WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ТРОШИНА

ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 – внутренние болезни

14.00.10 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Тюмень – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская Государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

Член-корреспондент РАМН,

Доктор медицинских наук,

профессор                                                Медведева Ирина Васильевна

Академик РАМН,

Доктор медицинских наук,

профессор                                                Малеев Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, д.м.н., профессор,        Мартынов Анатолий Иванович

ГОУ ВПО Московский медико-стоматологический университет Росздрава
(г. Москва)

Доктор медицинских наук, профессор,        Гапон Людмила Ивановна

филиал НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН
«Тюменский кардиологический центр», (г. Тюмень)      

Доктор медицинских наук, профессор        Малов Валерий Анатольевич

ГОУ ВПО Московская медицинская академии им. И.М. Сеченова Россздрава
(г. Москва)

Ведущая организация:  ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов, г.  Москва        

Защита состоится «____»_____________2009 года на заседании Диссертационного совета при ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023. г. Тюмень,
ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии Росздрава по адресу:
625023. г. Тюмень, ул. Одесская, 61.

Автореферат разослан «____»_____________2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор                                                                                Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

Эксперты ВОЗ рассматривают метаболический синдром (МС) как новую пандемию XXI века, охватывающую индустриально развитые страны, что может оказаться демографической катастрофой. [I Международный конгресс по преддиабету и МС, 2005]  Распространенность МС в два раза превышает распространенность сахарного диабета, этим недугом страдает около 25% взрослого населения и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение его темпов роста на 50%. [Первые Российские рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, 2008].

Клиническая значимость заболеваний, объединенных рамками МС, заключается в том, что их сочетание ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний и сахарного диабета, которые занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (инфаркт, инсульт) у больных с МС в 3-4 раза выше, по сравнению с лицами, страдающими одним из заболеваний, например, артериальной гипертонией без метаболических нарушений [Amar D. Zhang H., 2002, Aaron I. Vinik, 2005].

Выделение понятия МС имеет большое клиническое значение, поскольку метаболические нарушения при правильном лечении являются обратимыми, можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений [Чазова Е.И. и др., 2005].

По современным представлениям, именно в изменении характера питания и физической активности следует искать причины столь масштабного распространения ожирения и МС [Mohanty P. 2004, James A. 2006]. Огромную роль в формировании метаболического синдрома играет сама жировая ткань, которую стали рассматривать как активную часть эндокринной и иммунной систем, а одним из новых факторов патогенеза МС - наличие хронического системного воспаления в организме [Hotamisligil G S et al, 2003].  Воспалительный ответ при ожирении начинается непосредственно в адипоцитах [Brent E., 2004, Dandona P., 2005, Wellen K.E. et al., 2005, Neels J.G. et al., 2006]. Избыточное потребление пищевых веществ, и как следствие этого -  ожирение,  способствует повышению в плазме воспалительных цитокинов, СРБ, лейкоцитов, с хронической активацией иммунной системы. Системное воспаление способно вызывать метаболические нарушения, прежде всего – нарушения обмена липидов, липопротеидов, углеводов, развитие инсулинорезистентности (Khovidhunkit W. et al., 2004, Sonnenberg G.E. et al., 2006]. Многочисленные воспалительные медиаторы (TNF-, IL-1, IL-6) и маркеры (СРБ-hs, фибриноген) высоко коррелируют со степенью ожирения и маркерами инсулинорезистентности, многие  являются прогностическими критериями сердечно-сосудистого риска. Дисбаланс гормональной регуляции гомеостаза с развитием хронической активации иммунной системы при ожирении  может истощать резервные возможности иммунитета, заболеваемость и тяжесть определенных видов [Dovio A. et al., 2001, Lui et al., 2002]

При развитии любой воспалительной реакции в организме всегда взаимодействуют эндотелий, тромбоциты, лейкоциты, коагуляционная система плазмы и система комплемента, нарушения на этих уровнях и обусловливают все проявления МС. Установлено, что все составляющие МС способствуют развитию внутрисосудистого тромбообразования [Alessi M.C., Juhan-Vague I., 2006, Alberti K., Zimmet P. Z., 2008].

К прогрессированию системного воспаления могут привести многие экзогенные факторы: питание, хроническая или острая инфекция, вследствие схожего проатерогенного ответа организма  с каскадом медиаторов воспаления, изменением липидного спектра, развитием инсулинорезистентности [Espinola-Klein C., 2006]. Рядом работ показана роль острых инфекционных процессов в возникновении фатальных осложнений соматических заболеваний, таких как острый инфаркт, инсульт и др. [Schillinger M., 2005]. Некоторые авторы рассматривают грипп и ОРВИ, как самостоятельный фактор сердечно-сосудистого риска [Девяткин А.В., 1990,  Семенов Б.Ф., 2004, Lindsberg P. et al., 2003, Smeet L. Et al., 2004].

По данным Centers for disease control and prevention and control of influenza (2003, США), у пациентов с сердечно-сосудистой патологией леталь­ность от гриппа и ОРВИ возрастает в 52 раза, а с комбинацией хро­нических болезней (СД и сердечно-сосуди­стыми нарушениями), летальные исходы регистрируются в 240 раз чаще, чем в группе практи­чески здоровых. Концепция отсроченной смерти при гриппе, по данным США, базируется на многочисленных клинических наблюдениях, которые сви­детельствуют, что гриппозная ин­фекция сопровождается обострением хронической соматической патологии (сердечно-сосудистой, респираторной, болезней обмена) Simonsen L. et al., 1999, Schillinger M., 2005].

Современное лечение метаболического синдрома предусматривает коррекцию всех метаболических составляющих (ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена) [Чазова Е.И., Мычка В.Б. и др., 2005]. Приоритетным лечебным мероприятием является изменение образа жизни, коррекция массы тела, c положительным влиянием на все звенья патогенеза МС, в том числе  на иммунологическую реактивность [Бутрова С.А., 2006].

Все вышеизложенное позволяет сделать вывод об актуальности проблемы формирования и прогрессирования системного воспаления на стыке соматической и инфекционной патологии. Своевременная диагностика и патогенетически обоснованная коррекция метаболических нарушений позволит снизить уровень маркеров системного воспаления, улучшить иммунный статус, минимизировать нарушения в системе гемостаза, уменьшить тяжесть течения ОРВИ и риск прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.

Цель исследования

Установить особенности формирования и клиническое значение системного воспаления у больных  с метаболическим синдромом и ОРВИ, с оценкой  возможности коррекции метаболических нарушений с целью снижения риска прогрессирования соматических нарушений и развития бактериальных осложнений ОРВИ.

Задачи исследования

1.        Изучить взаимосвязь структуры пищевого рациона с критериями абдоминального ожирения, уровнем липидов, инсулина, лептина, кортизола, индекса инсулинорезистентности.

2.        Изучить показатели маркеров системного воспаления, параметры иммунологического статуса в зависимости от гормональных, метаболических нарушений, инсулинорезистентности, особенностей питания.

3.        Установить зависимость между уровнем системного воспаления, метаболическими параметрами и нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

4.        Оценить возможности модификации образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела в коррекции метаболических нарушений,  активности системного воспаления, изменений в тромбоцитарно-коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

5.        Оценить возможности комплексной медикаментозной терапии с достижением целевых параметров артериальной гипертензии, липидных нарушений, углеводного обмена в коррекции активности системного воспаления, изменений в системе гемостаза.

6.        Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС  в зависимости от метаболических, воспалительных параметров и нарушений в системе гемостаза. 

7.        Проанализировать влияние ОРВИ на состояние сердечно-сосудистой системы, параметры углеводного обмена, маркеры системного воспаления, показатели тромбоцитарно-коагуляционного, фибринолитического звеньев гемостаза.

8.        Выявить особенности клинического течения ОРВИ у больных с МС на фоне достижения целевого уровня снижения массы тела и на фоне комплексной медикаментозной коррекции метаболических нарушений.

9.        Оценить возможности применения ацетилсалициловой кислоты в разгар и период реконвалесценции  у больных с МС.

10.        Разработать алгоритм ведения пациентов с МС и ОРВИ, программу диспансерного наблюдения  с рекомендациями по включению больных с метаболическим синдромом в группу риска для проведения обязательной вакцинопрофилактики.

Научная новизна исследования

В ходе комплексного исследования доказано, что у больных с ожирением и метаболическим синдромом дисбаланс питания и нарастание ИМТ способствуют повышению уровня маркеров системного воспаления, нарушению гормонального статуса, дисбалансу в иммунной системе, нарушениям в тромбоцитарном, коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза. Выявлено, что клиническое течение ОРВИ, формирование бактериальных осложнений со стороны бронхо - легочной системы, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, особенности периода реконвалесценции у больных с метаболическим синдромом, зависят от степени ожирения, критериев абдоминального ожирения, наличия артериальной гипертензии,  липидного спектра, нарушений углеводного обмена, маркеров системного воспаления и показателей тромбоцитарно-коагуляционного звеньев гемостаза.

Впервые установлено, что снижение  массы тела и комплексная медикаментозная коррекция метаболических нарушений у пациентов с метаболическим синдромом со снижением уровня маркеров системного воспаления, коррекцией нарушений в тромбоцитарно-коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза  положительно влияет на тяжесть течения острых респираторных вирусных инфекций.

Впервые продемонстрировано, что достижение целевых параметров снижения массы тела,  углеводного обмена, артериальной гипертензии, липидных спектра у пациентов с МС позволяет снизить уровень маркеров системного воспаления, улучшить показатели тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев  гемостаза, с возможностью снижения прогрессирования факторов риска  ССС,  нарушений углеводного обмена, формирования бронхо-легочных осложнений  ОРВИ.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения разработаны рекомендации по целесообразности комплексной оценки пищевого рациона у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом с целью рациональной коррекции ожирения.

С целью раннего выявления высокого уровня системного воспаления и повышения активности свертывающей системы, для определения старта медикаментозной коррекции у пациентов с метаболическим синдромом с умеренным риском  сердечно-сосудистых заболеваний рекомендовано определение маркеров системного воспаления и маркеров претромботического состояния (СРБ-hs, фибриноген, РФМК/PAI-1).

С целью снижения тяжести течения ОРВИ, уменьшения риска формирования бактериальных осложнений, уменьшения риска прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, особенно в период реконвалесценции рекомендуется проведение своевременной диагностики и патогенетически обоснованной коррекции метаболических нарушений c достижением целевого уровня снижения массы тела, артериального давления, системного воспаления, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и нарушений в системе гемостаза.

При отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела  показана комплексная медикаментозная терапия (агонисты имидазолиновых рецепторов, статины, метформин), оптимально снижающая уровень системного воспаления, инсулина, инсулинорезистентности, активацию свертывающей системы и снижение фибринолиза.

Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с МС  в разгар и период ранней реконвалесценции позволит минимизировать нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза и профилактировать прогрессирование факторов риска  ССС.

Результаты исследования позволили разработать практические рекомендации для врачей общей практики с алгоритмом диагностики, лечения и профилактики МС

Методические рекомендации и алгоритм ведения пациентов с метаболическим синдромом и ОРВИ, который поможет практикующим врачам в определении тактики ведения пациентов с целью ранней диагностики бактериальных осложнений, прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту

1.        Дисбаланс питания у больных с ожирением и МС ассоциирован с формированием хронического системного воспаления наряду с дисбалансом липидов, гиперинсулинемией, гиперлептинемией, инсулинорезистентностью.

2.        Повышенный уровень системного воспаления у больных с МС взаимосвязан с дисбалансом в иммунной системе, с нарушениями в тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

3.        Коррекция метаболических нарушений (модификация образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела, комплексная медикаментозная коррекция метаболических нарушений) наиболее оптимально позволяют снизить показатели системного воспаления, липидного спектра,  нарушения в  тромбоцитарном, коагуляционном, фибринолитическом звеньях гемостаза.

4.        ОРВИ у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом имеют особенности клинического течения: стертое начало, длительное течение, частое формирование бактериальных осложнений,  повышение симптоматики со стороны ССС, с декомпенсацией артериальной гипертензии, прогрессированием нарушений углеводного обмена.

5.        Тяжесть течения, длительность, формирование бактериальных  осложнений ОРВИ зависят от степени выраженности метаболических нарушений (ожирения, дислипидемии, наличия артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена, уровня системного воспаления, нарушений в системе гемостаза).

6.        Коррекция метаболических нарушений (модификация образа жизни с достижением целевого уровня снижения массы тела и комплексная медикаментозная коррекция метаболических нарушений) позволяет снизить показатели системного воспаления, улучшить иммунологический статус и нарушения в системе гемостаза, а также  снизить риск формирования бактериальных, сердечно-сосудистых осложнений ОРВИ.

7.        Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с МС в разгар и ранний период реконвалесценции ОРВИ позволит  снизить риск формирования нарушений со стороны ССС.

Внедрение результатов работы:

Результаты исследования внедрены в работу многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, в практическую работу научно-консультативного отделения института терапии Тюменского отделения Южно-Уральского научного центра РАМН, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменская Государственная Академия Росздрава РФ.

На основании положений исследования разработаны: методическое пособие по комплексной оценке пищевого рациона у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом с целью рациональной коррекции ожирения, практические рекомендации для врачей общей практики по диагностике, лечению и профилактике МС, методические рекомендации с алгоритмом ведения пациентов с метаболическим синдромом и ОРВИ

Полученные результаты использованы в разработке программы диспансерного наблюдения пациентов с МС, с  рекомендациями по включению пациентов с МС в группу риска при проведении ежегодной вакцинопрофилактики.

Работа поддержана грантом Мин. Образования и науки (Постановление)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы, в том числе восемь статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК;

монография «Ожирение, воспаление и инфекция»;

разработаны рекомендации для врачей: «Питание и иммунная система у пациентов с ожирением», «Метаболический синдром: алгоритм диагностики, лечения и профилактики в амбулаторной практике», «Особенности ведения пациентов с метаболическим синдромом и острыми респираторными вирусными инфекциями» (утверждены на заседании ЦКМС ТюмГМА 26. 10.2006г)

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2005); научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2006); областной научно-практической конференции инфекционистов (Тюмень, 2006); XIV Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); IX конгрессе  диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал- 2007»); V терапевтическом форуме актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008)

Объем и структура работы

Диссертация изложена на  260  страницах, состоит из обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 37 таблиц и 5 рисунков. Список литературы включает  299  наименований, в том числе 80 отечественных и 219 зарубежных публикаций.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом настоящего исследования явились 300 человек, в том числе - 120 пациентов с ожирением  I, II и III степени (IOTF 1997), 120 больных с метаболическим синдромом (АТР III, 2001) и 60 практически здоровых лиц – контрольная группа. Нарушения углеводного обмена (НУО) оценивали по диагностическим критериям нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999).

Согласно критериям ATP III (2001), самым значимым диагностическим критерием метаболического синдрома является абдоминальное ожирение  с окружностью талии (ОТ) больше 102см для мужчин и больше 88 см для женщин, для  абдоминального ожирения показатель (окружность талии/окружность бедер) ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 (Дедов, 2004).

1 группа: ожирение I степени, ИМТ 30,0–34,9 кг/м2 (n=60).

2 группа: ожирение II и III степени, ИМТ – 35,0 кг/м2 и более (n=60).

3  группа: ожирение II и III степени, артериальной гипертензией 2  степени и дислипидемией II b типа (n=60).

4 группа: ожирение II и III степени, артериальной гипертензией 2  степени и дислипидемией II b типа, нарушением углеводного обмена (с нарушением гликемии натощак (НГН) – 30 человек, с нарушением теста толерантности к глюкозе (НТГ) – 30 человек) (n=60).

Критериями исключения явились: сахарный диабет, наличие ИБС, ОНМК в анамнезе, геморрагические диатезы и нарушения пищевого поведения, хронические заболевания внутренних органов инфекционно-аллергической природы (описторхоз, бронхиальная астма, аутоиммунные заболевания), злокачественные заболевания,  системные заболевания соединительной ткани, эндокринная этиология ожирения (синдром Кушинга, гипотиреоз), вирус иммунодефицита человека, семейная дисбеталипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия (не поддающейся лекарственной терапии) и артериальная гипертензия 3 стадии, воспалительные заболевания кишечника (синдром мальабсорбции)

Все пациенты с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, на момент включения в группу имели умеренную степень риска по шкале SCORE,  не были привержены к регуляной гипотензивной терапии, получали антигипертензивную терапию (ингибитор АПФ + индапамид).  Фенотип дислипидемии у всех пациентов c метаболическим синдромом соответствовал  II b типу.

Контрольная группа состояла из 60 здоровых лиц, (38 женщин и 22 мужчины) в возрасте от 22 до 47 лет, медиана возраста которых составила  39 лет. В группу контроля не включались пациенты с отягощенной наследственностью по ожирению и сахарному диабету.

Амбулаторный прием больных, их обследование, наблюдение и терапия проводились на базе «Института терапии» Тюменского отделения ЮУНЦ РАМН и  многопрофильной клиники ГОУ ВПО ТГМА Росздрава в течение 2004-2007 гг.  У всех обследуемых лиц проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевой кислоты, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, фибриногена плазмы. Инструментальные методы включали ЭКГ, при необходимости гастороскопию, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ щитовидной железы.

Для выполнения поставленных задач и достижения цели исследования, было запланировано несколько этапов работы.

1 этап исследования -  оценка факторов формирования системного воспаления у больных с ожирением и метаболическим синдромом:

-оценка фактического питания (пищевой рацион с определением суточной энергетической ценности, макронутриентного состава – белки, жиры (НЖК, МНЖК, и ПНЖК), простые и сложные углеводы) Оценивалось количество употребляемых пищевых волокон, микроэлементов и витаминов. Полученные результаты позволили проанализировать характер питания в зависимости от степени повышения массы тела. Все пациенты в течение 5 дней заполняли дневник питания, записи анализировали с расчетом суточного калоража, с оценкой режима питания и состава пищевого рациона. Физическую активность пациентов оценивали по трем степеням активности (низкая, средняя, высокая), по результатам заполнения опросника.

- Гормональный спектр (уровень кортизола, лептина, инсулина).

- Липидный спектр (уровень ОХС, ТГ и ЛПВП, концентрация ЛПОНП, ЛПНП и коэффициент атерогенности).

-маркеры системного воспаления: С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-), количество лейкоцитов в периферической крови и концентрации фибриногена, ПАИ-1.

- параметры иммунологического статуса: концентрация интерферона-гамма (IFN-), уровень JgA, JgM, JgG.

- показатели плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза





Рис. 1. Протокол исследования

2 этап исследования – коррекция метаболических параметров группы обследования с определением маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза при:

- модификации образа жизни, с достижением целевого уровня снижения массы тела

- комплексной медикаментозной корреции метаболических параметров (гипотензивная терапия, гиполипидемическая, гипогликесмческая)

3 этап исследования - регистрация  ОРВИ в течение года, с подробным анализом особенностей клинического течения  у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом и разной степенью метаболической коррекции и определением маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза:

-у пациентов, не приверженных к лечению

-у пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела

- у пациентов с комплексной медикаментозной коррекцией без снижения массы тела

4 этап исследования – сравнительная оценка применения АСК в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ у больных с МС:

-не приверженных к коррекции метаболических параметров

- с комплексной медикаментозной коррекцией метаболических параметров

В группу пациентов с МС были включены больные с артериальной гипертонией  1 и 2 степени, с умеренным риском по шкале SCORE, не превышающее более 4% 10-летний риск смерти от ССЗ в популяциях с высоким риском ССЗ. 

Отбор пациентов проводили на базе многопрофильной клиники Тюменской государственной медицинской академии с 2004 г. Анализ случаев ОРВИ проводился в 2004-2007 гг. Подробно анализировали жалобы, анамнез заболевания и жизни, выясняли отягощенную наследственность, данные объективного осмотра и результаты обследования пациентов.

Специальные методы обследования

Биохимические исследования венозной крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Chem Well Awarness Technology (США), контрольные сыворотки “Humatrol” фирмы Human. Определение уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП) проводили с использованием набора реагентов серии «Витал-Европа», производитель Vital Diagnostics SPb. Триглицериды плазмы крови (ТГ) – ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3-фосфатоксидазой. Исследование гликемии в плазме крови методом глюкозооксидаза/пероксидаза, с применением наборов  фирмы BioSystems. Тест толерантности к глюкозе: забор крови проводили натощак и через 2 часа после дачи 75г глюкозы, определение гликемии проводили тем же способом. Количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, хронометрический метод по Clauss, контрольные плазмы “Технология – стандарт”.

Определение количества ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) проводили в плазме иммуноферментным методом на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе «Immunochem -2100» (производитель High Tecnology, США), тест-система: Technozym PAI-1 Eliza kit (Тechnoclon Gmb H, Аustria), реактивы фирмы «БИОХИММАК».

Количественное определение в плазме крови фактора некроза опухоли- (TNF- ) и интерферона- (IFN- ) проводили иммуноферментным методом, реактивы фирмы «БИОХИММАК». С – реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) определяли методом «высокочувствительный латекс», турбидиметрически. Определение иммуноглобулинов сыворотки крови  (Ig A, Ig M, Ig G) – иммуноферментным методом (ИФА), фирма «Хема-Медика», С-Петербург, автоматический анализатор Chem Well Awarness Technology (США). Малая когулограмма – коагулометр  Тромб-4 (реактивы «технология-стандарт»)

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбодиметрического метода [153], с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «BIOLA 230-2» (НПФ «Биола», Россия) [154]. Изучалась спонтанная агрегация тромбоцитов и индуцированная агрегация (индуктор агрегации АДФ в концентрации 20 мкМ). Обработка агрегатограмм проводилась средствами программы AGGR, версия 2,60 НПФ «Биола» 2001 [154].

Идентификация вирусов проводилась методом флюоресцирующих антител (МФА), на базе вирусологической лаборатории ФГУЗ Центр гигиены по Тюменской области.

Исследования крови по теме диссертации проводили на базе клинико – биохимической лаборатории многопрофильной клиники ТГМА, лаборатории Областной больницы интенсивного лечения, лаборатории Тюменского отдела Южно - Уральского Научного центра РАМН, Областной клинической больнице №2. Гемоцитологические исследования проводили на гематологическом автоматическом анализаторе MEDONIC CA-670, оценивали абсолютное количество лейкоцитов,  дополнительно  число лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов. Использовали контрольные материалы Hospitex diagnostics.

Методы статистического анализа

Анализ материалов исследования проводился на персональном компьютере IntelPentium IV с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование соответствия распределения количественных признаков проводилось с помощью критерия Шапиро-Уилка, в результате чего установлено, что более 94% исследуемых количественных признаков не соответствуют распределению Гаусса. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 процентиль). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков различия установлены путем проверки нулевой статистической гипотезы с использованием критерия «хи-квадрат» по Пирсону («Pearson Chi-square») для независимых групп. Сравнение двух зависимых групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона (количественные признаки) и критерия «МакНемара» («MacNemar Chi-square»). Анализ взаимосвязи двух признаков устанавливался с использование коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При анализе особенностей фактического питания в исследуемых группах у 90% пациентов с ожирением и МС регистрировали избыточную калорийность суточного рациона, нарушение режима питания, баланса по основным макро- и микронутриентам, максимально выраженные в группе с ожирением II-III ст. и МС независимо от наличия нарушений углеводного обмена.

В группе пациентов с ожирением II-III степени и МС фактическая калорийность суточного рациона составляла 170% от необходимого количества (рис. 2).  С увеличением ИМТ в рационе пациентов обнаружен достоверный рост как абсолютного, так и относительного количества жиров и простых углеводов (рис 3). Обеспеченность пищевыми волокнами пациентов с ожирением II-III степени и МС составляла 30,2% от необходимой.

Рис. 2. Относительная энергетическая ценность суточного рациона

Рис. 3. Доля макронутриентов в составе суточного рациона

Примечание: ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой,  двусторонний непараметрический U критерий  Манна-Уитни.

У пациентов обследованных групп увеличено количество холестерина в пище (p<0,05), потребление которого положительно коррелирует с ИМТ (r=0,44  р>0,05)  и ОТ (r=0,48  р>0,01), и достоверно повышено абсолютное и относительное содержание НЖК, на фоне снижения относительного количества ПНЖК, относительно контроля (таблица 1).

При анализе содержания  микроэлементов и витаминов достоверных отличий между группами получено не было. Обнаружили снижение магния, цинка, витамина А и С в рационе пациентов всех групп, по сравнению с суточной потребностью. По данным литературы, у лиц, потребляющих магний менее рекомендованных суточных норм, достоверно повышается уровень C-реактивного белка [Dana E. King et al., 2005]. Недостаток цинка индуцирует угнетение активности натуральных киллеров, и митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов. Подобный статус способствует развитию аутоиммунной патологии [Walker C.F., 2005]. Витамин С влияет преимущественно на неспецифическое звено иммунитета, повышая синтез макрофагальных белков, белков системы комплемента, усиливая неспецифическую резистентность организма и противовирусный иммунитет, витамин А играет немалую роль в поддержании функциональной способности натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов [Erickson et al., 2000].

Таблица 1

Количество потребляемого холестерина, пищевых волокон и жирных кислот Me(25-75 процентиль)

Показатель

Контроль n=60

Ожирение I

n=60

Ожирение II-III n=60

МС без НУО n=60

МС с НУО n=60

Доля ПВ, %.

59,362

(47,875,1)

52,9

(46,165,9)

47,0*

(37,454,5)

32,2**

(26,534,4)

36,2**

(26,534,4)

Холестерин, г

0,356

(0,250,507)

0,361

(0,263-0,54)

0,549*

(0,4320,578)

0,563* (0,4360,789)

0,512* (0,4230,745)

Доля НЖК,%

8,1 (6,911,9)

12,3* (10,813,6)

21,8** (15,229,3)

16,9* (14,121,3)

16,1* (12,119,4)

Доля МНЖК, %

12,7

(11,5 15,7)

11,6

(8,9 14,2)

25,8

(7,3 33,5)

17,9 (11,218,6)

18,6 (15,625,6)

Доля ПНЖК, %

11,2 (10,612,7)

10,8 (7,912,3)

9,4* (9,217,9)

7,9* (7,115,7)

8,1* (6,913,7)

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой U критерий Манна-Уитни.

       Корреляционный анализ липидного профиля с особенностями нутриционного статуса пациентов с ожирением и МС показал наличие статистически значимых взаимосвязей КА с энергетической ценностью суточного рациона и содержанием жиров (абсолютное и относительное количество). В настоящее время появляется все больше подтверждений того, что постпрандиальный уровень жиров и глюкозы наиболее важен в развитии системного воспаления, учитывая современный характер питания, с усилением оксидативного стресса, с нарушением функции эндотелия на несколько часов [J. D. Spense, 2006]

При оценке гормонального профиля пациентов исследуемых групп получили достоверное повышение уровня инсулина, лептина, кортизола, относительно группы контроля (рис. 4). С нарушением гормонального гомеостаза, к частности с повышением данной гормональной триадой ввязывают многие метаболические и иммунные нарушения.

Рис. 4. Гормональный профиль

Примечание:  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой, двусторонний непараметрический U критерий  Манна-Уитни.

Повышение концентрации кортизола  рассматривают как индикатор хрониостресса, способного приводить к подавлению иммунного ответа с неэффективным взаимодействием активированных Т-лимфоцитов с антигенами [Корначев, А.С. с соавт., 2006], наряду с известным контринсулярным действием, с усилением инсулинорезистентности и повышением АД.

Таблица 2

Взаимосвязь концентрации инсулина с антропометрическими данными особенностями питания и липидным профилем

Корреляционные взаимосвязи

r

p

Инсулин, нг/мл

Вес, кг

r=0,73

р<0,001

ИМТ

r=0,78

р<0,001

ОТ, см.

r=0,75

р<0,001

Давность повышения веса, г

r=0,46

р<0,001

Уровень стресса

r=0,38

р<0,001

Физическая активность

r=-0,35

р<0,001

Энер. ценность рациона Ккал/сут.

r=0,39

p=0,0063

Жиры, г/сут

r=0,38

p=0,0087

Простые углеводы, г/сут

r=0,38

p=0,0091

ОХС, ммоль/л

r=0,55

р<0,001

ХЛПНП, моль/л

r=0,49

р<0,001

ТГ, ммоль/л

r=0,5

р<0,001

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена; р – достоверность коэффициента корреляций.

Установлена взаимосвязь концентрации инсулина (табл. 2) с антропометрическими данными (МТ, ИМТ и ОТ), давностью повышения веса, уровнем стресса, калорийностью питания, количеством жиров и моносахаридов, ОХ, ХЛПНП и ТГ. Относительно недавно выяснилась ведущая роль ГИ и ИР в развитии и поддержании системного воспаления. ИР способствует активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, Egr-1, и приводит к повышению экспрессии соответствующих генов, усилению процессов ПОЛ [Dandona P 2001, Aljada A  2002].

Лептин-гормон, регулирующий метаболизм жиров, имеет дополнительные функции  иммуномодулятора, его действие рассматривают как провоспалительное и протромботическое. Лептин участвует в регуляции деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси,  дефицит лептина усиливает ГИ и ИР.  Уровень лептина  достоверно повышен у пациентов с ожирением и МС. Максимальные  цифры получены у женщин молодого возраста (корреляция с женским полом r=0,72  р<0,005), также его концентрация в сыворотке положительно коррелирует с ИМТ (r=0,46  р<0,001), ОТ (r=0,32  р<0,01) и имеет отрицательную направленность с количеством потребляемых с пищей полисахаридов(r=-0,45  р<0,01). Уровень кортизола, взаимосвязан с ИМТ и ОТ (r=0,34 р<0,001 и r=0,35  р<0,001 соответственно).

Рис. 5.         Уровень маркеров воспаления и количество лейкоцитов

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой,  двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни

При оценке концентрации маркеров системного воспаления (рис. 5) выявили статистически значимое увеличение концентрации  TNF-α, СРБ и абсолютного количества лейкоцитов у пациентов с ожирением и МС. Максимальные значения получены в группе пациентов с МС, имеющих НУО (НГН и НТГ). Высокий уровень лейкоцитов является дополнительным фактором риска  атеросклероза, т.к. лейкоциты -  повышают вязкость крови, эндотелиальную дисфункцию, вырабатывают вещества, способствующие  нестабильности бляшки и  тромбообразованию [Ernst E, 1987, Murohara T, 1994]. Уровень ФГ достоверно отличался от контрольной группы при наличии ожирения II-III степени и МС.

Таблица 3

Взаимосвязь концентрации TNF-α и СРБ с антропометрическими параметрами, особенностями питания гормональным профилем и уровнем других маркеров воспаления

Корреляционные взаимосвязи

TNF-α, пг/мл

СРБhs, мг/л

r

p

r

p

ИМТ

r=0,82 

р<0,001

r=0,54 

р<0,001

ОТ, см

r=0,85 

р<0,001

r=0,56 

р<0,001

Уровень стресса

r=0,42 

р<0,001

r=0,45

р<0,001

Физическая активность

r=-0,4 

р<0,001

r=-0,42

р<0,001

Энер. Ценность, Ккал/сут.

r=0,44 

р<0,001

r=0,40 

р<0,001

Жиры, г

r=0,57

р<0,01

r=0,59 

р<0,001

Доля, моносахаридов,%

r=0,41 

p=0,0027

r=0,4

p=0,0053

Доля НЖК, %

r=0,52 

р<0,001

r=0,47 

р<0,001

ОХС, ммоль/л

r=0,67 

р<0,001

r=0,65 

р<0,001

ТГ, ммоль/л

r=0,63 

р<0,001

r=0,66 

р<0,001

Лептин, нг/мл

r=0,52 

p=0,0053

r=0,52 

р<0,001

Инсулин, нг/мл

r=0,72 

р<0,001

r=0,41 

р<0,001

Лейкоциты, тыс/мл

r=0,51 

р<0,001

r=0,50 

p=0,0057

Фибриноген, г/л

r=0,5 

р<0,001

r=0,45 

p=0,0032

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена; р – достоверность коэффициента корреляций.

Концентрация маркеров системного воспаления TNF-α и СРБ (табл. 3), взаимосвязана с антропометрическими параметрами (ИМТ, ОТ), особенностями пищевого рациона (энергетическая ценность, количество и доля жиров, содержание пищевых волокон и микроэлементов), гормональным (уровень инсулина, лептина, кортизола) и липидным  профилем (ОХС, ХЛ ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ), количеством лейкоцитов и ФГ. TNF-α способен индуцировать развитие ИР посредством ряда механизмов, включая прямое угнетающее действие на рецепторы инсулина, мембранную экспрессию переносчика глюкозы GLUT4, субстрат рецептора инсулина IRS-1, вызывая, таким образом, компенсаторную ГИ [Hotamisligil 1995].

TNF-α играет первичную роль в стимулировании выработки лептина, совместно с  IL-6 и другими воспалительными посредниками [Bullo, M 2003]. Связывание TNF-α с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB и АР-1, которые регулируют активность генов кодирующих синтез провоспалительных цитокинов [Bazzoni F. et al., 1996, Zhang M. et al., 1998], в частности IL-6 стимулирует образование СРБ [Heinrich, P.C., 1990], и принимает участие в повышении уровня лейкоцитов, при нарастании ИМТ [Van Oostrom A.J et al., 2003]. 

Интерфероны относятся к семейству регуляторных цитокинов, которые кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов, являются важными медиаторами иммунитета [Ершов Ф. И., 1996]. IFN- совместно с IL-1 активирует NF-B, что приводит к ингибиции передачи сигналов инсулина клеткам мишеням и тормозит  стимулируемую глюкозой выработку инсулина [Bolaffi,JL 1994, Campbell 1997].

Концентрация IFN-  в группах больных с ожирением и МС достоверно выше группы контроля, с тенденцией к снижению у пациентов с НУО.

При анализе показателей гуморального иммунитета (рис. 6), концентрации IgA, IgM и IgG были максимальными у пациентов с МС без НУО, с достоверным снижением у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена. Выявлена слабая отрицательная корреляция Ig A и Ig M с концентрацией кортизола (r=-0,24 р<0,05 и r=-0,18 р<0,05 соответственно),  ИМТ  и суточной калорийностью питания. Полученные данные можно расценить как формирование дисбаланса иммунной системы при нарастании метаболических нарушений.

Рис. 6. Уровень IFN- и иммуноглобулинов

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой,  двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни.

Таким образом, в результате проведенного исследования, у пациентов с ожирением и МС выявлен неблагоприятный фон, который можно охарактеризовать своеобразной активацией ряда факторов «воспаления», что подтверждает повышенный уровень лейкоцитов периферической крови, увеличение концентрации СРБ, цитокинов (TNF-, IFN-), иммуноглобулинов (Ig A, Ig M, IgG). Формированию данных нарушений способствует избыточное питание, с дисбалансом по макро- и микронутриентам, дефицитом пищевых волокон, стимулированием увеличения висцеральной жировой ткани.

Повышение массы тела с отложением жира в абдоминальной области способствует дополнительной активации тромбоцитарного звена гемостаза, вследствие активации перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, усилением синтеза в стенке сосудов фактора Виллебранда и интенсификации  тромбоксанообразования в кровяных пластинках [В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, Т.Ю., 2008.] Важным механизмом является способность всех компонентов МС вызывать активацию тромбоцитов. [Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., 1999, Nesto R.W.,Bell D., 2004]

В нашем исследовании получили повышение АДФ-индуцированной агрегации с достоверным возрастанием степени агрегации (р<0,05) и скорости индуцированной агрегации Тр (р<0,05) по среднему радиусу агрегатов во всех исследуемых группах, что говорит о выраженной потенциальной готовности тромбоцитов к агрегации, с максимальными показателями у пациентов с МС и ранними нарушениями углеводного обмена (рис. 7).

Рис. 7. Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов

В данной группе установили достоверное повышение спонтанной агрегации, с  высоким риском формирования сосудистых осложнений и тромбообразования в состоянии преддиабета. Зарегистрированные  сдвиги агрегационной способности Тр у больных с МС в зависимости от наличия впервые выявленной гипергликемии натощак и нарушения теста толерантности к глюкозе подтверждает чрезвычайно важную роль нарушений углеводного обмена в развитии тромбоцитарной дисфункции. При анализе корреляционных зависимостей обращал внимание широкий спектр взаимосвязей между параметрами агрегации тромбоцитов у больных с МС. Были выявлены корреляционные зависимости с отрицательным вектором между содержанием ХС ЛПВП плазмы крови и степенью спонтанной агрегации [r=-0,49; р=0,003], максимальной степенью индуцированной агрегации [r=-0,67; р=0,028] и скоростью индуцированной агрегации [r=-0,65;р=0,048], иллюстрирующие влияние нарушений липидного обмена на активность тромбоцитарного звена гемостаза у больных с МС.

В ряде работ выявлена тенденция к гиперкоагуляции у больных с МС, связанная с гиперинсулинемией [Бова А.А., 2001, Л.Н. Мингазетдинова, Э.Г. Муталова, 2004,  Grundy S.M., Brever H.B. 2004].

       В нашей работе установили, что раннее нарушение углеводного обмена привносит дополнительные факторы гиперкоагуляции: повышение РФМК относительно группы контроля и группы больных с МС без НУО. Повышенное содержание РФМК, продукта деградации фибрина и фибриногена, является одним из  маркеров активации свертывающей системы.

Рис. 8. Медиана концентрации PAI-1 и РФМК

Примечание: ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой,  двусторонний непараметрический U критерий Манна-Уитни

       К настоящему времени накоплено достаточно данных, показывающих, что гиперинсулинемия может увеличивать риск развития ИБС и за счет индуцированных ею нарушений в системе гемостаза. Большое значение придается нарушениям в системе фибринолиза, связанных с повышением уровня PAI-1, который является ключевым компонентом всей системы фибринолиза [Танашян М.М., Орлов С.В., Ионова В.Г., Умарова Р.М., 2006]. Увеличение уровня PAI-1 рассматривается как истинный компонент МС, связанный с дислипидемией, гиперинсулинемией, ожирением.  PAI-1 синтезируется эндотелиоцитами, адипоцитами, гепатоцитами, генетически детерминирован и стимулируется высоким уровнем системного воспаления, с чем связывают случаи неэффективности тромболитической терапии [Alessi M.C., Juhan-Vague I. 2006, Correia M.L.G., Haynes W. 2008].

В нашем исследовании уровень PAI-1 был достоверно повышен  при ожирении I ст (р<0,001), с максимальными показателями в группах с МС. Наиболее выраженная взаимосвязь концентрации PAI-1 получена с ИМТ (рис.10)

Рис. 10. Взаимосвязь концентрации PAI-1 c ИМТ.

       Повышение содержания данного белка ассоциировано с увеличением содержания инсулина, лептина, маркеров системного воспалениями и некоторыми параметрами нутриционного статуса (таблица 4).

Таблица 4

Взаимосвязь концентрации PAI-1  с наличием ожирения, особенностями питания гормональным профилем, маркерами воспаления

Коррелируемые показатели

r

p

PAI-1, нг/мл

ИМТ

r=0,54

р<0,001

ОТ, см

r=0,56

р<0,001

Энер. ценность рациона Ккал/сут.

r=0,40

р<0,001

Жиры, г

r=0,39

р<0,001

Доля углеводов, %

r=-0,22

р<0,005

Лептин, нг/мл

r=0,81

р<0,001

Инсулин, нг/мл

r=0,84

р<0,001

Лейкоциты, тыс/мл

r=0,50

р<0,01

TNF-α, нг/мл

r=0,74

р<0,001

СРБ-hs,

r=0,67

р<0,001

Инсулин, нг/мл

r=0,71

р<0,001

Лейкоциты, тыс/мл

r=0,50

р<0,01

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена;р – достоверность коэффициента корреляций

Дисбаланс в системе прокоагулянты/антифибринолитическая система может увеличивать риск развития ИБС, лежать в основе тромботических состояний [М.Н. Мамедов, В.А. Метельская,  2000, Musaad S., Haynes E.N., 2007].

Таким образом, у больных с МС имеются нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся как гиперкоагуляция, с активацией свертывающего звена и ингибированием фибринолиза, максимально выраженное при формировании нарушений углеводного обмена.

       Лечение МС должно основываться на многофакторных вмешательствах, направленных на все ассоциированные сердечно-сосудистые факторы риска [Diabetes Vasc Dis Res 2007]. В многочисленных исследованиях подчеркивается первостепенная роль модификации образа жизни, со снижением калоража питания,  потребления жиров, моносахаридов с достижением целевого уровня снижения массы тела 5-7% от исходной, которое позволяет добиться достоверной коррекции избытка инсулина, дисбаланса липидов, уровня системного воспаления и нарушений в системе гемостаза. [Н.В. Перова, В.А. Метельская, 2008].

       С целью немедикаментозной коррекции массы тела применяли методику ЭНЦ РАМН (Дедов И., 2001), включающую умеренную гипокалорийную диету до 1700 ккал, обучение  правильному образу жизни с изменением пищевых привычек, ведение дневника питания, физические упражнения, активное вмешательство в образ жизни при каждом визите к врачу. При отсутствии достижения целевого уровня снижения массы тела через 3 месяца, динамики метаболических параметров, маркеров системного воспаления и гемостаза назначали  медикаментозную коррекцию АГ (моксонидин 0,4 мг), дислипидемии (розувастатин 10мг), коррекцию нарушений углеводного обмена (метформин 1700мг). Оценивали достижение целевого уровня снижения массы тела и комплексное медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, углеводного обмена на маркеры воспаления и гемостаз.

Достигли целевого уровня снижения массы тела 33% пациентов с ожирением I ст, 30% с ожирением II-III ст, 26% с МС без НУО и 23% с МС и НУО. Привержены были к  комплексному медикаментозному лечению с достижением целевых параметров артериального давления, липидов и гликемии 25% больных с МС без НУО и 25% с МС и НУО не снизивших массу тела на этапе немедикаментозной коррекции.  Оставшиеся пациенты с МС без НУО и с НУО составили группу сравнения (отсутствие достижения целевых антропометрических и метаболических параметров).

Моксонидин (физиотенз) нормализует обмен инсулина и гормонов пищевого поведения-лептина и адипонектина, вызывает липолиз, стимулируя имидазолиновые рецепторы в адипоцитах. [Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2004, Н.В. Перова, В.А. Метельская, 2008.] При назначении статина учитывали плеотропные эффекты: сохранение и восстановление барьерной функции эндотелия; сосудорасширяющий эффект за счет увеличения синтеза NO-синтетазы; снижение агрегации тромбоцитов и увеличение фибринолиза; противоспалительное действие; уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток; стабилизирующее влияние на атеросклеротическую бляшку [Баркаган З.С., Костюченко Г.И., 2006г] Установлено, что подавление статинами эндотелиоза и системной воспалительной реакции регистрируется довольно рано – уже через 2-3 недели от начала приема препаратов, в то время, когда уровень липидов в крови пациентов еще не снижается [Баркаган З.С., 2006г]. С целью коррекции инсулинорезистнтности и гиперинсулинемии, назначали метформин,  повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину, с достоверным улучшением показателей жирового обмена, и фибринолитической активности крови. По данным  DPP, метформин в дозе 1700мг снижает риск развития СД на 31%. Метформин – единственный бигуанид, рекомендованный к применению Европейской группой по изучению СД 2 типа, с большой доказательной базой необходимости применения в периоде преддиабета [Fujioka K. Et al., 2005]. Достижение целевого уровня артериального давления, параметров липидов, гликемии имеет большую доказательную базу по снижению сердечно-сосудистого риска, профилактике манифестации СД2 типа. [В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева, О.Н., 2005].

Оценивали уровень маркеров воспаления и гемостаза в группах с МС без НУО и с НУО, исходно имеющих провоспалительное и претромботическое состояние. Наряду с достижением снижения массы тела, нормализации гликемии натощак и  теста с глюкозой, достоверным снижением уровня холестерина (р=0,004), триглицеридов (р=0,005) до оптимальных параметров, получили достоверное снижение уровня СРБ-hs (р<0,001), уровня фибриногена (р=0,003), PAI-1 (р<0,001), в группе больных МС с достижением целевых значений снижения массы тела (рис.2). Медиана (интерквартильный размах) показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации значительно снизилась и соответствовала аналогичным параметрам группы контроля.

Нормализация массы тела положительно влияет на функционирование иммунной системы, например, в исследовании Shade E. (2004), было доказано снижение цитотоксичности NK,  уровня моноцитов и гранулоцитов. Нами получено  достоверное снижение, по сравнению с исходным уровнем, абсолютного количества лейкоцитов и нейтрофилов. Наиболее клинически значимым представляется снижение уровня TNF- (р=0,026), что может свидетельствовать об уменьшении выраженности системного воспалительного состояния в организме, после уменьшения массы жировой ткани. Динамика уровней иммуноглобулинов (Ig А, Ig М, Ig G) не выявила достоверных отличий у пациентов  на фоне снижения массы тела.

В группе больных МС с использованием медикаментозной коррекции имеющихся метаболических нарушений получили через 3 месяца достижение оптимальных значений показателей общего холестерина,  ХЛПВП, ТГ, что согласуется с рядом многочисленных исследований по влиянию данных препаратов. Наряду с этим получили достоверное снижение показателей СРБ-hs, фибриногена и PAI-1, но эффект был более значимым в группе с достижением целевого снижения массы тела (рис. 3).

В результате применения комплексной медикаментозной терапии, статистически значимо уменьшилась концентрация инсулина, что способствовало снижению индекса инсулинорезистентности. Достоверной динамики концентрации лейкоцитов, IFN- и уровня иммуноглобулинов (Ig А, Ig М, Ig G) в группе медикаментозной коррекции не было получено

 

Рис. 11. Динамика липидного профиля, концентрации маркеров системного воспаления, PAI-1 и концентрации инсулина

Примечание: 1  – целевое снижение МТ; 2  – отсутствие целевого снижения МТ; 3  - медикаментозная коррекция

На фоне медикаментозной коррекции метаболических показателей получили достоверное снижение спонтанной и АДФ- индуцированной агрегации, с более значимым эффектом при снижении массы тела (рис. 12).

Таким образом, применение комплексной медикаментозной коррекции метаболических параметров с достижением целевого уровня артериального давления, липидов и гликемии позволяет снизить уровень маркеров системного воспаления и гиперкоагуляции, уступая эффекту при достижении целевого снижения массы тела. Применение медикаментозной терапии  с достижением снижения массы тела позволяет снизить количество и дозировки препаратов и улучшить приверженность к лечению [Перова Н.В., Метельская В.А., 2008]

 

Рис. 12. Динамика спонтанной и АДФ индуцированной агрегации

Примечание: 1  – целевое снижение МТ; 2  – отсутствие целевого снижения МТ; 3  - медикаментозная коррекция

Ведение пациентов с ожирением и МС сопровождалось регистрацией  острых респираторных заболеваний в течение года, с подробным анализом особенностей клинического течения в зависимости от метаболических параметров, маркеров системного воспаления, параметров иммунологического статуса, плазменного и тромбоцитарного звена гемостаза. За 1 год наблюдения среди 300 пациентов исследуемых групп, включая контрольную, клинический диагноз ОРВИ установлен в 504 случаях. 134 пациента не были привержены к комплексному медикаментозному лечению метаболических параметров, 76 пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела и метаболических параметров, 30 пациентов с МС и достижением оптимальных (целевых) параметров артериального давления, липидов и гликемии на фоне комплексной медикаментозной коррекции. Данные цифры несколько ниже среднегодовой заболеваемости, т.к. по приблизительным оценкам, здоровый взрослый в течение года переносит два случая простуды [Елагин Р.И.  2002], это объясняется отсутствием эпидемии гриппа в г. Тюмени в 2004-2006гг.

С целью идентификации возбудителей ОРВИ, было взято  203 смыва из носоглотки в первые 2-3 дня заболевания. Получено 87 (42,8%) положительных результата, что составляет 17,26% от общего числа зарегистрированной заболеваемости ОРВИ, таким образом, у 82,74% пациентов диагноз ОРВИ установлен клинически, без точной этиологической верификации. Распределение выявленных возбудителей представлено на рисунке 13.

Рис. 13 Идентификация выявленных возбудителей ОРВИ

По частоте выявления преобладал вирус гриппа В (34 случая – 39,9%) и вирус парагриппа 1 (21 случай – 24,13%). Остальные вирусы – грипп А1, грипп А3, аденовирус, РС-вирус, парагрипп 2, парагрипп 3 выявлены в небольшом проценте случаев (от 0% до 10,34%). Достоверных отличий по частоте идентификации вирусов между группами получено не было.

Таблица 5

Частота развития и длительность ОРВИ у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом не достигших целевого снижения массы тела Me(25-75 процентиль)

Показатель

Контроль (n=60)

Ожирение

I n=34

Ожирение

II-III n=40

МС без НУО  n=29

МС с НУО n=31

Всего случаев ОРВИ

85

53

62

55

62

Частота ОРВИ в год

1,41

(0,91,7)

1,55

(1,111,86)

1,56

(1,22,6)

1,88

(1,52,7)

1,98*

(1,652,91)

Длительность

1 случая ОРВИ

6

(59)

9

(69)

11**

(814)

10*

(812)

14**

(1118)

Проявления ОРВИ

дней/год

8,5

(314)

14*

(516)

17,5**

(1019)

19***

(1019,5)

27,5***

(2032)

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой U критерий Манна-Уитни.

Частота развития и длительность 1 случая ОРВИ в группе пациентов с ожирением и МС не достигших целевого снижения массы тела, достоверно отличалась от аналогичного показателя группы контроля (таблица 5). Наиболее продолжительное течение случаев ОРВИ отметили у пациентов с МС и НУО, медиана 14,0 дней (интерквартильный размах от 11,0 до 18,0 дней), что статистически значимо выше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,01) и пациентов с ожирением I степени (p<0,05), где медиана  - 6 дней (интерквартильный размах от 5,0 до 9,0 дней). Учитывая частоту случаев ОРВИ в год и число дней с клиническими проявлениями инфекции, у пациентов с  МС и НУО составляет 27,5 дней в году, у лиц с нормальной массой тела 8,5 дней в год (p<0,001).

Рис. 14 Взаимосвязь ИМТ с длительностью случая ОРВИ.

Длительность случая острой респираторной вирусной инфекции ассоциировалась с выраженностью метаболических нарушений (степень ожирения, степень АГ, наличием дислипидемии и НУО). Установили статистическую зависимость длительности ОРВИ от ИМТ в виде умеренной корреляции (r=0,71; р=0,0000), рисунок 14.

Таблица 6

Показатели взаимосвязи длительности случая ОРВИ и метаболических, иммунологических показателей у пациентов с МС

Показатели

r

p

ОТ, см

0,73

0,000

ОТ/ОБ

0,77

0,000

Наличие АГ

0,79

0,000

СРБ-hs, мг/л

0,50

0,000

Фибриноген, г/л

0,82

0,000

TNF-, пг/мл

0,80

0,000

Интерферон, пг/мл

0,12

0,094

Холестерин, ммоль/л

0,75

0,000

ХЛПНП, ммоль/л

0,71

0,000

Триглицериды, ммоль/л

0,72

0,000

ХЛПВП, ммоль/л

-0,39

0,000

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена;р – достоверность коэффициента корреляций

Сильную корреляцию (r>0,75) получили с наличием артериальной гипертензии (r=0,79), показателями абдоминального ожирения  (ОТ, ОТ/ОБ) (r=0,85),  фибриногена (r=0,82), TNF- (r=0,80), уровнем холестерина (r=0,75). Взаимосвязь умеренной силы обнаружили с показателями СРБ (r=0,50, ХЛПНП (r=0,71)  и триглицеридов (r=0,72).

Рис. 15.  Характеристика дебюта ОРВИ.

Примечание: * - p<0,05  *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой,  Pearson Chi-square

Начало ОРВИ оценивали как острое или затяжное. У всех пациентов контрольной группы отмечали острое начало острых респираторных заболеваний, в первой группе постепенное начало отметили у трех пациентов (7,5%), во второй группе затяжное начало было зафиксировано у  пяти пациентов (13%), в третьей группе постепенное начало ОРВИ было у десяти пациентов (23%), в четвертой группе постепенное начало у 30%.  При анализе различий по этому показателю выявили, что первая и контрольная группы достоверно не отличаются, вторая и контрольная группы отличаются с уровнем достоверности р=0,027, третья и четвертая с  контрольной группой отличаются с уровнем достоверности р=0,001. Постепенное или затяжное начало острого респираторного заболевания, отмеченное у пациентов с проявлениями метаболического синдрома, свидетельствует о сниженной иммунологической реактивности у этих пациентов.

В контрольной группе повышение температуры тела носило классический для респираторной инфекции характер с субфебрильной или фебрильной лихорадкой до 5 дней. Получили отрицательный коэффициент корреляции синдрома лихорадки с ИМТ (r=-0,42  р=0,000), умеренную отрицательную корреляцию с показателями, отражающими уровень системного воспаления в организме (TNF- - r=-0,38  р=0,000, СРБ-hs - r=-0,24  р=0,000).

У пациентов контрольной группы регистрировали, преимущественно, осложнения со стороны лор-органов и верхних дыхательных путей: отит - в 6,6% случаев заболеваний, синусит – в 5%, фарингит – в 18,3%, тонзиллит – в 3,3%, трахеит – в 5%. В первой группе не было осложнений в 47,5% случаев заболеваний ОРВИ, среди зарегистрированных осложнений преобладали фарингит (22,5%) и трахеит (7,5%). Во второй и третьей группах, у пациентов с выраженными проявлениями метаболического синдрома, осложнения регистрировали чаще, чем в первой и контрольной группах. По локализации, осложнения в 3 группе распределились следующим образом: синусит – в 7,1% случаев ОРЗ, трахеит в – 19,0%, бронхит – в 38,0%, пневмония – в 4,8%. Во второй и третьей группах преобладают осложнения со стороны нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония). Таким образом, количество зарегистрированных осложнений преобладало в 3 и 4 группах  и было достоверно выше (р=0,000) чем в группе контроля.  При сравнении числа осложнений в зависимости от проведения противогриппозной вакцинации, получили достоверное повышение числа осложнений у пациентов без проведения вакцинации (рис. 16).

Рис. 16. Частота осложнений  ОРВИ в зависимости от применения противогриппозной вакцины

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 по сравнению с группой без вакцинации,  Pearson Chi-square

Выявили прямую статистическую зависимость между наличием осложнений ОРВИ и ИМТ (r=0,27 р=0,000). Зависимость частоты применения антибиотиков, при осложненных случаях ОРВИ, от ИМТ отражает коэффициент корреляции (r=0,19  р=0,008). Взаимосвязь частоты осложнений острых респираторных вирусных инфекций с метаболическими и иммунологическими показателями представлена в таблице 7.

Таблица 7

Взаимосвязь частоты осложнений ОРВИ с метаболическими и воспалительными маркерами у пациентов с МС

Показатели

r

p

TNF-, пг/мл

0,31

0,000

Интерферон, пг/мл

0,05

0,460

СРБ-hs, мг/л

0,17

0,016

Фибриноген, г/л

0,61

0,000

Холестерин, ммоль/л

0,33

0,000

Ig A, г/л

-0,06

0,387

Ig M, г/л

-0,07

0,320

Ig G, г/л

-0,07

0,330

Примечание: r -  коэффициент корреляции Спирмена;р – достоверность коэффициента корреляций

Рис. 17.  Частота регистрации изменений на ЭКГ

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой Pearson Chi-square

Нами получены изменения на ЭКГ (рис. 17), которые вероятно, отражают токсическое действие вирусов на миокард,  интрамуральную нервную систему, ухудшение метаболических и воспалительных параметров у пациентов во время ОРВИ (Богомолов Б.П., 2003). Снижение вольтажа зубцов (в 85% случаев ОРВИ), изменения зубца Т (45%) и смещение интервала ST (25%) достоверно чаще регистрировали у пациентов с МС и нарушениями углеводного обмена (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Особенностью является сохранение этих изменений у пациентов с МС  в период реконвалесценции ОРВИ, в 50-75% случаев. Полученные нами изменения в виде изменения сегмента ST свидетельствуют о неадекватности коронарного кровотока и потребности миокарда в кислороде. Следует отметить, что смещение интервала SТ на ЭКГ не сопровождалось болевым кардиальным синдромом в 72%, что тоже расценено как особенность проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы у данных пациентов. При проведении корреляционного анализа выявили статистически значимые взаимосвязи изменения сегмента ST с метаболическими, воспалительными показателями, а также с показателями тромбоцитарно-коагуляционного звена гемостаза.

В период реконвалесценции ОРВИ (через 2 недели после выздоровления) оценивали гликемию натощак. У 10% больных с НГН и у 12% пациентов с НТГ показатели гликемии были критерными для дебюта СД, у 12% пациентов с МС без нарушений  углеводного обмена выявили впервые повышение гликемии натощак. Кроме этого, в период реконвалесценции ОРВИ у 55% пациентов с МС зафиксировали значимое повышение артериального давления, относительно исходных цифр.

У пациентов, не получавших АСК в период разгара и реконвалесценции ОРВИ отметили достоверное повышение спонтанной агрегации p<0,01 группах пациентов с ожирением II-IIIст и МС, причем показатели спонтанной агрегации были выше в период ранней реконвалесценции, с максимальными показателями в группе с НУО. Получили статистически значимые положительные взаимосвязи длительности течения ОРВИ и показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Таблица 8

Агрегация тромбоцитов, концентрация CRP-hs и PAI-1 у больных с ожирением и  метаболическим синдромом в период разгара и реконвалесценции ОРВИ Me (25-75 процентиль)

Показатель

Контроль

Ожирение I

Ожирение II-III

МС без НУО

МС с НУО

Спонтанная агрегация

разгар

1,28

(1,12-1,34)

1,41

(1,21-1,45)

2,39**

(1,9-2,56)

2,4**

(2,1-2,58)

2,72***

(2,42-2,97)

реконвалесценция

1,31

(1,18-1,38)

1,39

(1,28-1,6)

2,41**

(2,02-2,61)

2,57***^

(2,32-2,7)

2,89***^

(2,56-3,1)

Агрегация с АДФ 20мкМ, средний размер агрегатов

степень агрегации, %

разгар

10,2

(8,4-11,1)

14,4

(11,4-15,5)

15,4*

(12,8-16,5)

17,4***

(14,7-19,1)

18,3***

(15,4-21,0)

реконвалесценция

11,5

(83,4-121,1)

13,4

(83,4-121,1)

14,5**

(83,4-121,1)

18,9***^

(83,4-121,1)

19,1***^

(83,4-121,1)

CRP-hs, мг/л

реконвалесценция

0,34

(0,23-0,56)

2,32

(1,32-2,87)

3,46+

(2,53-3,9)

5,46++

(3,76-6,34)

6,9+++

(4,99-7,1)

PAI-1, нг/мл

реконвалесценция

36,5

(24,6-40,9)

43,43

(37,8-52,1)

93,5

(63,3-100,2)

117,3

(83,4-121,1)

122,1

(74,4-128,9)

Примечание: * - p<0,05  ** - p<0,01 *** - p<0,001 по сравнению с контрольной группой U критерий Манна-Уитни, ^ - p<0,05 по сравнению с разгаром, + - p<0,05  ++ - p<0,01 +++ - p<0,001 по сравнению с разгаром,  критерий Вилкоксона.

Интересно отметить тот факт, что в период разгара ОРВИ применение АСК отмечали 51% пациентов (суточная доза составила от 375 до 625 мг/сут). При анализе агрегационной способности тромбоцитов у 30 пациентов с МС на фоне применения АСК 300мг в период разгара и 100 мг в период реконвалесценции (7-10 дней) дезагрегация получена только у 75%, что возможно связано с высоким содержанием PAI-1. Данные результаты позволяют предположить, что в группе больных с МС высокая концентрация  PAI-1 снижает дезагрегационную эффективность АСК, однако полученные результаты нуждаются в дополнительном изучении.

Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов на фоне снижения массы тела были достоверно ниже относительно показателей в группах без снижения массы тела. Полученные результаты позволяют утверждать, что достижение целевого уровня снижения массы тела значимо коррегируют агрегационную способность тромбоцитов у больных с МС, особенно в случае развития у пациентов ОРВИ, которая наряду с воспалением, поврежденим эндотелия вирусами, характеризуется активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза (рис. 18).

Рис. 18. Клинические и лабораторные параметры у пациентов с МС в период реконвалесценции ОРВИ зависимости от схемы коррекции

Примечание: 1  – целевое снижение МТ; 2  – отсутствие целевого снижения МТ; 3  - медикаментозная коррекция

При сравнении особенностей клинического течения ОРВИ у пациентов с различной компенсацией метаболических параметров получили  снижение частоты, длительности  и общего числа осложнений у пациентов с достижением целевого уровня снижения массы тела и на фоне медикаментозной коррекции метаболических параметров. Нами не было выявлено прогрессирования нарушений углеводного обмена и артериальной гипертензии у данных группах. Показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов на фоне снижения массы тела были достоверно ниже относительно показателей в группах без снижения массы тела в разгар и период реконвалесценции. Полученные результаты уровня PAI-1  в период реконвалесценции демонстрируют оптимальное снижение при достижении целевого уровня массы тела, артериального давления, гликемии. У пациентов с МС при отсутствии коррекции метаболических параметров в период реконвалесценции наблюдается наряду с декомпенсацией гликемии, артериальной гипертонии, высокий уровень маркеров системного воспаления, риска тромбинемии с повышением спонтанной агрегации и нарушением  процесса фибринолиза.

ВЫВОДЫ

  1. У 90% больных с ожирением и метаболическим синдромом установлен дисбаланс питания с избыточной энергетической ценностью суточного рациона, увеличением доли жиров,  моносахаридов, снижением пищевых волокон, магния, цинка, витамина А, С, с тесной взаимосвязью с маркерами абдоминального ожирения (ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ), повышенным уровнем общего холестерина, ХЛПНП, ТГ,  инсулина, лептина, кортизола.
  2. Повышение уровня маркеров системного воспаления: СРБ-hs, TNF-, фибриногена, у больных с ожирением и метаболическим синдромом взаимосвязан с дисбалансом питания, уровнем инсулина, лептина, кортизола, с изменением параметров иммунологического статуса: повышением абсолютного количества лейкоцитов, повышением IFN-,  дизиммуноглобулинемией.
  3. У пациентов с ожирением и МС  активация тромбоцитарного звена гемостаза максимально выражена при формировании ранних нарушений углеводного обмена (нарушении гликемии натощак и нарушении теста толерантности к глюкозе) с повышением спонтанной агрегации, АДФ-индуцированной агрегации и тесной взаимосвязью с маркерами системного воспаления, критериями абдоминального ожирения, уровнем инсулина, атерогенной дислипидемией.
  4. Модификация образа жизни со снижением энергетической ценности суточного рациона,  поступления жиров, моносахаридов, с  повышением физической активности и достижением целевого уровня снижения массы тела (7%), наряду с оптимальным снижением уровня атерогенных фракций липидов, инсулина, инсулинорезистентности, способствует достоверному снижению показателей маркеров системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, уровня ингибитора фибринолиза.
  5. Достижение целевых параметров артериальной гипертензии, атерогенных фракций липидов, гликемии в случае отсутствия снижения массы тела на фоне комбинированной медикаментозной коррекции (моксонидин, розувастатин, метформин)  способствует снижению уровня инсулина, маркеров системного воспаления, спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, снижению уровня ингибитора фибринолиза.
  6. Установлена зависимость особенностей клинического течения ОРВИ у больных с ожирением и метаболическим синдромом: затяжное начало в 72%, отсутствие лихорадки 68%,  длительное течением в 65%, частое и стертое формированием осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей с выраженностью метаболических нарушений, уровнем маркеров системного воспаления, иммунологическим дисбалансом, нарушениями в системе гемостаза.
  7. Дополнительное повышение уровня системного воспаления, активация свертывающей системы и ингибирование фибринолиза на фоне ОРВИ у больных с МС способствуют ухудшению питания миокарда, прогрессированию артериальной гипертензии, нарушений углеводного обмена. Период реконвалесценции характеризуется поздним этапом метаболической ремиссии, с высоким уровнем маркеров системного воспаления, повышением агрегационной активности тромбоцитов и увеличением ингибитора фибринолиза, что создает высокую вероятность сердечно-сосудистого риска.
  8. Достижение целевого уровня снижения массы тела с оптимальной коррекцией метаболических параметров, уровня системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза способствует достоверному снижению частоты и длительности ОРВИ, вероятности развития бактериальных осложнений,  профилактике прогрессирования нарушений углеводного обмена.
  9. Медикаментозное достижение целевых параметров артериального давления, липидов, гликемии  при отсутствии  целевого уровня снижения массы тела, наряду со снижением системного воспаления, активации свертывающей активности крови и ингибиции фибринолиза, снижает риск декомпенсации артериальной гипертонии, прогрессирования нарушений углеводного обмена в разгар и период реконвалесценции ОРВИ.
  10. Антиагрегационное воздействие  на тромбоцитарное звено гемостаза ацетилсалициловой кислоты в период разгара и реконвалесценции у пациентов с МС, не приверженных к коррекции метаболических параметров, не влияет на высокий уровень системного воспаления и уровень ингибитора фибринолиза, что требует проведения контроля и коррекции метаболических параметров с целью снижения сердечно-сосудистого риска.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для профилактики формирования гормонально-иммунологических сдвигов, инсулинорезистентности, высокого уровня системного воспаления у пациентов с ожирением и МС необходимы рекомендации по модификации образа жизни, с комплексной оценкой пищевого рациона с достижением целевого уровня снижения массы тела.
  2. Пациентам с метаболическим синдромом, с  умеренным сердечно-сосудистым риском (шкала SCORE) рекомендуется определение уровней маркеров системного воспаления, активации свертывающей системы и ингибитора фибринолиза,  как дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска с необходимостью определения старта комплексной медикаментозной терапии.
  3. При наблюдении и лечении пациентов  с ожирением и МС на уровне первичного звена здравоохранения необходимо учитывать  особенности клинического течения ОРВИ у данной категории: затяжное начало, отсутствие лихорадки, длительное течение, частое и стертое формирование осложнений, преимущественно со стороны нижних дыхательных путей, прогрессирование факторов сердечно-сосудистого риска,  нарушений углеводного обмена в разгар и период ранней реконвалесценции ОРВИ, что требует динамического контроля данных параметров.
  4. Пациентам с МС, с целью уменьшения клинических проявлений иммунной недостаточности, тяжести течения ОРВИ, риска формирования бактериальных осложнений и прогрессирования факторов сердечно-сосудистого риска рекомендуется своевременная и патогенетически обоснованная коррекция метаболических нарушений с достижением целевых параметров массы тела, артериальной гипертензии, липидного спектра, углеводного обмена, позволяющая контролировать уровень  системного воспаления и нарушения в системе гемостаза.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Особенности клинического течения острых респираторных вирусных заболеваний у больных с проявлениями метаболического синдрома / Трошина И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Петров И.М., Малеев В.В.// Медицинская наука и образование Урала, Материалы научно-практической конференции «Медицина и охрана здоровья 2005» - №5. – 2005. – С.26, Тюмень

2. Взаимосвязь особенностей питания с гормонально-иммунологическим статусом у пациентов с избытком массы тела и ожирением / Трошина И.А Гагина Т.А.Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В.// Естествознание и гуманизм. Сборник научных трудов, Том 3, № 2. –2006. – стр.95-98. Томск

3. Варианты течения острых респираторных заболеваний у пациентов с метаболическим синдромом./ Гагина Т.А. Петров И.М.// Медицинская наука и образование Урала - №1. – 2006. – стр.15

4. Влияние метаболического синдрома на течение острых респираторных заболеваний./ Трошина И.А., Гагина Т.А. Петров И.М.Медведева И.В // Сибирский медицинский журнал, Иркутск, 2006- Т.62. № 4. – С. 39-42.*

5. Острые респираторные заболевания у пациентов с метаболическим синдромом / Трошина И.А., Гагина Т.А. Петров И.М.Медведева И.В.// Материалы ежегодной научно-практической конференции молодых ученых (01.06.2006г), Красноярск, С.127-129.

6. Нарушения иммунной системы и особенности острых респираторных заболеваний у больных с метаболическим синдромом / Трошина И.А, Гагина Т.А. Петров И.М., Медведева И.В.// Материалы ежегодной научно-практической конференции молодых ученых (01.06.2006г), Красноярск, С.125-127.

7. Влияние немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом на уровень маркеров воспаления и липидный профиль/ Гагина Т.А., Трошина И.А, Петров И.М., Медведева И.В. // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, г. Тюмень. – 2006. – С. 75 - 76.

8. Нарушения сердечно-сосудистой системы на фоне острой респираторной вирусной инфекции у больных с метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А, Петров И.М., Медведева И.В // Материалы IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии, г. Тюмень. – 2006. – С. 75.

9. Метаболический синдром, как проявление взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем / Трошина И.А, Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В. // Вестник Новосибирского государственного университета,  серия: биология и клиническая медицина, 2006. Том 4, выпуск 3.С. 92 – 101*

10. Современные особенности питания и иммунная система./ Трошина И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Сибирский медицинский журнал, Иркутск, № 5, 2006, с. 24-28

11. Дисбаланс иммунной системы и особенности ОРЗ у больных с метаболическим синдромом.// Гагина Т.А. Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В // Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. 30 октября – 2 ноября 2006г. Москва, Стр.649

12. Гормонально-иммунологические аспекты патогенеза метаболического синдрома / Гагина Т.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала, Актуальные проблемы здравоохранения и фармации - №3. – 2006. – стр. 74-75

13. Особенности течения ОРВИ и нарушения иммунной системы у больных с  метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Петров И.М. // Медицинская наука и образование Урала. Актуальные проблемы здравоохранения и фармации- №3. – 2006. – стр.75-76

14. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическим синдромом на фоне острой респираторной вирусной инфекции/ Гагина Т.А. Петров И.М.Медведева И.В.// Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3ноября 2006г, Москва, С. 215

15. Влияние немедикаментозной коррекции ожирения на показатели углеводного и липидного обменов, маркеры системного воспаления у пациентов с метаболическим синдромом / Гагина Т.А., Трошина И.А., Петров И.М., Медведева И.В. // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации, Материалы I Национального конгресса терапевтов 1-3ноября 2006г, Москва, С. 216

16. Гормонально-иммунологический статус и особенности питания у лиц с ожирением / Трошина И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В., Малеев В.В.// Бюллетень Сибирской медицины, Томск. - 2007. -  №1. – 97-105.

17. Маркеры воспаления и липидный профиль у пациентов с ожирением в период реконвалесценции ОРВИ / Трошина И.А., Гагина Т.А., Медведева И.В // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. – 2007. - № 3. – С. 53-57.

18. Возможности влияния немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом на уровень маркеров системного воспаления и липидный профиль/ Трошина И.А., Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В.// ХIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса 16-20 апреля 2007, Москва, С 449.

19. Состояние сердечно-сосудистой системы на фоне острых респираторных вирусных инфекций у больных с метаболическим синдромом/ Гагина Т.А., Трошина И.А.,  Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В // ХIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса 16-20 апреля 2007, Москва, С 449-450.

20. Взаимосвязь дисбаланса иммунной системы с особенностями течения острых респираторных вирусных инфекций у больных с метаболическим синдромом/ Трошина И.А., Гагина Т.А., Петров И.М., Медведева И.В., Малеев В.В.// «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Материалы II Национального конгресса терапевтов 7-9 ноября 2007гМосква, С. 215

21. Влияние особенностей питания на гормонально-иммунологический статус у больных с ожирением/ Гагина Т.А., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В //«Человек и лекарство. Урал – 2007» Материалы Российского Национального конгресса14-16 ноября 2007гТюмень. С 23-26

22. Влияние острых респираторных вирусных инфекций на состояние сердечно-сосудистой системы у больных метаболическим синдромом / Гагина Т.А. Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. // Человек и лекарство. Урал – 2007 Материалы Российского Национального конгресса 14-16 ноября 2007, гТюмень, С.104

23. Системное воспаление, липидный профиль у пациентов с метаболическим синдромом на фоне немедикаментозной коррекции массы тела / Трошина И.А., Гагина Т.А. Петров И.М., Медведева И.В. // Человек и лекарство. Урал – 2007, Материалы Российского Национального конгресса 14-16 ноября 2007, г.Тюмень, С.105

24. Особенности течения острых  респираторных вирусных инфекций у пациентов с метаболическим синдромом / Трошина И.А., Гагина Т.А., Петров И.М., Малеев В.В., Медведева И.В // Терапевтический архив -№11-2007г, С.24-28*

25. Дисбаланс иммунной системы и особенности клинического течения ОРЗ у больных с метаболическим синдромом / И. Трошина И.А., Т. Гагина, И.Петров, И.Медведева // Врач №3, 2008г, С. 66-69 *

26. Факторы активации системного воспаления у пациентов с ожирением/ Трошина И.А., Петров И.М., Гагина Т.А., Медведева И.В // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. – 2008. – № 4. – С. 60-63

27. Прокоагулянтное состояние у больных с метаболическим синдромом и внебольничной пневмонией / Трошина И.А.,  Пушникова С.В., Петров И.М., Копусова Т.М., Медведева И.В.// Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. – 2008. – С.91-92

28. Клинические особенности течения внебольничной пневмонии у лиц с избыточной массой тела / Пушникова С.В., Трошина И.А., Медведева И.В. // Материалы V терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. – 2008. – С.76

29. Взаимосвязь концентрации лептина с факторами кардиометаболического риска у пациентов с ожирением / Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В.// Материалы V Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» г. Тюмень. – 2008. – С. 69.

30. Роль ингибитора тканевого активатора плазминогена -1 при метаболическом синдроме / Трошина И.А., Петров И.М., Медведева И.В., Зенкова М.Л., Татуева Т.В., Коваленко Е.В. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. – 2009. – № 1. – С. 126-131*

31. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных с внебольничной пневмонией на фоне метаболического синдрома / Пушникова С.В., Трошина И.А., Медведева И.В // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. – 2009. – № 1. – С. 51- 54*

32. Ожирение и ОРВИ: особенности течения в зависимости от уровня системного воспаления / Трошина И.А., Петров И.М., Гагина Т.А., Медведева И.В., Малеев В.В. // Ожирение и метаболизм, г. Москва.- 2009 - №1.-С.13-17*

33. Взаимосвязь гиперурикемии и профиля метаболических нарушений у больных с абдоминальным ожирением / Томилова С.В.. Медведева И.В., Петров И.М., Трошина И.А.,  Салахова Е.И., Дороднева Е.Ф. // Медицинская наука и образование Урала, г. Тюмень. – 2009. – № 2. – С. 93 - 97*

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГИ - гиперинсулинемия

ДЛ - дислипидемия

ИМТ - индекс массы тела

ИНФ- - интерферон-

ИР - инсулинорезистентность

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОБ – окружность бедер

ОТ -  окружность талии

ОГТТ - оральный глюкозо-толерантный тест

ОХ  - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СРБ-hs  - С-реактивный белок-hs

ТГ - триглицериды

TNF- – фактор некроза опухолей-

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена - 11

ДЛЯ ЗАМЕТОК

Трошина

Ирина Александровна

СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ У БОЛЬНЫХ
С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 – внутренние болезни

14.00.10 – инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.