WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

БАРХАТОВА

Наталия Анатольевна

Совершенствование

диагностики и лечения сепсиса

при гнойно-некротической инфекции

мягких тканей  на основе современной

концепции его патогенеза

14.01.17– хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск – 2011 

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская  академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития» на кафедре общей хирургии

Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор  Привалов Валерий Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Хрячков Валерий Васильевич

 

доктор медицинских наук, профессор  Белобородов Владимир Анатольевич

доктор медицинских наук  Плоткин Леонард Львович

 

 

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития»  (г. Екатеринбург) 

Защита диссертации состоится “___”_________ 2011 года в ____ час

на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития» по адресу:

454092, г. Челябинск, ул. Воровского 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развития».

Автореферат разослан “____” __________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Э.А. Казачкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на достижения современной фундаментальной и клинический медицины, сепсис до сих пор остаётся медицинской, социальной и экономической проблемой человечества. Согласно данным R. Bone (1992) ещё в 90-х годах прошлого столетия сепсис вышел на третье место в структуре смертности от инфекционных заболеваний. Ежегодно в странах западной Европы регистрируется более 500 тысяч случаев сепсиса. Частота тяжёлого сепсиса составляет 2–18%, а септического шока – 3–4%. Сохраняется высокой и смертность при данной патологии, достигая при тяжёлом сепсисе 19–40%, а при септическом шоке – 70%. Показатель заболеваемости также не имеет тенденции к уменьшению и увеличивается год от года на 3–9%, при условии, что летальность остаётся на прежнем уровне (Мороз В.В. и соавт., 2004; Савельев В.С. и соавт., 2010).

Согласно данным отечественных авторов в 80–90-е годы прошлого столетия сепсис при хирургических заболеваниях мягких тканей регистрировали в 0,23–0,7% (Кузин М.И., 1990). В течение последних двадцати лет в зарубежной и отечественной литературе приводятся данные о том, что сепсис при инфекциях мягких тканей диагностируется в 62,5–77,6% (Исаков Ю.Ф. и соавт., 2001; Мороз В.В. и соавт., 2004; Савельев В.С. и соавт., 2010). Такие разногласия в статистических данных объясняются различным подходом к диагностике сепсиса в нашей стране и за рубежом (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Савельев В.С., 2010; Bone R., 1998). В России многие годы сепсис диагностировали при наличии бактериемии, метастатических гнойных очагов или наличии полиорганной недостаточности. В тоже время согласно решению Чикагской Международной Согласительной конференции ассоциации торакальных хирургов и общества медицины критических состояний, диагноз сепсиса следует устанавливать при наличии сочетания синдрома системного воспалительного ответа и очага инфекции, доказанного клинически или бактериологически (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Савельев В.С., 2010; Bone R., 1992). С одной стороны такой подход упростил клиническую диагностику сепсиса, но в тоже время частая встречаемость и неспецифичность синдрома системной воспалительной реакции, многообразие клинических проявлений сепсиса и отсутствие чётких морфологических критериев этих клинических состояний определили в последнее десятилетие основные направления научных исследований в этой области, которые включают поиск достоверных маркёров диагностики сепсиса, разработку новых подходов к методам лечения и профилактики данной патологии (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2003; Ерюхин И.А и соавт, 2003; Козлов В.К., 2006; Савельев и соавт., 2010).

Цель исследования

На основе выявления факторов риска и изучения особенностей клинико-лабораторных проявлений сепсиса при гнойно-некротической инфекции мягких тканей усовершенствовать принципы диагностики, разработать адекватную тактику и улучшить результаты хирургического лечения данной патологии.

Задачи исследования

  1. Установить частоту встречаемости и факторы риска развития сепсиса при гнойно-некротических инфекциях мягких тканей.
  2. Разработать и усовершенствовать принципы диагностики различных форм и клинических вариантов течения хирургической инфекции мягких тканей.
  3. Определить достоверные дифференциально-диагностические критерии синдрома компенсированной системной воспалительной реакции и сепсиса.
  4. Изучить особенности течения раневого процесса, свойств возбудителей и динамики микробного пейзажа ран при различных формах инфекции мягких тканей.
  5. Обосновать применение комплексного исследования С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови для диагностики формы инфекции мягких тканей и оценки эффективности проводимой терапии.
  6. Разработать адекватную тактику, усовершенствовать методы и улучшить результаты комплексного хирургического лечения генерализованной формы инфекции мягких тканей.
  7. Определить эффективные меры профилактики развития сепсиса при гнойно-некротической инфекции мягких тканей.

Научная новизна работы

Впервые предложено выделение синдрома компенсированного системного воспалительного ответа в качестве самостоятельного клинического варианта течения генерализованной формы инфекции и определены дифференциально-диагностические критерии данного синдрома и различных форм сепсиса.

Выявлены особенности возбудителей, системной цитокинемии, течения раневого процесса и локальных иммунных клеточных реакций в очаге воспаления, характерные для различных клинических вариантов течения генерализованной формы инфекции мягких тканей, и определена степень влияния этих факторов на развитие и продолжительность сохранения системного воспалительного ответа.

Доказана эффективность комплексного исследования С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови для дифференциальной диагностики синдрома компенсированного системного воспалительного ответа и сепсиса, определения адекватной лечебной тактики и оценки эффективности проводимой антибактериальной, детоксикационной, противовоспалительной и антицитокиновой терапии при генерализованной инфекции мягких тканей.

Обоснована эффективность применения „открытого“ способа лечения ран в условиях абактериальной среды в комплексной терапии гнойно-некротической инфекции мягких тканей, что предотвращает суперинфекцию и колонизацию ран, сокращает сроки эрадикации патогенной флоры, предупреждает развитие или способствует быстрому купированию имеющихся признаков системной воспалительной реакции и улучшает результаты хирургического лечения.

Разработанный алгоритм дифференциальной диагностики и выбора тактики лечения хирургической инфекции мягких тканей позволяет в ранние сроки начать комплексную терапию, оптимальную для соответствующих форм и вариантов течения инфекции, что сокращает сроки купирования локальных и системных воспалительных изменений, снижает частоту осложнений и летальных исходов и уменьшает продолжительность стационарного лечения больных.

Практическая значимость

Использование предложенного метода лабораторной диагностики, включающего комплексное исследование С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови, позволяет произвести объективную оценку эндотоксемии и степени активности врождённого иммунитета, что играет решающую роль в ранней диагностике форм и вариантов течения гнойно-некротической инфекции, определении тактики лечения и оценке эффективности используемых лечебных мероприятий.

Использование в комплексной терапии генерализованной формы инфекции сочетания инфузионной и неспецифической антицитокиновой терапии Пентоксифиллином сопровождается достоверным противовоспалительным и детоксикационным эффектами, и позволяет сократить сроки купирования системного воспалительного ответа.

Применение открытого метода ведения послеоперационных ран в условиях абактериальной среды позволяет ускорить течение раневого процесса и системной воспалительной реакции, сокращает расход необходимых перевязочных средств и лекарственных препаратов и существенно уменьшает сроки стационарного лечения больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Для определения рациональной тактики лечения гнойно-некротической инфекции мягких тканей необходимо в ранние сроки дифференцировать локальную и генерализованную форму инфекции, выделяя клинические варианты течения последней в виде синдрома компенсированной системной воспалительной реакции и различных форм сепсиса. Синдром компенсированного системного ответа отличает от сепсиса быстрое купирование системной воспалительной реакции в первые 72 часа после санации очага инфекции с нормализацией уровней С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови.

2. Ранняя санация очага гнойно-некротической инфекции при наличии адекватной реакции локального иммунного ответа, вне зависимости от наличия полирезистентных штаммов внегоспитальной микрофлоры, предупреждает формирование септического очага и развитие генерализованной формы инфекции, сопровождаясь быстрой эрадикацией возбудителей и активным течением раневого процесса.

3. Для объективной оценки эффективности антибактериальной, детоксикационной и противовоспалительной терапии целесообразно использовать динамику уровня С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови. Снижение и нормализация этих показателей отражают скорость элиминации патогенных микроорганизмов, купирование эндотоксемии, снижение активности провоспалительной иммунной системы. Мониторинг уровня этих показателей позволяет оценить эффект соответствующего вида терапии, определить продолжительность курса и произвести своевременную его коррекцию.

4. Применение в комплексной терапии гнойно-некротической инфекции мягких тканей условий абактериальной среды с этапным использованием однослойных повязок и открытого ведения ран сокращает сроки эрадикации патогенной микрофлоры, предотвращает реинфицирование, суперинфекцию и колонизацию ран, позволяет купировать в короткие сроки, имеющиеся симптомы системной воспалительной реакции, снижает риск развития сепсиса, способствует снижению летальности и улучшает результаты хирургического лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведённого исследования внедрены в клиническую практику отделений хирургического профиля на базе МУЗ ГКБ №1 (г. Челябинск), используются в учебном процессе на кафедре общей хирургии ГОУ ВПО „Челябинской государственной медицинской академии Росздрава“. На основании результатов исследований опубликовано учебное пособие „Хирургический сепсис: современная терминология, патогенез, клиника и тактика лечения“, рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей.

Апробация работы

Результаты работы доложены на научно-практической конференции “Профилактика послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в детской хирургии” (Челябинск – 2005), на Международной научно-практической конференции ”Социальное пространство Урала в условиях глобализации – ХХI век“, в рамках медицинской секции XVI Уральских социологических чтений (Челябинск – 2006), на Всероссийской конференции ”Актуальные вопросы современной хирургии“ (Астрахань – 2006). Результаты исследований обсуждались на IV Всероссийской конференции общих хирургов с Международным участием ”Раны и раневая инфекция“ и на Пленуме проблемной комиссии ”Инфекция в хирургии“ (Ярославль – 2007). Основные положения диссертационного исследования также были доложены на заседании областного общества хирургов (Челябинск – 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 34 работы, в том числе 12 статей опубликовано в журналах, рекомендуемых ВАК для докторских диссертационных исследований, 2 патента на изобретение, 1 свидетельство на рационализаторское предложение, 1 учебное пособие под грифом УМО и 1 руководство для врачей. Материалы исследований использованы при создании инструкции для медицинского персонала по работе с асептическими медицинскими системами.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 366 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, характеристики групп больных и методов исследования и лечения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы содержит 402 источника, в том числе 244 отечественных и 158 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 59 таблицами и 37 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования и лечения. Проведено проспективное сплошное поперечное исследование факторов риска развития и методов ранней клинико-лабораторной диагностики сепсиса и серия рандомизированных контролируемых исследований эффективности разработанной тактики хирургического, местного послеоперационного и консервативного лечения 2250 больных с различными гнойно-некротическими процессами мягких тканей, находившихся на лечении в МУЗ ГКБ№1 г. Челябинска в период с 1998 по 2010 год.

Критерии включения пациентов в исследование: больные в возрасте старше 16 лет, имеющие первичные или вторичные гнойно-некротические заболевания кожи, мягких тканей, лимфоузлов, железистых органов, костей, суставов, а также инфекционные осложнения травматических и послеоперационных ран тела и конечностей локального характера и с клиникой различных форм сепсиса.

Критерии исключения пациентов из исследования: распространение гнойно-некротического процесса в средостение, забрюшинное пространство и клетчатку малого таза; абсцессы и флегмоны промежности на фоне острой или хронической патологии прямой кишки и урогенитального тракта; послеоперационные гнойные осложнения при хирургической патологии органов брюшной полости с клиникой перитонита, сопутствующие злокачественные новообразования любой локализации и стадии развития процесса; алиментарная кахексия, инкурабельные системные аутоиммунные болезни и заболевания внутренних органов и систем в стадии декомпенсации, специфические инфекции, исходное терминальное состояние.

В ходе исследований использовали классификацию сепсиса, принятую на Согласительной конференции общества пульмонологов и реаниматологов США (АССP/SCCM) (Чикаго, 1991), согласно которой были выделены понятия: синдром системной воспалительной реакции, сепсис, тяжёлый сепсис и септический шок. Синдром системной воспалительной реакции (ССВР) устанавливали при сочетании двух и более, характерных для него, симптомов: 1) изменение температуры выше 38С или ниже 36С; 2) тахикардия более 90 в минуту; 3) тахипноэ более 20 в минуту; 4) количество лейкоцитов более 12х109/л, менее 4х109/л, или увеличение доли незрелых гранулоцитов более 10%. Классификация предусматривала деление данного синдрома на 3 степени тяжести: при наличии двух признаков синдром соответствовал лёгкой степени (ССВР2), трёх признаков – средней степени (ССВР3), а сочетание четырёх признаков свидетельствовало о тяжёлой степени тяжести системного ответа (ССВР4).

Все больные исходно были разделены на 2 группы. Первую группу составили 1238 пациентов (55,1%) с синдромом системной воспалительной реакции, что соответствовало генерализованной форме инфекции, а во вторую группу были включены 1012 больных (44,9%) с локальной инфекцией, у которых не было синдрома системного воспалительного ответа или отмечались его единичные симптомы.

Среди больных с генерализованной инфекцией было 58,9% мужчин и 41,1% женщин, а при локальной инфекции доля мужчин и женщин составляла, соответственно – 58,8% и 41,2%. Средний возраст пациентов с генерализованной инфекцией составил 46,5±0,67 лет, а с локальной – 37,8±0,33 лет (р<0,001). Средние сроки госпитализации от начала заболевания при генерализованной инфекции составили 8±0,2 суток, а при локальной – 5,2±0,12 суток (р<0,001).

При сравнении нозологических форм инфекции мягких тканей у больных обеих групп гнойные процессы преобладали над гнилостно-некротическими, составляя при генерализованной инфекции – 73,8%, а при локальной – 91,5%. В тоже время при генерализованной инфекции в 67,7% случаев отмечали флегмонозный характер изменения тканей, а при локальной инфекции в 71,1% случаев диагностировали отграниченные гнойно-некротические процессы (табл. 1).

Таблица 1

Характер гнойно-некротических процессов при локальной (СВР0-1) и

генерализованной (ССВР2-4) формах инфекции мягких тканей

Характер и распространённость

процесса в мягких тканях

ССВР2-4 (n=1238)

СВР0-1 (n=1012)

Абс.

%

Абс.

%

1

2

3

4

5

Гнойные отграниченные процессы

310

25%*

662

65,4%

Абсцесс различной этиологии

176

56,8%

357

54%

Бурсит, гнойный артрит

22

7,1%*

8

1,2%

Гнойная рана

80

25,8%*

191

28,9%

Лимфаденит

21

6,8%*

59

8,9%

Абсцедирующая рожа

11

3,5%*

5

0,7%

Абсцедирующий мастит

-

-

42

6,3%

Гнойные флегмоны

604

48,8%*

264

26,1%

Первичная флегмона

262

43,4%*

143

54,2%

Флегмона при синдроме диабет. стопы

8

1,4%

-

-

Другие вторичные флегмоны

286

47,3%*

121

45,8%

Флегмонозный мастит, рожа, флебит

48

7,9%

-

-

Всего

914

73,8%*

926

91,6%

Локальные некротические процессы

90

7,3%*

58

5,7%

1.

Гнойно-некротическая рана

14

15,6%*

36

62,1%

2.

Карбункул

52

57,8%*

22

37,9%

3.

Отморожение 4 степени

24

26,6%

-

-

Гнилостно-некротические флегмоны

234

18,9%*

28

2,8%

1.

Первичная флегмона

57

24,4%*

12

42,9%

2.

Флегмона при влажной гангрене

41

17,5%*

8

28,6%

3.

Околораневая флегмона

73

31,1%*

6

21,4%

4.

Другие вторичные флегмоны

30

12,8%

-

-

5.

Флегмонозно-некротическая рожа

33

14,2%*

2

7,1%

Всего

324

26,2%*

86

8,4%

Примечание: *– р<0,01.

При анализе частоты встречаемости сопутствующей патологии, её отмечали у 23,2% пациентов с генерализованной и 6% больных с локальной инфекцией (табл. 2).

Таблица 2

Сопутствующая патология у больных с локальной (СВР0-1)

и генерализованной (ССВР2-4) формой инфекции мягких тканей

Нозологические формы

ССВР2-4 (n=1238)

СВР0-1 (n=1012)

Абс.

%

Абс.

%

1

2

3

4

5

1. Сахарный диабет (1,2 типа)

142

11,5%*

39

3,9%

2. Синдром диабетической стопы

74

6%*

14

1,4%

3. Сердечно-сосудистые заболевания 

203

16,4%*

47

4,6%

4. Ангиопатии (артериальная, венозная)

88

7,1%*

20

1,2%

5. Патология органов дыхания

36

2,9%*

2

0,2%

6. Патология мочевыделительной системы

20

1,6%

7

0,7%

Продолжение таблицы 2

1

2

3

4

5

7. Патология нервной системы

48

3,9%

20

2%

8. Цирроз печени

2

0,16%

5

0,5%

9. Системные коллагенозы

2

0,16%

-

-

Всего сопутствующей патологии

287

23,2%*

61

6%

Примечание: *– р<0,001.

На различных этапах работы среди всех больных, включённых в две указанные основные группы, были сформированы подгруппы с меньшим численным составом, в которых производили сравнение и анализ результатов использования оригинальных методов диагностики и лечения:

1. Исследование лабораторных показателей в полном объёме было выполнено лишь у 705 пациентов. Для анализа и сравнения полученных результатов из числа этих больных в зависимости от наличия или отсутствия синдрома системной воспалительной реакции были выделены две „малые“ подгруппы пациентов с локальной (СВР0-1) и генерализованной (ССВР2-4) формами инфекции, характеристика которых приведена в таблице 3.

Таблица 3

Характеристика „малых“ подгрупп больных

с локальной и генерализованной инфекцией

Параметры

ССВР2-4 (n=403)

СВР0-1 (n=302)

1

2

3

Средний возраст

48,3±0,6*

36,9±0,28

Доля мужчин / женщин

57,3% / 42,7%

58,2% / 41,8%

Сроки госпитализации (сут.)

8,6±0,15*

4,3±0,12

Нозологические формы инфекции мягких тканей

Гнойные

Отграниченные процессы

26,3%*

68,1%

Флегмоны

47,9%*

25,6%

Некротические

Отграниченные процессы

8,4%*

3,2%

Флегмоны

17,4%*

3,1%

Сопутствующая патология

49,1%*

15,6%

1.Сахарный диабет

33%*

12,9%

2. Синдром диабетической стопы

17,2%*

4,6%

3. Сердечно – сосудистые заболевания

41,7%*

12,9%

4. Ангиопатии (артериальная, венозная)

17,9%*

4,6%

5. Другая патология внутренних органов

34,2%*

9,6%

Примечание: * – р<0,05.

2. Применение в комплексной терапии условий абактериальной среды (АМС) с открытым лечением ран потребовало формирования двух подгрупп, подобранных случайным образом. Подгруппу „АМС“ составили 184 пациента, а в подгруппу сравнения были включены 955 больных, которым в лечении использовали марлевые повязки с антисептическими средствами. Больные этих подгрупп были сопоставимы по всем параметрам, кроме доли пациентов с сахарным диабетом, которая преобладала в группе „АМС“ (табл. 4).

Таблица 4

Характеристика подгрупп больных, получавших различные

методы местного послеоперационного ведения ран

Показатели

Подгруппы

Сравнение (n=955)

„АМС“ (n=184)

Средний возраст

47,5±0,8

49,2±1,7*

Доля мужчин /женщин

58% / 42%

62%* / 38%*

Сроки госпитализации (сут.)

8,6±1,1

9,4±1,4*

Сроки санации  очага  инфекции (ч)

4,3±0,26

4,1±0,23*

Типы флегмон

Гнойные

75%

84%*

Некротические

25%

16%*

Форма инфекции

Локальная

29,7%

33,1%*

Генерализованная

70,3%

66,9%*

Соматическая патология

19,5%

21%*

Сахарный диабет

6,2%

19%*

Метод лечения ран

под повязками

без повязок в АМС

Примечание: *– р>0,05.

3. С целью сравнительного анализа эффективности различных способов детоксикации и противовоспалительной терапии среди больных с генерализованной инфекцией методом случайного распределения было выделено три подгруппы: „А“, „В“ и „С“, сопоставимых по возрасту, полу, средним срокам госпитализации, характеру воспалительных изменений мягких тканей и частоте встречаемости сопутствующей патологии (табл. 5).

Таблица 5

Характеристика подгрупп больных с различными способами

детоксикации и противовоспалительной терапии

Показатели

Подгруппы больных

„А“ (n=101)

„В“ (n=112)

„С“ (n=53)

Средний возраст (в годах)

39,7±0,57*

40,1±0,42*

43,5±0,68*

Доля мужчин /женщин

57%*/ 43%*

62%*/ 38%*

59%*/ 41%*

Сроки госпитализации (сут.)

9,8±0,2 *

9,5±0,3 *

10,2±0,1*

Сроки санации очага инфекции (ч)

5,6±0,32 *

4,9±0,25 *

4,7±0,21*

Нозологические формы инфекции мягких тканей

Гнойные

Отграниченные процессы

38%* 

32%*

44%*

Флегмоны

53%*

55%*

47%*

Некротические

Отграниченные процессы

4%* 

7%*

4%*

Флегмоны

5%*

6%*

5%*

Сопутствующая патология

12%*

14%*

15,7%*

Сахарный диабет

7%*

9,5%*

8,5%*

Примечание: *– р>0,05.

Комплексная терапия у пациентов этих подгрупп была идентичной и включала: монотерапию антибиотиками, энтеральную гипергидратацию и нестероидные противовоспалительные средства. В дополнение к проводимой терапии пациенты подгруппы „А“ получали внутривенное введение этиотропных антибиотиков, пациентам подгруппы „В“ использовали внутривенную инфузию кристаллоидов с противовоспалительными и десенсибилизирующими средствами, а пациенты подгруппы „С“ получали неспецифическую антицитокиновую терапию препаратом Пентоксифиллин.

В ходе исследований всем больным с гнойно-некротической инфекцией мягких тканей применяли методы объективизации течения раневого процесса, которые включали:

1. Динамику локальных клинических проявлений с оценкой степени выраженности отёка, гиперемии, инфильтрации тканей, наличия некрозов в ране, сроков исчезновения гнойного экссудата, появления первых и зрелых грануляций, краевой и островковой эпителизации ран.

2. Динамику сокращения размеров ран и скорость разрешения инфильтрата за сутки вычисляли в процентах по формулам: Sсут.=(S1–Sn)x100/(S1 x n); Vсут.=(V1–Vn)x100/(V1 x n) (Sсут. и Vсут. – процент уменьшения площади раны или объема инфильтрата в сутки, S1(V1) – первоначальная площадь (объем инфильтрата), Sn (Vn) – площадь раны (объем инфильтрата) в данные сутки, n – сутки от момента операции). Объём инфильтрации тканей вычисляли по способу Р.А. Нургалиева (2000), по формуле: V=Sинф.x h (Sинф. – площадь инфильтрата;  h – глубина ран в зоне инфильтрата). При нормальном течении раневого процесса скорости уменьшения инфильтрата и площади ран должны быть в пределах 6–10% и 4% в сутки соответственно (Кузин М.И. и соавт., 1990, Нургалиев Р.А., 2000).

3. Бактериологические исследования раневого экссудата проводили во время первичной санации очага инфекции с повторным выполнением исследований на 2-3, 4-5, 6-10, 11-15, 16-25, 26-40, 41 и более сутки. Для определения качественного состава раневой микрофлоры использовали метод бактериоскопии с окраской по Граму. Количественное бактериологическое исследование включало определение числа колоний образующих единиц по методике М. Lindzey (1974) на сухом тампоне с последующим определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агаре с помощью стандартных бумажных дисков.

4. Цитологические исследования раневой поверхности производили методом поверхностной биопсии ран по М.Ф. Камаеву (1970) в 1-3 сутки после оперативного вмешательства и далее на 5, 7, 9, 12, 15, 20 сутки. Микроскопию производили при увеличении в 120, 280 и 600 раз с определением типа и дополнительным расчетом показателей активности фагоцитоза и фагоцитарного индекса по способу М.П. Покровской (1942) и М.Ф. Камаева (1970).

Оценка состояния организма и синдрома системной воспалительной реакции включала:

1. Исследование общего анализа крови ежедневно в первые 5 суток, а в последующем 1 раз в 3–6 суток с детальным анализом динамики абсолютного количества клеток и расчётом интегральных показателей: лейкоцитарного индекса интоксикации (индекс Я.Я. Кальф-Калифа, 1985); индекса сдвига (Капитаненко А.М., Дочкин И.И., 1988) и гематологического показателя интоксикации (Васильев В.С., Комаров В.И., 1983).

2. Биохимическое исследование крови выполняли каждые 24–48 часов до момента купирования синдрома системного воспалительного ответа с последующим контролем показателей каждые 7–10 суток. Оценивали уровень общего белка, билирубина крови и его фракций, тимоловую пробу и протромбиновый индекс, содержание фибриногена, глюкозы, мочевины, креатинина и уровень натрия и калия крови.

3. Объективную оценку степени эндотоксемии и активности системы врождённого иммунитета осуществляли в ходе комплексного исследования динамики уровня средне-молекулярных пептидов, С-реактивного белка и лактоферрина крови, исследование которых повторяли каждые 24–48 часов до купирования синдрома системного ответа, а в последующем каждые 3–5 суток госпитализации. Концентрацию пептидов средней молекулярной массы определяли методом фотометрии при длине волны 254 нм. Уровень С-реактивного белка определяли с помощью автоматизированной системы Иммун-ЛАЙТ и методом латекс-агглютинации с моноклональными антителами к С-реактивному белку. При генерализованной инфекции использовали метод латекс-агглютинации, а при уровне маркёра менее 12 мг/л применяли систему Иммун-ЛАЙТ. Исследование уровня лактоферрина крови производили методом двух-сайтового твёрдофазного иммуноферментного анализа с последующей фотометрией при длине волны 450 нм.

4. Степень выраженности системной цитокинемии определяли по динамике концентрации фактора некроза опухоли - (провоспалительный цитокин) и рецепторного антагониста интерлейкина - 1 (противовоспалительный цитокин). Определение концентрации цитокинов производили метод иммуноферментного анализа с моноклональными антителами каждые 24 часа до купирования синдрома системного воспалительного ответа и в последующем каждые 3–5 суток госпитализации.

5. Исследование свертывающей системы крови  (коагулограмма, количество тромбоцитов и время свёртывания по Сухареву) выполняли у всех больных с генерализованной инфекцией и у пациентов с локальной инфекцией, получающих терапию антикоагулянтами, имеющих патологию свертывающей системы, генерализованный атеросклероз, ангиопатии, обширные гнойные и некротические процессы, требующие неоднократных операций.

Оценка функции внутренних органов включала:

1. Общее клиническое исследование сердечно-сосудистой системы с определением частоты пульса, уровня среднего артериального давления (АДср=(АДсист+3АДдиаст)/3) и ЭКГ. Комплексную оценку состояния гемодинамики и кровообращения дополняли результаты реовазографии нижних конечностей и ультразвуковой допплерографии артерий и вен нижних конечностей, при наличии артериальной и венозной патологии для подтверждения диагноза, определения уровня и характера поражения сосудов и выбора тактики лечения.

2. Для оценки функции дыхательной системы исследовали функцию внешнего дыхания и выполняли рентгенографию грудной клетки, кратность и частота которой зависела от характера имеющейся патологии.

3. Функцию мочевыделительной системы оценивали по динамике уровня мочевины, креатинина, электролитов крови и показателей анализа мочи (общий, по Нечипоренко и Земницкому) и суточного диуреза.

4. При оценке функции органов пищеварения учитывали частоту встречаемости пареза, диспепсии и определяли наличие взаимосвязи между нарушениями функции пищеварительного тракта, особенностями клинических вариантов течения инфекции и развитием вторичных инфекционных осложнений со стороны дыхательной системы путём сравнительного бактериологического исследования кишечной микрофлоры, отделяемого ран и бронхиального секрета.

5. Оценка функции центральной нервной системы включала определение степени нарушения сознания и наличие дисфункции нервной системы (адинамия, сонливость, возбуждение, дисциркуляторная и токсическая энцефалопатия) на фоне синдрома системной воспалительной реакции и эндотоксикоза.

6. В дополнение к клинико-лабораторному обследованию, каждые 48–72 часа до купирования синдрома системной воспалительной реакции и далее 1 раз в 5–7 суток с целью объективного сравнения степени тяжести больных использовали интегральные шкалы: SAPS, АРАСНЕ–II и SOFA.

Лечение инфекции мягких тканей носило комплексный характер, и наряду с хирургической санацией очага инфекции и активным ведением раневого процесса, включало: антибактериальную, противовоспалительную терапию и различные методы детоксикации. При тяжёлых формах сепсиса использовали: оксигенотерапию и искусственную вентиляцию лёгких, инфузионную и трансфузионную терапию, применяли антикоагулянты, вазоактивные средства, иммунотропные препараты и нутритивную поддержку.

Хирургическое вмешательство при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей производили в первые 6 часов с момента госпитализации больного, а при тяжелом и крайне тяжелом состоянии больных ему предшествовал курс интенсивной терапии. Оперативное лечение включало вскрытие гнойных полостей, первичную или отсроченную некрэктомию и дренирование ран. При сопутствующей острой или хронической артериальной недостаточности по показаниям выполняли ампутации пальцев, атипичные резекции на стопах, ампутации голени или бедра в соответствии с уровнем окклюзии сосудов.

Местное лечение ран включало ежедневные перевязки с растворами антисептиков, ультразвуковую кавитацию, активное дренирование ран, использование ферментов и некролитических средств. При гнойно-некротических процессах, локализующихся на конечностях, использовали гипсовую иммобилизацию. В ряде случаев дополнительно применяли УВЧ-терапию и электрофорез антибиотиков и противовоспалительных средств. При наличии обширных ран в фазе регенерации использовали кожную пластику или вторичные швы.

У 184 пациентов с гнойно-некротическими флегмонами мягких тканей применяли лечение в условиях абактериальной среды с этапным использованием однослойных марлевых повязок и открытым ведением ран. С этой целью использовали асептические медицинские системы: асептическую ламинарную палатку “Пеликан” (БОВ-В-001-АМС) и установку аэротерапевтическую (УАТ-001-АМС), производства ЗАО “Асептические медицинские системы” и ЗАО “Миасский завод медицинского оборудования” в г. Миассе, Челябинской области. Основой этих систем является блок очистки воздуха, передняя панель которого выполнена в виде рассекателя-формирователя ламинарного потока воздуха. Задняя панель имеет решетчатую конструкцию с фильтрами для очистки рециркулируемого воздуха. Внутри блока размещены: центробежный вентилятор; устройства вибро- и шумозащиты; фильтры предварительной и высокоэффективной очистки воздуха ”HEPA“ (Hihg Effiensay Particulate Air); лампы для ультрафиолетовой обработки воздуха и нагревательный регистр с системой контроля температуры воздуха.

Асептическую ламинарную палатку “Пеликан” (БОВ-В-001-АМС) применяли в лечении больных с обширными гнилостно-некротическими процессами мягких тканей, при наличии значительных раневых поверхностей без глубоких карманов, а также при лечении гнойных процессов, расположенных на передней и задней поверхности тела (рис. 1).

Установка аэротерапевтическая (УАТ–001–АМС) (рис. 2) включает в себя  фильтро-вентиляционный блок, гибкий воздуховод и пластиковый изолятор со встроенным клапаном для регуляции давления в изоляторе. При помощи данной установки проводили лечение гнойно-некротических процессов мягких тканей конечностей. При лечении обширных повреждений тканей на фоне гнойного процесса с глубокими карманами, обильной экссудацией, при наличии дренажей, в стадии отграничения некрозов и формирования грануляционной ткани использовали однослойные марлевые повязки со сменой 3-4 раза в сутки. При гнойных процессах с 1 суток после удаления дренажей, наложения вторичных швов и с 3 суток после кожной пластики лечение проводили открытым способом.

Операционная, перевязочная и реанимационные палаты также были оснащены блоками очистки воздуха, что обеспечивало условия абактериальной среды на всех этапах лечения больных в послеоперационном периоде (удостоверение на рационализаторское предложение №18 от 09.07.2003).

Антибактериальная терапия в первые 3–4 суток госпитализации носила эмпирический характер и включала монотерапию или сочетание антибактериальных средств широкого спектра действия (цефалоспорины 1, 2, 3 поколений, линкозамиды, аминогликозиды, макролиды). После получения результатов чувствительности возбудителей к антибиотикам и сохранении клинической необходимости применяли этиотропную терапию антибиотиками. При наличии некротических тканей и обширных гнойных процессов антибактериальную терапию сочетали с препаратами группы нитроимидазола (Метронидазол), обладающих активностью в отношении анаэробной флоры.

У больных, страдающих сахарным диабетом, использовали инсулинотерапию с динамическим контролем уровня глюкозы крови и наблюдением эндокринолога. Больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших амбулаторно сахароснижающие сульфаниламиды или бигуаниды, переводили на инсулинотерапию, которую использовали весь период лечения до эпителизации ран.

Детоксикационная и противовоспалительная терапия включала энтеральную гипергидратацию, инфузионную терапию и введение нестероидных противовоспалительных средств. У 112 больных с синдромом системного воспалительного ответа дополнительно применяли внутривенную инфузию „малых объёмов“ (10–12 мл/кг/сут.) кристаллоидов с противовоспалительными средствами, а у 53 больных использовали неспецифическую антицитокиновую терапию Пентоксифиллином. Основанием к использованию таких методов детоксикации и противовоспалительной терапии стали опубликованные результаты экспериментальных исследований (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Мороз В.В. и соавт., 2004).

При анализе полученных результатов производили расчет средних значений и стандартной ошибки среднего. Оценку достоверности различий показателей в группах производили путём расчета критериев: Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, Мак–Нимара, Данна, 2 с поправкой Йетса, коэффициента ранговой корреляции Спирмена и многофакторного дисперсионного анализа. С этой целью использовали пакет анализа данных Microsoft Excel Windows XP. Критический уровень значимости был принят менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе клинических проявлений инфекции мягких тканей среди 1012 больных с локальной формой в 66,6% случаев признаков системной воспалительной реакции не было, а в 33,3% случаев отмечали лишь один из симптомов системного воспалительного ответа. При генерализованной форме инфекции среди 1238 пациентов в 76,8% случаев наблюдали клинику сепсиса, у 18,5% больных отмечали тяжёлый сепсис, а в 4,7% случаев была клиника септического шока. При этом была выявлена достоверная прямая корреляция между степенью тяжести синдрома системной реакции и продолжительностью его сохранения, составляющей при синдроме лёгкой степени – 5,2 суток, при средней – 7,1 суток и при тяжёлой – 8,1 суток (р<0,001).

При детальном сравнении основных клинико-лабораторных проявлений генерализованной формы инфекции в 40,8–97,8% случаев было характерно сочетание продолжительной фебрильной общей гипертермии с дисфункцией системы кровообращения (тахикардия, повышение и снижение среднего артериального давления), дыхания (тахипноэ), мочевыделения (полиурия, олигоурия) и центральной нервной системы (заторможенность, сонливость, оглушение, интоксикационный психоз). В тоже время при локальной форме инфекции ответная реакция различных систем органов была менее выражена за счёт преобладания местных симптомов воспаления, а признаки дисфункции, аналогичные проявлениям генерализованной инфекции, наблюдались лишь у 4,2–15,6% пациентов.

Рентгенологические признаки застойных изменений в лёгких отмечали у 139 больных (14,8%) с сепсисом, среди которых в 55,4% случаев в процессе лечения диагностировали гнойный плеврит, сегментарную, двустороннюю или одностороннюю долевую пневмонии. У 14 больных с двусторонними нижнедолевыми пневмониями (подтверждёнными на аутопсии) наступил летальный исход. Согласно данным литературы, причиной воспалительных изменений дыхательной системы при сепсисе являются: активация лёгочных макрофагов на фоне системной цитокинемии и бактериальной токсемии, сосудистые реакции, приводящие к интерстициальному отёку и воспалению лёгочной ткани. Формирование вторичных „очагов-отсевов“ также возможно на фоне бактериемии из первичного септического очага или кишечника за счёт транслокации кишечной микрофлоры при парезе и диспепсии (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Исаков Ю.Ф. и соавт., 2004; Савельев В.С. и соавт., 2010).

Нами изучена взаимосвязь между дисфункцией желудочно-кишечного тракта и развитием вторичной патологии органов дыхания. При этом было выявлено, что среди 90 больных с сепсисом, имевших парез кишечника и диспепсию в острой фазе воспаления у 56 пациентов (62,2%) отмечали вторичную патологию органов дыхания в виде: застойных изменений в лёгких, сегментарной или нижнедолевой пневмоний. Для подтверждения участия эндогенной микрофлоры кишечника в формировании вторичных очагов воспаления в лёгких у 14 больных были проведены сочетанные бактериологические исследования микрофлоры кишечника, ран и бронхиального секрета. В 86% случаев было выявлено совпадение микрофлоры бронхиального дерева и толстой кишки, а у 43% больных микробный пейзаж, обнаруженный в мокроте, был идентичен микрофлоре, выделенной не только из кишечника, но и с поверхности ран.

Для ранней диагностики генерализованной инфекции кроме клинических симптомов имеет значение выявление целого ряда лабораторных показателей, которые могут достоверно дополнять ранее принятые критерии системной воспалительной реакции. Так, при генерализованной инфекции лейкопения (6,7%) чаще всего была вторичной, и её развитие определяли клиника тяжёлого сепсиса и эндотоксикоз. При локальной инфекции лейкопения всегда носила первичный характер и была обусловлена возрастными нарушениями реактивности, так как чаще всего её регистрировали у больных пожилого возраста (4,4%). Проведённый нами анализ динамики количества эритроцитов и уровня гемоглобина крови показал, что для подавляющего числа больных с генерализованной инфекцией было характерно продолжительное сохранение анемии средней или тяжёлой степени, а при локальной инфекции анемию лёгкой степени отмечали кратковременно, лишь в 22,2% случаев в острой фазе воспаления.

Особое значение в диагностике форм инфекции, по нашему мнению, имеет динамика абсолютного количества лимфоцитов и моноцитов крови, являющихся важным звеном иммунного ответа. При локальной инфекции лимфопению наблюдали лишь у 11% больных пожилого и старческого возраста с тяжёлой сопутствующей соматической патологией. В отличие от этого при генерализованной инфекции лимфопения не зависела от возраста и была характерна для 32,3% больных (р<0,05). Абсолютное количество моноцитов крови при локальной инфекции соответствовало норме весь период лечения, а для генерализованной инфекции был характерен продолжительный моноцитоз.

Учитывая имеющиеся в литературе сведения о наличии взаимосвязи лимфопении и моноцитоза со степенью эндотоксемии, иммунодепрессии с риском развития синдрома полиорганной недостаточности (Мороз В.В. и соавт., 2004; В.К. Козлов, 2006), полученные нами данные указывают на кратковременность сохранения интоксикации при локальной инфекции и свидетельствуют о наличии тяжёлой эндотоксемии и вторичной иммунной дисфункции на фоне полиорганной недостаточности при генерализованной инфекции. Результаты анализа гемограмм позволяют считать, что показатели абсолютного количества лимфоцитов, моноцитов, эритроцитов и уровня гемоглобина крови можно использовать в качестве дополнительных критериев для дифференциальной диагностики локальной и генерализованной форм инфекции.

Проведённый анализ результатов биохимических исследований крови позволил выделить ряд маркёров, изменения которых были характерны для различных форм инфекции. Так, для генерализованной инфекции были характерны гипопротеинемия (33,3%), диспротеинемия 3–4 степени (100%), гипербилирубинемия (40,7%) и различные отклонения коагуляционного гемостаза (67,8%), а при локальной инфекции у всех больных регистрировали диспротеинемию 1 степени и лишь в 17,9% случаев отмечали признаки гиперкоагуляции. У 17,6% больных с генерализованной инфекцией изменения биохимических показателей сохранялись весь период стационарного лечения, и были обусловлены синдромом полиорганной недостаточности, у 6,6% больных с локальной инфекцией они поддерживались сопутствующей хронической патологией внутренних органов. В остальных случаях данные показатели крови возвращались к норме, при этом сроки их нормализации при генерализованной инфекции были в 4,3–3,6 раза продолжительнее, чем при локальной инфекции (р<0,05).

В последние годы для диагностики сепсиса выделен ряд лабораторных маркёров, таких как прокальцитонин, провоспалительные и противовоспалительные интерлейкины, но исследования этих показателей остаются мало доступными широкому кругу медицинских учреждений из-за высокой стоимости расходных материалов, недостаточного аппаратного оснащения, сложностей постановки реакций или строгой специфичности показателей для определённых форм или вариантов течения инфекции (Исаков Ю.Ф. и соавт., 2001; Мороз В.В. и соавт., 2004; Савельев В.С. 2010). В ходе поиска наиболее доступных и, в тоже время, высоко информативных маркёров ранней дифференциальной диагностики локальной и генерализованных форм инфекции, нами была предложена методика диагностики сепсиса, включающая комплексное исследование и анализ динамики концентраций С-реактивного белка (СРБ), пептидов средней молекулярной массы (ПСМ) и лактоферрина (ЛТФ) крови (патент на изобретение №2319967 от 20.03.2008). Определение уровня этих маркёров является доступным широкому кругу лечебных учреждений, и позволяет произвести объективную оценку тяжести эндотоксемии (ПСМ), степени бактериальной инвазии (СРБ) и наличия активации системы врождённого иммунитета (СРБ, ЛТФ).

В дополнение к этим исследованиям, учитывая принятую в настоящее время концепцию системной цитокинемии, как основы патогенеза сепсиса (Савельев В.С. и соавт., 2010; Bone R., 1992; Braun N. et al., 1995), у 75 пациентов с генерализованной и у 25 больных с локальной инфекцией нами были исследованы особенности системной цитокинемии по динамике уровня двух цитокинов-антагонистов: фактора некроза опухоли (провоспалительный цитокин) и рецепторного антагониста интерлейкина–1 (противовоспалительный цитокин). При выборе перечисленных показателей были учтены не только особенности их биологического действия, но и отсутствие литературных данных об уровне этих маркёров при различных формах гнойно-некротической инфекции мягких тканей (табл. 6).

Таблица 6

Динамика уровня цитокинов, маркёров эндотоксемии и белков

острой фазы воспаления при локальной и генерализованной инфекции

Форма инфекции

1-2 сут.

3-4 сут.

5-9 сут.

10-14 сут.

15-20 сут.

  С-реактивный белок (СРБ) (0-6 мг/л)

Локальная  (n=302)

5,1

3,2

0

0

-

Генерализованная (n=403)

37,1*

36,2*

28,3*

23,4*

16,8

  Пептиды средней молекулярной массы (ПСМ) (0,24-0,26 ед.)

Локальная  (n=302)

0,19

0,18

0,15

0,149

0,13

Генерализованная (n=403)

0,35*

0,48*

0,38*

0,33*

0,28*

Лактоферрин (ЛТФ) (600-1400 нг/мл)

Локальная  (n=49)

438,4

400,1

419,5

165,5

108,3

Генерализованная (n=71)

2018,2*

1904,7*

1214,5*

1081,2*

621,3*

Фактор некроза опухоли (ФНО ) (0-2,5 пг/мл)

Локальная  (n=25)

0,72

0,5

0,2

0

-

Генерализованная (n=75)

6,4*

6,2*

4,1*

2,3*

1,3

  Рецепторный антагонист интерлейкина – 1 (ИЛ-1РА)(50-1000 пг/мл)

Локальная  (n=25)

386,2

343,4

287,3

275,3

258,6

Генерализованная (n=75)

1432,4*

1437,6*

1032,1*

784,6*

537,2*

Примечание: * – р<0,01.

Как видно из таблицы 6 при локальной инфекции уровень маркёров эндотоксемии (ПСМ) и активности системы врождённого иммунитета (СРБ, ЛТФ) чаще всего оставались в норме, и лишь у 30% больных отмечали незначительное изменение этих показателей в первые двое суток после санации очага воспаления. При генерализованной инфекции уровень маркёров эндотоксемии и активности системы врождённого иммунитета был в 1,8–7,2 раза выше, чем при локальной инфекции и эти изменения сохранялись длительно (12,2–25,4 сут.). Концентрации ФНО и ИЛ-1РА превышали норму только при генерализованной инфекции, при этом в первые 15 суток отмечали преимущественное увеличение провоспалительного цитокина ФНО, а уровень ИЛ-1РА, отражающий активность противовоспалительной системы, имел незначительное и кратковременное отклонение от нормы. Проведённый статистический анализ динамики пяти перечисленных маркёров крови выявил прямую корреляцию между концентрацией ФНО (достоверный маркёр сепсиса) и уровнем С-реактивного белка (r=0,86), лактоферрина (r=0,79) и пептидов средней молекулярной массы (r=0,73) крови, что позволило их отнести к диагностическим маркёрам генерализованной инфекции.

Сравнения степени тяжести больных с помощью интегральных схем показало, что в 1–3 сутки лечения при локальной инфекции тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ II была ниже 5,5 баллов и по шкале SAPS не превышала 2 баллов, в то время как при генерализованной инфекции оценка по шкале АРАСНЕ II превышала 6 баллов, а по шкале SAPS была выше 4 баллов, и имела достоверную прямую корреляцию между уровнем этих показателей (rАРАСНЕ=0,75; rSAPS=0,93) и наличием синдрома системной воспалительной реакции (р<0,001).

При использовании шкалы SOFA, признаки дисфункции органов были нами выявлены у 1,4% больных с локальной и 15,8% больных с генерализованной инфекцией (р<0,001). У 24,2% больных с генерализованной инфекцией отмечали признаки моно- или полиорганной недостаточности, что согласно современной классификации, соответствовало диагнозу тяжёлого сепсиса. У 92% больных клиника недостаточности органов и систем была полностью компенсирована к 4,3–15,6 суткам лечения, а у 8% больных она сохранилась весь период лечения за счёт наличия хронической патологии и дисфункции внутренних органов. Летальных случаев при локальной инфекции не было, а среди больных с тяжёлым сепсисом умерли 14 из 90 пациентов, имеющих тяжесть состояния по АРАСНЕ II=15,7 балла; SOFA=7,4 балла и SAPS=8 баллов. Летальность составила 16% и была наиболее близка к прогностическому показателю по АРАСНЕ II (12–24%).

В ходе детального анализа клинико-лабораторных проявлений генерализованной инфекции была отмечена значительная неоднородность клинических проявлений сепсиса. Так, синдром системного воспалительного ответа у пациентов этой подгруппы отличался не только по степени тяжести, но и по продолжительности его сохранения. Сопоставляя полученные нами данные с литературными, мы столкнулись с многообразием мнений и подходов к диагностике сепсиса. Наряду с общепринятым соглашением об установлении диагноза сепсиса по наличию сочетании синдрома системного воспалительного ответа и очага инфекции, ряд авторов выделяли дополнительные условия, при которых диагноз сепсиса, на их взгляд, был правомочен. Среди этих условий отмечали наличие средней или тяжёлой степени тяжести системной реакции организма и различные сроки сохранения системного ответа после адекватной санации очага, конкретная продолжительность которых на данный момент времени не установлена (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Мороз В.В. и соавт., 2004; Кечеруков А.М. и соавт., 2007; Савельев В.С. и соавт., 2010).

При анализе полученных нами результатов исследования уровня и динамики лабораторных критериев эндотоксемии и воспалительной реакции организма обращало на себя внимание необъяснимо быстрое или, наоборот, продолжительное сохранение синдрома системной воспалительной реакции после адекватной санации очага инфекции, в ряде случаев без чёткой взаимосвязи с его степенью тяжести. Проведённые многоэтапные межгрупповые сравнения уровня лабораторных показателей эндотоксемии и маркёров активности провоспалительной системы врождённого и адаптивного иммунитета выявили характерную закономерность. При купировании синдрома системного воспалительного ответа в первые 24 ч, 48 ч или 72 ч после санации очага инфекции уровень исследуемых показателей крови не имел статистически достоверной разницы, что и позволило нам объединить этих больных в одну подгруппу (р>0,05). Аналогичный результат был получен и при сравнении этих маркёров в подгруппах с сохранением системного ответа, превышающим 72 часа (4, 5, 6, 7 суток и более). В тоже время средние значения сравниваемых лабораторных показателей в подгруппах с кратковременным (<72 ч) и продолжительным (>72 ч) сохранением синдрома системного ответа имели статистически достоверные различия (р<0,05).

Выявленная закономерность позволила нам сформулировать гипотезу о существовании самостоятельного клинического варианта течения генерализованной инфекции в виде синдрома кратковременного системного воспалительного ответа, который сохраняется не более 72 часов после адекватной санации очага инфекции. Для подтверждения или опровержения данной гипотезы, а также с целью поиска дифференциально-диагностических критериев, отличающих данный синдром от локальной инфекции и различных форм сепсиса, все больные были разделены нами на три группы (рис. 3).

Рис. 3. Частота встречаемости локальной и различных вариантов генерализованной формы инфекции мягких тканей (* - р<0,05)

В первую группу (рис. 3) были включены 1012 больных (44,9%) с локальной инфекцией. Вторую подгруппу составили 299 больных (13,3%) с синдромом кратковременного системного воспалительного ответа, который был купирован к 2,5±0,05 суткам лечения. А в третью подгруппу были включены 939 пациентов (41,8%) с сепсисом, отличающихся продолжительным (5,7–12,7 сут.) сохранением системного ответа, наличием полиорганной недостаточности или клиники септического шока.

Синдром кратковременной системной реакции чаще всего соответствовал лёгкой (83,6%) степени тяжести, а средняя (15,7%) и тяжёлая (0,7%) степени были реже, при этом продолжительность синдрома не имела достоверной  корреляции с его тяжестью (r=0,24–0,38; р<0,05). В отличие от этого, при различных формах сепсиса частота встречаемости синдрома системной реакции лёгкой (35,6%), средней (34%) и тяжёлой (30,4%) степени тяжести была сопоставима, в то время как продолжительность сохранения данного синдрома имела прямую корреляцию со степенью его тяжести (r=0,87–0,94; р<0,01).

В ходе анализа и сравнения основных параметров, характеризующих выделенные подгруппы пациентов, доля мужчин, женщин и тип воспалительной реакции тканей при локальной инфекции и синдроме компенсированного системного ответа имели достоверное сходство. По остальным параметрам при локальной и различных вариантах генерализованной инфекции была получена достоверная разница показателей (р<0,05) (табл. 7).

Таблица 7

Характеристика групп больных

с локальной и различными вариантами генерализованной формы инфекции

Показатели

Локальная инфекция (n=1012)

Генерализованная инфекция (n=1238)

СКСВР<72ч (n=299)

Сепсис (n=939)

Доля мужчин /женщин

58,8% /41,2%

60,8% /39,2%

58,6% /41,4%

Средний возраст больных (лет)

37,9±0,7**

40,3±1,2*0

48,5±0,8

Сроки госпитализации

гнойные процессы

3,2±0,03**

3,9±0,05*0

6,1±0,09

некротич. процессы

7,3±0,1**

8,6±0,09*0

17,9±0,2

Распространение процессов

локальные процессы

71,1%**

42%*0

29%

флегмоны

28,9%**

58%*0

71%

Характер

воспаления

гнойный

91,5%**

89%0

69%

некротический

8,5%**

11%0

31%

Сопутствующая патология

6%**

19,4%*0

24,4%

Ангиопатии нижних конечностей

1,2%**

6,4%*

7,3%

Сахарный диабет

3,9%**

10,7%*

11,8%

Синдром диабетической стопы

1,4%**

4%*

6,6%

Примечание: *– р<0,05 – достоверное отличие показателей при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции; 0 – р<0,05 – достоверное отличие показателей при синдроме компенсированного системного ответа и сепсисе; ** – p<0,05 – достоверное отличие показателей при локальной и генерализованной формах инфекции.

Анализ представленных показателей позволил выделить основные факторы, риска развития генерализованной инфекции, к которым нами были отнесены: 1) поздние сроки санации очага инфекции; 2) наличие обширных некрозов и флегмонозный характер воспаления; 3) возраст пациентов старше 40 лет; 4) наличие сопутствующей тяжёлой соматической патологии и исходной дисфункции органов, которые увеличивают риск развития тяжёлого сепсиса.

С целью дифференциальной диагностики форм и вариантов течения инфекции нами был использован ряд лабораторных критериев. Так, при анализе и сравнении показателей гемограмм для синдрома кратковременного системного воспалительного ответа в первые 3–5 суток после санации очага инфекции было характерно сочетание выраженного лейкоцитоза с лимфоцитозом, моноцитозом и анемией лёгкой степени тяжести. В отличие от него сепсис сопровождала анемия средней или тяжёлой степени тяжести, а также сочетание значительного повышения лейкоцитов и моноцитов крови с продолжительным сохранением лимфопении. Снижение абсолютного количества лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов крови на фоне персистирующей системной воспалительной реакции было наиболее характерно для тяжёлого сепсиса.

Наиболее значимыми среди перечисленных дополнительных лабораторных критериев диагностики вариантов течения инфекции являются абсолютное количество лимфоцитов и моноцитов крови, динамика которых представлена на рисунках 4 и 5.

Рис. 4. Динамика абсолютного количества лимфоцитов крови в зависимости от формы и варианта течения инфекции мягких тканей

Рис. 5. Динамика абсолютного количества моноцитов крови в зависимости от формы и варианта течения инфекции мягких тканей

Оценивая полученные результаты, мы учитывали тот факт, что количество моноцитов имеет прямую взаимосвязь с уровнем провоспалительной цитокинемии, так как в активном состоянии они выделяют ключевой провоспалительный цитокин – ФНО (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Козлов В.К., 2006). Кроме того, вторичная активация тканевых макрофагов, характерная для сепсиса, способна поддерживать патологическую системную воспалительную реакцию даже после санации очага инфекции и снижения степени бактериальной нагрузки. При этом, сочетание моноцитопении и очага инфекции, сопутствующее тяжёлому сепсису, свидетельствует о функциональной недостаточности иммунной реакции организма, провоцирует формирование вторичных гнойных очагов и способствует развитию полиорганной недостаточности (Гринёв М.В. и соавт., 2001; Козлов В.К., 2006; Савельев В.С. и соавт., 2010). Сопоставление полученных данных с ранее опубликованными, подтверждает выдвинутую нами гипотезу о существовании синдрома кратковременной системной воспалительной реакции, как самостоятельного варианта течения генерализованной инфекции, имеющего специфичные лабораторные признаки, которые позволяют произвести его раннюю диагностику в острой фазе воспаления.

Анализ динамики биохимических показателей крови показал, что для синдрома кратковременного системного воспалительного ответа была характерна диспротеинемия средней степени при нормальном уровне общего белка крови, в то время, как при различных формах сепсиса отмечали сочетание гипопротеинемии и диспротеинемии тяжёлой степени с гипербилирубинемией и различными отклонениями коагуляционного гемостаза.

Наиболее значимые критерии для дифференциальной диагностики синдрома кратковременного системного воспалительного ответа и сепсиса были получены при анализе динамики маркёров эндотоксемии (ПСМ), активности системы врождённого (СРБ, ЛТФ) и адаптивного (ФНО, ИЛ-1РА) иммунитета (табл. 8).

Таблица 8

Динамика уровня цитокинемии, маркёров эндотоксемии и белков острой фазы воспаления в зависимости от варианта течения инфекции

Показатель

(ед. изм.)

Сутки послеоперационного периода

(n – количество исследуемых больных в различные сроки лечения)

1

(n=705)

2

(n=594)

3

(n=678)

4

(n=692)

5

(n=705)

6-9

(n=705)

10-14

(n=437)

15–20

(n=403)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

С-реактивный белок (СРБ) (0-6 мг/л)

СВР0-1 (n=302)

8,3**

6,1**

5,03**

4,4**

3,6**

3,4**

3,2**

-

СКСВР (n=54)

18,3*0

12,2*0

7,3*0

6,5*0

5,6*0

5,1*0

3,10

0

Сепсис (n= 349)

54,3

49,7

49,9

42,6

39,7

32,2

24,6

18,3

Пептиды средней молекулярной массы (ПСМ) (0,24 –0,26 ед.)

СВР0-1 (n=302)

0,21**

0,244**

0,23**

0,239**

0,22**

0,20**

0,23**

-

СКСВР (n=54)

0,27*0

0,262*0

0,26*0

0,250

0,240

0,24*0

0,230

0,22

Сепсис (n= 349)

0,392

0,415

0,374

0,41

0,37

0,341

0,302

0,284

Лактоферрин (ЛТФ) (600–1400 нг/мл)

СВР0-1 (n=49)

427**

605**

474**

576**

522**

446**

594**

-

СКСВР  (n=21)

1416*0

1393*0

1213*0

1182*0

1156*0

1086*0

873*0

6980

Сепсис (n= 50)

2607

2273

2108

2218

1698

1523

1286

1294

Фактор некроза опухоли (ФНО) (0–2,5 пг/мл)

СВР0-1 (n=25)

0,72**

0,62**

0,5**

0,31**

0,26**

0,2**

0

-

СКСВР (n=27)

2,7*0

2,12*0

2,1*0

1,6*0

1,4*0

1,3*0

0,4*0

0

Сепсис  (n=48)

9,6

8,7

8,7

8,3

7,4

6,2

3,4

1,3

Рецепторный антагонист интерлейкина -1 (ИЛ-1РА) (50–1000 пг/мл)


СВР0-1 (n=25)

386**

368**

343**

337**

290**

287**

275**

259**


СКСВР (n=27)

1706*0

1672*0

1645*0

1578*0

1407*0

1325*0

976*0

520*


Сепсис  (n=48)

1280

1259

1212

979

907

894

503

576


Примечание: ** – р<0,01 – достоверность отличия при локальной и генерализованной инфекции, * – р<0,05 – достоверность различий при синдроме кратковременного системного ответа и локальной инфекции 0 – р<0,05 – достоверность различий при синдроме кратковременного системного ответа и сепсисе.

Согласно результатам, представленным в таблице 8, при локальной форме инфекции уровень исследуемых показателей чаще всего оставался в норме, и лишь в 32% случаев наблюдали незначительное повышение концентрации пептидов средней молекулярной массы и С-реактивного белка в первые 2 суток послеоперационного периода. В отличие от этого при генерализованной форме инфекции уровень показателей эндотоксемии и воспалительной реакции организма был всегда повышен. Но, если синдром кратковременной системной воспалительной реакции в первые 3–4 суток после санации очага инфекции сопровождало умеренное увеличение уровня С-реактивного белка (<30 мг/л), пептидов средней молекулярной массы (<0,34 ед.) и лактоферрина (<1900 нг/мл) крови, то для сепсиса было характерно не только более значительное повышение уровня этих маркёров, но и продолжительное их сохранение (12,2–25,4 сут.).

Среди особенностей системной цитокинемии следует отметить, что для сепсиса в первые 15 суток было характерно значительное увеличение уровня фактора некроза опухоли, являющегося ключевым фактором системной провоспалительной реакции организма, а при синдроме кратковременной системной реакции в первые 12 суток послеоперационного периода отмечалось преимущественное повышение уровня рецепторного антагониста интерлейкина–1, что отражало высокую активность противовоспалительной системы адаптивного иммунитета при данном варианте течения инфекции. Полученные результаты свидетельствуют о наличии выраженной эндотоксемии и активности провоспалительной иммунной системы при сепсисе и отсутствии такой реакции при локальной форме инфекции. При этом синдром кратковременной системной воспалительной реакции отличает сочетание быстрой нормализации эндотоксемии и активности провоспалительной системы с ранним повышением и продолжительным сохранением активности противовоспалительной системы.

Наличие признаков компенсаторной активации противовоспалительной системы адаптивного иммунитета, на наш взгляд, является кардинальным отличием синдрома кратковременной системной реакции от различных форм сепсиса и локальной инфекции, и позволяет назвать данный симптомокомплекс синдромом компенсированной системной воспалительной реакции, а также выделить данное состояние в качестве отдельного клинического варианта течения генерализованной инфекции. Кроме того, выявленная при статистическом анализе прямая корреляция между концентрациями С-реактивного белка1, пептидов средней молекулярной массы 2, лактоферрина3 и уровнем ФНО (r1=0,83; r2=0,89; r3=0,99; р<0,001) позволила отнести эти три показателя к диагностическим маркёрам сепсиса.

Особенности клинико-лабораторных проявлений перечисленных форм и вариантов течения инфекции имели своё отражение и в интегральной оценке тяжести состояния больных, которая при синдроме компенсированной системной воспалительной реакции в первые 10 суток (АРАСНЕ II=5,6–6,8 баллов; SAPS=3,9–5,1 балла) имела статистически достоверную разницу с аналогичными показателями при различных формах сепсиса (АРАСНЕ II =10,4–13,2 балла; SAPS=6,7–11,4 балла) и локальной инфекции (АРАСНЕ II<5 баллов; SAPS<2,5 баллов) (р<0,05).

Проведённый на основе полученных данных многофакторный анализ результатов клинико-лабораторных исследований позволяет утверждать, что в диагностике сепсиса решающее значение имеет продолжительность сохранения синдрома системного ответа, и в меньшей мере его тяжесть. Купирование синдрома системной воспалительной реакции в первые 72 часа после адекватной санации очага инфекции свидетельствует об адекватности проводимого лечения и о ликвидации факторов, инициирующих системный воспалительный ответ, что сопровождается компенсаторной активацией противовоспалительной системы адаптивного иммунитета. В тоже время персистирование клиники синдрома системной воспалительной реакции более 72 часов после предпринятых попыток санации очага воспаления указывает либо на сохранение септического характера данного очага инфекции, либо отражает высокую активность и независимость провоспалительной реакции адаптивного иммунитета, утратившую чёткую взаимосвязь с состоянием первичного очага инфекции.

Подтверждением этого положения явились особенности течения раневого процесса. Так, исходный объём инфильтрации тканей в области гнойно-некротического очага при различных формах сепсиса и синдроме компенсированного воспалительного ответа в 2,7–2,9 раза превышал соответствующий показатель при локальной инфекции (р<0,001). В тоже время скорость сокращения объёма инфильтрата при локальной инфекции и синдроме компенсированного системного ответа была в 1,1–1,2 раза выше, чем при сепсисе (р<0,001). Сроки регресса местных симптомов воспаления и появление признаков регенерации при сепсисе отмечались в 1,6–2 раза позже, чем при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции (р<0,001).

Осложнения раневого процесса при сепсисе регистрировали в 4–22 раз чаще, чем при синдроме компенсированной системной реакции и локальной форме инфекции. При этом в позднем и отдалённом послеоперационном периоде формирование лигатурных свищей, длительно незаживающих ран и язв отмечали только у больных с сепсисом (1,3–1,7%) (табл. 9).

Таблица 9

Осложнения раневого процесса при различных формах инфекции

Вид осложнения

СВР0-1 (n=1012)

СКСВР (n=299)

Сепсис (n=939)

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Прогрессирование флегмоны

12

1,2%

3

1%

179

19,1%*

Вторичные некрозы в ране

7

0,7%

4

1,3

218

23,2%*

Регионарный лимфаденит,

лимфангит

2

0,2%

-

-

41

4,4%*

Лигатурный свищ

-

-

-

-

12

1,3%

Формирование хронических язв

-

-

-

-

16

1,7%

Всего

21

2,1%

7

2,3%

466

49,6%*

Примечание: СВР0-1 – локальная форма инфекции; СКСВР – синдром компенсированного системного ответа; * – р<0,001.

Цитологические исследования раневой поверхности свидетельствуют о том, что воспалительный и регенераторный типы цитограмм при сепсисе регистрировали в более поздние сроки (1,7–1,9 раза позже), чем при синдроме компенсированной системной реакции и локальной инфекции (р<0,001) (табл. 10).

Таблица 10

Сроки регистрации и показатели локального иммунного ответа

при различных формах и вариантах течения инфекции

Показатель

Локальная форма (n=302)

СКСВР

(n=37)

Сепсис

(n=366)

1

2

3

4

Воспалительный тип цитологической картины (III тип)

Сроки регистрации типа цитограммы (сут.)

5,7±0,1

5,9±0,2

11,6±0,16*

Показатели локального иммунитета

Активность фагоцитоза  (%)

85,5±1,1

88±0,8

52,8±0,9*

Фагоцитарный индекс  (м/о в клетке)

3,6±0,06

3,7±0,13

2,9±0,09*

Регенераторный тип цитологической картины (IV тип)

Сроки регистрации типа цитограммы (сут.)

11,7±0,12

12,3±0,23

20,3±0,2*

Продолжение таблицы 10

1

2

3

4

Показатели локального иммунитета

Активность фагоцитоза  (%)

79±1,4

81±0,8

59,7±1,2*

Фагоцитарный индекс  (м/о в клетке)

1,4±0,01

1,6±0,07

2,5±0,03*

Примечание: * – р<0,05 – достоверное отличие показателей при сепсисе и других вариантах течения инфекции

Как свидетельствуют данные, приведённые в таблице 10, показатели локального иммунного ответа при сепсисе отличались низким уровнем активности фагоцитоза и фагоцитарного индекса раневых нейтрофилов, как в фазе воспаления, так и в фазе регенерации, что свидетельствовало об имеющихся нарушениях локальных иммунных реакций на фоне системной провоспалительной цитокинемии. В отличие от этого при синдроме компенсированной системной реакции и локальной инфекции течение раневого процесса имело достоверное сходство, а местные иммунные реакции сохраняли свою адекватность, что проявлялось в максимальном увеличении показателей фагоцитоза в фазе воспаления и их уменьшении в стадии регенерации. Выявленные нарушения локального иммунного ответа оказывали отчётливое влияние на сроки эрадикации патогенной микрофлоры ран, которые при сепсисе составляли 26,9–40,4 суток в зависимости от вида возбудителя, а при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции не превышали 7,8–12,5 суток (р>0,05).

Исследование резистентности возбудителей инфекции к антибиотикам показало, что при сепсисе и синдроме компенсированной системной воспалительной реакции исходная устойчивость микрофлоры ран к антибиотикам стартовой терапии и препаратам второй очереди была сопоставима и имела достоверное отличие от аналогичных показателей при локальной инфекции (табл. 11).

Таблица 11

Изменение доли резистентных штаммов в процессе

лечения при локальной и генерализованной инфекции

Антибиотики

Доля резистентных штаммов возбудителей

Сепсис

Синдром КСВР

Локальная форма

1-3 сут. (nм/о=569)

5-10 сут.

(nм/о=496)

1-3 сут.

(nм/о=52)

5-10 сут.

(nм/о=39)

1-3 сут.

(nм/о=358)

5-10 сут.

(nм/о=312)

1

2

3

4

5

6

7

Пенициллин

98%

100%

87%1,2

83%1

75%

82%*

Тетрациклин

92%

94%

88%2

79%*1

63%

76%*

Цефазолин

83%

92%*

85%2

56%*1,2

35%

75%*

Амикацин

71%

82%*

69%2

49%*1

29%

52%*

Эритромицин

73%

80%*

77%2

66%*1

32%

67%*

Ципрофлоксацин

65%

94%*

67%2

60%*1

47%

58%*

Ванкомицин

28%

29%

27%2

3%*1,2

7%

12%

Имипенем

14%

21%*

12%2

0%

4%

4%

Примечание: * – р<0,05 – достоверность различий показателя в группе в ходе лечения (критерий Мак - Нимара); 1 – р<0,05 – достоверность различий при синдроме компенсированной реакции и сепсисе; 2 – р<0,05 – достоверность различий при синдроме компенсированной реакции и локальной инфекции (2).

Исходно высокий уровень резистентности при генерализованной инфекции был следствием „селекции” устойчивых штаммов на фоне не всегда рациональной амбулаторной антибактериальной терапии, которую получали 75,1% больных с сепсисом, 69% пациентов с синдромом компенсированного ответа и лишь 21,8% больных с клиникой локальной формы инфекции (р<0,001). В процессе стационарного лечения при синдроме компенсированного системного ответа доля резистентных к антибиотикам штаммов снижалась, а при локальной инфекции и сепсисе отмечалось статистически достоверное повышение уровня этих показателей.

Основной причиной увеличения доли резистентных штаммов в процессе лечения была внутригоспитальная суперинфекция (КОЕ>105/мл) или колонизация (КОЕ<105/мл) ран полирезистентной микрофлорой, что подтверждает динамика „микробного пейзажа“ ран. У 42% больных с сепсисом на 8,7 сутки лечения отмечали суперинфекцию, а в 14% случаев на 15,3 сутки госпитализации регистрировали повторную колонизацию ран новым штаммом. При локальной инфекции и синдроме компенсированного системного ответа изменение вида возбудителя отмечали однократно у 14,6% и 16,3% больных на 5,2 сутки лечения, и оно в 4,8–5,6% случаев соответствовало суперинфекции, а в 9,8–10,7% случаев – колонизации ран новым штаммом (р<0,001).

При локальной инфекции вторичное инфицирование ран в ходе стационарного лечения сопровождалось увеличением показателя антибактериальной резистентности штаммов. В отличие от этого при синдроме компенсированного системного ответа присоединение вторичной инфекции не оказывало существенного влияния на исходно высокий показатель резистентности возбудителей, в тоже время, как характерная для данного варианта инфекции адекватность локальных иммунных реакций, обеспечивала быструю эрадикацию не только первичной, но и вторичной полирезистентной микрофлоры.

Выявленные в ходе исследований клинико-лабораторные особенности различных форм и вариантов течения инфекции мягких тканей позволили нам сформировать собственную точку зрения на их патогенез, сутью которого является дисбаланс иммунной системы в ходе ответной реакции организма на бактериальную инвазию. Согласно этой концепции, развитие локальной инфекции характеризует преобладание местных ответных иммунных реакций, при этом адекватная санация очага сопровождается быстрой динамикой клинической картины инфекционного процесса. Развитие генерализованной инфекции отличает системность проявлений ответной воспалительной реакции организма, которая, по нашему мнению, предполагает несколько вариантов её течения:

1. Компенсированная системная воспалительная реакция.

В данном случае из септического очага, в кровь поступают бактериальные токсины, их структурные компоненты, продукты распада тканей и медиаторы воспаления. Это приводит к первичной системной эндотоксемии и провоспалительной цитокинемии „перераспределительного“ характера, что подтверждает увеличение концентрации С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы лактоферрина и фактора некроза опухоли. Эти изменения определяют клинику синдрома системной воспалительной реакции различной степени тяжести. Важной особенностью данного состояния на наш взгляд является то, что системный ответ сохраняет взаимосвязь с состоянием первичного очага инфекции, а его адекватная санация позволяет купировать системную воспалительную реакцию в первые 72 часа, за счёт: 1) прекращения поступления токсических субстанций из очага в кровь (снижение ПСМ, СРБ); 2) завершения метаболизма, циркулирующих в крови токсинов, различных биологически активных веществ и выведения продуктов их деградации (снижение ПСМ, СРБ); 3) наличия компенсаторной активации противовоспалительной системы адаптивного иммунитета (снижение ЛТФ и ФНО при увеличении ИЛ-1РА). Такой вариант течения генерализованной инфекции проявляется синдромом компенсированной системной воспалительной реакции.

2. Декомпенсированная системная воспалительная реакция.

Основы данного варианта развития инфекции были приняты на Согласительной конференции в Чикаго (1991), согласно которым продолжительная эндотоксемия и провоспалительная цитокинемия связаны в большей степени с вторичной активацией иммунокомпетентных клеток вне первичного септического очага (лейкоциты и лимфоциты крови, тканевые макрофаги печени, лёгких, селезёнки и т.д.). Активированные иммунные клетки, вырабатывают провоспалительные и регуляторные цитокины, которые накапливаются в межклеточном пространстве органов и тканей, и поступают в кровь, приводя к формированию вторичной системной провоспалительной цитокинемии (увеличение ФНО). На этом фоне системная реакция утрачивает взаимосвязь с состоянием первичного очага, сохраняется продолжительный промежуток времени, а превалирующие альтеративные процессы в различных органах и тканях создают условия для формирования полиорганной недостаточности и нарушений гемодинамики (Ерюхин И.А. и соавт., 2003; Козлов В.К., 2006; Савельев В.С. и соавт., 2010). Клинические проявления таких процессов соответствуют симптомам сепсиса, тяжёлого сепсиса или септического шока.

Приведённые варианты патогенеза генерализованной инфекции являются обоснованием необходимости ранней дифференциальной диагностики двух состояний: синдрома компенсированного системного ответа и сепсиса.

С этой целью нами разработан алгоритм диагностики различных форм и клинических вариантов течения инфекции мягких тканей, который позволяет в ранние сроки дифференцировать синдром компенсированного системного воспалительного ответа, который мы рассматриваем, как симптомокомплекс с высоким риском развития сепсиса, и различные формы сепсиса, при которых проявления системной воспалительной реакции, и её осложнения выступают на первый план и определяют течение и прогноз заболевания, независимые от состояния первичного очага.

Отличительной особенностью данного алгоритма является простота использования на этапах диагностики, каждый из которых подкреплён не только особенностями клиники, но и данными достоверных и доступных для широкой клинической практики лабораторных маркёров. Разработанный алгоритм диагностики представлен на рисунке 6.

Рис. 6. Алгоритм диагностики форм и вариантов течения инфекции

Ранняя диагностика формы и варианта течения инфекции необходима для определения рациональной и адекватной тактики лечения больных (рис. 7).

Рис. 7. Алгоритм выбора тактики лечения инфекции мягких тканей

На рисунке 7 представлен разработанный нами алгоритм лечения различных форм и вариантов течения гнойно-некротической инфекции мягких тканей, который  включает три основных этапа: 1) предоперационную подготовку и начало антибиотикотерапии; 2) санацию очага инфекции; 3) послеоперационную терапию, включающую, как консервативное лечение, так и активное ведение раневого процесса. На этапе создания этого алгоритма каждый из его компонентов был подвергнут тщательному сравнительному анализу, а эффективность методов лечения оценивали по динамике клинической симптоматики и срокам нормализации уровня С-реактивного белка (СРБ), пептидов средней молекулярной массы (ПСМ), лактоферрина (ЛТФ) и фактора некроза опухоли (ФНО), для которых в ходе исследований нами была установлена прямая корреляция между сроками их нормализации и эффективностью антибактериальной (СРБ), противовоспалительной (ЛТФ, ФНО) и детоксикационной (ПСМ) терапии. Выявленная закономерность позволила использовать уровни этих показателей крови для оценки эффективности проводимой терапии (патент на изобретение №2322678 от 20.04.2008)

На заключительном этапе исследований разработанные нами принципы диагностики и лечения больных были внедрены в клиническую практику и подвергнуты всесторонней оценке их эффективности. С этой целью были выделены две группы больных, в первую были включены 638 пациентов, получавших лечение с 2003 по 2006 год до широкого внедрения алгоритма лечения, а вторую группу составили 731 пациент, которым в период с 2007 по 2010 год использовали разработанные принципы диагностики и лечения.

Анализ полученных при сравнении данных показал, что в период с 2003 по 2010 год увеличился средний возраст пациентов (47,3–56,7 лет) и частота сопутствующей патологии (16,8–19,3%), возросла доля некротических процессов (36,6–45,8%) и флегмон (68–84%), и это привело к повышению частоты встречаемости генерализованной инфекции (56,4–63,7%) и септического шока (0,3–0,8%).

Внедрение в клиническую практику разработанного нами алгоритма лечения позволило существенно изменить комплексную терапию больных с генерализованной инфекцией. Так в 2,5 раза увеличилась доля используемой антибактериальной монотерапии (27–72%) и в 3,5 раза возросла частота предоперационного введения антибиотиков (24–87%). Доля ступенчатой терапии антибиотиками (7,4–29,8%) возросла в 4 раза, а использование комбинации трёх и более антибактериальных средств (60–6,6%) сократилось более, чем в 9 раз, что в конечном итоге позволило в 1,7 раз уменьшить среднюю продолжительность (18,6–11,2 сут.) терапии антибиотиками (р<0,05).

Проведённый детальный анализ показал, что у подавляющего числа больных с сепсисом клинический эффект достигался при использовании трёх антибиотиков в течение 24,1 суток, в то время как при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции в 57,9–62% случаев была эффективна монотерапия антибиотиками в течение 7,3–12,3 суток (р>0,05). Характерный для локальной инфекции достаточно низкий уровень резистентности возбудителей инфекции к антибиотикам определял высокую эффективность стартовой антибактериальной терапии. В тоже время при генерализованной инфекции доля штаммов, чувствительных к препаратам эмпирической антибиотикотерапии была небольшой, и это отражалось на её низкой эффективности при сепсисе, что требовало частой замены антибактериальных средств и удлиняло курс лечения. В отличие от сепсиса при синдроме компенсированной системной воспалительной реакции выявленные особенности локального иммунного ответа, способствовали быстрой эрадикации полирезистентной микрофлоры, что позволило получить хороший клинический эффект от использования монотерапии антибиотиками широкого спектра действия, среди которых нами было отдано предпочтение полусинтетическим защищённым пенициллинам (Амоксиклав), цефалоспроринам 2, 3 поколений (Цефтриаксон, Цефтидин, Цефуроксим), фторхинолонам 2 поколения (Таваник) и аминогликозидам (Гентамицин, Амикацин).

При анализе результатов применения Метронидазола, дополняющего в 35% случаев эмпирическую антибактериальную терапию при генерализованной инфекции, внутривенное введении или ступенчатая терапия данным препаратом в 93,5–99% способствовала достижению компенсации системного воспалительного ответа в ранние сроки (24–72 ч), в то время, как при энтеральном введении препарата в 90,3% случаев достичь компенсации системного воспалительного ответа не удалось, что сопровождалось клиникой сепсиса. По этой причине ступенчатая терапия Метронидазолом была нами включена в алгоритм лечения и стала обязательным компонентом терапии гнойно-некротических инфекций мягких тканей.

С целью объективной оценки эффективности применяемой антибактериальной терапии было произведено динамическое исследование уровня С-реактивного белка (патент на изобретение). При наличии эффекта от применяемых антибактериальных препаратов, вне зависимости от формы инфекции, исходно повышенный уровень СРБ начинал снижаться уже через 24 часа от начала лечения (г.=0,97). При отсутствии положительной клинической динамики, концентрация СРБ имела тенденцию к увеличению или сохранялась на прежнем уровне, что являлось показанием к замене применяемых антибиотиков в ранние сроки (через 24–48 ч). Нормализация уровня СРБ являлась показанием к завершению курса антибактериальной терапии при любой форме инфекции.

Проведённый анализ наиболее эффективных путей введения антибактериальных средств показал, что при различных формах сепсиса следует отдавать предпочтение парэнтеральному введению препаратов, при септическом шоке – внутривенному, а при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции эффективна ступенчатая антибактериальная терапия.

При генерализованной инфекции антибиотики являются обязательным компонентом терапии. При локальной инфекции с нормальным уровнем СРБ санацию очага инфекции необходимо сочетать с предоперационным и послеоперационным (24 ч) введением антибиотиков, а наличие повышенного уровня СРБ при локальной инфекции является показанием к назначению сокращённого курса ступенчатой монотерапии антибиотиками широкого спектра действия до нормализации данного показателя. Полноценный курс антибиотиков при любой форме инфекции необходим пациентам пожилого и старческого возраста, при наличии иммунодефицитных состояний, при сопутствующей эндокринопатии и патологии внутренних органов с признаками их дисфункции.

Важными компонентами комплексного лечения инфекции мягких тканей являются противовоспалительная и детоксикационная терапия. С целью детоксикации при инфекциях мягких тканей использовали энтеральную гипергидратацию, внутривенную инфузию кровезаменителей и их сочетания. До внедрения разработанного нами алгоритма использование внутривенной инфузии лекарственных средств определялось наличием синдрома интоксикации и дисфункции желудочно-кишечного тракта. Полноценную инфузионную терапию применяли только у больных с клиникой тяжёлого сепсиса или септического шока в ходе интенсивной терапии в отделении реанимации. Суточный объём инфузии у этих больных составлял не менее 35–40 мл/кг и существенно отличался по своему качественному составу, включая наряду с инфузией кристаллоидов, коллоидные растворы как гемодинамического (Полиглюкин, Реополиглюкин, Стабизол, Рефортан и т.д.), так и детоксикационного (Гемодез, Реамберин) действия, антикоагулянты (Гепарин, Клексан), дезагреганты (Пентоксифиллин), компоненты крови (эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма) и её препараты (Альбумин, иммуноглобулин), нестероидные противовоспалительные средства (Кетонал, Кеторолак, Ксефокам), а также средства для парэнтерального питания (Аминосол, Инфезол, Аминоплазмаль, Липофунгин, Липамид), которые в ряде случаев сочетали с нутритивной поддержкой сбалансированными энтеральными смесями (Нутрикомп, Нутризонт). У пациентов с клиникой септического шока инфузионную терапию дополняли вазопрессоры, антикоагулянты и стероидные гормоны в дозах, необходимых для коррекции имеющихся гемодинамических нарушений.

До внедрения разработанного алгоритма лечения все пациенты с локальной и генерализованной формами инфекции без признаков полиорганной недостаточности получали лечение в отделении гнойной хирургии. При этом с целью детоксикации при локальной инфекции, чаще всего, использовали энтеральную гипергидратацию и лишь при наличии диспептических явлений энтеральное введение жидкости сочетали с внутривенной инфузией кристаллоидных растворов (7–9 мл/кг/сут.). При генерализованной инфекции в отсутствии диспепсии детоксикацию производили методом энтеральной гипергидратации (35–40 мл/кг/сут.), а его сочетание с внутривенной инфузией кристаллоидных средств использовали только при наличии диспептических явлений. Суточный объём внутривенной инфузии у данной категории больных, как правило, не превышал 10 мл/кг и чаще всего был представлен растворами кристаллоидов.

Сравнение результатов лечения показало, что использование у пациентов с генерализованной формой инфекции с целью детоксикации только энтеральной гипергидратации и отказ от дополнительной внутривенной инфузии в 98,6% случаев сопровождала клиника различных форм сепсиса. В тоже время сочетание энтерального и парэнтерального поступления жидкости в 57,8% случаев позволило купировать системный воспалительный ответ в первые 72 часа и лишь в 42,1 % случаев имела место клиника сепсиса.

Выявленные особенности стали основной проведённого нами поиска оптимальных методов детоксикации и противовоспалительной терапии, направленных на быстрое купирование системного воспалительного ответа у больных с генерализованной формой инфекции, которые получали лечение в отделениях гнойной хирургии. При выборе способов лечения мы учитывали ограниченность лекарственного и технического оснащения лечебных отделений, возможность использования исключительно периферического венозного доступа и необходимость сохранения умеренной активности больных с данной патологией.

В ходе поиска подходящих вариантов лечения, наше внимание привлёк способ внутривенной инфузии „малых объёмов“ кристаллоидов, который был описан А.Л. Костюченко и соавторами (2000) в качестве альтернативной инфузионной терапии при сочетании абдоминальной инфекции и сердечной недостаточности. В отличие от высокообъёмной инфузии (35-40 мл/кг/сут.) при введении „малых объёмов“ кровезаменителей (10-16 мл/кг/сут.) лечебный эффект предполагалось достичь не за счёт выраженной гемодилюции, гиперволемии и полиурии, а за счёт действия активных компонентов, входящих в её состав, направленных на связывание или окисление токсических субстанций и снижение активности провоспалительных цитокинов. Объём вводимых растворов при таком методе инфузии, должен был соответствовать объёму патологических потерь организма. Кроме того, при анализе литературы в работах В.В. Мороз (2004) и В.С. Савельева (2006) и их соавторов нас заинтересовали данные, указывающие на эффективность подавления выработки и снижение активности ФНОα при введении Пентоксифиллина, которые были основаны на результатах экспериментальных исследований на животных и клинического использования у новорожденных детей. При этом авторы не приводят каких-либо результатов клинических исследований при гнойно-некротических инфекциях у взрослых.

Для определения возможности применения избранных методов детоксикации и неспецифической антицитокиновой терапии, среди больных, имевших на момент госпитализации синдром системного воспалительного ответа без признаков полиорганной недостаточности, нами были выделены три сопоставимые подгруппы („А“(n=110) – контроль; „В“(n=112) и „С“(n=53) – исследуемые). Обязательными условиями включения больных в эти группы были: отсутствие диспепсии и сохранение энтерального питания. Базовая комплексная терапия у пациентов этих подгрупп была идентичной и включала: монотерапию антибиотиками широкого спектра действия, энтеральную гипергидратацию (35–40 мл/кг/сут.) и применение нестероидных противовоспалительных и десенсибилизирующих средств.

Пациентам подгруппы „А“ использовали внутривенное введение этиотропных антибиотиков. У больных подгруппы „В“ применяли внутривенную инфузию „малых объёмов“ кристаллоидов с противовоспалительным (Кетонал) и десенсибилизирующим (Димедрол) средствами, а в подгруппе „С“ сочетали внутривенную инфузию „малых объёмов“ глюкозо-инсулино-калиевой смеси с неспецифической антицитокиновой терапией Пентоксифиллином. Суточный объём инфузии был различным при синдроме системного ответа лёгкой (9–10 мл/кг), средней (10–12 мл/кг) и тяжёлой (13–16 мл/кг) степени тяжести. Исходная доза Пентоксифиллина составляла 3–4 мг/кг, а при наличии положительной клинико-лабораторной динамики её снижали до 1–2 мг/кг. Описанную терапию продолжали в течение всего периода сохранения синдрома системной воспалительной реакции и дополнительно в течение суток после его купирования, что составило 3,7–6,9 суток (р<0,05). Объективная оценка эффективности проводимого лечения включала анализ особенностей клинической картины, сравнение динамики и сроков нормализации маркёров эндотоксемии (ПСМ), активности системы врождённого (СРБ, ЛТФ) и адаптивного (ФНОα, ИЛ-1РА) иммунитета, исходный уровень которых во всех подгруппах не имел достоверных отличий.

Проведённое сравнение динамики клинической картины свидетельствует о том, что использование неспецифической антицитокиновой терапии и инфузии „малых объёмов“ кристаллоидов с нестероидными противовоспалительными средствами более, чем в 85,7% случаев позволило купировать имеющийся синдром системного ответа в первые 72 часа, не допуская развития сепсиса, что в конечном итоге в 1,8–2 раза сократило средние сроки стационарного лечения больных. В тоже время использование этиотропной антибактериальной терапии без дополнительной детоксикации не оказывало ощутимого влияния на течение системного воспалительного ответа, что проявлялось его продолжительным сохранением и развитием клиники различных форм сепсиса.

Результаты динамики лабораторных показателей у больных сравниваемых трёх групп представлены на рисунке 8.

Рис. 8. Сроки нормализации лабораторных маркёров в зависимости от способов детоксикации и противовоспалительной терапии (* – р<0,05)

Согласно полученным данным маркёры эндотоксемии (олигопептиды), провоспалительной реакции врождённого (СРБ, лактоферрин) и адаптивного (ФНО) иммунитета достигали нормы при использовании неспецифической антицитокиновой терапии („С“) на  2,9–3,8 сутки, при инфузии „малых объёмов“ кристаллоидов с нестероидными противовоспалительными средствами на 7,6–11,3 сутки, а при внутривенном введении этиотропных антибиотиков лишь на 13,7–25,4 сутки.

Особое внимание было уделено динамике показателей системной цитокинемии. Так, согласно приведённым на рисунке 8 данным, у больных, получавших неспецифическую антицитокиновую терапию („С“) концентрация ФНО возвращалась к норме в первые 72 часа, а уровень ИЛ-1РА сохранялся повышенным до 9,7 суток лечения, что, на наш взгляд, было обусловлено компенсаторным кратковременным повышением активности противовоспалительной иммунной системы при медикаментозном подавлении выработки ФНО.

При инфузии физиологического раствора с нестероидными противовоспалительными средствами исходно повышенные концентрации ФНО и ИЛ-1РА возвращались к норме на 7,8–8,9 сутки лечения, и выявленное „сбалансированное“ снижение концентрации цитокинов вполне объясняет умеренная гемодилюция, достигнутая при сочетании инфузии „малых объёмов“ кристаллоидов с энтеральной гипергидратацией. Чётких лабораторных признаков влияния методов лечения на активность провоспалительной и противовоспалительной систем в данной группе не было получено.

В тоже время при этиотропной антибактериальной монотерапии на фоне продолжительного сохранения высокого уровня фактора некроза опухоли - , уровень рецепторного антагониста интерлейкина - 1 достигал нормы уже на 2,4 сутки лечения, что свидетельствует о том, что антибиотики, не оказывая ингибирующего влияния на активность провоспалительной системы, снижают функциональную активность лейкоцитов, являющихся продуцентами рецепторного антагониста интерлейкина - 1, что и приводит к его быстрой нормализации.

Как показали исследования, уровень С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови имеет достоверную прямую корреляцию со сроками эрадикации патогенной флоры (СРБ), купирования эндотоксемии (ПСМ) и эффективностью противовоспалительных и антицитокиновых средств (ЛТФ). Исследование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в ходе интенсивной терапии дополняют клинико-лабораторную картину системной воспалительной реакции, но при этом наиболее важным прогностическим критерием является не столько уровень данных цитокинов, сколько дисбаланс их концентраций и сроки нормализации. Выявленная достоверная прямая корреляция между уровнем СРБ, олигопептидов, лактоферрина и фактора некроза опухоли , позволяет в клинических условиях заменить исследование провоспалительных цитокинов тремя, предложенными нами, маркёрами (патент на изобретение). Но исследование рецепторного антагониста интерлейкина – 1 остаётся незаменимым методом объективизации состояния противовоспалительной системы при различных формах инфекции.

Анализ полученных результатов исследований свидетельствует о том, что на развитие формы и варианта течения инфекции оказывают влияние своевременность и адекватность хирургической санации очага инфекции. Так, при выполнении первичной санации гнойного очага в первые 5 суток и некрэктомии в первые 10 суток от начала заболевания, инфекция мягких тканей, чаще всего, носила локальный характер или её сопровождал синдром компенсированной системной воспалительной реакции. При этом доля повторных операций у данной категории больных составляла при гнойных процессах 1,1–1,3% случаев, а при некрозах тканей – 12–30% в зависимости от варианта течения инфекции (р<0,01). Более поздние сроки санации гнойно-некротического очага, как правило, сопровождались клиникой сепсиса, тяжёлого сепсиса или септического шока, и необходимость в повторных оперативных вмешательствах, направленных на достижение эффекта санации септического очага у данной категории больных при гнойных процессах возникала в 28% случаев, а при гнилостно-некротических инфекциях – в 72% случаев (р<0,01).

Причинами прогрессирования местных воспалительных изменений тканей и отсутствия эффекта от первичной операции, которые являлись основными показаниями к повторным операциям, были поздние сроки санации очага инфекции, вторичный некроз тканей нейротрофической, сосудистой, бактериальной природы или недостаточная адекватность первичного оперативного вмешательства. В ходе исследований мы обратили внимание на то, что в ряде случаев при локальной инфекции повторные операции за счёт неоднократного повреждения формирующихся биологических барьеров и постепенного увеличения площади повреждённых тканей сами по себе способствовали формированию септического очага и определяли развитие генерализованной формы инфекции. При этом нарушения локальных иммунных реакций, характерные для генерализованной инфекции, способствовали прогрессированию воспалительных изменений за счёт поздней эрадикации микрофлоры и замедленного очищения ран от некрозов.

Полученные результаты свидетельствует о том, что ранняя санация очага инфекции способна предупредить генерализацию процесса, но при наличии сформированного септического очага сроки выполнения оперативного вмешательства утрачивают своё первостепенное влияние. Как показали сравнительные исследования, средние сроки первичной санации очага инфекции от начала заболевания при локальной и генерализованной инфекции до и после внедрения разработанного нами алгоритма лечения не претерпели существенных изменений. В тоже время ранняя диагностика формы инфекции, определение рациональной тактики лечения и использование комплексного подхода к терапии существенно повлияли на течение раневого процесса и системный воспалительный ответ, позволив в 1,5 раза снизить частоту осложнений и прогрессирования воспалительного процесса, в 1,5–3 раза уменьшить долю повторных операций при гнойных и гнилостно-некротических процессах и в 1,2 раза увеличить частоту успешных органосохраняющих операций на стопах при инфекционных осложнениях синдрома диабетической стопы и ангиопатиях другой этиологии (рис. 9). 

Рис. 9. Сравнительные показатели осложнений и оперативного лечения инфекций мягких тканей за период с 2003 по 2010 год (* – р<0,05)

Среди оперативных вмешательств при инфекциях мягких тканей особое место занимают ампутации конечностей. Согласно полученным данным, сочетание ангиопатии и гнойно-некротической инфекции нижних конечностей отмечали у 148 больных с сепсисом, у 14 больных с синдромом компенсированного системного ответа и у 34 больных с локальной инфекцией. При этом ампутации на различном уровне были выполнены при сепсисе в 75,6% случаев, при синдроме компенсированного системного ответа в 64,3% случаев, а при локальной инфекции лишь у 14,7% больных (р<0,05). Уровень ампутации зависел от характера сосудистой патологии, уровня окклюзии сосудов, а также от тяжести общего состояния больных, которые в свою очередь определяли возможность выполнения и эффект, предваряющих ампутацию, реваскуляризирующих операций на конечностях (механическая и лазерная остеоперфорация костей) при окклюзионных и стенотических поражениях артерий среднего и мелкого калибра с хронической артериальной недостаточностью 3–4 степени.

Следует отметить, что при синдроме компенсированного системного ответа и локальной инфекции у всех больных с гнилостно-некротическими инфекциями были эффективны органосохраняющие операции на стопах, в тоже время при сепсисе в 45,5% случаев возникла необходимость в ампутации голени (18,2%) или бедра (27,3%). Сравнительный анализ показал, что использование разработанной нами тактики и комплексной терапии больных с генерализованной инфекцией позволило в ранние сроки купировать системный воспалительный ответ, быстрее компенсировать нарушенные функции организма, что ускоряло течение раневого воспалительного процесса, позволяло чаще использовать реваскуляризирующие операции на конечностях и улучшало эффект после органосохраняющих операций на стопах. В конечном итоге это позволило снизить в 1,3–1,5 раз долю высоких ампутаций и экономных резекций стоп и в 1,7 раз увеличило частоту успешных ампутаций в пределах пальцев нижних конечностей при инфекциях мягких тканей.

Важным компонентом разработанных нами принципов лечения гнойно-некротической инфекции является местное послеоперационное лечение ран. В ходе поиска эффективных методов активного ведения раневого процесса среди 1139 больных с флегмонами методом случайного побора было выделено две сопоставимых подгруппы. Первую подгруппу „АМС“ составили 184 пациента, которым с 1–2 суток госпитализации проводили лечение „открытым“ способом в условиях абактериальной среды, для чего использовали асептическую ламинарную палатку „Пеликан” (БОВ–001–АМС) или установку аэротерапевтическую (УБЛ–001–АМС). В группу сравнения вошли 955 больных с флегмонами мягких тканей, которым проводили лечение с помощью повязок с растворами антисептиков. Комплексная терапия у всех больных была идентичной и отличалась только способом ведения раневого процесса.

Сравнение результатов лечения показало, что применение условий абактериальной среды и открытое ведение ран в 2,5 раза сократило средние сроки эрадикации патогенной флоры, в 1,8 раз ускорило переход в фазу регенерации, и в 1,3 раза уменьшило сроки стационарного лечения у данной категории больных (р<0,01).

Кроме того, было выявлено, что открытое ведение раневого процесса с использованием асептических медицинских систем влияет на течение синдрома системного воспалительного ответа. Так, на фоне проводимой комплексной терапии со 2 по 10 сутки после адекватной санации очага инфекции, при лечении в условиях абактериальной среды в 85% случаев отмечали клинику локальной формы инфекции и лишь у 15% больных в этот период регистрировали признаки синдрома компенсированного системного воспалительного ответа или сепсиса. В тоже время лечение закрытым способом с использованием повязок в 80% случаев сопровождала клиника генерализованной формы инфекции и лишь в 20% случаев гнойно-некротическая инфекция сохранила исходный локальный характер (р<0,05). Полученные результаты представлены на рисунке 10.

Рис. 10. Особенности динамики форм и вариантов течения инфекции у больных с открытым и закрытым способом лечения ран (ЛФИ – локальная форма инфекции; ГФИ – генерализованная форма инфекции; * – р<0,05 – достоверность различий показателей между группами; ** – р<0,05 – достоверность различий показателей в группе на 1 и 2–10 сутки лечения)

В конечном итоге применение условий абактериальной среды в составе комплексной терапии флегмон мягких тканей позволило в 2,3 раза чаще купировать синдром системного воспалительного ответа в ранние сроки (99–44%). В тоже время использование закрытого метода лечения сопровождалось увеличением в 1,2 раза доли генерализованной формы инфекции (69,7–80%) за счёт вторичного развития синдрома системной воспалительной реакции у больных, имевших исходно локальную форму инфекции.

С целью ускорения процессов регенерации и эпителизации ран при гнойно-некротической инфекции мягких тканей нами использовалась свободная кожная пластика и наложение вторичных швов. Обязательными условиями для их выполнения были: подтверждённый цитологическим исследованием переход раневого процесса в стадию регенерации (4-5 тип цитограмм) и низкая бактериальная обсеменённость раны (КОЕ<103/мл). Кожную пластику выполняли при гнилостно-некротических процессах у 25,3% больных с клиникой сепсиса, у 9,1% больных с синдромом компенсированного системного ответа и у 36,8% пациентов с локальной формой инфекции. А вторичные швы использовали у 11,9% больных с сепсисом, у 2% больных с синдромом компенсированного системного ответа и 1,7% пациентов с локальной инфекцией.

Среди пациентов, имевших в острой фазе воспаления клинику сепсиса, в 56% случаев после кожной пластики и в 32% случаев после наложения вторичных швов отмечали частичный или полный лизис кожных трансплантатов и нагноение послеоперационных ран. А среди пациентов, имевших в острой стадии воспаления синдром компенсированной системной реакции или признаки локальной инфекции, послеоперационных гнойных осложнений не было. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что нарушения ответной реакции организма, сопровождающие клинику сепсиса, не оказывали прямого воздействия на развитие осложнений после кожной пластики и наложения вторичных швов, так как проявления системного ответа были купированы к концу фазы воспаления. В тоже время, остаётся наиболее вероятным, опосредованное влияние системной провоспалительной цитокинемии и сопутствующих ей нарушений локального иммунного ответа в острой фазе различных форм сепсиса на развитие, выявленной нами, анэргии, гипоэргии и персистенции патогенной флоры, определяющих в фазе регенерации развитие таких осложнений, как лизис трансплантатов и нагноение ран.

Использование предложенной нами комплексной терапии гнойно-некротической инфекции позволило добиться эффекта санации и полноценной некрэктомии после однократной операции, что снизило в 1,5–3 раза частоту выполнения повторных операций, неизбежно увеличивающих размеры раневого дефекта. На этом фоне уменьшилась в 1,3–1,5 раза частота использования кожной пластики и наложения вторичных швов. Кроме того, быстрое купирование системной реакции организма на фоне комплексной терапии способствовало ускорению течения раневого процесса, повышало эффективность локальных иммунных реакций и сокращало сроки эрадикации патогенной флоры, что позволило в 2,1–3 раза снизить частоту вторичных гнойных осложнений.

После предварительного анализа эффективности используемых в послеоперационном периоде способов воздействия на раневой процесс, в ходе внедрения разработанного алгоритма лечения химические некролитические средства стали использовать в 1,9 раз реже, при этом в 1,3–2,5 раза увеличилась частота применение протеолитических ферментов, активного дренирования и ультразвуковой кавитации ран, УВЧ – терапии и электрофореза лекарственных средств. Такой подход к местному лечению ран в сочетании с проводимой комплексной терапией инфекций мягких тканей позволил в 1,7 раз уменьшить частоту развития сепсиса за счёт купирования синдрома системного воспалительного ответа в ранние сроки.

В конечном итоге использование предложенных методов воздействия на возбудителей инфекции, течение раневого процесса и системную воспалительную реакцию организма позволило в 2,5 раза уменьшить летальность при генерализованной инфекции, за счёт существенного снижения соответствующих показателей при сепсисе, тяжёлом сепсисе и септическом шоке, а также в 1,1–1,3 раза сократить средние сроки стационарного лечения при локальной (11,2–10,6 сут.) и генерализованной (38,4–30,2 сут.) инфекции (р<0,01). 

В заключении следует отметить, что совершенствование методов комплексной клинико-лабораторной диагностики формы и варианта течения гнойно-некротической инфекции мягких тканей позволяет выбрать оптимальную тактику лечения и в ранние сроки начать адекватную комплексную терапию, направленную на санацию очага инфекции и купирование системной воспалительной реакции организма, что позволяет предупредить развитие генерализованной формы инфекции или в короткие сроки купировать имеющийся синдром системного системного воспалительного ответа, не допуская развитие клиники сепсиса. В свою очередь применение активной хирургической тактики позволяет улучшить результаты лечения данной патологии и прогноз заболевания.

Выводы

  1. Дифференциально-диагностическим критерием сепсиса является не только наличие синдрома системного воспалительного ответа, но и его продолжительность сохранения после адекватной санации очага инфекции. Для сепсиса характерна стойкая провоспалительная цитокинемия, высокий лейкоцитоз в сочетании с лимфопенией,  моноцитозом, анемией и диспротеинемией средней или тяжёлой степени тяжести. Сочетание стойкой лейкопении с лимфо- и моноцитопенией, а также крайняя тяжесть состояния больных (свыше 15 баллов по шкале АРАСНЕ II и SAPS) являются признаками тяжёлого сепсиса.
  1. Наличие синдрома системной воспалительной реакции организма не всегда является определяющим признаком сепсиса, купирование его клинических проявлений в течение 72 часов после адекватной санации очага инфекции, обусловленное прекращением поступления токсических веществ из очага в кровь, а также завершением метаболизма циркулирующих в крови токсинов и биологически активных веществ с выведением продуктов их деградации и развитием компенсаторной активации противовоспалительной системы адаптивного иммунитета, следует рассматривать в качестве синдрома компенсированного системного воспалительного ответа.
  1. Основными факторами риска развития генерализованной инфекции, являются: поздние сроки госпитализации и неадекватная санация очага инфекции, наличие обширных некрозов тканей, флегмонозный характер воспалительной реакции, возраст пациентов старше 40 лет, тяжёлая соматическая патология и дисфункции органов и систем, которые повышают риск развития тяжёлого сепсиса и септического шока.
  1. Течение раневого процесса при различных формах сепсиса характеризуется склонностью к прогрессированию местных гнойно-некротических изменений мягких тканей с нарушением локальных иммунных реакций на фоне системной провоспалительной цитокинемии, проявляющихся низкой активностью раневых нейтрофилов и удлинением в 1,7–2,2 раза сроков перехода фазы воспаления в фазу регенерации. При синдроме компенсированного системного воспалительного ответа течение раневого процесса отличается быстрым переходом в фазу регенерации с адекватной реакцией локального иммунитета.
  1. Особенностями возбудителей инфекции при различных формах сепсиса являются: высокая антибактериальная резистентность (71–98%), длительная персистенция, неполная эрадикация и склонность к формированию ассоциаций патогенной микрофлоры, а также частая суперинфекция и продолжительная вторичная колонизация ран полирезистентными штаммами. „Микробный пейзаж“ ран при синдроме компенсированного системного ответа отличает сочетание высокой антибактериальной резистентности (69–88%) внегоспитальной микрофлоры с короткими сроками эрадикации патогенных возбудителей, низкой частотой суперинфекции и вторичной колонизации ран.
  2. Комплексное исследование С-реактивного белка (СРБ), пептидов средней молекулярной массы (ПСМ), лактоферрина (ЛТФ) крови и анализ продолжительности и степени изменений уровня этих показателей позволяет уточнять форму инфекции и клинический вариант её течения. Мониторинг уровня этих маркёров в процессе лечения каждые 24–48 часов позволяет объективно оценить эффективность проводимой антибактериальной (СРБ), детоксикационной (ПСМ) и противовоспалительной терапии (ЛТФ) и своевременно её корректировать.
  3. Для выбора рациональной тактики лечения гнойно-некротических инфекций мягких тканей необходима ранняя диагностика локальной и генерализованной формы инфекции и её клинического варианта течения в виде синдрома компенсированного системного воспалительного ответа, сепсиса, тяжёлого сепсиса и септического шока. Для синдрома компенсированной системной воспалительной реакции характерно кратковременное и умеренное увеличение уровней С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина крови, а сепсис характеризуют высокие значения и поздние сроки нормализации уровня этих маркёров.
  4. Комплексная терапия инфекций мягких тканей с синдромом системного воспалительного ответа должна включать раннюю адекватную санацию очага инфекции, открытое послеоперационное ведение ран в условиях абактериальной среды и консервативную терапию, включающую: рациональную антибактериальную и неспецифическую антицитокиновую и детоксикационную терапию. Лечение сепсиса, тяжёлого сепсиса и септического шока наряду с санацией очага инфекции включает многокомпонентную, индивидуально подобранную интенсивную терапию, направленную на эрадикацию возбудителей, коррекцию гемодинамики, эндотоксемии, иммунной и полиорганной дисфункции.
  5. Ранняя адекватная санация очага инфекции и многокомпонентная комплексная терапия инфекции мягких тканей позволяют купировать синдром системного воспалительного ответа в короткие сроки, предупредить развитие сепсиса, снизить показатель летальности, сократить сроки госпитализации и улучшить результаты хирургического лечения больных.

Практические рекомендации

  1. При формулировке диагноза гнойно-некротической инфекции мягких тканей, используя разработанный алгоритм диагностики, необходимо выделять локальную и генерализованную формы инфекции и уточнять клинический вариант течения генерализованной инфекции (синдром компенсированного системного воспалительного ответа, сепсис, тяжёлый сепсис, септический шок).
  2. В диагностике генерализованной формы инфекции в качестве дополнительных лабораторных критериев необходимо использовать абсолютные показатели общего анализа крови. Лимфоцитоз, кратковременный моноцитоз и анемия лёгкой степени являются признаками синдрома компенсированного системного воспалительного ответа. Лимфопения, моноцитоз и анемия средней и тяжёлой степени сопутствуют клинике сепсиса, а сочетание лимфопении и моноцитопении характерно для тяжёлого сепсиса.
  3. Для ранней диагностики формы и клинического варианта течения инфекции показано исследование уровня С-реактивного белка, пептидов средней молекулярной массы и лактоферрина  крови, которые отражают степень микробной нагрузки, тяжесть эндотоксемии и степень активности лейкоцитов крови. Снижение уровня этих показателей в динамике является объективным критерием эффективности антибактериальной, детоксикационной и противовоспалительной терапии. Мониторинг уровня этих показателей каждые 24–48 часов позволяет не только оценить эффект терапии, но и определить продолжительность курса лечения и произвести своевременную его коррекцию.
  4. Для выбора адекватной тактики и объёма комплексной терапии хирургической инфекции мягких тканей необходимо использовать разработанный алгоритм лечения, который учитывает форму, вариант течения инфекции, и при использовании оказывает существенное влияние на результаты лечения и прогноз.
  5. Объём оперативного вмешательства при любой форме инфекции должен обеспечивать максимально возможную санацию очага инфекции. Наличие клиники сепсиса или тяжёлого сепсиса не является показанием к излишне радикальным и травматичным операциям на высоте его клинических проявлений, так как они приводят к быстрой декомпенсации защитных регуляторных механизмов с развитием тяжёлого сепсиса или септического шока.
  6. В послеоперационном периоде при любой форме инфекции эффективно лечение в условиях абактериальной среды с этапным использованием однослойных марлевых повязок и открытого ведения ран, что предотвращает реинфицирование, суперинфекцию и колонизацию ран, сокращает сроки эрадикации патогенной флоры, предупреждает развитие или способствует быстрому купированию имеющихся признаков системной воспалительной реакции.
  7. При локальной инфекции и синдроме компенсированного системного воспалительного ответа целесообразно использование ступенчатой монотерапии антибиотиками. При различных формах сепсиса необходима комбинация 2–3 антибактериальных средств с учётом синергизма, антагонизма и спектра их действия. Для эрадикации анаэробной флоры при любой форме инфекции показано применение Метронидазола.
  8. С целью быстрого купирования эндотоксемии, системной воспалительной реакции организма и для профилактики развития сепсиса, необходимо сочетать энтеральную гипергидратацию с внутривенную инфузией „малых объёмов“ кристаллоидов и неспецифической антицитокиновой терапией Пентоксифиллином (2–4 мг/кг/сут.). При этом суточный „малый объём“ инфузии должен составлять при синдроме системного ответа лёгкой степени – 8–10 мл/кг, при синдроме средней степени – 10–12 мл/кг, и при синдроме тяжёлой степени тяжести – 13–16 мл/кг. При наличии дисфункции желудочно-кишечного тракта, объём внутривенной инфузии должен соответствовать суточной потребности организма больного с учётом текущих потерь.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Бархатова, Н.А. Лечение гнойно – некротических флегмон в условиях локальной абактериальной среды с ламинарными потоками стерильного воздуха / Н.А. Бархатова, В.А. Привалов // Вопросы преподавания общей хирургии, общие вопросы хирургической инфекции: материалы Всерос. конф. – Ростов – на – Дону, 2001. – С. 127-128.
  2. Привалов, В.А. Эффективность применения асептических медицинских систем в лечении гнойных и гнилостно – некротических флегмон / В.А. Привалов, Н.А. Бархатова // Инфекция в хирургии – проблема современной медицины: сборник тезисов III Всеармейской конф. с междунар. участием. – Москва, 2002 – С. 125-126.
  3. Бархатова, Н.А. Асептические медицинские системы в комплексной терапии флегмон различной этиологии / Н.А. Бархатова, В.А. Привалов // Актуальные проблемы современной хирургии: труды Междунар. хирургического конгресса. – Москва, 2003. – С. 80.
  4. Бархатова, Н.А. Роль асептических медицинских систем в профилактике внутригоспитальной инфекции / Н.А. Бархатова, В.А. Привалов // Актуальные вопросы хирургии: сб. науч.-практ. работ, посвящённый 70-летию Южно-Уральской железной дороги, 60-летию ЧелГМА. – Челябинск, 2004. – Т. 2. – С. 344-348.
  5. Бархатова, Н.А. Профилактика внутригоспитальной инфекции и лечение в условиях абактериальной среды / Н.А. Бархатова // Профилактика послеоперационных гнойных осложнений в детской хирургии: материалы науч.-практ. конф. хирургов. – Челябинск, 2005. – С. 31-43.
  6. Бархатова, Н.А. Использование показателей гемограмм в диагностике септических состояний у больных с гнойными заболеваниями мягких тканей / Н.А. Бархатова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: сб. науч. тр., посвящённый 25-летию УГМАДО. – Челябинск, 2005. – Т. 2. – С. 13-15.
  7. Бархатова, Н.А. Особенности “микробного пейзажа” ран у больных с синдромом системной воспалительной реакции на фоне гнойных заболеваний мягких тканей / Н.А. Бархатова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования: сб. науч. тр., посвящённый 25-летию УГМАДО. – Челябинск, 2005.– Т. 2.– С. 15-17.
  8. Бархатова, Н.А. Отдельные аспекты эпидемиологии септических состояний при гнойно-некротических заболеваниях мягких тканей / Н.А. Бархатова // XVI Уральские социологические чтения: материалы междунар. науч.-практ. конф. – Челябинск, 2006. – Т. 3. – С. 167-173.
  9. Бархатова, Н.А. Особенности оперативного лечения генерализованных форм хирургической инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Современные технологии в хирургии: сб. тр., посвящённый 120-летию кафедры хирургии Н.Д. Монастырского СПбМАПО. – СПб, 2006. – C. 35-39.
  10. Бархатова, Н.А. Использование асептических медицинских систем в комплексном лечении гнойных заболеваний мягких тканей и мезенхимального сепсиса / Н.А. Бархатова // Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр., посвящённый 270 – летию  Челябинска. – Челябинск, 2006. – C. 158-160.
  11. Бархатова, Н.А. Особенности детоксикационной терапии при гнойных заболеваниях мягких тканей с синдромом системной воспалительной реакции / Н.А. Бархатова // Актуальные вопросы хирургии: сб. научн. работ под редакцией В.Н. Бордуновского.  – Челябинск, 2006. – С. 125-128.
  12. Бархатова, Н.А. Особенности антибактериальной терапии у лиц старшего возраста при гнойных заболеваниях мягких тканей с синдромом системной воспалительной реакции / Н.А. Бархатова // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн: межрегиональный сб. научн. работ под редакцией Тепловой С.Н., Альтмана Д.Ш. – Челябинск, Издательство Татьяны Лурье, 2006. – Т. 3. – С. 129-132.
  13. Бархатова, Н.А. Особенности цитологической картины ран при гнойных заболеваниях мягких тканей с синдромом системной воспалительной реакции / Н.А. Бархатова // Раны и раневая инфекция: материалы IV Всерос. конф. общих хирургов с междунар. участием и Пленума проблемной комиссии „Инфекция в хирургии“. – Ярославль, 2007. – С. 64-66.
  14. Бархатова, Н.А. Влияние условий абактериальной среды на течение генерализованных форм гнойно-некротических заболеваний мягких тканей / Н.А. Бархатова // Раны и раневая инфекция: материалы IV Всерос. конф. общих хирургов с междунар. участием и Пленума проблемной комиссии „Инфекция в хирургии“. – Ярославль, 2007. – С. 66-69.
  15. Бархатова, Н.А. Клиническая эффективность интегральной оценки тяжести состояния больных при генерализованных формах инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр. к 80-летию Управления здравоохранения Администрации г. Челябинска. – Челябинск, 2007. – С. 81-82.
  16. Бархатова, Н.А. Использование показателей белков острой фазы воспаления и олигопептидов крови в диагностике генерализованных форм инфекции / Н.А. Бархатова // Новые технологии в здравоохранении: сб. науч. тр. к 80-летию Управления здравоохранения Администрации г. Челябинска. – Челябинск, 2007. – С. 83.
  17. Бархатова, Н.А. Управляемая абактериальная среда в комплексном лечении гнойной хирургической инфекции: руководство для врачей / Н.А. Бархатова, В.А. Привалов, В.И. Супрун. – Челябинск: „ЧелГМА“, 2007. – 110 с.
  18. Бархатова, Н.А. Использование лактоферрина крови в диагностике гнойно-некротических инфекций мягких тканей и сепсиса / Н.А. Бархатова // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86, № 10. С. 36-39.
  19. Бархатова, Н.А. Использование условий абактериальной среды в комплексном лечении генерализованных форм инфекции мягких тканей на фоне сахарного диабета / Н.А. Бархатова // Казанский медицинский журнал. 2009. Т. 90, № 1. С. 58-62.
  20. Бархатова, Н.А. Новые подходы и принципы ранней диагностики генерализованных форм инфекции и мезенхимального сепсиса / Н.А. Бархатова // Вестн. экспериментальной и клинической хирургии. – 2009. – Т. 2, № 2. – С. 168-172.
  21. Бархатова, Н.А. Новый подход к клинико-лабораторной диагностике генерализованных и локальных форм инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Вестн. РАМН. - 2009. - № 4. С. 10-13.
  22. Бархатова, Н.А. Детоксикационная и противовоспалительная терапия генерализованных форм инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Хирургия. 2009. № 5. С. 27-30.
  23. Бархатова, Н.А. Динамика резистентности возбудителей локальных и генерализованных форм инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Казанский медицинский журнал. 2009. Т. 90, № 3. С. 385-390.
  24. Бархатова, Н.А. Диагностическая ценность исследования фактора некроза опухоли и рецепторного антагониста интерлейкина-1 при локальной и генерализованной формах инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Учёные записки СПбМУ им. Академика И.П. Павлова. 2009. Т. XVI, № 2. С. 41-44.
  25. Бархатова, Н.А. Определение концентрации С-реактивного белка, олигопептидов и лактоферрина крови как метод ранней диагностики сепсиса / Н.А. Бархатова // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2009. Т. 168, № 4. С. 45-48.
  26. Бархатова, Н.А. Динамика уровня С-реактивного белка крови как способ оценки эффективности антибактериальной терапии при гнойно-некротических заболеваниях мягких тканей / Н.А. Бархатова // Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 1. С. 61-65.
  27. Бархатова, Н.А. Современные принципы диагностики локальной и генерализованной форм гнойно-некротической инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Вестник Южно-Уральского гос. ун-та. - 2010. № 37 (213). С. 99-103. (Образование, здравоохранение, физическая культура).
  28. Бархатова, Н.А. Клинические особенности локальной и генерализованных форм гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы / Н.А. Бархатова // Медицинская наука и образование Урала. 2010. Т. 11, № 4 (64). С. 7-10.
  29. Бархатова, Н.А. Современные принципы диагностики генерализованной инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Пироговская хирургическая неделя: материалы Всерос. форума. – Спб, 2010. – С. 728-729.
  30. Бархатова, Н.А. Особенности хирургического лечения локальной и генерализованной форм гнойно-некротической инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Гений ортопедии. 2010. № 4. С. 59-62.
  31. Бархатова, Н.А. Хирургический сепсис: современная терминология, патогенез, клиника и тактика лечения: учеб. пособие / Н.А. Бархатова, В.А. Привалов. – Челябинск, 2010. – 101 с.
  32. Бархатова, Н.А. Эффективность применения условий абактериальной среды в комплексной терапии локальной и генерализованной форм инфекции мягких тканей / Н.А. Бархатова // Медицинская наука и образование Урала. 2011. № 1 (65). С. 92-93.
  33. Пат. №2319967. Способ диагностики мезенхимального сепсиса / Н.А. Бархатова // Бюллетень открытий и изобретений. Заявка №2006126201. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 марта 2008 года.
  34. Пат. №2322678. Способ оценки эффективности терапии мезенхимального сепсиса / Н.А. Бархатова // Бюллетень открытий и изобретений. Заявка №2006137984. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 апреля 2008 года.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМС

  • асептические медицинские системы

ГФИ

  • генерализованная форма инфекции

ИЛ-1РА

  • рецепторный антагонист интерлейкина - 1

КОЕ

  • колонии образующие единицы

ЛИИ

  • лейкоцитарный индекс интоксикации

ЛТФ

  • лактоферрин

ЛФИ

  • локальная форма инфекции

НПВС

  • нестероидные противовоспалительные средства

ПСМ

  • пептиды средней молекулярной массы

СВР

  • системная воспалительная реакция

СВР0-1

  • локальная форма инфекции

СПОН

  • синдром полиорганной недостаточности

СРБ

  • С-реактивный белок

СКСВР

  • синдром компенсированной системной воспалительной реакции

ССВР

  • синдром системной воспалительной реакции

УВЧ

  • токи ультравысокой частоты

УЗК

  • ультразвуковая кавитация

ФНО

  • фактор некроза опухоли

Бархатова Наталия Анатольевна

Совершенствование диагностики

и лечения сепсиса при гнойно-некротической инфекции

мягких тканей  на основе современной

концепции его патогенеза

14.01.17– хирургия

Автореферат  диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.