WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

                                                                       На правах рукописи

ЖУКОВА Елена Михайловна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С СОПУТСТВУЮЩИМ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМ СИНДРОМОМ

14.00.26 – фтизиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск – 2009

Работа  выполнена  в  Новосибирском  научно-исследовательском институте туберкулёза Федерального агентства  по  высокотехнологичной  медицинской помощи

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор                Краснов Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                Никонов Сергей Данилович

доктор медицинских наук, профессор                Сметанин Александр Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор                Копылова Инна Федоровна

Ведущая организация: Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Росмедтехнологий

Защита состоится «___»______2009 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.01 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.: (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан «___»__________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Н. Г. Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. Туберкулез как социально зависимое инфекционное заболевание продолжает оставаться в России в ряду серьезных проблем для практического здравоохранения и медицинской науки (Урсов И. Г.,  Краснов В. А., 2000; Ерохин В. В. и соавт., 2005; Левашов Ю. Н. и соавт., 2005; Перельман М. И., 2007). Первые годы 21-го века характеризуются некоторой стабилизацией отдельных эпидемиологических показателей, но на высоком уровне; в клинической структуре по-прежнему значительное место занимают остропрогрессирующие и распространенные формы туберкулеза (Богородская Е. М.,  Шилова М. В., 2007; Голубев Д. Н., Корначев А. С., 2007). Одной из причин утяжеления заболевания, снижения результатов лечения пациентов является наличие бронхиальной обструкции (Омаров Т. О., 1991; Чучалин А. Г., 1998; Мишин В. Ю. и соавт., 2003; Визель А. А., 2007).

Бронхообструктивный синдром (БОС) встречается при всех формах туберкулеза легких (ТЛ), частота его развития зависит от длительности течения, распространенности специфического процесса, от выраженности остаточных изменений в легких и от наличия сопутствующего хронического бронхита (Вильдерман А. М., 1988; Евфимьевский В. П. и соавт., 1993; Степанян И. Э. и соавт., 2004; Яушев М. Ф., 2004; Шмелев Е. И., 2007). Обструктивные нарушения вентиляции являются одной из основных причин временной потери трудоспособности, инвалидизации и преждевременной гибели больных (Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996; Ковганко А. А., 1997; Шмелев Е. И., 2006).

Важность своевременной диагностики и лечения обструкции бронхов (ОБ) требует применения методов исследования, позволяющих выявить обструктивную патологию на ранних, курабельных, стадиях её развития и характеризовать патогенетические особенности функциональных нарушений (GOLD, 2006). Многочисленные исследования (Зильбер Н. А., Кузнецова В. К., 1985; Demedts M. et al., 1991; Van de Woestijne K. P. et al., 1994), выполненные у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, продемонстрировали высокую информативность метода форсированных осцилляций (МФО) для диагностики обструктивных заболеваний легких. Принцип метода заключается в анализе частотного поведения аппарата вентиляции в ответ на внешние колебания воздуха, значительно превышающие обычную частоту дыхания.

Результаты применения МФО в Новосибирском НИИ туберкулеза  (Вохминова Л. Г., 2002; Краснов В. А. и соавт., 2005; Вохминова Л. Г., Жукова Е. М., 2006) свидетельствуют о возможности повышения выявления ОБ у больных ТЛ. В настоящее время данные об особенностях вязкостного дыхательного сопротивления (ВДС) у пациентов ТЛ не могут считаться полными. Для совершенствования диагностики ранней ОБ актуальным является изучение клинических особенностей, функции внешнего дыхания (ФВД), в том числе параметров ВДС у пациентов ТЛ с различной степенью выраженности бронхообструкции.

Необходимо отметить и другую проблему сочетания ТЛ с БОС – отсутствие индивидуализированной программы лечения. Одна только противотуберкулезная терапия не приводит к значительному улучшению бронхиальной проходимости (Нефедов В. Б., Шергина Е. А., 1996; Васильева М. В., 2001;  Щербакова Г. В., 2008). Решение данной проблемы возможно лишь на основе изучения патогенетических механизмов сочетания БОС и ТЛ. Данные единичных исследований с использованием рекомендаций GOLD для купирования БОС показали возможность повышения результатов лечения пациентов ТЛ  (Степанян И. Э. и соавт., 2004; Шмелев Е. И., Куклина Г. М., 2004, 2005). Однако широкого распространения в практике фтизиатрической службы современные стандарты лечения бронхиальной обструкции не получили.

Данные исследователей (Мамедбеков Э. Н., 2001;  Мохначевская А. И., 2005; Ждакаев М. С., 2006; Габараев А. С., 2007) свидетельствуют о наличии у больных ТЛ с сопутствующей патологией бронхиального дерева выраженных изменений иммунитета. Актуальность использования в лечении ТЛ иммунокоррекции общепризнана. Перспективным направлением в клинической медицине является применение цитокинов, одним из которых является реаферон (-интерферон). Действие препарата как инициатора сбалансированной продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов показано при инфекционной патологии (Змызгова А. В., 1999; Кузнецов В. П., 1998;  Малиновская В. В., 1999; Zein N. N., 1998). Имеется единственное указание на использование реаферона (РФ) во фтизиатрической практике (Петренко Т. И., 2008). Данное исследование демонстрирует свойства препарата воздействовать на процессы репарации легочной ткани, что и явилось обоснованием применения РФ у пациентов ТЛ с БОС.

Согласно современным представлениям, развитие воспаления и иммунных расстройств при инфекционных заболеваниях сопровождается метаболическими дисфункциями, а также сопряженной с ними интенсификацией свободнорадикального окисления липидов биологических мембран (Гавришева Н. А., Антонова Т. В., 1999; Шепелев А. П. и соавт., 2000; Кондрашова М. Н. и соавт., 2001; Каминская Г. О. и соавт., 2006; Старостенко Е. В.,  Борисов С. Е., 2007). В связи с этим, наряду с этиотропной химиотерапией, специалисты придают большое значение адьювантным патогенетическим средствам, корректирующим неблагоприятные метаболические сдвиги в очаге поражения, окружающих тканях, а также жизненно важных органах и системах организма.

В последние годы в клинической практике, в терапии инфекционной патологии (описторхозно-боррелиозных микст-заболеваний) успешно применяется препарат янтарь-антитокс (ЯНТ), содержащий в качестве действующего вещества митохондриальный субстрат – янтарную кислоту (Хазанов В. А., 2002, 2004; Лукашова Л. В., 2006). Механизм действия ЯНТ связан с поддержанием активности сукцинатдегидрогеназы, предупреждением снижения скорости либо разобщения окислительного фосфорилирования. Янтарь-антитокс оказывает антиоксидантное действие, что и явилось основанием изучения возможности использования препарата во фтизиатрической клинике.

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования, посвященного вопросам совершенствования диагностики, разработки индивидуализированных вариантов лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС.

Цель исследования. Оптимизация ранней диагностики бронхообструкции, оценка ее клинического значения и разработка патогенетически обоснованной терапевтической тактики ведения больных туберкулезом легких с нарушениями бронхиальной проходимости.

Задачи исследования:

1. Разработать диагностическую программу для выявления бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких. Изучить взаимосвязь выраженности бронхиальной обструкции с клиническими проявлениями туберкулеза органов дыхания.

2. Определить информативность доклинических функциональных маркеров бронхиальной обструкции и установить диагностические критерии начальных обструктивных нарушений у больных туберкулезом легких.

3. Установить диагностическую значимость использования комплекса методов (форсированных осцилляций, спирографии, регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха) в изучении реакции бронхов у пациентов туберкулезом легких при проведении бронхолитической пробы.

4. Выявить и оценить влияние ведущих специфических и неспецифических факторов на развитие БОС у пациентов туберкулезом органов дыхания.

5. Охарактеризовать сопряженность клинико-рентгенологической динамики туберкулезного процесса с характером изменений бронхиальной проходимости, показателей вязкостного дыхательного сопротивления.

6. Разработать варианты лечебной программы с использованием бронхолитической терапии, интерферонотерапии, антиоксидантного лечения и оценить их эффективность у пациентов туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом.

Научная новизна. Разработанная диагностическая программа повышает на 20 % частоту выявления ранней обструкции бронхов у больных ТЛ. Установлены клинические и функциональные признаки начальной бронхиальной обструкции у пациентов ТЛ: повышение вязкостного дыхательного сопротивления и/или частотная зависимость вязкостного дыхательного сопротивления при неизмененных показателях спирографии и регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха.

Разработанный способ диагностики бронхоспазма у больных ТЛ улучшает выявление обратимости обструктивных нарушений на 28,3 % (патент на изобретение № 2229834 от 20.01.2004). Впервые создана система оценки функции внешнего дыхания и бронхолитической пробы у больных ТЛ при использовании комплекса методов (форсированных осцилляций, спирографии, регистрация кривой поток-объем форсированного выдоха). Показана высокая информативность показателей вязкостного дыхательного сопротивления в прогнозировании течения ТЛ.

Выявлен ряд важных особенностей формирования обструктивных нарушений при туберкулезном процессе: а) начальная обструкция бронхов, одним из ведущих патогенетических механизмов которой является бронхоспазм, носит преимущественно обратимый (по данным проведения бронхолитической пробы) и устранимый (в процессе лечения) характер; б) обструкция бронхов значительной степени выраженности, в патогенезе которой ведущим является сочетание обратимых и необратимых механизмов бронхиальной обструкции, преимущественно сопровождается изменением вязкостного дыхательного сопротивления и носит неустранимый характер.

Установлены факторы, ассоциированные с выявлением бронхообструктивного синдрома у больных ТЛ. Показано, что на развитие и степень выраженности обструктивных нарушений при туберкулезном процессе оказывают сочетанное действие специфические и неспецифические факторы (продолжительность заболевания, распространенность процесса, характер деструктивных изменений, специфический и неспецифический эндобронхит, «интенсивное» курение).

Впервые для лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС разработана иммунотерапия рекомбинантным -интерфероном (реафероном) и обоснована необходимость ее использования (патент на изобретение № 2228197 от 10.05.2004). Иммуномодулирующее, противовоспалительное и репаративное действие реаферона проявилось в коррекции иммунного дисбаланса (в 60 % случаев), увеличении частоты закрытия полостей распада (на 26,3 %), нормализации вентиляционной функции легких (в 35,7 %) и сокращении сроков восстановления показателей гемограммы.

Впервые в комплексном лечении больных ТЛ использован препарат янтарь-антитокс (патент на изобретение № 2243776 от 10.01.2005). Показано, что в группе пациентов ТЛ с БОС, получавших янтарь-антитокс, было больше больных, достигших на стационарном этапе прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада. Включение янтарь-антитокса в разработанную базисную лечебную программу способствовало коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса, ограничивало развитие гепатотоксического действия противотуберкулезных препаратов, привело к нормализации показателей ВДС (в 27,5 % случаев) и к сокращению сроков восстановления показателей гемограммы.

Для пациентов туберкулезом легких с БОС разработана тактика ведения, включающая диагностическую программу и патогенетически обоснованные индивидуализированные варианты лечения.

Теоретическая и практическая значимость. Материалы исследования расширяют существующие представления об особенностях БОС у больных туберкулезом органов дыхания: одним из ведущих патогенетических механизмов обструкции бронхов на ранней стадии ее развития является бронхоспазм, роль которого утрачивается при формировании значительно выраженной бронхообструкции. Показано негативное взаимно потенцирующее воздействие специфических и неспецифических факторов на развитие бронхиальной обструкции при туберкулезном процессе. Отмечена важность индивидуализированной этиопатогенетической терапии как фактора восстановления нарушений дыхательной функции у пациентов с туберкулезным поражением легких.

Использование диагностической программы, включающей разработанный опросник основных респираторных симптомов и комплекс методов исследования ФВД, алгоритмов диагностики и лечения позволяет своевременно выявить бронхиальную обструкцию у пациентов ТЛ, уточнить клинико-функциональный диагноз и индивидуализировать как диагностические мероприятия, так и бронхолитическую терапию.

Полученные данные о патогенетической значимости бронхообструкции, иммунного и прооксидантно-антиоксидантного дисбалансов явились основой для разработки вариантов лечения больных ТЛ с БОС. Применение трансректальной иммунотерапии реафероном в интермиттирующем режиме позволяет предотвратить побочные противовоспалительные эффекты препарата, способствует коррекции иммунного дисбаланса и улучшает результаты лечения пациентов ТЛ с БОС. Включение янтаря-антитокса в программу лечения приводит к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса и обеспечивает позитивный клинический эффект у пациентов ТЛ с нарушениями бронхиальной проходимости. Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать реаферон и янтарь-антитокс к практическому применению у больных ТЛ с БОС.

Осуществление дифференцированного подхода к использованию методов патогенетического воздействия в сформированной базисной лечебной программе позволит повысить результаты терапии больных ТЛ с сопутствующим БОС. Применение разработанных диагностической и лечебных программ (3 патента на изобретение) в практическом здравоохранении будет способствовать решению актуальной проблемы – оптимизации диагностики и лечения пациентов ТЛ с сопутствующим БОС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клиническими особенностями туберкулезного процесса у пациентов с начальными нарушениями бронхиальной проходимости являются: а) преимущественно малосимптомное течение заболевания, проявляющееся лишь непостоянным редким кашлем с выделением мокроты; б) ограниченный объем поражения с преобладанием инфильтративной формы ТЛ, невыраженных деструктивных изменений, с наличием катарального эндобронхита умеренной степени выраженности.

2. Применение диагностической программы у больных туберкулезом органов дыхания позволяет повысить выявление бронхиальной обструкции на ранней стадии ее развития и улучшить диагностику бронхоспазма при проведении бронхолитической пробы. Функциональными критериями диагностики начальной обструкции бронхов являются повышение вязкостного дыхательного сопротивления и/или наличие частотной зависимости вязкостного дыхательного сопротивления при нормальных значениях показателей спирографии и регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха.

3. На формирование бронхиальной обструкции оказывают сочетанное влияние специфические и неспецифические факторы: продолжительность заболевания, распространенность процесса, характер деструктивных изменений, туберкулезное поражение бронхов, неспецифические эндобронхиты, «интенсивное» курение. По мере утяжеления туберкулезного процесса частота обструкции бронхов и степень ее выраженности возрастают.

4. Изменение показателей вязкостного дыхательного сопротивления в процессе лечения взаимосвязано с клинико-рентгенологической динамикой туберкулезного процесса и является прогностическим критерием его течения. Нормализация функциональных показателей чаще наблюдается у больных с начальными обструктивными нарушениями, одним из ведущих патогенетических механизмов которых является бронхоспазм.

5. Результатами воздействия лечебной программы с иммунотерапией реафероном у больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом являются: а) ускорение клинико-рентгенологической инволюции специфического процесса; б) улучшение вентиляционной функции легких; в) коррекция иммунного дисбаланса.

6. Включение янтаря-антитокса в базисную программу лечения больных туберкулезом легких с БОС обеспечивает позитивный клинический эффект, позволяет улучшить показатели вязкостного дыхательного сопротивления, нивелировать гепатотоксическое действие противотуберкулезных препаратов, приводит к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Российском съезде фтизиатров (1997, 2003, 2007), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1996, 2001, 2002, 2003), научной конференции Новосибирского НИИ туберкулеза (1998, 2006, 2008), Юбилейной сессии «80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. 75 лет со дня рождения академика РАМН А. Г. Хоменко» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Инновации в охране здоровья людей» (Новосибирск, 2001), II научной конференции с международным участием «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 2002), Международной конференции «Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Санкт-Петербург, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), I конгрессе фтизиатров Казахстана (Алматы, 2004), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2005).

Внедрение результатов исследования. Разработанная тактика ведения больных ТЛ с сопутствующим БОС внедрена в практику работы отделения функциональной диагностики, клиник Новосибирского НИИ туберкулеза, стационара областного противотуберкулезного диспансера Читинской области (г. Чита) и дневного стационара Томского областного противотуберкулезного диспансера (г. Томск). Результаты научной работы вошли в материалы, представленные НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН (г. Томск) в Росздравнадзор на регистрацию в Российской Федерации лекарственного средства янтарь-антитокса. Материалы диссертации, диагностическая и лечебная программы для больных ТЛ с БОС используются в практике обучения студентов, врачей-фтизиатров кафедр фтизиопульмонологии и туберкулеза факультета повышения квалификации Новосибирского государственного медицинского университета.

Результаты проведенного исследования представлены в пособии для врачей «Диагностика бронхообструкции путем определения вязкостного дыхательного сопротивления методом форсированных осцилляций» (2000) и аналитическом обзоре «Нарушения функции внешнего дыхания у больных туберкулезом легких» (2001). Материалы исследования были использованы в пособии для врачей «Метод форсированных осцилляций в оценке бронхолитической пробы у больных туберкулезом легких» (2003), в методических рекомендациях «Диагностика нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких методом форсированных осцилляций» (2004) и в медицинской технологии «Метод форсированных осцилляций в выявлении начальной бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких» (2008). Получено 3 патента на изобретение.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 10 в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для публикации основных научных результатов диссертации.

Объем и структура диссертации.        Диссертация изложена на 333 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы, включает 414 источника (291 отечественных и 123 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 109 таблицами и 18 рисунками.

Личное участие автора. Работа выполнена на базе клиники и отделения функциональной диагностики Новосибирского НИИ туберкулёза (директор – профессор В. А. Краснов) и в Институте клинической иммунологии СО РАМН (директор – академик РАМН, профессор В. А. Козлов).

Автором собран, статистически обработан, проанализирован полученный материал. Проведенное клиническое исследование одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского НИИ туберкулеза Федерального агентства по высотехнологичной медицинской помощи.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика пациентов, включенных в исследование. Всего обследовано 310 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в клинике Новосибирского НИИ туберкулеза в 2000 – 2007 гг.

На рисунке 1 представлена схема исследования.

Рисунок 1 – Схема исследования

Первый этап исследования выявление особенностей клинических проявлений туберкулезного процесса у больных с начальной ОБ. Проведено анкетирование по разработанному респираторному опроснику 310 пациентов, последовательно поступавших в ННИИТ в 2000 – 2007 гг. У этих пациентов изучена взаимосвязь клинико-рентгенологических характеристик ТЛ, данных бронхоскопического исследования с наличием функциональных признаков ОБ. Исследованию подлежали больные с очаговым (n = 21), инфильтративным ТЛ (n = 215), казеозной пневмонией (n = 15), диссеминированным (n = 28), фиброзно-кавернозным ТЛ (n = 25), туберкулемой (n = 6).

Больные ТЛ (n = 310) разделены на 2 группы: первую - составили 229 пациентов с нарушениями бронхиальной проходимости, диагностированными по общепринятым критериям спирографии (СГ), регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха (кривой П-ОФВ), разработанным критериям МФО; вторую – 81 больной ТЛ без функциональных признаков ОБ.

Изучены особенности клинических проявлений ТЛ у больных с различной степенью выраженности ОБ и у пациентов без ОБ. С этой целью пациенты 1 группы были разделены на 3 подгруппы (1А, 1Б и 1В) по степени выраженности бронхообструкции. В 1А подгруппу включены 62 пациента, у которых были изменены только параметры ВДС без изменений показателей СГ и регистрации кривой П-ОФВ. Данная подгруппа была определена как подгруппа пациентов с начальной ОБ. Группу больных с обструктивными нарушениями вентиляции, выявленными методами СГ, регистрации кривой П-ОФВ (n = 167), разделили на 1Б и 1В подгруппы. Снижение скоростных показателей форсированного выдоха от 59 до 40 % должных величин расценивали как умеренную, от 39 до 20 % – значительную и менее 20 % – резкую обструкцию бронхиального дерева. В 1Б подгруппу (n = 108) вошли лица с умеренной степенью выраженности ОБ, в 1В (n = 59) – со значительной степенью.

Второй этап исследования – изучение роли КОМПЛЕКСа методов (МФО, СГ, регистрации кривой П-ОФВ) в диагностике нарушений бронхиальной проходимости на ранней стадии ее развития. Разработаны алгоритм диагностики обструкции бронхов, система оценки ФВД и бронхолитической пробы (БП) при применении КОМПЛЕКСа методов. Для этого обследована группа условно здоровых лиц (ГУЗЛ) (n = 22), установлены воспроизводимость, нормативы показателей МФО, изучено изменение показателей ВДС после ингаляции «БЕРОТЕКа Н» (фенотерол, Boehringer Ingelheim). Проведен анализ особенностей ВДС у больных ТЛ (n = 310) с обструктивными нарушениями различной степени выраженности (1 группа, 1А, 1Б, 1В подгруппы) и у пациентов без функциональных признаков ОБ (2 группа).

Третий этап исследования – изучение информативности использования КОМПЛЕКСа методов в оценке реакции бронхов при проведении бронхолитической пробы с фенотеролом у больных 0 группы (n = 46). В 0 группу вошли пациенты с ОФВ1/ФЖЕЛ > 70 %: 14 человек с начальной ОБ, 32 – с умеренной ОБ. Результаты проведения БП оценены у пациентов 1А подгруппы (n = 32), 1Б подгруппы (n  =  100) и 1В подгруппы (n = 57).





Четвертый этап исследования – изучение влияния специфических факторов, состояния бронхиального дерева, фактора курения на частоту и характер ОБ. Обследовали и проспективно наблюдали больных ТЛ без сопутствующей патологии бронхиального дерева (n = 254). У этих пациентов изучали вклад начальных нарушений в обструкцию бронхов, сопровождающую разные клинико-рентгенологические проявления ТЛ.

Пятый этап – изучение динамики ВДС и изменения бронхиальной проходимости в процессе лечения пациентов ТЛ. Были проанализированы функциональные показатели, в том числе параметры ВДС до лечения и по завершению лечения у 215 больных ТЛ (3 группа наблюдения), среди которых 158 человек были с наличием ОБ, 57 – с нормальными функциональными показателями. С целью изучения взаимосвязи изменения бронхиальной проходимости и динамики туберкулезного процесса в 3 группе выделены 3 подгруппы (3А, 3Б, 3В).

Подгруппу 3А составили 93 пациента с быстрой динамикой туберкулезного процесса – прекращением бактериовыделения, закрытием полостей распада и/или значительным рассасыванием инфильтративных изменений (при отсутствии микобактерий туберкулеза (МБТ) и распада) в первые 3 месяца лечения. В 3Б подгруппу вошли 48 человек с относительно быстрой динамикой ТЛ – прекращением бактериовыделения, закрытием полостей распада и/или значительным рассасыванием инфильтративных изменений в срок 4 – 6 месяцев. В 3В подгруппе из 74 больных отмечалась замедленная динамика ТЛ – прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада отмечено через 7 и более месяцев.

Шестой этап – оценка влияния иммунотерапии РФ на эффективность лечения больных ТЛ с сопутствующим БОС. Проведено сравнение иммунологических показателей пациентов 1 группы (n = 123), 2 группы (n = 36) и ГУЗЛ (n = 109). Результаты включения иммунотерапии реафероном–ЕС в базисную лечебную программу оценили у 70 больных ТЛ (преимущественно с инфильтративной формой) с сопутствующим БОС и с признаками иммунного дисбаланса. Отбор больных в группы сравнения проводили согласно критериям проспективного когортного исследования: 35 человек получали РФ и составили 1С группу, а другие 35 больных, которые не получали иммуномодулятор, составили 1Д группу (контроль). Для выявления влияния РФ на динамику ФВД проведено изучение изменения бронхиальной проходимости в процессе лечения больных 1С группы (n = 28) и 1Д (n = 25). Подбор пациентов в группы сравнения осуществлялся при соответствии параметров: пола, возраста, характера туберкулезного процесса и исходных обструктивных нарушений.

Седьмой этап – исследование эффективности включения ЯНТ в базисное лечение больных ТЛ (в основном с инфильтративной формой) с сопутствующим БОС проводилось в рамках рандомизированного сравнительного (плацебо-контролируемого) двойного слепого исследования. Изучены показатели оксидантно-антиоксидантной системы пациентов 1 группы (n = 75), 2 группы (n = 81) и ГУЗЛ (n = 32). Пациентам (n = 51) 1Е группы дополнительно назначали ЯНТ. В 1Ж (контрольную) группу вошли 56 больных, которые на фоне терапии получали плацебо. Для выявления воздействия ЯНТ на функциональное состояние легких проведено изучение динамики и изменения бронхиальной проходимости у пациентов 1Е (n = 40) и 1Ж (n = 45) групп.

Объем обследования больных туберкулёзом лёгких. Динамику клинических симптомов болезни оценивали на основании данных анамнеза и результатов ежедневных клинических осмотров обследуемых пациентов. При фибробронхоскопии изучали состояние бронхиального дерева с визуальной и цитологической оценкой степени и характера воспаления слизистой оболочки. Контрольное клинико-лабораторное и рентгенологическое обследование больным осуществляли не реже 1 раза в месяц.

Рентгенологическое исследование включало обзорную рентгенографию органов грудной клетки, цифровую томографию, по показаниям – компьютерную томографию. Объем поражения легочной ткани до 3-х сегментов расценивался как ограниченный процесс, более 3-х сегментов – распространенный. Для определения степени выраженности деструктивных изменений распад в легких оценивался нами в баллах: 0 баллов – отсутствие распада; 1 балл – наличие деструкции; 2 балла – множественные деструктивные изменения; 3 балла – наличие полости распада и деструкции; 4 балла – поликаверноз (две и более полости).

Исследование мокроты включало посевы на МБТ с определением лекарственной устойчивости и люминесцентную микроскопию, которые выполняли трёхкратно при поступлении и двухкратно ежемесячно в процессе проведения противотуберкулёзной терапии.

Диагностическая программа по выявлению БОС у больных туберкулезом легких. Программа по выявлению БОС у пациентов ТЛ (рисунок 2), помимо указанного объема исследования, включала анкетирование по разработанному опроснику основных респираторных симптомов (РС), исследование ФВД КОМПЛЕКСом методов.

Рисунок 2 – Диагностическая программа по выявлению БОС

у больных туберкулезом легких

Анкетирование по респираторному опроснику включало блок вопросов о наличии неспецифических этиологичных факторов, ведущих к формированию БОС (наследственной предрасположенности по заболеваниям легких, курения, контакта с профессиональными вредностями, домашнего загрязнения воздуха вследствие печного отопления) и сведения о сопутствующих заболеваниях (хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхиальной астме). При опросе оценивались данные о длительности и выраженности респираторных симптомов (РС), о статусе курения. Рассчитывали индекс курящего человека (ИК), индекс массы тела. Для оценки наличия РС (кашля, выделения мокроты, одышки) разработана балльная оценка: 1 балл – наличие у больного одного из указанных РС; 2 балла – наличие двух РС (при любом их сочетании); 3 балла – совокупность трех РС. Оценка выраженности РС проводилась в соответствии со шкалой, предложенной Ю. Л. Куницыной, Е. И. Шмелевым (2003).

Функциональные методы исследования. Диагностика нарушений бронхиальной проходимости включала измерение ВДС методом форсированных осцилляций, СГ, регистрацию кривой П-ОФВ с проведением бронхолитической пробы с фенотеролом. Исследование ФВД проводилось на спироанализаторе “Custo vit” фирмы Custo med (Германия). Измерения ВДС проводились последовательно при частоте осцилляций 8, 12, 16 Гц. Регистрировали следующие показатели ВДС: Rfo – ВДС при дыхательном объеме, Rin – ВДС на уровне вдоха при спокойном дыхании, Rex – ВДС на уровне выдоха при спокойном дыхании.

Фактические значения показателей сопоставлялись с должными величинами, разработанными экспертами Европейского Сообщества угля и стали под ред. Ph. H. Quanjer (1983). Изменение показателей оценивали согласно рекомендациям В. Б. Нефедова (1988), А. А. Приймака, В. П. Евфимьевского (1996). Заключение о функциональном состоянии пациента при исследовании КОМПЛЕКСОМ методов проводилось по разработанной систематизированной оценке, в основе которой были общепринятые критерии ОБ, а также разработанные нами дополнительные критерии бронхиальной обструкции (Жукова Е.М. и соавт., 1997, 2003). Диагностическими критериями бронхиальной обструкции при использовании МФО являлись: повышение параметров ВДС (Rfo, Rin, Rex) и/или ЧЗ ВДС. Частотную зависимость ВДС рассчитывали по формуле:

ЧЗ ВДС (%) = (ВДС 8 Гц – ВДС 16 Гц) : ВДС 8 Гц 100 %

При проведении БП с фенотеролом больной получал 0,2 мг препарата в виде аэрозоля из карманного ингалятора. Повторные исследования при БП выполняли через 15 минут после ингаляции. Оценка БП методами СГ, регистрации кривой П-ОФВ проводилась по критериям, предложенным В. Б. Нефедовым, Е. А. Шергиной (1992). Оценка БП по результатам МФО, по данным комплексного исследования осуществлялась по разработанным критериям и системе интерпретации функциональных показателей (Вохминова Л.Г., Жукова Е.М., 2006). Изменения параметров ВДС больного при проведении БП расценивали как достоверные при их изменении на величину, превышающую значения изменений у здоровых лиц после ингаляции фенотерола, поскольку они превышали значения воспроизводимости показателей. Критерием достоверного бронходилатационного ответа (положительной пробы) по данным МФО считали: значимое снижение двух и более показателей ВДС при сочетанном однонаправленном изменении остальных показателей ВДС.

Результаты повторных исследований СГ, регистрации кривой П-ОФВ оценивали с учетом воспроизводимости показателей (Нефедов В.Б., Смирнова Д.Г., 1996). К доказательным сдвигам показателей ВДС относили изменения, превышающие значения воспроизводимости его параметров. Снижение значений показателей ВДС расценивали как положительную динамику, увеличение значений параметров ВДС – как отрицательную.

Вклад (в процентах) начальных нарушений в обструкцию бронхов, сопутствующую клинико-рентгенологическим проявлениям ТЛ, рассчитывали следующим образом:

(число больных с начальной ОБ) : (число больных с ОБ) 100 %

Иммунологические методы исследования. Иммунологическое обследование включало количественную оценку лимфоцитов и их субпопуляций, несущих молекулы CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ с помощью моноклональных антител, меченных флюорохромами (ФИТЦ, фикоэритрин, перидид-хлорофильный протелин) производства "Сорбент", "МедБиоСпектр" (Россия) и Becton Dickinson (США). Функциональную активность фагоцитарного звена оценивали определением гранулоцитов и моноцитов, поглотивших латекс, меченый ФИТЦ (латекс-ФИТЦ гранулоциты и моноциты); экспрессии молекул HLA-DR ("Сорбент", Россия) на моноцитах; активированной и спонтанной люцигенинзависимой хемилюминесценции нейтрофилов (АЛцХН/СЛцХН). Контролем результатов иммунологических тестов служили данные обследования ГУЗЛ (n = 109).

Цитометрию проводили с помощью программы CellQuest (Becton Dickinson, США) на приборе FACSCallibur (Becton Dickinson, США). Данные методы выполняли в соответствии с описаниями, представленными в инструкциях производителей антител.

Исследование прооксидантно-антиоксидантной системы. Состояние процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови в реакции с тиобарбитуровой кислотой (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987), антиоксидантной системы – по активности каталазы в сыворотке крови (Королюк М.А. и соавт., 1988). Определение содержания антиоксидантов церулоплазмина, трансферина, а также биохимические исследования проводили на системном автоматизированном анализаторе Konelab 20, с производительностью 200 фотометрических исследований в час. В работе применяли биохимические наборы и контрольные материалы Konelab компании Thermo Clinical Labsystems, Финляндия.

Базисная лечебная программа для больных туберкулезом легких с сопутствующим БОС. Лечение пациентов проводилось по разработанной базисной лечебной программе, которая представлена на рисунке 3.

Рисунок 3 – Базисная лечебная программа для больных

туберкулезом легких с сопутствующим БОС

В основе программы была противотуберкулезная терапия в интермиттирующем (2 раза в неделю) режиме. Больные получали внутрь пиразинамид из расчета 25 мг/кг, спустя 1 час – внутримышечно стрептомицин в дозе 16 мг/кг, и еще через 1 час – внутривенно капельно изониазид 12 мг/кг, а затем рифампицин 10 мг/кг. По показаниям проводились лечебные бронхоскопии с эндобронхиальным введением противотуберкулезных препаратов (ПТП), ингаляционная терапия с ПТП. Использовали общепринятую патогенетическую терапию антиоксидантами (α-токоферола ацетат, тиосульфат натрия, аскорбиновая кислота, аскорутин), рибоксин.

Бронхолитическая терапия пациентов ТЛ с БОС и ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 % проводилась по разработанным схемам, в основе которых были международные и отечественные рекомендации по лечению ХОБЛ (GOLD, 2001, 2003, 2006; Федеральная программа по ХОБЛ, 1999, 2004). Пациенты с начальной, умеренной бронхообструкцией и ОФВ1/ФЖЕЛ > 70 % получали терапию преимущественно 2-агонистами короткого действия. Выбор бронхолитика осуществлялся по разработанному нами лечебному алгоритму, с учетом результатов индивидуальной бронхолитической пробы. В показанных случаях назначали небулайзерную терапию с использованием бронхолитиков. Образовательная часть программы предусматривала индивидуальные беседы о необходимости прекращения курения, информацию о бронхообструктивном синдроме, ХОБЛ, обучение больного пользованию ингаляторами и общим подходам к терапии БОС, ХОБЛ.

Варианты программы лечения пациентов туберкулёзом лёгких с сопутствующим БОС, включающие реаферон или янтарь-антитокс. В исследование по изучению эффективности вариантов лечебной программ с РФ или ЯНТ/плацебо включены пациенты ТЛ с функциональными признаками ОБ. Реаферон или ЯНТ/плацебо применялись на фоне базисной лечебной программы. В исследование не вошли пациенты с анамнестическими указаниями и/или клиническими признаками ХБ, ХОБЛ. В результате проведенного отбора в группы сравнения включены больные, у которых ведущей причиной БОС мог быть туберкулезный процесс.

Реаферон назначался больным при наличии признаков иммунного дисбаланса, критерием которого было снижение одного, двух или трех показателей: CD3-клеток, общего числа лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса – соотношения лимфоцитов CD4/CD8. Реаферон-ЕС® («Вектор-Медика», Новосибирск, Россия) – рекомбинантный интерферон -2b использовали в дозе 3 миллиона МЕ сухого вещества, растворенного в 100 мл физиологического раствора, ректально капельно в течение 30 минут после внутривенного введения химиопрепаратов 2 раза в неделю, в дни проведения противотуберкулёзной терапии. Курс лечения РФ начинался по завершении клинического обследования больного и продолжался, в среднем, 6 месяцев.

Янтарь-антитокс/плацебо назначали преимущественно пациентам с выраженными клиническими проявлениями, симптомами интоксикации, с распространенными специфическими процессами в легких, с наличием бактериовыделения и деструктивных изменений, с дисбалансом прооксидантно-антиоксидантной системы. Лечение ЯНТ/плацебо начиналось по завершении курса патогенетической терапии антиоксидантами, период которого составлял  6 – 7 недель. Янтарь-антитокс/плацебо применяли по 1 таблетке (0,5 г) 3 раза в день после еды на протяжении 4-х недель. Состав препарата ЯНТ (регистрационный № ЛС-002722 ООО, Томская Фармацевтическая фабрика, Томск, Россия) - 0,2 г янтарной кислоты и микрокристаллической целлюлозы до 0,5 г. Состав плацебо – микрокристаллическая целлюлоза.

Статистические методы исследования. Статистическая обработка данных проводилась в пакете SPSS 12.0. Количественные показатели представлены в виде М ± m, где М – среднее значение, а m – стандартная ошибка среднего. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывалось абсолютное число и относительная величина в процентах (%). Для проверки распределения исследуемых количественных показателей пользовались критерием согласия Колмогорова-Смирнова. Для проверки достоверности различий между исследуемыми группами, в которых данные распределялись по нормальному закону, пользовались Т-критерием Стьюдента. Статистическая значимость различий принималась при р < 0,05.

Достоверность различий в случае, если закон распределения исследуемых показателей отличался от нормального, проверяли при помощи χ Пирсона,

u-критерия Манна-Уитни (в случае независимых совокупностей) и W-критерия Уилкоксона – в случае зависимых совокупностей. Для определения существования функциональных связей между параметрами вычисляли коэффициент корреляции Спирмана r, который считали достоверным при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сопоставление клинических данных пациентов ТЛ с наличием бронхообструкции и отсутствием таковой выявило отрицательное влияние БОС на специфический процесс. У лиц с бронхообструктивными нарушениями (1 группа) диагностировали преимущественно распространенные процессы (в 67,7 % случаев), с выраженными клиническими проявлениями (82,5 %), с патологическими изменениями бронхиального дерева (93,7 %), с лекарственной устойчивостью МБТ (69 %). У каждого четвертого больного были установлены тяжелые формы ТЛ (казеозная пневмония, диссеминированный, фиброзно-кавернозный ТЛ), осложненное течение заболевания.

Выявлено наличие взаимосвязи клинико-рентгенологических проявлений туберкулезного процесса, поражения бронхиального дерева и степени выраженности ОБ. Наименее выраженными оказались клинико-рентгенологические проявления ТЛ у больных с начальной ОБ. У таких пациентов по сравнению с пациентами с умеренной ОБ чаще регистрировали малосимптомное течение ТЛ (38,7 % и 13 %, р < 0,0001), ограниченные процессы (54,8 % и 28,7 %, р < 0,001) и отсутствие бактериовыделения (50 % и 31,5 %, р < 0,002), отмечали меньшую выраженность распада (1,6 и 2,1 балла, р < 0,04). У пациентов с начальной ОБ преобладала (в 83,9 % случаев) инфильтративная форма ТЛ, при бронхоскопии в основном (64,9 %) диагностировали катаральный эндобронхит умеренной степени выраженности. Кроме того, у больных с начальной ОБ (относительно пациентов с умеренной ОБ) оказались ниже балльная оценка наличия РС (1,4 балла и 2,1; р < 0,001) и частота физикальных изменений (24,2 % и 47,2 %, р < 0,003).

Сопоставление больных с начальной ОБ (1А подгруппа) и больных без функциональных признаков ОБ (2 группа) выявило отсутствие значимых различий по основным клиническим характеристикам специфического процесса (клиническим формам ТЛ, распространенности процесса, наличию и характеру деструктивных изменений). Однако в 1А подгруппе по сравнению со 2 группой отмечено: большее число пациентов с жалобами на кашель (67,7 % и 50,6 %, р < 0,04), большая выраженность кашля (1,93 балла и 1,39, р < 0,05), кумулятивного индекса РС (4,1 балла и 2,8, р < 0,01). Интерпретируя балльную оценку выраженности кашля, следует отметить, что для лиц с начальной ОБ характерен редкий (2-3 раза в день) непостоянный кашель с выделением мокроты. Кроме того, у больных с начальной ОБ по сравнению с лицами без ОБ чаще регистрировали физикальные изменения (24,2 % и 7,4 %, р < 0,01) и патологию бронхиального дерева (90 % и 75,9 %, р < 0,03), преимущественно в виде катарального эндобронхита.

Проведенный анализ показал, что для диагностики начальной ОБ у пациентов ТЛ имеют значение не только наличие, но и выраженность респираторных симптомов (прежде всего кашля), физикальных данных. Учитывая малочисленность клинических признаков начальной ОБ, а также важность своевременной диагностики обструктивных нарушений, следует подчеркнуть роль комплексного исследования ФВД, которое необходимо проводить всем больным ТЛ.

Показатели ВДС у пациентов ТЛ с БОС. У больных ТЛ с БОС (1 группа) средние значения показателей СГ, кривой П-ОФВ были ниже, а ВДС (Rfo, Rin, Rex) на всех частотах исследования – выше аналогичных показателей у больных 2 группы (р < 0,001). Наряду с повышением ВДС, у больных ТЛ с бронхообструкцией зарегистрирована ЧЗ параметров ВДС. Наличие феномена ЧЗ ВДС отражает негомогенность механических свойств легких вследствие бронхиальной обструкции. Коэффициенты ЧЗ ВДС у лиц с обструктивными нарушениями были следующими: Rfo – 17,9 %, Rex – 18,1 %, Rin – 21,9 %. У пациентов ТЛ без нарушения бронхиальной проходимости, также как у здоровых лиц, ЧЗ ВДС не зарегистрирована.

Для выявления функциональных критериев диагностики ранней ОБ изучены параметры ВДС, коэффициенты ЧЗ ВДС у больных ТЛ с различной степенью выраженности ОБ и у пациентов без обструктивных нарушений. Установленная нами умеренная обратная зависимость между показателями ВДC (Rfo, Rin, Rex) на всех частотах (с большей выраженностью для 8 и 12 Гц) и скоростными показателями форсированного выдоха у больных ТЛ (r = – 0,21 – – 0,5, p < 0,05 – 0,01) свидетельствует о том, что они отражают бронхиальную обструкцию, приводящую к повышению сопротивления потоку воздуха и ограничению его скорости.

Значения ВДС у исследуемых пациентов представлены на рисунке 4.

Рисунок 4 – Значения ВДС у больных 1А, 1Б и 1В подгрупп, 2 группы

У пациентов ТЛ со значительно выраженной бронхиальной обструкцией (1В подгруппа) значения показателей ВДС были выше, чем у больных с умеренной степенью (1Б подгруппа) и чем у лиц 1А подгруппы (за исключением Rex 16 Гц) (р < 0,05 – 0,001). В 1Б подгруппе повышение ВДС установлено у 63 % (n = 68) пациентов, в 1В – у 89,8 % (n = 53), р < 0,001.

Частотную зависимость ВДС у пациентов со значительно выраженной ОБ регистрировали (в 58,6 % случаев) чаще, чем у лиц с умеренной (36,8 %, р < 0,01) и начальной бронхообструкцией (40,3 %, р < 0,05). У этих больных (1В, 1Б, 1А подгруппы, соответственно) коэффициенты ЧЗ ВДС по всем фазам дыхания значительно (р < 0,01) превышали таковые ГУЗЛ (рисунок 5).

Рисунок 5 – Коэффициенты ЧЗ ВДС у больных туберкулезом легких по сравнению с ГУЗЛ

При нарастании степени бронхообструкции от начальной до более выраженной (от 1А подгруппы до 1В) отмечали возрастание ВДС, увеличение частоты встречаемости измененных показателей ВДС, большую выраженность ЧЗ ВДС. Полученные данные свидетельствовали о взаимосвязи показателей ВДС со степенью выраженности бронхообструкции.

Индивидуальные значения показателей СГ, регистрации кривой П-ОФВ у больных с начальными нарушениями вентиляции (1А подгруппа) и у пациентов без обструктивных нарушений (2 группа) были в пределах вариантов нормы. Показатели ВДС и коэффициенты ЧЗ ВДС исследуемых представлены на рисунках 4, 5. На всех частотах исследования величины параметров ВДС (Rfo, Rin, Rex) у больных 1А подгруппы превышали значения показателей сопротивления больных 2 группы (р < 0,001). Кроме того, в отличие от пациентов 2 группы для больных ТЛ с начальной ОБ характерна ЧЗ ВДС. Коэффициенты ЧЗ Rfo, Rex у пациентов 1А подгруппы были значимо (р < 0,001) выше таковых у лиц без обструктивных нарушений.

Таким образом, функциональными критериями диагностики ранней бронхиальной обструкции являются повышение значений Rfo, Rin, Rex и/или ЧЗ ВДС при неизмененных показателях СГ и регистрации кривой П-ОФВ.

При обследовании 310 наблюдаемых пациентов нарушения бронхиальной проходимости КОМПЛЕКСом методов установлены у 229 (73,9 %) больных (1 группа). Методами спирографии и регистрации кривой П-ОФВ обструкция бронхов диагностирована у 167 – 53,9 % (1Б + 1В подгруппы) из 310 обследованных больных. Измерение ВДС методом ФО позволило установить нарушения проходимости бронхов дополнительно у 62 (20 %) пациентов (1А подгруппа), у которых по данным традиционно применяемых методов бронхообструкция не определялась. Следовательно, включение МФО в комплекс исследования ФВД у пациентов ТЛ повысило диагностику бронхообструкции (на 20 %) путем выявления ОБ на доклинической стадии.

Преимущества МФО по сравнению с тестами классической механики дыхания (СГ, регистрации кривой П-ОФВ) в выявлении начальных обструктивных нарушений, обратимости ОБ следуют, по-видимому, как из принципа метода, так и из особенностей методики исследования: измерение ВДС проводится при естественном цикле спокойного дыхания, без активного участия обследуемого, что обусловливает высокую объективность получаемых результатов.

У больных 0 группы (пациенты с начальной и умеренной ОБ, ОФВ1/ФЖЕЛ > 70 %) изменение бронхиальной проходимости после пробы с фенотеролом регистрировали чаще по данным КОМПЛЕКСа методов – в 69,6 % случаев, чем по параметрам спирографии – в 15,2 % (р < 0,001) и по показателям форсированного выдоха – в 41,3 %, (р < 0,04). Применение указанного КОМПЛЕКСа методов при оценке результатов БП у пациентов 0 группы позволило на 28,3 % повысить диагностику бронхоспазма (патент на изобретение). Полученные данные свидетельствовали о значительной роли динамической обструкции в патогенезе нарушений бронхиальной проходимости у пациентов 0 группы, что явилось обоснованием нашей рекомендации таким больным проводить бронхолитическую терапию 2-агонистами короткого действия.

При оценке БП у пациентов с начальной ОБ после ингаляции фенотерола отметили снижение (р < 0,01 – 0,001) значений Rfo, Rex (на всех частотах), Rin (на 8, 12 Гц), уменьшение частоты встречаемости повышенных значений ВДС, при этом динамика ВДС была значимой в 75 % случаев. Важно отметить, что после проведения БП показатели ВДС полностью нормализовались у 50 % больных с начальной ОБ. У пациентов со значительной ОБ полной нормализации бронхиальной проходимости после БП не зарегистрировано, проба расценена как частично обратимая в 77,2 % случаев, как отрицательная – в 22,8 %. Полученные результаты свидетельствуют о том, что одним из ведущих патогенетических механизмов начальной ОБ у пациентов ТЛ является бронхоспазм. При развитии выраженной бронхообструкции роль бронхоспазма постепенно утрачивается, ведущим становится сочетание обратимых и необратимых компонентов.

Полученные результаты позволяют заключить, что подгруппа пациентов с начальными нарушениями вентиляции по клинико-рентгенологическим проявлениям туберкулезного процесса и функциональным показателям занимает промежуточное положение между больными с умеренными нарушениями ОБ и больными без обструктивных изменений, находясь ближе к последним. Материалы исследования подтверждают предположение о том, что применение КОМПЛЕКСа методов у пациентов ТЛ позволяет улучшить выявление обструкции бронхов на ранней стадии ее развития.

Оценка влияния характера проявлений специфического процесса, состояния бронхиального дерева, неспецифических факторов на формирование ОБ проведена у 254 больных туберкулезом органов дыхания. Частота ОБ и степень ее выраженности были связаны с формой ТЛ и возрастали по мере утяжеления процесса от очагового (47,1 %) к фиброзно-кавернозному (93,3 %, р < 0,02) и казеозной пневмонии (100 %, р < 0,01). Обструктивные нарушения у пациентов с длительным течением заболевания встречались в 1,5 раза чаще, чем у лиц с впервые выявленными процессами, и носили преимущественно выраженный характер (р < 0,0001). У лиц с обширным поражением легких (более 7 сегментов) ОБ встречалась чаще, чем при ограниченных процессах (94,2 % и 54,9 %, р < 0,0001) и у 44,2 % больных была значительно выраженной. На развитие бронхиальной обструкции оказывали влияние наличие и характер деструктивных изменений в легочной ткани. Формирование двух и более полостей распада сопровождалось выявлением бронхообструктивной патологии у преобладающего большинства (76,5 %) больных.

Очевидно, что влияние клинической формы, объема поражения, продолжительности заболевания было обусловлено характером морфологических нарушений в легких: выраженностью и массивностью очагово-инфильтративных изменений, наличием фиброза.

Существенное воздействие на развитие бронхиальной обструкции оказывало состояние бронхиального дерева. Так, у наблюдаемых пациентов при наличии неспецифического эндобронхита обструктивные нарушения отмечали чаще, чем у больных без визуальных изменений слизистой (71,5 % и 41,7 %, р < 0,001). Инфильтративной форме туберкулеза бронхов в 87,5 % случаев сопутствовали нарушения бронхиальной проходимости. Следует отметить, что туберкулезное поражение бронхов представляло двойную патологию слизистой: во всех случаях сочеталось с неспецифическим эндобронхитом. Каждый второй пациент был курильщиком (средний ИК 14,8 пачек/лет). Сочетанное воздействие специфических и неспецифических факторов способствовало формированию значительных бронхообструктивных нарушений почти у половины (45,8 %) пациентов с туберкулезным поражением бронхов.

Выявлено отчетливое влияние неспецифических факторов на развитие ОБ у пациентов ТЛ. Анализ данных анкетирования по респираторному опроснику показал, что наиболее часто встречалось указание на табакокурение (в 46,1 % случаев), реже регистрировали контакт с профессиональными вредностями (27,6 %), домашнее загрязнение воздуха вследствие печного отопления (26,4 %). Доля пациентов ТЛ, подвергшихся воздействию одного из указанных неспецифических факторов, составила 61 %, одновременное влияние двух факторов (в любом их сочетании) зарегистрировано у каждого пятого (20,9 %) больного. Установлено, что указание на контакт с домашними поллютантами, профессиональными пылями, сведения о наследственной предрасположенности по заболеваниям легких, «интенсивное» (ИК > 10 пачек/лет) табакокурение, возраст пациента старше 30 лет увеличивали в 1,4 – 2,1 раза риск развития ОБ у пациентов ТЛ.

У пациентов ТЛ выявлена отчетливая корреляционная связь развития ОБ с воздействием неспецифических факторов, стажем курения (индексом курения) (r = 0,17 – 0,32, р < 0,01). Доля курильщиков была минимальной (25 - 26 %) среди пациентов с визуально интактной слизистой бронхов, а также среди пациентов, не имеющих распада легочной ткани. Среди пациентов с распространенными деструктивными процессами, выраженными клиническими проявлениями, патологическими изменениями слизистой бронхов, сопровождавшимися выраженными обструктивными нарушениями, доля курильщиков возрастала и составляла от 52,9 % до 70,2 %.

У пациентов с «интенсивным» курением клинические проявления ОБ, выраженные обструктивные нарушения регистрировали значительно чаще, чем у некурящих (в 91,5 %, 64,4 % и 58,4 %, 41,6 %, р < 0,003). Средний индекс курящего человека у пациентов без обструктивных нарушений, с начальной ОБ (11,9 пачек/лет) оказался ниже (р < 0,01), чем у лиц с умеренной и значительной ОБ (19,4 и 26, соответственно). Несомненно, что в развитие ОБ при туберкулезном процессе определенный вклад вносят неспецифические факторы риска развития бронхообструкции, среди которых ведущим является табакокурение.

Установлена значимая корреляционная взаимосвязь между развитием бронхообструкции и клинико-рентгенологическими проявлениями ТЛ: протяженностью процесса, длительностью заболевания, симптомами интоксикации, патологией бронхиального дерева, характером деструктивных изменений (r = 0,48 – 0,26, р < 0,01). Следует отметить, что сила этой связи увеличивается при сочетании перечисленных специфических факторов с неспецифическими (r = 0,51 – 0,3, р < 0,01, соответственно), что свидетельствует об их взаимном потенцирующем действии.

Из полученных результатов следует, что одним из патогенетических звеньев развития бронхиальной обструкции у больных ТЛ является сочетанное действие специфических и неспецифических факторов.

Исследование показало, что при ограниченном впервые выявленном специфическом процессе, малосимптомном течении, при отсутствии изменений слизистой бронхиального дерева, фактора курения, деструктивных изменений в легочной ткани, респираторных симптомов, физикальных изменений нарушения бронхиальной проходимости выражены в меньшей степени и встречаются в интервале от 41,7 % до 65,7 % случаев. Вклад начальных нарушений в ОБ у пациентов с указанными признаками составляет от 30 % до 60 %. Данная группа больных нуждается в проведении исследования ФВД с включением МФО.

Пациенты с распространенными (с поражением более 7 сегментов), длительно (более 1 года) протекающими процессами, с выраженными клиническими проявлениями (с наличием трех респираторных, аускультативных симптомов), с наличием туберкулеза бронхов, поликаверноза, с «интенсивным» курением являются группой риска по развитию стойких значительных обструктивных нарушений, выявляемых преимущественно как СГ, регистрацией кривой П-ОФВ, так и МФО. Данная категория пациентов характеризуется неблагоприятным течением ТЛ, нуждается в мониторировании ФВД и своевременном назначении бронхолитической терапии. Вклад начальных нарушений в обструкцию бронхов, сопровождающую тяжелые клинические проявления туберкулезного процесса, составляет лишь 0 – 12,8 %.

Динамика ВДС и изменение бронхиальной проходимости в процессе лечения пациентов ТЛ. Установлен факт параллелизма направленности изменений показателей стандартных методов (СГ, регистрации кривой П-ОФВ) и динамики параметров МФО в процессе лечения. Полученные результаты свидетельствовали, что по мере затихания туберкулезного процесса выраженность обструктивных нарушений уменьшалась. У пациентов ТЛ положительную динамику показателей ВДС (в 44,7 % случаев) отмечали чаще (р < 0,01), чем изменения показателей СГ (28,8 %), регистрации кривой П-ОФВ (30,2 %).

Изучена динамика вентиляционной способности легких в зависимости от исходной степени выраженности ОБ. Анализ показал, что у больных ТЛ с начальной ОБ улучшение показателей вентиляционной функции легких (в 60,5 % случаев) выявлялось чаще (р < 0,01), чем у лиц с умеренной (36,7 %) или значительной степенями ОБ (29,3 %).

Нормализация функциональных показателей наблюдалась только у лиц с исходно начальными или умеренными нарушениями (в 60,5 %; 26,6 % случаев, р < 0,001), что, вероятно, связано с обратимостью бронхообструкции на ранних стадиях ее развития. И если функциональные механизмы ОБ могут подвергаться обратному развитию под влиянием терапии, то органические определяются выраженными изменениями структуры ткани легкого, бронхов и не исчезают под воздействием лечения. Так, вентиляционная способность легких оставалась без изменения преимущественно у пациентов со значительной степенью ОБ (в 70,7 % случаев), в патогенезе которой ведущим является сочетание обратимых и необратимых механизмов.

Частота выявления обструктивных нарушений в зависимости от типа динамики туберкулезного процесса представлена в таблице 1.

Таблица 1 – Частота выявления обструктивных нарушений в зависимости

от типа динамики туберкулезного процесса

Обструктивные

нарушения

3А подгруппа

(с быстрой динамикой ТЛ)

(n = 93)

  n  %

3Б подгруппа

(с относительно быстрой динамикой ТЛ)

(n = 48)

n %

3В подгруппа

(с замедленной динамикой ТЛ)

(n = 74)

n %

Р1-2

Р1-3

1

2

3

До лечения

1. ОБ

60  64,5

36  75

62 83,8

> 0,05

< 0,01

2. – начальная

20  21,5

7  14,6

11 14,9

> 0,05

> 0,05

3. – умеренная

28  30,1

  20  41,7

31 41,9

> 0,05

> 0,05

4. – значительная 

12  12,9

  9  18,8

  20 27

> 0,05

< 0,02

5. Повышение ВДС

47  50,5

  31  64,6

44 59,5

> 0,05

> 0,05

По завершении лечения

6. ОБ

37  39,8

  25  52,1

55  74,3

> 0,05

< 0,0001

7.  – начальная

6  6,5

  5  10,4

8  10,8

> 0,05

> 0,05

8.  – умеренная

25  26,9

  11  22,9

32  43,2

> 0,05

< 0,03

9.  – значительная

6  6,5

  9  18,8

15  20,3

< 0,05

< 0,01

10. Повышение ВДС

31  33,3

  18  37,5

36  48,6

> 0,05

< 0,05

Р 1-6

< 0,001

< 0,02

> 0,05

Р 2-7

< 0,003

> 0,05

> 0,05

Р 3-8

> 0,05

< 0,05

> 0,05

Р 4-9

> 0,05

> 0,05

> 0,05

Р5-10

< 0,02

< 0,01

> 0,05

БОС в зависимости от выраженности и стойкости оказывает существенное влияние на эффективность лечения. До лечения обструктивные нарушения в целом, в том числе значительной степени, у лиц с быстрой динамикой выявлялись реже, чем у пациентов с замедленной динамикой. Указанное различие сохранялось в процессе лечения. По завершении стационарного этапа в 3А подгруппе по сравнению с 3В – меньше доля лиц с обструктивными нарушениями, в том числе с повышением ВДС.

Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи изменений функциональных показателей, в том числе ВДС, и динамики туберкулезного процесса, основанной на сроках положительной рентгенологической динамики (закрытия полостей распада, значительного уменьшения зоны инфильтрации) и прекращения бактериовыделения. Быстрая и относительно быстрая динамика сопровождалась уменьшением числа пациентов с ОБ (преимущественно за счет уменьшения доли лиц с начальной или умеренной ОБ, соответственно), положительными сдвигами ВДС. Поэтому динамику ВДС в процессе лечения больных ТЛ с БОС правомерно рассматривать в качестве индикатора течения туберкулезного процесса. Полученные данные о взаимосвязи туберкулезного процесса и БОС подчеркивают важность адекватной этиотропной терапии как фактора восстановления нарушений дыхательной функции у пациентов ТЛ.

У пациентов с замедленной динамикой ТЛ значимых изменений функциональных показателей, в том числе ВДС, в процессе лечения не отмечено. Приведенные факты отрицательного влияния БОС на эффективность лечения ТЛ предполагают необходимость компенсации этого синдрома. Поэтому раннее и полноценное проведение бронхолитической терапии считаем необходимым для пациентов ТЛ.

При иммунологическом исследовании в группах больных ТЛ (без и с наличием БОС) по сравнению с ГУЗЛ выявлены однотипные изменения иммунологических параметров: уменьшение относительного количества латекс-ФИТЦ моноцитов и нейтрофилов (р < 0,001); снижение среднего значения АЛцХН/СЛцХН и высокоэкспрессирующих HLA-DR моноцитов (р < 0,01). У больных ТЛ с обструктивными нарушениями по сравнению с больными с нормальными функциональными показателями установлены более значительные изменения Т–клеточного звена иммунитета: снижение CD3, CD4/ CD8 (р < 0,001), CD4 (р < 0,01). В 1 группе снижение CD3/ CD4 ниже нормы и сочетанные нарушения иммунитета на популяционном и субпопуляционном уровнях зарегистрированы в 41,5 % и 24,4 % случаев. У пациентов без ОБ указанные изменения выявляли значительно реже – в 16,7 % и 5,6 % случаев (р < 0,006 и р < 0,03).

При исследовании прооксидантного статуса у больных ТЛ (без и с наличием БОС) по сравнению со здоровыми установлено увеличение концентрации МДА (р < 0,05 и р < 0,001, соответственно), свидетельствующее об интенсификации процессов перекисного окисления липидов, и компенсаторное повышение активности антиоксидантного фермента каталазы (р < 0,001). Сопоставление анализируемых параметров выявило различие между группами наблюдения. У больных ТЛ с БОС концентрация вторичного продукта липопероксикации – МДА оказалась выше (р < 0,05), чем у пациентов, не имеющих обструктивных нарушений.

Отмеченные изменения отражали специфику изменения иммунного и прооксидантно-антиоксидантного статуса организма при туберкулезном процессе. Результаты обследования и лечения больных ТЛ с БОС свидетельствовали о выраженности и медленном регрессе клинико-рентгенологических проявлений заболевания, длительном сохранении нарушений бронхиальной проходимости, о наличии и стойком характере иммунного и проксидантно-антиоксидантного дисбалансов. Все это обусловило целесообразность разработки лечебной программы, в которой сочетаются разные методы устранения причин БОС: адекватная этиотропная химиотерапия, индивидуализированная патогенетическая терапия, лечение бронхолитиками, борьба с курением. Следующий этап работы посвящен изучению эффективности вариантов программы лечения пациентов ТЛ с БОС.

Применение лечебной программы с иммунотерапией РФ (патент на изобретение) позволило добиться положительной клинической и рентгенологической динамики у больных ТЛ с БОС. Через 3 месяца лечения клинические признаки ОБ у пациентов основной группы регистрировали реже, чем у пациентов контрольной (5,7 % и 25,7 %, р < 0,05). Под влиянием лечебной программы с РФ отмечено укорочение сроков нормализации температуры тела и СОЭ на 1,5 недели и 1,2 месяца, соответственно (р < 0,05).

Инволюция специфических изменений в легочной ткани под влиянием комплексной терапии с РФ происходила успешнее, чем в 1Д группе: через 3 месяца рассасывание инфильтрации и очагов установлено у 68,6 % и у 45,7 % больных, соответственно, р < 0,05. По завершении стационарного этапа закрытие полостей распада (единственной или одной из полостей) было достигнуто у большего числа пациентов, дополнительно получавших РФ, чем в контроле (у 90,6 % и у 64,3 %, соответственно, р < 0,03).

Проведено изучение изменения бронхиальной проходимости в процессе терапии больных групп сравнения. В результате включения интерферонотерапии в программу лечения удалось добиться нормализации вентиляционной функции легких у каждого третьего (у 35,7 %, р < 0,002) пациента, преимущественно, с исходно начальными изменениями. Кроме того, зарегистрировано снижение (на 35,7 %) доли лиц с измененным ВДС и положительные сдвиги большинства функциональных показателей. Следует отметить, что воздействие комплекса лечебных мероприятий с включением РФ на состояние функции внешнего дыхания было более выраженным у пациентов с начальной бронхообструкцией.

В группе сравнения положительные сдвиги функциональных показателей были менее заметны: обструктивные нарушения носили стойкий характер и сохранялись по завершении лечения у 80 % больных (р > 0,05). Анализ встречаемости нарушений вентиляционной функции легких и сравнение изменений результатов исследования КОМПЛЕКСом методов показали, что наиболее динамичными и информативными оказались параметры МФО (р < 0,01).

Таким образом, назначение на ранних этапах лечения РФ и продолжение иммунотерапии в течение 6 месяцев способствовало быстрой инволюции специфического процесса, что привело к улучшению вентиляционной способности легких. Полученные данные подтверждает выполненное в Новосибирском НИИ туберкулеза исследование операционного материала легких у больных ТЛ, пролеченных РФ, свидетельствующее об уменьшении морфологических проявлений специфического воспаления в легочной ткани и обструкции бронхов под влиянием РФ (Петренко Т.  И., 2008).

Динамика иммунологических показателей у больных ТЛ, получавших РФ (1С группа) и не получавших РФ (1Д группа), представлена в таблице 2.

Таблица 2 – Динамика иммунологических показателей у больных 1С и 1Д групп

Показатели

ГУЗЛ

(n = 109)

1С группа (n = 35)

Р 2-3

1Д группа (n = 5)

Р 4-5

исходно

через 6 мес.

исходно

через 6 мес.

1

2

3

4

5

Лимфоциты

(в мм)

1881,8 ±

80,4

1857,4 ± 120,5

2399,7 ± 146,6

< 0,01

1961,7± 149,8

2156,1 ±

169,1

> 0,05

CD3+(%)

67,3 ± 0,5

57,6 ± 1,8

63,9 ± 1,6

< 0,01

58,1 ± 1,5

59,1 ± 2,1

> 0,05

CD4+(%)

38,8 ± 0,6

32,7 ± 1,5

37,9 ± 1,5

< 0,05

28,9 ± 1,1

34,2 ± 1,8

< 0,05

CD8+(%)

24,7 ± 0,6

29,8 ± 1,9

26,2 ± 1,1

> 0,05

32 ± 1,7

28,6 ± 1,6

> 0,05

CD4/CD8

1,7 ± 0,06

1,22 ± 0,1

1,54  ± 0,1

< 0,05

1,04 ± 0,1

1,3  ± 0,1

> 0,05

CD20+(%)

11,2 ± 0,3

12,2 ± 1,2

12,5  ± 1,1

> 0,05

11,7 ± 0,9

13,4 ± 1,3

> 0,05

CD16+(%)

18,8 ± 0,7

22,3 ± 1,9

20,8 ± 1,6

> 0,05

23,1 ± 2

17,4 ± 2,2

> 0,05

Примечание. Жирным шрифтом выделены значения показателей, статистически значимо различающиеся с показателями ГУЗЛ (р < 0,05)

На фоне лечебной программы с РФ у пациентов 1С группы отмечена нормализация содержания CD4, CD8, CD4/ CD8 и увеличение CD3. У пациентов оппозитной (1Д) группы в процессе базисной лечебной программы обнаружено только увеличение CD4. Следует отметить, что иммунный дисбаланс у больных ТЛ с БОС (1Д группа) носил стойкий характер и сохранялся через 6 месяцев лечения в виде снижения CD3, CD4,CD4/ CD8 и существенных изменений фагоцитарного звена.

Другим направлением исследования явилось изучение клинической эффективности ЯНТ (патент на изобретение). Через 3 месяца лечения клинические признаки ОБ сохранялись в основной группе у меньшего числа пациентов, чем в контрольной (3,9 % и 17,9 %, р < 0,05). У пациентов, получавших ЯНТ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, нормализация температуры тела и показателей гемограммы отмечена в более короткие сроки (на 1,5 недели и 0,7 месяца, соответственно, р < 0,01 и р < 0,05).

К 6 месяцу лечения в основной группе по сравнению с контрольной отмечено увеличение частоты абациллирования на 22,7 % (р < 0,03). По завершении лечения прекращение бактериовыделения достигнуто у 90,2 % больных основной группы и лишь у 63,8% – контрольной (р < 0,008).

Значительное рассасывание очагово-инфильтративных изменений через 4 месяца лечения произошло у всех пациентов, получавших дополнительно ЯНТ, и лишь у 89,3 % лиц, получавших плацебо (р < 0,05). К 6 месяцам исчезновение полостей распада в основной группе констатировано в большем проценте случаев, чем в контрольной: в 57,1 % и 33,3 %, соответственно (р < 0,02). По завершении лечения частота закрытия полостей распада в основной группе оказалась на 18,6 % выше, чем в контрольной (р < 0,04). Использование ЯНТ в комплексной терапии больных ТЛ с БОС способствовало интенсификации репаративных процессов в легочной ткани.

Исследование ФВД пациентов показало, что более заметные изменения бронхиальной проходимости произошли на фоне лечебной программы с ЯНТ. В основной группе отмечены положительные сдвиги большинства (88,2 %) функциональных показателей (в контроле – 29,4 %, р < 0,002), доля пациентов с измененным ВДС снизилась на 27,5 % (в контроле на 19,8 %, р < 0,01). Наши результаты согласуются с данными М. С. Санжаровской (2008), обнаружившей у больных ХОБЛ на фоне лечения ЯНТ выраженный клинический эффект и улучшение показателей вентиляционной способности легких. Показатели ВДС в процессе лечебной программы оказались самыми динамичными, что подтверждает высокую информативность МФО в прогнозировании течения заболевания.

Выраженные признаки побочного действия химиопрепаратов, заставлявшие прерывать или изменять режим терапии, отмечены с одинаковой частотой в основной и контрольной группах: в 13,7 % и в 12,5 % случаев, соответственно (р > 0,05). Изменение схемы лечения потребовалось у большинства (6 из 7) пациентов контрольной группы и лишь у одного из 7 пациентов основной группы (р < 0,03). Включение ЯНТ в комплекс лечебных мероприятий позволило более полноценно проводить терапию больных при сохранении назначенного режима. Переносимость препарата ЯНТ во всех случаях была хорошей.

Между группами сравнения выявлено различие по динамике ферментов – маркеров поражения печени – аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Сдвиги активности АЛТ и АСТ у больных контрольной группы имели однонаправленный характер: через 3 месяца показатели превысили верхнюю границу нормы, превосходя исходные величины на 16,5 % и 33,2 %, соответственно (р > 0,05 и р < 0,05). В основной группе уровни АЛТ и АСТ через 3 месяца лечения не отличались от исходных (р > 0,05), при этом значение АЛТ было ниже такового в контрольной группе (р < 0,05).

В основной группе (в отличие от контрольной) в процессе лечения статистически значимым было улучшение ряда показателей, характеризующих функциональное состояние печени (тимоловой пробы, общего белка, фибриногена, общего билирубина). Полученные результаты согласуются с исследованием И. М. Лариной и соавт. (2006), свидетельствующем о восстановлении структурных изменений печени экспериментальных животных под действием препаратов серии «Янтарь».

При поступлении у больных обеих групп выявлено увеличение концентрации МДА и повышение активности каталазы (таблица 3).

Таблица 3 – Динамика показателей прооксидантно-антиоксидантной

системы больных 1Е и 1Ж группы

Средние значения показателей больных (М ± m)

ГУЗЛ

(n = 32)

1Е группа (n = 38)

1Ж группа (n = 37)

Показатели

до лечения

через 3

месяца

лечения

до лечения

через 3

месяца

лечения

Р 1-2

Р 3-4

1

2

3

4

Каталаза (мкат/л)

127,5 ± 6,2**

97,3 ± 3,8***

121,9 ± 7,2**

110,5 ± 5,2

100,2 ±3,3

< 0,001

> 0,05

МДА (мкмоль/л)

3,14 ± 0,45*

2,57 ± 0,21

3,18 ± 0,31*

2,76 ± 0,19*

2,21± 0,12

> 0,05

> 0,05

Церулоплазмин (мг/дл)

33,7 ± 4,01

34,8 ± 2,7

31 ± 1,3

33,4 ± 1,8

30 ± 0,7

> 0,05

> 0,05

Трансферин (г/л)

2,56 ± 0,2

2,77 ± 0,36

2,52 ± 0,3

2,71 ± 0,16

2,7 ± 0,12

> 0,05

> 0,05

________________________________________

* – значимые различия с показателями ГУЗЛ (р < 0,05); ** – значимые различия с показателями ГУЗЛ (р < 0,01); *** – значимое различие показателя больных 1Е и 1Ж групп через 3 месяца лечения (р < 0,05).

В контрольной группе в ходе лекарственной терапии отмечено сохранение негативных явлений в системе антиперекисной защиты организма - повышение (относительно ГУЗЛ) концентрации МДА в плазме крови (р < 0,05). Активность каталазы не отличалась от величины данного показателя ГУЗЛ. Вероятно, длительное течение патологического процесса и дополнительная нагрузка прооксидантами – химиотерапевтическими препаратами способствовали сохранению прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса.

В основной группе после курса лечения ЯНТ (через 3 месяца лечения) наблюдали нормализацию концентрации МДА и снижение каталазной активности до нормальных значений (на 23,7 %, р < 0,01). Показатель активности каталазы пациентов, получавших ЯНТ, значимо (р < 0,05) отличался от такового больных, получавших плацебо. ЯНТ нивелировал не только активацию процессов липидной пероксидации, связанную с течением туберкулезного процесса, но и предупреждал прооксидантное действие ПТП.

Суммируя представленные данные, можно заключить, что в итоге диссертационной работы разработана тактика ведения больных ТЛ с сопутствующим БОС, включающая диагностическую и индивидуализированную патогенетически обоснованную лечебную программы, которая позволяет оптимизировать диагностический и терапевтический процессы.

ВЫВОДЫ

1. Начальная обструкция бронхов развивается преимущественно у больных туберкулезом легких с ограниченным объемом поражения (в 54,8 % случаев), с невыраженными деструктивными изменениями, с наличием катарального эндобронхита (в 64,9 %), проявляется лишь непостоянным редким кашлем с выделением мокроты, что требует проведения исследования функции внешнего дыхания с включением метода форсированных осцилляций.

2. Использование разработанной диагностической программы у больных туберкулезом органов дыхания позволяет повысить на 20 % выявление бронхиальной обструкции на ранней стадии ее развития. Функциональными критериями диагностики ранней обструкции бронхов являются повышение ВДС и/или наличие частотной зависимости ВДС при нормальных значениях показателей спирографии, регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха.

3. Начальная обструкция бронхов у пациентов туберкулезом легких преимущественно носит обратимый (по данным проведения бронхолитической пробы) и устранимый (в процессе лечения) характер. Применение комплекса методов (форсированных осцилляций, спирографии, регистрации кривой поток-объем форсированного выдоха) при проведении бронхолитической пробы позволяет на 28,3 % повысить выявление бронхоспазма у больных туберкулезом легких.

4. Распространенность туберкулезного процесса (с поражением более 7 сегментов), длительность (более 1 года) течения заболевания, выраженность клинических проявлений заболевания, наличие поликаверноза в легочной ткани, туберкулезного поражения бронхов являются факторами риска развития стойких значительных обструктивных нарушений, требуют мониторирования функции внешнего дыхания и своевременного назначения бронхолитической терапии.

5. На частоту развития и степень выраженности обструктивных нарушений у больных туберкулезом легких оказывают сочетанное действие специфические и неспецифические факторы. Одним из ведущих неспецифических факторов риска развития обструкции бронхов у больных туберкулезом легких является табакокурение, установленное в 46,1 % случаев. У пациентов с «интенсивным» курением (с индексом курящего человека > 10 пачек/лет) туберкулез характеризуется выраженностью клинических проявлений и обструктивных нарушений (в сравнении с некурящими).

6. Выявлена взаимосвязь изменения бронхиальной проходимости, показателей ВДС с клинико-рентгенологической оценкой течения заболевания. Быстрая динамика туберкулезного процесса в отличие от замедленной сопровождается положительной функциональной динамикой, особенно сдвигами ВДС. В процессе лечения нормализация вентиляционной способности легких отмечается чаще всего (в 60,5 %) у больных с начальными обструктивными нарушениями, одной из ведущих причин которых является бронхоспазм. Характер изменений ВДС является дополнительным критерием течения туберкулеза органов дыхания.

7. Сочетание туберкулезного процесса с бронхообструктивным синдромом характеризуется преимущественно выраженностью клинической симптоматики (в 82,5 % случаев), распространенностью поражения (в 67,7 %), медленным регрессом клинико-рентгенологических проявлений, изменениями бронхоскопической картины (в 93,7 %), длительным сохранением нарушений бронхиальной проходимости, наличием и стойкостью иммунного и прооксидантно-антиоксидантного дисбалансов.

8. Применение в лечебной программе иммунотерапии реафероном у пациентов туберкулезом легких с сопутствующим БОС повышает эффективность лечения, что выражается в увеличении частоты закрытия полостей распада (на 26,3 %), укорочении сроков нормализации температуры тела, показателей гемограммы, восстановлении иммунного дисбаланса (в 60 % случаев), устранении клинических признаков бронхиальной обструкции, нормализации вентиляционной функции легких (в 35,7 %), снижении доли лиц с измененным ВДС.

9. Включение янтаря-антитокса в базисную лечебную программу для больных туберкулезом легких с БОС способствует повышению частоты закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделения (к 6 месяцу лечения на 23 %), нивелирует гепатотоксичное действие противотуберкулезных препаратов, приводит к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса; способствует ликвидации клинических проявлений обструкции бронхов, уменьшению числа пациентов с измененным ВДС (на 27,5 %), положительной динамике большинства функциональных показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанный опросник основных респираторных симптомов может использоваться для выявления БОС, ХОБЛ у больного ТЛ как в практической деятельности фтизиатра, так и в клинико-эпидемиологических исследованиях.

2. Для улучшения диагностики ранних нарушений бронхиальной проходимости, выявления бронхоспазма необходимо обследовать больного ТЛ по диагностической программе с использованием комплекса методов исследования ФВД (МФО, СГ, кривой П-ОФВ) и проведением бронхолитической пробы.

3. Показатели ВДС являются индикатором течения туберкулезного процесса. Исходное повышение параметров ВДС свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания, диктует необходимость назначения бронхолитической терапии и мониторирования ФВД с проведением фармакологических проб.

4. При построении плана лечебных мероприятий у больных ТЛ необходимо учитывать состояние бронхиальной проходимости. Лечение больных ТЛ с БОС и ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 % необходимо проводить в соответствии с современными федеральными стандартами терапии пациентов ХОБЛ в сочетании с прекращением табакокурения. В комплексную терапию пациентов с начальной, умеренной бронхообструкцией и ОФВ1/ФЖЕЛ > 70 % следует включать 2-агонисты короткого действия. Выбор бронхолитического препарата следует осуществлять в соответствии с разработанным лечебным алгоритмом, с учетом результатов индивидуальной бронхолитической пробы.

5. С целью повышения эффективности лечения больных распространенным туберкулезом легких с сопутствующим БОС и иммунным дисбалансом в базисную лечебную программу с первых дней следует включать РФ по схеме: 3 миллиона МЕ, растворенного в 100 мл физиологического раствора, ректально капельно после внутривенного введения противотуберкулезных препаратов - 2 раза в неделю. Курс лечения реафероном составляет 6 месяцев и более с учетом клинико-лабораторных, рентгенологических данных.

6. В лечебную программу больных ТЛ с БОС с выраженными клиническими проявлениями, распространенными деструктивными процессами и/или признаками дисбаланса оксидантно-антиоксидантной системы рекомендуется включение препарата ЯНТ по схеме: по 1 таблетке (0,5 г) внутрь 3 раза в день, ежедневно, в течение месяца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах и изданиях, рекомендованных ВАК

1. Комплексная диагностика и терапия неспецифических бронхитов у больных с впервые выявленным туберкулезом легких / В. А. Краснов, В. А. Поташова, Н. Н. Кожевников, С. Л. Нарышкина, Е. М. Жукова, С. И. Платов, Г. А. Лирман // Проблемы туберкулеза. – 1993. – № 1. – С. 19-21.

2. Жукова Е. М. Структура циркулирующего пула лимфоцитов больных туберкулезом легких и заболеваниями желудочно-кишечного тракта / Е. М. Жукова // Проблемы туберкулеза. – 1993. – № 4. – С. 29-31.

3. Жукова Е. М. Т-активин в комплексной терапии больных туберкулезом легких, сочетающимся с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / Е. М. Жукова // Проблемы туберкулеза. – 1995. – № 3. – С. 25-27.

4. Диагностическая значимость метода форсированных осцилляций в выявлении бронхиальной обструкции / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова, И. П. Климова, Ю. Н. Курунов // Проблемы туберкулеза. – 2003. – № 2. – С. 19-22.

5. Краснов В. А. Метод форсированных осцилляций в выявлении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом легких / В. А. Краснов, Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2005. – № 12. – С. 29-31.

6. Вохминова Л. Г. Метод форсированных осцилляций в изучении реакции бронхов у больных туберкулезом легких при проведении фармакологической пробы с беротеком / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2006. – № 7. – С. 41-43.

7. Клинико-функциональные особенности больных туберкулезом легких с начальной обструкцией бронхов / Е. М. Жукова, В. А. Краснов, Т. И. Петренко, Л. Г. Вохминова // Инфекционные болезни. – 2008. – Т. 6. – № 4. – С. 23-27.

8. Жукова Е. М. Эффективность включения регулятора энергетического обмена в комплексную терапию больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова, В. А. Краснов, В. А. Хазанов // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. – 2009. – № 5. – С. 47-53.

9. Интерферон -2b в комплексной терапии больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом / Е. М. Жукова, В. А. Краснов, Т. И. Петренко, В. В. Романов // Туберкулез и болезни легких. – 2009. – № 9 – С. 32-34.

10. Применение реаферона-ЕС у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с хроническими гепатитами В и С / Т. И. Петренко, П. Н. Филимонов, Е. М. Жукова, В. А. Краснов // Инфекционные болезни. – 2009. – Т. 7. – № 2. – С. 17-21.

Публикации в материалах конференций, съездов, в сборниках научных трудов и других журналах

11. Клинико-функциональные параллели у больных туберкулезом легких / В. А. Краснов, Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов // Кубанский научный медицинский вестник. – 2001. – № 4. – С. 73-75.

12. Жукова Е. М. Клинические и функциональные проявления ранней обструкции бронхов у больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова // Сибирский консилиум. – 2007. – № 8. – С. 67-69.

13. Поташова В. А. Диагностика неспецифических бронхитов у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких / В. А. Поташова, Е. М. Жукова // Актуальные вопросы внутренней патологии : сб. тр. / Омская государственная медицинская академия. – Омск, 1995. – Вып. 2. – С. 144-148.

14. Жукова Е. М. Значимость измерения вязкостного дыхательного сопротивления в изучении проходимости бронхов у больных хроническим бронхитом / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова, И. П. Климова // 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : материалы конгресса. – Новосибирск, 1996. – С. 489.

15. Жукова Е. М. Оценка проходимости бронхов у больных хроническим бронхитом по показателям вязкостного дыхательного сопротивления / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова, И. П. Климова // III съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров : материалы съезда. – Екатеринбург, 1997. – № 319.

16. Klimova I. P. Study of viscous respiratory resistance by the method of intensive oscillation in patients with pulmonary tuberculosis with the associated chronic bronchitis / I. P. Klimova, E. M. Zhukova, L. G. Vochminova // 11 Mediterranean congress of chemotherapy : abstract. – Tel Aviv, 1998. – № 0139.

17. Вохминова Л. Г. Вязкостное дыхательное сопротивление у больных туберкулезом легких с бронхообструкцией / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // 11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : материалы конгресса. – Москва, 2001. – С. 274.

18. Вохминова Л. Г. Динамика вязкостного дыхательного сопротивления у больных туберкулезом легких с бронхообструкцией / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // 80-летие Центрального НИИ туберкулеза РАМН. 75 лет со дня рождения академика РАМН А. Г. Хоменко : материалы юбилейной сессии. – Москва, 2001. – С. 300-301.

19. Вохминова Л. Г. Особенности вязкостного дыхательного сопротивления у больных туберкулезом легких с бронхообструкцией / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // К 75-летию ведущего противотуберкулезного учреждения г. Москвы : материалы науч.-практ. конф. – Москва, 2001. – С. 188.

20. Вохминова Л. Г. Влияние тяжести туберкулезного процесса на вязкостное дыхательное сопротивление / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : материалы конгресса. – Москва, 2002. – С. 323.

21. Диагностика нарушений бронхиальной проходимости методом форсированных осцилляций у больных туберкулезом легких / В. А. Краснов, Ю. Н. Курунов, Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии : материалы международной конф. – Новосибирск, 2002. – С. 92-93.

22. Значимость измерения вязкостного дыхательного сопротивления в диагностике нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких / В. А. Краснов, Ю. Н. Курунов, Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : материалы II науч. конф. с междунар. участием. – Новосибирск, 2002. – С. 192.

23. Вохминова Л. Г. Измерение неэластического дыхательного сопротивления методом форсированных осцилляций в диагностике нарушений бронхиальной проходимости у больных туберкулезом легких / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // Туберкулез – старая проблема в новом тысячелетии : материалы международной конф. – Новосибирск, 2002. – С. 50-51.

24. Диагностика бронхоспазма у больных туберкулезом легких методом форсированных осцилляций / В. А. Краснов, Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов // 80-летие фтизиатрической службы Омской области : материалы науч.-практ. конф. – Омск, 2003. – С. 73-74.

25. Измерение вязкостного дыхательного сопротивления методом форсированных осцилляций в оценке бронходилатационных проб у больных туберкулезом легких / Л. Г. Вохминова, В. А. Краснов, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов // Туберкулез сегодня : материалы 7 Российского съезда фтизиатров. – Москва, 2003. – С. 321.

26. Вохминова Л. Г. Клинические особенности специфического процесса у больных туберкулезом легких с нарушениями бронхиальной проходимости / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // К 80-летию Краевого государственного учреждения здравоохранения «Краевой противотуберкулезный диспансер» : материалы юбилейной конф. – Красноярск, 2003. – С.121-125.

27. Метод форсированных осцилляций в оценке бронхолитической пробы у больных туберкулезом : пособие для врачей / В. А. Краснов, Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов // сб. научных трудов / Новосибирский НИИ туберкулеза. – Новосибирск, 2003. – С. 77-85.

28. Жукова Е. М. Опыт применения “Янтаря-антитокса” при лечении больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова, Т. И. Петренко, Ю. Н. Курунов // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты : материалы II Российского симпозиума. – Томск, 2003. – С. 77-81.

29. Вохминова Л. Г. Особенности клинических проявлений специфического процесса у больных туберкулезом легких с обструктивными нарушениями вентиляции / Л. Г. Вохминова, Е. М. Жукова // Туберкулез. Проблемы диагностики, лечения и профилактики : материалы Всероссийской науч.-практ. конференции. – Санкт-Петербург, 2003. – С. 128-130.

30. Показатели иммунитета у больных туберкулезом легких с нарушениями бронхиальной проходимости / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова, Т. И. Петренко, В. В. Романов // 13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания : материалы конгресса. – Москва, 2003. – С. 273.

31. Жукова Е. М. “Янтарь-антитокс” в лечении больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова, Ю. Н. Курунов, Т. И. Петренко // Туберкулез сегодня : материалы 7 Российского съезда фтизиатров. – Москва, 2003. – С. 295.

32. Жукова Е. М. Клинические и функциональные проявления бронхообструктивных нарушений у больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова // I конгресс фтизиатров Казахстана : материалы конгресса. – Алматы, 2004. – С. 139-140.

33. Регулятор энергетического обмена «Янтарь-антитокс» в лечении больных туберкулезом легких / Е. М. Жукова, Т. И. Петренко, Л. Г. Вохминова, Н. Н. Курунова, Е. Г. Роньжина // I конгресс фтизиатров Казахстана : материалы конгресса. – Алматы, 2004. – С. 140-142.

34. Особенности диагностики, клиники и тактики лечения прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях / Т. И. Петренко, Т. А. Худякова, Н. С. Кизилова, Е. М. Жукова // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. – Санкт-Петербург, 2005. – С. 91-93.

35. Плетнев Г. В. Применение фермента дорназа альфа у больных деструктивным туберкулезом легких в сочетании с гнойным эндобронхитом / Г. В. Плетнев, Е. М. Жукова, О. А. Серов // Актуальные вопросы диагностики и лечения туберкулеза : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. – Санкт-Петербург, 2005.– С. 170-173.

36. Жукова Е. М. Клинико-функциональная характеристика больных туберкулезом легких с начальными признаками бронхиальной обструкции / Е. М. Жукова, Л. Г. Вохминова // Туберкулез в России. Год 2007 : материалы VIII Российского съезда фтизиатров. – Москва, 2007. – С. 535.

37. Жукова Е. М. Реаферон в комплексной терапии больных туберкулезом легких с бронхообструктивными нарушениями / Е. М. Жукова // Туберкулез в России. Год 2007 : материалы VIII Российского съезда фтизиатров. – Москва, 2007. – С. 499-500.

Рационализаторские предложения и изобретения

38. Патент № 2228197 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 38/21, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза лёгких / Жукова Е. М.; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2002131208/14 ; заявл. 20.11.02 ; опубл. 10.05.04, Бюл. № 13. – 420 с. : ил.

39. Патент № 2243776 Российская Федерация, МПК7 А 61 К 35/10, А 61 Р 31/06. Способ лечения туберкулёза легких / Жукова Е. М.; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2003120877/14 ; заявл. 08.07.03; опубл. 10.01.05, Бюл. № 1. – 615 с. : ил.

40. Патент № 2229834 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 5/00, 5/08. Способ диагностики бронхоспазма у больных активным туберкулезом легких / Жукова Е. М.; заявитель и патентообладатель Новосиб. НИИ туб-за. – № 2002111973/14 ; заявл. 06.05.02 ; опубл. 20.01.04, Бюл. № 2. – 264 с. : ил.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛцХН        – активированная люцигенинзависимая хемилюминесценция

нейтрофилов

АЛТ                        – аланинаминотрансфераза

АСТ                      – аспартатаминотрансфераза

БОС                        – бронхообструктивный синдром

БП                        – бронхолитическая проба

ВДС                        – вязкостное (неэластическое ) дыхательное сопротивление

ГУЗЛ                        – группа условно здоровых лиц

ИК                        – индекс курящего человека

кривая П-ОФВ        – кривая «поток-объем форсированного выдоха»

КОМПЛЕКС        – комплекс методов (МФО, СГ, кривой П-ОФВ)

латекс-ФИТЦ моноциты (нейтрофилы) – моноциты (нейтрофилы), поглотившие

латекс, меченый ФИТЦ

МБТ                        – микобактерия туберкулеза

МДА                        – малоновый диальдегид

МФО                        – метод форсированных осцилляций

ОБ                        – обструкция бронхов

ОФВ1                        – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПРООКС-АНТИОКС – прооксидантно-антиоксидантная система

ПТП                        – противотуберкулезные препараты

РФ                        – реаферон

РС                        – респираторные симптомы

СГ                        – спирография

СЛцХН                – спонтанная люцигенинзависимая хемилюминесценция

нейтрофилов

ТЛ                        – туберкулез легких

ФВД                        – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ                – форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ                – хроническая обструктивная болезнь легких

ЧЗ ВДС                – частотная зависимость ВДС

ЯНТ                        – янтарь-антитокс

Rfo                        – ВДС при дыхательном объеме

Rin                        – ВДС на уровне вдоха при спокойном дыхании

Rex                        – ВДС на уровне выдоха при спокойном дыхании






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.