WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Дзеранова Лариса Константиновна

Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение.

(14.00.03-эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре

Росмедтехнологий

(директор - член корреспондент РАМН Мельниченко Галина Афанасьевна)

Научный консультант:

Академик РАН и РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Сметник Вера Петровна

Доктор медицинских наук, профессор

Герасимов Григорий Анатольевич

Доктор медицинских наук, профессор

Бабичев Василий Николаевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Защита состоится « ____ » __________ 2007__ г.

в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий

Автореферат разослан  « ____ » __________ 2007__ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук        Т.В.Семичева

Актуальность проблемы.

Среди взрослого населения  России количество больных с синдромом гиперпролактинемии может варьировать от 214 тысяч до 2 миллионов человек, около 80% приходится на молодых женщин в возрасте 25-40 лет. Гиперпролактинемия  встречается у женщин чаще, чем у мужчин, соотношение 7:1Пролактиномы составляют до 45% от общего количества опухолей гипофиза. ( И.И Дедов, Г..А. Мельниченко,  Т.И. Романцова 2004). 

Гиперпролактинемия является одним из частых проявлений эндокринной патологии. Этиопатогенетические факторы ее возникновения разнообразны. Гиперпролактинемия  гетерогенна не только по происхождению, но и по своим проявлениям. Одной из причин такой гетерогенности и наблюдающегося в ряде случаев несоответствия клинической картины и уровня общего иммунореактивного пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови может быть  молекулярный полиморфизм (P. Amadori, 2004)

Пациентов, имеющих значительное повышение уровня ПРЛ сыворотки крови, без патологии гипоталамо-гипофизарной области и другой видимой причины заболевания, относят к группе идиопатической гиперпролактинемии. По данным литературы ( Naoki Hattori 2003) 8,5-40%  гиперпролактинемических состояний расценивается как идиопатическая гиперпролактинемия. Этим больным проводятся многочисленные исследования, в том числе дорогостоящие для исключения какой-либо известной причины повышения уровня гормона, а речь идет часто о макропролактинемии (МП), которая в большинстве своем остается нераспознанной. Макропролактин является комплексом молекулы пролактина с  иммуноглобулином G, он может обуславливать  состояние макропролактинемии. Макропролактинемия - преобладание в крови высокомолекулярного пролактина, является довольно распространенным состоянием, встречается по данным ряда авторов (Bjoro и соавт., Strachan и соавторы, 2003) до30%. Данные о молекулярной гетерогенности иммунореактивного пролактина, имеющиеся в литературе противоречивы.

Большинство лабораторных тест-систем, используемых в клинической практике, способно определять лишь общее количество ПРЛ. В связи с этим являются актуальными исследования в направлении выяснения клинического, диагностического и прогностического значения молекулярной гетерогенности ПРЛ. (Thomas P. Smith и соавт, 2002) Вопрос о необходимости лечения пациентов с МП остается спорным, необходимо определение диагностических критериев для своевременной постановки правильного диагноза.

Наиболее частыми причинами стойкого повышения уровня ПРЛ в сыворотке крови являются пролактин - секретирующие аденомы  гипофиза, выявляемые у женщин и мужчин репродуктивного возраста, которые обуславливают формирование гипогонадизма, сексуальной дисфункции, бесплодия, нарушений психо-эмоциональной сферы и при значительных размерах - симптомов объемного процесса  хиазмально - селлярной области.

У мужчин при половых расстройствах гиперпролактинемия занимает одно из важных мест. Частота встречаемости гиперпролактинемии у мужчин с эректильной дисфункцией составляет до 20%, при бесплодии до 30%. (Г.А. Герасимов, 1990)

В связи с поздней диагностикой ПРЛ - секретирующей опухоли у мужчин на стадии зрительных нарушений, инвазивного характера роста большинства опухолей, субъективного характера жалоб, связанных с интимной сферой жизни больного, своевременное выявление пациентов с такого рода опухолями является одной из актуальных проблем, как для эндокринологов, так и для врачей других специальностей, к которым обращаются мужчины с синдромом гиперпролактинемии.

Проблемы гиперпролактинемии и беременности в течение многих лет остаются  актуальными, так как в структуре женского бесплодия гиперпролактинемия является одной из наиболее частых причин. (В.М. Сидельникова, 2007.)

Исследование особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией, влияние беременности на размеры пролактином важно для определения лечебной тактики, в связи, с чем  необходима разработка научно-обоснованных подходов к ведению беременности, родов и послеродового периода  у пациенток с гиперпролактинемическим синдромом.

Несмотря на достигнутые успехи медикаментозной терапии в лечении гиперпролактинемии, вопрос о необходимости оперативного лечения, лучевой терапии, резистентности к медикаментозному лечению в ряде случаев остается открытым, поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома гиперпролактинемии, является актуальным направлением клинических исследований.

Цель исследования

С учетом данных клинического, биохимического обследования и результатов исследования молекулярной гетерогенности иммунореактивного пролактина разработать эффективные подходы к диагностике и лечению синдрома гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у женщин и мужчин.

Задачи исследования

  1. Изучение первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.
  2. Изучение особенностей  функции гипоталамо - гипофизарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии с помощью фармакодинамических тестов с тиролиберином и метоклопрамидом.
  3. Исследование половой функции у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.
  4. Оценка диагностической значимости МРТ у больных с синдромом гиперпролактинемии.
  5. Изучение особенностей клиники, лабораторной диагностики, лечения феномена макропролактинемии у женщин и мужчин при синдроме гиперпролактинемии.
  6. Оценка эффективности селективного агониста дофамина Каберголина и полусинтетического агониста дофамина Абергина в лечении пациентов с синдромом гиперпролактинемии.
  7. Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.
  8. Выявление особенностей клинической симптоматики, диагностики пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина
  9. Выявление особенностей течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.
  10. Разработка алгоритма диагностики, лечения синдрома гиперпролактинемии с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина; разработка алгоритма ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности.

Научная новизна

Получены данные о клинической характеристике синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин, взаимосвязи молекулярных форм пролактина с клинической симптоматикой.

Оценена частота встречаемости синдрома макропролактинемии по обращаемости.

Оценена эффективность медикаментозной терапии в длительном временном промежутке, что позволило разработать  критерии наблюдения и сроки медикаментозной терапии у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

Выявлены клинико-биохимические особенности резистентных к лечению пациентов.

Оценена эффективность селективных и неселективных агонистов дофамина в лечении синдрома гиперпролактинемии.

Впервые проведено комплексное изучение синдрома гиперпролактинемии у мужчин.

Исследовано состояние репродуктивной системы больных с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у больных с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

Практическая значимость

Разработан алгоритм диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии с учетом гетерогенности иммунореактивного пролактина.

На основании полученных результатов разработаны особенности ведения беременности у больных с пролактин-секретирующими опухолями гипофиза.

Внедрен в практику при обследовании больных с гиперпролактинемией диагностический метод разделения сывороток с помощью ПЭГ - преципитации.

Установлены референсные значения для мономерного ПРЛ (Мон ПРЛ) в сыворотке крови необходимые для диагностики МП.

Рекомендовано обязательное использование метода  ПЭГ - преципитации при бессимптомном течении гиперпролактинемии, отсутствии эффекта от терапии агонистами дофамина, значительном разбросе значений пролактина при повторных исследованиях.

Показано, что ведение беременности и родов у пациенток с гиперпролактинемией обязательно должно проводиться акушером-гинекологом совместно с эндокринологом.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологическом Научном Центре Росмедтехнологий.

Представленные в работе результаты доложены на Российских Эндокринологических конгрессах в г. Москве в 2005, 2006 гг., VIII Европейском  Конгрессе по Эндокринологии (Глазго, Великобритания 2006г.), на конгрессе по нейроэндокринологии (Афины, Греция 2006 г.), IX Европейском  Конгрессе по Эндокринологии (Будапешт, Венгрия 2007г.).

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в виде 68 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 3 в монографиях, 2 методические разработки для практического здравоохранения, 2 в руководстве для врачей.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из 6 глав, включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 343 источника (47 отечественных и 296 зарубежных). Диссертация изложена на 324 страницах и содержит 57 таблиц и 54 рисунка.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику и лабораторную диагностику ФГУ Эндокринологического Научного Центра Росмедтехнологий, используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры детской эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.

Результаты исследования используются в практической работе клиники Акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, а так же в преподавании для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных

Обследование больных выполнялось на базе отделения нейроэндокринологии  ФГУ ЭНЦ  (зав. отделением д.м.н. Рожинская Л.Я.), в клинике акушерства и гинекологии  ММА им И.А. Сеченова ( директор – д.м.н., проф. Ищенко А.И.).

В основу работы положен анализ обследования 548 больных с синдромом гиперпролактинемии, наблюдавшихся в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий с 1996 по 2007 гг. из  них 68 – мужчин и 480 – женщин. Возраст больных от 17 до 79 лет (медиана по выборке равна 34, нижний квартиль 28, верхний квартиль 43). С пролактин - секретирующими аденомами было 362 больных: 313 женщины и 49 мужчин (возраст от 17 до 79 лет медиана по выборке равна 35, нижний квартиль 29, верхний квартиль 44). С микроаденомами-216 больных (возраст от 17 до 79 лет медиана по выборке равна 35, нижний квартиль 29, верхний квартиль 44), с макроаденомами -146 больных (возраст от 18 до 69 лет медиана по выборке равна 34, нижний квартиль 28, верхний квартиль 45). Четверо мужчин при расчетах в учет не принимались в связи с тем, что у трех диагностирована акромегалия, а у одного краниофарингиома. С  гиперпролактинемией неопухолевого генеза - 182 больных (возраст от 17 до 61 лет медиана по выборке равна 33 нижний квартиль 27, верхний квартиль 41). Обследуемые были разделены на группы в зависимости от конкретных целей и задач исследования.

В первой части работы проведен клинический анализ обследованных больных. Выявлены первые признаки заболевания у женщин и мужчин при синдроме гиперпролактинемии.

Вторая часть работы посвящена гетерогенности иммунореактивного пролактина, встречаемости феномена макропролактинемии, его клинической и диагностической значимости. В исследование этой части работы включено 397 пациентов с синдромом гиперпролактинемии. У 94 выявлен феномен макропролактинемии, проведен анализ лечебной тактики у данной группы больных.

Третья часть работы посвящена оценке различных методов лечения синдрома гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза у женщин и мужчин. Показаны особенности лечения синдрома гиперпролактинемии у мужчин, у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина.

Четвертый раздел работы посвящен изучению особенностей течения беременности  родов и послеродового периода у пациенток с синдромом гиперпролактинемии. Беременность на фоне лечения агонистами дофамина наступила у 112 больных. До и после беременности детально обследованы 62 пациентки репродуктивного возраста с синдромом гиперпролактинемии, обусловленным наличием пролактиномы или идиопатической гиперпролактинемии. Обследование пациентов проводили с использованием общеклинических и специальных методов исследования. Выбор специальных методов исследования определялся целями и задачами выполняемой работы.

Методы исследования.

Для характеристики обследованных больных использовано: общеклиническое, гинекологическое, андрологическое обследование.

Клиническое обследование: анализ жалоб, анамнеза заболевания и жизни, клинический осмотр, антропометрия, проведение периметрии, осмотр глазного дна нейроофтальмологом.

УЗИ предстательной железы с трансректальным датчиком у мужчин,  органов малого таза у женщин с помощью вагинального датчика.

МРТ головного мозга проводилось в МРТ лаборатории ФГУ ЭНЦ, заведующий лабораторией д.м.н., проф. Воронцов А.В.

Гормональные исследования гипофизарных гормонов (ЛГ, ФСГ, ТТГ, ПРЛ), эстрадиола, общего тестостерона проводили с помощью метода усиленной люминесценции (автоматический анализатор «Vitros», Jonson and Jonson), с использованием систем «Delfia», заведующий лабораторией биохимической  эндокринологии и гормонального анализа д.м.н., проф. Гончаров Н. П.

Исследование молекулярного полиморфизма пролактина с помощью методики PEG – преципитации проводилось кандидатом биологических наук, в.н.с. лаборатории биохимической  эндокринологии Добрачевой А.Д., заведующий лабораторией д.м.н., проф. Гончаров Н. П.

Исследование плацентарных белков- в сыворотке крови беременным женщинам в 4-6 недель определяли концентрацию плацентарного лактогена (ПЛ). Проведены анализы крови для изучения уровня хорионического гонадотропина (ХГ), прогестерона, альфафетопротеина (АФП) , эстриола в плазме крови.

Уровни прогестерона и ХГ определяли на автоматизированной хемилюминесцентной системе АСS-180 плюс фирмы Bayer (США), – фето - протеина (АФП) на автоматизированной хемилюминесцентной системе IММULIТЕ фирмы DPC (США), определение содержания ПЛ и эстриола осуществляли методом РИА с помощью наборов РИО-ПЛ-1251 и СТЕРОН-ЕЗ-1251 (Беларусь) в лаборатории эндокринологии МОНИАГ.

Уровень плацентарного белка 2-микроглобулина фертильности (АМГФ) исследовали в первой трети беременности, плацентарного 1-микроглобулина (ПАМГ-1) - во II и III триместрах с помощью тест-систем «АМГФ - Фертитест М» (ИФА), «ПАМП - Фертитест» (ИФА), разработанных в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ МЧ РАМН.

Содержание трофобластического 1-гликопротеина (ТБГ) определяли на протяжении всей беременности с помощью системы «ТБГ-тест» (ИФА).

Гормональные исследования беременных женщин с гиперпролактинемией проводилось в лаборатории гормональных методов исследования клиники акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова, заведующий лабораторией Е.П. Гитель.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием ПП Statistica 6.0.Для представления количественных данных приведены медиана и интерквартильный размах, а также минимальное и максимальное значения. Для качественных данных приведены доли и соответствующий 95% доверительный интервал. Для сравнения независимых групп использовался 2 тест и точный критерий Фишера для качественных данных и критерий Манна-Уитни для количественных.

Для оценки эффекта лечения использовался критерий Мак-Немара для качественных данных, критерий Вилкоксона для количественных результатов. Различия между группами считались достоверными, если р < 0,05. Так же проводился непараметрический корреляционный анализ Спирмена (там где оценивалась корреляция признаков). При проведении многократных сравнений применялась поправка Бонферрони.

Результаты исследования и их обсуждение

Обследовано 548 больных с гиперпролактинемией, из них 480 женщин и 68 мужчин. Длительность заболевания от 6 месяцев до 20 лет.

Гиперпролактинемия опухолевого генеза имела место у 362 больных,  макропролактиномы выявлены у 146 больных, микропролактиномы у 216 больных.

Гиперпролактинемия неопухолевого генеза отмечена у 182 пациентов.

Возраст и индекс массы тела представлены на рис. 1 и 2.

Оценка первых симптомов заболевания у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза.

Анализ особенностей манифестации синдрома гиперпролактинемии у женщин показал, что первыми признаками заболевания у них являются нарушения менструального цикла вплоть до аменореи- 82%  (95% доверительный интервал от 79% до 85%), вторичная аменорея отмечалась у 145 пациенток - 30,2% (95% доверительный интервал от 26 до34,5%),  первичная  у 20-4,2% (95% доверительный интервал от 2,5; до 6 % ) ;  галакторея у 315 больных-66% (95% доверительный интервал от 62 ; до 70%).

Далее следуют снижение либидо, бесплодие (на бесплодие жаловалось 208 пациенток -43% (95% доверительный интервал от 38 до 47 %) обследованных женщин, первичное – 180 -38%, вторичное - 28 -5,8%  и головные боли.

Статистический анализ признаков при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил достоверные различия в частоте встречаемости у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза:

  • Нарушение менструального цикла 63,3% (95% доверительный интервал от 58%; до 69% ) при опухолевом генезе и 22,7% (95% доверительный интервал от 16; до 29%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,0000001),
  • снижении либидо 30% (95% доверительный интервал от 25% до 35%) при опухолевом генезе и 20% (95% доверительный интервал от 15; до 26% ) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р = 0,00045),
  • бесплодие – 40% (95% доверительный интервал от 35%; до 45,4% ) при опухолевом генезе и 11,1% (95% доверительный интервал от 6% до 18%) при неопухолевом генезе (критерий точный Фишера, р=0,00065),

Анализ первых симптомов у женщин представлен на рис. 3.

Рис.3

Диагностика синдрома гиперпролактинемии у мужчин затруднена из-за того, что такие жалобы, как бесплодие, снижение потенции пациенты не связывают с гиперпролактинемией. Нами было проведено детальное клинико-биохимическое обследование 68 мужчин с гиперпролактинемией. 4 пациента, как указывалось  ранее, не учитывались при статистической обработке результатов, так как,  несмотря на повышенный уровень ПРЛ у 3 диагностирована акромегалия у 1 краниофарингиома. 

Статистический анализ первых признаков при гиперпролактинемии опухолевого и неопухолевого генеза выявил достоверные различия в частоте встречаемости у мужчин с гиперпролактинемией опухолевого генеза:

  • снижение потенции (80,8%) у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза 54,3%(95% доверительный интервал от 28% до 78 % ), неопухолевого – 26,5% (95% доверительный интервал от 21% до 32% ), (критерий точный Фишера, р=0,016)
  • либидо (57,4%) с гиперпролактинемией опухолевого генеза 31,8% (95% доверительный интервал от 25,5% до 35,2%), неопухолевого 25,6% (95% доверительный интервал от 20% до 30% ). Достоверных различий в частоте встречаемости этого признака у мужчин с гиперпролактинемий опухолевого и неопухолевого генеза не выявлено, так как на данное состояние влияет не только уровень пролактина, а  ряд других причин (критерий точный Фишера р= 0,69)
  • головные боли (54,4%) достоверно чаще встречались у пациентов опухолевого генеза 41,2% (95% доверительный интервал от 36% до 46,5% ) по сравнению с пациентами с гиперпролактинемией неопухолевого генеза 13,2% (95% доверительный интервал от 9% до 19% ), (критерий точный Фишера, р =0,00008). Это можно объяснить тем, что пациенты обратились на прием к нейроэндокринологу.

Достоверных различий в частоте головных болей при микро и макроаденомах не выявлено.

Жалобы на бесплодие в мужской группе встречались в 16,1% случаев. Невысокий процент этого признака можно объяснить тем, что пациенты не  связывали данное состояние с наличием у них гиперпролактинемии.

Анализ первых симптомов у мужчин представлен на рис. 4.

Рис. 4

В ряде клинических ситуаций, особенно при гигантских пролактинсекретирующих аденомах на первое место среди клинических признаков выходят зрительные и неврологические расстройства. Анализ головных болей в общей группе  обследованных больных  выявил статистически достоверные различий между гиперпролактинемией опухолевого генеза, связанной с наличием макроаденомы и гиперпролактинемией неопухолевого генеза 63% и 37% соответственно, достоверных различий в частоте головных болей при микро и макроаденомах не выявлено.

Содержание базального уровня общего ПРЛ в группе обследованных больных представлено в таб.1

Таблица 1. Уровень общего пролактина у обследованных пациентов в зависимости от генеза гиперпролактинемии

кол-во чел

медиана

минимум

Максимум

нижний квартиль

верхний квартиль

В общем по группе

544

2095,5

600,0

64000,0

1230,5

4079,0

При микропролактиномах

211

2200,0

615,0

23880,0

1454,0

3695,0

При макропролактиномах

144

4973,0

608,0

64000,0

2399,0

11140,0

При гиперпролактинемии не опухолевого генеза

162

1219,5

600,0

6110,0

890,0

1677,0

Оценка общего иммунореактивного ПРЛ показала, что его содержание варьировало в довольно широких пределах.

Таким образом, по уровню базального ПРЛ можно лишь  косвенно судить о генезе гиперпролактинемии. Уровни тиреоидных гормонов у обследованных пациентов находились в пределах референсных значений.

Уровни гормонов в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов и тестостерона в сыворотке крови у обследованных мужчин с гиперпролактинемией.

N=64

Медиана

Минимум

Максимум

Нижний квартиль

Верхний квартиль

Ts

9,4

0,2

31,6

5,8

12,0

TTG

2,85

0,6

8,0

1,6

3,5

Св T4

11,6

2,6

18,0

10,1

13,3

ЛГ

1,80

0,1

6,2

1,1

2,4

ФСГ

2,15

0,2

4,3

1,5

2,9

Таблица 3 Уровни тиреоидных, гонадотропных гормонов, тестостерона и ДГЭА-С в сыворотке крови у обследованных женщин с гиперпролактинемией.

N=480

Медиана

Минимум

Максимум

Нижний квартиль

Верхний квартиль

Ts

1,45

0,15

2,5

1,45

1,45

TTG

1,875

0,25

14

1,4

2,5

Св T4

14,2

4,5

20

11,9

14,5

ЛГ

6,4

0,05

49,6

2,5

7,25

TTG

344,5

33,98

3250

211

344,5

ДГЭА-С

3250

1034

6200

3228

3250

ФСГ

6,05

0,1

102

3,6

6,75

Изучение особенностей  функции гипоталамо-гипофизарной системы у больных с синдромом гиперпролактинемии с помощью фармакодинамических тестов с тиролиберином и метоклопрамидом

Фармакодинамическая проба с тиролиберином.

В связи с поставленными в исследовании задачами, у женщин контрольной группы, а также у больных с микроаденомами и макроаденомами была проведена фармакодинамическая проба с тиролиберином (ТРГ), в ходе которой оценивалась динамика уровней ПРЛ. Анализ результатов пробы с ТРГ показал, что у здоровых испытуемых введение препарата уже через 15 мин вызывало достоверное увеличение секреции ПРЛ (от нормы 324 мЕд/л до 1937 мЕд/л критерий Фишера, р <0,05). В то же время ТРГ не вызывал достоверных изменений секреции ПРЛ в группах больных с микро-  и макропролактиномами ни на одном из этапов пробы р> 0.05, что свидетельствует о достаточно высокой степени рефрактерности ПРЛ - секретирующих микро - и макроаденом гипофиза к ПРЛ - стимулирующему действию тиролиберина.

Фармакодинамическая проба с метоклопрамидом.

Для дифференциальной диагностики синдрома гиперпролактинемии была проведена проба с метоклопрамидом пациентам с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, микропролактиномами, макропролактиномами и здоровым женщинам. Анализ секреции ПРЛ в ходе фармакодинамической пробы с метоклопрамидом показал, что введение данного антагониста Д2-рецепторов уже на 15 мин. приводило к достоверному повышению секреции гормона в контрольной группе (от нормы 344 мЕд/л  до 3260 мЕд/л. Максимум секреции ПРЛ отмечен на 30 мин. пробы. Степень повышения секреции ПРЛ была достоверно выше в контрольной группе, чем у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза.  ПРЛ - стимулирующее действие метоклопрамида было более выражено у больных с гиперпролактинемией неопухолевого генеза, чем у больных с ПРЛ – секретирующими микро - и макроаденомами гипофиза. Следует отметить, что достоверного увеличения секреции ПРЛ в ответ на действие метоклопрамида в группах больных с микро - и макро - пролактиномами выявлено не было, что свидетельствует о рефрактерности ПРЛ - секретирующих микро - и макроаденом к ПРЛ - стимулирующему действию препарата.

Таким образом, можно заключить, что фармакодинамическая проба с метоклопрамидом позволяет в определенной степени дифференцировать гиперпролактинемию неопухолевого генеза от гиперпролактинемии опухолевого генеза. В то же время данный тест для дифференциальной диагностики ПРЛ - секретирующих микро - и макроаденом не информативен.

Учитывая то, что в группах больных с микро – и макро - пролактиномами выявлена достаточно высокая вариабельность секреторного ответа ПРЛ на введение метоклопрамида, была предпринята попытка определить некоторые факторы, влияющие на данный параметр. Для этого был использован многофакторный дисперсионный анализ. Исследовалось влияние следующих факторов на показатели процента прироста реакции в различные временные интервалы: базальный уровень ПРЛ (фактор 1) и длительность аменореи (фактор 2). Факторы 1 и 2 значимо влияют на показатель процента прироста реакции на 15 мин пробы, особенно выражено их совместное влияние. На последующих этапах пробы роль каждого отдельно взятого фактора снижается, однако эффект их совместного влияния остается статистически достоверным, за исключением 120 минуты. Следует отметить, что оба анализируемых фактора имеют однонаправленное влияние, то есть каждый из них дополняет другой. Анализ также показал, что у больных с высоким базальным уровнем ПРЛ и большой длительностью аменореи чаще встречаются парадоксальные реакции. Таким образом, проведенный многофакторный дисперсионный анализ, указывает на необходимость при интерпретации результатов фармакодинамической пробы с метоклопрамидом у больных с микро - и макроаденомами гипофиза учитывать базальный уровень ПРЛ и длительность аменореи.

Исследование половой системы у женщин и мужчин с синдромом гиперпролактинемии.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза у ряда пациенток были выявлены признаки генитального инфантилизма преимущественно у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза, поликистоза яичников у пациенток с гиперпролактинемией неопухолевого генеза. Анализ гонадотропных гормонов показал, что они были в среднем по группе в пределах референсных значений, однако  в группе женщин

Рис. 5

с  гиперпролактинемией опухолевого генеза, гонадотропные гормоны, особенно ЛГ, находились на нижней границе референсных значений. Аналогичные данные были получены и при анализе средних концентраций эстрадиола (Е2) у больных  с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза.

По состоянию половой системы на момент установления диагноза у мужчин с синдромом гиперпролактинемии -  объем яичек находился в основном в пределах нормы, однако у отдельных больных, преимущественно с гиперпролактинемией опухолевого генеза отмечалась гипоплазия, особенно у пациентов с уровнем тестостерона ниже референсных значений. Выделены группы: с гипогонадизмом и нормальным состоянием половой системы. Уровень тестостерона у мужчин с синдромом гиперпролактинемии мужчин в среднем по группе был достоверно ниже референсных значений (Рис.5).

МРТ в диагностике патологии гипофиза у больных с синдромом гиперпролактинемии.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) - один из наиболее современных,  информативных,  дорогостоящих, высокотехнологичных методов лучевой диагностики аденом гипофиза. МРТ позволяет выявить объемные образования гипоталамо-гипофизарной области, определить их размер, характер роста, динамику опухоли на фоне лечения.

При проведении МРТ исследования головного мозга аденомы диагностированы в общем по группе у 366  больных, из них у 9 больных отмечалось сочетание аденомы гипофиза и частично «пустого турецкого седла».

Общая характеристика результатов МРТ - исследования  у больных с синдромом гиперпролактинемии представлена в таб. 4.

С диагностической целью МРТ исследование проводилось всем пациентам, даже при отсутствии каких - либо подозрений на наличие аденомы гипофиза, этим, по всей вероятности,  можно объяснить, что информативность МРТ при гиперпролактинемическом синдроме у обследованных больных составила 66% по сравнению с 75-80% при подозрении на наличие аденомы гипофиза.

Таблице 4 Характеристика результатов МРТ исследования у больных с синдромом гиперпролактинемии

Показатель

Женщины

Мужчины

Всего

Микроаденомы

(р=0,36)

Количество

199

17

216

Медиана, мм3

36,79

63,58

Минимум, мм3

7.9

7,94

Максимум, мм3

2146

214,6

Нижний квартиль, мм3

18. 8

36,79

Верхний квартиль, мм3

100,9

150.72

Макроаденомы

(р=0,000001)

Количество

114

32

146

Медиана, мм3

1937,19

2217,52

Минимум, мм3

188,28

552,28

Максимум, мм3

32553,61

1867,1

Нижний квартиль, мм3

897.46

837,84

Верхний квартиль, мм3

3953,88

4038,08

"Пустое турецкое седло"

16

1

17

"Частично пустое турецкое седло"

13

9

15

Неоднородность аденогипофиза

60

4

69

Отсутствие патологии

90

13

94

Всего

492

76

557

Особенности клиники, лабораторной диагностики, лечения феномена макропролактинемии у женщин и мужчин при синдроме гиперпролактинемии.

Одним из основных направлений современной эндокринологии является биохимия белковых гормонов - важнейших биорегуляторов всех видов обмена в организме. Многие  белковые гормоны характеризуются полифункциональностью. Предполагают, что она связана с отдельными пептидными участками их молекул. Другой причиной полифункциональности белковых гормонов может быть молекулярный полиморфизм, который привлекает все более пристальное внимание исследователей. Одним из наиболее интенсивно изучаемых  в настоящее время белковых гормонов является ПРЛ, он гетерогенен по молекулярной массе и представлен тремя основными формами: с молекулярной массой около 23 , 50 и выше 100 кД. Однако соотношение молекулярных форм  ПРЛ  у разных больных существенно отличается.  Макропролактин или big-big пролактин - это чаще всего комплекс молекулы пролактина с  иммуноглобулином G, который может обуславливать состояние - макропролактинемии. Его молекулярная масса составляет около 150-170 кД.

Распространенность МП, по данным ряда авторов, составляет в общей популяции от 0,2 % до  30% среди пациентов с гиперпролактинемией.

Гель - фильтрационная хроматография обладает большей специфичностью при выявлении макропролактина, однако из-за трудоемкости и высокой стоимости в клинической практике не применяется.

Полиэтиленгликоль - материал, используемый в радиологических методах, способен осаждать высокомолекулярный комплекс с иммуноглобулином G,что позволяет его использовать для определения макро ПРЛ. Исследование общего  ПРЛ в сыворотке крови до и после ее обработки ПЭГ обычными методами проводится одновременно и,  таким образом, определяется уровень общего ПРЛ и низкомолекулярного или Мон ПРЛ. Расчеты % распределения макро ПРЛ проводятся по следующей формуле:

,

где

А- процентное содержание Мон ПРЛ,

В- Мон ПРЛ после ПЭГ,

С- общий ПРЛ до ПЭГ. 

Полученный  % вычитается из100%  остается  процентное содержание  высокомолекулярного ПРЛ.

Принято считать, что если  содержание макропролактина более 60% - речь идет о макропролактинемии, если  менее 60% -в сыворотке крови преобладает Мон ПРЛ.

Обследовано 397 пациентов с синдромом гиперпролактинемией в возрасте от 17 до 79 лет (медиана по выборке равна 33года, нижний квартиль 27лет, верхний квартиль 41год) (уровень ПРЛ более 600 мЕд/л). Из них 32 мужчины и 345 женщины.

Все обследованные  разделены на две группы. В I группе объединены пациенты с МП, у которых процент макропролактина был более 60 (94 больных), во II группе - пациенты с преобладанием Мон ПРЛ – с содержанием  макропролактина в сыворотке крови менее 60% (303 пациента). I группа включала 11 мужчин и 83 женщины, II группа – 41 мужчину и 262 женщины. Среди всех обследованных больных аденомы гипофиза, подтвержденные  при МРТ – исследовании головного мозга, выявлены у 242 пациентов: микроаденомы у 141, макроаденомы – у 101. пациентов, гиперпролактинемия неопухолевого генеза имела место у 155.

В качестве контрольной группы было обследовано 35 клинически здоровых мужчин в возрасте от 25 до 40 лет (медиана – 32 года, нижний квартиль 29 лет, верхний квартиль 36 лет), и 32 женщины в возрасте от 25 до 45 лет (медиана – 35 лет, нижний квартиль 30 лет, верхний квартиль 40 лет). В группе здоровых мужчин и женщин обработка сыворотки ПЭГ приводила к снижению уровня ПРЛ у всех обследованных. У женщин при исходном уровне ПРЛ от 74 до 458 мЕд/л (медиана 255,8 мЕд/л, нижний квартиль 91,6 мЕд/л, верхний квартиль 321,1 мЕд/л) содержание гормона снизилось до 27 - 390 мЕд/л (медиана 205,1 мЕд/л, нижний квартиль 136,2 мЕд/л, верхний квартиль 291,5 мЕд/л). Содержание макро ПРЛ в сыворотке крови женщин из группы контроля колебалось от 9,3 до 32,5 % (медиана 19,4, нижний квартиль 14,8, верхний квартиль 27,8). У здоровых мужчин при исходном уровне общего ПРЛ 90 - 420 мЕд/л (медиана 287мЕд/л, нижний квартиль 193,1мЕд/л, верхний квартиль 312,4мЕд/л) обработка ПЭГ приводила к его снижению до 74-385 мЕд/л (медиана 211,9 мЕд/л нижний квартиль 177,4мЕд/л, верхний квартиль 282,9мЕд/л). Содержание макро ПРЛ составляло от 8,2 до 32,5% (медиана 23,2 мЕд/л нижний квартиль 14,8 мЕд/л, верхний квартиль 27,7 мЕд/л).  Таким образом, у здоровых мужчин и женщин обработка сыворотки крови ПЭГ приводила к снижению уровня общего ПРЛ и содержание макро ПРЛ в сыворотке здоровых людей доходило до 32.5%.

Исходя из данного процента (32,5%) были выведены референсные значения для биологически активного ПРЛ,  которые составили 74 – 390 мЕд/л. Данный диапазон соответствует результатам зарубежных исследований.

Уровень Мон ПРЛ  сыворотки крови в обследованных группах больных представлен на рис. 6 (медиана уровня Мон ПРЛ у женщин 1200 мЕд/л нижний квартиль 640мЕд/л, верхний квартиль 2276 мЕд/л, у мужчин медиана 1719,75 мЕд/л нижний квартиль 704,9 мЕд/л, верхний квартиль 6107,2 мЕд/л)

Анализ полученных результатов показал, что в I группе, которая состояла из  94  больных (83 женщин и 11 мужчин)  микроаденомы выявлены у 22 больных,  макроаденомы у - 10, гиперпролактинемия неопухолевого генеза у 62.

По уровню общего ПРЛ в I группе, мы распределили больных на 3 подгруппы: с уровнем ПРЛ от  600 до 1500 мЕд/л,  от 1500 до 3000 мЕд/л и >3000 мЕд/л. (таблица 5)

Таблице 5 Распределение пациентов с макропролактинемией по уровню ПРЛ.

Уровень общего ПРЛ

В общей группе

n=94

Женщины

n=83

Мужчины

n=11

критерий

600-1500

1500 - 3000

> 3000

600-1500

1500 - 3000

> 3000

600-1500

1500 - 3000

> 3000

Количество больных

49

27

18

44

25

14

5

2

4

Доля макропролактина, %

52,13

28,72

19,15

53,01

30,12

16,87

45,45

18,18

36,36

Критерий 2 - Пирсона, р=0,009, дает основание сделать вывод о достоверном различии доли макропролактина в указанных подгруппах полученных результатов на основе выбранного уровня общего ПРЛ.

Из  полученных данных видно что, макропролактинемия чаще встречается при уровне общего ПРЛ от 600 мЕд/л до 1500 мЕд/л, при таком уровне общего ПРЛ, как правило, диагностируется идиопатическая гиперпролактинемия, что диктует необходимость более тщательного обследования данного контингента пациентов с применением  метода ПЭГ – преципитации, так как им не всегда требуется медикаментозное лечение. При выраженной гиперпролактинемии с преобладанием макро ПРЛ, абсолютное содержание Мон ПРЛ может значительно превышать норму, что является причиной развития клинической симптоматики.

Типичная симптоматика гиперпролактинемии, а также образования гипоталамо-гипофизарной области гораздо реже встречаются среди пациентов с МП. Учитывая тот факт, что микроаденома гипофиза может выявляться у 10% здорового населения без клинических проявлений, неудивительно, что среди пациентов с МП, имеющих объемные образования гипофиза, чаще обнаруживается микроаденома, чем макроаденома.

Для решения вопроса о дальнейшей лечебной тактике проведен сравнительный клинико-лабораторный анализ в каждой группе обследованных, включающий основные клинические признаки синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин. Результаты данного анализа приведены в таблице. 6

Таблица 6. Клинические, лабораторные и инструментальные данные обследованных больных.

Клиническая характеристика

I группа

n=94

II группа

n=303

Возраст, годы

Медиана

33,5

32,0

Минимум

18

17

Максимум

61

79

Нижний квартиль

26

27

Верхний квартиль

40

41

Общий ПРЛ, мЕд/л

Медиана

1445,5

1747

р=0,019

Минимум

607

600

Максимум

48527

56600

Нижний квартиль

963

1141

Верхний квартиль

2552

3504

Мон ПРЛ, мЕд/л

Медиана

380,3

1400,0

р=0,0000001

Минимум

20

282

Максимум

8272

50940

Нижний квартиль

222

938

Верхний квартиль

690

3010

Макро ПРЛ, мЕд/л

Медиана

1084,5

267

р=0,0000001

Минимум

424

0

Максимум

42218,5

15900

Нижний квартиль

700

111,5

Верхний квартиль

1910

559

Нарушения менструального цикла у женщин, %

47%

87%

p=0,0096

Галакторея, %

43%

65%

p=0,0947

Нарушения потенции у мужчин, %

72,7%

82,7%

p=0,5935

Нарушения либидо у мужчин, %

54,5

58,5

p=0,8147

Из полученных данных видно, что уровень общего ПРЛ повышен как в первой, так и во второй группе, а уровень  Мон ПРЛ в первой группе достоверно ниже, чем во второй.  Клиническая симптоматика в I группе встречалась  реже, чем во II, но достоверно различалось лишь нарушение менструального цикла.

У 59 больных I группы (62,8 %) (Мон ПРЛ медиана 244 мЕд/л, минимум 20 мЕд/л, максимум 499 мЕд/л, нижний квартиль 174 мЕд/л, верхний квартиль 364 мЕд/л) клинических проявлений гиперпролактинемии при обследовании выявлено не было.  37 пациентов  из этой группы лечения не получали, уровень Мон ПРЛ у них был меньше 390 мЕд/л, 4 пациента имели уровень Мон ПРЛ до 500 и так же не получали лечения, 17 больных с мономерным ПРЛ до 500 мЕд/л получали лечение, но  учитывая отсутствие  значимого эффекта большинству пациентов в дальнейшем оно  было отменено. 1 пациентка направлена на оперативное лечение и медикаментозного  не получала. 3 пациента с уровнем Мон ПРЛ  от 500 до 740 мЕд/л имели эффективное медикаментозное лечение в анамнезе.

Учитывая наличие клинической симптоматики 32 пациента с феноменом макропролактинемии, у которых Мон ПРЛ был больше 500 мЕд/л (медиана 766 мЕд/л, минимум 525,2 мЕд/л, максимум 8272 мЕд/л, нижний квартиль 640 мЕд/л, верхний квартиль 1707 мЕд/л), получали терапию агонистами дофамина с положительным эффектом.

На фоне терапии нормализовался менструальный цикл у женщин (64%;12%, критерий точный Фишера p=0,0065), у мужчин восстановились либидо и эректильная функция, но из-за малой выборки судить о достоверности не представляется возможным.  По данным МРТ - исследования головного мозга у 5 из 7 пациентов с микроаденомой гипофиза отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров аденомы. У пациента с макроаденомой объем опухоли уменьшился от 3,4 см3 до 2,5 см3.

В обеих группах частота выявления микроаденом гипофиза была больше, чем макроаденом, однако  в первой группе аденомы гипофиза встречались чаще, чем во второй  Галакторея, нарушение менструального цикла,  снижение либидо и потенции были более распространены у пациентов второй группы, и они все получали  терапию агонистами дофамина в индивидуальной дозировке с положительным эффектом.

По результатам проведенного исследования с использованием разделения сывороток с помощью ПЭГ у пациентов с гиперпролактинемией в 23,6% случаев обнаружена макропролактинемия. Повышенный уровень общего ПРЛ у пациентов с МП можно объяснить следующим:

1) комплекс гормона с иммуноглобулином G из-за своих размеров обладает более низким клиренсом, имеет ограничения для проникновения через стенки капилляров, не элиминируется путем клубочковой фильтрации, как обычный гормон.

2) комплекс, возможно, не имеет ауторегуляторного влияния на гипоталамо-гипофизарную систему, и общий ПРЛ повышается до тех пор, пока уровень Мон ПРЛ не достигнет необходимого для данной системы уровня. Супрессивный эффект дофамина является отсроченным и неполным для макро ПРЛ.

3) способность макропролактина связываться с рецепторами гораздо ниже, чем у Мон ПРЛ, а его разрушение в органах-мишенях затруднено, что также способствует поддержанию высокого уровня общего количества гормона.

Клиническая симптоматика у пациентов с макропролактинемией, как правило, отсутствует, или встречается реже, чем у больных с преобладанием Мон ПРЛ. Наличие симптомов и жалоб объясняется  одновременным повышением уровня Мон ПРЛ, что диктует необходимость проведения терапии. Эффективность лечения контролируют не только по уровню общего ПРЛ, но и по уровню Мон ПРЛ. Это является обязательным, так как  в случаях наличия макропролактинемии достижение нормопролактинемии не всегда обязательно. При нормальном уровне Мон ПРЛ в назначении лечения  нет необходимости.

Методы лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин.

Лечение гиперпролактинемии  при которой в сыворотке крови преобладает Мон ПРЛ направлено на достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли. Из обследованных  нами больных медикаментозное лечение получали  539 пациентов 

Каберголин в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин.

К большим достижениям в контроле за уровнем ПРЛ - относится разработка и внедрение в клиническую практику селективного агониста дофамина – каберголина (Достинекса). Каберголин является дофаминергическим эрголиновым производным, обладает выраженным и длительным  ПРЛ - снижающим эффектом. Препарат ингибирует секрецию D2-дофаминовых рецепторов лактотрофных клеток гипофиза. Снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови отмечается через 3 часа после приема Каберголина и сохраняется в течение 7-28 дней. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается через 0,5-4 часа. Период полувыведения, оцениваемый по скорости выделения с мочой, составляет 63-68 часов у здоровых и 79-115 часов у больных с гиперпролактинемией.

Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели. Каберголин на 41-42 % связан с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение Каберголина.

Из всех пациентов в нашем исследовании, с и без оперативного лечения Каберголин получали 353 больных  из них  304 женщины и 49 мужчин. Пациенты, принимавшие комбинированное лечение из статистического анализа исключены. Монотерапию Каберголином получали 318 больных: 275 женщин и 43 мужчины. Среди женщин, получавших терапию Каберголином, у 142 была микроаденома, у 63 макроаденома, у 70-гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Среди мужчин у 15 была микроаденома, у 23 макроаденома, у 5 гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Уровень общего ПРЛ в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлен на рис.7

Восстановление менструального цикла у женщин наблюдалось в 76,7%, галакторея уменьшилась или исчезла у 63% , у 24,7%  наступила беременность.

У мужчин восстановление потенции произошло в 30% случаев.

Согласно полученным данным, представленным на рис.7 медиана  ПРЛ в общей группе обследованных больных до лечения - 2157,5 мЕд/л минимум -  610 мЕд/л, максимум - 48527 мЕд/л, нижний квартиль - 1334 мЕд/л, верхний квартиль - 3987 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после лечения: 415,5 мЕд/л, минимум - 22 мЕд/л; максимум 11284 мЕд/л; нижний квартиль - 251 мЕд/л; верхний квартиль 562 мЕд/л.

В группе мужчин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня общего ПРЛ до лечения составляла 2652 мЕд/л, минимум - 610 мЕд/л, максимум - 48527 мЕд/л, нижний квартиль - 1220 мЕд/л, верхний квартиль - 7900 мЕд/л, после лечения соответственно: 385 мЕд/л; 50 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 235 мЕд/л; 500 мЕд/л.

В группе женщин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня ПРЛ составляла - 2140 мЕд/л, минимум - 615 мЕд/л, максимум - 43873 мЕд/л, нижний квартиль - 1335 мЕд/л, верхний квартиль - 3777 мЕд/л, после лечения соответственно - 423 мЕд/л; 22 мЕд/л; 11284 мЕд/л; 254 мЕд/л; 590 мЕд/л

Нормализация уровня общего ПРЛ на фоне лечения Каберголином произошла у 72,3% больных, при этом Мон ПРЛ нормализовался у 83,1%, медиана Мон ПРЛ - 1380 мЕд/л, минимум - 70 мЕд/л, максимум - 38000 мЕд/л, нижний квартиль - 919 мЕд/л. Верхний квартиль - 3005 мЕд/л, после лечения – соответственно - 317,5 мЕд/л; 2,5 мЕд/л; 10155,6 мЕд/л; 176,0 мЕд/л; 480 мЕд/л.

Уровень тестостерона у мужчин до и после лечения Каберголином представлен на рис.8.

Уровень тестостерона до лечения был достоверно ниже, чем после. Медиана тестостерона до лечения 9,3 нмоль/л; минимум- 0,9 нмоль/л; максимум - 31,6 нмоль/л; нижний квартиль - 5,9 нмоль/л; верхний квартиль- 12,0 нмоль/л; после лечения соответственно: 12,0 нмоль/л; 0,9 нмоль/л; 26,3 нмоль/л; 9,1 нмоль/л; 16,7 нмоль/л.

Объем опухоли при микро и макроаденомах представлен на рис. 9 и 10.

У женщин медиана объема опухли до лечения 100,97 мм3, минимум 7,95 мм3, максимум-32553,6 мм3; нижний квартиль - 23,4 мм3, верхний квартиль 690,36 мм3, после  лечения соответственно - 63,59 мм3;  минимум- 7,95 мм3; максимум - 12813,5 мм3; нижний квартиль - 7,95 мм3; верхний квартиль - 203,97 мм3. Отмечена статистическая достоверность полученных результатов р=0,000001.

Медиана объема опухоли у мужчин до лечения - 674,67 мм3,  минимум - 7,95 мм3; максимум - 18671,10 мм3, нижний квартиль - 100,97 мм3, верхний квартиль - 1882,8 мм3, после лечения соответственно: 311,94 мм3; минимум - 7,95 мм3, максимум - 24986,33 мм3, нижний квартиль - 7,95 мм3, верхний квартиль - 1493,7 мм3, статистическая достоверность полученных результатов р=0,000002

Полученные результаты свидетельствуют о том ,что Каберголин нормализует или существенно снижает уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли.

Абергин в лечении синдрома гиперпролактинемии.

Новый оригинальный лекарственный препарат - Абергин, создан Московским Агроцентром НПО Вилар. Он относится к группе агонистов дофамина и является единственным отечественным средством, стимулирующим дофаминовые рецепторы в гипоталамусе. Абергин оказывает ингибирующее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, прежде всего пролактина.

Фармакологические исследования показали, что абергин, представляющий собой композицию двух изомеров эргокриптина, обладает более продолжительной пролактинингибирующей и нейротропной активностью по сравнению с бромкриптином и  относится к малотоксичным веществам.

В общей группе обследованных абергин принимали 74 пациента. Нами проведено сравнительное перекрестное исследование  абергина и бромокриптина, в котором участвовало  40 женщин с синдромом гиперпролактинемии.

В результате лечения уровень пролактина достоверно снизился  у пациенток обеих групп.

Медиана  ПРЛ в  группе обследованных больных, которые вначале принимали бромокриптин – 1394 мЕд/л,  минимум -  622 мЕд/л, максимум – 20000 мЕд/л, нижний квартиль - 1100 мЕд/л, верхний квартиль – 2729 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения бромокриптином  695 мЕд/л, минимум - 123 мЕд/л; максимум 11284 мЕд/л; нижний квартиль - 450 мЕд/л; верхний квартиль 1200 мЕд/л.

Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены бромокриптина на абергин составил - 533 мЕд/л, минимум - 123 мЕд/л, максимум - 11284 мЕд/л, нижний квартиль - 423 мЕд/л, верхний квартиль - 810 мЕд/л.

Медиана  ПРЛ в группе обследованных больных, которые вначале принимали абергин - 1328 мЕд/л, минимум -  707 мЕд/л, максимум - 7600 мЕд/л, нижний квартиль - 838 мЕд/л, верхний квартиль – 1747 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения абергином 432 мЕд/л, минимум - 131 мЕд/л; максимум 5150 мЕд/л; нижний квартиль - 331 мЕд/л; верхний квартиль 580 мЕд/л.

Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены абергина на бромокриптин составил - 643 мЕд/л, минимум - 131 мЕд/л, максимум - 8340 мЕд/л, нижний квартиль - 423 мЕд/л, верхний квартиль - 1200 мЕд/л.

Полученные по данным  клинико-лабораторного анализа результаты свидетельствуют, о том, что статистически достоверных различий  в сравнении этих препаратов не обнаружено. Абергин не уступает по своей эффективности  бромокриптину, а в отдельных случаях показаны его преимущества.

Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина.

Нет единого подхода к понятию резистентности. В большинстве проводимых исследований,  призванных оценить и оптимизировать консервативную терапию гиперпролактинемии, эффект от лечения определялся по нормализации уровня пролактина и  невозможности достичь уменьшения аденомы на 50% (Molitch M.E. и соавт. 2005).

В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 30% случаев. При оценке эффективности Каберголина резистентность к терапии отмечается у 10-15% пациентов (Verhelst J. И соавт. 1999, Molitch M.E. 2003).

Из обследованных нами больных 16 отнесены к группе резистентных к лечению - 2 мужчин и 9 женщин, только в 1 случае была микроаденома, а в остальных - макроаденомы,  5 больным проводилось оперативное лечение, одному дважды.

13 лечились Каберголином, 3 –агонистами дофамина короткого действия. 

На фоне лечения, в общем, по группе отмечено статистически значимое снижение уровня общего ПРЛ, но нормализации его ни в одном случае не отмечено. Медиана уровня общего ПРЛ до лечения 8410,0 мЕд/л, минимум-2373,0 мЕд/л, максимум - 29900мЕд/л, нижний квартиль - 3668,5 мЕд/л, верхний квартиль - 16230 мЕд/л, после лечения соответственно-2009 мЕд/л; 543 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 1342 мЕд/л; 4675 мЕд/л.

Анализ клинических признаков больных, принимавших медикаментозное лечение (из расчета исключены пациенты, имевшие оперативное лечение) показал, что наблюдается их уменьшение через 12 месяцев лечения, однако достоверных различий между ними до и после лечения не выявлено. Так, например, наиболее часто встречающееся в этой группе больных среди женщин нарушение менструального цикла,  после лечения наблюдалось реже - 9.4% по сравнению с 10,5%, но это статистически недостоверно, критерий точный Фишера p=0,3998. Анализ клинических признаков до и после лечения у резистентных к агонистам дофамина больных представлен на рис.11.

Анализ объема опухоли у обследованных больных показал, что отмечается его достоверное уменьшение в целом по группе, но это наблюдается за счет пациентов, которым было проведено оперативное лечение, рис. 12.

Наличие гиперпролактинемии в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением Мон ПРЛ. При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен макропролактинемии.

Исследование макропролактина в обследованной группе показало, что только у одной из обследованных он составил  61,3%. Медиана уровня ПРЛ до лечения у больных, которым проводилось определение Мон ПРЛ (9 больных) составила - 9882 мЕд/л, минимум-2373 мЕд/л, максимум-29900 мЕд/л, нижний квартиль - 6938 мЕд/л, верхний квартиль-16460 мЕд/л. Медиана уровня ПРЛ после лечения - 4023 мЕд/л, минимум-823 мЕд/л, максимум - 9296 мЕд/л,  нижний квартиль-1391 мЕд/л, верхний квартиль-7900 мЕд/л.

Уровень Мон ПРЛ в общем по группе до лечения-7870 мЕд/л, минимум-2259 мЕд/л, максимум-19200 мЕд/л, нижний квартиль-6194 мЕд/л, верхний квартиль-14000 мЕд/л. Медиана уровня Мон ПРЛ после лечения -3700 мЕд/л, минимум-789 мЕд/л, максимум-8997,3 мЕд/л, нижний квартиль-1280 мЕд/л, верхний квартиль-4760 мЕд/л.

Таким образом, резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5,03% пациентов она не связана с наличием макропролактинемии. Оперативное лечение и лучевая терапия, имеющиеся в распоряжении современного врача, далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания. Разработка новых фармакологических подходов к этой категории больных требует дальнейшего исследования. На фоне приема каберголина в большинстве случаев наблюдается достаточно хорошая его переносимость с развитием меньшего числа побочных эффектов, чем при назначении агонистов дофамина первого поколения. Основным фактором при решении вопроса о дальнейшем увеличении дозы препарата следует считать сохранение терапевтического эффекта. Если на фоне увеличения дозы наблюдается дальнейшее снижение уровня пролактина, сохраняется тенденция к уменьшению размеров имеющейся пролактиномы, а так же отсутствуют выраженные побочные эффекты, то данную тактику следует считать  целесообразной.

Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.

При наличии аденом гипофиза, особенно макропролактином -хирургическое лечение часто является методом выбора. Его цель – радикальное удаление  или максимально возможное  уменьшение массы опухоли, устранение  компрессии прилежащих нервных структур, восстановление  фертильности и нарушенных половых функций у женщин и мужчин.

В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение, назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии.

Оперативное лечение по поводу аденомы гипофиза среди всех обследованных проведено 52 больным - 42 женщинам, 10 мужчинам. До обращения в ФГУ ЭНЦ были прооперированы 15 пациентов. 41 больной направлен на операцию после обследования в ЭНЦ. Среди оперированных пациентов 5 оперативное лечение проведено дважды. После операции, выздоровление имело место у  5, которые не нуждались в медикаментозной терапии, 48 пациентов дополнительно лечились агонистами дофамина: 33 Каберголином, 15  бромокриптином и абергином. Уровень ПРЛ до и после лечения представлен на рис.13.  Комбинированное  лечение  привело к выздоровлению в 25% случаев:  13 человек отменили лекарственный препарат: 8 - Каберголин, 3-бромокриптин, 2 абергин

Протонотерапия проведена  8 больным с пролактинсектинсекретирующими аденомами гипофиза, пациентам которые не переносили агонисты дофамина или не желали оперироваться. После лучевого лечения у 4 отмечалась ремиссия гиперпролактинемии , 4 пациента продолжали принимать  агонисты дофамина. В отдаленные сроки у всех больных развился гипопитуитаризм.

Анализ различных методов лечения  пролактинсекретирующих аденом гипофиза, показал что, медикаментозное лечение  эффективно  в 71% случаев  как при микро, так и при макропролактиномах, выздоровление после оперативного лечения наблюдалось  в 5 случаях, в остальных случаях после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 25%. Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде. Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход, с учетом  клинико-биохимических, рентгенологических, данных, анализа гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Особенности течения  беременности и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

За период наблюдения  беременность, индуцированная  агонистами дофамина наступила у 112 женщин, 11 искусственно прервали беременность, 102 женщины ее сохранили. К моменту наступления беременности у 80 отмечалась нормопролактинемия - медиана уровня ПРЛ до лечения-2469,0 мЕд/л, минимум  608 мЕд/л, максимум- 46496 мЕд/л, нижний квартиль-  1354 мЕд/л, верхний квартиль-4550 мЕд/л, после лечения-медиана-435,0 мЕд/л, минимум - 29,2 максимум - 11284 мЕд/л, нижний квартиль - 295 мЕд/л, верхний квартиль- 590 мЕд/л. У  32 отмечалась умеренная гиперпролактинемия - медиана  уровня  ПРЛ 660,5 мЕд/л, минимум-  542 мЕд/л, максимум-  1091 мЕд/л, нижний квартиль- 607,5 мЕд/л, верхний квартиль- 749,5 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ у пациенток до наступления беременности (до и после лечения синдрома гиперпролактинемии) представлен на рис. 14.

62 беременные пациентки  с синдромом гиперпролактинемии были обследованы совместно с  сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова д.м.н. проф. А.П. Кирющенко, к.м.н. Э.В.Жуковой.

В зависимости от генеза они разделены на 2  группы. I - группа -больные с гиперпролактинемией, обусловленной наличием пролактиномы (n= 33), II – группа - женщины с идиопатической гиперпролактинемией (n=29). Группу сравнения составили 20 здоровых беременных с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови. При определении концентрации общего ПРЛ в течение беременности, было обнаружено превышение его уровня  у пациенток основных групп по сравнению с беременными без гиперпролактинемии в анамнезе. Различная динамика ПРЛ была отмечена у пациенток с синдромом гиперпролактинемии и у здоровых женщин. Так, если в группе сравнения наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации гормона в течение всего II триместра, то в противоположность этому, у беременных основных групп среднее содержание ПРЛ снижалось в 26-27  нед. В дальнейшем у пациенток с пролактиномами имело место повышение уровня ПРЛ с незначительным снижением к концу беременности, в то время как у беременных с идиопатической формой заболевания отмечалось постепенное повышение содержания гормона вплоть до окончания гестационного периода. Полученные данные представлены на рис. 15

При анализе особенностей гестационного процесса в I триместре у беременных с гиперпролактинемией была установлена высокая частота угрозы прерывания (в основных группах - 48,4%, в группе сравнения - 15%; критерий точный Фишера р=0,0018). Наряду с этим, в отличие от группы сравнения, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии отмечалось самопроизвольное прерывание беременности (преимущественно в сроке 6-7 недель гестации) в 16,1% наблюдений.

Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности. Частота не вынашивания беременности у больных 1-й группы превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы (24,2% и 6,9%, соответственно; р >0,05).

Исследованы биохимические изменения, предшествовавшие самопроизвольному прерыванию беременности ранних сроков. В 6 нед гестации у пациенток с не вынашиванием средний уровень ПРЛ в крови несколько превышал соответствующий показатель у больных с прогрессировавшей беременностью. Наряду с увеличением концентрации ПРЛ у больных с прервавшейся беременностью имело место статистически достоверное снижение  концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена , прогестерона и ТБГ. Что касается содержания ХГ и АМГФ, то у беременных с самопроизвольным прерыванием гестации была установлена лишь тенденция к уменьшению их уровней (р>0,05).

К концу I триместра из 62 обследованных больных основных групп беременность прогрессировала у 52. Дополнительные методы исследования проводились в 10-11 нед.

Как в I, так и во II триместре беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии типичным осложнением оказалась угроза прерывания беременности (40,3%, в группе сравнения - 10%; р<0,05).

Результаты исследования плацентарных белков показали, что  развитие хронической плацентарной недостаточности (ХПН) сопровождается разнонаправленными изменениями содержания этих белков: снижением уровня ТБГ в сыворотке крови при одновременном повышении ПАМГ-1

При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4%), слабость родовой деятельности (36,8%). Острая гипоксия плода возникла в 7,9% случаев. Данные осложнения родового акта не носят специфического характера и наблюдаются с повышенной частотой при многих эндокринных заболеваниях, гестозах и других формах экстрагенитальной патологии

Большой практический интерес представляет вопрос об операции кесарева сечения у пациенток с рассматриваемой патологией. Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) было произведено 17 пациенткам. В большинстве случаев данную операцию выполняли в связи с отягощённым анамнезом (длительное бесплодие, не вынашивание беременности и др.) или по поводу осложнённого течения данной беременности или родов. Согласно нашим наблюдениям, это оперативное вмешательство в плановом или экстренном порядке почти всегда осуществлялось по сочетанным показаниям. Необходимо подчеркнуть, что только наличие гиперпролактинемии, даже опухолевого генеза не может являться самостоятельным показанием к проведению данного вида акушерской операции.

Послеродовая лактация  была подавлена у 4 пациенток с пролактинсекретирующими аденомаим гипофиза  из 51. Подавление лактации было осуществлено в связи с выраженными нарушениями галактокинеза и возникновением патологического лактостаза.

По данным МРТ ни у одной из наблюдаемых нами пациенток во время беременности и в послеродовом периоде не было установлено прогрессирования роста пролактиномы. ХПН  проявилась высокой частотой асфиксии новорождённых (47%), преимущественно лёгкой степени. Обращает на себя внимание, что у таких больных значительно реже (7,8%) был диагностирован синдром внутриутробной задержки развития плода.

Согласно полученным результатам,  синдром гиперпролактинемии в период гестации следует  рассматривать с позиций возможного риска возникновения акушерской и перинатальной патологии. Во время беременности такие больные должны находиться под систематическим квалифицированным наблюдением акушера и эндокринолога.

Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности представлен на рис. 16

Рис 16 Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности

Выводы

  1. Анализ  показал, что первым клиническим симптомом заболевания при синдроме гиперпролактинемии у женщин является нарушение менструального цикла в  82%  , галакторея  в  66% ,  а у мужчин  снижение потенции в 80,8  % и  нарушение либидо  в 57,4  %.
  2. Максимально информативным методом определения макропролактина в современных клинических условиях является метод преципитации с помощью полиэтиленгликоля, который позволил выявить макропролактинемию при гиперпролактинемии различного генеза в 20,3% случаев, что является важным для лечебной тактики.
  3. МРТ является высокоинформативным неинвазивным методом лучевой диагностики, при использовании которого у пациентов с гиперпролактинемией в 66%  выявлены аденомы гипофиза: в 39%-микро-, в 27% макроаденомы; в 6%  обнаружено «пустое» турецкое седло, в 12,5% -неоднородность структуры аденогипофиза.
  4. Методом выбора в лечении  больных  с синдромом гиперпролактинемии является медикаментозная терапия, ее применение при лечении пролактином привело к ремиссии заболевания в 75%, к выздоровлению в 10%.
  5. На фоне лечения женщин репродуктивного возраста с синдромом гиперпролактинемии Каберголином восстановление менструального цикла наблюдалось в 76.7%, галакторея была купирована у 63% пациенток, в 25% наступила беременность.
  6. Каберголин является высокоэффективным средством в лечении гиперпролактинемии у мужчин: при индивидуальном дозировании в 92% приводит к нормализации уровня  ПРЛ, в 69.2 % -способствует уменьшению размеров опухоли вплоть до ее исчезновения, что позволяет использовать его в качестве первичной медикаментозной терапии у больных как с микро-, так и с макропролактиномой  (в том числе при больших размерах опухоли), отмечено достоверное повышение уровня тестостерона на фоне лечения после нормализации уровня пролактина.
  7. При перекрестном рандомизированном клиническом исследовании эффективности препарата Абергин в сравнении с препаратом бромокриптин было показано, что Абергин является высокоэффективным в лечении синдрома гиперпролактинемии средством, которое хорошо переносится большинством пациентов и  не уступает по эффективности препарату бромокриптин.
  8. Резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5% больных с синдромом гиперпролактинемии, она  не связана с макропролактинемией, в ряде случаев при снижении уровня ПРЛ и тенденции к уменьшению объема опухоли целесообразно продолжение медикаментозной терапии, даже при отсутствии нормопролактинемии.
  9. Синдром гиперпролактинемии является фактором риска в отношении осложнений беременности и развития плацентарной недостаточности, которая характеризуется изменением уровней гормонов фетоплацентарного комплекса (ХГ, ПЛ, прогестерон, эстриол), плацентарных белков (ТБГ, АМГФ, ПАМГ-1).
  10. В процессе гестации и в послеродовом периоде у пациенток с синдромом гиперпролактинемии роста микропролактином не наблюдается .

Практические рекомендации

  1. Разработан алгоритм диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии. Разработан алгоритм ведения беременности при пролактинсекретирующих аденомах гипофиза.
  2. Метод разделения сывороток с помощью полиэтиленгликоль-преципитации может быть рекомендован при стандартном обследовании больных с гиперпролактинемией. Исследование для определения макропролактина рекомендуется проводить при повышении пролактина сыворотки крови более 600 мЕд/л, в первую очередь, при бессимптомном течении, отсутствии эффекта от терапии агонистами дофамина, значительном разбросе  значений ПРЛ при повторных исследованиях. Тактика  ведения пациентов и решение вопроса о назначении терапии при макропролактинемии  зависят от клинической картины и уровня Мон Прл.
  3. Проведение функциональных проб с тиролиберином и метоклопрамидом является методом оценки функции гипоталамо-гипофизарной системы и может быть  использовано в спорных диагностических случаях,  результат пробы должен быть оценен в совокупности  с данными других методов обследования.
  4. МРТ благодаря своей высокой информативности и безопасности является методом выбора при топической диагностике у больных с синдромом гиперпролактинемии.
  5. При лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин - селективный агонист дофамина - Каберголин является препаратом выбора.
  6. Учитывая полученные нами данные могут быть рекомендованы следующие дозировки  каберголина  для нормализации уровня Прл- у 55%  - 0.5 мг, у 20% - 1.0 мг, у 12% - 1.5 мг и у 9% - 2.0 мг, 4%-более 2.0 мг в неделю.
  7. С целью своевременного выявления патологии и проведения адекватной терапии хронической плацентарной недостаточности у больных с синдромом гиперпролактинемии показано использование современных методов пренатальной диагностики.
  8. Ведение беременности и родов у пациенток с гиперпролактинемией обязательно должно проводиться акушером-гинекологом совместно с эндокринологом.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Макропролактинемия. (Соавторы Г.А.Мельниченко, Н.П.Гончаров,  И.И.Бармина) Вестник Российской Академии Медицинских Наук, № 3, стр. 52-54.
  2. Абергин в лечении гиперпролактинемии. В материалах III Всероссийской  Научно-практической конференции: Актуальные проблемы нейроэндокринологии. 2003 г. (Сергеева Н.И.), стр. 312-314.
  3. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии. (Соавторы: Э.В. Жукова, А.П. Кирющенков, Г.А. Мельниченко. А.П. Милованов, Т.И. Романцова). Акушерство и гинекология. № 3, 2002, стр. 23-25.
  4. Беременность, роды и состояние фетоплацентарной системы у больных с гиперпролактинемией. Материалы Всероссийского пленума Ассоциации акушеров-гинекологов «Современные технологии  в профилактике перинатальной и материнской смертности» Москва 2000, стр. 79.
  5. Влияние гиперпролактинемии опухолевого генеза на состояние жирового обмена, соавторы Н.Г. Мокрышева, Ю.А. Панков, Ю.М. Кеда, Е.И. Марова, в печати в журнале Ожирение и метаболизм, № 3 2005, стр. 33-38.
  6. Влияние пролактина на состояние молочных желез у женщин с галактореей. XI – научно-практическая конференция «Новейшие технологии физиотерапии в восстановительной медицине», 6 апреля 2005 г., стр. 36-37.
  7. Возможности компьютерной и магнитно-резонансной томографии в диагностике пролактином гипофиза// Проблемы эндокринологии N 1, том 41, 1995, стр.14-18 (соавторы: Л.Е. Кирпатовская, Е.И. Марова, Т.А. Ахадов, А.К. Кравцов, Р.Я. Снегирева, Е.Е. Макаровская , И.А. Иловайская).
  8. Вопросы диагностики и лечения микропролактином. II Всероссийский съезд эндокринологов 22-25 октября 1991 г., тезисы докладов, г. Челябинск, 1991, стр. 243 – 244 (соавторы: Макаровская Е. Е., Кирпатовская Л. Е., Смирнова Н. Б., Марова Е. И.).
  9. Галакторея при нормо - и гиперпролактинемии: состояние молочных желез, соавторы: Н.И. Сергеева, Е.В. Меских, Н.И. Рожкова, М.М.Евсеева. Журнал «Паллиативная медицина и реабилитация», № 2, Научно-практический журнал, VII Конгресс с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении».2005 г., стр. 15.
  10. Гетерогенность иммунореактивного пролактина при гиперпролактинемии различного генеза. // Проблемы эндокринологии : № 6, том 38, 1992, Москва, стр 13-16 (соавторы: Булатов А. А., Макаровская Е. И., Смирнова Н. Б., Черноголов В. А., Марова Е. И., Мельниченко Г. А., Дедов И. И.).
  11. Гиперпролактинемия и сперматогенез. (Соавторы: Тишова Ю.А., Вакс В.В., Добрачева А.Д., Гончаров Н.П.). Проблемы репродукции. № 5. 2006 , стр. 60-64.
  12. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин (соавт. Марова Е.И., Вакс В.В.).Пособие для врачей, 2000 г. 44 стр.
  13. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин (под редакцией Г.А.Мельниченко, соавторы Е.И. Марова, В.В. Вакс), пособие для врачей 2007 г., 53 стр.
  14. Гиперпролактинемия: частота встречаемости макропролактинемии и ее диагностика. Добрачева А.Д., Гончаров Н.П., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. Материалы 5-го всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 399
  15. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний. Методические рекомендации. 2003 г.
  16. Диагностика и терапия умеренных форм гиперпролактинемии (соавторы И.А. Иловайская, Г.А. Мельниченко, Е.Е. Макаровская, Е.И. Марова). Акушерство и гинекология № 4, 2000г., стр.29-33.
  17. Диагностическая ценность компьютерной томографии и магнитного резонанса в комплексном обследовании больных с пролактиномами. Международный конгресс молодых ученых по клинической медицине, г. Киев, 10-14 марта 1992 г., тезисы докладов, стр. 102 (соавтор – Кирпатовская Л. Е.).
  18. Диагностическая ценность магнитно-резонансной томографии при гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста. Тезисы на Международный научный форум” Новые технологии в сохранении и восстановлении репродуктивной функции” 1-4 июня 1999г. стр.263-264.
  19. Значение определения макропролактина в клинической практике. Дзеранова Л.К., Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С., Гиниятуллина Е.Н., Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 397
  20. Исследование костного метаболизма при синдроме гиперпролактинемии. (Соавторы:  Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Ермакова И.П., Колесникова Г.С.). Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001 г. стр.457.
  21. Клинический опыт применения бромкриптина при синдроме идиопатических отеков, соавтор Е.А. Пигарова. Научные труды I съезда физиологов СНГ, том 2, Сочи, Дагомыс, 19-23 сентября 2005 г., № 473, стр. 167. 
  22. Клинический случай лечения пролактиномы у больной во время беременности. ( Е. Н. Гиниятуллина, Б. А. Кадышев, М. М. Евсеева). Материалы VII Российского форума «Мать и дитя», 11-14 октября 2005 г., Москва, стр 63-64.
  23. Магнитно-резонансная томография в дифференциальной диагностике аденом гипофиза. Клиническое наблюдение. ( соавт. Е.В. Аверкиева, А.В. Воронцов, В. П. Владимирова, Е.И. Марова) // Проблемы эндокринологии. N 4 2000. Том 46, стр. 26-30.
  24. Макропролактинемия у подростка с метаболическим синдромом  Л.К. Дзеранова, О.В. Васюкова, Н.П. Гончаров, Е.П. Гитель, Г.С. Колесникова, А.Д. Добрачева. Ожирение и метаболизм № 2 (7), 2006, стр. 17-19.
  25. Макропролактинемия, соавторы: К.И. Табеева, Н.П. Гончаров, Г.С. Колесникова, А.Д. Добрачева. Проблемы репродукции. Том 11, № 2, 2005 г., стр. 60-65.
  26. Медикаментозное лечение пролактином. В материалах III Всероссийской  Научно-практической конференции: Актуальные проблемы нейроэндокринологии. 2003 г. (Марова Е.И., Сергеева Н.И.), стр. 167-173.
  27. Минеральная плотность кости (МПК) при синдроме гиперпролактинемии (соавт. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Вакс В.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Иловайская И.А.). Третий Российский симпозиум по остеопорозу. Тезизы лекций и докладов.10-14 сентября 2000. Санкт-Петербург, стр.114-115.
  28. Опыт применения агониста дофамина абергина для лечения гиперпролактинемии и акромегалии. .//  VI Российский национальный конгресс “ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО”. 19-23 апреля 1999 г.Тезисы докладов. стр.439 (соавтор Е.И. Марова).
  29. Особенности состояния молочных желез при  пролактиномах и нормопролактинемической галакторее. В материалах III Всероссийской  Научно-практической конференции: Актуальные проблемы нейроэндокринологии. 2003 г. (Сергеева Н.И., Меских Е.В., Рожкова Н.И.),стр. 314-315.
  30. Особенности течения беременности и родов у женщин с гиперпролактинемией - тезисы в сборнике абстрактов 1 Евроазиатского конгресса по акушерству и гинекологии, май 2004 г, стр. 25.
  31. Применение абергина при эндокринных заболеваниях.// III Всероссийский съезд эндокринологов. 4-7 июня 1996 г. Москва. Тезисы докладов. стр.183-184. (соавторы: С.Д. Арапова, Т.В. Латышева).
  32. Проблемы гормональной диагностики гиперпролактинемии: частота встречаемости биологически неактивного пролактина у больных с гиперпролактинемией и гипотиреозом. Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С., Дзеранова Л.К., Мельниченко Г.А. Андрология и генетальная хирургия №3 2005г, стр. 34-38
  33. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Москва 2006г.
  34. Синдром гиперпролактинемии - успехи медикаментозной терапии. В монографии - Нейроэндокринология. Клинические очерки, Ярославль. 1999г., стр.201-241.
  35. Современные подходы к лечению различных форм гиперпролактинемии. (соавт. Е.И. Марова, И.А. Иловайская) Тезисы докладов в сборнике-«Актуальные вопросы эндокринологии». Санкт-Петербург- 6-7 апреля 2000 г., стр. 234.
  36. Состояние жирового обмена у пациентов с гиперпролактинемией опухолевого генеза в сборнике тезисов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство».  2003 г.
  37. Состояние костного метаболизма и жирового обмена у пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией опухолевого генеза (Соавторы6 Н.Г. Мокрышева. Е.И. Марова)  В материалах III Всероссийской  Научно-практической конференции: Актуальные проблемы нейроэндокринологии. 2003 г.,стр. 95-99.
  38. Состояние костного метаболизма у пациентов с гиперпролактинемией. (Соавторы:  Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Ермакова И.П., Бузулина В.П.)/ Остеопороз и остеопатии. Научно-практический медицинский журнал. N 1. 2002 г. стр. 20-23.
  39. Состояние костной ткани у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. // Проблемы эндокринологии № 6 , том 38, 1992, Москва, стр. 17-19. (соавторы: Рожинская Л. Я., Марова Е. И., Рассохин Б. М., Пуртова Г. С., Гончаров Н. П., Мищенко Б. П., Иловайская И. А.).
  40. Состояние молочных желез у женщин с галактореей при нормо и гиперпролактинемии. Соавторы: Н.И.Сергеева, Е.В. Меских, Н.И. Рожкова, М.М.Евсеева. II Южно-Российский Форум Акушеров-гинекологов (Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин), 24-28 октября 2005 г. Ростов на Дону, стр. 153-154.
  41. Состояние молочных желез у женщин с гиперпролактинемией различного генеза и нормопролактинемической галактореей (Меских Е.В., Рожкова Н.И., Евсеева М.М.), тезисы в сборнике Международный конгресс «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва 12-16 мая 2004 года, стр.53.
  42. Тиреотропная функция гипофиза у больных с пролактиномами//  III  Всероссийский съезд эндокринологов. 4-7 июня 1996 г. Москва. Тезисы докладов. стр.191-192.(соавтор Е.Е. Макаровская)
  43. Успехи,  проблемы, перспективы изучения пролактина, соавтор К.И. Табеева. Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева). Том XLIX, 2005, стр. 84-94.9
  44. Успешное лечение гиперпролактинемии абергином. Дзеранова Л.К., Семенченко И.Ю. Поляшева Н.И., Марова Е.И., Евсеева М.Н., Материалы восьмого всероссийского научного форума «Мать и дитя» 3-6 октября 2006 г., стр. 370-371
  45. Участие пролактина в маммогенезе и канцерогенезе молочной железы, соавторы: Н.И. Сергеева, Е.В. Меских, Н.И. Рожкова, Е.Н. Андреева.  Акушерство и гинекология, № 3,  2005 г. стр.13-16.
  46. Участие пролактина в формировании фиброзно - кистозной мастопатии. Пролактин и нормопролактинемическая галакторея, соавторы: Н.И. Сергеева, Е.В. Меских, Н.И. Рожкова, Е.Н. Андреева.  Акушерство и гинекология, № 2,  2005 г. стр.13-15.
  47. Эффективность каберголина в лечении гиперпролактинемии опухолевого генеза. (Соавторы: Вакс В.В., Марова Е.И., Мокрышева Н.Г.). Актуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, 2001 г. стр.445.
  48. Эффективность каберголина в лечении гиперпролактинемии.//  VI Российский национальный конгресс “ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО”. 19-23 апреля 1999 г. Тезисы докладов. стр.200 (соавторы: Е.И. Марова, В.В. Вакс).
  49. Эффективность медикаментозного лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у мужчин. Дзеранова Л.К., Гиниятуллина Е.Н., Вакс В.В., Гончаров Н.П. Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Материалы 5-го всероссийского конгресса эндокринологов 30 октября – 2 ноября. 2006г., стр. 398
  50. Autoimmune mechanisms inthe pathogenesis of the hyperprolactinemia.( Ilovaiskaia I.A., Krucova I.V. Keda Y.M., Makarovskaia E.E., Marova E.I.) Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 3-7, 1999, PA-63.
  51. Bone mineral density and osteocalcin in hyperprolactinemic women (L. Rozhinskaja, E. Marova, B. Rassohin, N. Goncharov). Ninth International Congress of Endocrinology Nice, France, Abstracts, 1992, P.06.01.057, p 257.
  52. Examination of levels of a blood patients with prolactinomas depending on body index mass (N.G. Mokrycheva, E.I.Marova, U.A. Pancov, U.M. Keda)/6th European congress of Endocrinology. Abstract book. Lyon. 26-30 April 2003. P-1077.
  53. Influence of gestation fnd delivery on the condition of microprolactinoma./ Enea 2002 Munich. September 12-14, 2002. 10 th Meeting of the European Neuroendocrine Association. Fbstracts. PA-85, p.78. 
  54. Medical treatment of prolactinomas in men. (V. Vax., E. Giniatullina). Asia-Oceania Congress of Endocrinology (AOCE). May 10-12, 2006, Iran. Abstracts, p. 110
  55. Medical treatment of prolactinomas in men/ Dzeranova L.K., Giniatullina E.N., Vax V.V. 13th Asia-Oceania congress of Endocrinology (AOCE) Abstract book. 0-63, p. 110
  56. Metabolic effects of sustained hyperprolactinemia (Mokrysheva N.G., Ilovaiskaia I.A., Smirnova N.B.) Piuitary, V.3,N 1, August 2000? Abstracts from the 7th European Workshop on Pituitary Disease. P.56.
  57. Norprolac in the treatment of tumor hyperprolactinemia. (E.I. Marova, T.V. Latysheva, I.I. Dedov). P2-90. Abstracts IV European congress of endocrinology 9-13 May 1998, Sevilla.
  58. Ovulation restore in patients with hyperprolactinemia treated with various dopamine agonist/ ginecological Endocrinology. 2000. V. 14. Suppl. 2-p.41. (E.V. Zhukova, A.P.,  T.I. Romantsova, Sosnova E.A., Mocricheva N.G., AcsenovaO.A.).
  59. Prolactinoma in patient with the unusual testicular feminization syndrome variant.( Bronstein M.I., Marova E.I., Vorontsov A.V., Erchova E. V.) Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 3-7, 1999, PA-41.
  60. Prolactinoma in patient with the unusual testicular feminization syndrome variant.( Bronstein M.I., Marova E.I., Vorontsov A.V., Erchova E. V.) Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 3-7, 1999, PA-41.
  61. The  Function of placenta-fetus system in women with hyperprolactinemia up to pregnancy. (E.V. Zhukova, A.P., Melnichenco G.A., T.I. Romantsova, Sosnova E.A., Beloysov D.M.) XVI FIGO World Cognress of Gynecology and Obstetrics.-September 3-8-2000, P.128.
  62. The clinical particularities,medical possibility of prolactinomas in men  L.K. Dzeranova, V.V. Vax, E. N. Giniatullina Endocrine abstracts. 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies 1-5 April 2006, Glasgow, UK Volume 11 , P 474.
  63. The Function of Placenta-fetus system, pregnancy and delivery in women with hyperprolactinemia and infertility up to pregnancy (E.V. Zhukova, A.P. Kiruschenkov, T.I. Romantsova, O.A. Aksenova). European journal of  Obstetrics & Gynecology and reproductive biology/ Elsevier. 21-24 June 2000, V 91, Basel, Switzeriand. P 177, p.44-45. 
  64. The role of hyperprolactinemia in the disturbances bone metabolism (L. Rozhinskaja, E. Marova, G. Kolesnikova). Neuroenocrinology VI International prolactin congress Paris – cite des sciences la vilette. Abstracts. 1993, F 15, 32.
  65. The treatment efficacy of hyperprolactinaemia using cabergoline. (Vax V.V., Marova E. I., Kochemasova T.V.) Abstracts from the 9th meeting and workshops of the European Neuroendocrine association, September 3-7, 1999, PA-40.
  66. Clinical presentation of a patient with giant prolactinoma (E. N. Giniatullina, A.Y. Grigoriev, A.V. Voronzov). Endocrin abstracts 2007.Vol 14. 9th European congress of endocrinology 28th April-2 May 2007 Budapest, Hungary. P 439.
  67. Macroprolactin: the clinically and diagnostically importance (E. N. Giniatullina, N. P. Goncharov, A.D. Dobracheva, G.S. Kolesnikova). Endocrin abstracts 2007.Vol 14. 9th European congress of endocrinology 28th April-2 May 2007 Budapest, Hungary. P 549.
  68. The influence of cabergoline treatment on seminal fluid. (E. N. Giniatullina, L. Y. Rozhinskaja, A.D. Dobracheva). Endocrin abstracts 2007.Vol 14. 9th European congress of endocrinology 28th April-2 May 2007 Budapest, Hungary. P 573.

АЛГОРИТМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ПРОЛАКТИН-СЕКРЕТИРУЮЩИМИ ОПУХОЛЯМИ






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.