WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На правах рукописи

СУВОРОВА ИЛОНА АЛЕКСАНДРОВНА

СОСУДИСТАЯ ДЕМЕНЦИЯ:

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ РИСКА,

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

14.01.11 нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск – 2011

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

  доктор медицинских наук, профессор

  Шпрах Владимир Викторович        

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

  Дамулин Игорь Владимирович;

  доктор медицинских наук, профессор

  Доронин Борис Матвеевич;

       

      доктор медицинских наук, профессор

  Быков Юрий Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» ( г. Томск)

Защита диссертации состоится «___» ________ 2011г. в____ часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «____»___________  2011г.

 

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев А.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы. Актуальность настоящего исследования определяется значительной распространенностью сосудистой деменции, частота встречаемости которой у лиц пожилого возраста весьма высока и имеет тенденцию к дальнейшему росту (Дамулин И.В. 2009, Яхно Н.Н. 2010, Farlow M.R. et al, 2007, 2008). По оценкам широкомасштабного исследования в мире насчитывается 24,3 млн. больных деменцией и ежегодно регистрируется 4,6 млн. новых случаев заболевания. В дальнейшем прогнозируется неуклонный рост заболеваемости, число больных будет удваиваться и достигнет 42 млн. к 2020 г. и 81,8 млн. к 2040 г. (C.Ferri et al, 2005). Наиболее частыми причинами развития деменции являются болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. В 2000 г. в странах Европы было около 1,2 млн. больных сосудистой деменцией, к 2050 г., как ожидается, их число возрастет в 2,3 раза и достигнет 2,8 млн. человек (Wascata J. 2005). Заболеваемость сосудистой деменцией  экспоненциально увеличивается с возрастом: от 2%  в популяции пациентов до 65 лет, 6-10% - среди пациентов старше 65 лет и до 20% у пациентов в возрасте 80 лет (Дамулин И.В.  2002, Яхно Н.Н. 2004, Chapman D.P. et al, 2006). Каждые 5,3 года число заболевших удваивается (Яхно Н.Н. 2004). В России сосудистая деменция встречается чаще, чем болезнь Альцгеймера и именно в нашей стране сосудистая деменции является основной причиной прогредиентности когнитивных нарушений у пожилых пациентов и ведущим фактором их социальной дезадаптации (Гаврилова С.И. и соавт., 2009, Яхно Н.Н. и соавт., 2010).

Наиболее высокий риск развития деменции наблюдается у больных с перенесенными инсультами - 8,4% в год. Деменция развивается у 26,3% пациентов через 2 мес. и у 31,8% - через 3 мес. после инсульта (Fleming K.C, 1995; Henon H. et al, 2006). Считается, что перенесенный инсульт увеличивает в 4-12 раз риск возникновения деменции (Pasquier F. et al 1997; Leys D. et al, 2005). Рост количества пациентов с сосудистой деменцией не снижается, что обусловлено, в первую очередь, значительным распространением в популяции таких факторов риска сосудистой деменции, как артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет и др., а также высокими показателями заболеваемости инсультом (Дамулин И.В. 2009).

Развитие сосудистой деменции определяется взаимодействием ряда факторов – этиологических, структурно-морфологических, индивидуальных и состоянием когнитивной сферы (Gorelick Ph., 1997, 2004). По данным крупных многолетних исследований, в порядке значимости факторы риска развития сосудистой деменции располагаются так:  возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, курение (Gorelick Ph., 2004). Однако сосудистая деменция - гетерогенное состояние, как по этиологии заболевания, так и по клиническим, морфологическим и нейровизуализационным проявлениям. Более достоверную информацию о распространенности факторов риска, определении их роли в прогрессировании деменции можно получить при популяционных проспективных исследованиях с использованием нейропсихологических и нейровизуализационных  методов ис­сле­дования.

В последние годы появились новые терапевтические возможности, позволяющие не только в значительной мере уменьшать выраженность симптомов мнестико-интеллектуального дефицита, но также замедлять прогрессирование деменции (Гаврилова С.И. и соавт., 2006). Однако лечение сосудистой деменции должно носить дифференцированный характер, что определяется гетерогенностью патологического процесса. Оптимальным является воздействие на патогенетические механизмы, приводящие к сосудистому поражению головного мозга и развитию сосудистой деменции. К таким механизмам относятся нейротрофическая дисфункция, нейротрансмиттерный дефицит, эксайтотоксичность и оксидантный стресс.

Применение при сосудистой деменции препаратов, обладающих нейротрофическим действием, обосновано. В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина  при лечении пациентов с сосудистой деменцией (Yakhno N. et al., 1996; Xiao K. et al., 1999, Moessler H., 2008). Получены данные, свидетельствующие об эффективности антагониста NMDA-рецепторов мемантина при сосудистой деменции (Orgogozo J.-M., 2002, Wilcock G., 2002). Множественные механизмы действия церебролизина предполагают возможность его синергичных эффектов, в частности, со средствами глутаматергической терапии деменции. Представляется целесообразным изучение комплексного влияния церебролизина и мемантина на когнитивные и функциональные нарушения у пациентов с сосудистой деменцией. Вопрос о сравнительной эффективности глутаматергической и нейропротективной терапии у пациентов с  различными клиническими формами сосудистой деменции также требует изучения. Анализ терапевтической эффективности различных по патогенетическому воздействию препаратов позволит обнаружить избирательность их воздействия и выявить тропность клинических проявлений сосудистой деменции к определенному виду терапии.

Умеренные когнитивные нарушения (УКН) в последнее время привлекают все большее внимание исследователей (Яхно Н.Н., 2006, 2010; Stephens S. et al., 2005). УКН часто являются "доклинической" стадией деменции и во многих источниках сосудистые УКН рассматриваются как преддементная форма сосудистой деменции (Frisoni G.B. et al., 2002, Geroldi C. et al. 2003), так, в течение 5 лет после постановки этого диагноза у 46% больных развилась деменция (Wentzel C. et al., 2001). Пациенты с УКН являются важной группой, с теоретической точки зрения, изучение этих расстройств позволяет приблизиться к пониманию клинических особенностей наиболее ранних проявлений деменций.  С практической точки зрения, выявление лиц, имеющих на момент осмотра негрубые когнитивные нарушения, но относящихся к группе риска последующего развития сосудистой деменции, и проведение им соответствующих и своевременных терапевтических мероприятий позволит препятствовать у них прогредиентности течения когнитивных нарушений и развитию деменции.

Цель исследования: изучить факторы риска, клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные особенности клинических форм сосудистой деменции, разработать методы ее дифференцированной терапии.

Основные задачи исследования: 

1.  Изучить особенности когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией в зависимости от ее клинической формы.

2. Изучить нейровизуализационные характеристики клинических форм сосудистой деменции.

3. Определить частоту факторов риска у пациентов с сосудистой деменцией и умеренными когнитивными нарушениями, оценить роль различных факторов риска в развитии и прогрессировании сосудистой деменции.

4. Разработать модель прогноза развития сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями.

5.Оценить сравнительную эффективность глутаматергической (на модели мемантина), нейропротективной (на модели церебролизина) и комплексной терапии этими препаратами у пациентов с сосудистой деменцией.

6. Разработать дифференцированную тактику лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с когнитивными нарушениями и сосудистой деменцией.

Научная новизна. Впервые выполнено клинико-нейропсихологическое и нейровизуализационное исследование пациентов с сосудистой деменцией, изучены особенности когнитивных нарушений в зависимости от клинической формы сосудистой деменции, выявлены взаимосвязи между структурными изменениями и клиническими проявлениями сосудистой деменции.

По данным проспективного наблюдения пациентов с умеренными когнитивными нарушениями впервые определена роль факторов риска в развитии у них сосудистой деменции. Определены прогностически значимые факторы риска развития деменции в зависимости от клинической формы заболевания.

Впервые разработаны способы прогнозирования развития сосудистой постинсультной и субкортикальной деменций у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями, основанные на дискриминантном анализе. 

Впервые выполнено исследование сравнительной эффективности препаратов, обладающих различными механизмами действия (нейропротективным, глутаматергическим) у пациентов с сосудистой деменции. Установлена зависимость терапевтического ответа от клинической формы сосудистой деменции, степени тяжести и структуры когнитивных нарушений. Установлено влияние терапии на замедление прогредиентности когнитивных нарушений, определены наиболее эффективные терапевтические воздействия, влияющие на степень тяжести деменции. Разработаны методы дифференцированной терапии сосудистой деменции в зависимости от клинической формы и степени тяжести деменции.

Практическая значимость работы. Полученные данные о прогностически значимых факторах риска развития сосудистой деменции могут быть использованы для проведения целенаправленной индивидуальной профилактики развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Применение оригинальной математической модели прогноза сосудистой деменции позволит оценить вероятность развития деменции у  пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и начать проведение им лечебно-профилактических мероприятий.

Выявленные различия эффективности нейропротективной, глутаматергической и комплексной терапии и особенности влияния препаратов этих групп на когнитивные функции у пациентов с сосудистой деменцией позволили расширить представления о структурных изменениях, клинико-нейровизуализационных особенностях клинических форм сосудистой деменции, а также расширить представления о клинической эффективности и безопасности применения нейропротективной, глутаматергической и комплексной терапии препаратами этих групп у пациентов с сосудистой деменцией.

Полученные данные о дифференциации показаний к выбору тактики фармакологического воздействия в каждом индивидуальном случае, в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции, структуры когнитивных нарушений будут способствовать оптимизации терапии когнитивных нарушений при сосудистой деменции с целью приостановления или замедления их прогрессирования и поддержания качества жизни, как самих больных, так и членов семей.

Положения, выносимые на защиту:

1. Различия в структуре когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией обусловлены органическим поражением определенных структур головного мозга в зависимости от клинической формы и степени тяжести сосудистой деменции.

2. Отмечается высокая частота сосудистых факторов риска у пациентов с субкортикальной и постинсультной сосудистой деменцией: ИБС - 51,4% и 50,8%; сахарный диабет II типа - 15,9% и 25,8%; гиперлипидемия - 20,8% и 20,3%; избыточная масса тела - 25% и 21,8% соответственно.

3.Имеются различные в зависимости от возраста больных прогностически значимые сосудистые факторы риска развития сосудистой субкортикальной деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями на фоне ДЭ и сосудистой постинсультной деменции у пациентов с постинсультными УКН.

4. Тактика лечебно-профилактических мероприятий у больных с постинсультными умеренными когнитивными нарушениями и УКН на фоне ДЭ может быть уточнена и определена с помощью разработанных систем индивидуального прогнозирования развития у них сосудистой деменции, основанных на дискриминантном анализе факторов риска и результатов МРТ-исследований головного мозга.

5. Назначение нейропротективной (церебролизин), глутаматергической (мемантин) и комплексной терапии двумя вышеуказанными препаратами больным сосудистой деменцией должно быть дифференцированным и зависеть от клинической формы и особенностей структуры сосудистой деменции.

6. Установленные различия в терапевтическом ответе на дифференцированное лечение у пациентов с сосудистой деменцией подтверждают концепцию ее гетерогенности.

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на кафедрах неврологии и нейрохирургии Иркутского ГИУВа и нервных болезней Иркутского ГМУ. Разработанные методы дифференцированной терапии сосудистой деменции, система индивидуального прогнозирования развития сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями внедрены в практику ведения пациентов в отделении по изучению проблем геронтологической психиатрии ГНЦПЗ РАМН г. Москва, Центре патологии речи и нейрореабилитации г. Москва, неврологическом отделении ГКБ № 23 им. Медсантруд г. Москва, неврологических отделениях ГКБ № 1 и № 6, Областной клинической больнице г. Иркутска.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на 13-м Конгрессе Европейской Федерации Нейронаук (Флоренция, 2009); XV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых (Казань, 2010); Гродненской научно-практической конференции молодых ученых (Гродно, 2010); III Архангельской международной медицинской научной конференции (Архангельск, 2010); XVIII межрегиональной научной конференции молодых ученых (Ставрополь, 2010); 46–м ежегодном совещании Ирландской неврологической ассоциации (Белфаст, 2010); Ежегодном совещании Канадской неврологической ассоциации (Онтарио, 2010); 10-й Международной конференции «Нейротрофические факторы в лечении заболеваний» (Хельсинки, 2010); Ежегодном научном совещании Королевской ассоциации нейронаук (Эдинбург, 2010); Международной конференции когнитивных и нейронаук (Стокгольм, 2010);  23–й Европейской Коллегии по Нейропсихофармакологии (Амстердам, 2010); 10–м ежегодном совещании стран Скандинавии по нейропсихологии (Алборг, 2010); 14–м Конгрессе Европейской Федерации Нейронаук (Женева, 2010); 6–м Конгрессе Европейской гериатрической ассоциации (Дублин, 2010); 23-м научном совещании Международной ассоциации по артериальной гипертензии (Ванкувер, 2010); 8–й Европейской Ассоциации по клинической фармакологии и терапии (Дрезден, 2010);  Ежегодном совещании Британской Ассоциации по психофармакологии (Harrogate, 2010); 10-м ежегодном совещании немецкого общества по когнитивным наукам (Потсдам, 2010); Ежегодном совещании Международной Психогериатрической Ассоциации (Сантьяго де Компостела, 2010); Межкафедральной научно-практической конференции Иркутского ГИУВа г. Иркутск (протокол № 1 от 30.05.2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 84 печатные работы,  изданы: монография, методические рекомендации, пособия для врачей. Получены 2 патента на изобретения.

Объем и структура диссертации:  Диссертация изложена на 345  страницах и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 139 таблицами и 17 рисунками. Указатель литературы содержит 90 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  1. Характеристика исследованной популяции пациентов и

методов исследования.

1.1. Характеристика исследованной популяции пациентов и организация исследования

В работе представлены результаты исследования популяции мужчин и женщин в возрасте 55-79 лет с сосудистой деменцией. Наблюдение пациентов и проведение терапевтических курсов проводилось в период с 2006 г. по 2010 г. в отделении по изучению проблем геронтологической психиатрии ГНЦПЗ РАМН г. Москва, часть исследования проводилась в областной клинической больнице г. Иркутска. Всего было обследовано 272 пациента с сосудистой деменцией легкой и умеренной степенью тяжести.

1.2. Методы диагностики сосудистой деменции и ее клинических форм

При диагностике сосудистой деменции и ее клинических форм использовались общепринятые критерии. Диагноз «сосудистая деменция» был установлен согласно критериям  МКБ-10 (1995), рубрика F01 - сосудистая деменция. В соответствии с подтипами сосудистой деменции была проведена диагностика клинических форм.

При диагностике сосудистой постинсультной деменции обязательно учитывалось: наличие у пациента в анамнезе острых нарушений мозгового кровообращения, последние включают как множественные инфаpкты в зонах васкуляpизации кpупных сосудов, так и единичные инфаpкты в "стpатегически значимых" зонах  (gyrus angularis, таламус, базальные отделы пеpеднего мозга; зоны васкуляpизации пеpедней или задней мозговых аpтеpий), постепенный характер развития деменции в первые 3 – 6 месяцев после перенесенного инсульта.

Сосудистая субкортикальная форма деменции диагностировалась на основании наличия у пациента артериальной гипертензии, атеросклероза сосудов головного мозга и признаков сосудистого поражения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга, выявленных пpи нейpовизуализационном исследовании.

Для диагностики сосудистой деменции использовались критерии Центров по диагностики и лечению болезни Альцгеймера (Chui et al., 1992). Данные критерии предусматривают подтипы деменции в зависимости от локализации инфарктов, объема очага, пораженного сосуда, механизма (хроническая ишемия, инфаркт), этиологии (эмболия, атеросклероз).

Для подтверждения сосудистого характера деменции проводилась оценка по модифицированной ишемической шкале Хачинского (Hachinski J., 1978). Все пациенты с учетом критериев постепенного прогрессирования, наличия артериальной гипертензии, инсульта в анамнезе и очаговой неврологической симптоматики имели оценку по этой шкале выше 7 баллов.

Диагноз «сосудистая деменция» был подтвержден критериями NINDS—AIREN (Roman G. V. et al, 1993). Для постановки диагноза в соответствии с кpитеpиями необходимо наличие трех составляющих: деменции, пpоявлений цеpебpоваскуляpного заболевания (анамнестические, клинические, нейpовизуализационные) и пpичинной связи этих двух состояний дpуг с дpугом.

Степень тяжести деменции оценивалась по Шкале оценки психического статуса, MMSE (Folstein M.F. et al., 1975) и степени дезадаптации в повседневной жизни. В исследование были включены пациенты с легкой деменцией без нарушений самообслуживания, адаптированные в пределах собственного дома и редко нуждающиеся в посторонней помощи (20-24 балла по шкале MMSE) и умеренной деменцией с нарушениями адаптации в пределах собственного дома и самообслуживания (10-19 баллов по шкале MMSE). 

Таким образом, в исследование были включены пациенты с сосудистой деменцией, соответствующие следующим критериям:

- мужчины или женщины в возрасте 55–79 лет;

- наличие диагноза сосудистой деменции согласно МКБ-10 и NINDS-AIREN;

- результаты КТ или МРТ, подтверждающиеся клиническим диагнозом;

- показатель MMSE от 10 до 24 баллов, включительно;

- оценка по модифицированной ишемической шкале Хачинского > 7 баллов;

- оценка депрессии по шкале Гамильтон >15 баллов;

- информированное согласие самого пациента и/или его родственника

Из исследования исключались пациенты, имеющие метаболические, токсические, лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, травмы головного мозга, инфекционные, демиелинизирующие, наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС, пациенты, имеющие соматическую патологию в стадии декомпенсации. 

С целью изучения роли факторов риска развития сосудистой деменции были сформированы группы наблюдения, в которые вошли пациенты с умеренными когнитивными нарушениями (УКН). Для диагностики УКН применялись модифицированные диагностические критерии (Peterson R.S., Touchon J., 2005). Контрольные группы наблюдения составили 125 пациентов (70 женщин и 55 мужчин) с постинсультными УКН и 145 пациентов (91 женщина и 54 мужчины) с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии (ДЭ) и когнитивными нарушениями, не достигающими степени деменции. Выраженность когнитивных нарушений по шкале MMSE была от 25 до 27 баллов, что соответствовало умеренной степени когнитивного снижения.

1.3. Методы исследования

Основным методом исследования был клинико-нейропсихологический метод, на  основании которого проводилась объективизации когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией и УКН.

Клиническое обследование пациентов включало исследование соматического и неврологического статусов. Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита у пациентов с постинсультной деменцией и с постинсультными УКН применяли Шкалу Инсульта Национального Института Здоровья (NIHSS).

Для  объективизации когнитивных нарушений у пациентов с деменцией проводилось детальное нейропсихологическое обследование с использованием психометрических шкал. Для оценки степени тяжести деменции, наличия нарушений различных когнитивных функций использовали набор психометрических тестов в шкале MMSE. Для выявления у пациентов с сосудистой деменцией сравнительно легких когнитивных нарушений использовали модифицированную шкалу оценки болезни Альцгеймера, ее когнитивную часть - Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale, ADAS-cog+ (Rosen W.G., et al, 1984). Для оценки функциональных возможностей пациентов с сосудистой деменцией использовался Опросник для оценки повседневной активности пациентов (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Assessment of Daily Living, ADCS-ADL, Galasko D., 1997). Для оценки исполнительной функции у пациентов с сосудистой деменцией использовали Тест слежения - Trail-Making Test, ТМТ (Lezak M.D., et al., 2004). Для оценки оптико-пространственного гнозиса и пространственных функций у пациентов с деменцией использовали Тест рисования часов - Clock Drawing Test, CDT (Lovenstone S., 2001).

1.4. Нейровизуализационный метод исследования.

Нейровизуализационное исследование проводилось с помощью магнитно-резонансной томографии головного мозга и было выполнено всем пациентам с деменцией перед началом наблюдения, также учитывались результаты МРТ, выполненные в течение 12 месяцев до начала наблюдения.

Проводилась качественная и количественная оценка изменений. Качественная оценка изменений включала выявление очаговых и диффузных изменений, определение их характера, локализации. Количественная оценка включала исследование очаговых изменений, диффузного поражения белого вещества с помощью определенных показателей. Диффузные изменения включали атрофию конвекситальных отделов головного мозга, расширение боковых желудочков, а также поражение белого вещества мозга по типу лейкоареоза. Оценка очаговых изменений включала выявление постинсультных корковых и подкорковых очагов, определялось их количество, локализация. При выявлении субкортикальных очагов лейкоареоза определялось их количество, локализация (глубинные отделы долей мозга, внутренняя капсула, базальные ганглии). Оценка диффузных изменений белого вещества (лейкоареоза) проводилась в соответствии с рейтинговой шкалой Fazecas (F. Fazecas et al.,1993).

1.5. Методы лечения

Всем пациентам с сосудистой деменцией было проведено лечение препаратами глутаматергической группы (на модели мемантина), нейропротективной группы (на модели церебролизина) и комплексная терапия этими препаратами.

Изучение сравнительной эффективности терапии церебролизином, мемантином и двумя этими препартами одновременно у пациентов с сосудистой деменцией проводилось в рамках открытого рандомизированного сравнительного исследования в параллельных группах. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами ICH GCP с использованием индивидуальных карт пациентов. Проведение данного исследования было одобрено локальными этическими комитетами ГНЦПЗ РАМН (протокол № 74 от 18.10.2006 г) и Иркутского ГИУВа (протокол № 8 от 19.09.2006 г). Пациенты были рандомизированы в 3 группы терапии:

Группа 1: Церебролизин 20 мл/сут. в/в капельно в течение 4 недель.

Группа 2: Мемантин 20 мг/сут в течение 10 недель. Дозовый режим терапии мемантином был обеспечен стандартной процедурой титрования дозы.

Группа 3: Церебролизин 20 мл/сут. в/в капельно в течение 4 недель. На фоне терапии церебролизином происходила титрация дозы мемантина. После окончания курса инфузий церебролизина пациенты в течение 6 недель продолжали прием мемантина по 20 мг в сутки. В общей сложности было проведено 5 курсов терапии длительностью по 10 недель каждый.

Группы пациентов были сопоставимы. Распределение пациентов на группы с легкой и умеренной степенью деменции позволило изучить сравнительную эффективность препаратов при разной степени тяжести деменции. Распределение пациентов на группы в зависимости от клинической формы сосудистой деменции позволило изучить сравнительную эффективность препаратов разных групп при каждой из форм деменции.

Исследование продолжалось в течение всего периода наблюдения длительностью 36 месяцев. На каждом визите наблюдения проводилась оценка эффективности терапии при помощи нейропсихологических шкал. Оценка безопасности терапии включала показатели жизненно важных функций пациента и учет любых нежелательных явлений.

1.6. Методы статистической обработки

Применялись общепринятые методы вариационной статистики (Э.Ллойд Э., У.Ледерман, 1989; Кулачев А. П., 1996). Данные обрабатывались общепринятыми методами статистики с использованием стандартных статистических программ. Результаты представлены в виде М (среднее значение) ± m (ошибка) и µ (среднее значение) ± (стандартное отклонение). Оценка достоверности статистических различий проводилась с помощью t – критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости не менее 95% (р < 0,05). Для создания моделей прогноза развития сосудистой деменции у пациентов с УКН использовался метод дискриминантного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты клинического и нейропсихологического исследования пациентов с сосудистой деменцией

Было обследовано 272 пациента с сосудистой деменцией, у 128 пациентов (46 мужчин и 82 женщины, средний возраст 64,9±4,6 года) была диагностирована сосудистая постинсультная сосудистая деменция, у 144 пациентов (55 мужчин и 89 женщин, средний возраст 70,75±3,5 года) была выявлена сосудистая субкортикальная деменция.

В группе пациентов с постинсультной деменцией у 68 пациентов последняя была легкой степени, у 60 пациентов - умеренной степени тяжести. Средняя длительность сосудистой деменции у пациентов данной группы составила 3,13±1,2 года. В группе пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией соотношение пациентов с деменцией легкой и умеренной степенью тяжести было равным, по 72 пациента в каждой группе. Средняя длительность сосудистой деменции составила 3,45±1,9 года.

Группы пациентов с сосудистой деменцией различной степени тяжести были сопоставимы по полу. Распределение пациентов по возрастным группам было примерно одинаковым как у пациентов с деменцией легкой степени, так и у пациентов с умеренной деменцией. Исключение составила группа пациентов с постинсультной деменцией в возрасте 70-79 лет, где количество пациентов с деменцией умеренной степени тяжести было в 1,5 раза больше, чем пациентов с легкой деменцией (табл. 1).

Таблица 1        

  Характеристика популяции пациентов, включенных в исследование

       

Параметры

(пол, возраст)

Сосудистая субкортикальная деменция (n=144)

Сосудистая постинсультная деменция (n=128)

Легкая деменция (n=72)

Умеренная деменция (n=72)

Легкая деменция (n=68)

Умеренная деменция (n=60)

Мужчины

37,5%

38,3%

33,8%

38,3%

Женщины

62,5%

61,2%

66,2%

61,6%

50 - 59 лет

8 (11,1%)

8 (11,1%)

16  (23,5%)

10 (16,6%)

60 - 69 лет

28 (38,8%)

22 (30,5%)

32 (47,06%)

20 (33,3%)

70 - 79 лет

36 (50,0%)

42 (58,3%)

20 (29,4%)

30 (50,0%)

Средний возраст, годы

69,3±5,06

72,2±5,9

64,04±5,3

68,5±5,9

Сравнение показателей жизненно важных функций у пациентов с сосудистой деменцией не выявило существенных различий между группами с различной степенью тяжести деменции (табл.2).

Таблица 2

Показатели жизненно важных функций у пациентов с сосудистой деменцией

в начале  наблюдения, М± 

Параметры

Сосудистая субкортикальная деменция (n=144)

Сосудистая постинсультная деменция (n=128)

Легкая деменция (n=72)

Умеренная деменция (n=72)

Легкая деменция (n=68)

Умеренная деменция (n=60)

Сист. АД, мм.рт.ст.

140,8±4,2

142,5±3,8

133,6±3,6

134,5±3,85

Диаст. АД, мм.рт.ст.

83,4±4,1

84,03±4,03

82,2±2,9

84,16±4,03

ЧСС, мин.

75,6±3,07

75,9±3,4

75,5±3,1

76,4±3,3

ИМТ, балл

27,1±8,1

27,6±8,4

27,3±6,3

27,35±8,7

Шкала Хачински

7,0±1,5

7,06±1,4

9,6±1,9

9,6±1,8

Шкала Гамильтона

9,1±2,6

9,2±2,8

7,9±2,2

9,05±1,8

Значения показателей по ишемической шкале Хачинского были примерно одинаковыми у пациентов с субкортикальной деменцией независимо от степени тяжести. Средний балл, определяемый по шкале депрессии Гамильтона, был достоверно выше у пациентов с постинсультной деменцией умеренной степени, чем у пациентов с легкой деменцией (p<0,01), у пациентов с субкортикальной деменцией показатели по шкале Гамильтона в группах с  различной степени тяжести деменции были примерно одинаковыми.

Сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования, оценивающий когнитивными нарушения, выявил различия между группами пациентов с сосудистой деменцией (табл. 3).

  Таблица 3

Показатели нейропсихологического тестирования пациентов с

сосудистой деменцией в начале наблюдения, М±

 

Показатели по шкалам

Субкортикальная деменция (n=144)

Постинсультная деменция (n=128)

Легкая ст. (n=72)

Умеренная ст. (n=72)

р

Легкая ст. (n=68)

Умеренная ст. (n=60)

р

MMSE:

• ориентация

8,1±2,1

5,0±1,7

< 0,001

8,1±2,2

5,5±1,5

< 0,001

• запоминание

2,9±0,8

2,6±0,5

< 0,01

2,8±1,1

2,9±1,15

> 0,05

• внимание и счет

2,3±0,7

1,5±0,5

< 0,001

2,5±0,8

1,1±0,6

< 0,001

• воспроизведение слов

ведение

1,6±0,6

0,9±0,5

< 0,001

1,5±0,8

1,3±0,75

> 0,05

• повторная речь

чь

6,8±1,5

5,0±1,3

< 0,001

6,9±1,7

5,7±1,3

< 0,05

• MMSE, сум. оценка

21,8±3,1

15,8±2,3

< 0,001

21,9±3,4

16,5±2,6

< 0,001

• ADAS-cog+, об. балл

23,7±5,4

32,6±9,4

< 0,001

22,5±6,5

28,03±5,7

< 0,001





У пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией нарастание когнитивного дефицита проявлялось, главным образом, нарушением мнестических и нейpодинамических когнитивных функций.

Нейpопсихологическое исследование  показало, что у пациентов с легкой деменцией пpеобладали нейродинамические наpушения (снижение концентрации внимания, быстрая истощаемость в выполнении заданий), нарушения вербально-логического мышления при выполнении счетных серийных операции. Мнестические нарушения, связанные со снижением активности и избиpательности запоминания, нарушением воспроизведения и узнавания слов. Нарушения ориентировки во времени проявлялись как в оценках объективных значений - хронологии, так и в субъективных его параметрах – хроногнозии. Снижение pечевой активности проявлялось обеднением структуры речевого высказывания, трудностями при подборе слов, снижением речевого внимания. Были выявлены нарушения исполнительных функций и зрительного внимания.

Нейpопсихологические нарушения при умеренной сосудистой субкортикальной деменции отличались  от наpушений, выявленных пpи  деменции легкой степени, не только количественно, но и качественно — чаще обнаpуживались операционные расстройства в виде нарушений конструктивно-пространственной деятельности, пpоявляющиеся затpуднениями пpи выполнении действий, движений, дезавтоматизацией двигательных навыков. Пpи исследовании памяти у пациентов с умеренной деменцией были обнаpужены выpаженные мнестические нарушения, нарушения вербально-логического мышления. Были отмечены выраженные нарушения концентрации внимания и отвлекаемость, не позволяющая завершить выполнение заданий. В pечевой сфеpе, помимо снижения pечевой активности, сопpовождавшегося обеднением стpуктуpы pечевого высказывания, снижение речевой инициативы, были выявлены наpушения понимания логико-гpамматических стpуктуp, затpуднения пpи подборе слов, веpбальные паpафазии. Нарушения ориентации были более выражены у пациентов с умеренной деменцией. Часто наблюдалось двойственное нарушение ориентировки во времени по типу нарушения хроногнозии и нелепые ответы по поводу места своего пребывания.  У пациентов с умеренной деменцией наблюдались выраженные нарушения зрительно-конструктивной деятельности,  которые проявлялись в заданиях на рисование (или копирование) различных объектов, и нарушения наглядно-образного мышления, о чем свидетельствует нарушение целостности копируемого или самостоятельно изображаемого рисунка.

У пациентов с сосудистой постинсультной деменцией нарастание когнитивного дефицита проявлялось, главным образом, нарушением мнестических, нейpодинамических когнитивных функций и расстройствами речи. Нейpопсихологическое исследование  показало, что у пациентов с легкой деменцией пpеобладали нейродинамические наpушения в виде снижения концентрации внимания, нарушения вербально-логического мышления при выполнении счетных серийных операции. Снижение pечевой активности проявлялось трудностями при подборе слов, снижением речевого внимания. У пациентов обнаpуживались операционные расстройства в виде нарушений пpаксиса, пpоявлявшегося затpуднениями пpи выполнении действий, движений, дезавтоматизацией двигательных навыков.

Нейpопсихологические нарушения при умеренной сосудистой постинсультной деменции отличались  от наpушений, выявленных пpи  деменции легкой степени — чаще обнаpуживались мнестические нарушения (нарушения запоминания и воспроизведения смыслового материала) и нарушения вербально-логического мышления. Были выявлены нарушения исполнительных функций, в тестах, предусматривающих ограничение времени. Операционные расстройства проявлялись в виде нарушений идеаторного и конструктивного пpаксиса. В pечевой сфеpе были выявлены расстройства как импрессивной речи в виде нарушения понимания речи, воспринимаемой на слух, логико-гpамматических стpуктуp, но и в экспрессивной речи при этом были выявлены трудности подбора слов при построении высказывания, веpбальные паpафазии. В заданиях на называние зрительно предъявляемых предметов пациенты испытывали затруднения в актуализации наименования предмета, которые характеризовались либо удлинением латентного периода при подборе нужного наименования, либо литеральными парафазиями. Нарушения ориентации были более выражены у пациентов с умеренной деменцией. Часто наблюдалось двойственное нарушение ориентировки во времени и месте. У пациентов с умеренной деменцией наблюдались выраженные нарушения зрительно-конструктивной деятельности,  которые проявлялись в заданиях на рисование (или копирование) различных объектов, и нарушения наглядно-образного мышления, о чем свидетельствует нарушение целостности копируемого или самостоятельно изображаемого рисунка. Были выявлены нарушения исполнительных функций и зрительного внимания. Интеллектуальные расстройства и нарушения мышления проявлялись трудностями понимания и осмысливания словесного материала. У пациентов с постинсультной умеренной деменцией были выявлены нарушения процесса понимания при чтении, нарушения письма под диктовку в связи с расстройством  анализа звукового состава слов.

Исследование функциональных возможностей пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией показало, что у пациентов с легкой деменцией пpеобладали незначительные нарушения функциональной и повседневной бытовой активности, самообслуживание, уход за собой, чаще выполнялись независимо, без физической помощи со стороны ухаживающего родственника. Нарушения интеллектуального функционирования проявлялись в снижении памяти на запланированные события, прочитанного материала, однако, при этом сохранялись элементы осмысления и сохранения информации. Нарушений самостоятельного приема пищи у пациентов с легкой деменцией отмечено не было, однако процесс приготовления пищи или легких закусок выполнялся под контролем и с помощью ухаживающего.

Функциональные нарушения при умеренной сосудистой деменции качественно отличались  от наpушений, выявленных пpи  деменции легкой степени. У пациентов с умеренной деменцией отмечались выраженные нарушения самообслуживания, ухода за собой, все действия требовали посторонней помощи. Нарушения интеллектуального функционирования проявлялись снижением способности к чтению, письму. Также у пациентов с умеренной деменцией отмечалась низкая домашняя активность и "физическая самостоятельность" — способность одеться и pаздеться, пользоваться телефоном, гигиенические навыки и т. д. Для пациентов с умеренной деменцией были хаpактеpны значительные пpоблемы, связанные с социальной интегpацией — они pедко пpедлагали свою помощь близким, могли не узнавать своих знакомых.

Пpоведенное исследование показало, что сpеди нейpопсихологических наpушений у пациентов с сосудистой деменцией пpеобладали нейpодинамические (активационные) pасстpойства, обеспечивающие пpоцессы активации, как общие, так и локальные, и pегулятоpные расстройства, связанные с нарушением пpогpаммиpования, pегуляции и контpоля психической деятельности. Сравнительный анализ нейропсихологических нарушений у пациентов с различной степенью тяжести деменции показал, что у пациентов с умеренной деменцией выявляются значительно более выpаженные pегулятоpные и опеpационные наpушения (связанные с дисфункцией пpиема, пеpеpаботки и хpанения инфоpмации), а также нарушения нейродинамики.

Таким обpазом, прогрессирование деменции сопpовождается не только количественным наpастанием когнитивных нарушений, но и качественной тpансфоpмацией нейpопсихологического пpофиля, пpоявляющейся пpеимущественным наpушением активации и выполнения автоматизиpованных действий,  выполнения инструкций заданий, требующих построения программы действий и контроля за ее выполнением, наpушениями целеполагания, пpогpаммиpования, контроля и pегуляции сложных фоpм деятельности и опеpационными pасстpойствами.

2. Результаты нейровизуализационного исследования пациентов с сосудистой деменцией

В группу пациентов с постинсультной сосудистой деменцией было включено 84 пациента (65,6%), перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне - левосторонняя локализация постинсультных изменений была выявлена у 49 пациентов (38,3%), правосторонняя – у 35 пациентов (27,3%). 14 пациентов (10,9%) имели постинсультные очаговые изменения в области зрительного бугра и у 30 пациентов (23,4%) были выявлены 2-х сторонние постинсультные изменения в кортикальных отделах головного мозга.

Был проведен сравнительный анализ очаговых постинсультных изменений у пациентов с деменцией различной степени тяжести, и были выявлены определенные отличия. Частота постинсультных очаговых изменений в белом веществе правого полушария была достоверно выше у пациентов с деменцией легкой степени (p<0,05), тогда как, частота очаговых изменений в левом полушарии была достоверно выше у пациентов с деменцией умеренной степени тяжести (p<0,05). В группе пациентов с деменцией умеренной степени преобладала лобно-височно-затылочная локализация очагов в обоих полушариях, у пациентов с деменцией легкой степени постинсультные очаговые изменения чаще определялись в лобно-теменной области полушарий. У пациентов с деменцией умеренной степени частота очаговых изменений в области зрительного бугра была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменции (p<0,05), частота очаговых изменений в области внутренней капсулы была примерно одинаковой у пациентов обеих групп. Обращает внимание высокая частота очаговых изменений в области базальных ядер и височно-затылочной области левого полушария у пациентов с деменцией умеренной степени тяжести. У пациентов с умеренной деменцией частота очаговых изменений в области базальных ядер была в 1,8 раза, а в височно-затылочной области в 2,3 раза выше, чем у пациентов с легкой деменцией. Частота 2-х сторонних очагов в кортикальных отделах головного мозга была достоверно выше у пациентов с легкой деменцией, чем у пациентов с деменцией умеренной степени (p<0,05).

У всех пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией отмечены различные виды перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза (ЛА). Частота визуализации перивентрикулярного ЛА в виде апикальных «шапочек» была примерно одинаковой в обеих группах, у пациентов с деменцией умеренной степени тяжести распространенность перивентрикулярного ЛА в виде узких ободков и широких полос с неровными контурами была достоверно выше, чем у пациентов с деменцией легкой степени (соответственно, p<0,05 и р<0,001). Частота субкортикального ЛА была достоверно выше в группе пациентов с умеренной деменцией (p<0,001). В группе пациентов с легкой деменции субкортикальный ЛА был примерно с равной частотой представлен мелкими частично сливающимися очагами, тогда как у пациентов с умеренной деменцией преобладали частично и полностью сливающиеся очаги. Чаще всего субкортикальные очаги локализовались в базальных ядрах, глубинных отделах лобных долей, перивентрикулярной зоне, реже очаги выявлялись в таламусе, мосту, семиовальном центре. Частота субкортикальных очагов ЛА была достоверно выше у пациентов с умеренной деменцией (p<0,01), чем в группе пациентов с легкой деменцией, также у пациентов с умеренной деменцией 86,8% субкортикальных очагов были более 5 мм.

Анализ частоты субкортикальных очагов ЛА выявил определенные различия у пациентов обеих групп. У пациентов с умеренной деменцией субкортикальные очаги ЛА чаще встречались в области базальных ядер (бледный шар, хвостатое ядро), зрительного бугра, частота субкортикальных очагов ЛА в области скорлупы была примерно одинаковой в обеих группах. У пациентов с умеренной деменцией двухсторонняя локализация очагов встречалась чаще, чем у пациентов с деменцией легкой степени (p<0,01).

Количественный анализ ЛА показал, что общая площадь ЛА, площадь перивентрикулярного и субкортикального ЛА были достоверно выше у пациентов с умеренной деменцией (p<0,001), также были выявлены достоверные различия между группами пациентов по площади ЛА в передних и лобных отделах мозга (соответственно, p<0,001 и p<0,05), площадь ЛА в задних отделах мозга была примерно одинаковой в обеих группах пациентов (p<0,05). Площадь субкортикальных очагов ЛА у пациентов с умеренной деменцией была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией (p<0,001).

       Таким образом, сравнительный анализ нейровизуализационных изменений у пациентов с сосудистой субкортикальной деменции выявил определенные различия. Общая площадь ЛА и площадь перивентрикулярного ЛА были достоверно выше у пациентов с деменцией умеренной степени тяжести (p<0,01). У пациентов с умеренной деменцией площадь ЛА в субкортикальном белом веществе, в области, прилегающей к переднему рогу (лобный ЛА), и в передних отделах мозга (передний ЛА) была достоверно выше, чем у пациентов с деменций легкой степени. Локализация субкортикальных очагов ЛА в области базальных ядер, зрительного бугра достоверно чаще отмечалась у пациентов с умеренной деменцией, также у пациентов с деменцией умеренной степени достоверно чаще встречалась двусторонняя локализация субкортикальных очагов. Площадь субкортикальных очагов ЛА была достоверно выше у пациентов с умеренной деменцией (p<0,001).

2.1. Сравнительный анализ результатов нейропсихологического исследования и нейровизуализационных изменений у пациентов с

сосудистой деменцией

Результаты нашего исследования подтверждают, высказываемое в литературе мнение, сосудистая деменция — гетерогенное состояние, как по этиологии заболевания, так и по клиническим, морфологическим и нейровизуализационным проявлениям. Детальное сопоставление результатов нейpопсихологического и нейровизуализационного исследований у пациентов с сосудистой деменцией позволило конкpетизиpовать эту зависимость.

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического исследования и нейровизуализационных изменений у пациентов с сосудистой

субкортикальной деменцией

В группе пациентов с субкортикальной деменцией были выявлены различные виды перивентрикулярного и субкортикального ЛА.  Для определения клинического значения регионарного распределения ЛА, был проведен сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования у пациентов, имевших ЛА определенной локализации.

У пациентов с локализацией ЛА преимущественно в передних отделах головного мозга преобладали мнестические нарушения, также были выявлены нарушения исполнительных функций и конструктивного праксиса.

У пациентов с лобным ЛА преобладали нейродинамические и мнестические нарушения, расстройства вербально-логического мышления, динамическая апpаксия с наpушением pеципpокной кооpдинации и речевые нарушения, проявляющиеся обеднением структуры речевого высказывания, трудностями при подборе слов, снижением речевого внимания.

При локализации ЛА в передних и лобных отделах головного мозга были отмечены нарушения pегулятоpных и нейpодинамических когнитивных функций. Обнаpуживались операционные расстройства в виде нарушений пpаксиса, пpоявлявшегося затpуднениями пpи выполнении целевых действий, движений. У пациентов данной группы были обнаpужены выpаженные мнестические нарушения. В pечевой сфеpе были выявлены наpушения понимания логико-гpамматических стpуктуp, затpуднения пpи подборе слов, веpбальные паpафазии. Были выявлены нарушения исполнительных функций и оптико-пространственного гнозиса.

При локализации ЛА в передних, лобных и задних отделах мозга преобладали мнестические нарушения и нарушения исполнительных функций. Операционные расстройства проявлялись в виде нарушений идеаторного пpаксиса.

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического тестирования в сопоставлении с регионарным распределением лейкоареоза показал, важное значение в pазвитии когнитивных наpушений имеет региональное распределение лейкоареоза. Наиболее выpаженные изменения отмечаются пpи локализации лейкоареоза в переднее-лобной области головного мозга, при этом в наибольшей степени нарушаются регуляторные и нейродинамические функции. Несколько менее выpаженные, но достаточно отчетливые когнитивные наpушения были обнаpужены также пpи фронтальном распределении ЛА. Субкортикальный ЛА с преимущественной локализацией в задних отделах головного мозга, в меньшей степени влиял на когнитивные функции у пациентов с субкортикальной деменцией.

Для определения клинического значения субкортикальных очагов ЛА, расположенных в определенных зонах мозга, был проведен сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования у пациентов, имевших односторонние и двусторонние очаги определенной локализации.

Сравнительное нейропсихологическое исследование  показало, что у пациентов с преимущественной локализацией субкортикальных очагов ЛА в области бледного шара в левом полушарии преобладали нейродинамические нарушения в виде снижения концентрации внимания, нарушения вербально-логического мышления и нарушения исполнительных функций. У пациентов с правосторонней локализацией субкортикальных очагов ЛА в этой же области чаще обнаpуживались мнестические нарушения и нарушения оптико-пространственного гнозиса. Двустороннее поражение бледного шара сопровождалось выраженными нейродинамическими нарушениями, выявлены нарушения зрительного внимания и исполнительных функций.

У пациентов с преимущественной локализацией субкортикальных очагов ЛА в области скорлупы в левом полушарии преобладали мнестические нарушения в виде нарушения воспроизведения слов и расстройства зрительного внимания. У пациентов с двусторонней локализацией субкортикальных очагов ЛА в этой же области чаще обнаpуживались мнестические нарушения в виде снижения активности, пpочности и избиpательности запоминания слов, нарушения пространственных функций и оптико-пространственного гнозиса.

У пациентов с двусторонними очагами ЛА в области хвостатого ядра когнитивные нарушения были более выраженными, чем при односторонней локализации,  преобладали мнестические и речевые нарушения, расстройства зрительного внимания и пространственных функций. Нарушение когнитивных функций у пациентов с локализацией очагов ЛА преимущественно в лобных долях напоминало поражение хвостатого ядра. У пациентов с двусторонними очагами ЛА в белом веществе лобных долей преобладали нейродинамические и мнестические нарушения, экспрессивной речи, нарушения исполнительных и пространственных функций.

При локализации субкортикальных очагов ЛА в области таламуса, преимущественно справа, преобладали нейродинамические нарушения в виде снижения концентрации внимания, нарушения вербально-логического мышления. У пациентов с двусторонней локализацией очагов в таламусе чаще обнаpуживались мнестические нарушения, речевые расстройства и нарушения исполнительных функций.

Согласно полученным данным, важное значение в pазвитии когнитивных наpушений у пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией имеет локализация субкортикальных очагов ЛА. Наиболее выpаженные изменения отмечаются пpи поpажении глубинных отделов лобных долей и зрительного бугра. Несколько менее выpаженные, но достаточно отчетливые когнитивные наpушения были обнаpужены также пpи поpажении хвостатого ядpа и бледного шара. Очаги ЛА с преимущественной локализацией в области скорлупы, в меньшей степени влияли на когнитивные функции у пациентов с субкортикальной деменцией. Пpи поpажении таламуса пpеобладали нейpодинамические, речевые и мнестические нарушения. Особенностью поражения таламуса является выраженное нарушение внимания, связанное с поражением его подушки.

Результаты пpоведенного исследования свидетельствуют, что в основе когнитивных нарушений пpи сосудистой субкортикальной деменции лежат наpушения pегулятоpных и нейpодинамических функций, вызванные поpажением пpеимущественно субкоpтикально-фpонтальных связей. Дальнейшее углубление когнитивного дефекта и прогрессирование деменции пpоисходят главным обpазом за счет pегулятоpных наpушений, что отpажает более выpаженную дисфункцию лобных долей. Выраженность когнитивных нарушений при субкортикальной деменции зависит от pаспpостpаненности и pегионального pаспpеделения ЛА, локализации субкортикальных очагов ЛА. Хаpактеp когнитивных наpушений и их связь с диффузным поpажением субкоpтикального и фpонтального белого вещества и поpажением глубинных отделов лобных долей, хвостатого ядpа и таламуса объясняется поpажением фpонто-стpиато-паллидо-таламокоpтикальных кpугов и pазобщением лобных долей, базальных ганглиев и таламуса.

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического тестирования и нейровизуализационных изменений у пациентов с сосудистой

постинсультной деменцией

  Сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования выявил определенные различия между группами пациентов с различной локализацией постинсультных очагов в правом полушарии головного мозга. Наличие постинсультных очагов в белом веществе полушария приводит к утяжелению когнитивных нарушений, в большей степени, при локализации постинсультных изменений в лобно-височной области и в медио-базальных отделах полушария.

У пациентов с локализацией постинсультных очагов в лобно-теменной области правого полушария преобладали мнестические, речевые нарушения и расстройства ориентации. У пациентов с локализацией постинсультных очагов в лобно-височной области и в медио-базальных отделах чаще обнаруживались выраженные мнестические нарушения, расстройства оптико-пространственного гнозиса, исполнительных функций и нарушения наглядно-образного мышления. При локализации очагов в базальных ядрах полушария преобладали операционные расстройства, мнестические нарушения в виде снижения активности, пpочности и избиpательности запоминания слов и нарушения пространственных функций.

Таким образом, у пациентов с локализацией постинсультных очагов в правом полушарии головного мозга, преобладали нейродинамические, мнестические нарушения и операционные растройства. У всех пациентов были выявлены нейродинамические нарушения в виде снижения концентрации внимания, нарушения вербально-логического мышления. Мнестические нарушения, проявлялись при выполнении заданий, требующих последовательного запоминания и воспроизведения (слов, фраз). Нарушения речи при правополушарных очагах проявлялись многоречивостью, использованием пояснительных фраз или их приблизительных синонимов в результате чего, речь пациентов утрачивала свои содержательные характеристики. Операционные расстройства у пациентов с правополушарной локализацией очагов проявлялись нарушением праксиса. Наиболее выpаженные когнитивные нарушения отмечались пpи локализации постинсультных изменений в лобно-височной области и в медио-базальных отделах полушария. Несколько менее выpаженные, но достаточно отчетливые когнитивные наpушения были обнаpужены при поражении базальных ядер и лобно-теменной области правого полушария.

Сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования выявил определенные различия между группами пациентов с различной локализацией постинсультных очагов в левом полушарии головного мозга. У пациентов с локализацией постинсультных очагов в лобно-теменной области левого полушария преобладали нарушения ориентации, операционные расстройства и нарушения пространственных функций. У пациентов с локализацией постинсультных очагов в лобно-височной области и в медио-базальных отделах чаще обнаруживались мнестические и речевые нарушения, расстройства оптико-пространственного гнозиса, исполнительных функций и нарушения наглядно-образного мышления. При локализации очагов в базальных ядрах полушария преобладали выраженные операционные расстройства и мнестические нарушения, нарушения зрительного внимания, исполнительных функций и оптико-пространственного гнозиса.

Таким образом, наличие постинсультных очагов в белом веществе левого полушария приводит к утяжелению когнитивных нарушений, в большей степени, при локализации постинсультных изменений в медио-базальных отделах височной доли, базальных ядрах и лобно-височной области полушария, менее выраженные, но достаточно отчетливые нарушения определялись при локализации постинсультных очагов в лобно-теменной области полушария о во внутренней капсуле.

Для определения клинического значения пораженного полушария мозга был проведен сравнительный анализ показателей нейропсихологического тестирования между группами пациентов, имевших постинсультные очаги определенной локализации, но расположенные в различных полушариях.

Сравнительное нейропсихологическое исследование  показало, что у пациентов с локализацией постинсультных очагов в левом полушарии преобладали нейродинамические нарушения (снижение концентрации внимания, трудности выполнения заданий в тестах, предусматривающих ограничение времени, трудность вхождения в задание, быстрая истощаемость в выполнении заданий), мнестические нарушения, связанные со снижением активности и избирательности запоминания или нарушением внимания, нарушением воспроизведения и узнавания. При локализации очагов в левом полушарии отчетливо проявлялось нарушение регулирующей роли речи, обеднение речевой продукции, снижение речевой инициативы, речевого внимания. Были выявлены наpушения понимания логико-гpамматических стpуктуp, затpуднения пpи подборе слов, веpбальные паpафазии.

Нейpопсихологические нарушения у пациентов с правосторонней локализацией постинсультных очагов качественно отличались  от наpушений, выявленных у пациентов с левосторонней локализацией очагов — чаще обнаpуживались операционные расстройства в виде нарушений пpаксиса, появлявшегося затpуднениями пpи выполнении действий, дезавтоматизацией двигательных навыков, и оптико-пространственного гнозиса.  Пpи исследовании памяти у пациентов с правосторонней локализацией очагов были обнаpужены мнестические нарушения в виде снижения активности, пpочности и избиpательности запоминания слов и образов. Были отмечены нарушения исполнительных функций проявлялись нарушением планирования, нарушениями выполнений тестов, предусматривающих ограничение времени. Речевые нарушения при правополушарных очагах проявлялись многоречивостью, использованием пояснительных фраз или их приблизительных синонимов. Однако независимо от стороны поражения речь пациентов утрачивала свои содержательные характеристики.

3. Факторы риска сосудистой деменцией и прогнозирование ее развития у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями

На основании данных анамнеза пациентов, результатов клинического обследования и дополнительных методов исследования была изучена частота сосудистых факторов риска развития деменции: артериальной гипертензии (АГ), ИБС, сахарного диабета 2 типа, гиперлипидемии и избыточной массы тела (ИМТ).

Средняя длительность заболевания АГ у пациентов с субкортикальной деменцией составила 15,25±3,6 лет; сравнение показателей длительности заболевания АГ не выявило достоверных различий между группами пациентов с деменцией различной степенью тяжести. Средняя длительность заболевания АГ у пациентов с постинсультной сосудистой деменцией составила 16,9±3,8 лет; у пациентов с  умеренной деменцией длительность заболевания АГ была статистически достоверно больше, чем у пациентов с деменцией легкой степени (соответственно, 14,2±5,4 и 11,7±4,7 лет, p<0,01).

У всех включенных в исследование пациентов с сосудистой деменцией была диагностирована ДЭ, длительность течения которой составила от 2 до 17 лет. Средняя длительность течения ДЭ у пациентов с субкортикальной деменцией составила 9,0±2,35 лет, у пациентов с постинсультной деменцией - 8,35±2,2 лет. Сравнение показателей длительности течения ДЭ у пациентов с постинсультной деменцией не выявило достоверных различий между группами пациентов с различной степенью тяжести деменции. Средняя длительность течения ДЭ у пациентов с субкортикальной деменцией умеренной степени составила 7,0±3,3 лет  и оказалась достоверно выше, чем у пациентов с деменцией легкой степени – 4,35±2,4 лет (p<0,001). Сравнительный анализ частоты факторов риска у пациентов с субкортикальной сосудистой деменцией различной степени тяжести представлен в таблице 4.

Таблица 4

Частота (в %) факторов риска у пациентов с субкортикальной

сосудистой деменцией , М±m

Факторы риска / возраст

Легкая деменция (n=72)

Умеренная деменция (n=72)

р

ИБС

- 50 – 59 лет

12,5±11,7

25,0±15,3

>0,05

- 60 – 69 лет

46,4±9,4

54,5±10,6

>0,05

- 70 – 79 лет

47,2±8,3

69,05±7,1

<0,05

- 50 – 79 лет

43,05±5,8

59,7±5,8

<0,05

Сахарный диабет

- 50 – 59 лет

12,5±11,7

25,0±15,3

>0,05

- 60 – 69 лет

17,8±7,2

27,3±9,5

>0,05

- 70 – 79 лет

2,7±2,7

19,05±6,06

<0,01

- 50 – 79 лет

9,7±3,5

29,2±4,9

<0,05

Гиперлипидемия

- 50 – 59 лет

12,5±11,7

25,0±15,3

>0,05

- 60 – 69 лет

14,3±6,6

18,2±8,2

>0,05

- 70 – 79 лет

13,8±5,7

33,3±7,3

<0,05

- 50 – 79 лет

13,8±4,06

27,7±5,3

<0,05

ИМТ

- 50 – 59 лет

25,0±15,3

25,0±15,3

-

- 60 – 69 лет

21,4±7,7

27,3±5,9

>0,05

- 70 – 79 лет

22,2±6,9

28,6±6,9

>0,05

- 50 – 79 лет

22,2±4,9

27,7±5,3

>0,05

Частота ИБС среди пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией составила 51,4%; у пациентов с легкой деменцией – 43,05%, с деменцией умеренной степени – 59,7% (р<0,05). Частота ИБС у пациентов с субкортикальной деменцией умеренной степени была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией в возрасте 70-79 лет (р<0,05).

Частота сахарного диабета II типа у пациентов с субкортикальной деменцией составила 15,9%; у пациентов с легкой деменцией – 9,7%, с деменцией умеренной степени – 29,2% (р<0,05). Частота сахарного диабета у пациентов с деменцией умеренной степени была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией в возрасте 70-79 лет (р<0,01).

Частота гиперлипидемии среди пациентов с субкортикальной деменцией составила 20,8%; у пациентов с легкой деменцией – 13,8%, с деменцией умеренной степени – 27,7% (р<0,05). Частота гиперлипидемии у пациентов с деменцией умеренной степени была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией в возрасте 70-79 лет (р<0,05).

Частота ИМТ среди пациентов с сосудистой субкортикальной деменцией составила 25%; у пациентов с легкой деменцией – 22,2%, с деменцией умеренной степени – 27,7% (р>0,05).

Сравнительный анализ частоты факторов риска у пациентов с сосудистой постинсультной деменцией различной степени тяжести представлен в таблице 5.

Таблица 5

Частота (в %) факторов риска у пациентов с постинсультной

сосудистой деменцией , М±m

Факторы риска / возраст

Легкая деменция (n=68)

Умеренная деменция

(n=60)

р

ИБС

- 50 – 59 лет

18,7±9,7

20,0±12,6

> 0,05

- 60 – 69 лет

43,7±8,7

70,0±10,2

< 0,05

- 70 – 79 лет

50,0±11,2

73,3±8,07

< 0,05

- 50 – 79 лет

39,7±5,9

63,3±6,2

< 0,01

Сахарный диабет

- 50 – 59 лет

12,5±8,2

20,0±12,6

> 0,05

- 60 – 69 лет

18,7±5,15

35,0±10,6

< 0,05

- 70 – 79 лет

25,0±9,6

30,0±8,3

> 0,05

- 50 – 79 лет

19,1±4,7

33,3±6,1

< 0,05

Гиперлипидемия

- 50 – 59 лет

-

10,0±9,5

-

- 60 – 69 лет

18,7±6,9

25,0±9,7

> 0,05

- 70 – 79 лет

20,0±8,9

30,0±8,3

> 0,05

- 50 – 79 лет

14,7±4,3

26,6±5,7

< 0,05

ИМТ

- 50 – 59 лет

12,5±8,3

-

-

- 60 – 69 лет

18,7±6,7

30,0±10,2

> 0,05

- 70 – 79 лет

25,0±9,7

30,0±8,3

> 0,05

- 50 – 79 лет

19,1±4,7

25,0±5,6

> 0,05

Частота ИБС среди пациентов с сосудистой постинсультной деменцией составила 50,8%; у пациентов с легкой деменцией – 39,7%, с деменцией умеренной степени – 63,3% (р<0,01). Частота ИБС у пациентов с умеренной деменцией была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией в возрасте 60-69 и 70-79 лет (р<0,05).

Частота сахарного диабета II типа среди пациентов с постинсультной деменцией составила 25,8%; у пациентов с легкой деменцией – 19,1%, с деменцией умеренной степени – 33,3% (р<0,05). Частота сахарного диабета у пациентов с умеренной деменцией была достоверно выше, чем у пациентов с легкой деменцией в возрасте 60-69 лет (р<0,05).

Частота гиперлипидемии среди пациентов с постинсультной деменцией составила 20,3%; у пациентов с легкой деменцией – 14,7%, с деменцией умеренной степени – 26,6% (р<0,05). Частота ИМТ среди пациентов с постинсультной деменцией составила 21,8%; у пациентов с легкой деменцией – 19,1%, с деменцией умеренной степени – 25,0% (р>0,05). 

Проведенное исследование определило прогностически значимые факторы прогрессирования сосудистой деменции. У пациентов с субкортикальной деменцией такими факторами в возрасте 70-79 лет являются ИБС, сахарный диабет и гиперлипидемия. У пациентов с постинсультной деменцией - в возрасте 60-69 лет - ИБС и сахарный диабет, в возрасте 70-79 лет  - ИБС.

Прогнозирование развития сосудистой деменции у пациентов с

умеренными когнитивными нарушениями

Было проведено изучение прогностической роли факторов риска в развитии сосудистой деменции у пациентов с УКН за период трехлетнего наблюдения. Контрольные группы наблюдения составили 125 пациентов с постинсультными УКН и 145 пациентов с ДЭ II стадии и УКН. Суммарная оценка по шкале MMSE в группе пациентов с УКН на фоне ДЭ составила 26,02±2,1 балла, в группе пациентов с постинсультными УКН - 25,9±2,7 балла, что соответствовало умеренной степени когнитивного снижения.

Сравнительный анализ частоты факторов риска показал, что прогностически значимыми факторами риска развития субкортикальной деменции у пациентов в возрасте 50-59 лет являются ИБС и гиперлипидемия, в возрасте 60–69 лет – ИБС и сахарный диабет, в возрасте 70-79 лет – гиперлипидемия. Сравнительное нейровизуализационное исследование свидетельствует, что развитие деменции у пациентов с УКН и ДЭ связано с распространенностью и выраженностью субкортикального ЛА в лобной области и передних отделах мозга; распространенностью и локализацией субкортикальных очагов ЛА в белом веществе лобных долей, базальных ядрах, зрительном бугре.

Прогностически значимыми факторами риска развития постинсультной деменции у пациентов в возрасте 50-59 лет является ИБС, в возрасте 60–69 лет – ИБС, сахарный диабет, ИМТ и гиперлипидемия, в возрасте 70-79 лет - сахарный диабет, ИМТ и гиперлипидемия. Сравнительное нейровизуализационное исследование свидетельствует, что развитие деменции у пациентов с постинсультными УКН связано с локализацией очаговых постинсультных изменений в левом полушарии; постинсультными изменениями в белом веществе лобных долей, базальных ядрах, таламусе и височно-затылочной области полушарий.

Для изучения роли факторов риска в развитии деменции было проведено повторное обследование группы пациентов с УКН через 3 года. При повторном обследовании у 32 пациентов (22,07%) с УКН и ДЭ и у 26 пациентов (20,8%) с постинсультными УКН суммарная оценка по шкале MMSE составила 23-24 балла, таким образом, у этих пациентов была диагностирована деменция легкой степени.

При повторном исследовании у пациентов с УКН и ДЭ наличие сахарного диабета II типа явилось значимым фактором риска в возрасте 50-59 и 60-69 лет, гиперлипидемия и ИМТ явились значимыми факторами риска развития деменции в возрасте 60-69 лет. У пациентов с постинсультными УКН наличие сахарного диабета II типа, ИМТ и гиперлипидемии являются значимыми факторами риска развития деменции в возрасте 60–69 лет. ИБС является значимым фактором риска во всех возрастных группах.

Нами разработаны способы прогнозирования развития сосудистой деменции у пациентов с УКН. Для создания модели прогноза развития сосудистой деменции, был использован дискриминантный анализ. Задачей прогнозирования явилось выделение из числа обследованных пациентов с УКН лиц, которым в течение 3 лет угрожает развитие сосудистой деменции.

На основании проведенного дискриминантного анализа определена прогностическая ценность факторов риска и были определены прогностически значимые факторы риска развития каждой формы сосудистой деменции. У пациентов с УКН на фоне ДЭ таковыми явились: ИБС, сахарный диабет 2 типа, избыточная масса тела, АГ 3 ст., наличие субкортикального ЛА в лобной области и передних отделах мозга, наличие субкортикальных очагов ЛА в белом веществе лобных долей, базальных ядрах (бледный шар, скорлупа, хвостатое ядро) и зрительном бугре.

Набор факторов риска для прогнозирования развития субкортикальной деменции у пациентов с УКН и ДЭ и их градации представлены в таблице 6.

Таблица 6

Набор факторов риска для прогнозирования развития

субкортикальной деменции у пациентов с УКН и ДЭ 

Факторы риска

Градации

Обозначения

- ИБС

0 – нет; 1 – есть.

а1

- Сахарный диабет

0 – нет; 1 – есть.

а2

- ИМТ

0 – нет; 1 – есть.

а3

- АГ 3 ст.

0 – нет; 1 – есть.

а4

- передний ЛА

0 – нет; 1 – есть.

а5

- лобный ЛА

0 – нет; 1 – есть.

а6

Субкортикальные очаги лейкоареоза:

- бледный шар

0 – нет; 1 – есть.

а7

- скорлупа

0 – нет; 1 – есть.

а8

- хвостатое ядро

0 – нет; 1 – есть.

а9

- лобные доли

0 – нет; 1 – есть.

а10

- зрительный бугор

0 – нет; 1 – есть.

а11

На основании проведенного дискриминантного анализа и полученных данных о прогностически значимых факторах риска, их градаций и  дискриминантных коэффициентов, были выведены дискриминантные уравнения для прогнозирования развития субкортикальной деменции у пациентов с УКН и ДЭ.

Дискриминантные уравнения для прогнозирования развития сосудистой  субкортикальной деменции у пациентов с УКН и ДЭ.

F1 =  -0,74 – 0,64 · а1 – 0,59 · а2 – 0,25 · а3 + 0,85 · а4 – 0,34 · а5 + 0,84 · а6 + 1,14 · а7 – 1,67 · а8 – 0,59 · а9 – 1,68 · а10 – 0,62 · а11

F2 = -7,75 + 2,28 · а1+ 2,1· а2 + 0,9 · а3 – 3,03 · а4 + 1,2 · а5 – 2,98 · а6 – 4,05 · а7 + 5,91 · а8 + 2,08 · а9 + 5,95 · а10 + 2,2  · а11

где а1…11 – градации факторов риска (табл. 6).

У пациентов с постинсультными УКН прогностически значимыми факторами риска развития деменции явились: возраст старше 59 лет, ИБС, сахарный диабет 2 типа, наличие очаговых постинсультных изменений в обоих полушариях мозга в лобно-теменной и височно-затылочной областях, постинсультных изменений в зрительном бугре, наличие субкортикальных очагов лейкоареоза в белом веществе лобных долей, базальных ядрах.

Набор факторов риска для прогнозирования развития деменции у пациентов с постинсультными УКН их градации представлены в таблице 7.

На основании проведенного дискриминантного анализа и полученных данных о прогностически значимых факторах риска, их градаций и  дискриминантных коэффициентов, были выведены дискриминантные уравнения для прогнозирования развития сосудистой деменции у пациентов с постинсультными УКН.

Таблица 7

Набор факторов риска для прогнозирования развития постинсультной деменции у пациентов с постинсультными УКН 

Факторы риска

Градации

Обозначения

- Возраст

•50-59 лет – 0; •60-69 лет - 1; •70 -79 лет – 2.

а1

- ИБС

0 – нет; 1 – есть

а2

- Сахарный диабет

0 – нет; 1 – есть.

а3

Постинсультные очаговые изменения в правом полушарии:

- лобно-теменная область

0 – нет; 1 – есть.

а4

- височно-затылочная область

0 – нет; 1 – есть.

а5

Постинсультные очаговые изменения в левом полушарии:

- лобно-теменная область

0 – нет; 1 – есть.

а6

- височно-затылочная

область

0 – нет; 1 – есть.

а7

Постинсультные изменения в области зрительного бугра

0 – нет; 1 – есть.

а8

Субкортикальные очаги лейкоареоза:

- бледный шар

0 – нет; 1 – есть.

а9

- лобные доли

0 – нет; 1 – есть.

а10

Дискриминантные уравнения для прогнозирования развития сосудистой постинсультной деменции у пациентов с постинсультными УКН.

F1= -0,66 – 0,52 · а1– 0,82 · а2 – 0,46 · а3 + 0,43 · а4 – 0,34 · а5 + 0,4 · а6 – 0,19 · а7 – 0,65 · а8 – 0,48 · а9 – 0,31· а10

F2= -7,77 + 1,98 · а1 + 3,13 · а2 + 1,75 · а3 – 1,67 · а4 + 1,29 · а5 – 1,55 · а6 + 0,74 · а7 + 2,49 · а8 + 1,84 · а9 + 1,19· а10

где а1…10 – градации факторов риска (табл. 7).

Для решения задачи прогнозирования развития сосудистой деменции у данного пациента с УКН, необходимо определить у него наличие и величину градаций каждого фактора риска, затем в дискриминантных уравнениях F1 и F2 суммировать константу дискриминантного уравнения и произведения величин градаций факторов риска на их дискриминантные коэффициенты.

В результате получим две оценочные функции: F1 и F2, соответственно для пациентов с УКН и деменцией. Прогностическое заключение принимается по функции с большим числовым значением. Если F2 F1 -  пациенту угрожает развитие деменции, при F1 > F2  - пациент не попадает в группу риска развития деменции.

Нами была проведена оценка степени риска развития деменции с помощью прогностического индекса (ПИ), рассчитываемого по формуле:

       

ПИ=

где, е – основание натурального логарифма (2,73), а F2 > F1.

Из приведенной формулы следует, что 0,5 < ПИ < 1. Если ПИ был в интервале 0,5 – 0,64, то степень риска развития деменции определялась как низкая, при ПИ в интервале 0,64 – 0,84 – степень риска средняя, в интервале 0,85 – 1,0 – высокая степень риска развития деменции.

Для проведения индивидуального прогнозирования развития сосудистой деменции и удобства использования в медицинской практике разработана компьютерная программа. Программа устанавливается на персональный компьютер, проста в использовании и не требует специального обучения врача. В программе имеется встроенный редактор для составления и выдачи индивидуальных врачебных рекомендаций пациенту в распечатанном виде. Среднее время работы врача с одним пациентом составляет 7-8 минут.

4. Эффективность нейропротективной, глутаматергической и

комплексной терапии  препаратами этих групп у пациентов с

сосудистой деменцией

4.1. Эффективность терапии  церебролизином у пациентов с cосудистой деменцией

Анализ эффективности терапии церебролизином у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией показал его положительное влияние на когнитивные, функциональные и двигательные функции пациентов при различной степени тяжести деменции на раннем и отдаленном этапах терапии (табл. 8).

Результаты анализа когнитивных функций по нейропсихологическим шкалам указывают на более выраженное влияние терапии церебролизином при субкортикальной деменции.

При субкортикальной деменции легкой степени на раннем этапе терапии статистически достоверно улучшилось большее количество показателей, чем при легкой постинсультной деменции, и на отдаленном этапе наблюдения количество показателей, по которым сохранились достоверные улучшение, было большим при субкортикальной деменции. При легкой субкортикальной деменции на раннем этапе терапии и в большей степени, чем при постинсультной деменции, произошло достоверное улучшение суммарной оценки по шкале MMSE (р<0,01), и на отдаленном этапе наблюдения улучшение суммарной оценки было более существенным при субкортикальной деменции.

Таблица 8

Эффективность терапии церебролизином по результатам нейропсихологического тестирования у пациентов с сосудистой деменцией в начале и

в конце наблюдения (M±)

Группы терапии

MMSE, общий балл

ADAS-cog,

общий балл

Тест слежения

Тест рисования часов

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Суб-

кортикальная деменция

Легкая

21,6±3,9

25,7±4,1**

23,8±5,4

11,2±1,5***

138,0±10,5

83,0±13,6***

6,6±1,3

7,4±1,5**

Умерен.

15,8±2,2

18,8±3,05**

37,2±10,5

25,2±7,3***

220,6±19,4

185,5±7,2***

3,7±1,1

5,25±0,7***

Пост-

инсультная деменция

Легкая

22,1±3,8

25,8±4,8*

23,1±7,4

13,25±7,6***

114,2±4,2

72,2±4,3***

7,25±2,4

7,8±1,6

Умерен.

15,8±2,6

17,3±3,5

27,6±7,7

15,8±8,4***

198,6±18,6

102,5±6,6***

5,6±2,3

6,8±1,5

Примечание: различия по сравнению с началом терапии достоверны: * р<0,05,  ** - р<0,01, *** -р<0,001.

К моменту завершения терапии церебролизином у 11 пациентов (45,8%) с легкой субкортикальной деменцией и у 8 пациентов (34,8%) с постинсультной деменцией легкой степени суммарная оценка по MMSE составила более 24 баллов, т.о. выраженность когнитивных нарушений у этих пациентов вышла за рамки деменции. На момент окончания терапии церебролизином у 10 пациентов (41,6%) с умеренной субкортикальной деменцией и у 6 пациентов (30,0%) с умеренной постинсультной деменцией суммарная оценка по шкале MMSE составила более 19 баллов, т.о. у этих пациентов изменилась тяжесть деменции до уровня легкой степени.

Анализ результатов по шкале ADAS-cog+ показал положительное влияние церебролизина на улучшение общего балла, т.е. его снижение, на раннем этапе терапии при субкортикальной деменции легкой степени (р<0,01). При постинсультной деменции этой же степени тяжести достоверное улучшение общего балла произошло в середине курсов терапии (р<0,01), и на отдаленном этапе наблюдения снижение общего балла было более выраженным при субкортикальной деменции. Влияния терапии на снижение общего балла при деменции умеренной степени произошло в середине курсов лечения независимо от клинической формы деменции, и на отдаленном этапе наблюдения степень снижения общего балла была практически одинаковым при каждой из форм деменции.

Были выявлены особенности влияния церебролизина на когнитивные составляющие  в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции и этапа терапии. Показатели конструктивного праксиса и концентрации внимания в большей степени улучшились при субкортикальной деменции, а улучшение исполнительных функций было более выраженным при постинсультной деменции, независимо от степени тяжести обеих клинических форм. На отдаленном этапе наблюдения улучшение показателей, характеризующие память, обучение и усвоение новой информации, сохранялось при каждой из форм деменции, однако более выраженными улучшения были при деменции легкой степени независимо от клинической формы. Показатели зрительного внимания в большей степени улучшились при умеренной деменции каждой из форм деменции, а улучшение показателя идеаторного праксиса было более выраженным при постинсультной умеренной деменции.

4.2. Эффективность терапии мемантином у пациентов с сосудистой деменцией

Анализ эффективности терапии мемантином у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией показал его положительное влияние на когнитивные, функциональные и двигательные функции пациентов при различной степени тяжести деменции на раннем и отдаленном этапах терапии (таб. 9).

Таблица 9

Эффективность терапии мемантином по результатам нейропсихологического тестирования у пациентов с сосудистой деменцией в начале и

в конце наблюдения (M±)

Группы терапии

MMSE, общий балл

ADAS-cog,

общий балл

Тест слежения

Тест рисования часов

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Суб-

кортикальная деменция

Легкая

21,8±2,9

22,2±3,1

24,0±5,1

18,6±4,5***

126,4±16,8

89,2±7,4***

7,1±1,4

7,6±1,5

Умерен.

15,2±2,9

16,1±2,5

29,2±9,25

21,3±5,5***

141,0±9,3

115,2±3,1***

3,6±1,5

5,5±1,5***

Пост-

инсультная деменция

Легкая

22,4±2,7

25,6±4,2*

26,0±8,4

14,0±4,3***

122,6±7,9

73,2±7,4***

6,0±1,3

7,6±1,4***

Умерен.

16,5±2,9

17,0±2,45

28,5±4,7

18,0±2,75***

220,8±15,5

131,6±2,2***

5,0±2,6

7,5±1,3***

Примечание: различия по сравнению с началом терапии достоверны: * р<0,05,  ** - р<0,01, *** - р<0,001

Результаты анализа когнитивных функций указывают на более выраженное влияние терапии мемантином при постинсультной деменции. При постинсультной деменции легкой степени в середине курса терапии статистически достоверно улучшилось большее количество показателей, чем при легкой субкортикальной деменции, и на отдаленном этапе наблюдения количество показателей шкалы, по которым сохранились достоверные улучшение, было большим при постинсультной деменции. При легкой постинсультной деменции в середине курса терапии произошло достоверное улучшение суммарной оценки по шкале MMSE (р<0,01), и на отдаленном этапе наблюдения улучшение суммарной оценки было более существенным при постинсультной деменции, тогда как статистически достоверного улучшения суммарной оценки при субкортикальной деменции в течение всего периода терапии отмечено не было.

К моменту завершения терапии мемантином у 3 пациентов (12,5%) с легкой субкортикальной деменцией и у 11 пациентов (47,8%) с постинсультной деменцией легкой степени суммарная оценка по шкале MMSE составила более 24 баллов, т.о. выраженность когнитивных нарушений у этих пациентов вышла за рамки деменции. На момент окончания наблюдения и терапии мемантином у пациентов с умеренной субкортикальной деменцией степень тяжести деменции не изменилась, у 4 пациентов (21,05%) с постинсультной умеренной деменцией суммарная оценка по MMSE составила более 19 баллов, т.е. у этих пациентов изменилась тяжесть деменции до уровня легкой степени.

Анализ результатов по шкале ADAS-cog+ показал положительное влияние мемантина на улучшение общего балла, т.е. его снижение, в середине курсов терапии при постинсультной деменции независимо от степени тяжести (р<0,001). При субкортикальной деменции достоверное улучшение общего балла произошло на завершающем этапе терапии (р<0,01), и на отдаленном этапе наблюдения снижение общего балла было более выраженным при постинсультной деменции.

Были выявлены особенности влияния мемантина на когнитивные составляющие  в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции и этапа терапии. Улучшение показателей памяти, обучения, усвоения новой информации за время наблюдения произошло при каждой из форм деменции независимо от степени тяжести, однако на отдаленном этапе наблюдения улучшение данных показателей было более выраженным при легкой постинсультной деменции.  Улучшение зрительного внимания и исполнительных функций было более выраженным при постинсультной деменции независимо от степени тяжести клинической формы. На отдаленном этапе наблюдения улучшение качества и понимания речи было более выраженным при субкортикальной деменции легкой степени. Идеаторный праксис и концентрация внимания в большей степени улучшились при субкортикальной умеренной деменции. 

4.3. Эффективность комплексной терапии церебролизином и мемантином у пациентов с сосудистой деменцией

Анализ эффективности комплексной терапии церебролизином и мемантином у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией показал ее положительное влияние на когнитивные, функциональные и двигательные функции пациентов при различной степени тяжести деменции на раннем и отдаленном этапах терапии (табл. 10).

Таблица 10

Эффективность комплексной терапии по результатам нейропсихологического тестирования у пациентов с сосудистой деменцией в начале и

в конце наблюдения (M±)

Группы терапии

MMSE, общий балл

ADAS-cog,

общий балл

Тест слежения

Тест рисования часов

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Суб-

кортикальная деменция

Легкая

22,1±2,9

26,7±3,7***

23,3±5,9

12,7±4,3***

118,1±14,7

84,5±10,2***

7,5±1,1

8,6±1,7**

Умерен.

15,4±1,9

17,1±2,2**

31,5±8,5

17,5±2,1***

210,8±18,3

96,7±3,1***

5,3±1,2

8,1±2,8***

Пост-

инсультная деменция

Легкая

21,2±2,8

25,2±3,4***

18,4±3,9

9,8±1,8***

102,5±11,2

64,8±8,8***

7,4±0,8

8,3±1,7*

Умерен.

17,1±2,9

17,6±3,5

28,0±4,75

17,0±2,5***

200,6±17,9

100,5±8,3***

6,3±1,2

8,1±2.5**

Примечание: различия по сравнению с началом терапии достоверны: **р<0,01, *** р<0,001

Результаты анализа когнитивных функций указывают на более выраженное влияние комплексной терапии при субкортикальной деменции независимо от степени тяжести.

К моменту завершения комплексной терапии у 17 пациентов (70,8%) с легкой субкортикальной деменцией и у 12 пациентов (54,5%) с постинсультной деменцией легкой степени суммарная оценка по шкале MMSE составила более 24 баллов, т.е. выраженность когнитивных нарушений у этих пациентов вышла за рамки деменции. На момент окончания наблюдения и терапии у 5 пациентов (20,8%) с умеренной субкортикальной деменцией и у 6 пациентов (28,6%) с постинсультной деменцией умеренной степенью тяжести суммарная оценка по MMSE составила более 19 баллов, т.е. у этих пациентов изменилась тяжесть деменции до уровня легкой степени.

Были выявлены особенности влияния препарата на когнитивные составляющие  в зависимости от клинической формы, степени тяжести деменции и этапа терапии. Улучшение показателей памяти, обучения, усвоения новой информации за время наблюдения произошло при каждой из форм деменции независимо от степени тяжести, однако на отдаленном этапе наблюдения улучшение данных показателей было более выраженным при умеренной субкортикальной деменции. Показатели конструктивного и идеаторного праксиса в большей степени улучшились при субкортикальной деменции, а улучшение исполнительных функций было более выраженным при постинсультной деменции, независимо от степени тяжести обеих клинических форм деменции. На отдаленном этапе наблюдения зрительное внимание улучшилось при каждой из клинических форм деменции, при деменции умеренной тяжести улучшение было более выраженным.

4.4. Сравнительная эффективность нейропротективной, глутаматергической и комплексной терапии  препаратами этих групп у пациентов с сосудистой деменцией

Анализ сравнительной эффективности различных видов терапии у пациентов с субкортикальной и постинсультной деменцией выявил различия влияния препаратов на когнитивные и функциональные составляющие  в зависимости от клинической формы, тяжести деменции и этапа терапии.

Сравнение эффективности влияния исследованных методов терапии по шкале MMSE показало более раннее и выраженное влияние церебролизина на достоверное улучшение суммарной оценки на раннем этапе лечения при субкортикальной и постинсультной деменции легкой степени.

На отдаленном этапе наблюдения влияние церебролизина на улучшение суммарной оценки было более выражено при субкортикальной деменции независимо от степени тяжести. На завершающем этапе наблюдения наиболее эффективным в отношении суммарной оценки шкалы оказалась комплексная терапия церебролизином и мемантином у пациентов с легкой постинсультной деменцией (табл. 11).

Таблица 11

Сравнительная эффективность препаратов по шкале MMSE (общий балл)

у пациентов с сосудистой деменцией в начале и в конце наблюдения (M±)

Группы терапии

Церебролизин

Мемантин

Церебролизин + Мемантин

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Суб-

кортикальная деменция

Легкая

21,6±3,9

25,7±4,1**

21,8±2,9

22,2±3,1

22,1±2,9

26,7±3,7***

Умеренная

15,8±2,2

18,8±3,05**

15,2±2,9

16,1±2,5

15,4±1,9

17,1±2,2**

Пост-

инсультная деменция

Легкая

22,1±3,8

25,8±4,8*

22,4±2,7

25,6±4,2*

21,2±2,8

25,2±3,4***

Умеренная

15,8±2,6

17,3±3,5

16,5±2,9

17,0±2,45

17,1±2,9

17,6±3,5

  Примечание: различия по сравнению с началом терапии достоверны: * р<0,05,  ** р<0,01, *** р<0,001

Сравнение эффективности влияния трех методов лечения на отдельные показатели шкалы MMSE  показало более раннее и выражено влияние церебролизина на показатели ориентации и внимания при субкортикальной деменции независимо от степени тяжести, а влияние препарата на показатель воспроизведения информации было более выражено при умеренной субкортикальной деменции. При постинсультной деменции влияние церебролизина более выражено на речевую функцию.

Комплексная терапия церебролизином и мемантином оказывает более выраженное влияние на показатели речи независимо от степени тяжести деменции при каждой из ее клинических форм. При легкой постинсультной деменции влияние комплексной терапии более выражено на показатель запоминания, при умеренной деменции на отдаленном этапе наблюдения показатель внимания улучшается в большей степени.

На фоне терапии мемантином при субкортикальной и постинсультной деменции происходит улучшение показателей ориентации и речи, однако в сравнении с влиянием комплексной терапии и церебролизина влияние мемантина на данные показатели менее выражено. При умеренной деменции каждой из ее форм влияние терапии мемантином оказалось более выраженным на показатель запоминания.

При каждом из видов терапии за период трехлетнего наблюдения произошли изменения степени тяжести деменции в группах пациентов каждой из клинических форм деменции. На момент завершения 3-х летнего периода наблюдения и терапии у 62 пациентов (44,3%) с легкой деменцией суммарная оценка по шкале MMSE составила более 24 баллов, т.е. выраженность когнитивных нарушений у этих пациентов вышла за рамки деменции, из них у 31 пациента (43,05%) с субкортикальной деменцией и у 31 пациента (45,6%) – с постинсультной деменцией. У пациентов с легкой деменцией, независимо от клинической ее формы, наиболее эффективной в отношении влияния на степень тяжести деменции оказалась комплексная терапия церебролизином и мемантином, у пациентов с субкортикальной деменцией – терапия церебролизином, у пациентов с постинсультной деменцией – терапия мемантином (табл. 12). 

Таблица 12

Влияние различных видов терапии на изменение степени тяжести

деменции за время наблюдения

Группы терапии

MMSE, общий балл

Начало терапии

Окончание терапии

20-24 балла

20-24 балла

> 24 баллов

Субкортикальная деменция,

кол-во пациентов, (n,%)

• церебролизин

24 (100%)

13 (54,2%)

11 (45,8%)

• мемантин

24 (100%)

21 (87,5%)

3 (12,5%)

• церебролизин +

мемантин

24 (100%)

5 (29,2%)

17 (70,8%)

Постинсультная деменция,

кол-во пациентов, (n,%)

• церебролизин

23 (100%)

15 (65,2%)

8 (34,8%)

• мемантин

23 (100%)

12 (52,2%)

11 (47,8%)

• церебролизин +

мемантин

22 (100%)

10 (45,5%)

12 (54,5%)

На момент завершения трехлетнего периода наблюдения и терапии у 31 пациента (23,5%) с умеренной деменцией суммарная оценка по шкале MMSE составила более 19 баллов, т.о. у этих пациентов изменилась тяжесть деменции до уровня легкой степени, из них у 15 пациентов (20,8%) - с субкортикальной деменцией и у 16 пациентов (26,6%) – с постинсультной деменцией. У пациентов с умеренной деменцией, независимо от клинической формы, наиболее эффективной в отношении влияния на степень тяжести деменции оказалась терапия церебролизином (табл. 13).

Таблица 13

Влияние различных видов терапии на изменение степени тяжести

деменции за время наблюдения

Группы терапии

MMSE, общий балл

Начало терапии

Окончание терапии

10-19 баллов

10-19 баллов

> 19 баллов

Субкортикальная деменция,

кол-во пациентов, (n,%)

• церебролизин

24 (100%)

14 (58,4%)

10 (41,6%)

• мемантин

24 (100%)

24 (100%)

0

• церебролизин +

мемантин

24 (100%)

19 (79,2%)

5 (20,8%)

Постинсультная деменция,

кол-во пациентов, (n,%)

• церебролизин

20 (100%)

14 (70%)

6 (30,0%)

• мемантин

19 (100%)

15 (78,9%)

4 (21,05%)

• церебролизин +

мемантин

21 (100%)

15 (71,4%)

6 (28,6%)

Оценка эффективности влияния терапии по шкале ADAS-cog+ показала более выраженное влияние комплексной терапии церебролизином и мемантином на снижение общего балла на раннем этапе терапии независимо от степени тяжести деменции при каждой из ее клинических форм.

При субкортикальной умеренной деменции влияние данного вида терапии на снижение общего балла на отдаленном этапе наблюдения было более выраженным, чем влияние церебролизина и мемантина. На отделенном этапе наблюдения влияние терапии церебролизином на снижение общего балла оказывается более выраженным при легкой субкортикальной и умеренной постинсультной деменциях, а терапия мемантином оказывает наибольшее внияние на снижение общего балла при легкой постинсультной деменции (табл. 14).

Таблица 14

Сравнительная эффективность препаратов по шкале ADAS-cog (общий балл)

у пациентов с сосудистой деменцией в начале и в конце наблюдения (M±)

Группы терапии

Церебролизин

Мемантин

Церебролизин + Мемантин

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Начало терапии

Окон-е терапии

Суб-

кортикальная деменция

Легкая

23,8±5,4

11,2±1,5***

24,0±5,1

18,6±4,5***

23,3±5,9

12,7±4,3***

Умеренная

37,2±10,5

25,2±7,3***

29,2±9,25

21,3±5,5***

31,5±8,5

17,5±2,1***

Пост-

инсультная деменция

Легкая

23,1±7,4

13,25±7,6***

26,0±8,4

14,0±4,3***

18,4±3,9

9,8±1,8***

Умеренная

27,6±7,7

15,8±8,4***

28,5±4,7

18,0±2,75***

28,0±4,75

17,0±2,5***

  Примечание: различия по сравнению с началом терапии достоверны: * р<0,05,  ** р<0,01, *** р<0,001.

При сравнение эффективности влияния трех методов терапии на отдельные показатели шкалы ADAS-cog+ установлено более раннее и выраженное влияние церебролизина на показатели памяти, обучения, усвоение новой информации, конструктивный праксис и исполнительные функции при легкой деменции независимо от клинической формы.

Комплексная терапия церебролизином и мемантином на отдаленном этапе наблюдения оказывает более выраженное влияние на зрительное внимание независимо от тяжести деменции при каждой из ее форм. При легкой субкортикальной деменции - на показатели праксиса. На фоне комплексной терапии при каждой из клинических форм деменции на отдаленном этапе наблюдения происходит улучшение показателей памяти, обучения, усвоения новой информации, однако в сравнении с влиянием терапии церебролизином, влияние комплексной терапии на данные показатели менее выражено.

Терапия мемантином в большей степени оказывает влияние на улучшение показателей праксиса и понимания обращенной речи при умеренной субкортикальной деменции, при постинсультной деменции терапия мемантином улучшает показатели зрительного внимания и в равной степени с комплексным лечением улучшает показатели исполнительных функций.

Оценка эффективности влияния методов терапии по шкале ADL показала, что церебролизин оказывает более раннее и выраженное влияние на показатели интеллектуального функционирования пациентов при субкортикальной деменции независимо от степени тяжести. При постинсультной деменции церебролизин в большей степени влияет на показатели бытовой и двигательной активности. Комплексная терапия церебролизином и мемантином на более раннем этапе и в большей степени влияет на  способности пациента к самообслуживанию и уходу за собой, двигательную активность и повседневное общение при каждой из клинических форм деменции независимо от степени тяжести. Терапия мемантином оказывает влияние на улучшение показателей интеллектуального функционирования пациентов, бытовой и двигательной активности при каждой из форм деменции, однако в сравнении с влиянием комплексной терапии и церебролизина влияние терапии мемантином на данные показатели менее выражено.

Оценка эффективности влияния методов терапии на скорость когнитивных процессов и исполнительную функцию пациентов показало более раннее и выражено влияние терапии церебролизином при деменции легкой степени каждой из клинических форм. На отдаленном этапе влияние церебролизина было более выраженным при легкой субкортикальной деменции, а при умеренной субкортикальной деменции - влияние комплексной терапии препаратами.

Оценка эффективности влияния методов лечения на оптико-пространственный гнозис показала более раннее и выраженное влияние терапии мемантином при постинсультной деменции независимо от степени тяжести. На отдаленном этапе наблюдения влияние мемантина на улучшение оценки теста было более выраженным, чем влияние комплексной терапии и церебролизина. Влияние комплексной терапии препаратами на пространственные функции при субкортикальной деменции было более выраженным как на раннем, так и на отдаленном этапах наблюдения независимо от степени тяжести деменции.

ВЫВОДЫ

1. Когнитивные нарушения у пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией представляют гетерогенные расстройства когнитивных функций, различные по клиническим и нейропсихологическим проявлениям, и обусловлены органическим поражением определенных структур головного мозга в зависимости от клинической формы и степени тяжести сосудистой деменции.

2. Нарастание тяжести когнитивного дефицита у пациентов с сосудистой постинсультной деменцией достоверно связано с локализацией постинсультных очаговых изменений в лобно-височно-затылочной области левого полушария, в области зрительного бугра и базальных ядер обеих полушарий мозга; с распространенностью и выраженностью субкортикального лейкоареоза в лобных и передних отделах мозга, базальных ядрах и зрительном бугре, а у пациентов с субкортикальной сосудистой деменцией - с локализацией субкортикальных очагов лейкоареоза в области базальных ядер и зрительного бугра, а также с двусторонней локализацией субкортикальных очагов лейкоареоза; с распространенностью и выраженностью субкортикального лейкоареоза в передних отделах мозга.

3. Частота сосудистых факторов риска у пациентов с субкортикальной и постинсультной сосудистой деменцией составила соответственно: ИБС 51,4% и 50,8%; сахарный диабет II типа - 15,9% и 25,8%; гиперлипидемия -  20,8% и 20,3%; избыточная масса тела - 25% и 21,8%.

Прогностически значимыми факторами риска прогрессирования сосудистой субкортикальной деменции у пациентов в возрасте 70-79 лет являются ИБС, сахарный диабет и гиперлипидемия, у пациентов с сосудистой постинсультной деменцией в возрасте 60-69 лет - ИБС и сахарный диабет, в возрасте 70-79 лет  - ИБС.

4. Прогностически значимыми факторами риска развития сосудистой деменции у пациентов с постинсультными УКН в возрасте 50-59 лет является ИБС, в возрасте 60–69 лет – ИБС, сахарный диабет, ИМТ и гиперлипидемия, в возрасте 70-79 лет - сахарный диабет, ИМТ и гиперлипидемия. Развитие деменции у пациентов с постинсультными УКН связано с локализацией постинсультных изменений в левом полушарии, в белом веществе лобных долей, базальных ядрах, таламусе и височно-затылочной области полушарий.

Прогностически значимыми факторами риска развития сосудистой субкортикальной деменцией у пациентов с УКН и ДЭ в возрасте 50-59 лет являются ИБС и гиперлипидемия, в возрасте 60–69 лет – ИБС и сахарный диабет, в возрасте 70-79 лет – гиперлипидемия. ИМТ не являлась значимым фактором риска развития деменции, однако была определена тенденция к более высокой распространенности ИМТ у пациентов с деменцией. Развитие деменции у пациентов с УКН на фоне ДЭ связано с наличием субкортикального лейкоареоза в передних отделах мозга, в белом веществе лобных долей, базальных ядрах и зрительном бугре.

5. Разработанные на основе дискриминантного анализа факторов риска и результатов МРТ-исследований головного мозга системы  индивидуального прогнозирования развития сосудистой постинсультной и субкортикальной деменций позволяют выявлять среди лиц с постинсультными УКН и с УКН на фоне ДЭ пациентов, которым в ближайший трехлетний период угрожает развитие деменции с точностью прогноза 86,6% и 80%, соответственно.

6. При лечении сосудистой деменции клиническая эффективность церебролизина отмечалась у 87,9%, мемантина – у 68,8%, комплексной терапии церебролизином и мемантином - у 84,6% пациентов. При легкой деменции положительная клиническая эффективность мемантина определялась в 1,5 раза чаще, чем у пациентов с деменцией умеренной степенью тяжести (соответственно, 80,8% и 55,8%). Клиническая эффективность церебролизина при легкой и умеренной деменции существенно не различалась (соответственно, 89,3% и 86,3%). Положительная клиническая эффективность комплексной терапии препаратами у пациентов с легкой и умеренной деменцией она была практически одинаковой (соответственно, 84,8% и 84,6%).

7.  При сосудистой субкортикальной деменции в случае преобладания в структуре деменции интеллектуально-мнестических нарушений, целесообразным является назначение церебролизина. Если в структуре деменции наряду с когнитивными нарушениями выражены функциональные и двигательные расстройства, обоснованным будет назначение комплексной терапии церебролизином и мемантином. При постинсультной деменции, как при наличии интеллектуально-мнестических нарушений, так и функциональных и двигательных расстройств, предпочтительным является назначение мемантина. Последний при постинсультной умеренной деменции улучшает двигательную, поведенческую  и бытовую активность у пациентов с постинсультной деменцией, в большей степени, чем при легкой.

8. Наиболее эффективной у пациентов с легкой субкортикальной деменцией в отношении влияния на степень тяжести деменции является терапия церебролизином, у пациентов с легкой постинсультной деменцией – терапия мемантином. При умеренной деменции, независимо от клинической формы, наиболее эффективной в отношении влияния на степень тяжести деменции оказалась комплексная терапия церебролизином и мемантином.

9. Дифференциация терапевтического ответа на различные лекарственные средства в зависимости от клинической формы сосудистой деменции определяется тропностью определенных структурных составляющих деменции к исследованным видам терапии и служит основой для разработки и создания алгоритмов диагностики, обследования и лечения пациентов с сосудистой субкортикальной и постинсультной деменцией.

Своевременное проведение соответствующих терапевтических мероприятий пациентам с умеренными когнитивными нарушениями позволит препятствовать у них прогредиентности течения когнитивных нарушений и развитию деменции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритм диагностики сосудистой деменции должен включать выполнение общепринятых критериев. В соответствии с критериями МКБ-10, диагноз «сосудистая деменция» основывается на наличии синдрома деменции, очаговой неврологической симптоматики и анамнестических, клинических или инструментальных признаков сосудистого поражения головного мозга, которое лежит в основе деменции. Для подтверждения сосудистого характера деменции должна проводиться оценка по модифицированной ишемической шкале Хачинского. Суммарная оценка по шкале свыше 7 баллов свидетельствует в пользу сосудистой деменции. Диагноз «сосудистая деменция» должен быть подтвержден критериями NINDS—AIREN. В соответствии с данными критериями для постановки диагноза необходимо выполнение трех условий: наличие деменции, пpоявления цеpебpоваскуляpного заболевания (прежде всего, нейpовизуализационные) и пpичинной связи этих двух состояний дpуг с дpугом. Степень тяжести деменции оценивается  по шкале оценки психического статуса (MMSE).

2. Алгоритм обследования пациентов с сосудистой деменцией должен включать физикальное и параклиническое исследование состояния сердечно-сосудистой системы, определение сосудистых факторов риска. Нейровизуализационное исследование играет важную роль в обледовании пациентов с деменцией. Наличие сосудистых изменений на МРТ головного мозга является обязательным условием для диагноза «сосудистая деменция». К числу таких изменений относятся признаки перенесенных ОНМК или /и лейкоареоз.

3. Нарушения когнитивных функций у пациентов с сосудистой деменцией должны быть объективизированы результатами нейропсихологического исследования. Для оценки степени тяжести деменции, нарушений основных когнитивных функций должна использваоться шкала оценки психического состояния,  MMSE. Для детального исследования когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией необходимо применять модифицированную шкалу оценки болезни Альцгеймера, ее когнитивную часть, ADAS-cog+. Для оценки функциональных возможностей, определения степени ограничения повседневной деятельности пациентов должен использоваться опросник для оценки повседневной активности пациентов, ADCS-ADL, для оценки оптико-пространственного гнозиса и пространственных функций - тест рисования часов, CDT, для объективизации эмоциональных и поведенческих нарушений - специальные психометрические шкалы, которые представляют собой опросники пациента (гериатрическая шкала депрессии, опросник Бека) или рейтинговые шкалы, по которым тяжесть симптомов оценивает лечащий врач (шкала депрессии Гамильтона).

4. У пациентов с УКН, относящихся к группе риска развития сосудистой деменции целесообразно использовать оригинальную математическую систему индивидуального прогнозирования развития сосудистой деменции, позволяющую выявлять среди пациентов с когнитивными нарушениями тех, кому в течение ближайших 3 лет угрожает развитие деменции. Проведение соответствующих и своевременных терапевтических мероприятий пациентам с когнитивными нарушениями позволит препятствовать у них прогредиентности течения когнитивных нарушений и развитию деменции.

5. Этиотропная и патогенетическая терапия когнитивных нарушений и сосудистой деменции должна быть в первую очередь направлена на лежащие в основе цереброваскулярной недостаточности патологические процессы, такие, как артериальная гипертензия, атеросклероз, заболевания сердца. Важным также является воздействие на другие «сосудистые» факторы риска: сахарный диабет, ИМТ, гиподинамия, курение.

Коррекция когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией должна проводиться с учетом клинической формы, степени тяжести деменции, структуры когнитивных нарушений и включать нейропротективные, глутаматергические препараты или комплексную терапию препаратами эти групп.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шпрах В.В., Суворова И.А. Роль факторов риска в развитии постинсультной сосудистой деменции// Сибирский медицинский журнал.  2009. № 7. Ч. 1. С. 23-27;

2. Суворова И.А. Эффективность длительной терапии церебролизином при постинсультной деменции// Сибирский медицинский журнал. 2009. № 7. Ч. 1. С. 66-70;

3. Suvorova I. Status of Risk Facrors for patients with Poststroke Vascular Dementia// 13th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Florence, Italy, 2009. P. 88-7;

4. Суворова И.А. Нейропротекция и глутаматергическая терапия при сосудистой деменции – клинико-нейропсихологическое исследование // "Фармация и общественное здоровье": материалы ежегодной конф. с международным участием.  Екатеринбург, 2010. С. 580;

5. Суворова И.А. Современные подходы к базисной терапии сосудистой деменции// "Фармация и общественное здоровье": материалы ежегодной конф. с международным участием.  Екатеринбург, 2010. С. 578;

6. Шпрах В.В., Суворова И.А. Прогнозирование развития сосудистой деменции у пациентов с когнитивными нарушениями// «Актуальные проблемы неврологии»: материалы III науч.-практ. конф. врачей-неврологов Северо-Западного Федерального округа РФ с международным участием. Сыктывкар, 2010. С.186;

7. Шпрах В.В., Суворова И.А. Базисная терапия сосудистой деменции – клиническая эффективность терапии церебролизином// «Актуальные проблемы неврологии»: материалы III науч.-практ. конф. врачей-неврологов Северо-Западного Федерального округа РФ с международным участием.  Сыктывкар, 2010. С. 184;

8. Суворова И.А., Шпрах В.В. Факторы риска развития деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями// «Актуальные проблемы неврологии»: материалы III науч.-практ. конф. врачей-неврологов Северо-Западного Федерального округа РФ с международным участием. Сыктывкар, 2010. С. 162;

9. Суворова И.А. Нейровизуализационные особенности сосудистой деменции // «Молодые ученые в медицине»: материалы XV Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием. Казань, 2010. С. 132;

10. Suvorova I. Clinical efficacy of prolonged course of Cerebrolysin therapy in patients with Poststroke vascular dementia// International Congress of Young Scientists. Erevan, 2010. P. 134;

11. Suvorova I. Risk Factors in patients with Vascular Dementia // International Congress of Young Scientists. Erevan, 2010. P. 126;

12. Суворова И.А. Клиническая эффективность акатинола мемантина при сосудистой деменции// Материалы Гродненской науч.-практ. конф. молодых ученых. Гродно, 2010. С. 409;

13. Суворова И.А. Развитие деменции у пациентов с когнитивными нарушениями – результаты 3-х летнего проспективного наблюдения// Материалы Гродненской науч.-практ. конф. молодых ученых. Гродно, 2010. С. 410;

14. Суворова И.А. Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии сосудистой деменции// «Проблемы медицины и биологии»: материалы науч.-практ. конф. молодых ученых. Кемерово, 2010. С. 202;

15. Суворова И.А. Постинсультная сосудистая деменция: клинико-нейрови­зуализационное исследование// «Проблемы медицины и биологии»: мате­риалы науч.-практ. конф. молодых ученых. Кемерово, 2010. С. 200;

16. Суворова И.А. Эффективность длительной нейропротективной терапии при сосудистой деменции// Материалы III Архангельской международ. медицинской науч. конф. молодых ученых. Архангельск, 2010. С. 129;

17. Суворова И.А. Умеренные когнитивные нарушения и прогнозирование развития сосудистой деменции// Материалы III Архангельской международ. медицинской науч. конф. молодых ученых. Архангельск, 2010. С. 128;

18. Суворова И.А. Терапевтический синергизм нейропротективной и глутаматергической терапии при сосудистой деменции// Материалы XVIII итоговой межрегион. науч. конф. молодых ученых. Ставрополь, 2010. С. 713;

19. Суворова И.А. Факторы риска развития сосудистой деменции// Материалы XVIII итоговой межрегион. науч. конф. молодых ученых. Ставрополь, 2010. С. 715;

20. Суворова И.А. Патогенетическая гетерогенность сосудистой деменции и современные принципы терапии// Материалы науч.-практ. конф. молодых ученых Приволжского Федерального округа. Казань, 2010. С. 63;

21. Суворова И.А. Роль белого вещества головного мозга в развитии сосудистой деменции// «Актуальные проблемы теоретической, и клинической медицины и фармации»: материалы 44-й ежегодной Всерос. конф.. Тюмень, 2010. С. 166;

22. Суворова И.А. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии// «Актуальные вопросы медицинской науки»: материалы Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых с международ. участием. Ярославль, 2010. С. 225;

23. Суворова И.А. Применение церебролизина в составе базисной терапии сосудистой деменции// «Актуальные вопросы медицинской науки»: материалы Всерос. науч.-практ. конф. молодых ученых с международ. участием. Ярославль, 2010. С. 226;

24. Суворова И.А. Эффективность терапии акатинолом мемантином при постинсультной сосудистой деменции// Материалы 38-й конф. молодых ученых Смоленской медицинской академии с международ. участием. Смоленск, 2010. С. 95;

25. Суворова И.А. Сосудистые когнитивные нарушения: результаты длительного проспективного наблюдения пациентов // Материалы 38-й конф. молодых ученых Смоленской медицинской академии с международ. участием. Смоленск, 2010. С. 109;

26. Суворова И.А. Клиническая эффективность комплексной нейропротективной и глутаматергической терапии при сосудистой деменции// «Клинические и теоретические аспекты современной медицины»: материалы II международ. науч. конф. молодых ученых. М., 2010. С. 133;

27. Суворова И.А. Эффективность глутаматергической терапии при сосудистой деменции//«Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины»: материалы 11-й Тихоокеанской международ. науч.-практ.  конф. молодых ученых. Владивосток, 2010. С. 192;

28. Суворова И.А. Факторы риска и нейровизуализационные предикторы развития субкортикальной сосудистой деменции//«Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины»: материалы 11-й Тихоокеанской международ. науч.-практ.  конф. молодых ученых. Владивосток, 2010.С. 193;

29. Суворова И.А. Терапевтическая коррекция глутаматергических нарушений при сосудистой деменции – эффективность применения акатинола мемантина//«Авиценна 2010»: материалы Российской науч.-практ. конкурс-конф. молодых ученых. Новосибирск, 2010. С. 443;

30. Суворова И.А. Клинико-нейровизуализационные предикторы развития сосудистой деменции// «Достижения фундаментальных наук в решении в решении актуальных проблем медицины»: материалы международ. науч.-практ. конф. Астрахань, 2010. С. 257;

31. Suvorova I. Moderate cognitive impairment with subcortical vascular features - clinical characteristics and outcomes// 12th Central European Neuropsychopharmacological Symposium. Zagreb, Croatia, 2010. Poster # 12;

32. Шпрах В.В., Суворова И.А. Факторы риска и прогнозирование развития сосудистой постинсультной деменции// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. Выпуск 2. 2010. Том 110. № 12. С. 3-10;

33. Шпрах В.В., Суворова И.А. Постинсультная сосудистая деменция: факторы риска, клинико-нейровизуализационные особенности// Успехи геронтологии. 2010. T. 23. №. 2. С. 293-300;

34. Suvorova I. Clinical and MRI study of Vascular Dementia// 46th Annual Irish Neurological Association Meeting. Belfast, Ireland, 2010. Poster D4;

35. Suvorova I. The outcomes of Vascular Cognitive Impairment – a prospective study results// 2010 Canadian Neuroscience Meeting. Westin Ottawa, Ontario, Canada, 2010. Poster # CCNP-027;

36. Shprakh V., Suvorova I. Vascular Cognitive Impairment and risk factors for Vascular Dementia// St. Petersburg International Congress "Traditions and Innovations in Psychiatry". St. Petersburg, 2010. P. 498;

37. Shprakh V., Suvorova I. Clinical efficacy of Neuroprotective therapy in patients with Poststroke Vascular Dementia// St. Petersburg International Congress "Traditions and Innovations in Psychiatry". St. Petersburg, 2010. С 497;

38. Suvorova I. The role of MRI-study in diagnostics of cognitive impairment progression//SINAPSE Annual Scientific Meeting of Royal Society of Edinburgh. Edinburgh, UK, 2010. Poster # 16;

39. Shprakh V., Suvorova I. Poststroke Vascular Dementia: clinical and MRI-study // 1st International Congress on Controversies in Longevity, Health and Aging (CoLONGY). Barcelona, Spain, 2010. Poster # 842890;

40.  Suvorova I. Progression of dementia in patients with Moderate Cognitive Impairment – 3-years study results// 20th European Meeting on Hypertension. Oslo, Norway, 2010. Poster # 499;

41. Суворова И.А. Клиническая эффективность глутаматергической терапии при сосудистой постинсультной деменции// Сибирский медицинский журнал. 2010. № 6. С. 62-66;

42. Шпрах В.В., Суворова И.А. Развитие сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (результаты длительного проспективного наблюдения)// Сибирский медицинский журнал. 2010. № 6. С. 109-113;

43. Shprakh V., Suvorova I. Neuroprotective therapy in basic treatment of Vascular Dementia// 23rd European College of Neuropsychopharmacology Congress. Amsterdam, The Netherlands, 2010. Poster 5.b.002;

44. Shprakh V., Suvorova I. Progression of cognitive decline in patients with Moderate Cognitive Impairment without dementia //10th  Nordic Meeting in Neuropsychology. Aalborg, Denmark, 2010. Poster ID 683;

45. Suvorova I. Progression to dementia in patients with Moderate Cognitive Impairment - a prolonged clinical observation// XII Argentine Congress on Neuropsychiatry and Cognitive Neuroscience. Buenos Aires, Argentine, 2010. Poster;

46. Suvorova I., Shprakh V. Cerebrolysin in complex therapy with Memantine - influence on cognitive functions in patients with Vascular Dementia// Alzheimers and Dementia Journal. 2010. Vol. 6. Issue # 4. Suppl. P. S325.

47. Suvorova I. Vascular Dementia: clinical aspects and new approaches to dementia prediction//Alzheimers and Dementia Journal. 2010. Vol. 6. Issue # 4. Suppl. P. S493.

48. Suvorova I., Shprakh V. Therapeutic intervention in vascular dementia// 2010 Annual Scientific Meeting of the Canadian Academy of Geriatric Psychiatry. Toronto, Canada, 2010. Poster.

49. Suvorova I. , Shprakh V. A prolonged Neuroprotective therapy in patients with Vascular Dementia: 3-years study results// European Journal of Neurology. 2010. Vol. 17. Suppl. s3. P.38;

50. Suvorova I. Risk factors and MRI-predictors for Vascular Dementia// European Journal of Neurology. 2010. Vol. 17. Suppl. s3. P.41;

51. Suvorova I. , Shprakh V. Neuroprotective therapy in Vascular Dementia: study results//European Geriatric Medicine Journal. 2010. Vol. 1. Suppl. 1. P. 130;

52. Suvorova I. Vascular Cognitive Impairment and Vascular Dementia: risk factors and MRI- characteristics//European Geriatric Medicine Journal. 2010. Volume 1, Suppl. 1  P. 131;

53. Suvorova I. , Shprakh V.  Effects of long-term therapy with Cerebrolysin on cognitive status in patients with Vascular Dementia//16th National Congress of the South African Society of Psychiatrists. Johannesburg, South Africa, 2010. Poster # 112;

54. Suvorova I. The role of vascular risk factors in progression of dementia /I. Suvorova//23rd Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH 2010). Vancouver, Canada, 2010. Poster PS3/WED/347;

55. Suvorova I. , Shprakh V. Vascular Dementia: review of clinical forms and risk factors// 135th Annual Meeting of the American Neurological Association. San Francisco, CA, USA, 2010. P. I. S.8.1050;

56. Suvorova I.  New approaches to basic therapy of Vascular Dementia//135th Annual Meeting of the American Neurological Association. San Francisco, CA, USA, 2010. P. I.Q.6. 565;

57. Шпрах В.В., Суворова И.А. Факторы риска и модель прогнозирования развития постинсультной сосудистой деменции// «Горячие точки геронтоло­гии»: материалы ХХI съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова. Калуга, 2010. Стендовый доклад 1.5.-11;

58. Шпрах В.В., Суворова И.А. Терапевтические возможности длительной нейропротекции при сосудистой деменции - результаты проспективного наблюдения//«Горячие точки геронтоло­гии»: материалы ХХI съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова. Калуга, 2010. Стендовый доклад 10.- 3;

59. Shprakh V., Suvorova I. Clinical and MRI characteristics in Poststroke Vascular Dementia//14th Pacific Rim College of Psychiatrists Scientific Meeting. Brisbane, Australia, 2010. Poster;

60. Shprakh V., Suvorova I. Comparative efficacy of Neuroprotective and Glutamatergic therapy in patients with Vascular dementia//14th Pacific Rim College of Psychiatrists Scientific Meeting. Brisbane, Australia, 2010. Poster;

61. Shprakh V., Suvorova I. The influence of Neuroprotective therapy on improvment of cognitive functions in patients with Vascular Dementia// 6th International Symposium on Neuroprotection and Neurorepair. Rostock, Germany, 2010. Poster PP-I-28;

62. Suvorova I. The role of vascular risk factors in dementia progression in patients with cerebrovascular pathology//4th World Congress on Controversies in Neurology. Barcelona. 2010. Poster;

63. Suvorova I. Complex approaches to basic therapy in Vascular Dementia // 8th European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics. Dresden, Germany, 2010. Poster;

64. Suvorova I. Therapeutic correction of Glutamatergic defects in Vascular Dementia – clinical efficacy of Memantine // 2010 Summer Meeting of British Association for Psychopharmacology. Harrogate, UK, 2010. Poster TF 02;

65. Suvorova I. Vascular Dementia prediction// 29th International Congress of Clinical Neurophysiology. Kobe, Japan, 2010. Poster P 37-2;

66. Suvorova I., Shprakh V.  Moderate Cognitive Impairment and risk factors in progression of Vascular Dementia //10th Biannual Meeting of the German Society for Cognitive Science. Potsdam, Germany, 2010. Poster 44;

67. Шпрах В.В., Суворова И.А. Система индивидуального прогнозирования сосудистой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями// «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века»: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Приложение к журналу «Вестник Военно-медицинской академии». Санкт-Петербург, 2010. С. 99;

68. Суворова И.А. Влияние нейропротективной терапии на восстановление когнитивного потенциала у пациентов с сосудистой деменцией// «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века»: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. Приложение к журналу «Вестник Военно-медицинской академии». Санкт-Петербург, 2010. С. 83;

69. Suvorova I. Pathogenetic therapy in Vascular Dementia - Neuroprotective and Glutamatergic foundations//39th Annual Scientific and Educational Meeting of the Canadian association on Gerontology. Montreal, Canada, 2010. Poster 0016;

70. Shprakh V., Suvorova I. Perspective of vascular dementia in patients with moderate cognitive impairment//39th Annual Scientific and Educational Meeting of the Canadian association on Gerontology. Montreal, Canada, 2010. Рoster 0038;

71. Shprakh V., Suvorova I. Cerebrolysin in the long-term treatment of mild and moderate Vascular Dementia//2010 International Meeting of International Psychogeriatric Association. Santiago de Compostela, Spain, 2010. Poster PS02.55;

72. Suvorova I. A new method for vascular dementia prediction// 2010 International Meeting of International Psychogeriatric Association. Santiago de Compostela, Spain, 2010. Рoster PS02.54;

73. Suvorova I., Shprakh V. Clinical and neuroimaging features of Subcortical Vascular Dementia// 43rd National Conference of Australian Association of Gerontology. Hobart, Tasmania, 2010. Poster #8;

74. Suvorova I. Risk factors and MRI-predictors for Vascular Dementia// 14th Congress of the European Federation of Neurological Societies. Geneva, Switzerland, 2010. Poster # 1042;

75. Suvorova I. Neuroprotective therapy in vascular dementia: study results// 6th Congress of the European Union Geriatric Medicine Society. Dublin, Ireland, 2010. Poster A 130;

76. Suvorova I., Shprakh V. Neuroprotective therapy in basic treatment of Vascular Dementia//The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2010. Vol. 20. Suppl. 3. P. S561;

77. Суворова И.А. Эффективность долговременной терапии сосудистой деменции//Бюллетень сибирской медицины. 2011. Т.10. № 2. С. 92-97;

78. Патент Российской Федерации. Способ прогнозирования развития сосудистой постинсультной деменции /Шпрах В.В., Суворова И.А., Михалевич И.М.; заявитель и патентообладатель ГОУ ДПО «ИГИУВ Росздрава».- № 2009146506/14.

79. Патент № 2421130 Российской Федерации. Способ прогнозирования развития сосудистой субкортикальной деменции /Шпрах В.В., Суворова И.А., Михалевич И.М.; заявитель и патентообладатель ГОУ ДПО «ИГИУВ Росздрава».- № 2009146476/14.

80. Шпрах В.В., Суворова И.А. Когнитивные нарушения: диагностика и лечение: пособие для врачей //Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 48 с.

81. Шпрах В.В., Гаврилова С.И., Суворова И.А. Дифференциальная диагностика и лечение деменций: пособие для врачей// Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 72 с.

82. Шпрах В.В., Суворова И.А. Сосудистая деменция: клиническое течение, факторы риска, дифференцированная терапия: методические рекомендации// Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 30 с.

83. Шпрах В.В., Суворова И.А. Нейропсихологическое тестирование в неврологии: пособие для врачей// Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 71 с.

84.  Шпрах В.В., Суворова И.А. Когнитивные нарушения и деменции: монография// Иркутск: РИО ИГИУВа, 2011. 300 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальной гипертензии

ДЭ - дисциркуляторная энцефалопатия

ИМТ - избыточной массы тела

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КН – когнитивные нарушения

ЛА - лейкоареоз

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПИ - прогностический индекс

УКН - умеренными когнитивными нарушениями






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.