WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

  На  правах рукописи 

 

СОЛОМАХИНА НИНА ИОСИФОВНА

СИСТОЛИЧЕСКАЯ И ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ПОРАЖЕНИЯ

  МИОКАРДА, ПРОГНОЗ

14.01.05 -  кардиология

  АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

  Москва    2011 год

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 

Научный консультант: 

член-корр. РАН, академик РАМН,

доктор медицинских наук, 

профессор Юрий Никитич  Беленков

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор  Анатолий Иванович  Мартынов  доктор медицинских наук,

профессор  Григорий Павлович Арутюнов 

доктор медицинских наук,

профессор Абрам Львович Сыркин

Ведущее учреждение

Государственный  научно- исследовательский центр профилактической медицины.

 

Защита диссертации состоится  «______»  2011 г. в  13.00 часов  на заседании  Диссертационного совета  Д.208.040.05  Первого МГМУ  имени И. М. Сеченова  (119992,  Москва,  ул. Трубецкая, д. 8, строение 2).  С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Первого МГМУ имени И. М. Сеченова  (117998,  Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан  «_________» 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Елена Васильевна Волчкова 

  ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

       Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из главных проблем здравоохранения многих стран мира, в том числе и России, где ее распространенность в популяции составляет 7% [ЭПОХА – ХСН, 2002] и постоянно увеличивается, что объясняется, постарением населения [Беленков Ю.Н..2003; Cleland JGF, Swedberg K., Follath  F. et al., 2003]. При этом отмечаются изменения в структуре причин ХСН за последния десятилетия: увеличение частоты диастолической ХСН (Д-ХСН) [Paulus W.J., Tschpe C., Sanderson JE.et al,. 2007; Агеев Ф.Т., 2010; A Report From the American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics, 2010], так как в старших возрастных группах высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, обусловленной артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, а также их сочетанием [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2004; Фомин И.В., 2007, 2010; Jessup M., Brozena S., 2003;  Redfield M.M., Jacobsen S.J., Burnett J.C. et al., 2003].        Более известной и изученной является систолическая форма ХСН (С-ХСН), с изучения которой много десятилетий назад и началось исследование проблемы сердечной недостаточности, и для которой характерны дилатация полости левого желудочка (ЛЖ) и снижение его сократительной функции. Д-ХСН является менее известной, менее изученной и  часто не диагностируется [Tresch D.D., 2000; Caruana L., Petrie M.C., Davie A.P., McMurray J.J., 2000], так как для нее характерны нормальные (или уменьшенные) размеры полости ЛЖ и сохраненная сократительная функция. В отличие от С-ХСН, при которой основным критерием неблагоприятного прогноза является снижение фракции выброса (ФВ), при Д-ХСН нет надежных прогностических критериев, до сих пор неясно, как оценивать тяжесть течения и эффективность лечения.  В нескольких крупных исследованиях показано, что пациенты с Д-ХСН «преимущественно пожилые женщины с ожирением и сахарным диабетом», а пациенты С-ХСН более молодого возраста и преимущественно мужчины [Rotterdam Study, 1998; McDonаgh et al., 1997; EuroHeart FS, 2000- 2001; Results of the New York heart failure registry, 2004]. Показано также, что у больных пожилого и старческого возраста тяжесть клинической картины ХСН зависит от коморбидности, т. е. сочетания нескольких нозологий [Gray L.K., Smyth K.A., Palmer R.M. et al., 2002; Wolff J.L., Starfield B., Anderson G., 2002], при этом внесердечная коморбидность может превалировать над сердечной [Mark C., Van der Wei., Rene W.M.M., 2007]. Однако остается неясным: какие нозологии преобладают и являются определяющими в формировании «клинического образа» больного с С-ХСН и Д-ХСН, насколько выражены отличия по полу, возрасту, факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности?

       По современным представлениям в становлении и прогрессировании ХСН ключевую роль играют нейрогуморальные системы: симпато-адреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая и система натрийуретических пептидов [de Bold A.J., Boerenstein H.B., Veress A.T. et al., 1981; Epstein M, Loutzenhiser R, Friedland E,1987], представленная, в частности, мозговым натрийуретическим пептидом (Brain natriuretic peptide, BNP), который секретируется кардиомиоцитами из прогормона proBNP и затем расщепляется на активный BNP и неактивный NT-proBNP. Определение BNP и NT-proBNP в последние годы широко применяют для диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения больных с ХСН [Struthers A.D., 1999; Talwar S,, Squire I.B., Davies J.E., 1999; Fisher C. et al., 2003]. Большинство исследований посвящено изучению NT-proBNP (BNP) при С-ХСН, роль же при Д-ХСН остается неясной [Maisel A.S., McCord J., Nowak R.M., 2004; Tschpe C., Kasner M., Westermann D., 2005], в частности неизвестно, различаются ли уровни NT-proBNP при одинаковых клинических проявлениях, стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) и функциональных классах (ФК) (NYHA) С-ХСН и Д-ХСН?

Известно, что в миокарде при различных патологиях развиваются два основных процесса: гипертрофия кардиомиоцитов и прогрессирующее накопление фиброзной ткани в интерстиции [Weber K.T., 2000; Cuspidi C., Ciulla M., Zanchetti A., 2006], при этом ранее акцент делался исключительно на состоянии кардиомиоцитов, и только в последние годы пристальное внимание уделяют состоянию интерстиция. Известно, что фиброз нарушает электрические взаимоотношения кардиомиоцитов, разделяя их белками экстрацеллюлярного матрикса, делает желудочки более жесткими и нарушает как сокращение (систолу), так и расслабление (диастолу) [Nicoletti А., Michel J.B., 1999]. Однако неясно, одинаково ли выражен фиброз в миокарде больных с С-ХСН и Д-ХСН, и каков характер его распределения? Каково содержание коллагена I и III типов - двух основных, представленных в миокарде и составляющих не менее 95 % от общего его количества?

Так как у больных с С-ХСН и Д-ХСН разные типы ремоделирования ЛЖ: эксцентрическое и концентрическое [Colucci W.S., Braunwald E., 2005], представлялось актуальным исследование тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ММП) - ТIMP-I, который вместе с ММП играет важную роль в прогрессирующем ремоделировании сердечно - сосудистой системы, что как показано [Lubos E., Schnabel R., Rupprecht H.J., 2006; Cavusoglu E., Ruwende C., Chopra V., 2006] связано с увеличением сердечно - сосудистого риска. Однако роль TIMP-I, а также связь с риском будущих сердечно - сосудистых событий для больных с ХСН не установлены. Всё выше сказанное обусловило актуальность проведенной диссертационной работы.

       Работа является фрагментом темы кафедры «Оптимизация фармакотерапии больных сердечной недостаточностью I-III ФК NYHA ишемического происхождения с сопутствующим сахарным диабетом II типа или нарушенной толерантностью к глюкозе в разных возрастных группах на основе изучения влияния оксидативного стресса, цитокинового механизма воспаления, активности ангиотензина II на эндотелиальную дисфункцию» в рамках комплексной темы Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер государственной регистрации 01.2006.06352).

  Цель исследования

Изучить особенности клиники и особенности поражения миокарда у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, разработать критерии тяжести течения и прогноза.

  Задачи исследования

1.Проанализировать частоту С-ХСН и Д-ХСН среди госпитализированных пациентов  пожилого и старческого возраста многопрофильного  стационара.

2.Проанализировать различия по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

3. Проанализировать различия по факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

4. Сравнить по данным эхокардиографии (ЭХОКГ) массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), а по данным аутопсий  - размеры и массу сердца у умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

5. Сравнить выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза, а также - содержание коллагена I и III типов в миокарде умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

6.Исследовать в сыворотке крови и сравнить уровни NT-proBNP у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, в том числе при одинаковых клинических проявлениях, одинаковых стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) и ФК (NYHA) ХСН.

7. Исследовать наличие и степень связи между уровнем NT-proBNP и ФВ, NT-proBNP и минутным объемом, NT-proBNP и сердечным индексом у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

8.Исследовать наличие и степень связи между уровнем NT-proBNP и выраженностью диастолической дисфункции у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН. 

9. Исследовать в сыворотке крови у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН содержание TIMP-I и влияние воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатические пневмонии, пролежни, трофические язвы) на его величину, сравнить значения ТIMP-I у живых и умерших пациентов.

10. Проанализировать смертность у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН, оценить  прогностическую роль NT-proBNP и TIMP-I и определить их количественные значения в качестве критериев неблагоприятного прогноза.

11. Разработать алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза у пациентов С-ХСН и Д-ХСН в зависимости от уровней NT-proBNP и значений TIMP-I.

  Научная новизна

       Впервые у пациентов пожилого и старческого возраста с С-ХСН и Д-ХСН проанализированы различия по полу, возрасту, ИМТ, факторам риска, сердечной и внесердечной коморбидности; сопоставлены уровни NT-proBNP при одинаковых клинических проявлениях, стадиях (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х) ХСН, ФК (NYHA) ХСН, одинаковых стадиях диастолической дисфункции; исследованы связи между уровнем NT-proBNP и выраженностью систолической и диастолической дисфункций; по данным аутопсий у умерших пациентов исследованы и сопоставлены размеры и масса сердца, выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза в миокарде, а также - содержание коллагена I и III типов.        

       Впервые исследовано влияние воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатические пневмонии, пролежни, трофические язвы) на величину ТIMP-I в сыворотке крови, сопоставлены значения ТIMP-I у  пациентов с С-ХСН и Д-ХСН, а также – у живых и умерших пациентов.

       Впервые изучена предикторная роль TIMP-I для краткосрочного прогноза (риска ближайшей - в течение 3 месяцев сердечно - сосудистой смертности) у  пациентов с С-ХСН и Д-ХСН и сопоставлена с предикторной ролью NT-proBNP, математически разработаны их количественные значения для оценки прогноза.

       Впервые разработаны алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза пациентов с С-ХСН и Д-ХСН в зависимости от уровней NT-proBNP  и значений TIMP-I.

Практическая значимость

Результаты исследования показали равнозначную информативность NT-proBNP в качестве биомаркера для С-ХСН и Д-ХСН, что диктует необходимость и целесообразность определения NT-proBNP как у пациентов с С-ХСН, так и Д-ХСН.

Разработанный и защищенный патентом № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью», а также разработанные алгоритм и практические рекомендации по оценке тяжести течения и прогноза у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН позволяют прогнозировать прогрессирование ХСН и развитие фатальных сердечно-сосудистых событий, в том числе острого инфаркта миокарда, в зависимости от уровней NT-proBNP и значений TIMP-I.

На основании предложенных критериев (NT-proBNP 1520fmol/ml и TIMP-I 865ng/mL) целесообразно выделять среди пациентов с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН больных высокого риска, для которых необходимы интенсивное лечение как сердечной недостаточности, так и осложнений (гипостатических пневмоний, пролежней, трофических язв).

  Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные и защищенные патентами на изобретение № 2191544 «Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных сердечной недостаточностью» и № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью» внедрены в практическое здравоохранение, в частности в работу Университетской клинической больницы № 1  ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова. Результаты исследования внедрены также в педагогический процесс на кафедре госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.

Патент на изобретение № 2353933 «Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью» награжден Дипломом X Московского международного салона «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России», Москва, 2010.

  Апробация работы

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместной научной конференции кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 17 июня 2010 года.

Результаты исследования также доложены и обсуждены на Третьем съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва, 1999; Четвертой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева,  Москва, 2000; ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности», Москва, 2001; научно-практической конференции «Артериальная гипертензия», Харьков, 2002; Y Российском научном форуме «Кардиология–2003», Москва, 2003; X конгрессе «Человек и лекарство», Москва,  2003; научно - практичеcкой конференции сердечно-сосудистых хирургов Украины «Актуальные проблемы кардиохирургии», Киев, 2003; Третьей международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий», Москва, 2003; научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний», Москва, 2003; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва, 2003; Десятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 2004; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004», Москва, 2004; Девятой ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева, Москва, 2005; научной конференции «Достижения и трудности современной кардиологии», Москва, 2005; Четвертой международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва, 2005; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2005; ежегодной Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005»,  Москва, 2005; I Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006», Москва, 2006; II Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007», Москва, 2007; Российском национальном конгрессе кардиологов,  Москва, 2008; Европейском Конгрессе «Euroecho 2008», Лион, Франция, 2008; III Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2008», Москва, 2008; XI Всероссийском научно - образовательном форуме «Кардиология 2009», Москва, 2009; Европейском Конгрессе «Heart Failure 2009», Ницца, Франция, 2009; Европейском Конгрессе морфологов «European Сongress of Pathology», Флоренция, Италия, 2009; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2009; Европейском Конгрессе «Euroecho 2009», Мадрид, Испания, 2009; Европейском Конгрессе «Heart Failure 2010», Берлин, Германия, 2010; X Московском международном салоне «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России», Москва, 2010.

  Публикации по теме диссертации 

По теме диссертации опубликована 61 научная работа, в том числе 12 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций и 8 в зарубежной печати. 

  Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, результатов собственных иcследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, состоящего из 380 источников (65 отечественных и 315 иностранных). Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 55 рисунками.

 

 

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Частота сердечной недостаточности согласно Фремингемским критериям среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста составляет 33.3 %, при этом пациенты с С-ХСН составляют почти половину (48%), а пациенты с Д-ХСН - пятую часть (20%).

2. У пациентов с С-ХСН и Д-ХСН имеются различия по полу, сердечной и внесердечной коморбидности: пациенты с С-ХСН – преимущественно мужчины, перенесшие инфаркты миокарда, в том числе повторные, не ведущие здоровый образ жизни, имевших ранее физические нагрузки (спорт или физический труд); пациенты с Д-ХСН -  преимущественно женщины с артериальной гипертонией, у большинства из которых имеются метаболические нарушения (избыточная масса тела, ожирение, сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе).

3. По данным ЭХОКГ при наличии эксцентрического ремоделирования ЛЖ у пациентов с С-ХСН и концентрического ремоделирования у пациентов с Д-ХСН имеются различия по индексу массы миокарда ЛЖ, а по данным  аутопсий - различия по массе сердца и различные количественные и качественные характеристики фиброза в миокарде  умерших с С-ХСН и Д-ХСН. 

4. Показана одинаковая диагностическая значимость NT-proBNP  как для  С-ХСН, так и Д-ХСН, уровни которого у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН достоверно не различаются при одинаковых стадиях (по Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х) и ФК (NYHA) ХСН, одинаковых стадиях диастолической дисфункции, не коррелируют с выраженностью систолической дисфункции и отражают тяжесть  сердечной недостаточности независим от ее формы. 

5. Для оценки  тяжести течения сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови NT- proBNP, а для оценки краткосрочного прогноза  - NT-proBNP  и TIMP-I.

6. Предикторами неблагоприятного прогноза (развитие прогрессирующей ХСН и острого инфаркта миокарда) у пациентов с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН являются увеличение уровней NT-proBNP 1520 fmol/ml и TIMP-I 865ng/mL, что требует выделения пациентов с этими значениями в группу высокого риска. 

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРАЦИИ

Материалы и методы исследования

1. Для анализа частоты и причин сердечной недостаточности среди 510 пациентов (298 муж. и 212 жен.) Госпиталя для Ветеранов Войн № 1 в возрасте от 65 до 99 лет, госпитализированных планово в отделения терапевтического профиля (терапия, кардиологии) в период с 2002 по 2006 год, был проведен ретроспективно не селективный клинико-статистический анализ медицинской документации (амбулаторные карты, выписки из стационаров, истории болезни и данные ЭХОКГ исследований. Среди этих пациентов отбирались больные, соответствовавшие Фремингемским критериям ХСН [Ho K.L, Pinsky J.L, Kannel W.B., Levy D., 1993], уточнялись ведущие причины (нозологии), приведшие к развитию сердечной недостаточности и рассчитывалась их частота. Пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и сахарным диабетом - тремя самыми частыми причинами ХСН в пожилом и старческом возрасте [Cleland JGF, Swedberg K., Follath  F. et al., 2003]- были объединены в группу ишемической этиологии ХСН. Все остальные пациенты с проявлениями сердечной недостаточности были объединены в группу неишемической этиологии ХСН. Среди пациентов с ишемической этиологией ХСН рассчитывалась частота с С-ХСН и с Д-ХСН.

       2. Для анализа различий по полу, возрасту, ИМТ, частоты встречаемости факторов риска, сердечной и внесердечной патологий анализировались анамнестические, клинические, физикальные данные 167 пациентов (94 муж.,73 жен.) в возрасте от 65 до 99 лет, госпитализированных с 2004 по 2007 год по поводу ХСН I-IY ФК (NYHA), из них:  81 пациент с С-ХСН и 86 - с Д-ХСН.

       3. Для сравнительной оценки массы и размеров сердца у 22 пациентов с С-ХСН (12 муж.,10 жен.), 31 пациента с Д-ХСН (13 муж.,18 жен.) от 65 до 95 лет  при аутопсиях было выполнено морфометрическое исследование с определением массы и размеров сердца. Контрольную группу (КГ) составили 29, сопоставимых по возрасту и полу (14 муж., 15 жен) пациентов, терапевтического, неврологического и психосоматического отделений, причинами смерти которых были острое нарушение мозгового кровообращения, сосудистая деменция, очаговая пневмония, и не имевших на момент смерти острой коронарной недостаточности и проявлений ХСН.

       Для сравнительной оценки выраженности фиброза в миокарде у 8 умерших пациентов с С-ХСН (3 муж., 5 жен.), 9 пациентов с Д-ХСН (4 муж., 5 жен.) и 6 пациентов КГ (3 муж.,3 жен.) из фрагментов миокарда передней стенки ЛЖ вне очагов постинфарктного кардиосклероза были взяты срезы, которые фиксировались в 10% растворе формалина и заливались в парафин. Для оценки выраженности фиброза депарафинированные срезы миокарда толщиной 5 мкм окрашивались пикрофуксином по Ван Гизону и азаном по Гейденгайну. Для оценки содержания коллагена выполнялось иммуногистохимическое (ИГХ) исследование парафиновых срезов миокарда толщиной 5 мкм, применялся иммунопероксидазный метод с использованием аффинно-очищенных кроличьих поликлональных первичных антител к антигенам коллагена I и коллагена III типов человека (ООО «ИМТЕК», Россия). Оценка результатов проводилась морфологом, не знавшим характеристик пациентов («слепым методом») в 10 произвольно выбранных полях зрения при увеличении х200 отдельно по зонам: интерстициальной (различались эндомизиальный и перимизиальный коллаген) и периваскулярной по разработанной полуколичественной (в баллах) шкале. Участки репаративного фиброза исключались.

4. Для исследования различий в уровнях NT-proBNP и ТIMP-I у 21 пациента с С-ХСН (12 муж., 9 жен.) и 26 пациентов с Д-ХСН (11 муж., 15 жен.)  при поступлении исследовалась сыворотка крови тест-системой фирмы (“Biomedica Gruppe”, Австрия) для NT-proBNP и тест-системой фирмы (“Biosource EUROPE S.A”, Бельгия) для ТIMP-I твердофазным иммуноферментным методом (ELISA). Так как референсные значения NT-proBNP зависят от возраста [Costello-Boerrigter L.C., Boerrigter G., Redfield M.M. et al., 2006], пола и ИМТ [Wang T.J., Larson M.G., Levy D. et al., 2002], в КГ были включены 14 пациентов без проявлений ХСН, сопоставимые по возрасту, полу, ИМТ, а также - сердечной и внесердечной коморбидности.

5. С целью определения прогностических значений NT-proBNP и ТIMP-I для риска ближайшей сердечно-сосудистой смертности выше названные пациенты (21 пациент с С-ХСН, 26 пациентов с Д-ХСН и 14 пациентов КГ) наблюдались в течение 3 месяцев от момента забора крови. Первичной конечной точкой была смерть от сердечно - сосудистых причин. За указанный период 19 пациентов умерли, в том числе 3 пациента из КГ. Сроки развития летального исхода от времени забора крови составили от 10 до 90 дней.

Диагноз Д-ХСН ставился согласно Рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов (1998 г.) при наличии симптомов или признаков ХСН, нормальной сократительной функции ЛЖ (ФВ > 50%), нормальных (или уменьшенных) размерах ЛЖ (индекса конечного диастолического размера < 3.2 см/м) и признаков нарушения расслабления или наполнения ЛЖ. Последние, согласно «Консенсусу по диагностике сердечной недостаточности с нормальной фракцией выброса Ассоциаций Эхокардиографии и Сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов» (2007г.) включали: дилатацию (увеличение объема) левого предсердия, гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный типы трансмитрального кровотока (ТМК) по данным ЭХОКГ или  фибрилляцию предсердий по данным ЭКГ. Диагноз С-ХСН ставился при наличии симптомов или признаков ХСН, дилатации ЛЖ (индекс конечного диастолического размера > 3.2 см/м) и сниженной сократительной функции ЛЖ (ФВ < 40%). В группы пациентов с С-ХСН и Д-ХСН не включались больные с врожденными и приобретенными пороками сердца, бактериальными эндокардитами, миокардитами, перикардитами, болезнями печени, почек, соединительной ткани, анемиями, злокачественными новообразованиями. Нарушения кардиогемодинамики оценивались по данным ЭХОКГ, проводимой по стандартному протоколу, с использованием рекомендаций Американского Эхокардиографического общества. Тяжесть ХСН оценивалась по двум классификациям: Стражеско Н.Д., Василенко В.Х. (1935г.) и Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA,1964 г.).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (2002 г.) и 8 (2007 г.). В связи с тем, что часть полученных данных рассматривались как ранжированные величины, применялись методы параметрической и непараметрической статистики. Значимыми считались отличия при вероятности ошибки заключения р < 0.05.

Методы параметрической статистики. Для всех групп определялись средние и медианные значения исследуемых показателей. Вероятности отличия средних значений количественных признаков в двух независимых группах вычислялись по t-критерию Стьюдента (p(t), для сравнения средних в подгруппах использовался однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), значимость различия между средними значениями трех групп определялась при помощи post-hoc критерия Ньюмена-Келлса (p(NK). Для измерения силы линейных связей использовался коэффициент корреляции Пирсона (r). Для выяснения совместного влияния двух факторов на величину (TIMP–I) использовался двухфакторный дисперсионный анализ (two-way ANOVA).

Методы непараметрической статистики. При сравнении двух независимых групп применялся критерий Манна-Уитни (p(U), при сравнении двух зависимых групп - критерий Вилконсона (р(W), при сравнении нескольких независимых групп - ранговый дисперсионный анализ Краскала-Уэллиса (p(KW). значимость различия частот встречаемости признаков в группах определялась из таблицы 2х2 при помощи критерия хи–квадрат или точного критерия Фишера (р(EF). Для измерения силы монотонных связей использовались ранговые коэффициенты корреляции Спирмана (R) и Кендалла (). Для оценки прогноза применялся дискриминантный анализ, в результате чего устанавливалось критическое значение показателя (NT-proBNP или ТIMP-I) для неблагоприятного прогноза (смерть), при котором равны вероятности ошибочного прогноза для выживших и умерших. Эмпирическая зависимость вероятности выжить при увеличении значения (NT-proBNP или ТIMP-I) представлена функцией (кривой) Каплана-Мейера и умереть - функцией (кривой) риска смерти, аппроксимируемой моделью Гомперца.

  Результаты и их обсуждение

1.Частота и причины сердечной недостаточности среди пациентов ГВВ № 1

  В настоящем исследовании проявления сердечной недостаточности, соответствовавшие Фремингемским критериям (клинические и по данным обследования), были  выявлены в 33.3 % (у 170 пациентов (110 муж., 60 жен.) из 510 госпитализированных в отделения терапии и кардиологии), что меньше  данных (48%) крупного европейского исследования [EuroHeart FS, 2000-2001], в котором однако учитывались случаи госпитализации только в кардиологические отделения. У 115 (67.7%) из них была выявлена ишемическая болезнь сердца, в том числе в сочетании с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа (ишемическая этиология ХСН) и у 55 (32.3%) - другие причины (неишемическая этиология ХСН). Вклад ишемической болезни сердца  в формирование ХСН в странах Европы [EuroHeart FS, 2000- 2001] примерно такой же: 60% - 70%, а в России по данным исследования «ЭПОХА-ХСН, 2002», больше  - 78 %. Табл.1. 

Таблица 1.

  Причины и частота сердечной недостаточности среди пациентов ГВВ № 1

ПРИЧИНЫ ХСН

Муж.

Жен.

Всего

% от всех пациентов

% от пациентов

с ХСН

ИБС (в том числе с АГ, СД)

81

34

115

22.55

67.65

Приобретенные пороки сердца

(в том числе после протезирования

МК и АК)

2

10

12

2.35

7.01

Врожденные пороки сердца (ДМПП)

1

4

5

0.98

2.96

Хроническое легочное сердце (ХОБЛ) 

17

4

21

4.12

12.36

Подострое легочное сердце (ТЭЛА)

5

6

11

2.16

6.48

Констриктивный перикардит

-

1

1

0.19

0.58

Первичный амилоидоз

4

1

5

0.98

2.96

Всего:

110

60

170

33.33

100

Примечания:  ИБС - ишемическая болезнь сердца, АГ - артериальная гипертония, СД - сахарный диабет 2 типа, МК - митральный клапан, АК - аортальный клапан, ДМПП - дефект межпредсердной перегородки, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.

        У пациентов с ишемической этиологией ХСН были выявлены также: артериальная гипертония (73 чел., 63%), сахарный диабет 2 типа (17 чел.,15%), артериальная гипертония и сахарный диабет 2 типа (25 чел., 22%). Частота больных с С-ХСН и Д-ХСН составила 70.4% (81 чел.) и 29.6% (34 чел.), что согласуется с данными литературы [Агеев Ф.Т.,  Даниелян М.О., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2004; Sweitzer N.K., 2000], при этом больные с С-ХСН составили почти половину (48%) от всех пациентов с ХСН, а больные с Д-ХСН только пятую часть (20%).        При  распределении по полу всех больных с ХСН выявлено значительное - почти в 2 раза преобладание мужчин, при этом следует принимать во внимание профиль учреждения – Госпиталь для Ветеранов Войн, где в целом преобладают мужчины. Однако в большинстве крупных эпидемиологических исследованиях также значительно, а в некоторых в 2 раза (Rotterdam  Study, 1998;  Monica Augsburg Study, 1992;  MgDonagh et al, 1997) показана большая частота мужчин.

Следует подчеркнуть что, во-первых, данное исследование дает представление о частоте и причинах ХСН только среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста и не дает представления о состоянии проблемы в целом из-за отсутствиия в исследовании пациентов с начальными стадиями ХСН, которые не нуждались в госпитализации и лечились амбулаторно, а также - более молодых пациентов. Во-вторых, из-за отсутствия в исследовании пациентов с начальными стадиями ХСН, основными проявлениями у которых являются одышка и тахикардия и отсутствуют нарушения системной гемодинамики, частота больных с ХСН среди госпитализированных пациентов, очевидно больше. В-третьих, подтверждено, что ведущей причиной ХСН в пожилом и старческом возрасте является ишемическая болезнь сердца, а также ее сочетание с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Однако у трети больных причинами сердечной недостаточности могут быть другие нозологии (хроническое легочное сердце, тромбоэмболия легочной артерии, приобретенные пороки), в том числе и редкие (первичный амилоидоз, констриктивный перикардит, врожденные пороки).

  2. Сравнительная характеристика пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

  2.1. Различия по полу,  возрасту, ИМТ у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

       В настоящем исследовании         выявлено достоверно большее количество мужчин, чем женщин среди больных с С-ХСН, и напротив, достоверно большее количество женщин, чем мужчин среди больных с Д-ХСН, что ожидаемо и согласуется с другими исследованиями [EuroHeart FS, 2000-2001; Results of the New York heart failure registry, 2004], при этом выявлено отсутствие достоверных различий по возрасту, однако следует обратить внимание, что медиана возраста у больных с С-ХСН меньше, чем у больных с Д-ХСН, а возрастной диапазон моложе, чем у больных с Д-ХСН. Табл.2.

               Показано также достоверно меньшее значение ИМТ у больных с С-ХСН, чем у больных с Д-ХСН, что, возможно объясняется выявленными различиями по полу.  Однако при разделении больных на 3 подгруппы: с нормальной массой тела (ИМТ<25кг/м), избыточной массой тела (ИМТ> 25 и <30 кг/м) и ожирением  (ИМТ>30 кг/м) выявлено, что среди пациентов с С-ХСН больше больных с нормальной массой тела (45.7%), меньше - с избыточной массой тела (34.6%) и еще меньше – с ожирением (19.7%); а среди пациентов с Д-ХСН, напротив, больше больных с избыточной массой тела (39.5%) и ожирением (33.7%) и меньше с нормальной массой тела (26.8%). Следует обратить  внимание, что больных с нормальной массой тела достоверно больше в группе С-ХСН, а больных с ожирением - в группе Д-ХСН. Табл.3 

  Таблица 2

Сравнительная характеристика больных с С-ХСН и Д-ХСН по полу,

возрасту, ИМТ и ФК (NYHA) ХСН

Данные обследованных больных

С-ХСН,

  n = 81

Д-ХСН,

n = 86

  Различие p(t), р(U), p() 

Средний возраст, лет

79.23±  0.64

81.91±  0.42

p (t) = 0.12

Медианы возраста, лет

80 (65 - 90)

83 (71 - 99)

р(U) > 0.05

Мужчины, чел.(%)

60 (74.1%)

34 (39.5%)

p() = 0.001

Женщины, чел.(%) 

21 (25.9%)

52 (60.5%)

p() = 0.047

ИМТ, кг/м

26.45 ± 0.21

29.49±0.13

p(t) < 0.01

NYHA I, чел. (%)

14 (17.3%)

12 (14%)

р(U) = 0.06

NYHA II, чел. (%)

30 (37%)

26 (30.2%)

р(U) = 0.87

NYHA III, чел. (%)

27 (33.3%)

25 (29.1%)

р(U) = 0.35

NYHA IV, чел. (%)

10 (12.4%)

23 (26.7%)

р(U) = 0.02

                2.2. Различия по факторам риска, сердечной и внесердечной

  коморбидности у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

  Таблица 3 Сердечная коморбидность и факторы риска (частота встречаемости)

у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Нозологии, факторы риска, вредные привычки, данные ЭКГ

У больных с

С-ХСН

У больных с

Д-ХСН

Различие

Есть, чел.

Нет, чел.

%

Есть, чел.

Нет, чел.

%

(1)

p ()

Инфаркт(ы) миокарда в анамнезе: 1 и > 

69

12

85.2

±4.0

  32

54

37.2

±5.2

40.17

<0.001

Повторные инфаркты миокарда в анамнезе: 2и >

27

54

33.3

±5.3

5

81

5.8

±2.,5

20.39

<0.001

Артериальная гипертония

36

45

44.4

±5.6

66

20

76.7

±4.6

18.31

<0.001

Сахарный диабет

16

65

19.8

±45

25

61

29.1

±4.9

1.95

0.16

Нарушение толерантности к глюкозе

3

78

3.7

±2.1

11

75

12.8

±3.6

01.04.48

0.034

Сахарный диабет + нарушение толерантности к глюкозе

19

62

23.5

±4.7

36

50

41.9

±5.4

6.40

0.011

Нормальная масса тела: ИМТ < 25 кг/ м

37

44

45,7

±5,0

23

63 

  26,8

±4,8

6.60

<0.011

Избыточная масса тела: ИМТ= 25 - 30 кг/ м

28

53

34.6 ±5,3

34

52

39,5

±5,3

0.44

0.51

Ожирение:

ИМТ > 30 кг/ м

16

65

19.7

±4.5

29

57

33.7

±5.1

4.13

0.042

Курение

33

48

40.7

±5.5

10

76

11.6

±3.5

18.49

<0.001

Спорт. Физический труд

8

73

9.9

±3.3

2

84

2.3

±1.6

4.22

0.04

Злоупотребление алкоголем

18

63

22.2

±4.6

6

80

7,0

±2.8

7.88

0.005

Синусовый ритм

42

39

52

±6

48

38

56

±5

1.26

0.26

Фибрилляция предсердий

33

48

41

±6

35

51

41

±5

0

1.00

Имплантированный электрокардиостимулятор 

6

75

7

±3

3

83

4

±2

1.26

0.26

Блокада левой ножки пучка Гиса

10

71

12

±4

8

78

9

±3

0.40

0.53

Блокада правой ножки пучка Гиса

6

75

7

±3

3

83

4

±2

1.26

0.26

 

Известно, что данные клинического осмотра не позволяют различать С-ХСН и Д-ХСН [Thomas J.T., Kelly R.F., Thomas S.J., 2002] особенно на поздних стадиях. поскольку клинические проявления  идентичны. Полученные нами в настоящем исследовании данные позволяют очертить ряд отличий по сердечной и внесердечной коморбидности и особенностям анамнеза у больных с С-ХСН и Д-ХСН. У пациентов с С-ХСН главными составляющими, определяющими особенности поражения миокарда, особенности клинической картины и тяжесть течения ХСН являются: перенесенные инфаркты миокарда (85.2%), при этом  у трети больных  повторные (33.3%). Т.е. пациенты с  С-ХСН – это больные преимущественно с ишемической болезнью сердца, не ведущие здоровый образ жизни  (курильщиков 40.7%, злоупотреблявших алкоголем 22.2%),  часть из которых имела значительные физические нагрузки в анамнезе (спорт или физический труд у 9.9%) и это преимущественно мужчины. У больных с Д-ХСН главными составляющими, определяющими особенности поражения миокарда, особенности клинической картины и тяжесть течения ХСН, являются артериальная гипертония (76.7%), избыточная масса тела и ожирение (39.5%  и 33.7%), сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе (29.1% и 12.8%). Т.е. пациенты с Д-ХСН - это больные преимущественно с артериальной гипертонией, у большинства из которых имеются метаболические нарушения, и это преимущественно женщины. Следует отметить, что среди пациентов с Д-ХСН выявлено в 2.2 раза  меньше больных, перенесших инфаркт миокарда  (37.2%) и почти в 6 раз меньше (5.8%)  больных с повторными инфарктами миокарда. Табл.3.

Среди внесердечной  коморбидности у больных с С-ХСН превалируют хроническая обструктивная болезнь легких (34.6%) и облитерирующий атеросклероз  артерий нижних конечностей (23.5%), что связано, очевидно, с большим процентом курильщиков. Среди внесердечной  коморбидности у больных с Д-ХСН превалируют гипостатические пневмонии (23.6%) и  варикозная болезнь вен нижних конечностей (40.7%). Большая частота варикозной болезни  у больных с Д-ХСН легко объяснима (избыточный вес), а частота пневмоний на фоне застойных явлений в легких объясняется, очевидно, двумя обстоятельствами: гиповентиляцией легких вследствие высокого стояния диафрагмы из-за ожирения и большой частотой сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе. Очевидно, наличие сахарного диабета и нарушенной толерантности к глюкозе способствуют также более частым  гнойно - воспалительным заболеваниям. Достоверно чаще среди больных с Д-ХСН также случаи сосудистой деменции, что связано, очевидно, с большей частотой артериальной гипертонии и ее осложнений. Табл.4.

  Таблица 4

Внесердечная коморбидность (частота встречаемости)

у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Нозологии

У больных с С-ХСН

У больных с Д-ХСН

Различие

Есть,

чел.

Нет,

чел.

%

Есть,

чел.

Нет,

чел.

%

(1)

p()

Хроническая обструктивная болезнь легких

28

53

34.6

±5.3

7

79

8.1

±3.0

17.59

<0.001

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

19

62

23.5

±4.7

5

81

5.8

±2.5

10.55

0.001

Гнойно-воспалительные заболевания (пролежни трофические язвы)

6

75

7.4

±2.9

12

74

14.0

±3.8

1.86

0.17

Варикозная болезнь вен нижних конечностей

17

64

21.0

±4.6

35

51

40.7

±5.3

7.56

0.006

Гипостатическая пневмония

6

75

7.4

±2.9

22

64

25.6

±4.7

9.87

0.002

Сосудистая деменция

3

78

3.7

±2.1

12

74

14.0

±3,8

5.36

0.021

В немногочисленных работах, где также исследовалась коморбидность у больных с ХСН пожилого и старческого возраста, данные по частоте тех или иных нозологий  значительно отличаются. Частота артериальной гипертонии колеблется от 36% до 78%, сахарного диабета - от 37% до 46% , ожирения - от 28% до 46 %, инфаркта миокарда - от 30% до 38%, хронической обструктивной болезни легких - от 22% до 29%, деменции  - от 38% до 26% [Klapholz М., Maurer М., Lowe А.М. et al.,2004; Mark C. van der Wei, Rene W.M.M. et al., 2007], что зависит от возраста и контингента обследуемых (госпитализированные или амбулаторные больные). Однако в цитируемых работах не анализировалась частота пневмоний и гнойно - воспалительных заболеваний мягких тканей. Очевидно, наличие этих осложнений  объясняется особенностями обследуемого контингента: недостаточным уходом, низкой приверженностью больных к лечению (как сердечной недостаточности, так и сопутствующих патологий), свойственным больным в российской популяции. Между тем, сердечная и внесердечная коморбидность усложняет лечение и ухудшает прогноз у больных с ХСН [Lesman-Leegte I, Jaarsma T, van Veldhuisen D.J., 2005], особенно в пожилом и старческом возрасте, которая более обширна, как показано в данной работе у больных с Д-ХСН, на что указывают и другие авторы [Vasan R.S., Benjamin E.J., Levy D., 1996; Tschpe С., Bock С.Т., Kasner М., 2005].

  2. 3. Различия по показателям кардиогемодинамики у пациентов с С-ХСН,

  Д-ХСН и КГ (по данным эхокардиографии)

       Как известно, по данным ЭХОКГ между С-ХСН и Д-ХСН существуют принципиальные различия: эксцентрическое ремоделирование ЛЖ у больных с С-ХСН (дилатированный ЛЖ с гипертрофией миокарда и уменьшением толщины стенок) и концентрическое ремоделирование ЛЖ у больных с Д-ХСН (нормальных или уменьшенных размеров ЛЖ с гипертрофией миокарда и увеличением толщины стенок), а нарушения кардиогемодинамики заключаются в преимущественно систолической дисфункции у больных с С-ХСН (сниженная ФВ) и - диастолической дисфункции у больных с Д-ХСН (сохраненная, нормальная ФВ) [Colucci W.S., Braunwald E., 2008]. Обращает внимание при этом значимое различие по индексу ММЛЖ, достоверно большему у больных с С-ХСН, несмотря на достоверно большую толщину миокарда (индекс Тзс+Тмжп) у больных с Д-ХСН. Следует обратить также внимание, что пациенты с Д-ХСН «ближе» по большинству морфометрических показателей к пациентам КГ, чем пациенты С-ХСН, у которых выявлены при сравнении с КГ достоверные отличия по большинству морфометрических показателей.  Табл. 5

  Таблица 5

  Различия средних  показателей (M± m) кардиогемодинамики у пациентов

  с С-ХСН, Д-ХСН и КГ (по критерию Ньюмена-Келлса )

Показатели

ЭХО-КГ

Средние значения

  ANOVA

  Различие  (p(NK))

С- ХСН,

n = 21

Д-ХСН,

n = 26

  КГ,  n=14

F(2.59)

p(F)

С-ХСН Д-ХСН

С-ХСН КГ

Д-ХСН КГ

Индекс

КДР ЛЖ, см/м

3.514

±0.165

2.472

±0.055

2.554 ±0.047

28.96

<0.001

<0.001

<0.001

0.62

Индекс

КСР ЛЖ, см/м

2.87

±0.14

1.78

±0.07

1.594 ±0.064

43.71

<0.001

<0.001

<0.001

0.24

Индекс

КДО ЛЖ, мл/м

126.24

±9.62

54.77

±1.88

57.95  ±1.78

45.52

<0.001

<0.001

<0.001

0.72

Индекс

КСО ЛЖ, мл/м,

80.57

±6.80

26.12

±2.46

19.35  ±1.65

52.86

<0.001

<0.001

<0.001

0.32

Индекс

(Тзс + Тмжп), см/м

1.08

±0.03

1.39

±0.06

1.14  ±0.046

3.25

0.046

0.03

0.62

0.05

Индекс

ММЛЖ, г/м

169.04

±10.15

  128.94

  ±5.99

102.28  ±5.17

12.83

<0.001

<0.001

<0.001

0.05

Индекс

РПЖ, см/м

1.38

±0.12

1.37

±0.05

0.726  ±0.068

13.78

<0.001

0.91

<0.001

<0.001

Индекс

РЛП, см/м

2.458

±0.099

2.379

±0.054

1.968  ±0.045

9.70

<0.001

0.47

<0.001

<0.001

ФВ, %

32.31

±1.19 

61.83

±2.15

66.83  ±2.46

24.66

<0.001

<0.001

<0.001

0.76

МО, мл/мин

7676

±528

4960

±340

5497

±309

12,53

<0.001

<0.001

0.001

0.39

СИ, мл/мин/м

4039

±342

2758

±177

2890  ±144

10.31

<0.001

<0.001

0.003

0.39

 

  3. Особенности поражения сердца у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

  (по данным аутопсий)

        3.1 Данные морфометрического исследования сердца.

       При аутопсиях сердца у больных с С-ХСН и Д-ХСН были увеличены, а размеры сердца (произведение длин трех основных осей: длина х поперечный размер х толщина, см) в КГ (495±41) были достоверно меньше (р < 0.004), чем у умерших с С-ХСН (1386±177) и Д-ХСН (1432±126), у которых различия статистически недостоверны (р=0.81). Рис. 1. При этом средняя масса сердца у больных С-ХСН была достоверно больше, чем у больных Д-ХСН (562.5±20 г и 457.3±10 г, р < 0.001), а в обеих группах средняя масса сердца была достоверно больше, чем в КГ (373.5±10г, р<0.001). Увеличение массы сердца при сердечной недостаточности разного генеза показано и другими авторами [Беленков Ю. Н., Рыфф И. М., 1981]. На увеличение размеров и массы сердца у больных С-ХСН и Д-ХСН обращают внимание также W.S Colucci и E.Braunwald (2008), подчеркивая при этом несоответствие большой полости ЛЖ небольшой толщине его стенок у больных с С-ХСН (эксцентрическое ремоделирование) и несоответствие маленькой полости ЛЖ большой толщине его стенок (концентрическое ремоделирование) у больных с Д-ХСН. При этом корреляции между массой сердца и тяжестью нарушений гемодинамики не выявлено: у умерших с С-ХСН (= 0.04, р=0.82), у умерших с Д-ХСН (=0.26, р=0.09), что заставляет предполагать различия в структуре миокарда. 

Рис.1.Размеры сердца  (длинная ось, поперечный размер и толщина у умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

3.2. Выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза и содержание коллагена I и III типов (интенсивность ИГХ окрашивания) в

  миокарде умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

  Умершие пациенты с С-ХСН и Д-ХСН, у которых исследовались срезы миокарда для оценки выраженности фиброза и содержания коллагена, наблюдались от 1 года до 3 лет, в течение которых госпитализировались неоднократно по поводу декомпенсации ХСН. В последнюю госпитализацию отмечалось прогрессирование ХСН до бивентрикулярной сердечной недостаточности у 10 и анасарки у 7 пациентов, которая была рефрактерна к проводимой терапии. Причиной смерти всех больных была прогрессирующая  ХСН. Табл.6.

Таблица 6

Сравнительная характеристика умерших пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Анамнестические и физикальные данные

С-ХСН

n = 8

Д-ХСН

n = 9

р(U), р(t),

p(EF)

Медианы возраста, лет

79

81

р(U)=0.39

Средний возраст, лет

77.8±3.0

81.0±3.0

p(t)=0.46

Мужчины, чел./ %

3 (37.5%)

4 (44.%)

р(EF)=1.00

Женщины, чел./ %

5 (62.5%)

5 (55.6%)

р(EF)= 1.00

Индекс массы тела, кг/м

28.5 ± 1.24

31.4±1.04

p(t)=0.094 

Ожирение (ИМТ >30 кг/м), чел./ %

2 (25 %)

5 (56%)

р(EF)=0.33

Сахарный диабет, чел./%

1 (12.5%)

5 (56%)

р(EF)=0.09

Инфаркты миокарда (крупноочаговые,

в том числе повторные), чел./ %

8 (100%)

1 (11%)

р(EF)<0.001

Артериальная гипертония, чел./ %

3 (37.5 %)

6 (67%)

р(EF)=0.35

Фибрилляция  предсердий, чел./ %

5 (62.5%)

6 (66.7%)

p(EF)= 0.63 

2Б ст., чел./ % *

6 (75 %)

4 (44%)

р(EF)=0.33

3 ст., чел./ % *

2 (25 %)

5 (56%)

р(EF)=0.33

  Примечания: * -  стадия ХСН (по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х)

Была выявлена достоверно большая выраженность интерстициального фиброза у умерших с Д-ХСН, чем у умерших с С-ХСН, КГ при этом занимает промежуточное положение, не достоверно отличаясь как от С-ХСН, так и от Д-ХСН. По выраженности периваскулярного фиброза достоверных различий не выявлено: как между Д-ХСН и С-ХСН, так и С-ХСН и КГ, а также Д-ХСН и КГ. Табл. 7.

Таблица 7

Различия в выраженности фиброза в миокарде умерших

пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

Локализация

фиброза 

Средние баллы по

подгруппам

Сравнение по критерию

Манна-Уитни p(U)

КГ

С-ХСН

Д-ХСН

КГ-

С-ХСН

КГ-

Д-ХСН

С-ХСН –

Д-ХСН

интерстициальный

2.33

1.63

3.33

0.116

0.074

  0.004

периваскулярный.

2.00

1.88

1.78

0.39

0.36

0.63

Была выявлена также достоверно большая интенсивность  ИГХ окрашивания коллагена III типа у умерших с Д-ХСН, чем у умерших с С-ХСН. КГ занимает промежуточное положение, отличаясь достоверно больше от С-ХСН и достоверно  меньше от Д-ХСН. По интенсивности ИГХ окрашивания коллагена I типа достоверных различий не выявлено: как между Д-ХСН и С-ХСН, так и С-ХСН и КГ, а также Д-ХСН и КГ. Табл.8

Таблица 8

Различия в интенсивности ИГХ окрашивания коллагена I и III типов в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

Тип

коллагена

Средние баллы по подгруппам

Сравнение по критерию.

Манна-Уитни  p(U)

КГ

С-ХСН

Д-ХСН

КГ-

C-ХСН

КГ-

Д-ХСН

С-ХСН-

Д-ХСН

  Коллаген I типа

3.17

2.50

3.33

0.06

0.49

  0.06

  Коллаген  III типа

3.33

1.75

4.33

  0.003 

0.006 

<0.001

       Обращает внимание выявление диспропорции в соотношении коллагенов: у больных с С-ХСН достоверно большая интенсивность ИГХ окрашивания коллагена I типа, чем коллагена III типа, а у больных с Д-ХСН достоверно большая интенсивность ИГХ окрашивания коллагена III типа, чем коллагена I типа, в том числе достоверно  большая интенсивность ИГХ коллагена I типа при периваскулярной локализации у умерших с С-ХСН, и коллагена III типа при эндомизиальной локализации (т.е. в интерстиции) у умерших с Д-ХСН. В КГ диспропорций в соотношении коллагенов I и III типов не было выявлено. Рис.2. Табл.9. Таблица 9

Различия в интенсивности ИГХ окрашивания между коллагеном I и III типов (по критерию Вилконсона) в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ

Локализации коллагена

Средние баллы 

С-ХСН 

Средние баллы 

Д-ХСН 

Средние баллы 

КГ

I

типа

III

типа

Р (W)

I

типа

III

типа

Р (W)

I

типа

III

типа

Р (W)

Весь коллаген,

  в том числе:

2.50

1.75

0.043

3.33

4.33

0.007

3.17

3.33

1.00

перимизиальный

1.25

0.75

0.18

1.50

1.50

1.00

1.83

1.33

0.11

эндомизиальный

0.50

0.63

0.69

0.63

1.50

0.028

1.17

2.00

0.06

периваскулярный

1.63

0.88

0.043

1.38

1.63

0.36

2.00

1.83

1.00

Рис.2. Интенсивность ИГХ окрашивания коллагена I и III типов в миокарде умерших пациентов с С-ХСН, Д-ХСН и в КГ.

\

Таким образом, в настоящем исследовании выявлены, во–первых, достоверные  различия в содержании интерстициального фиброза в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН. Во-вторых, выявлено достоверно большее содержание коллагена III типа в миокарде умерших с Д-ХСН, чем в миокарде умерших с С-ХСН при отсутствии достоверных различий по коллагену I типа. В–третьих, выявлены диспропорции в содержании коллагенов I и III типов, причем противоположные  в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН при отсутствии их в КГ. В-четвертых, выявлены достоверные различия в локализации коллагена: в миокарде умерших с Д-ХСН достоверно больше коллагена III типа в интерстиции, а в миокарде больных с С-ХСН достоверно больше коллагена I типа в периваскулярном пространстве. Подобные изменения в миокарде больных с С-ХСН и Д-ХСН описаны и другими авторами [Lуpez В., Gonzаlez А., Querejeta R. et al., 2006]. Можно предполагать, что выявленные достоверные различия по интерстициальному фиброзу в миокарде больных  с С-ХСН и Д-ХСН указывают на продолжающийся фиброз у пациентов с Д-ХСН, поскольку с возрастом содержание коллагена III типа в интерстиции прогрессивно увеличивается [Mukherjee D, Sen S., 1993], в то же время у пациентов с С-ХСН этот процесс, очевидно «нарушается» и получает обратное развитие вследствие активации ММП и разрушения ими коллагена вследствие перенесенных инфарктов миокарда, что и запускает в дальнейшем процесс ремоделирования с дилатацией ЛЖ. Подобное мнение разделяют и другие авторы [Brower G.L., Gardner J.D., Forman M.F. et al., 2006]. Остаются неизвестными причинно-следственные  взаимодействия, поскольку данные получены на аутопсийном материале терминальных больных (т.е. постфактум). Но с учетом данных других исследователей, выявивших связь активности ММП, распада коллагена и ремоделирования ЛЖ в эксперименте [Brower G.L, Henegar J.R, Janicki J.S., 1996], а также  высокую активность ММП как в сыворотке, так и в ткани [Lуpez В., Gonzаlez А., Querejeta R. et al., 2006] у больных с С-ХСН, можно предполагать, что сниженное содержание интерстициального коллагена по сравнении с Д-ХСН и КГ у этих больных связано с перенесенными  инфарктами миокарда (у всех в анамнезе крупноочаговые, в том числе повторные инфаркты миокарда).

В отличие от  С-ХСН основная проблема  Д-ХСН – это маленький ЛЖ, миокард  которого жесткий [Zile M.R., Baicu C.F., Gaasch W.H., 2004] вследствие избыточного фиброза, так как коллаген – достаточно жёсткий материал и даже небольшие изменения его количества заметно влияют на пассивные механические свойства миокарда [Robinson T.F., Geraci M.A., Sonnenblick E.H., Factor S.M.,1988], а в  ряде экспериментальных [Diez J., Panizo А., Gil M.J. et al., 1996] и клинических исследований [Brilla C.G., Funck R.C., Rupp H., 2000] доказана связь увеличения степени фиброза с увеличением жесткости миокарда и нарушением диастолической функции.

  4. Биомаркер ХСН - NT-proBNP у больных с С-ХСН и Д-ХСН

Учитывая выявленные различия по полу, ИМТ, сердечной и внесердечной коморбидности, пациенты с С-ХСН и Д-ХСН, в сыворотке крови которых исследовались уровни NT-proBNP и TIMP-I, подбирались целенаправленно, чтобы обеспечить  максимальную сопоставимость групп. Табл.10.

Таблица 10

Сравнительная характеристика пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Анамнестические и физикальные данные

С-ХСН,

n = 21

Д-ХСН,

n = 26

р(U), р(t) 

Медианы возраста, лет

  79

82

р(U)=0.063

Мужчины, чел./ %

12 (57.1%) 

11 (42.3%)

р(t)=0.39 

Женщины, чел./ %

9 (42.9%) 

15 (57.7%)

р(t)=0.39 

Индекс массы тела, кг/м

27.5 ± 1.34

30.4±1.04

p(t)=0.09

Ожирение (ИМТ >30 кг/м), чел./ %

  13 (62%)

18 (68.5%)

р(t)=0.55

Сахарный диабет, чел./%

6 (29.7%)

11 (42.3%)

р(t)=0.33

Курение, чел./ %

  6 (29.7%)

2 (7.7%)

р(t)=0.067

Злоупотребление алкоголем, чел./ %

  13 (62%)

4 (15.4%)

р(t)=0.003

Занятия спортом, чел./ % 

  4 (19%)

  -  (0%)

р(t)=0.095

Острый инфаркт миокарда в анамнезе, чел./ %

  17 (82.5%)

  10 (36.8%)

р(t)=0.007 

Артериальная гипертония в анамнезе, чел./ %

16 (76.2%)

23 (88.5%)

р(t)=0.44

Сердечная астма, чел./ %

  6 (29.7%)

  11 (42.3%)

р(t)=0.25

Анасарка, чел./ %

  4 (19%)

11 (42.3%)

р(t)=0.08

Умершие

  7 (33.3%)

9 (34.6 %)

р(t)= 1.00

Синусовый ритм, чел./ %

  10 (47.6%)

10 (38.5%)

p(t)=0.37

Фибрилляция предсердий, чел./ %

  9 (42.9%)

15 (57.7%)

p(t)=0.24

Ритм электрокардиостимулятора, чел./ %

  2 (9.5%)

  1(3.85%)

p(t)=0.42

I ФК (NYHA), чел./ %

4 (19%)

2 (7.7%)

р(t)=0.24

II ФК (NYHA), чел./ %

5 (23.8%)

3 (11.4%)

р(t)=0.24

III ФК (NYHA), чел./ %

6 (29.7%)

7 (26.9%)

р(t)=0.58

IV ФК (NYHA), чел./ %

6 (29.7%)

14 ( 53.8%)

р(t)=0.075

1 стадия, чел./ % *

5 (23.8%)

2 (7.7%)

р(t)=0.13

2А стадия,  чел./ % *

5 (23.8%)

3 (11.4%)

р(t)=0.23

2Б стадия,чел./ % *

7 (33.3%)

10 (38.5%)

р(t)=0.48

3 стадия, чел./ % *

4 (19 %)

11 (42.3%)

р(t)=0.08

Систолическая функция (ФВ, %)

32.31±1.19 

61.83±2.15

р(t)=0.001

Диастолическая дисфункция (по типу ТМК)

n = 10

n = 10

р(t)

Гипертрофический тип ТМК, чел. %

4 (40%)

2 (20%)

р(t)=0.31

Псевдонормальный тип ТМК, чел. %

5 (50%)

3 (30%)

р(t)=0.32

Рестриктивный тип ТМК, чел. %

1 (10%)

5 (50%)

р(t)=0.07

Примечания: * -  стадия ХСН (по Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х);

  4.1. NT-proBNP при одинаковых клинических проявлениях, стадиях и

  ФК  (NYHA) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

При исследовании общепризнанного маркера ХСН - NT-proBNP выявлены достоверно большие его средние уровни относительно КГ (538.±79.9 fmol/ml) как у пациентов с С-ХСН, так и Д-ХСН (1093±139.5 fmol/ml и 1354±153.55 fmol/ml, р< 0.005 и p<0.001), у которых различия статистически недостоверны (р>0.22).  Также не выявлено значимых  различий между средними уровнями  NT-proBNP  у больных с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых клинических проявлениях: сердечной астме, анасарке и фибрилляции предсердий как по критерию Стьюдента, так и по критерию Манна-Уитни. Табл. 11.

  Таблица 11

Сравнение средних уровней NT-proBNP (fmol/ml) у пациентов с С-ХСН и

  Д-ХСН при одинаковых клинических проявлениях

Клинические

проявления

  С-ХСН, n=21

  Д-ХСН, n=26

Сравнение

средних

Медианы

Сравнение медиан

N

Среднее

N

Среднее

t

p(t)

С-ХСН

Д-ХСН

p(U)

Сердечная астма

6

1134.0

±222.7

11

1689.3

±270.8

-1.37

0.19

1389

1458

0.19

  Анасарка

4

1276.0

±283.4

11

1619.1

±237.9

-0.66

0.52

1410

1380

0.69

Фибрилляция предсердий

9

1176.0

± 279.6 

15

1216.1

± 184.9

-0.14

0.89

1356

1176

0.95

Также не выявлено значимых различий между средними уровнями NT-proBNP у больных с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых стадиях ХСН по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х. и одинаковых ФК ХСН по классификации NYHA как по критерию Стьюдента, так и по критерию Манна-Уитни. Табл. 12 и  13.  Таблица 12

Сравнение средних уровней NT-proBNP (fmol/ml) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых стадиях ХСН (по Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х.)

Стадии

ХСН

С-ХСН, n=21

Д-ХСН, n=26 

Сравн.средних

Медианы

Сравн.

N

Среднее

N

Среднее

t

p(t)

С-ХСН

Д-ХСН

p(U)

1

5

652.8±98.2

2

552.0±132.4

0.62

0.56

678

666

0.75

5

1774.0±337.5

3

1107.6±405.1

1.12

0.30

1524

1086

0.18

7

1133.1±288.5

10

1266.0±257.5

-0.34

0.74

888

1086

0.77

3

4

1312.5±203.7

11

1546.9±216.6

-0.61

0.55

1416

1380

0.79

  Таблица 13

Сравнение средних уровней NT-proBNP (fmol/ml) у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН при одинаковых ФК ХСН (NYHA)

ФК

ХСН

С-ХСН, n=21 

Д-ХСН, n=26

Сравн. средних

Медианы

Сравн.

N

Среднее

N

Среднее

t

p(t)

С-ХСН

Д-ХСН

p(U)

I

4

489.0±105.9

2

606.0±108.3

-0.77

0.47

495

684

0.38

II

5

1128.0±184.7

3

884.4±242.9

0.76

0.47

1113

1086

0.46

III

6

1518.0±350.7

7

1282.3±258.0

0.55

0.59

1761

1434

0.67

IY

6

1086.0±203.6

14

1558.3±228.5

-1.25

0.23

1149

1287

0.34

Но при проведении рангового корреляционного анализа по Спирману между средними уровнями NT-proBNP при различных стадиях ХСН внутри каждой группы, так и между средними уровнями NT-proBNP при различных ФК ХСН выявлены монотонные положительные связи средней силы с близкими по значению коэффициентами корреляции: по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х. у больных с С-ХСН (R=0.38, р=0.09) и Д-ХСН (R=0.30, р=0.13), а по классификации NYHA у больных с С-ХСН (R=0.34, р=0.13) и Д-ХСН (R=0.30, р=0.14). Рис.3 и 4. Следует отметить, что в обеих группах и по обеим классификациям связь недостоверная, но при объединении больных в одну группу (и следовательно, увеличении количества наблюдений) связь, почти не меняя своей величины, становится достоверной как по классификации Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х. (R=0.37, р=0.01), так и по классификации NYHA (R=0.35, р=0.01), что указывает на существующую. связь между уровнем NT-proBNP и тяжестью ХСН. Подобную зависимость - увеличение средних уровней NT-proBNP по мере прогрессирования ФК и тяжести ХСН - выявили и другие авторы [Karabulut A, Kaplan A, Aslan C, et.al., 2005]. Эти выводы подтверждаются данными инвазивных исследований, в которых найдены положительные  корреляции уровней  NT-proBNP с легочно-капиллярным давлением [Tschpe C, Kaner M, Westermann D. et.al.,  2005].

Рис.3. Изменение средних уровней NT-proBNP в зависимости от стадий ХСН (по классификации

Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х.)

у больных с С-ХСН и Д-ХСН, где: 1–1 ст., 2–2А ст., 3–2Б ст., 4–3 ст.

 

 

Рис.4.Изменение средних уровней NT-proBNP в зависимости от ФК ХСН (NYHA) у больных С-ХСН и Д-ХСН, где: 1- I ФК., 2 - II ФК., 3 - III ФК., 4 - IY ФК

 

4.2. NT-proBNP и систолическая функция ЛЖ у пациентов

с С-ХСН и Д-ХСН

При проведении корреляционного анализа по Пирсону между средними уровнями NT-proBNP и  «главного» показателя систолической функции - ФВ достоверных связей, как у больных с С-ХСН (r=- 0.27, р=0.28), так и Д-ХСН (r=0.01, р=0.97) не выявлено. Отсутствие связи между  NT-proBNP и ФВ показано и другими авторами [Karabulut A, Kaplan A, Aslan C, et.al., 2005].

Однако у больных с С-ХСН выявлены положительные достоверные связи между средними уровнями NT-proBNP и минутным объемом (сильная) (r=0.57, p=0.009), средними уровнями NT-proBNP и сердечным индексом (средней силы) (r=0.49, p=0.028), в то же время у больных с Д-ХСН эти связи слабые и недостоверные (r =-0.21, p=0.29 и r=-0.27, p=0.18 соответственно). Рис. 5 и 6.

На основании полученных  данных можно предполагать, что при С-ХСН и Д-ХСН  в основе синтеза  proBNP лежат разные пусковые механизмы. При С-ХСН  proBNP, очевидно, вырабатывается преимущественно в ответ на растяжение ЛЖ, т.е. при дилатации и перегрузке его объемом.

При Д-ХСН  proBNP, очевидно, синтезируется преимущественно в ответ на увеличение конечного диастолического  напряжения  на стенку ЛЖ, вследствие ненормального диастолического давления наполнения при отсутствии дилатации ЛЖ и перегрузки его объемом.

Эти предположения подтверждаются  рядом  исследований, в которых  показано, что  синтез proBNP миокардом желудочков сердца  осуществляется преимущественно при их растяжении вследствие перегрузки объемом  и (или) повышении конечного диастолического напряжения на стенку [Nakagawa O,, Ogawa Y,, Itoh H. et.al., 1995; Yoshimura M,, Yasue H,, Okumura K, et al.,1993; Iwanaga Y.,  Nishi I., Furuichi S. et al., 2006].

 

Рис. 5. Корреляции NT-proBNP с Рис.6. Корреляции NT-proBNP с

минутным объемом у больных с. сердечным индексом у больных с

С-ХСН и Д-ХСН  С-ХСН и Д-ХСН

 

4.3. NT-proBNP и диастолическая функция ЛЖ у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН.

  Также недостоверные различия выявлены между средними уровнями NT-proBNP при одинаковых стадиях диастолической дисфункции у больных с С-ХСН и Д-ХСН, как по критерию Стьюдента, так и по критерию Манна-Уитни. Табл.14.

  Таблица 14

  Сравнение средних уровней NT-proBNP (fmol/ml) при одинаковых стадиях

  диастолической дисфункции у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН

Стадии ДД

  С-ХСН, n=21

  Д-ХСН, n=26

Сравнение

средних

Медианы

Сравнение

медиан

N

Среднее

N

Среднее

t

p(t)

С-ХСН

Д-ХСН

p(U)

ГТ-ТМК

4

1069.5±473.2

2

837.0±513.0

0.30

0.78

774

837

1.00

ПТ-ТМК

5

811.2±182.5

3

1754.0±782.7

-1.51

0.18

762

1194

0.18

РТ-ТМК

1

732

5

1593.6±320.4

-1.10

0.33

732

1458

1.00

При проведении рангового корреляционного анализа по Спирману между средними уровнями NT-proBNP и стадиями диастолической дисфункции (гипертрофическийпсевдонормальныйрестриктивный типы ТМК)  достоверные связи не найдены (R=-0.08, p=0.82 у больных с С-ХСН и R=0.40, p=0.25 у больных с Д-ХСН). Табл.15.  Рис.7.

Таблица 15

  Сравнение средних уровней NT-proBNP (fmol/ml) между стадиями 

  диастолической дисфункции у пациентов С-ХСН и Д-ХСН

Группа ХСН

Стадии диастолической дисфункции

Сравнение

средних

Сравнение

медиан 

Коэффициент

Спирмана

F

p

H

p

R

p()

С-ХСН, n=21

F(2.7)=0.19

0.83

H(2.10)=0.06

0.97

-0.08

0.82

Д-ХСН, n=26

F(2.7)=0.62

0.56

H(2.10)=1.81

0.40

0.40

0.25

 

Таким образом, достоверных связей между средними уровнями NT-proBNP и выраженностью диастолической дисфункции не выявлено. Однако, несмотря на недостоверный характер связи, значительная разница в величине коэффициентов корреляции в обеих группах позволяет предполагать большую взаимосвязь NT-proBNP с выраженностью диастолических нарушений у больных с Д-ХСН, чем у больных с С-ХСН. С учетом того, что в более крупных исследованиях  [Tschpe С., Kasner М., Westermann D. et al., 2005; Scardovi A.B., Coletta С., Aspromonte N., 2007], в которых обследовалось большее количество пациентов, корреляции между уровнями NT-proBNP и выраженностью диастолической дисфункции были найдены, отсутствие достоверных связей в настоящем исследовании, очевидно, объясняется небольшой выборкой (по 10 пациентов в каждой группе) и значительной вариабельностью уровней NT-proBNP, свойственной этому маркеру [Wu A.H., Smith A., Wieczorek S. et al., 2003; O'Hanlon R., O'Shea Р., Ledwidge М. et al., 2007]. 

Рис.7. Изменение средних уровней NT-proBNP в зависимости от стадий диастолической дисфункции (ДД) у больных С-ХСН и Д-ХСН, где: 1- гипертрофический, 2 - псевдонормальный и 3 - рестриктивный типы ТМК.

       

       Таким образом, средние уровни NT-proBNP у больных с С-ХСН  и Д-ХСН  достоверно превышают средние уровни NT-proBNP у пациентов КГ, при этом достоверно между собой не различаются при одинаковых стадиях и ФК ХСН, не зависят от выраженности систолической дисфункции ЛЖ и отражают тяжесть клинических проявлений ХСН независимо от ее формы.

5. Оценка тяжести течения и прогноз у больных с С-ХСН и Д-ХСН

  Поскольку по тяжести ХСН (стадиям и ФК), количеству больных  с сердечной астмой, анасаркой и количеству умерших пациентов группы с С-ХСН и Д-ХСН были сопоставимыми (табл.10), для оценки прогноза больные с С-ХСН и Д-ХСН были объединены в одну группу, что позволило провести статистический анализ на большем количестве пациентов.

       В настоящем исследовании в течение 3 месяцев умерли 34% больных с ХСН (7 чел. с С-ХСН и 9 чел. с Д-ХСН) и 3 пациента КГ. При анализе причин смертности выявлено, что 6 (37.5%) пациентов с ХСН IY ФК (NYHA) умерли на фоне острой декомпенсации ХСН, а причиной смерти была прогрессирующая ХСН. В то же время 10 пациентов с ХСН умерли при отсутствии проявлений острой декомпенсации ХСН: у 8 (50%) пациентов с ХСН III ФК (NYHA) причиной смерти была острая сердечно - сосудистая недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда, у 1 (6.25%) пациента с ХСН II ФК (NYHA) - острое нарушение мозгового кровообращения и у 1 (6.25%) пациента с ХСН II ФК (NYHA) -  тромбоэмболия легочной артерии. Причиной смерти 3 пациентов КГ была острая сердечно - сосудистая недостаточность вследствие острого инфаркта миокарда. 

5.1. NT-proBNP и прогноз. Умершие пациенты с ХСН были выявлены при разных уровнях NT-proBNP; от 250 до 3300 fmol/ml, при этом отмечалось увеличение смертности в интервале 500-700 fmol/ml и при уровне более 1500 fmol/ml, (рис.8 и 9), что заставило предполагать разные причины смерти: очевидно, одни причины могли быть связаны с NT-proBNP (при высоком уровне), тогда как другие - независимы или слабо связаны с NT-proBNP (при умеренно повышенном уровне). Выявлено, что у больных (6 чел.), умерших на фоне острой декомпенсации от прогрессирующей ХСН, уровни NT-proBNP достоверно превышают уровни NT-proBNP больных, умерших при отсутствии проявлений острой декомпенсации ХСН от других сердечно-сосудистых причин (10 чел.), более, чем в 2 раза (2060±294 fmol/ml и 796±110fmol/ml, р <0.001).

 

Рис.8.слева. Функция выживания Каплана-Мейера: количество выживших пациентов с ХСН уменьшается с ростом NT-proBNP.

Рис.9.справа. Функция риска смерти пациентов с ХСН при превышении начального значения NT-proBNP и ее приближение по методу наименьших квадратов моделью Гомперца.

Найденное при помощи дискриминантного анализа (рис.10) оптимальное значение NT-proBNP=1450 fmol/ml дает 71% верных прогнозов выживания и 43% верных летальных прогнозов и близко к эмпирическому  оптимальному значению NT-proBNP=1520 fmol/ml,  которое увеличивает долю верных летальных прогнозов до 50% (при уровне NT-proBNP 1520 fmol/ml умерли 6 пациентов из 12 и все они умерли от прогрессируюшей ХСН). Т.е. значение NT-proBNP 1520 fmol/ml можно считать критическим и предиктором краткосрочного неблагоприятного прогноза (ближайшей, в течение 3 месяцев, сердечно - сосудистой смертности) от прогрессируюшей ХСН. При этом при более низких значениях NT-proBNP летальный исход также возможен, но  от других сердечно - сосудистых причин. Высокая значимость для прогноза NT-proBNP показана многими исследователями [Harrison А., Morrison L.K., Krishnaswamy Р. et al., 2002; Richards М., Nicholls M.G., Espiner Е.А. et al., 2006;  Januzzi J.L., Sakhuja R., O'Donoghue М. et al., 2006], однако следует иметь в виду, что прогностические значения NT-proBNP указываются другие, чем в настоящем исследовании, что объясняется использованием разных тест–систем и различиями в контингенте обследуемых.

Рис. 10. Диаграмма зависимости эффективности прогноза от критического значения NT-proBNP, где: LCorr%-процент оправдавшихся летальных прогнозов, а VCorr%-процент оправдавшихся

витальных прогнозов.

5.2. ТIMP-I и прогноз. Второй, менее известный для прогноза больных с ХСН, биомаркер, исследовавшийся в данной работе - TIMP-1, высокие и повышенные уровни которого были выявлены у 14 из 16 умерших пациентов с ХСН и 3 пациентов КГ. Достоверных различий в средних значениях TIMP-1 между  пациентами с С-ХСН и Д-ХСН, а также пациентами КГ не было выявлено, однако были выявлены достоверные различия между умершими и живыми пациентами с ХСН (876.4±74.6 ng/mL и 596.7±31.3 ng/mL, р<0.001) и умершими и живыми пациентами КГ(1020.0±144.8 ng/mL и 614.5±45.9 ng/mL,р<0.001).

В то же время различия средних значений TIMP-1 у выживших пациентов КГ и выживших пациентов с ХСН недостоверны (р=0.76), как и умерших пациентов с ХСН и умерших пациентов КГ (р=0.45). Умершие пациенты с ХСН были выявлены при разных значениях TIMP-1: от 300 до 1400 ng/mL, при этом отмечалось увеличение смертности с ростом TIMP-1, что отражают функция выживания Каплана-Мейера и функция риска смерти  - модель Гомперца. Рис.11 и 12.

Рис.11. слева.  Функция выживания Каплана-Мейера:  количество выживших пациентов с ХСН уменьшается с ростом TIMP-I.

Рис.12.справа. Функция риска смерти пациентов с ХСН при превышении начального значения TIMP-I и ее приближение по методу наименьших квадратов моделью Гомперца.

  Найденное при помощи дискриминантного анализа оптимальное значение TIMP-1= 890ng/mL близко к эмпирическому  оптимальному значению TIMP-1= 865ng/mL, которое дает 78% верных прогнозов выживания и 82% верных летальных прогнозов: (при уровне TIMP-1   865ng/mL умерло 82% пациентов (9 из 11), т.е. TIMP-1   865ng/mL также можно считать критическим значением и предиктором краткосрочного неблагоприятного прогноза (ближайшей, в течение 3 месяцев, сердечно-сосудистой смертности). Рис.13.

Рис.13. Диаграмма зависимости эффективности прогноза от критического значения  ТIMP-I, где: LCorr%-процент оправдавшихся летальных прогнозов.  VCorr%-процент оправдавшихся витальных прогнозов.

5.3. ТIMP-I у пациентов с осложненной ХСН. У 10 пациентов с ХСН (из которых 8 умерли) были выявлены признаки воспалительного синдрома (лабораторные и клинические) вследствие развития осложнений: гипостатической пневмонии, в том числе у 5 пациентов  в сочетании с трофическими язвами  нижних конечностей и у 2 - с  пролежнями. У всех этих больных были выявлены повышенные и высокие (более 596ng/mL) значения TIMP-I, в связи с чем была проанализирована связь между этими осложнениями, TIMP-I и летальным исходом. Двухфакторный дисперсионный анализ выявил достоверное влияние фактора наличия воспалительного синдрома на величину TIMP-I (F(1.54)=11.50; p=0.001), тогда как фактор наличия С-ХСН или Д-ХСН  был незначим. Прослеживается четкая связь между наличием осложнений и летальным исходом: у 31 выживших из 47 осложнения  наблюдались в 2 случаях (6.4%), тогда как у 8 умерших из 16 (50%), т.е. почти в 8 раз  чаще  (р<.001), у больных с осложнениями ХСН смертность составила 80% (8 из 10 чел), а при их отсутствии  – 21.6% (8 из 37 чел.), т. е. почти в 4 раза реже (р <0.001). Таким образом, очевидна связь повышенных уровней ТIMP-I и со смертностью. Причинами смерти у 8 умерших пациентов с ХСН (и высокими значениями ТIMP-I) и 3 умершими пациентов КГ (и высокими значения ТIMP-I) были острые инфаркты миокарда, при этом у умерших пациентов с ХСН были клинические и лабораторные признаки воспалительного синдрома, а у умерших пациентов КГ на аутопсии были выявлены не диагностированные при жизни вяло-текущие пневмонии в 2 случаях и - не диагностированный рак предстательной железы в 1 случае. Представляется очевидным, что очаги инфекции (гипостатические пневмонии и гнойно-воспалительные заболевания мягких тканей), приводят к воспалительному «взрыву» и «всплеску» провоспалительных цитокинов. а хроническое воспаление является одним из доказанных факторов в развитии острого коронарного синдрома [Ridker P.M.., Rifai N., Stampler M.J. et.al., 2002] и общей смертности [Strandberg TE., Tivis R.S., 2000], поскольку наличие провоспалительных цитокинов в микроокружении атеросклеротической бляшки приводит к нарушению баланса между ММП и TIMP-I, что впоследствии приводит к ее разрыву [Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T. et al, 2004]. Между тем, у 6 умерших пациентов, причиной смерти которых была прогрессирующая ХСН на фоне острой декомпенсации (эти пациенты были с выраженными нарушениями гемодинамики по обоим кругам кровообращения), следует предполагать иные, не исследованные в настоящей работе, причины повышенного уровня ТIMP-I. Возможно, следует предполагать системное воспаление, так как ХСН рассматривается как системная болезнь, одним из ведущих факторов патогенеза которой, наряду с активацией нейрогуморальных систем, является системный воспалительный ответ [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2005]. Показано, что уровень провоспалительных цитокинов, выработку которых провоцируют эндотоксины, проникающие через отечную стенку кишечника у больных с застоем в большом круге кровообращения [Арутюнов Г. П., Кафарская Л.И., Власенко В.К. и др., 2004], прямо пропорционален ФК ХСН [Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Былова Н.А. и др., 2005]. И наконец, у 2 умерших пациентов с ХСН, причинами смерти которых были острое нарушение мозгового кровообращения и тромбоэмболия легочной артерии, выявлены нормальные уровни TIMP-1 и повышенные - NT-proBNP (в обоих случаях у пациентов не было признаков воспалительного синдрома и отсутствовали проявления правожелудочковой сердечной недостаточности).

5.4. Совместный прогноз: NT-proBNP  и (или) TIMP-1?  Таким образом, для краткосрочного прогноза, больных, госпитализированных в связи с С-ХСН и / или Д-ХСН, информативны оба маркера, при этом они дополняют друг друга, и следовательно увеличивают точность прогноза, что представляется актуальным для тактики ведения декомпенсированных больных с ХСН, составляющих большинство среди госпитализированных в стационары пациентов. Рис. 14. С учетом выше изложенного на фоне острой декомпенсации ХСН  и уровне NT-proBNP 1520 fmol/ml можно прогнозировать летальный исход от прогрессирующей ХСН, а при отсутствии острой декомпенсации ХСН и невысоком уровне NT-proBNP (<1520 fmol/ml,), но высоком значении TIMP-1  865ng/mL - от острого инфаркта миокарда. Рис.15.

Рис. 14. NT-proBNP и TIMP-1 у живых и умерших пациентов с ХСН.

  Прогноз пациентов с С-ХСН и/или Д-ХСН:

исследование сыворотки крови на биомаркеры

NT-proBNP TIMP-I   

  NT-proBNP NT-proBNP  TIMP- I  NT-proBNP

  TIMP- I  TIMP- I 

(в норме  или (высокий  (высокий  (высокие 

незначительно  уровень)  уровень)  уровни)

  повышены) ( 1520 fmol/ml)  ( 865ng/mL)

 

б л а г о п р и я т н ы й н е б л а г о п р и я т н ы й  п р о г н о з

п р о г н о з

  

  (высокий риск (высокий риск  (высокий  риск

  развития  развития развития

прогрессирующей  острого прогрессирующей 

ХСН  инфаркта  ХСН и /или острого

  миокарда  инфаркта миокарда 

Примечание. При высоких значениях TIMP-I исключить возможные причины его повышения вследствие развития осложнений:гипостатических пневмоний, пролежней, трофических язв.

  Рис.15.Алгоритм оценки прогноза у пациентов с С-ХСН и  Д-ХСН

  в зависимости от уровней NT-proBNP и TIMP-I.

ВЫВОДЫ

1. Согласно Фремингемским критериям частота сердечной недостаточности среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста составляет 33.3 %, при этом пациенты с С-ХСН составляют почти половину (48%), а пациенты с Д-ХСН - пятую часть (20%).

2.Среди пациентов с С-ХСН преобладают мужчины, а среди пациентов с Д-ХСН -женщины; среди пациентов с С-ХСН достоверно больше больных с нормальной массой тела, а среди пациентов с Д-ХСН - с ожирением; достоверных различий по возрасту между пациентами с С-ХСН и Д-ХСН не выявлено.

3.У пациентов с С-ХСН и Д-ХСН выявлены различия по сердечной и внесердечной коморбидности и факторам риска: среди пациентов с С-ХСН достоверно больше больных с перенесенным инфарктом миокарда, повторными инфарктами миокарда, ранее занимавшихся спортом или физическим трудом, курильщиков и злоупотреблявших алкоголем; а среди пациентов с Д-ХСН достоверно больше больных с артериальной гипертонией, ожирением, сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе и достоверно меньше больных, перенесших инфаркт миокарда, в том числе повторный. 

4. При наличии эксцентрического ремоделирования ЛЖ у пациентов с С-ХСН и концентрического ремоделирования у пациентов с Д-ХСН выявлены различия по индексу ММЛЖ, достоверно большему у пациентов с С-ХСН при достоверно большей толщине миокарда у пациентов с Д-ХСН по данным ЭХОКГ, и по массе сердца, достоверно большей у пациентов с С-ХСН по данным  аутопсий.

5. Выявлены различные количественные и качественные характеристики фиброза в миокарде умерших с С-ХСН и Д-ХСН: достоверно большая выраженность интерстициального фиброза при Д-ХСН, чем С-ХСН при  отсутствии достоверных различий по периваскулярному фиброзу; значимое преобладание коллагена III типа при Д-ХСН по сравнению с С-ХСН при отсутствии достоверных различий по коллагену I типа; противоположные диспропорции в содержании коллагена I и III типов при С-ХСН (I > III) и Д-ХСН (I < III) при отсутствии их в КГ.

6. NT-proBNP отражает тяжесть сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН, при этом  достоверных различий в уровнях NT-proBNP между С-ХСН и Д-ХСН не выявлено: при одинаковых стадиях (Стражеско Н. Д. и Василенко В.Х) и ФК ХСН (NYHA), и одинаковых клинических проявлениях.

7.Не выявлено связи между средними уровнями NT-proBNP и ФВ как у больных с С-ХСН (r= -0.27, p=0.28), так и  Д-ХСН (r=0.01,p=0.97), при этом выявлены связи между NT-proBNP и минутным объемом (r=0.57 p=0.009) и NT-proBNP и сердечным индексом (r=0.49,p=0.028) у больных с С-ХСН, у больных с Д-ХСН аналогичные связи не выявлены (r=-0.21 p=0.29) и (r=-0.27 p=0.18).

8.  Выявлена связь средней силы между уровнями NT-proBNP и выраженностью диастолической дисфункции у больных с Д-ХСН (R=0.40 p=0.25), аналогичная связь у больных с С-ХСН недостоверная и слабая (R=- 0.08 p=0.82). 

9. Двухфакторный дисперсионный анализ выявил достоверное влияние фактора наличия воспалительного синдрома, обусловленного осложнениями ХСН (гипостатических пневмоний, трофических язв, пролежней) на величину TIMP-I (F(1.54)=11.50; p=0.001), при этом фактор наличия С-ХСН или Д-ХСН незначим. Выявлено достоверное увеличение среднего значения TIMP-1 у умерших пациентов с ХСН относительно живых пациентов с ХСН. 10. Показано, что смертность у пациентов с С-ХСН и Д-ХСН в течение 3 месяцев от момента госпитализации по - поводу декомпенсации ХСН составляет 34%.  Методом диcкриминантного анализа определены критические значения NT-proBNP и TIMP-I: при увеличении NT-proBNP 1520fmol/ml умерли 50% пациентов, а при увеличении TIMP-I 865ng/mL - 82% пациентов, имевших эти значения, что позволяет их считать предикторами неблагоприятного прогноза.

11.Разработанный алгоритм по оценке прогноза в зависимости от уровней NT-proBNP и значений TIMP-I позволяет выделять больных высокого риска, требующих более активного лечения как ХСН, так и ее осложнений.

 

  ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести течения сердечной недостаточности как у больных с С-ХСН, так и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови NT- proBNP.  2.Для оценки краткосрочного прогноза у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН необходимо определение в сыворотке крови как NT-proBNP, так и TIMP-I.

3. Предикторами неблагоприятного прогноза (прогрессирование ХСН и развитие острого инфаркта миокарда) у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН являются увеличение уровней NT-proBNP 1520fmol/ml и TIMP-I 865ng/mL, что требует выделения больных с этими значениями в группу высокого риска. 

4. С целью улучшения прогноза у больных с декомпенсацией С-ХСН и Д-ХСН и уровнями NT-proBNP 1520fmol/ml и TIMP-I 865ng/mL необходимы интенсивное лечение как сердечной недостаточности, так и осложнений  (гипостатических пневмоний, пролежней, трофических язв).

  СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Бапумия М., Соломахина Н.И., Сумароков А.В. Рестриктивный синдром при эндомиокардиальном фиброзе и влияние на него эналаприла по данным острой лекарственной пробы // Терапевтический архив. – 1996. - № 8. – С.19 - 21.

2.Бапумия М., Соломахина Н.И., Сумароков А.В. Эндомиокардиальный фиброз (клинико-эхокардиографическая характеристика) // Терапевтический архив. – 1996. - № 9. – С.63 - 65.

3.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Течение гипертрофических кардиомиопатий при длительном наблюдении // Сборник научных трудов кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии им. А. А.Остроумова. - 1998. - С.89.

4.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Клинико-эхокардиографическая характеристика редких вариантов течения гипертрофических кардиомиопатий при длительном наблюдении // Третий съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: Тезисы докладов.- Москва,1999. - С.73.

5.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Клинико-инструментальная характеристика гипертрофических кардиомиопатий // Сборник научных трудов кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и клиники Госпитальной терапии им. А. А. Остроумова. Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики. 1999. – С.159 - 162.

6.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И. Сопоставление клинико-анамнестических и эхокардиографических данных у пациентов с гипертрофическими кардиомиопатиями и вторичными гипертрофиями миокарда // Четвертая ежегодная сессия Научного центра сердечно - сосудистой хирургии им. А.Н Бакулева: Тезисы докладов. - Москва, 2000. - С.39.

7.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю. Прогностические критерии развития и тяжести течения диастолической формы сердечной недостаточности у больных артериальной гипертонией // Ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности»: Тезисы докладов. - Москва, 2001.- С.29.

8.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю. Патент на изобретение № 2191544. Способ прогнозирования осложнений и летального исхода у больных сердечной недостаточностью // Официальный бюллетень Российского агенства по патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели», 2002. - №.30 (II ч.). – С.188.

9.Соломахина Н.И. Лечение диастолической сердечной недостаточности: трудности и перспективы // Сборник научных трудов Госпитальной терапевтической клиники им. А. А. Остроумова. – 2002. – С.123 - 126.

10.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И. Прогностические критерии при артериальной гипертензии // Научно-практическая конференция "Артериальная гипертензия": Тезисы докладов. -  Харьков. 2002. - С.22.

11.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И. Развитие хронической сердечной недостаточности у больных с редкими поражениями миокарда // 5-й Российский научный форум «Кардиология – 2003»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.130 - 131.

12.Соломахина Н.И., Найманн Ю.И. «Критические» значения размера левого предсердия  и предсердно-желудочкового отношения у больных с диастолической формой хронической сердечной недостаточности  // Эхография. – 2003. - № 2. – С.214.

13.Каплунова В.Ю., Соломахина Н.И., Орешина Т.А. Сердечная недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатией: особенности клинического течения // 10-й конгресс  «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.208.

14.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю. Прогнозирование течения гипертрофической кардиомиопатии // Научно-практическая конференция сердечно-сосудистых хирургов Украины «Актуальные проблемы кардиохирургии»: Тезисы докладов. - Киев, 2003. - С.23 - 28

15.Соломахина Н.И., Каплунова В.Ю., Найманн Ю.И. Прогностические критерии при гипертрофической кардиомиопатии // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. – С.46.

16.Соломахина Н.И. Течение сердечной недостаточности и особенности кардиогемодинамики у больных рестриктивной кардиомиопатией // Третья международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Тезисы докладов. - Москва, 2003.- С.47.

17.Ольбинская Л.И., Соломахина Н.И. Прогнозирование диастолической формы сердечной недостаточности // Научно-практическая конференция «Пути снижения заболеваемости и смертности от основных сердечно-сосудистых заболеваний»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.23.

18.Соломахина Н.И. Диастолическая форма хронической сердечной недостаточности: критерии прогноза // Врач. - 2003. - № 9.- С.34 - 36.

19.Соломахина Н.И. Особенности течения хронической сердечной недостаточности и кардиогемодинамики у больных рестриктивной кардиомиопатией // Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности»: Тезисы докладов. - Москва, 2003. - С.77.

20.Соломахина Н.И. Прогнозирование течения хронической сердечной недостаточности при отсутствии дилатации левого желудочка и нормальной фракции выброса // Десятый Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С.38.

21.Соломахина Н.И. Течение хронической сердечной недостаточности и показатели кардиогемодинамики у больных с рестриктивными поражениями миокарда //Десятый Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов»: Тезисы докладов. - Москва, 2004. - С.38.

22.Соломахина Н.И. Критерии прогноза при гипертрофической кардиомиопатии //Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности. «Сердечная недостаточность 2004»: Тезисы докладов. - Москва, 2004.- С.84.

23.Соломахина Н.И. Течение сердечной недостаточности у больных с рестриктивными поражениями миокарда // Девятая ежегодная сессия Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н Бакулева: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.93. 

24.Соломахина Н.И. Клинические проявления и особенности кардиогемодинамики у больных рестриктивной кардиомиопатией  // Четвертая международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.40.

25.Соломахина Н.И. Хроническая сердечная недостаточность с отсутствием дилатации  левого желудочка и нормальной фракцией выброса: критерии прогноза // Четвертая международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»:Тезисы докладов.-Москва,2005.-С.24.

26.Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность: нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения и показатели кардиогемодинамики // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.303.

27.Соломахина Н.И. Нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения и показатели центральной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с нормальной и сниженной фракцией выброса // Всероссийская конференция общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005»: Тезисы докладов. - Москва, 2005. - С.124.

28.Соломахина Н.И. Особенности течения хронической сердечной недостаточности и кардиогемодинамики у больных амилоидозом сердца // I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006»: Тезисы докладов. - Москва, 2006. -  С.78.

29.Соломахина Н.И. Зависимость нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения от размера левого предсердия и предсердно-желудочкового отношения у больных систолической и диастолической ХСН // I Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006»: Тезисы докладов. - Москва, 2006. - С.78.  30.Соломахина Н.И., Бугрова Е.М., Щекочихин Д.Ю.  Анализ этиологии и частоты хронической сердечной недостаточности у больных в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. - Москва, 2007. - С.27 - 28.

31.Соломахина Н.И., Бугрова Е.М., Щекочихин Д.Ю. Особенности клинической картины у больных систолической и диастолической ХСН в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. - Москва, 2007. - С.28.

32.Соломахина Н.И., Щекочихин Д.Ю., Павлушина С. В. Прогностическое значение тканевого ингибитора металлопротеиназы-I в сердечно сосудистой смертности у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. - Москва, 2007. - С.64.  33.Соломахина Н.И., Таранова З.В., Щекочихин Д.Ю. Особенности клинической картины и прогноз у больных ХСН в пожилом и старческом возрасте при отсутствии дилатации левого желудочка и сниженной фракции выброса // II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов. - Москва, 2007. - С.64.

34.Соломахина Н.И., Гундарова Л.В. Тяжесть нарушений гемодинамики  у больных с систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста и морфометрические показатели сердца // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.351.

35.Соломахина Н.И. Мозговой натрийуретический пептид у больных систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста с анасаркой // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.351.

36.Соломахина Н.И. Мозговой N-терминальный натрийуретический прогормон и хроническая сердечная недостаточность у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая  геронтология. – 2008. - № 11. – С.22 - 28.

37.Соломахина Н.И., Варшавский В.А,, Гундарова Л.В. Особенности поражения миокарда и длительность течения хронической сердечной недостаточности у больных с AL-амилоидозом // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.36.

38.Соломахина Н.И. NT-proBNP и минутный обьем сердца у больных систолической и диастолической ХСН // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.37.

39.Соломахина Н.И. Морфометрические показатели сердца и тяжесть ХСН с нормальной и сниженной фракцией выброса у больных пожилого и старческого возраста // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.37.

40.Соломахина Н.И. NT-proBNP у больных систолической и диастолической ХСН пожилого и старческого возраста // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С.109.

41.Соломахина Н.И. Выраженность интерстициального и периваскулярного фиброза в миокарде больных с систолической и диастолической ХСН // III Конгресс (IX конференция) «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов. - Москва, 2008.- С.108 - 109.

42.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. NT-proBNP in systolic and diastolic heart failure in the elderly // European Journal of Echocardiiography. Supplements. - 2008. - № 9. - S.118.

43.Соломахина Н.И. Интенсивность иммуногистохимического окрашивания коллагена–I и коллагена–III в миокарде больных с систолической и диастолической ХСН // XI Всероссийский  научно-образовательный форум «Кардиология 2009»: Тезисы докладов. - Москва, 2009. - С.272 - 273.

44.Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь NT-proBNP с тяжестью клинических проявлений и нарушениями кардиогемодинамики // Сердечная недостаточность.- 2009. - № 1 - С.16 - 21.

45.Соломахина Н.И., Варшавский В.А., Гундарова Л.В., Голицина Е.П., Щекочихин Д.Ю. Хроническая сердечная недостаточность у больных амилоидозом сердца // Клиническая медицина.– 2009. - № 3.– С.26 - 30.

46.Соломахина Н.И., Щекочихин Д.Ю. Патент на изобретение № 2353933. Способ прогнозирования исхода заболевания у больных пожилого и старческого возраста с сердечной недостаточностью. Бюллетень Федерального государственного учреждения «Федеральный институт промышленной собственности федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» «Изобретения. Полезные модели», 2009. - №.12 (IY ч.). – С. 976 - 977.

47.Соломахина Н.И., Варшавский В.А., Попова О.П. Фиброз миокарда у больных систолической и диастолической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. - 2009. - № 5. - С. 248 - 253.

48.Соломахина Н.И. Сердечная и внесердечная коморбидность у больных систолической и диастолической ХСН пожилого и старческого возраста // Сердечная недостаточность. 2009. - № 6. – С. 298 - 303.

49.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Do NT-proBNP levels differ in acute decompensated diastolic and systolic heart failure in the elderly? // Сongress «Heart Failure 2010». Nice, France, 2009. -  Clinical Poster session III. - P 849.

50.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Serum TIMP-I predicts 90-days cardiovascular fatal outcomes in acute decompensated heart failure in the elderly // Сongress «Heart Failure 2010». Nice, France, 2009.-Clinical Poster session III.- P 877.

51.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Heart Failure in AL-Amiloidosis //  Сongress «Heart Failure 2010».Nice, France, 2009. - Clinical Poster session II - P440.

52.Соломахина Н.И. Сердечная и внесердечная коморбидность у больных  систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. -  № 8, S2 - С.303b - 304.

53.Соломахина Н.И. Содержание коллагена–I и коллагена–III в миокарде больных с систолической и диастолической хронической сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте (по данным аутопсий) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8, S2.- С.303а - 303. 

54.Соломахина Н.И. Уровни NT-proBNP и сердечно-сосудистая смертность у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого и старческого возраста // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009.- № 8, S2. – С. 303.

55.Popova О., Solomakhina N.I. Immunohistochemical investigation of collagen I and collagen III in myocardium with the systolic and diastolic CHF // Virchows Аrchiv, The European Journal of Pathology. Supplements 1. - 2009. - 455. - S. 244.

56.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Does мyocardial fibrosis is the same in heart failure with reduced and preserved ejection fraction? // European Journal of Echocardiiography. Supplements 2. – 2009. – Vol.10. – S.148.

57.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Мyocardial remodeling in AL-amyloidosis // European Journal of Echocardiiography.Supplements 2. - 2009. - Vol 10. – S.140.

58.Solomakhina N.I., Shchekochikhin D.Y. Collagen type I and III in HFREF and HFPREF myocardium  //  Сongress “Heart Failure 2010”. Berlin, Germаny, 2010. - Poster session. - P. 1185.

59.Соломахина Н.И., Щекочихин Д.Ю. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ–1 (TIMP-I) как маркер 90-дневного прогноза у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности // X Московский международный салон «Инновации и инвестиции для модернизации и технологического перевооружения экономики России»: Тезисы докладов. - Москва, 2010. - С.141 - 143.

60.Соломахина Н.И., Беленков Ю.Н. Прогностическое значение тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-I (TIMP-I) у больных ХСН // Сердечная недостаточность. - 2010. - № 5. - С.281 - 284.

61.Соломахина Н.И.,   Беленков Ю.Н., Бугрова Е.М. Частота хронической сердечной недостаточности и ее причины среди госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста  // Сердечная недостаточность.- 2010. - № 6. - С.328 - 332.

  СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Д-ХСН  диастолическая хроническая сердечная недостаточность

ИГХ иммуногистохимическое  (окрашивание)

ИМТ  индекс массы тела

КГ         контрольная группа КДР ЛЖ  конечный  диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ конечный  систолический размер левого желудочка

КДО               конечный диастолический объем левого желудочка

КСО               конечный систолический объем левого желудочка

ЛЖ левый желудочек

ММЛЖ       масса миокарда левого желудочка

ММП матриксные металлопротеиназы

МО               минутный объем 

РПЖ               передне - задний  размер правого желудочка

РЛП                 передне - задний размер левого предсердия СИ сердечный индекс С-ХСН  систолическая  хроническая  сердечная недостаточность  Тзс толщина задней стенки левого желудочка  Тмжп толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка ТМК  трансмитральный кровоток  ФВ фракция выброса ФК функциональный класс ХСН                 хроническая сердечная недостаточность  ЭКГ электрокардиография ЭХОКГ эхокардиография  BNP мозговой натрийуретический пептид  NT-proBNP аминотерминальный фрагмент BNP TIMP-I  тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-I




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.