WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

СВИРЯЕВ Юрий Владимирович

СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ ВО СНЕ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ОЖИРЕНИЕМ

14.00.06 – кардиология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Александра Олеговна Конради.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ольга Александровна Беркович,

доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Свистов,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Олегович Константинов

Ведущее учреждение - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита состоится «_____»_________________2009 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д.208.054.01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федерального центра сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____» __________________2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук         А.О. Недошивин

 

Актуальность проблемы. В последние годы в кардиологии активно изучается проблема нарушений дыхания во сне (НДС) в связи с тем, что накапливается все больше данных о значении НДС в развитии сердечно-сосудистой патологии, в том числе фатальных осложнений (Чазова И.Е. и соавт., 2002). В частности, больше внимание уделяется синдрому обструктивного апноэ во сне (СОАС), как состоянию, наиболее четко ассоциированному  с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Распространенность СОАС колеблется в различных популяциях, о чем свидетельствуют многочисленные эпидемиологические популяционные исследования (Bearpark H. et al. 1993; Gislason T. et al., 1988; Kripke D.F. et al., 1997; Young T. et al., 1993), данные которых крайне противоречивы, так как получены на разных выборках и при использовании различных критериев в оценке НДС. В связи с этим попытки экстраполировать эти данные на другие популяции представляются некорректными, тогда как эпидемиологические данные по России практически отсутствуют.

Одной из главных проблем, затрудняющих выяснение причинно-следственных взаимоотношений во влиянии СОАС на сердечно-сосудистую заболеваемость, является  коморбидность, особенно  частое сочетание СОАС с ожирением, нарушениями метаболизма и артериальной гипертензией (АГ). С одной стороны, непосредственной реакцией на возобновление дыхания после прекращения апноэ является рост АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), с другой стороны, нейрогуморальные последствия избыточной массы тела, особенно абдоминальный характер распределения жировой клетчатки, обладают долгосрочным воздействием на патогенез АГ и метаболических нарушений. Поэтому метаболический синдром, названный в конце восьмидесятых годов прошлого столетия синдромом X (Reaven G.M., 1988), в 1998 году был объединен с СОАС в синдром Z (Wilcox I. et al., 1998). Другим лимитирующим фактором исследований, представленных в литературе, является акцент на изучении изолированных компонентов метаболического синдрома у больных СОАС, а не всего комплекса его проявлений (Ip M.S. et al., 2002; Haynes W. G., 2005).

Выраженность гемодинамических и метаболических изменений у больных с СОАС сказывается на прогнозе в отношении сердечно-сосудистых осложнений и состоянии органов-мишеней. Увеличение массы левого желудочка (ЛЖ) является предиктором высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть (Koren M.J. et al., 1991; Lorell B.H. et al., 2000). При СОАС возможен двойной механизм развития гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). Во-первых: у 50 % больных с СОАС регистрируется повышенное АД и до 70 % случаев резистентной к терапии АГ можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных НДС (Nieto F.J. et al., 2000; Peker Y. et al., 2002;  Peppard P.E. et al., 2002). Во-вторых: существенный вклад вносит повышение трансмурального давления ЛЖ, вследствие колебаний внутригрудного давления, сопровождающих СОАС (Bradley T.D. et al.,2001; Parker J.D. et al., 1999). Другим объектом, вызывающим повышенное внимание при изучении органных поражений при сердечно-сосудистых заболеваниях является эндотелий и его дисфункция (ДЭ), оцениваемая с помощью различных методик и косвенных маркеров. Так, в литературе приводятся немногочисленные данные о повышении у больных с СОАС уровней гомоцистеина (Svatikova A. et al., 2004), мочевой кислоты и С-реактивного белка (СРБ) (Kokturk O. et al. , 2005; Teramoto S. et al., 2005). Взаимосвязь СОАС с развитием микроальбуминурии, как маркера ДЭ, мало изучена, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль НДС в развитии протеинурии (Mello P. et al., 2004). Диагностические возможности в оценке поражения головного мозга при сердечно-сосудистой патологии крайне скудны или малоинформативны; в основном работы посвящены оценке опросников, позволяющих характеризовать функциональные параметры высшей нервной деятельности. Другие способы инструментальной оценки гипоксических поражений мозга субъективны и требуют высококвалифицированных специалистов (Пальчик А.Б. и соавт., 2000. Gurit J.M. et al., 2000). В связи с этим представляется перспективным использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга как способа комплексной оценки поражения мозга при сочетании АГ и СОАС (Rudolf J., 2000).

В качестве механизма, ответственного за повышение АД у больных СОАС, обычно рассматривается активация симпатической нервной системы (СНС) вследствие эпизодов гипоксии во сне (Somers V.K. et al., 1995). Этот патофизиологический процесс также является важным фактором развития АГ при ожирении, хотя в последнем случае происходит преимущественное увеличение симпатической импульсации к почкам (Vaz M. et al., 1997; Rumantir M.S. et al., 1999). В последнее время широко обсуждается участие в патогенезе развития гипертензии эндогенных натрийуретических факторов, и особенно маринобуфагенина, избирательно воздействующего на Na+/K+ АТФ-азу почечных канальцев. Результаты исследований, изучающих механизмы взаимодействия ожирения и СОАС, весьма мозаичны. С одной стороны, НДС чаще встречаются у больных с ожирением и избыточной массой тела, с другой стороны, многочисленные работы свидетельствуют о большей степени ожирения и скорости прибавки массы тела у больных с СОАС (Vgontzas A.N. et al., 1994; Peppard P.E. et al., 2000; Young T. et al., 2002). Для ожирения характерно наличие лептинорезистентности, однако, по данным некоторых исследований у пациентов мужского пола с ожирением наличие СОАС ассоциировалось с более чем двукратным  повышением уровня лептина в сыворотке крови (Phillips B.G. et al., 2000), хотя другие исследования этого не подтверждают (Ip M. et al., 2000; Schafer H. et al., 2002).

Результаты поиска генетических факторов, обусловливающих особенности метаболических, морфо-функциональных изменений и характеристик АГ при СОАС также неоднозначны. Наибольший интерес представляют гены ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), так как в некоторых исследованиях показана большая частота встречаемости аллеля I гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у больных с СОАС, при этом АД у больных с этим генотипом было наиболее высоким (Li Y. et al., 2004). Следующим компонентом метаболических нарушений наиболее часто ассоциированных с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью являются нарушения липидного обмена и в этой связи описана большая частота встречаемости аллеля epsilon 4 гена аполипопротеина Е у больных с СОАС, однако не проведено достаточного анализа ассоциаций с клиническими данными (Gottlieb D.J. et al., 2004).

Учитывая столь выраженную связь между АГ, в том числе резистентной, и СОАС, ожидалось, что патогенетическая терапия, приводящая к устранению эпизодов гипоксии, как основной причины повышения АД, будет приводить к снижению уровня АД у больных с СОАС, а также к уменьшению потребности в антигипертензивной терапии или даже отказу от таковой. Первый мета-анализ исследований по влиянию CPAP-терапии на уровень АД, в который вошло 12 рандомизированных исследований у 572 больных (Virolainen J. et al., 1995), который показал  значимое, но не очень большое снижение среднего АД на 1,69 мм рт.ст. Следует иметь в виду, что большинство исследований было выполнено у лиц с нормальным АД, степень выраженности СОАС существенно колебалась (от очень тяжелого синдрома до легкой степени НДС), длительность терапии и длительность сеансов CPAP также была различной. Кроме того, во всех исследованиях не было стандартизации сопутствующей медикаментозной терапии, и ее эффект не изучался.

Актуальным является исследование прогностического значения СОАС, тем более что проведенные ранее работы продемонстрировали снижение выживаемости у больных с СОАС (Peker Y. et al., 2002; Milleron O. et al., 2004). В то же время, по мнению P. Lavie и соавторов (2007), высокий риск смертности у пациентов с СОАС обусловлен коморбидной патологией, а не тяжестью самих НДС. Не менее интересным представляются суррогатные точки в прогностической оценке СОАС у больных с АГ и ожирением: потребность в госпитализациях, динамика метаболических показателей, критериев тяжести СОАС и объем терапии для успешной коррекции АГ и сопутствующих метаболических нарушений.

Цель исследования. Определить метаболические нарушения, структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы и особенности нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и сопутствующим ожирением, а также оценить прогноз и эффективность различных подходов к лечению этих пациентов

Задачи исследования.

  1. Исследовать распространенность нарушений дыхания во сне среди взрослого населения Санкт-Петербурга и проанализировать ассоциацию с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. Изучить особенности метаболических параметров, состояния органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.
  3. Исследовать регионарный мозговой кровоток у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением и провести оценку влияния нарушений дыхания во сне на распределение фтордезоксиглюкозы в головном мозге.
  4. Оценить состояние нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных с артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия или отсутствия нарушений дыхания во время сна.
  5. Проанализировать вклад генетических факторов в особенности метаболических показателей, АД, ремоделирования сердца, функции эндотелия у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ во сне.
  6. Оценить возможности монотерапии артериальной гипертензии антагонистами имидазолиновых рецепторов и рецепторов к ангиотензину II у больных синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением, а также эффективность комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии.
  7. Оценить прогностическое значение наличия нарушений дыхания во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением.

Положения, выносимые на защиту. У больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением наблюдаются более высокие уровни АД, особенно  диастолического АД (АДд), а также  нарушение циркадного ритма АД.

Наличие синдрома обструктивного апноэ во сне сопровождается более выраженными метаболическими изменениями, повышением активности провоспалительных маркеров, ремоделированием левого желудочка, дисфункцией эндотелия. При этом указанные изменения параллельны нарастанию тяжести нарушений дыхания во сне.

Повышение активности симпатической нервной системы, с одной стороны, и повышение уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина, с другой, принимают участие в развитии метаболических и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Комбинированное лечение больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне – с использованием антигипертензивной и СРАР-терапии приводит к достижению более быстрого и эффективного контроля АД. В качестве антигипертензивной терапии эффективно применение агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина и антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана.

Синдром обструктивного апноэ во сне у больных с артериальной гипертензией и ожирением ассоциируется с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, не фатальными инфарктами миокарда и острыми нарушениями мозгового кровообращения и требует более частых госпитализаций, применения большего количества антигипертензивных средств для контроля АД.

Научная новизна. В работе получены новые данные о распространенности СОАС среди взрослого населения Санкт-Петербурга и показано, что распространенность СОАС выше среди мужчин, у больных с избыточной массой тела (ИМТ) и увеличивается с ростом окружности талии (ОТ) и шеи.

Выявлены более высокие показатели АД у больных АГ с СОАС и ожирением. Результаты суточного мониторирования АД (СМАД) свидетельствуют о нарушении циркадности АД. При проведении прогностической оценка индекса ночного снижения (ИНС) АД как диагностического критерия СОАС  показано, что наилучшим соотношением чувствительности и специфичности характеризуется ИНС диастолического АД. Выявлено, что больные АГ с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как систолического, так и диастолического АД.

Выявлены более выраженные изменения метаболизма липидов и углеводов у больных АГ с СОАС сопровождающиеся повышением активности провоспалительных маркеров. Показано, что при СОАС более выражена гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и дисфункция эндотелия  Продемонстрировано, что существенным механизмом влияния наличия СОАС на метаболические, гемодинамические и структурные изменения сердечно-сосудистой системы у больных АГ и ожирением наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина является повышение активности СНС на фоне хронической гипоксии.

У больных АГ с СОАС и ожирением выявлена ассоциация аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с более высоким уровнем АД, индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ), низкочастотным (НЧ) компонентом спектра при оценке вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое, уровнем лептина и суточной экскрецией маринобуфагенина. Аллель D ассоциировался с более выраженным поражением органов-мишеней и большей активацией СНС преимущественно ночью.

Показано, что монотерапия АГ агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином и антагонистом рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартаном у больных СОАС и сопутствующим ожирением позволяет эффективно контролировать АД, приводит к снижению хронической гиперактивности СНС, нормализации циркадного ритма АД и снижению показателей тяжести НДС.

Практическая значимость работы. Определена высокая распространенность СОАС среди мужчин, у лиц с избыточной массой тела и андроидным типом ожирения.

Разработана новая медицинская технология по применению индекса ночного снижения АД как диагностического критерия синдрома обструктивного апноэ во сне. Величина индекса ночного снижения АД менее 10 позволяет верифицировать СОАС с чувствительностью 98% и специфичностью 78%. Таким образом, отсутствие ночного снижения АД является показанием для проведения  полисомнографического исследования (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2007141082 от
06.11.2007).

Разработаны рекомендации по применению терапии агонистом имидазолиновых рецепторов рилменидином в лечении АГ у больных с СОАС и сопутствующим ожирением, которая позволяет эффективно контролировать АД, добиваться снижения хронической активации СНС, нормализации циркадного ритма АД за счет снижения показателей тяжести СОАС (заявка на изобретение, приоритетная справка № 2008148383 от 08 января 2009).

Применение в качестве монотерапии антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана в лечении АГ у больных СОАС и ожирением приводит к эффективному контролю АД, нормализации циркадного ритма АД вследствие снижения показателей тяжести СОАС и характеризуется положительной тенденцией в динамике регионарного мозгового метаболизма глюкозы.

Устранение СОАС при применении СРАР-терапии у больных АГ и сопутствующим ожирением приводит к уменьшению объема проводимой антигипертензивной терапии и повышает ее эффективность, что должно активно использоваться в лечении АГ, особенно резистентной.

Предложена методология выбора тактики терапии у больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую и учебную работу ФГУ «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий», ГОУ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, лечебный процесс городской больницы № 40 и городской поликлиники № 19 Фрунзенского района Санкт-Петербурга. Получено разрешение на использование новой медицинской технологии «Способ выявления синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией», серия АА № 0001541, ФС № 2008/129, от 26.07.2008.

Апробация результатов работы. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (СПб, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2006, 2007), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (СПб, 2004), XV Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Милан, 2005), Первом мировом конгрессе по медицине сна (Берлин, 2005), XVI Европейском конгрессе по проблемам артериальной гипертензии (Мадрид, 2006), Международном конгрессе «Артериальная гипертензия: от Н.С. Короткова до наших дней» (СПб, 2005), 21-я научной конференции международного общества артериальной гипертензии (Фукуока, Япония 2006). По результатам диссертации опубликовано 30 печатных работ, поданы 2 заявки на патентное изобретение и 1 заявка на новую медицинскую технологию, зарегистрирована 1 новая медицинская технология.

Объем работы. Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 9 глав собственных исследований, обсуждения и выводов. Указатель литературы содержит 12 отечественных и 559 иностранных источников. Работа содержит 23 рисунка, 39 таблиц и 1 приложение.

Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе для оценки распространенности НДС и его ассоциации с сердечно-сосудистой заболеваемостью и факторами риска ССЗ было обследовано 959 человек при помощи специально разработанных опросников в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ. На следующем этапе у 301 пациента с жалобами на привычный храп было проведено полисомнографическое исследование для подтверждения диагноза СОАС, по результатам которого были сформированы 2 группы больные АГ с СОАС и ожирением (основная группа – 189 человек), и пациенты с АГ и ожирением без НДС (контрольная группа – 112 человек). После этого 92 пациента с СОАС и 78 пациентов без НДС соответствующие следующим критериям включения/исключения вошли в подисследование по оценке метаболических и нейрогуморальных изменений, структурно-функционального состояния сердца и функции эндотелия у пациентов с АГ:

  1. Индекс массы тела от 25 кг/м2
  2. Стабильное повышение артериального давления более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года;
  3. Возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней;
  4. Отсутствие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, которая могла бы оказать влияние на исследуемые параметры (ишемической болезни сердца, гемодинамически значимых нарушений ритма, сердечной недостаточности, клапанных поражений, кардиомиопатии и др.);
  5. Отсутствие факторов, предрасполагающих к возникновению синдрома апноэ во сне (врожденные: аномалии строения лицевого черепа (макро- и ретрогнатия), макроглоссия; приобретенные: изменения лицевого черепа при ревматоидном артрите; ЛОР-патология (гипертрофия миндалин, мягкого неба, мягкого неба, язычка, паралич голосовой складки, искривление носовой перегородки, полипы, инфекционный, аллергический или вазомоторный ринит); заболеваниях сопровождающиеся гипертрофией лимфоидной ткани глотки (лимфома Ходжкина и ВИЧ-инфекция); эндокринные заболевания (акромегалия и гипотиреоз); неврологические заболевания (острые нарушения мозгового кровобращения, миастении, миотонические дистрофии, метаболические миопатии, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена-Барре, амилоидоз, дифтерийная, алкогольная и диабетическая полинейропатия);
  6. Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии (хронические заболевания печени, почек, сахарный диабет и др.).

У 75 больных АГ с СОАС и 70 пациентов без НДС проводилось определение полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е.

151 пациент с ожирением, АГ, с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне были включены в пятилетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска ССЗ и оценки влияния на прогноз не корригированного СОАС.

60 пациентам с АГ, ожирением и СОАС и 30 пациентам без нарушений дыхания во сне проводилось исследование когнитивной функции с помощью опросников FAB, MMSE и теста рисования часов. В дальнейшем 10 и 6 пациентам из этих подгрупп, соответственно, выполнялась оценка регионарного метаболизма 18-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при ПЭТ в период бодрствования и после введения в медикаментозный сон.

100 пациентов с ожирением, АГ и СОАС и 20 пациентов без нарушений дыхания во сне вошли в два исследования сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов и одно исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Первое открытое 12-недельное исследование, в котором приняло участие по 30 пациентов с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне, проводилось для сравнительной оценки эффективности рилменидина и бисопролола. Второе исследование со схожим дизайном и количеством пациентов оценивало эффективность телмисартана против периндоприла. Кроме этого, у 10 пациентов АГ с СОАС и сопутствующим ожирением в рамках данного исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном/периндоприлом на регионарный метаболизм глюкозы в головном мозге при помощи ПЭТ с 18F-ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии.

40 пациентов с СОАС и 20 пациентов без НДС вошли в исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии. Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия по схеме, 20 пациентам с СОАС дополнительно к антигипертензивной проводилась СРАР-терапия. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам. Полисомнографическое исследование проводилось при помощи портативной диагностической системы (ПДС) Эмблетта (Embletta pds., Medcare, производство Исландии) - цифрового портативного аппарата для записи сигналов при проведении диагностики нарушений дыхания во сне. Эмблетта ПДС имеет 9 каналов и может регистрировать и записывать сигналы в течение запрограммированного времени. Для диагностики СОАС использовались внешние и внутренние датчики. Внешние датчики предназначены для регистрации грудных и брюшных дыхательных движений, ротового потока воздуха, вибраций, связанных с храпом, и пульсоксиметрических данных. Внутренние датчики регистрируют давление воздуха и положение тела. Записывающее устройство Эмблетты ПДС имеет актиграф (датчик движения). Исследование проводилось в течение 8-10 часов. На следующий день проводился анализ результатов при помощи программы «Sonmologica for Embletta». При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ – прекращения дыхания в течение 10 и более секунд, гипопноэ - уменьшение ороназального потока и/или торакоабдоминальных движении  не менее чем на  50%, сопровождающихся  снижением насыщения крови кислородом, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры. В дальнейшем рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ)-  сумма событий гипопноэ и апноэ регистрируемых за час сна.  По современным представлениями, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливается при  значениях ИАГ более 5.  При этом, чем выше значение это индекса, тем тяжелее заболевание: ИАГ менее 5/час - норма, ИАГ от 5 до 15/час - легкая степень, ИАГ 15-30/час - средняя степень, ИАГ более 30/час - тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью портативного прибора «SpaceLabs 90207» («SpaceLabs Medical», США). Измерения АД осуществлялись каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

При анализе ВСР в покое и пробе с пассивным ортостазом оценивались как спектральные, так и неспектральные параметры. Исследование проводилось после 20 минутного отдыха в горизонтальном положении, в условиях покоя в тихой комнате при спокойном освещении, в утренние часы (от 10.00 до 13.00 часов), при температуре окружающего воздуха 20-22°С. Пациенты были специально проинструктированы перед проведением исследования (в течение 12 часов не курили, не употребляли напитков, содержащих кофеин, в течение 36 часов не употребляли алкоголь, в день исследования рекомендовался легкий завтрак). Ритмограмма регистрировалась в покое (512 отсчетов, 7-10 минут) и после перевода больного в положение пассивного ортостаза 70 с упором на стопы на поворотном столе. АД регистрировалось в начале исследования и в условиях ортостаза на 1-й и 3-й минуте. Рассчитывалась мощность НЧ (от 0,03 до 0,14 Гц) и ВЧ (от 0,15 до 0,40 Гц), а также их соотношение как симпато-вагальный индекс.

Концентрацию общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты и С-реактивного белка в сыворотке крови определяли с помощью реактивов фирмы «Roche» (Щвейцария) на биохимическом анализаторе (производство Hitachi Medical Systems, США). Уровень фибриногена в плазме крови определяли по методу Клауса, используемого для определения гемостатически активного фибриногена. Уровень инсулина в плазме крови определяли  иммуноферментным анализом на микрочастицах (МИФА) – AxSym Insulin. Уровень лептина в сыворотке крови определялся иммуннорадиометрическим методом с использованием кита Active Human Leptin IRMA DSL-23100i  (производство фирмы Diagnostic Systems Laboratories, Inc., США). Концентрацию МБГ определяли по ранее описанному методу (Fedorova O.V. et al., 2002), основанному на конкуренции между иммобилизированным антигеном (МБГ-РНКаза) и МБГ пробы за ограниченное количество мест связывания на поликлональных кроличьих антителах против МБГ. Вторичные антитела (1:2,000) (Sigma Chemicals) были помечены европием (Wallac-Oy Labeling Kit, Turku, Finland). Перекрестная реактивность маринобуфагениновых антител была (%): МБГ - 100, оуабаин - 0.1, дигоксин - 1.0, дигитоксин - 3.0, буфалин - 1.0, цинобуфагин - 1.0, преднизолон - < 0.1, спироналоктон - < 0.1, просцилларидин < 1.0, прогестерон < 0.1, смесь буфадиенолидов из яда жабы Bufo marinus, кроме МБГ - < 5. Концентрация альбумина в суточной моче определялась турбодиметрическим методом с использованием кроличьих поликлональных антител против человеческого альбумина (производство фирмы Sigma-Aldnich). Уровень гомоцистеина определялся  с помощью гомоцистеин тест-системы - количественного измерения общего содержания L-гомоцистеин в сыворотке методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа (ФПИА) на анализаторе AxSYM. Уровень метаэпинефринов в моче определялся методом катионообменной хроматографии с фотометрической детекцией. Метаэпинефрины определялись в суточной моче (собранной с 8 часов первого дня до 8 часов другого дня) и разовых порциях, которые пациенты собирали вечером перед сном и утром после сна. Для определения активности ренина плазмы использовался набор радиоиммунного анализа «Angiotensin I (Renin)» фирмы «IMMUNOTECH». Анализ проводился на гамма-счетчике «Гамма-12».

Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок ЛЖ и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Измерения делались в М-режиме при ультразвуковом луче параллельном короткой оси ЛЖ. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N.  Reicheck (1977). ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовался линейный датчик 7,5 мГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 60-й  секунде пробы с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Выделение ДНК и идентификация полиморфизма генов АПФ и аполипопротеина Е выполнялась по стандартным методикам. Продукты полимеразно-цепной реакции (ПЦР) визуализировались в ультрафиолетовом свете после электрофореза в 6% полиакриламидном геле и окрашивания бромидом этидия. Идентификация большинства полиморфизмов требовала рестрикции ПЦР-продукта соответствующими эндонуклеазами.

Оценка когнитивной функции проводилась при помощи опросников - минитест оценки психического состояния (Mini-mental scale examination — MMSE) — короткая структурированная шкала оценки когнитивных функций, FAB тест – для диагностики деменции с преимущественным поражением лобных долей и тест рисования часов (выполнение данного теста нарушается как при деменциях лобного типа, так и при альцгеймеровской деменции и деменциях с преимущественным поражением подкорковых структур).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (фирма Siemens, Германия). Перед введением РФП в течение 10 минут проводили трансмиссионное сканирование для коррекции неравномерности поглощения излучения (коррекции аттенуации) с помощью встроенных в томограф радиоактивных источников из германия-68 с разметкой положения головы пациента в кольце томографа.  Не менее, чем за 20 минут перед и через 15-20 минут после введения радиофармпрепарата (РФП) соблюдался режим свето- и шумоизоляции. 18F-ФДГ вводили в установленный в кубитальную вену катетер внутривенно медленно в дозе 150-210МБк (100МБк на метр поверхности тела) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование головного мозга начинали через 30-35 минут после введения РФП и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Для оценки метаболической активности ткани был использован стандартизированный уровень захвата РФП «Standard Uptake Value» (SUV). Обработка полученных ПЭТ данных включала сравнение радиоактивности, накопленной в области интереса относительно аналогичного усредненного показателя, рассчитанного для этой же области у пациентов группы контроля.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета SPSS version 14,0 software; SPSS, Inc., Chicago, IL. Данные приведены в виде средних (М) ± стандартное отклонение (). Различия считались значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение.

Результаты изучения распространенности синдрома обструктивного апноэ во сне среди взрослого населения Санкт-Петербурга.

Оценка распространенности НДС проводилась в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ среди взрослого населения Санкт-Петербурга – основную выборку составило население, получающее лечебно-профилактическую помощь в городских поликлиниках, а также преподавательский состав средних школ и больные, находящиеся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре. Было опрошено 959 человек, средний возраст 49,9±16 лет (295 мужчин и 664 женщин), ИМТ опрошенных составил 27,3±5,3 кг/м2, окружность талии 101,2±19,2 см у мужчин и 87,4±5,2 см у женщин. Средние цифры АДс и АДд при офисном измерении составили 146±26,5 и 89,6±16,4 мм рт.ст., соответственно. По данным анкетирования привычный храп регистрировался у 566 человек (59%), средний возраст 54,1±13,1 лет, из них 200 (35%) мужчин и 366 (65%) женщин, наличие остановок дыхания во сне отметило 180 человек (19%), средний возраст которых составил 54,9±10,5 лет (80 мужчин и 100 женщин). Сравнительный анализ показал, что группа с НДС была старше (p<0,001) и показатель ИМТ был больше (29,7±6,5 против 26,1±6,2 кг/м2, p<0,05). Уровень АД был выше у лиц, имеющих НДС в сравнении с опрошенными без храпа, и для АДс составил 150±25,4 против 141±27 мм рт.ст. (p<0,001), а для АДд 92,3±15,2 против 86,1±17,2 (p<0,001), соответственно. Среди опрошенных лиц с храпом и/или остановками дыхания во сне избыточная масса тела выявлялась у 396 человек по сравнению с 232 опрошенными без НДС (χ2=12,3; p<0,001), 400 человек страдали АГ против 197 без храпа или остановок дыхания во сне (χ2=41,7; p<0,001), при этом продолжительность АГ между группами не различалась 11,6±9,2 лет у людей с храпом и 9,9±8,9 лет (p>0,05) у опрошенных без нарушений дыхания во сне. У 170 человек с храпом ранее была диагностирована стенокардия напряжения различного функционального класса против 79 пациентов без НДС (χ2=11,92; p<0,001), 87 человек страдали ХСН против 29 без храпа или остановок дыхания во сне (χ2=13,93; p<0,001) и у 72 опрошенных с жалобами на храп был ранее диагностирован сахарный диабет против 24 человек без нарушений дыхания во сне (χ2=11,3; p<0,01).

У 301 больного, средний возраст 54,7±11,2 лет, 180 мужчин и 121 женщина, находящихся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре после положительных результатов тестирования на наличие остановок дыхания во сне и храп было проведено полисомнографическое исследование на кардио-респираторной скрининговой системе. Диагноз СОАС был подтвержден у 189 больных, средний возраст 55,7±10,3 лет, 126 (42%) мужчин и 63 (21%) женщины (2=142,5; p<0,001). В дальнейшем больные АГ с СОАС составили основную группу, а из пациентов АГ без НДС была сформирована контрольная группа. Проведенный сравнительный анализ среди групп с подтвержденным диагнозом СОАС и без НДС показал, что больные с СОАС старше 55,7±10,3 по сравнению с 53±12,3 лет (p<0,05), имеют более высокий ИМТ 34,8±6,3 против 31,3±6,1 кг/м2 (p<0,001), ОТ 115,4±10,2 против 101,2±8,4 см для мужчин (p<0,01) и 99,1±14,2 против 88,3±12,2 см у женщин (p<0,01). Кроме того, сохранялись различия в уровне АД при «офисном» измерении, который был выше у больных с СОАС 154,6±21,2 по сравнению с 144,9±23,1 мм рт.ст. (p<0,01) для АДс и 97,2±14,5 по сравнению с 91,6±12,7 мм рт.ст. (p<0,01) для АДд. Таким образом, как по результатам скрининга, так и более точного инструментального обследования, наличие НДС встречается у 42% мужчин и у 21% женщин. Наличие храпа и апноэ ассоциировано с более высоким ИМТ и преимущественно абдоминальным типом распределения жира и сопровождается более высоким уровнем «офисного» АД, гликемии и общего холестерина. У людей с НДС чаще встречались АГ, ИБС, нарушения ритма и проводимости, и ХСН.

Результаты изучения метаболизма, гемодинамики, состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

При СМАД в основной группе были выше показатели АДс и АДд за сутки  и ночью (таблица 1). ИНС АД, был ниже в группе больных  с СОАС как для АДс, так  и для АДд. Из показателей нагрузки давлением более высоким у больных с СОАС оказался индекс нагрузки АДд ночью. Нарушение суточного профиля АД было выявлено у 81 (88%) больного с СОАС и 22 (28%) пациентов контрольной группы (2=63,3; p<0,001). За нарушение суточного профиля у конкретного больного брался минимальный ИНС либо АДс, либо АДд (Cuspidi C. et al., 2003). При корреляционном анализе показателей СМАД у больных с СОАС выявлена положительная зависимость между ИАГ и АДд за сутки (r=0,37, p<0,01), за день (r=0,33, p<0,04) и за ночь (r=0,86, p<0,001). У больных с НДС выявлена положительная корреляционная связь между ИАГ и вариабельностью АДc в течение дня и ночи (r=0,6, p<0,01 и r=0,4, p<0,05, соответственно), АДд - в течение ночи (r=0,39, p<0,05). У больных контрольной группы вариабельность систолического АД в течение дня  была связана только с  возрастом пациентов (r=0,64, p<0,05). У больных контрольной группы индекс «нагрузки» АДс за сутки возрастал с увеличением массы тела (r=0,3, p<0,05).

Таким образом, у больных с СОАС выявлены более высокие показатели АД по данным СМАД, преимущественно в ночные часы. Больные с СОАС характеризуются более значимыми нарушениями циркадного ритма АД. Уровень АДд в ночные часы зависел от степени тяжести НДС. Больные с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как АДс, так и АДд.

По сравнению с контрольной группой у больных АГ с СОАС и ожирением выявлен более высокий уровень инсулина в плазме крови натощак, и обращала на себя внимание тенденция к более высокому уровню глюкозы (таблица 1). У больных с СОАС, по сравнению с контрольной группой, чаще встречалось повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л (2=4,17, р<0,05), а именно у 56 (63%) больных основной и у 22 (28%) пациентов контрольной группы. Повышение уровня холестерина ЛПНП более 3,36 ммоль/л было выявлено у 30 (33%) больных основной и 20 (25%) пациентов контрольной группы (2=0,99, р>0,05). Снижение уровня холестерина ЛПВП в основной и контрольной группах ниже 1,55 ммоль/л было зарегистрировано у 83 (90%) и 51 (65%) пациентов, соответственно (2=15,59, р<0,001), а уровня  холестерина ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л - у 32 (35%) и 12 (15%) больных, соответственно (2=8,28, р<0,01). При этом нарушения липидного обмена наблюдались преимущественно у больных основной группы с ИАГ более 20 за час сна, а в контрольной группе - у пациентов с абдоминальным типом ожирения. При анализе подгрупп по степени тяжести нарушений дыхания во сне было установлено, что уровень инсулина в плазме крови увеличивался с повышением тяжести СОАС (KW=10,2, p<0,01). В основной группе по сравнению с контрольной был выше уровень  СРБ, фибриногена  и мочевой кислоты (таблица 1). Отмечалась зависимость уровня СРБ от тяжести СОАС. Так, у больных со средней и тяжелой степенью НДС (ИАГ более 15 за час сна)  уровень CРБ был выше,  по сравнению с подгруппой с ИАГ менее 15 за час сна (12,1±7 и 6,4±3,9 мг/л, соответственно; р<0,05). Уровень СРБ у больных СОАС  увеличивался с ростом ИАГ (r=0,71, p<0,05) и ОШ (0,34, р<0,05), а у больных контрольной группы уровень СРБ возрастал с увеличением массы тела (r=0,24, p<0,05) и ИМТ пациентов (r=0,323, p<0,01).

В группе пациентов с СОАС у 85% (78 больных, из них 67 мужчин и 11 женщин) была выявлена ГЛЖ, а в контрольной группе у 67% (52 пациента, из них 37 мужчин и 15 женщин). При сравнительном анализе у пациентов с СОАС регистрировалась более выраженная ГЛЖ (табл. 1). При оценке зависимости ГЛЖ от степени тяжести СОАС у пациентов с тяжелой степенью (ИАГ более 30/час) определялись большие значение ИММЛЖ, чем у больных с ИАГ менее 15/час (186,2±34,1 г/м2 и 150,7±36,1 г/м2, р<0,01, соответственно). ИММЛЖ пациентов с ИАГ от 15 до 30 эпизодов в час сна не отличался от показателей других групп. После определения массы миокарда и ОТС ЛЖ пациенты были распределены на группы ремоделирования. Анализ распространенности различных вариантов ремоделирования в группах обследованных продемонстрировал, что среди лиц с НДС КГЛЖ встречалась у 62 против 12 больных без СОАС (2=46,45, р<0,001), в тоже время ЭГЛЖ чаще встречалась у пациентов контрольной группы 23 пациента против 9 в основной группе (2=20,51, р<0,001).

Корреляционный анализ выявил в основной группе увеличение ИММЛЖ при росте ИАГ (r=0,32, р<0,05). Сравнительный анализ ИММЛЖ в зависимости от типа ремоделирования и ожирения показал большие значения ИММЛЖ у больных СОАС с КГЛЖ и андроидным типом ожирения в сравнении  с больными контрольной группы с тем же типом ремоделирования и ожирения (198,1±42,2 и 174,6±33,4 г/м2, соответственно; р<0,05). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о более выраженной ГЛЖ у пациентов с СОАС. Величина ИММЛЖ увеличивалась по мере нарастания тяжести НДС. В основной группе достоверно чаще регистрировался КГЛЖ, а в контрольной ЭГЛЖ. Большая величина ИММЛЖ и частота КГЛЖ у больных основной группы при большей частоте больных контрольной группы с нормальной геометрией ЛЖ позволяют предполагать независимое аддитивное влияние СОАС на развитие ремоделирования миокарда.

Для исследования функции эндотелия всем пациентам основной и контрольной группы проводилась проба с реактивной гиперемией, результаты которой свидетельствуют, что у 2 пациентов в основной и у 2 в контрольной группе (2=0,03, р>0,05) определялась патологическая вазоконстрикторная реакция, 7 пациентов основной и 25 больных контрольной группы (2=16,5, р<0,001) демонстрировали достаточную вазодилататорную реакцию плечевой артерии (увеличение диаметра более 10%) и снижение ЭЗВД плечевой артерии было зарегистрировано у 83 и 51 больных основной и контрольной группы, соответственно (2=15,59, р<0,001). Корреляционный анализ выявил, что величина ЭЗВД уменьшалась при увеличении ИАГ (r=-0,48, p<0,01) и ИММЛЖ (r=-0,5, p<0,01). Мы изучили уровень биомаркера состояния эндотелиальной функции  гомоцистеина. При сравнительном анализе уровня гомоцистеина в основной и контрольной группах достоверных различий не наблюдалось (13,5±0,2 и 6,9±0,6 моль/л, соответственно; p>0,05). Статистический анализ уровня гомоцистеина у пациентов основной группы в зависимости от тяжести СОАС, характера распределения жировой клетчатки различий не выявил.

Таблица 1

Основные различия в показателях метаболизма, структурно-функционального состояния и нейро-гуморальной регуляции кровообращения между основной и контрольной группой (М±).

Показатель

Основная группа (n=92)

Контрольная группа (n=78)

р

АДс за сутки, мм рт.ст.

132,1±13,2

128,8±10,5

p<0,05

АДд за сутки, мм рт.ст.

82,8±11,3

79,6±8,2

p<0,01

АДс за ночь, мм рт.ст.

130,1±16,5

119±11,3

p<0,001

АДд за ночь, мм рт.ст.

78,5±10

71,2±8,5

p<0,001

ИНС АДс

3,9±7,2

11,2±5,9

p<0,001

ИНС АДд

6,6±7

16,6±11,8

p<0,001

Индекс нагрузки АДд, %

42,3±30,2

23,9±26,8

p<0,05

Инсулин, мкЕд/мл

25,4±8,1

15,9±7,1

p<0,05

Глюкоза, ммоль/л

6,4±0,4

6,3±0,8

р=0,07

СРБ, мг/л

12,6±6,8

6,8±4,5

p<0,05

Фибриноген, г/л

3,3±0,8

2,8±0,9

p<0,05

Мочевая кислота, моль/л

0,48±0,2

0,37±0,3

p<0,05

ИММЛЖ, г/м2

173,1±41,8

141,2±30,9

р<0,01

Микроальбуминурия, мг/сутки

83,4±41,7

57,6±29,7

p=0, 08

НЧ, мс2

317,8±34,8

251,3±23,0

p<0,01

Симпато-вагальный индекс

2,5±0,8

1,9±0,5

p<0,05

Разность в содержании метаэпинефринов между вечерней и утренней порцией мочи, мкг/л

-0,03±0,52

0,69±0,9

р<0,05

Лептин, нг/мл

37,1±9,2

22,9±6,9

p<0,01

Альдостерон, нг/мл

78,5±16,0

33,4±9,37

р=0,09

Маринобуфагенин в суточной моче, мкмоль/л

0,85±0,3

0,34±0,1

р<0,001

Примечание: р – уровень значимости

У больных основной, по сравнению с контрольной группой, микроальбуминурия выявлялась чаще и была выявлена у 67 пациентов с НДС и у 37 больных контрольной группы (2=11,46, р<0,001), но при сравнительном анализе была получена только тенденция к более высокому уровню микроальбуминурии в основной группе (таблица 1).

Результаты изучения нейро-гуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Сравнительный анализ общей ВСР показывает снижение этого показателя в исследуемых группах. Однако, у пациентов с СОАС значения НЧ компонента спектра  и симпатовагального индекса, в большей степени отражающих активность СНС, были выше, по сравнению с пациентами без НДС (таблица 1). При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что значения НЧ компонента спектра возрастают с увеличением тяжести СОАС во сне - 259±23,5; 310±28,1 и 385±31,2 мс2, соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW=13,17, p<0,001).

При сравнительном анализе суточная экскреция метаэпинефринов, содержание метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях было повышено в обеих группах, однако  не различалось в основной и контрольной группах. В группе пациентов с СОАС была достоверно ниже разность между содержанием метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях по сравнению с контрольной группой.

Уровень лептина в сыворотке крови  был выше у больных с СОАС по сравнению с контрольной группой (таблица 1). При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением тяжести СОАС – 28,2±7,1; 34,2±8,5 и 44,5±8,1 нг/мл, соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW=13,17, p<0,001). При корреляционном анализе у пациентов с СОАС увеличение уровня лептина происходило пропорционально росту ИАГ (r=0,51, p<0,001), ИМТ (r=0,46, p<0,001), и в некоторой степени с OT (r=0,21, p=0,06). У пациентов контрольной группы наблюдалась связь уровня лептина в сыворотке крови и ИМТ (r=0,4, p<0,05).

При сравнительном анализе основной и контрольной групп наблюдалась тенденция к более высокому уровню альдостерона плазмы у пациентов с СОАС (таблица 1) и отсутствие достоверных различий в активности ренина плазмы (1,5±1,3 и 1,1±0,7 нг/мл, соответственно, р>0,05).

У больных основной группы концентрация маринобуфагенина в суточной моче была выше, по сравнению с пациентами контрольной группы (таблица 1). При этом определялась зависимость суточной экскреции маринобуфагенина с мочой от тяжести СОАС – 0,56±0,16; 0,89±0,21 и 1,2±0,1 мкмоль/л (KW=21,7, p<0,001). При корреляционном анализе в группе пациентов с НДС установлена связь суточной экскреции маринобуфагенина с мочой с ИАГ (r=0,7, p<0,001), из антропометрических показателей наблюдалась тенденция к ассоциации с ОШ (r=0,32, p=0,06). Из показателей спектрального анализа ВСР концентрация маринобуфагенина в суточной моче ассоциировалась со значением НЧ компонента спектра и симпатовагального индекса в покое (r=0,5, p<0,01; r=0,48, p<0,05, соответственно). Также установлена связь маринобуфагенина и уровня лептина у больных основной группы (r=0,54, p<0,05), и уровня инсулина в плазме крови (r=0,41, p<0,05).

Результаты изучения метаболических изменений, состояния органов-мишеней и нейро-гуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензии с синдромом обструктивного апноэ во сне в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ.

I/D полиморфизм гена АПФ был определен у 75 пациентов основной группы и 70 пациентов контрольной. В группе пациентов с СОАС 10 больных (13,5%) были гомозиготами по аллелю D (генотип DD), 39 (51,4%) - гетерозиготами (генотип ID) и 26 больных (35,1%) были гомозиготами по аллелю I (генотип II). Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Частота аллеля I в этой группе составила 0,61, а частота аллеля D – 0,39. В контрольной группе - 14 больных (20%) были гомозиготами по аллелю D (генотип DD), 40 (57,1%) - были гетерозиготами (генотип ID) и 16 пациентов (22,9%) были гомозиготами по аллелю I (генотип II). Частота аллеля I в этой группе составила 0,51, а частота аллеля D – 0,49, соответственно. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вейнберга. Достоверных различий по частоте встречаемости аллелей I и D между группами получено не было. У больных основной группы с генотипом DD и ID отсутствовало снижение экскреции метаэпинефринов в ночное время в сравнении с генотипом II (соответственно, -0,54±0,13; -0,26±0,03 и 0,55±0,04 мкг/л; p<0,05). ИММЛЖ был больше у пациентов с DD генотипом, по сравнению с ID и II генотипом (202,7±60,8; 174,4±36,4 и 148,1±38,6, соответственно; p<0,05).

При сравнительном анализе параметров СМАД между пациентами с СОАС и контрольной группой с различным I/D полиморфизмом гена АПФ было установлено, что у пациентов с НДС при II генотипе наблюдались более высокие значения АДс за сутки (165,8±9,2 и 152,2±6,1, соответственно; р<0,01) и  АДд (96,5±7,4 и 87,1±5,1 мм рт.ст., соответственно; р<0,05), АДд за ночь (94,2±7,2 и 83±5,1 мм рт.ст., соответственно; р<0,05), а также более низкие значения ИНС АДд (5,8±3,1 и 14,1±4,2, соответственно; р<0,01). У больных с ID генотипом наблюдались более высокие значения индекса нагрузки АДд  за сутки и за ночь (соответственно 64,5±7,3 и 47,1±7,1 %, р<0,001; 73,1±7,1 и 46±8,1 %, р<0,01), а также более низкие значения ИНС АДд (7,5±2,6 и 11,7±4,1 %, соответственно; р<0,05).

У больных основной групп суточная экскреция маринобуфагенина с мочой была выше у пациентов с генотипом II (0,92±0,11 мкмоль/л) по сравнению с пациентами с генотипами ID (0,81±0,14 мкмоль/л, р<0,05) и DD, (0,56±0,1 мкмоль/л, р<0,001), и между пациентами с генотипом ID и генотипом DD (р<0,01).

Результаты изучения сравнительной эффективности антигипертензивной монотерапии и, комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии у больных артериальной гипертензии с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных основной группы было проведено два исследования, в первом сравнивался рилменидин и бисопролол, а во втором телмисартан и периндоприл. Длительность лечения составила 12 недель, параметрами эффективности являлись уровень АД при офисном измерении и СМАД, динамика ИАГ. В исследовании рилменидин против бисопролола также проводилась оценка динамики суточной экскреции метаэпинефринов с мочой, а в исследовании телмисартан против периндоприла динамика параметров распределения 18F-ФДГ в головном мозге при ПЭТ. Всего предусматривалось 4 визита: на предварительном визите после ознакомления больного с целями и задачами исследования, проводилась оценка соответствия критериям включения/исключения и подписание информированного согласия. При необходимости на 5 дней  пациенту отменялась антигипертензивная терапия («период отмыва») (если требовалась постепенная отмена терапии  то «период отмыва» увеличивался до 10-14 дней). На визите включения проводилась рандомизация методом конвертов в одну из групп терапии. Стартовая доза в исследовании рилменидина и бисопролола составила 1 и 5 мг, соответственно; в исследовании телмисартана и периндоприла 40 и 4 мг, соответственно. На следующем визите 28±5 дней исследователь оценивал общую переносимость препарата, фиксировал возможные побочные явления, проверял соблюдение пациентом режима приема препарата, проводил измерение АД и ЧСС. При необходимости доза  увеличивалась до 2 мг рилменидина и 10 мг бисопролола в сутки, а в исследовании телмисартана и периндоприла до 80 и 8 мг/сутки, соответственно. Критериями для повышения дозы являлось отсутствие снижения АД до «целевого уровня» (140/90 мм рт.ст.). На заключительном визите (12 недель) оценивалась общая переносимость препарата, возможные побочные явления, соблюдение пациентом режима приема препарата, АД и ЧСС. 

Все пациенты, включенные в исследование сравнительной эффективности рилменидина против бисопролола, завершили участие в соответствии с протоколом. К 12 неделе все больные достигли целевого уровня АД по результатам «офисных» измерений. В среднем в группе больных,  получавших рилменидин, АДс снизилось на 12,1±4,3 мм рт. ст., а АДд снизилось на 10,5±3,1 мм рт.ст., в группе больных, принимавших бисопролол, АД снизилось на 11,4±3,4 и 10,1±3,3 мм рт.ст. для АДс и АДд, соответственно. Суточная экскреция с мочой метаэпинефринов на момент включения была несколько выше в группе бисопролола (0,74±0,03 мг/сутки против 0,43±0,2 мг/сутки (p<0,001). В процессе исследования отмечалось снижение суточной экскреции общей фракции метаэпинефринов в группе биспоролола (0,74±0,31 и 0,39±0,19 мг/сутки, до и на момент завершения исследовании соответственно; p<0,05) и коньюгированной фракции метаэпинефринов в группе больных, принимавших рилменидин (0,18±0,1 и 0,08±0,04 мг/сутки, соответственно; p<0,05). Результаты СМАД в динамике продемонстрировали снижение среднесуточного АДс и АДд, среднего АДс и АДд за день и ночь в обеих группах (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика параметров СМАД в группах лечения рилменидином и бисопрололом (М±)

Параметры

Рилменидин

Бисопролол

До лечения

После лечения

p

До лечения

После лечения

p

Среднесуточное АДс, мм рт.ст.

140,3±7,9

128,2±6,4

p<0,05*

138,4±6,4

127,7±8,2

p<0,05*

Среднесуточное АДд, мм рт.ст.

90,1±4,2

78,5±3,2

p<0,05*

88,4±3,7

78,1±4,1

p<0,05*

Среднее АДс за день, мм рт.ст.

143,1±8,4

131,8±7,1

p<0,05*

141,3±7,2

131,2±9,2

p<0,05*

Среднее АДд за день, мм рт.ст.

93,6±4,6

81,3±3,6

p<0,05*

90,2±4,1

79,6±4,7

p<0,05*

Среднее АДс за ночь, мм рт.ст.

138,3±7,1

124,1±4,3

p<0,05*

136,2±5,8

126±7,9

p<0,05*

Среднее АДд за ночь, мм рт.ст.

88,7±3,8

75,7±4,1

p<0,05*

85,8±3,2

76,1±3,9

p<0,05*

Примечание: АДс – систолическое артериальное давление; АДд – диастолическое артериальное давление.

По результатам СМАД у всех пациентов определялось нарушение суточного профиля либо АДс, либо АДд в виде отсутствия ночного снижения АД. В группе бисопролола нормализация величины суточного индекса наблюдалась только у 2 больных, в то же время нормализация суточного индекса у больных, принимавших рилменидин, была зарегистрирована у 10 больных (2=6,67; p<0,01). Проведенное полисомнографическое исследование продемонстрировало снижение ИАГ во сне в процессе лечения у больных основной группы (33,1±17,3 и 18±12,3; p<0,01) и отсутствие динамики ИАГ в группе сравнения (21,7±15,2 и 23,6±14,9; p>0,05).

Во втором исследовании завершило исследование в соответствии с протоколом 28 больных в группе лечения телмисартаном и 26 в группе лечения периндоприлом. Причиной исключения 2 пациентов в группе телмисартана являлась у 1 пациента аллергическая реакция в виде крапивницы, которая регрессировала сразу после отмены препарата, назначения десенсибилизирующей терапии не потребовалось и 1 пациент не смог завершить обязательные процедуры протокола в связи с частыми командировками. В группе периндоприла у 3 больных развились аллергические реакции у 2 сухой кашель, а у 1 больного развился ангионевротический отек легкой степени выраженности и 1 пациент к моменту завершения исследования также не смог выполнить процедуры протокола, так как был вынужден уехать по личным причинам. СМАД выполненное в двух группах выявило отсутствие снижение АД в ночное время у 20 и 19 больных в группе телмисартана и периндоприла, соответственно. К окончанию исследования нормализации ИНС удалось добиться в группе телмисартана у 17 больных и только у 9 в группе периндоприла (2=6,21; p<0,05). Сравнительный анализ параметров СМАД показал сопоставимую динамику показателей мониторирования АД в группах при лечении периндоприлом и телмисартаном. В то же время динамика показателей тяжести СОАС, ИАГ во сне в ходе исследования также продемонстрировала преимущества телмисартана перед периндоприлом. В группе телмисартана удалось добиться снижения ИАГ на 19 эпизодов в час сна, а в группе периндоприла, напротив происходило увеличение ИАГ на 10,1 эпизод в час сна (p<0,01). В рамках этого исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном и периндоприлом на распределение 18F-ФДГ в головном мозге у пациентов основной группы. Больным выполнялась ПЭТ с 18F-ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии телмисартаном или периндоприлом. Критериями эффективности считались улучшение распределения РФП, оцененное по величине SUV в тех зонах, в которых этот показатель был снижен, а также различия в динамике распределения РФП между группами, получавшими телмисартан или периндоприл. Исследование проводилось после внутривенной инъекции 2 мл 0,5% раствора диазепама с целью введения в медикаментозный сон и регистрации изменений распределения РФП именно на фоне эпизодов апноэ, для чего одновременно проводилось полисомнографическое исследование. Исходно при ПЭТ с 18F-ФДГ было выявлено 12 зон сниженного распределения РФП. Проведение сравнительного анализа было возможно только в зонах, где изменения регистрировались более чем у одного человека. Повторное ПЭТ с 18F-ФДГ после 3 месяцев терапии телмисартаном продемонстрировало тенденцию к увеличению накопления РФП в зрительном бугре справа 8,4±1 и 9±0,5 до и после лечения, соответственно (р=0,07).

Для оценки комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии были сформированы 3 группы лечения: пациенты с апноэ получающие (1 группа) и не получающие (2 группа) СРАР-терапию, больные АГ без НДС (3 группа). Антигипертензивная терапия была стандартизирована во всех трех группах и предусматривала назначение и титрацию дозы бисопролола до 10 мг/сутки, с последующим добавлением периндоприла и амлодипина для достижения целевого уровня АД. Длительность исследования составила 3 месяца, каждые 2 недели больные являлись на визит, на которых  выполнялось измерение АД, и проводился анализ ведения дневников самоконтроля АД. В случае возникновения любого нежелательного явления проводился телефонный контакт и при необходимости дополнительный визит. Больные, использующие СРАР-терапию, на визиты приносили аппараты для оценки эффективности коррекции нарушений дыхания во сне с помощью компьютерной программы. В нашем исследовании использовались аппараты AutoSet Spirit, ResMed (Австралия). Эффективной СРАР-терапия считалась при снижении ИАГ до значений менее 10 в час сна, при этом средняя продолжительность использования аппарата за ночь должна была превышать 5 часов (Somers V.K. et al., 2008). Все больные завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом. За время проведения исследования серьезных нежелательных явлений, побочных эффектов терапии и госпитализаций зарегистрировано не было. Рекомендованную лекарственную терапию пациенты переносили удовлетворительно. В ходе исследования в группе с комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапией у одного пациента потребовалась замена носовой на ороназальную маску, и одной больной было рекомендовано, во избежание осаждения конденсата на стенках воздушного шланга при использовании аппарата с увлажнителем, не использовать подогрев воды, а перед сном закапывать оливковое масло в нос. К окончанию исследования целевого уровня АД удалось достигнуть у 17, 12 и 18 пациентов из 1, 2 и 3 группы больных, соответственно (χ2=6,09; p=0,048).

Результаты анализа продемонстрировали, что для достижения 50% больных целевого АД в группе комбинированной антигипертензивной и СРАР-терапии потребовалось 59±13 дней; в группе больных АГ с СОАС без СРАР-терапии в среднем потребовалось 78±18,7 дней и в группе без нарушений дыхания во сне только при использовании антигипертензивной терапии 34±11,2 дня (Logrank=9,7; p<0,01). Эти результаты доказывают, что наличие не корригированного СОАС приводит к двукратному увеличению продолжительности достижения целевого уровня АД, а устранение СОАС позволяло сократить срок наступления адекватного антигипертензивного эффекта. Объем терапии существенно различался между исследуемыми группами, так в 1 группе к заключительному визиту на одного больного приходилось только 1,9±0,3 препарата, а во 2 группе 2,7±0,5 (p<0,001). С другой стороны, устранение СОАС у больных АГ позволило снизить объем проводимой антигипертензивной терапии, не влияя на ее эффективность, такой вывод следует при анализе объема терапии в 1 и 3 группах, соответственно 1,9±0,3 и 1,9±0,6 (p>0,05).

Результаты изучения анализа выживаемости у больных артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ во сне результаты пятилетнего наблюдения.

Для оценки прогностического значения СОАС осуществлялось наблюдение за больными АГ с наличием и отсутствием СОАС в течение 5 лет. Исходно и по завершении наблюдения проводилось общеклиническое обследование с измерением АД и антропометрических показателей, биохимическое и полисомнографическое исследования. Каждые полгода проводился опрос по телефону, в ходе которого регистрировались конечные точки: первичные конечные точки – общая смертность, включая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальные инсульты или инфаркты; вторичные конечные точки - госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии, выявление сахарного диабета, динамика ИМТ, уровня липидов, объема проводимой терапии. В исследование был включен 151 пациент, но в течение 5 лет 16 пациентов выбыло по следующим причинам: смена места жительства, отказ от участия и не возможность выполнения условий протокола. По результатам полисомнографического исследования 135, продолжающих участвовать в исследовании, пациента были разделены на 2 группы: первую составили 92 пациента с АГ, у которых был установлен диагноз СОАГС, вторую – 43 пациента с АГ без нарушений дыхания во сне. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, по биохимическим показателям, антропометрическим параметрам, степени и длительности АГ, по степени поражения органов-мишеней и другим показателям, способных оказать влияние на оцениваемые точки. Различия определялись в ИАГ (35,2±5,1 и 3,9±2,9, p<0,05), который был больше в группе больных с СОАС и окружности талии у мужчин (122,8±15,7 и 105,3±11,3, p<0,01), которая также была больше у пациентов АГ с СОАС. Всем пациентам была назначена антигипертензивная  терапия, в результате которой достигался целевой уровень АД. Выбор препаратов в группах пациентов не отличался. Монотерапия чаще использовалась у пациентов без НДС 25% против 54% (χ2=10,59; p<0,01). Количество пациентов, у которых потребовалось два препарата для достижения целевого уровня АД, в группах не отличалось (χ2=0,02; p>0,05). Но назначение комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД тремя препаратами у пациентов с СОАС требовалось чаще - 41% и 13%, соответственно (χ2=9,98; p<0,01).

За время наблюдения было зарегистрировано 12 летальных исходов: 11 – в группе с СОАС, причиной смерти в 8 случаях была острая сердечно-сосудистая недостаточность, в 1 случае нарастающая дыхательная недостаточность из-за крупозной пневмонии и 2 смерти вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. Один случай был зарегистрирован в группе больных без НДС вследствие осложнений острого панкреатита. Однако достоверной разницы по смертельным исходам между группами получено не было (LogRank=2,5; p>0,05). В основной группе кроме 11 смертельных исходов было зафиксировано 4 не летальных острых инфаркта миокарда и 4 острых нарушения мозгового кровообращения. В контрольной группе за пятилетний период наблюдения был зафиксирован 1 острый инфаркт миокарда (χ2=5,71; p<0,05). Анализ Каплан-Мейера по первичным конечным точкам показал (рисунок 1), что сердечно-сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения чаще наблюдались в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением (LogRank=3,9; p<0,05).

44 больным в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением потребовалось стационарное лечение по сердечно-сосудистым причинам, в то время как в группе больных без нарушения дыхания во сне госпитализации были необходимы у 6 больных (χ2=14,42; p<0,001). Из этих 44 госпитализаций в группе апноэ 10 приходилось на дестабилизацию АГ, 5 - хронической сердечной недостаточности, у 7 больных были впервые верифицированы нарушения ритма, потребовавшие госпитализации, у 18 больных дестабилизация ИБС и, наконец, 4 не фатальных острых нарушения мозгового кровообращения. Среди пациентов без НДС 4 потребовалось стационарное обследование и лечение в связи с дестабилизацией ИБС (χ2=2,26; p>0,05), 1 больному потребовалась госпитализация в связи с декомпенсацией АГ (χ2=2,86; p>0,05) и хронической сердечной недостаточности (χ2=0,67; p>0,05).
Рисунок 1.
Анализ всех сердечно-сосудистых событий за пять лет у пациентов с СОАС и без нарушений дыхания во сне

Кроме того, больным основной группы в 15 случаях из-за гипертонических кризов требовались услуги скорой помощи, в то время как в контрольной группе вызов скорой помощи потребовался только 1 больному (χ2=5,48; p<0,05). За 5 лет в группе пациентов с СОАС было зарегистрировано 2 случая развития СД тип 2. Нарушения толерантности к глюкозе были выявлены у 14 больных основной группы и 3 пациентов контрольной группы (χ2=1,81; p>0,05).

По сравнению с исходной терапией через 5 лет после начала наблюдения у пациентов с СОАС чаще требовалось усиление комбинированной терапии. Монотерапию к этому моменту получало лишь 4% пациентов с нарушениями дыхания во сне, в то время как в начале исследования - 25% (χ2=15,67; p<0,001). У 30% пациентов потребовалось назначение более 3 препаратов.

Таким образом, за 5 лет наблюдения сердечно-сосудистая смертность, количество случаев не фатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения была выше в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением. Кроме того, пациентам с СОАС чаще требовались госпитализации по поводу развития, декомпенсации или дестабилизации ИБС, АГ, нарушений ритма сердца и ХСН в этой группе чаще регистрировалось развитие сахарного диабета и нарушений толерантности к глюкозе. В группе пациентов с апноэ чаще отмечалась необходимость в применении комбинированной антигипертензивной терапии - 3 и более препаратов, что отражает более тяжелое течение АГ у лиц с НДС. Все это позволяет говорить о более неблагоприятном прогнозе у пациентов с СОАС в сравнении с больными без НДС.

Выводы

  1. Среди взрослого населения Санкт-Петербурга синдром обструктивного апноэ во сне встречается у 42% мужчин и 21% женщин. Распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне выше у больных с избыточной массой тела и андроидным типом ожирением. У больных с нарушениями дыхания во сне чаще встречается артериальная гипертензия, ИБС, нарушения ритма сердца и проводимости и хроническая сердечная недостаточность.
  2. У больных артериальной гипертензией и ожирением наличие синдрома обструктивного апноэ во сне сопровождается более высоким уровнем АД, преимущественно диастолического. Особенностью артериальной гипертензии у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением является отсутствие ночного снижения АД.
  3. Наличие синдрома обструктивного апноэ во сне у больных АГ в сочетании с ожирением ассоциировано с более выраженными метаболическими нарушениями и повышением активности провоспалительных маркеров: более высоким уровнем гликемии, триглицеридов, инсулина, фибриногена и С-реактивного белка. Выраженность метаболических изменений и активности провоспалительных маркеров зависит от тяжести синдрома обструктивного апноэ во сне.
  4. У больных с артериальной гипертензией и ожирением синдром обструктивного апноэ во сне характеризуется более значимым ремоделированием сердца и сосудов - концентрической гипертрофией левого желудочка и дисфункцией эндотелия.
  5. Повышение активности симпатической нервной системы на фоне хронической гипоксии, наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина, являются существенными механизмами, реализующими влияние синдрома обструктивного апноэ во сне на метаболические, гемодинамические и структурные изменения у больных артериальной гипертензией и ожирением.
  6. Наличие аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением ассоциировано с более высоким уровнем АД, индексом апноэ/гипопноэ, низкочастотным компонентом спектра при оценке вариабельности сердечного ритма в покое, уровнем лептина и суточной экскрецией маринобуфагенина. Аллель D ассоциируется с более выраженным поражением органов-мишеней и большей активацией симпатической нервной системы преимущественно ночью;
  7. Применение агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина характеризуется высокой антигипертензивной эффективностью у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне, что сопровождается снижением гиперактивности симпатической нервной системы и приводит к уменьшению показателей тяжести нарушений дыхания во сне.
  8. Использование антагониста рецепторов ангиотензина II I типа телмисартана сопровождается эффективным контролем АД и приводит к нормализации циркадного ритма АД у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением, в том числе за счет снижения показателя тяжести синдрома апноэ – индекса апноэ/гипопноэ. Определяется положительная тенденция в динамике регионарного мозгового метаболизма глюкозы;
  9. Применение СРАР-терапии для лечения синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией и ожирением в комбинации с антигипертензивной терапией позволяет за более короткий промежуток времени и у большего количества пациентов достичь целевого уровня АД.
  10. Больные артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением характеризуются неблагоприятным прогнозом по сравнению с больными без нарушений дыхания во сне. У них чаще наблюдались сердечно-сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, чаще требовалось стационарное лечение.

Практические рекомендации

У больных АГ с избыточной массой тела, андроидным типом ожирения и наличием метаболических нарушений целесообразно проведения скрининга для выявления нарушений дыхания во сне, так как наличие СОАС характеризуется худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой смертности, случаев нефатального инфаркта миокарда и инсульта. Методом выявления пациентов с высокой вероятностью СОАС является СМАД, по результатам которого при наличии ИНС АДс менее 7,2 мм рт.ст. и/или ИНС АДд менее 11,2 мм рт.ст. показано проведение полисомнографического исследования (новая медицинская технология «Способ выявления синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией», серия АА № 0001541, ФС № 2008/129, от 26.07.2008).

Наиболее рациональной тактикой лечения у больных АГ с СОАС и ожирением является комбинированное применение антигипертензивной терапии и СРАР-терапии для более эффективной коррекции АД и нарушений дыхания во сне.

При лечении АГ у пациентов с СОАС целесообразным является использование агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина и/или антагониста рецепторов к ангиотензину II I типа телмисартана, так как их применение приводит к эффективному контролю АД, к снижению хронической гиперактивности СНС, нормализации циркадного ритма АД и снижению показателей тяжести нарушений дыхания во сне.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

  1. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Емельянов И.В, Виллевальде С.В., Яковлева О.И., Шаварова Е.К., Полуничева Е.А., Меркулова Н.К., Конради А.О., Калинкин А.Л. Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна среди взрослого населения Санкт-Петербурга// Кардиология СНГ (приложение)/ Тезисы конгресса ассоциации кардиологов СНГ. – 2003. - C. 256;
  2. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Конради А.О., Виллевальде С.В., Емельянов И.В., Звартау Н.Э., Меркулова Н.К., Шаварова Е.К., Сухина М.В., Новик Е.В., Калинкин А.Л. Распространенность синдрома апноэ/гипопноэ во сне среди пациентов с сердечно-сосудистой патологией// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. – 2004. – Т.II, №1. – С. 91-95.
  3. Меркулова Н.К., Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Конради А.О., Калинкин А.Л. Экскреция с мочой метанефринов у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. – 2004. – Т.II, №1. – С. 176;
  4. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л., Конради А.О. Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова. – 2004. – Т.II, №1. – С. 176;
  5. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л., Конради А.О. Показатели суточного мониторирования артериального давления, эхокардиографии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Кардиоваскулярная терапия и профилактика/Материалы Российского конгресса кардиологов. – 2004. - Т.3, №4. – С.423;
  6. Свиряев Ю.В., Меркулова Н.К., Ротарь О.П., Сухина М.В., Новик Е.В., Емельянов И.В., Виллевальде С.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л., Конради А.О. Сравнительный анализ некоторых параметров метаболизма у больных артериальной гипертензией с наличием синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Кардиоваскулярная терапия и профилактика/Материалы Российского конгресса кардиологов. – 2004. - Т.3, №4. – С.441;
  7. Звартау Н.Э, Ротарь О.П., Свиряев Ю.В, Сухина М.А, Иванова Т.Г., Калинкин А.Л., Конради А.О. Анализ антропометрических показателей и уровня лептина у пациентов с артериальной гипертензией в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А Алмазова. – 2005. – Т. 3., № 1. -  С. 2;
  8. Ротарь О.П., Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э, Сухина М.А, Меркулова Н. К., Калинкин А.Л., Конради А.О. Поражение органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии имени В.А Алмазова. – 2005. – Т. 3, № 1. - С.7;
  9. Овсянников В.В., Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Звартау Н.Э., Сухина М.В., Конради А.О., Татарский Б.А., Калинкин А.Л. Распространенность наджелудочковой экстрасистолии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна// Артериальная гипертензия. Программа и сборник тезисов международного симпозиума. Программа и сборник тезисов международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения», 18-19 мая 2006 г.- 2006, Т.12 (приложение). - С. 60;
  10. Ротарь О.П., Гугова Ф.К., Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Калинкин А.Л, Конради А.О.  Оценка барорефлекторной чувствительности у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне // Артериальная гипертензия. Программа и сборник тезисов международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения», 18-19 мая 2006 г.- 2006. – Т.12 (приложение). - С. 68;
  11. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Ротарь О.П., Конради А.О., Калинкин А.Л. Параметры суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ожирением, артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна// Артериальная гипертензия. – 2005. - Т. 11, №4. - С. 239-244;
  12. Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Звартау Н.Э., Конради А.О., Калинкин А.Л. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во время сна и метаболический сердечно-сосудистый синдром – есть ли связь?// Ученые записки. – 2005. – Т.12, №3. – С. 66-71;
  13. Звартау Н.Э., Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Емельянов И.В., Меркулова Н.К., Конради А.О., Калинкин А.Л. Активность симпатической нервной системы и уровень лептина у пациентов с ожирением и синдромом обструктивного апноэ/гипопноэ во сне// Артериальная гипертензия. – 2006.- Т.12, № 3. – С.256-261;
  14. Свиряев Ю., Конради А., Звартау Н., Ротарь О., Калинкин А. Нарушения дыхания во время сна у больных с хронической сердечной недостаточностью// Врач. – 2006, №1. – С.23-26;
  15. Свиряев Ю.В., Киталаева К.Т., Коростовцева Л.С., Звартау Н.Э., Ротарь О.П., Меркулова Н.К., Калинкин А.Л., Конради А.О.  Лечение артериальной гипертензии у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне – рилменидин против бисопролола// Артериальная гипертензия. – 2007. – Т.13, №4. – С.1- 6;
  16. Коростовцева Л.С., Свиряев Ю.В., Ротарь О.П., Звартау Н.Э., Емельянов И.В., Конради А.О. Синдром обструктивного апноэ во сне и прогноз у больных артериальной гипертензией и ожирением – результаты трех лет проспективного наблюдения// Сб. тезисов Всероссийской научно-практической конференции 17-18 мая 2007 г. (ежегодная сессия ФГУ РКНПК Росмедтехнологий), Москва. – С. 43-44;
  17. Свиряев Ю.В., Коростовцева Л.С., Звартау Н.Э., Ротарь О.П., Киталаева К.Т., Калинкин А.Л., Конради А.О. Синдром обструктивного апноэ во сне как медико-социальная проблема// Артериальная гипертензия. – 2008. – Т.14, №1. – С.127-134;
  18. Свиряев Ю.В., Звартау Н.Э., Ротарь О.П., Коростовцева Л.С., Конради А.О., Калинкин А.Л. Использования CPAP-терапии на фоне медикаментозного лечения артериальной гипертензии у больных с синдромом апноэ во сне// Артериальная гипертензия. – 2008. – Т.14, №3. – с. 264-269;
  19. Sviryaev Y.V., Zvartau N.E., Conrady A.O., Emelyanov I.V., Rotar O.P., Merkulova N.K., Eudelman S.E., Shavarova E.K., Polunicheva E.K., Villevalde S.V., Kalinkin A.L. Prevalence of obstructive sleep apnea and hypoapnea in adult population of St.Petersburg// J.Hypertension. – 2004. - Vol. 22, Suppl. J. - Abstr. 615;
  20. Zvartau N.E., Konrady A.O., Bagrov A.Y., Sviryaev Y.V., Rotari O.P. Marinobufagenin levels in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and different angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion genotype// Proceedings of the 4th World Congress of Cellular and Molecular Biology. – 2005. – P. 108-109;
  21. Zvartau N.E., Sviryaev Yu.V., Rotari O.P., Suhina M., Kalinkin A.L., Conrady A.O. Dyslypidemia, insulin and homocysteine in hypertensive patients with obstructive sleep apnea // Fifteenth European Meeting on Hypertension/Abstract Book. – 2005. – P. S103;
  22. Zvartau N., Sviryaev Yu., Rotari O., Suhina M., Kalinkin A., Conrady A. Obesity and leptin level in hypertensive patients with and without obstructive sleep apnea// Fifteenth European Meeting on Hypertension/Abstract Book. – 2005. – С. S415;
  23. Rotari O., Zvartau N., Sviryaev Yu., Merculova N., Suhina M., Kalinkin A., Conrady A. Microalbuminuria and left ventricular hypertrothy in hypertensive patients with obstructive sleep apnea // Fifteenth European Meeting on Hypertension/Abstract Book. – 2005. – P. S377;
  24. Zvartau N.E., Konrady A.O., Bagrov A.Y., Sviryaev Y.V., Rotari O.P. Marinobufagenin levels in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and different angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion genotype// Proceedings of the 4th World Congress of Cellular and Molecular Biology. – 2005. – P. 108-109;
  25. Sviryaev Yu., Zvartau N., Rotari O., Suhina M., Kalinkin A., Conrady A. Blood pressure level, metabolic parameters and аpnea/hypopnea index in patients with different ACE genotype // Sleep Medicine. – 2005. – V. 6, Suppl. 2. – P. S150;
  26. Rotar O. P., Gugova F. K., Sviryaev Y. V., Zvartau N.E., Konrady A. O., Kalinkin A.L. Assessment of baroreflex sensivity in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and obesity // The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension/ Abstract book. – 2006.  – P.403;
  27. Ovsyannikov V.V., Sviryaev Y.V., Rotar O.P., Zvartau N.E., Suhina M.V., Tatarskii B.A., Konrady A. O., Kalinkin A.L. The incidence of supraventricular rhythm disorders in hypertensive patients with and without obstructive sleep apnoe// Sixteenth European Meeting on Hypertension/ Abstract book. – 2006. - P. S195;
  28. Rotar O.P., Sviryaev Y.V., Zvartau N.E., Merculova N.K., Conrady A.O., Kalinkin A.L. Sympathetic activation in obese patients with obstructive sleep apnea// Sixteenth European Meeting on Hypertension/ Abstract book. – 2006. - P.S 202;
  29. Sviryaev Y.V., Rotar O.P., Zvartau N.E., Ivanova T.G., Conrady A.O, Kalinkin A.L. Leptin levels in obese patients with obstructive sleep apnea// Sixteenth European Meeting on Hypertension/ Abstract book. – 2006. - P.S 204.
  30. Zvartau N.E., Konrady A.O., Sviryaev Y.V., Rotari O.P., Kalinkin A.L., Shlyakhto E.V., Bagrov A.Y. Marinobuffagenin in hypertensive patients with obstructive sleep apnea// Cellular and Molecular Biology. – 2006, Vol. 52. - № 8, P. 24-27.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.