WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ВОРОПАЕВА ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ,

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ

14.01.01 – акушерство и гинекология

14.03.02 – патологическая анатомия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии №1 и кафедре патологической анатомии с секционным курсом

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ        Медведев Борис Иванович

доктор медицинских наук,

член-корреспондент РАМН,

профессор, заслуженный деятель

науки РФ        Коваленко Владимир Леонтьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                Кулавский Василий Агеевич

доктор медицинских наук         Обоскалова Татьяна Анатольевна

доктор медицинских наук,

профессор         Доросевич Александр Евдокимович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___ » октября 2011 года в ___ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «___» __________ 2011 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема невынашивания беременности (НБ) продолжает сохранять свою актуальность и приоритетность в современном акушерстве. Обусловлено это, прежде всего, тем, что НБ является одной из главных составляющих репродуктивных потерь (Тапильская Н.И., 2005; Кулавский В.А. с соавт., 2007; Сидельникова В.М., 2007; Суханова Л.П., 2009; Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М., 2010). Так, от 15 до 25% всех зарегистрированных беременностей самопроизвольно прерываются, при этом 5-20% приходится на долю привычного НБ, а 80% беременностей прерываются до 12 недель (Подзолкова Н.М. с соавт., 2003; Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2004; Краснопольский В.И., Серова О.Ф., 2004; Радзинский В.Е. с соавт., 2006; Сидельникова В.М., 2009). В последние годы отмечен рост частоты самопроизвольных абортов (СА) (Суханова Л.П., Кузнецова Т.В., 2011). Кроме того, каждый эпизод СА усугубляет имеющиеся нарушения репродуктивного здоровья (РЗ) женщины (Сидельникова В.М., 2005; Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2006; Стрижаков А.Н. с соавт., 2006; Тихомиров А.Л. с соавт., 2007; Hassan M.A.M., Killick S.K., 2005; Cassavo D. et al., 2007). В то же время сохранение и восстановление РЗ населения – важнейшее направление государственной политики в области улучшения демографической ситуации в стране. При этом первой задачей остаётся повышение качества и доступности медицинской помощи женщинам и детям (Сухих Г.Т., 2010; Широкова В.И. с соавт., 2011).

Проблеме НБ посвящены многие фундаментальные исследования (Сидельникова В.М., 2005; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2006; Посисеева Л.В. с соавт., 2008; Радзинский В.Е. с соавт., 2009; Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2010). Однако целый ряд вопросов до сих пор остаётся нерешённым. Так, не изучен патоморфоз СА, не достигнуто единое мнение о ранжировании причин и условий реализации самопроизвольных выкидышей (СВ) с точки зрения их этиологической значимости. Не исследовано состояние РЗ пациенток со спорадическим и привычным СВ в сравнительном аспекте. Сведения об особенностях адаптационных реакций и эндогенной интоксикации, процессов свободнорадикального окисления и иммунного статуса у женщин с НБ фрагментарны и противоречивы. В то же время без знания этих особенностей невозможно полноценное восстановление РЗ женщины после СА, так как её репродуктивная система находится в состоянии динамического равновесия, взаимодействия с другими системами организма и окружающей средой, к вредным факторам которой она особо чувствительна (Айламазян Э.К. с соавт., 2003; Медик В.А. с соавт., 2007; Петрушкина Н.П. с соавт., 2007). Последнее обусловливает актуальность изучения воздействия некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода.

Не исследованы особенности и роль в генезе СА процессов клеточного обновления, гормональной рецепции, профиля некоторых цитокинов и факторов роста, функции металлопротеиназ и их ингибиторов в эндометрии при хроническом эндометрите (ХЭ) у пациенток с НБ в зависимости от этиологических факторов, степени активности ХЭ, количества СА.

Сегодня однозначно решён вопрос о необходимости предгравидарной подготовки у женщин с привычной потерей беременности, разработаны лечебно-диагностические алгоритмы и клинические протоколы (Овчинникова В.В., 2007; Сидельникова В.М., 2010). В то же время проблеме реабилитации РЗ женщины после СА посвящены немногочисленные работы (Полюбина Е.В., 2004; Димитрова В.И., 2006). Не уточнён вопрос о необходимости восстановления РЗ после первого СВ. Отсутствуют исследования и рекомендации, содержащие комплексную программу медицинской реабилитации РЗ женщины после СА с учётом всех условий реализации последнего, а также удовлетворенности пациентки оказанными услугами.

Вышеизложенное свидетельствует об актуальности создания и внедрения новых организационных и медицинских технологий восстановления РЗ женщин после СА с целью снижения репродуктивных потерь.

Цель исследования – снижение частоты невынашивания беременности и улучшение перинатальных исходов путём разработки и внедрения новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольных абортов на основе изучения их патоморфоза, этиологии, механизмов развития и клинико-морфологических особенностей.

Задачи исследования

  1. Изучить особенности медико-социального портрета, состояния репродуктивного здоровья пациенток с самопроизвольными абортами и структуру самопроизвольных абортов в свете учения о патоморфозе.
  2. Охарактеризовать медико-социальные факторы и психосоциальные особенности пациенток, способствующие реализации самопроизвольного аборта.
  3. Дать морфологическую характеристику и оценить результаты микробиологического исследования абортного материала у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем.
  4. Провести сравнительный анализ результатов клинико-микробиологического обследования пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным абортом.
  5. Оценить морфофункциональное состояние эндометрия у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем и выявить особенности этого состояния в зависимости от микробного пейзажа половых органов женщин.
  6. Оценить адаптационный потенциал, характер свободнорадикальных процессов, эндогенной интоксикации, иммунный и гормональный статус пациенток после самопроизвольного аборта.
  7. Определить место аутоиммунных, аллоиммунных, анатомических, гемостазиологических факторов в генезе самопроизвольного аборта.
  8. Охарактеризовать состояние репродуктивного здоровья супругов пациенток с невынашиванием беременности.
  9. Определить значение воздействия некоторых вредных факторов окружающей и производственной среды (продукты металлургического производства и хронический профессиональный радиационный фактор) в генезе самопроизвольного аборта.
  10. Обосновать и внедрить новые организационные и медицинские технологии восстановления репродуктивного здоровья пациенток после самопроизвольного выкидыша, оценить их эффективность.

Научная новизна. Впервые изучен патоморфоз СА. Определены социальные, производственные, психологические, гигиенические и медицинские факторы, способствующие реализации СА. Впервые проведен комплексный сравнительный анализ состояния РЗ женщин со спорадическим и привычным СВ; дана комплексная оценка результатов морфологического и микробиологического исследования абортного материала и морфофункциональная характеристика эндометрия у этих женщин. Установлено, что через 3-4 месяца после СВ у 100% пациенток имеется ХЭ. Выявлены структурные и молекулярно-биологические особенности ХЭ в зависимости от степени активности последнего, характера микробных патогенов, количества СВ. Впервые у пациенток со спорадическим и привычным СА изучен адаптационный потенциал на основании исследования лейкограммы крови и ритмокардиографии; установлено наличие эндогенной интоксикации, особенностей свободнорадикальных процессов и состояния системного иммунитета. Ранжированы этиологические факторы и условия СА. Установлены особенности механизмов развития СА инфекционно-воспалительного генеза. Изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства (микроэлементы Mn, Zn, Cu, Ni) как причина потери плода. Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 г.г. С учётом полученных данных о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ, обоснована необходимость реабилитации их РЗ уже после первого СА.

Практическая значимость исследования. Разработана эффективная программа реабилитации РЗ женщин после СВ, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии. У пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ по предложенной программе, в 12,7 раза реже происходил СВ, в течение последующей беременности в 2,5 раза реже возникали осложнения, требующие госпитализации, в 2,8 раза ниже была частота преждевременных родов, достоверно реже дети рождались в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, признаками перинатального поражения центральной нервной системы при отсутствии внутриутробной инфекции.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов. Его специфика определяется особенностями медико-социального портрета пациенток, состояния их репродуктивного здоровья, особенностями структуры, сроков и механизма самопроизвольного прерывания беременности.

2. Во всех наблюдениях ранних и поздних самопроизвольных выкидышей в абортном материале и прилежащем эндометрии обнаруживаются признаки инфекционно-воспалительного процесса. Через 3-4 месяца после самопроизвольного аборта у всех пациенток выявляется хронический эндометрит различной степени активности. При этом морфофункциональные особенности эндометрия зависят от характера микробных патогенов, степени активности хронического воспаления, количества самопроизвольных выкидышей.

3. После самопроизвольного прерывания беременности необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного аборта.

4. Разработка и внедрение новых организационных и медицинских технологий реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта позволяет существенно улучшить состояние репродуктивного здоровья пациенток и перинатальные исходы, снизить частоту самопроизвольных выкидышей.

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации изданы: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей по дисциплинам  акушерство и гинекология, патологическая анатомия «Реабилитация репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша» (Челябинск, 2010), методическое пособие для врачей акушеров-гинекологов и патологоанатомов «Новые организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2010), учебное пособие, рекомендованное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования врачей (№ 17-29/411 от 28.07.2010), «Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности» (Челябинск, 2011). Данные диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, интернами, клиническими ординаторами и врачами-курсантами на кафедре акушерства и гинекологии № 1, кафедре патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (Челябинск), кафедре клинических дисциплин ГОУ ВПО МГТУ медицинский институт (Майкоп), кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС и кафедре патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава (Пермь), кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России (Новосибирск). Полученные результаты внедрены в практическую работу женских консультаций Челябинского городского округа, МУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» (Челябинск), патологоанатомических отделений МУЗ ГКБ № 6, Клиники ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава и ГУЗ ЧОПАБ (Челябинск), ГУЗ ЛенОПАБ (Санкт-Петербург), гинекологического и патологоанатомического отделений ГУЗ «Краевая клиническая больница № 1 (Краснодар), гинекологического отделения родильного дома № 7 (Новосибирск).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на V, VII, IX Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003, 2005, 2007), II съезде акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области (Челябинск, 2005), Всероссийской конференции «Современные проблемы клинической морфологии» (Санкт-Петербург, 2005), I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), I, II, III, IV региональных научных форумах «Мать и дитя» (Казань, 2007, Сочи, 2008, Саратов, 2009, Екатеринбург, 2010), Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск, 2008), IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), XXVII конгрессе Международной академии патологии (Афины, Греция, 2008), Республиканской научно-практической конференции «Нерешённые вопросы охраны здоровья внутриутробного плода» (Екатеринбург, 2008), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «100-летие Российского общества патологоанатомов» (Санкт-Петербург, 2009), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы морфологической диагностики заболеваний» (Витебск, Беларусь, 2010), Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика» (Москва, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы, из них 16 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 463 страницах машинописного текста, содержит 112 таблиц, 48 рисунков, 1 схему, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4-х глав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 501 отечественный и 212 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследование проводили в период с 2005 года по 2010 год на базе гинекологических отделений,  женской консультации и родильного дома МУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска (главный врач – заслуженный врач РФ И.А.Скорик), которые являются клинической базой  кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (зав. кафедрой – заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Б.И. Медведев), а также в МУЗ Центр планирования семьи и репродукции г. Челябинска (главный врач – В.В. Данилов). Все исследования выполняли в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» от 1964 года с дополнениями 2000 года, «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г., № 266, Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика» (2005).  Все обследованные лица дали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов в открытой печати, были ознакомлены с целью и дизайном работы. План исследования был одобрен этическим комитетом ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

В соответствии с поставленными задачами, для изучения проблемы НБ в свете учения о патоморфозе проводили клинико-статистический анализ историй болезни (форма 003/у) 1213 пациенток с СА сроком до 22 недель методом сплошной выборки. Первую группу составили 342 женщины, находившиеся на стационарном лечении в гинекологических отделениях МУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска в 1996-1998 гг.,  вторую группу - 871 пациентка, лечившаяся в 2006-2008 гг.  Проанализированы медико-биологические и социальные факторы, акушерско-гинекологический анамнез, генитальная и соматическая патология, микробный пейзаж половых путей, структура СА в свете учения о патоморфозе.

Для изучения медико-социальных факторов и психосоциальных особенностей пациенток, способствующих реализации СА, использовали социологический метод в форме стандартизованного интервью. С целью определения медико-социальных факторов, способствующих потере беременности, проводили анализ материалов анкетирования 228 пациенток, имеющих СА, с помощью специально разработанных автором стандартизованных анкет (1-я группа). Для сравнения на вопросы анкет ответили 132 женщины с нормально протекавшей и закончившейся рождением живого доношенного ребенка беременностью (2-я группа).

Для изучения психологического статуса женщин, перенесших СА, степени их удовлетворенности медицинской помощью, осуществляли анализ результатов анкетирования 225 пациенток (основная группа) с НБ, при этом группу сравнения составили 153 женщины с нормально протекавшей беременностью и родами.

В работе представлены результаты углубленного комплексного клинико-лабораторного обследования 308 женщин после СА, постоянно проживающих в городе Челябинске и Челябинской области. Из них 196 пациенток перенесли один СА (I группа), 112 женщин страдали привычным НБ (II группа). На каждую пациентку заполняли специально разработанную «Карту обследования женщины с невынашиванием беременности».  Набор пациенток осуществляли методом случайной выборки по мере обращения.

Критерии исключения: пациентки с тяжелой экстрагенитальной патологией, являющейся противопоказанием для наступления и пролонгирования беременности; имеющие беременность после ЭКО; не давшие информированного согласия на участие в исследовании.

Обследование и лечение супругов проводил врач-андролог.

По характеру проводимой реабилитации РЗ после СВ пациентки были разделены по принципу динамической рандомизации (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985) на 2 группы – основную и группу сравнения. Пациенткам основной группы (190 человек) проводили  реабилитационные мероприятия по предложенной программе. В группу сравнения (118 человек) вошли женщины, получавшие общепринятое лечение после СА. Традиционная медикаментозная терапия включала использование антибиотиков, противовоспалительных средств, поливитаминов, седативной терапии.

Эффективность реабилитационных мероприятий оценивали в динамике после СВ в условиях специализированного приема. Проведен анализ восстановления репродуктивной функции у 308 женщин; проспективное наблюдение за течением последующей беременности, исходом родов, состоянием здоровья новорожденных у 185 пациенток.

Контрольную группу (60 человек) составили гинекологически здоровые женщины, имевшие в анамнезе одну или несколько беременностей, закончившихся родами с благополучным исходом, обратившиеся по вопросам планирования семьи.

Поставленные задачи обусловили использование комплекса методов исследования. Обследование всех пациенток проводили по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общее клиническое и гинекологическое исследование, общепринятые лабораторные и специальные методы исследования.

Комплекс методов диагностики генитальной инфекции

Проводили исследование абортного материала на наличие инфекционных патогенов, изучение микробного пейзажа половых путей с использованием комплекса методов диагностики генитальной инфекции в динамике в процессе обследования, лечения и реабилитации.

Всем пациенткам проводили рН-метрию содержимого  влагалища в области заднего свода с помощью тест-полосок (pHydrion, USA), а также аминотест с 10% раствором гидроокиси калия (Кира Е.Ф., 2001).

Выполняли первичную микроскопию мазка, окрашенного по Граму, из влагалища и цервикального канала, что позволяло охарактеризовать микрофлору по бактериальным морфотипам.

Проводили культуральное исследование отделяемого из цервикального канала и полости матки с определением количественного и видового состава микроорганизмов. Выделение и идентификацию бактериальной микрофлоры выполняли согласно приказу № 535 МЗ СССР от 22.04.1985 года «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Наименование микроорганизмов устанавливали с помощью «Определителя бактерий Берджи».

БВ диагностировали на основании трех из следующих критериев: гомогенные кремообразные влагалищные выделения с рыбным запахом; обнаружение «ключевых клеток» при микроскопии отделяемого влагалища; положительный аминный тест с 10% раствором КОН; рН влагалища более 4,5 (Amsel R. et al., 1983). Учитывали также наличие грамотрицательных бактерий рода Mobiluncus и Leptotriсhia spp.

При диагностике вагинального кандидоза руководствовались следующими критериями: обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, зуд, жжение в области наружных половых органов; обнаружение при микроскопии влагалищных мазков почкующихся дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба; присутствие в микроценозе влагалища при культуральной диагностике грибов рода Candida в титре более 104 КОЕ/мл (Прилепская В.Н. с соавт., 1997).

Микроскопическую характеристику биоценоза влагалища проводили согласно классификации Е.Ф. Кира (1995). При выявлении промежуточного типа микроценоза влагалища либо БВ на основании микроскопии влагалищного мазка и при отсутствии роста аэробной флоры проводили обследование, направленное на выявление облигатных анаэробных микроорганизмов. Для этого использовали микротестсистемы АНАЭРОтест фирмы LA-CHEMA (Чехия), которые позволяют провести идентификацию 70 видов анаэробов.

Поиск хламидий, генитальных микоплазм, ВПГ 1 и 2 типа, ЦМВ, ВПЧ 16,18,31,33 типов в эндоцервиксе и эндометрии проводили у всех пациенток методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материал из цервикального канала получали с помощью одноразового стерильного зонда после удаления слизи с шейки матки, забор ткани эндометрия проводили с помощью пайпель-биопсии. Исследуемый материал переносили в пробирку «Эппендорф» с реактивом «ДНК-экспресс», перемешивали. Исследование проводили с помощью реагентов для качественного определения ДНК микроорганизмов в биологических образцах методом ПЦР. После выделения ДНК из клинического образца проводили амплификацию наборами НПФ «Литех» (Москва, ООО «ДНК-Технология») с внутренним контролем хода реакции на «Терцен МС2» согласно программам амплификации. Детекцию продуктов амплификации осуществляли методом горизонтального электрофореза, регистрацию продуктов электрофореза – в 2% агарозном геле в камере для электрофореза («Хеликс», Германия). Учет результатов проводили на люминисцентном трансиллюминаторе «Вильбер лауромат» (Франция).

При выделении U. urealyticum и M. hominis в цервикальном канале методом ПЦР проводили диагностику этих условно-патогенных возбудителей с помощью набора Mycoplasma IST 2 (США). Набор предназначен для культивирования, идентификации, полуколичественной оценки титра, определения чувствительности к антибиотикам микоплазм. Посевы инкубировали в термостате при 37°С.  При наличии роста в среде специфические субстраты (мочевина, аргинин) и индикатор (феноловый красный) меняли цвет в результате изменения рН.

Критерием определения этиологической значимости U. urealyticum и M. hominis считали титр возбудителя в образце из цервикального канала более 104 КОЕ / мл, а также факт обнаружения возбудителя в содержимом полости матки.

У всех женщин определяли титры антител классов М и G к ВПГ I-II, цитомегаловирусу, возбудителю токсоплазмоза методом иммуноферментного анализа. На 1 этапе определяли антитела класса IgG к ВПГ обоих типов и ЦМВ с помощью иммуноферментных тест-систем ДС-ИФА-АНТИ-ВПГ1/2-М, ДС-ИФА-АНТИ-ВПГ1/2-G, ДС-ИФА-АНТИ-ЦМВ-М и ДС-ИФА-АНТИ-ЦМВ-G (ООО НПО «Диагностические системы», г.Н.Новгород). При отрицательном результате пациентку считали неинфицированной. При положительном результате дифференцировали возможную первичную инфекцию. Для этого на 2 этапе ставили тест на авидность IgG к ВПГ 1-2 и ЦМВ с помощью тест-систем «ВПГ-1/2-IgG-Авидность-ДС» и «ЦМВ-IgG-Авидность-ДС» (г. Н.Новгород), позволяющие в одном тесте определить стадию инфекции. Наличие низкоавидных антител (индекс авидности менее 35%) в отсутствие IgG расценивали как первичную недавнюю инфекцию (менее 100 дней с момента инфицирования). Выявленный показатель авидности, превышающий 50%, в сочетании со стабильно высоким титром IgG, указывал на  инфекцию в прошлом. Показатель авидности антител в интервале 35-50% свидетельствовал о поздней стадии первичной инфекции (при этом титр IgG низкий), недавней активации вируса в организме или вторичном инфицировании. Активность герпетической (ВПГ 1-2 типа) инфекции оценивали согласно рекомендациям В.Ф. Долгушиной с соавт. (2008).

Для диагностики токсоплазмоза проводили исследование уровня IgM и IgG методом ИФА однократно. У 32 пациенток было проведено исследование уровня IgG к токсоплазме в динамике в парных сыворотках.

Комплексную диагностику генитальной инфекции осуществляли в микробиологическом центре МУЗ ГКБ № 6 г. Челябинска (зав. – канд. мед. наук, доцент Л.И. Бахарева).

Морфологические методы исследования

Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (зав. – д-р мед. наук, профессор Е.Л. Казачков).

Проведено комплексное морфологическое исследование абортного материала от 308 пациенток, из которых 196 - перенесли один СА (I группа), а 112 - страдали привычным НБ (II группа). Группу контроля (III группа) составили 20 пациенток с физиологическим течением беременности со сроком гестации 7-12 недель, перенесших артифициальный аборт.

Патологоанатомическое исследование абортного материала осуществляли в соответствии с положениями Приказа МЗ СССР от 04.04.1983 г. «О дальнейшем совершенствовании патологоанатомической службы в стране» и материалами «Порядка патологоанатомического исследования биопсийного (диагностического и операционного) материала» (М., 2007).

С абортного материала брали мазки-отпечатки для проведения реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) с помощью наборов ГерпесМоноСкан, ВагиСкан, ХламиСкан, МикоСкан (ООО «БТК ЛАБдиагностика», Россия) с целью выявления герпесвирусной (ВПГ 1 и 2), хламидийной (C. trachomatis) и микоплазменной (U. urealyticum, M. hominis) инфекций, G. vaginalis. Исследование проводили в строгом соответствии с инструкцией, прилагаемой к диагностическим антителам.

Кроме того, проведен анализ морфофункционального состояния слизистой оболочки матки у 118 пациенток через 3-4 месяца после СВ, которые обратились в кабинет репродуктивного здоровья после курса традиционной терапии, проведенной сразу после опорожнения полости матки, для дальнейшего обследования и лечения. Из них у 75 имел место один СА  (I группа), у 43 – привычное НБ (II группа). Контрольную группу составили 60 гинекологически здоровых женщин, имевшие в анамнезе одну или несколько беременностей, закончившихся родами с благополучным исходом, обратившиеся по вопросам планирования семьи. В рамках контроля эффективности реабилитационных мероприятий изучена морфофункциональное состояние эндометрия у всех 308 пациенток после 6-7 месяцев после СА. Эндометрий получали путем пайпель-биопсии с помощью Medscand Endorette («Medscand Medical», Швеция) на 20-22-й день менструального цикла.

Фрагменты взятого биопсийного материала, не отмывая водой, помещали для световой микроскопии в 10% раствор нейтрального формалина на 24 часа. Далее материал обезвоживали, обезжиривали и заливали в парафин в гистологическом автомате по общепринятой методике (Меркулов Г.А., 1961). С парафиновых блоков готовили ступенчатые срезы толщиной 5 мкм по несколько (5-10) на 10-15 предметных стеклах. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей, приготовленных по общепринятым прописям (Пирс Э., 1962; Лилли Р.Д., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996).

Гистологическое исследование материала осуществляли на основе алгоритмизации, обеспечивающей наиболее достоверную верификацию патологического процесса. При изучении эндометрия пользовались унифицированным алгоритмом, составленным на основе алгоритма I-го порядка, предложенного О.К. Хмельницким и А.А. Черемных (1984).

Для объективного суждения о сущности, степени выраженности, активности и динамике структурных изменений при хроническом воспалении и в процессе лечения в слизистой оболочке матки мы модифицировали разработанный ранее (Казачкова Э.А., 1985, 2000) полуколичественный метод оценки лимфоцитарной инфильтрации, плазматизации и фибротизации стромы эндометрия в биопсийном материале, введя блок характеристики выраженности гранулоцитарной инфильтрации слизистой оболочки матки (Алимова О.А. с соавт., 2008).

Для иммуногистохимического исследования тканевые образцы фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина в течение 18-24 часов, заливали в парафин по общепринятым стандартам. Затем готовили гистологические срезы толщиной 5 мкм. Срезы помещали на покрытые силаном предметные стекла («DAKO», Denmark), высушивали, депарафинировали, обезвоживали и отмывали в растворе трис-буфера при рН 7,2-7,4.

Моноклональные (МКАТ) или поликлональные (ПКАТ) антитела, которые мы использовали в исследовании, были предназначены для работы с парафиновыми срезами. Вариант обработки депарафинированных срезов выбирали в зависимости от вида с учетом инструкций фирмы-производителя. С целью восстановления структуры антигенных детерминант на поверхности клеток, изменившихся в процессе фиксации ткани, гистологические срезы подвергали обработке в СВЧ печи при 950С в течение 30 минут в цитратном буферном растворе при рН 6,0. После отмывки в буфере наносили пероксидазный блок в течение 5 минут, вновь промывали в буфере, наносили на препарат МКАТ/ПКАТ в рабочих разведениях и продолжали инкубацию в течение 60 минут при t = 370C.

Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-систему «Novostain Universal Detection Kit» («Novocastra», UK). После окончания инкубации с первичными антителами препараты тщательно отмывали, обрабатывали сначала вторичными биотинилированными, затем третичными. При просмотре препаратов на светооптическом уровне антиген-позитивные клетки идентифицировали по их коричневому окрашиванию.

Использование каждого вида МКАТ сопровождалось постановкой контрольных реакций на тех же самых срезах. Иммуноморфологическую оценку препарата начинали с просмотра негативного контроля. В случае отсутствия окрашивания, в том числе и фонового, приступали к анализу исследуемого материала.

Для оценки пролиферативной активности эпителиоцитов эндометрия учитывали интенсивность экспрессии маркера Ki-67, активность апоптоза изучали с помощью иммуногистохимического исследования  экспрессии белка СРР32 (каспаза-3). Клетки воспалительного инфильтрата эндометрия иммунофенотипировали с использованием МКАТ к CD3-, CD4-, CD8-, CD20-, CD68-, IgA-, IgМ- и IgG-антигенам. Для маркеров этих клеток, Ki-67, CРP32, а также рецепторов стероидных гормонов (эстрогены и прогестерон), в 10 полях зрения (площадь поля зрения при об. 90 и ок. 8 составляет 994,5 мкм2) подсчитывали количество клеток, дающих интенсивное связывание пероксидазы в 1 мм2 по E. Savilahti (1972). Морфометрические исследования проводили с помощью объект-, окуляр-микрометра, морфометрической сетки и метода точкосчётной объёмометрии (Автандилов Г.Г., 1990, 1999). Результаты иммуногистохимических реакций, идентифицирующих ММР-2, ММР-9, TIMP1, EGFR и TGFR оценивали в баллах (полуколичественный метод с учетом процента окрашенных клеток).

Для объективной оценки интенсивности процессов клеточного обновления в эндометрии вычисляли индекс пролиферации (ИП - экспонирование клетками Ki-67 антигена) и индекс апоптоза (ИА - экспонирование клетками СРР32-антигена) как процентное отношение числа иммуногистохимически-позитивных эпителиоцитов к общему числу подсчитанных эпителиальных клеток. Обычно просматривали от 100 до 300 эпителиоцитов.

Для визуализации углеводных детерминант гликопротеинов в биоптатах эндометрия применен набор из 7 лектинов различной специфичности, конъюгированных с пероксидазой хрена («Лектинотест», г. Львов, Украiна). Кусочки эндометрия фиксировали в жидкости Буэна в течение 24 часов и заключали в парафин. Срезы помещали на каплю дистиллированной воды на предметное стекло и высушивали при температуре 42°С в течение 48 часов. После депарафинирования и проведения через спирты нисходящей концентрации они промывались в забуференном изотоническом растворе хлорида натрия при рH=7,4, затем обрабатывались 0,001% растворами конъюгатов лектинов и инкубировались в течение 12 часов при температуре 4°С. Активность пероксидазы в конъюгате определяли с помощью диаминобензидина тетрагидрохлорида («Sigma», US) в присутствии H2O2. Оценка результатов лектиногистохимического исследования проводилась с использованием полуколичественного метода при сравнении с контрольными показателями.

Морфометрические исследования проводили с помощью компьютерной системы анализа цветового изображения Диа-Морф_Cito_W (Россия). Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioplan 2 («Carl Zeiss Jena», Germany) с использованием цифровой фотокамеры («Carl Zeiss Jena», Germany).

Для электронно-микроскопического исследования образцы ткани фиксировали в смеси глутаральдегида и параформальдегида по Карновски, после обезвоживания заливали в эпон-812. Полутонкие срезы с эпоксидных блоков окрашивали толуидиновым синим и основным фуксином (Spurlock B.O. et al., 1996), метиленовым синим и просматривали в световом микроскопе. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом свинца и цитратом свинца (Reynolds J., 1967). Контрастированные образцы просматривали на электронном микроскопе Zeiss Libra 120 (Germany) с цифровой SSCCD камерой UltraScan 950 (4 мпикс.). Всего изучено 35 образцов в диапазонах электронно-оптических увеличений 1250-20000.

Скрининговую оценку адаптационного потенциала проводили по методике Л.Х. Гаркави с соавт. (1998) на основании изучения лейкограммы крови всем пациенткам через 2-3 месяца и 6-7 месяцев после СА.

Скрининговую оценку степени эндогенной интоксикации проводили всем пациенткам до лечения и через 2-3 месяца после самопроизвольного аборта по лейкоцитарному индексу интоксикации (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) и гематологическому показателю интоксикации.

С целью изучения адаптационных возможностей организма женщины и оценки уровня эндогенной интоксикации использовали также метод ритмокардиографии, в основе которого лежит математический анализ вариабельности сердечного ритма как индикатора адаптационно-компенсаторной деятельности целого организма (Кошкин И.В., 2002; Миронова Т.Ф. и соавт., 2007).

Исследование проводили на аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01 «Микор» (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2006) у 33 пациенток спустя 2-3 месяца после самопроизвольного аборта и в динамике восстановительного лечения у 29 женщин через 6-7 месяцев. Группу контроля составили 49 сопоставимых по возрасту женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Определяли статистически значимую разницу амплитуд высоко-, средне-, низкочастотных волн спектра волновой структуры, отражающих парасимпатическое, симпатическое и гуморально-метаболическое влияние на регуляцию сердечного ритма, а также меры их участия в формировании общей ВСР. Исследования проводили на базе лаборатории нейрокардиологии ОГУЗ Челябинской областной клинической больницы № 1. Автор выражает особую признательность профессору Т.Ф. Мироновой за неоценимую консультативную помощь, оказанную при выполнении данного раздела работы.

Иммунологические методы исследования

В процессе исследования иммунологический статус изучен у 60 пациенток после СА через 2-3 и 6-7 месяцев и 30 гинекологически здоровых женщин. Иммунофенотипирование проводили методом проточной цитофлуориметрии  (FASCcan, Becton Dickinson, USA). Для фенотипического анализа клеточных популяций лейкоцитов периферической крови использовали моноклональные антитела к кластерам дифференцировки клеток (СD), конъюгированные с FITC или РЕ («Caltag», США). Выявляли пан-Т-клеточные рецепторы, рецепторы Т-хелперов, Т-цитотоксических клеток, Т-NK-лимфоцитов, NK-лимфоцитов, маркерные рецепторы В-клеток, подсчитывали иммунорегуляторный индекс. Результат выражали в процентах СD-позитивных клеток (за вычетом процентов светящихся клеток в препаратах отрицательного контроля), а также в абсолютных цифрах, исходя из общего числа лейкоцитов и лимфоцитов венозной крови. Концентрацию иммуноглобулинов классов А, М, G в плазме крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с точностью до 0,003 г/л (МедБиоСпектр, Москва).

Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов проводили с учетом способности фагоцитов к поглощению неопсонизированных частиц латекса (диаметр 1,45 мкм) с расчетом фагоцитарного числа. Для оценки интенсивности дыхания в фагоцитах ставили НСТ-тест, учитывая показатели его спонтанного и индуцированного вариантов. Оценку бактерицидной активности нейтрофилов периферической крови женщин проводили по определению количества НСТ-позитивных клеток и индекса активации нейтрофилов в спонтанном и стимулированном 0,05% зимозаном тесте.

Иммунологические исследования проводили в лаборатории ООО «Центр семейной медицины».

Исследование свободнорадикальных процессов

Проведено изучение показателей продуктов ПОЛ и карбонилирования белков сыворотки крови у 30 пациенток через 2-3 месяца после СВ и по окончании комплекса реабилитационных мероприятий (6-7 месяцев). Группу сравнения составили 30 женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Содержание продуктов ПОЛ оценивали спектрофотометрически в липидном экстракте исследуемых тканей по методике И.А. Волчегорского и соавт. (1989, 2000). Определение конечных продуктов ПОЛ и интенсивности аскорбат-индуцированного ПОЛ - спектрофотометрическим методом по Е.И.Львовской с соавт. (1991). Окислительную модификацию белков оценивали по уровню образования динитрофенилгидразонов по методу Е.Е. Дубининой (1995). Исследование свободнорадикальных процессов проводили на кафедре биохимии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (зав. – профессор В.Э. Цейликман).

Методы оценки функционального состояния репродуктивной системы

Комплексная оценка включала:

  1. Тесты функциональной диагностики (ТФД): исследование базальной температуры тела, феномен «зрачка» по О.А. Голубевой, феномен «тягучести» шеечной слизи Клифта (Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., 2003). ТФД проводили на 3-ем этапе реабилитации всем пациенткам. 
  2. Определение гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови всех пациенток, которое осуществляли на 3-ем этапе реабилитации радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов (Immunotech). Исследовали содержание гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ), стероидных гормонов яичников (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), надпочечников (ДГЭАС, кортизол), гормонов щитовидной железы (Т3, Т4). Определение уровня прогестерона проводили на 20-22 день менструального цикла, все остальные показатели определяли на 2-3 день менструального цикла. Взятие крови производили из локтевой вены утром натощак. Содержание гормонов подсчитывали на счетчике LSB по инструкциям, прилагаемым фирмой для каждого определения отдельно. Исследования выполнены в центре «Прогрессивные медицинские технологии».
  3. Оценка морфофункционального состояния эндометрия, полученного на 20-22 день менструального цикла методом пайпель-биопсии с помощью MedScand Endorette (“MedScand Medical”, Швеция). Исследование проводили через 3-4 месяца после СА у 118 женщин и в динамике через 6-7 месяцев у всех пациенток.
  4. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Эхографические и допплерометрические исследования проводили всем пациенткам на аппарате «Acuson 128 XP/10» с использованием трансвагинального датчика частотой 7 МГц и на аппарате «ALOKA SSD-170» влагалищным электронным конвексным датчиком частотой 5 мГц. Исследование проводили на 5-7 и 22-24 день менструального цикла. При эхоскопии оценивали локализацию, размеры, структуру яичников и параметры, характеризующие их функциональную активность (состояние фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула, желтого тела, других полостных образований), состояние эндометрия и миометрия, наличие в них патологических образований, косвенно судили о наличии спаечного процесса в малом тазу.

Выявление аутоиммунных нарушений

Обследование на АФС проводили на базе городского отдела патологии гемостаза МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска. Объем и методы исследования соответствовали международным лабораторным диагностическим критериям (Wu С., 2005). Волчаночный антикоагулянт (ВА) определяли коагуляционным методом (реактивы «Люпус-тест», «Технология-стандарт», Барнаул). Антитела к кардиолипинам классов IgM, G; суммарные антитела к 2-ГП1 определяли с помощью реактивов «Organtec» (Германия) методом ИФА на аппарате «Bio-Rad» 680 (США). Двукратное выявление АФА в диагностических титрах с интервалом не менее 12 недель расценивали как положительный результат теста.

Исследование системы гемостаза

Определение показателей гемостаза осуществляли у всех женщин в лаборатории городского отдела патологии гемостаза на базе МУЗ ГКБ № 11 г. Челябинска через 3-4 месяца после СВ. Спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов исследовали на лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» (Россия) с индукторами: АДФ в конечной концентрации 10-5 М, адреналином (10 мкг/мл), коллагеном (20 мг/мл). Коагуляционные тесты выполняли с использованием реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул) на четырехканальном полуавтоматическом коагулометре DiaMed-CD-4 (Швейцария), светофильтр 405 нм. Исследовали активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена по стандартным методикам (Баркаган З.С., Момот А.П., 2008). Количественную активность антитромбина-III оценивали фотометрически с использованием хромогенного субстрата («Технология-Стандарт», Барнаул). Для оценки фибринолиза изучали время XII-а зависимого эуглобулинового лизиса сгустка (Еремин Г.Ф., Архипов А.П., 1982). В качестве маркеров тромбинемии использовали уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и уровень Д-димера (ELISA, “Technoclon”, Австрия; на анализаторе «Bio-Rad» 680, США).

Молекулярно-генетическое тестирование проводили 52 пациенткам с патологией системы гемостаза методом ПЦР в лаборатории Челябинской областной станции переливания крови (зав. – Т.А. Суслова) с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (Россия) на аппарате «Терцик» («ДНК-технология», Россия). Исследовали шесть полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилией: FV Leiden (1691 G>A), F II (20210G>A); PAI-1 (675 5G>4G); Fgb (455 G>A); MTHFR (677T>C), MTRR (66A>G); рецептора тромбоцитарного гликопротеина GP IIIa (1565Т> С).

Иммуногенетические исследования

Выявление аллоиммунных нарушений включало определение антигенов системы HLA I и II классов у 88 супружеских пар с привычным НБ.

Иммуногенетические исследования проводили в лаборатории типирования тканей Челябинской областной станции переливания крови (зав. – Т.А. Суслова).

Проведен ряд исследований, направленных на изучение роли воздействия некоторых вредных факторов окружающей и производственной среды в генезе самопроизвольного аборта.

Изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), впервые нанятых на работу в 1948-1958 гг. Данное исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы «Оценка репродуктивного здоровья персонала ПО «Маяк» (шифр «Репродукция») в 2008 году совместно с сотрудниками клинического отдела Федерального государственного унитарного предприятия Южно-Уральского института биофизики.

Объектом исследования явились семьи работников ПО « Маяк», впервые нанятых на один из основных заводов (реакторный, радиохимический, плутониевый) в период 1948-1958 г.г. I группу составили семьи, в которых только жена работала на основных заводах ПО «Маяк» - 184 семьи. II группу составили семьи, в которых только муж работал на основных заводах ПО «Маяк» - 583 семьи. В III группу были включены семьи, в которых на основных заводах ПО «Маяк» работали как муж, так и жена (502 семьи). Контрольную группу составили 505 семей, в которых оба супруга приехали в г.Озерск в 1948-1958 г.г., проживали там и никогда не работали на основных заводах ПО «Маяк».

Критериями включения в исследуемые группы являлись также отсутствие повторных браков и наличие верифицированных по медицинским документам данных о числе беременностей, их исходах, наличии гинекологических заболеваний, результатов лабораторных исследований.

В настоящей работе были использованы более поздние, улучшенные оценки доз, основанные на дозиметрической системе «Маяк-Доза-2005». При анализе учитывали годовые и суммарные дозы внешнего -облучения, содержание плутония-239 и поглощенную дозу внутреннего -облучения на гонады. В связи с тем, что дозиметрическая система «Маяк-Доза-2005» не содержит информации о месячных дозах облучения, расчет преконцептивных доз облучения проводили пропорционально дате зачатия.

Сведения о нерадиационных факторах, которые могут оказать влияние на течение беременности (соматические заболевания, уровень артериального давления, индекс массы тела, курение табака, употребление алкоголя, результаты лабораторных методов исследования и др.), получены из медико-дозиметрической базы данных «Клиника» (Azizova T.V. et al., 2008). 

Для выявления возможной роли некоторых микроэлементов – продуктов металлургического производства в генезе СА изучен уровень их содержания в абортном материале при неразвивающейся беременности ранних сроков и в последах при поздних СВ в случаях внутриутробной гибели плода.

С помощью атомно-абсорбционной спектрофотометрии определяли концентрацию Cu, Zn, Pb, Ni, Fe, Mn, Cd, Sr, Cr и Co в вышеперечисленных биосубстратах. Исследования проводили в Уральском филиале ВНИИВСГЭ.

Изучено содержание микроэлементов в вышеописанных биосубстратах 10 пациенток – работниц ОАО «Мечел» (1 группа), постоянно проживающих в Металлургическом районе г. Челябинска, и у 16 пациенток – жительниц «условно-чистого» Северо-Западного района г. Челябинска, не работающих на металлургическом предприятии (2 группа).

Математическая обработка материала

Все статистические расчеты выполнены с помощью лицензионных статистических пакетов программ: SPSS12.1, Statistica for Windows 6.0, STADIA 6.3 prof в Центре математической и статистической поддержки медицинских исследований при ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава. Автор выражает признательность заведующему кафедрой высшей математики и информатики, канд. техн. наук, доценту А.А. Болотову за консультативную помощь при выполнении статистических расчетов.

Для количественных переменных использовали стандартные методы описательной статистики с расчетом средних значений, доверительных интервалов и дисперсии; для межгрупповых сравнений применяли методы непараметрической статистики (критерии Краскела-Уоллеса и Манна-Уитни); для оценки влияния пошаговых переменных на наличие или отсутствие НБ проводили пошаговый дискриминантный анализ. Для описания линейной связи количественных признаков использовали коэффициент корреляции Пирсона. При выполнении морфологических исследований использовали пакет программ Microsoft Excel 7,0 для Windows-95 (определяли М-математическое ожидание, стандартное отклонение по выборке – , ошибку средней арифметической – m). Сравнение средних значений показателей в группах проводилось по критерию Стьюдента для независимых выборок с поправкой на различие дисперсий. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (Гланц А.В., 1999).

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате исследования было установлено, что на современном этапе наблюдается патоморфоз СА. Клинико-статистический анализ историй болезни женщин с самопроизвольным прерыванием беременности сроком до 22 недель, наблюдавшихся в 1996-1998 г.г. и 2006-2008 г.г., выявил следующие особенности.

Средний возраст пациенток, страдающих НБ, составляет сегодня 27,96-28,85 лет, достоверно реже встречаются женщины раннего и позднего репродуктивного возраста. Претерпел изменения и социальный статус пациенток с НБ. Достоверно уменьшилось число женщин, занятых на промышленном производстве и учащихся, достоверно увеличилось количество домохозяек, несущественно возросло число женщин, занятых частной предпринимательской деятельностью. Две трети пациенток имеют хроническую соматическую патологию, нередко сочетанную, структура которой за последние 10 лет не изменилась. Сегодня у 1,4% исследуемого контингента зарегистрирована ВИЧ-инфекция. Несмотря на некоторое уменьшение среднего возраста менархе ДИ0,95: [12,98; 13,18], у 9,4% пациенток менструация начинается позже 16 лет, что достоверно чаще, чем в прошлом десятилетии (р=0,050).

Если в последнем десятилетии прошлого века каждая третья пациентка с НБ имела сексуальный дебют до 18 лет и вне брака, то сегодня в такой ситуации находится практически каждая вторая. В последующем каждая четвертая пациентка с НБ имеет незарегистрированный брак. Особенности полового поведения приводят к неуклонному росту гинекологических заболеваний. Сегодня 60% женщин, страдающих НБ, указывают на наличие хронических заболеваний в анамнезе, 70% - на перенесенные ИППП. Достоверно увеличилась частота хронических воспалительных заболеваний половых органов, генитальной микоплазменной, ВПГ 1,2-, ЦМВ-инфекций, опухолевидных образований яичников.

Наметились положительные тенденции в отношении использования средств контрацепции: сегодня их использует каждая вторая пациентка с НБ, в то время как 10 лет назад – только каждая четвертая (р=0,000). При этом сегодня в 2 раза чаще пациентки отдают предпочтение гормональной контрацепции, достоверно реже применяют внутриматочные контрацептивы, в 4 раза чаще используют барьерные методы предупреждения нежеланной беременности.

На современном этапе, несмотря на бесспорное увеличение числа женщин, использующих различные методы контрацепции, как и в предыдущем десятилетии, каждая четвертая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта. В то же время регистрируется достоверное снижение частоты повторных хирургических абортов. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты привычного НБ, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более СВ. По-видимому, это связано с совершенствованием методов диагностики причин НБ, предгравидарной подготовки и планированием последующей беременности. Частота СА после преодоленного первичного бесплодия достоверно снизилась, очевидно, за счет современных профилактических и лечебных мероприятий при наступлении беременности.

На современном этапе у 51,5% женщин СА происходит на сроке 5-8 недель, что достоверно чаще по сравнению с предыдущим периодом исследования (р=0,000). Только у 10,2% наблюдаются поздние СВ (в 2 раза реже, чем в предыдущее десятилетие).

Сегодня мы наблюдаем изменение структуры СА: достоверное увеличение частоты неразвивающейся беременности до 67% (против 25,1% в предыдущий период исследования, р=0,007), что, возможно, связано с особенностями полового поведения пациенток.

При патоморфологическом исследовании абортного материала у 98,9% регистрируются воспалительные изменения хориальной ткани, децидуальной оболочки, эндометрия, что достоверно чаще, чем в предыдущем десятилетии (р=0,000). Это позволяет заключить, что в механизме самопроизвольного прерывания беременности на современном этапе преобладает инфекционно-воспалительный генез.

Проведенное исследование позволило установить, что реализации СА способствуют следующие факторы: социальные – некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные – производственные вредности, преимущественно, психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный фактор); психологические – сильные переживания по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические – отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячей пищей домашнего приготовления; низкая физическая активность и табакокурение до наступления данной беременности; безразличное отношение к курению супруга и коллег по работе; медицинские – незапланированная беременность, отсутствие предгравидарной подготовки; невыполнение рекомендаций врача вследствие финансового неблагополучия или недостаточной комплаентности этих рекомендаций.

Анализ материалов анкетирования показал, что женщины, перенесшие СА, имеют психосоциальные особенности. Они достоверно чаще отмечают общую слабость, снижение работоспособности, плохое настроение (р=0,000), чувство обессиленности (р=0,003) и измученности (р=0,000), тревогу за свое здоровье (р=0,045), потребность в общении с врачом (р=0,006), чем пациентки с нормально протекающей беременностью. Женщины, страдающие НБ, значительно реже чувствуют себя бодрыми и полными сил. Все вышеперечисленное резко ограничивает их привычный круг общения (р=0,038). Описанные выше симптомы можно также трактовать как клинические проявления эндогенной интоксикации (Оболенский С.В. с соавт., 1991), хотя такая клиническая оценка не лишена некоторой субъективности.

При сравнении тех же показателей у женщин с однократно прервавшейся беременностью и с привычным НБ, выявлены следующие особенности. Пациенток с несколькими выкидышами в анамнезе в большей степени беспокоят общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности (р=0,042) и настроения, ослабление памяти (р=0,014), чувство измученности. У данной категории женщин достоверно чаще возникают ссоры с друзьями и супругом (р=0,024), выше оценивается потребность в общении с врачом. Обращает на себя внимание низкий  показатель физической активности этих пациенток, выраженные трудности при выполнении привычной работы (р=0,045), что значительно тяготит этих женщин. Отмечено снижение профессиональных возможностей (р=0,050), при этом часть опрошенных указывает на необходимость профессионального перепрофилирования.

У женщин с НБ высока потребность в контактах с врачом, однако многие из них не удовлетворены качеством оказания им медицинской помощи (23,1% - в стационаре, 68% - в женской консультации).

Анализ состояния РЗ у пациенток со спорадическим и привычным НБ выявил следующие особенности.

Пациентки с привычным НБ достоверно чаще (р=0,045), чем женщины с нормальной репродуктивной функцией, применяют с целью контрацепции КОК с отменой менее чем за 3 месяца до беременности. В то же время известно, что для нивелирования тромбогенных и метаболических нарушений, наблюдаемых при приеме КОК (гипергомоцистеинемия, снижение антитромбина III, нарушения в системе протеина С), необходимо не менее трех месяцев (Кажешева А.З., 2001; Шмелева В.М., 2007; Wu O., 2005; Wu C., 2005).

Каждая пятая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта, что в три раза чаще, чем в группе женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. У каждой второй после хирургического аборта развиваются инфекционно-воспалительные осложнения, что требует стационарного лечения. В 2 раза чаще пациентки с НБ переносят повторные хирургические аборты. Таким образом, хирургический аборт при прочих равных условиях является тем отягощающим фактором, который достоверно определяет и/или усугубляет патологическое течение беременности (Чередниченко Т.С., 2002).

У половины женщин с НБ уже первая беременность заканчивается СА, что значительно превышает показатели в популяции (в среднем, около 15% спорадических выкидышей).

Большинство и спорадических, и привычных СВ (82,1% и 81,2% соответственно) происходит в первом триместре. В структуре СА абсолютно превалирует неразвивающаяся беременность, составляя 72,4% при спорадическом СВ, 75,9% - при привычном НБ. Эти цифры выше, чем полученные при анализе материалов за 2006-2008 г.г. (67%), что указывает на тенденцию к ещё большему увеличению частоты неразвивающейся беременности.

Пациентки с привычным НБ достоверно чаще, чем женщины, имеющие один СА, страдают гинекологическими болезнями, в частности, хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (р=0,002), ИППП, имеют врожденные аномалии развития матки (р=0,01).

У пациенток со спорадическим и привычным СВ имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создает условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы выявляются в 100%, при этом в случаях спорадического СА превалируют бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а при привычном СВ – бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. Следует отметить, что у женщин с привычным НБ в два раза чаще регистрируется генитальный герпес в стадии активации.

Ведущими в генезе НБ среди большого количества экзо- и эндогенных причин являются инфекционно-воспалительные заболевания эндометрия, а своевременное квалифицированное морфологическое исследование слизистой оболочки матки имеет решающее значение для выяснения механизмов развития НБ и восстановления возможных нарушений РЗ (Бодяжина В.И., 1978; Маянский Д.Н., 1991; Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 1999; Овчинникова В.В., 2006; Meinen K., 1981).

При морфологическом изучении биоптатов эндометрия через 3-4 месяца после СА у пациенток, получавших общепринятое лечение, выявлен ХЭ. Достоверных отличий у женщин со спорадическим и привычным СА по характеру микрофлоры и степени активности воспалительного процесса (чаще – низкая либо умеренная) зарегистрировано не было. В большинстве наблюдений воспалительные изменения в эндометрии были связаны с микст-инфекцией. Наиболее часто регистрировались бактериально-микоплазменные и вирусно-микоплазменные, реже – бактериально-бактериальные и вирусно-вирусные ассоциации.

При ХЭ у всех пациенток отмечены выраженные дистрофические и некробиотические изменения покровного эпителия слизистой оболочки матки, в строме обнаруживали либо диффузно расположенные лимфоциты с тенденцией к очаговым скоплениям, либо мелкие очаговые скопления лимфоцитарных элементов. Кроме того, типичным для ХЭ было обнаружение немногочисленных диффузно лежащих плазмоцитов, иногда с тенденцией к их очаговым скоплениям.

При спорадическом СВ показатели объёмной плотности покровного эпителия, общего количества лимфоцитов и В-клеток в воспалительном инфильтрате представлялись существенно сниженными, а объёмной плотности соединительной ткани, общей плотности воспалительного инфильтрата и уровня макрофагов в нём – достоверно повышенными в сравнении с одноименными параметрами при привычном НБ. И при спорадическом и при привычном СА обнаружено уменьшение высоты покровного эпителия и его объемной плотности ниже контрольных значений. Отмечены явления нарушения дифференцировки эпителиоцитов в виде резкого снижения числа реснитчатых клеток и повышения количества активно секретирующих эпителиоцитов. Эти данные убедительно свидетельствуют о нарастании при СА, ассоциированном с ХЭ, интенсивности процессов атрофии покровного эпителия и фибротизации стромы эндометрия (схема). Отмечено значительное снижение количества Т- клеток в воспалительноклеточных инфильтратах, падение уровня IgA-продуцирующих клеток. Это обусловливает формирование выраженного вторичного дефицита SIgA (схема). Количество IgG-синтезирующих плазмоцитов, напротив, значительно повышается, что находит своё отражение в литературе (Сухих Г.Т. с соавт., 1990; Делекторский В.В. с соавт., 1994; Фёдорова Т.А., 1996).

Характерными структурными изменениями для ХЭ при НБ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их слабой пролиферативной активности. Это, вероятно, является основной составляющей общего вектора процессов клеточного обновления и их направленности в сторону атрофии слизистой оболочки матки. Выявленная локальная гиперэстрогения в эндометрии согласуется с повышением интенсивности процессов генетически детерминированной смерти эпителиоцитов слизистой оболочки матки (схема).

В эндометрии гинекологически здоровых женщин (группа контроля) ММР-2 локализуется в клетках стромы (фибробласты, гистиоциты, эндотелиоциты), реже – в базальных мембранах желез, что свидетельствует об участии этой протеиназы в процессах деградации внеклеточного матрикса. Экспрессия рецепторов к ММР-9 отмечается в цитоплазме покровных эпителиоцитов и гландулоцитов желез, клеток стромы и сосудов. По мнению А.В. Кузнецовой с соавт. (2002), такая локализация протеазы указывает на ее неучастие в деградации внеклеточного матрикса. Однако в ряде случаев в норме мы обнаруживали ММР-9 в базальных мембранах желез и покровного эпителия, что подчеркивает ее значение для контролируемого ремоделирования базальных мембран эндометрия (Соболева Г.М. с соавт., 2006). В железах функционального слоя накопление этого маркёра происходит преимущественно в базальных отделах гландулоцитов и базальной мембране. ТIMP-1 регистрировали в эпителиальных структурах эндометрия, а также в некоторых клетках стромы, эндотелии сосудов и базальных мембранах.

EGFR обнаруживали в поверхностных эпителиоцитах, клетках желез эндометрия, перицитах и эндотелии. Следует отметить, что EGFR-метки наиболее часто регистрировались в районах наибольшей пролиферативной активности эпителия. Распределение TGFR- в цитоплазме и ядрах поверхностных эпителиоцитов и желез было неравномерным, но, как правило, не достигало уровня экспрессии EGFR.

При НБ, ассоциированном с ХЭ, уровень экспонирования MMP-9 эпителиоцитами желез и клетками стромы был значительно ниже, чем в группе контроля, а уровень экспрессии MMP-2 – примерно в 2 раза ниже одноименных показателей контрольной группы. При сравнении экспонирования ММР-2 и ММР-9 в эндометрии женщин со спорадическим и привычным НБ на фоне общего снижения уровня их экспрессии отмечены более высокие значения исследуемых маркёров в базальном слое эндометрия, чем в функциональном. При этом выявлена прямая сильная корреляционная связь анализируемых параметров со  степенью  активности воспаления в слизистой оболочке матки (r=0,72).

Распределение TIMP-1 в цитоплазме поверхностных эпителиоцитов и гландулоцитов желёз было неравномерным и несколько превышало уровни MMP-9 и MMP-2. Экспрессия метки TIMP-1 отмечена и в клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, нейтрофильные гранулоциты).

EGFR-метки обнаруживали при ХЭ в поверхностных эпителиоцитах, гландулоцитах желез, перицитах и эндотелиоцитах, причем гораздо чаще, чем в неизмененном эндометрии. При этом отмечена сильная положительная корреляционная связь этого показателя со степенью активности воспаления в слизистой оболочке матки (r=0,78). Уровень экспрессии EGFR при ХЭ был довольно высок, представительство TGFR--позитивных клеточных элементов было неравномерным, не достигало этого уровня и контрольного показателя. Кроме того, экспрессия TGFR- отмечена и в некоторых клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, фибробласты).

Схема. Особенности причин, условий и механизмов развития
самопроизвольного аборта инфекционно-воспалительного генеза

Обнаружена прямая корреляционную связь между активностью воспаления и повышением продукции ММР-2, ММР-9 и TIMP-1, что свидетельствует об активном участии группы желатиназ и их ингибитора в прогрессировании воспалительного процесса (схема). Следует отметить, что при обострении ХЭ отмечалась некоторая пролиферативная активность эпителиальных и стромальных элементов слизистой оболочки матки.

Полагаем, что зарегистрированная нами пролиферативная активность эпителиального и стромального компартментов эндометрия при обострении ХЭ связана с высокой плотностью EGFR, что, в частности, наблюдается при персистенции микроорганизмов в тканях и недостаточном уровне TGFR- (Gueders M.M. et al., 2006). С другой стороны, при отсутствии элиминации возбудителя тенденция к снижению представительства TGFR- может обусловливать усиление пролиферации эпителия и клеток стромы эндометрия, развитие аутоиммунизации, угнетение функции мононуклеарных фагоцитов, что препятствует репарации и способствует длительному хроническому течению воспалительного процесса (схема).

Представленный дисбаланс факторов роста, протеаз и антипротеаз, вероятно, служит причиной ремоделирования слизистой оболочки матки с прогрессированием коллагеногенеза и атрофии железистого аппарата на фоне персистенции возбудителя, что может явиться одним из факторов развития НБ (схема). Это дает основание отнести воспалительный процесс при ХЭ к дисрегуляторному патологическому воспалению (Воложин А.И. 2002; Крыжановский Г.Н., 2002). При этом характер и форма воспаления в эндометрии определяется не только свойствами и количеством патогенного фактора, но программной организацией регулирующих систем организма.

При изучении биоптатов слизистой оболочки матки группы контроля нами установлены селективные лектиновые маркеры некоторых компонентов мукоцилиарного аппарата неизмененного эндометрия. Выявленные нами особенности слизеобразования в эндометрии позволяют считать, что безреснитчатые эпителиоциты вырабатывают нейтральную слизь, которая играет роль в механической защите эндометрия, а наибольшим протективным действием обладают гликоконъюгаты эпителия маточных желез в связи с максимальной продукцией ими сиаловых кислот, обусловливающих бактерицидный эффект слизи.

Установлено, что при НБ, ассоциированном с ХЭ, возникает перераспределение рецепторов к лектинам в эпителиоцитах эндометрия (глубокие структурные изменения в углеводной цепочке гликопротеинов – тканевая дискриния эндометрия). Обнаружено полное отсутствие связывания WGA рецепторами реснитчатых клеток, что указывает на резкое угнетение двигательной активности реснитчатых выростов цитоплазмы гландулоцитов маточных желез. Достоверно нарастает интенсивность связывания безреснитчатыми клетками LAL, что связано с повышением содержания в этих эпителиоцитах гликоконъюгатов, богатых терминальной фукозой. Это, наряду с зарегистрированным угнетением бактерицидных свойств слизи, способствует персистенции микроорганизмов в эндометрии, прогрессированию воспалительного процесса и препятствует восстановлению поврежденных структур слизистой оболочки матки (схема). Зарегистрированные изменения защитных свойств слизевого покрытия эндометрия могут способствовать застою слизи в полости матки, персистенции микроорганизмов в структурах ее внутренней оболочки, обусловливать развитие и выраженность воспалительных, дистрофических и дисрегенераторных процессов в эндометрии, а также могут иметь значение в нарушении синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и формировании местных иммунопатологических реакций, существенно затрудняющих процесс имплантации плодного яйца в эндометрий.

Нами обнаружены патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в эндометрии в зависимости от идентифицированных возбудителей.

В большинстве наблюдений (73,8%) воспалительные изменения в эндометрии были связаны с микст-инфекцией. Нами установлено, что при спорадических СА преобладают бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а в случаях привычного СВ – бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации.

При бактериально-микоплазменном генезе хронического воспаления морфологическими компонентами ХЭ были резко выраженные дистрофические изменения эпителиоцитов эндометрия вплоть до некробиоза, полиморфно-клеточная инфильтрация стромы слизистой оболочки матки с падением значения CD4+/CD8+, формированием продуктивных васкулитов с плазматическим пропитывание и очаговым фибриноидным некрозом сосудистых стенок базального слоя, кровоизлияниями в строму, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов эндометрия с повышением уровня относительного объема соединительной ткани, представительства IgG- (Р<0,01) и IgM-синтезирующих клеток (р>0,05), падением количества IgA-продуцирующих плазмоцитов (р<0,05). Эти изменения соответствовали, как правило, высокой степени активности воспалительного процесса. Уровень желатиназ и их ингибитора был выше, чем при ХЭ бактериальной этиологии, хотя и не достигал контрольных параметров. Вектор клеточного обновления оказался смещен в сторону генетически детерминированной клеточной гибели. При этом как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия, отмечалось умеренное повышение интенсивности экспрессии ER и PR (р<0,05). Полагаем, что развивающаяся при бактериально-микоплазменном генезе ХЭ значительная атрофия железистого аппарата эндометрия и фибротизация стромы могут препятствовать имплантации плодного яйца и явиться причиной НБ.

При микоплазменно-вирусном происхождении ХЭ в слизистой оболочке матки регистрировали мозаично расположенные очаги продуктивного васкулита и тромбоваскулита с глубокими дистрофическими изменениями эндотелиоцитов, клеток покровного эпителия и маточных желез. Диффузная умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация располагалась в фиброзированной строме. В ее составе отмечено уменьшение уровня Т-клеток. Среди представительства иммуноглобулинов зарегистрировано увеличение количества IgM- и IgG-продуцирующих плазмоцитов с глубоким дефицитом IgA-синтезирующих клеток. Уровень желатиназы А и В, TIMP-1, а также ER и PR превышал одноимённые параметры при бактериально-микоплазменном генезе ХЭ (р<0,05). Пролиферативная активность эпителиоцитов слизистой оболочки матки была значительной, а интенсивность апоптоза замедлена (Р>0,05), что иногда обусловливало формирование гиперпластических изменений эндометрия вплоть до появления пролиферативных либо гиперпластических полипов, что существенно затрудняло имплантацию плодного яйца.

При бактериально-бактериальных ассоциациях, обусловливающих развитие ХЭ, закономерно обнаруживали глубокие дистрофические расстройства со стороны эпителия и стромы слизистой оболочки матки вплоть до развития очагов некроза. В составе диффузной выраженной полиморфно-клеточной инфильтрации в том или ином количестве присутствовали нейтрофильные гранулоциты. Значения иммунорегуляторного индекса при этом этиологическом варианте ХЭ были достоверно ниже, а фибробластическая перестройка стромы и сосудов – более выражена в сравнении с воспалительным процессом в эндометрии другого генеза. Кроме того, при бактериально-бактериальном генезе ХЭ отмечено уменьшение количества плазмоцитов, продуцирующих IgA (р<0,05), с одной стороны, а также повышение значения представительства IgG- (р<0,01) и IgM-синтезирующих клеток (р>0,05). Как правило, регистрировали чрезвычайно высокую степень активности воспалительного процесса вплоть до формирования крипт-абсцессов в эндометриальных железах. Может быть, с этим связан и высокий уровень ММР-2, ММР-9 и TIMP-1, почти достигающий контрольных показателей. В процессах клеточного обновления интенсивность генетически детерминированной гибели эпителиоцитов и клеток стромы преобладала над пролиферативной активностью этих клеточных элементов, во многом благодаря высокой экспрессии ER и, в меньшей степени, РR (р<0,05). Это обусловливало атрофию желез эндометрия и фиброз стромы и, вероятно, могло явиться причиной СВ.

Хламидийная инфекция чаще встречалась в виде моно-инфекции. При этом отмечали значительные дистрофические и некробиотические изменения покровного эпителия, гландулоцитов маточных желез, а также выраженную фибробластическую перестройку элементов стромы. Отмечены явления мальформации эндометриальных сосудов (прекапилляров, венул, лимфатических коммуникаций) с признаками лимфостаза, плазмо-, лимфоррагии и очагами миксоидизации стромы. Среди элементов необильной воспалительно-клеточной инфильтрации преобладали лимфоциты и макрофаги, иногда с построением периваскулярных лимфоцитарных «муфточек», наличием плазмоцитов (по 4-6 клеток в поле зрения), фибробластов, единичных нейтрофильных гранулоцитов. При этом отмечено падение уровня CD4+- лимфоцитов при относительно сохранном содержании СD8+-клеток и уменьшении по сравнению с контролем показателя иммунорегуляторного индекса. Установлено увеличение количества IgM-продуцирующих плазматических клеток при незначительном росте уровня IgG- и снижении числа IgА-плазмоцитов (р>0,05). При ХЭ хламидийной этиологии отмечены самые низкие показатели ММР-2 и ММР-9. Кроме того, выявлено достоверное повышение в эндометрии экспрессии ER и пролиферативной активности гландулоцитов желез (значения Ki-67 в 3,2 раза выше контрольного параметра; р<0,01) при практически неизменной интенсивности экспрессии PR и СРР32.

В связи с изложенным полагаем, что выявленный дисбаланс местных гомеостатических механизмов в эндометрии при его хроническом воспалении имеет решающее значение в реализации НБ. Поэтому в программу комплексной профилактики НБ при ХЭ следует включать как проведение элиминации возбудителя инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии в наиболее ранние сроки от начала заболевания, так и таргетное медикаментозное воздействие, направленное на восстановление нарушенных фокусных и эпифокусных механизмов регуляции воспалительной реакции.

Полученные результаты свидетельствуют о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ. В связи с этим необходима реабилитация РЗ женщин уже после первого СА.

Каждая прервавшаяся беременность вызывает сильнейшую психоэмоциональную реакцию у женщин, является значимым стрессовым фактором, обусловливающим срыв адаптации функциональных систем организма.

Анализ адаптационных реакций по данным лейкограммы крови демонстрирует, что у каждой пятой пациентки со спорадическим и каждой третьей – с привычным НБ регистрируется реакция повышенной активации наряду с признаками перенапряжения адаптационных возможностей организма. Это свидетельствует о напряжении адаптационно-компенсаторных реакций и угрозе срыва механизмов адаптации с развитием реакции стресса, что и зафиксировано у каждой третьей женщины исследуемых групп. Происходит нерациональная трата функциональных и энергетических резервов организма с последующим их истощением, что способствует хронизации имеющейся патологии, затрудняет эффективную санацию очагов инфекции. У 38% после СА выявляется неполноценность напряжения адаптационных реакций. Вышеизложенное диктует необходимость обязательной коррекции адаптационных реакций у пациенток с СА. Следует отметить, что достоверных различий в характере адаптационных реакций у женщин со спорадическим и привычным НБ не выявлено. 

В современной литературе имеются немногочисленные публикации, касающиеся оценки адаптационных реакций с помощью РКГ при различной акушерской и гинекологической патологии (Сидорова И.С. с соавт., 2006; Николаева-Балл Д.Р. с соавт., 2008; Болотова Н.В. с соавт., 2009).

Наши исследования выявили патологическое снижение парасимпатической протективной регуляции СУ у женщин, перенесших СА, что свидетельствует об уменьшении способности организма к реализации компенсаторных реакций и снижении адаптационного потенциала.

Кроме того, по данным временного и статистического анализа ВСР выявлены патологические дисрегуляции пейсмекерной активности синоатриального узла сердца. Они проявлялись формированием высокочастотной непарасимпатической периодики ВСР в виде низкоамплитудного увеличения трех-пяти RR-интервалов. Описываемые волны ВСР при анализе манифестировали также формированием патологических, отличных от нормы паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Такие изменения характерны для эндогенной интоксикации (Зарипова Г.Р., 2002; Калмыкова А.В., 2007; Садырин А.В., 2008; Соловьева О.В., 2011).

Проведенное параллельно РКГ исследование гематологического показателя интоксикации (ГПИ) выявило нормальные его показатели у пациенток после CА, в то время как данные РКГ свидетельствовали о наличии эндогенной интоксикации. Следовательно, ритмокардиография – более чувствительный метод диагностики эндотоксикоза у пациенток с НБ, чем исследование ГПИ.

Несмотря на большое число факторов, способствующих НБ, действие их на конечном этапе однотипно и  заключается в изменении функционирования и повреждении клеточных и субклеточных структур. В настоящее время главную роль в этом процессе отводят продуктам, образующимся в результате ПОЛ (Агаджанова Л.М., 1999; Подколзин А.А. с соавт., 2000; Бурмистров С.О. и соавт., 2001; Сидорова И.С. и соавт., 2007).

Результаты проведенного нами комплексного изучения свободнорадикальных процессов у пациенток после СВ свидетельствуют об активации перекисного окисления полярных липидов и уменьшении интенсивности свободнорадикального окисления неполярных липидов. Подобное перераспределение продуктов ПОЛ, вероятно, вызвано нарушением в работе мембранных фосфолипаз, фактически переводящих липиды из одной категории в другую (из полярных в неполярные). Кроме того, полученные данные демонстрируют выраженный дефицит антиоксидантов в водной фазе.

Показатели карбонилирования белков также указывают на смещение баланса в сторону активации свободнорадикальных процессов при снижении антиоксидантной активности. Обращает на себя внимание одновременное усиление ПОЛ и реакций карбонилирования белков, находящихся в конкурентных взаимоотношениях за реакцию с активными формами кислорода у пациенток с НБ. Полученные данные подтверждают выраженный избыток индукторов ПОЛ у данной категории больных.

Учитывая особенности свободнорадикальных процессов у женщин с НБ, следует отметить целесообразность применения в программе реабилитации пациенток после CА антиоксидантов, действующих в водной фазе, например, фитомикс-40 (Бочарова О.А., 2005).

Указанное ни в коей мере не отменяет и не подвергает сомнению применение липофильных антиоксидантов (-токоферол, флавоноиды, витамины А и К). Указанные вещества также вполне эффективно блокируют свободнорадикальное окисление и в водной фазе, являясь «ловушками» свободных радикалов. Однако их действие в данном случае косвенно. Водорастворимые антиоксиданты действуют непосредственно на полярные вещества, предотвращая свободнорадикальное повреждение белков и фосфолипидов.

Иммунная система является одной из важнейших гомеостатических систем организма и во многом определяет адаптационные возможности человека (Крыжановский Г.Н., 2003).

Результаты исследований показали, что у пациенток с НБ достоверно повышено процентное содержание лимфоцитов в циркуляции. Абсолютное и относительное содержание иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ лимфоцитов, CD3+CD8+лимфоцитов) достоверно выше, чем у здоровых женщин, что и обусловливает статистически достоверное повышение относительного числа лимфоцитов у лиц с СА. Характерным для пациенток с НБ является некоторое снижение иммунорегуляторного индекса в сравнении со здоровыми лицами в пользу цитотоксических Т-лимфоцитов, что, вероятно, отражает необходимость киллинга инфицированных клеток. При определении уровней лимфоцитов с киллерной цитолитической активностью отмечено, что у женщин с НБ уровень NK-лимфоцитов, участвующих в первичной воспалительной реакции, достоверно в несколько раз превышает аналогичные показатели у здоровых женщин. Экспрессия маркера ранней позитивной активации лимфоцитов (CD25+) и маркера поздней активации (молекул антигенной презентации МНС II класса HLA DR+) также достоверно превышает показатели здоровых женщин, что является отражением активности воспалительного процесса. Обращает на себя внимание значительное повышение адгезионных свойств естественных киллеров CD16+CD56+CD11b+: количество активированных NK-лимфоцитов, несущих CD11b+ у женщин с НБ оказалось в 2,5 раза больше, чем у лиц с ненарушенной репродуктивной функцией. Вероятно, это происходит в ответ на инфицирование ВПГ и ЦМВ подавляющего большинства женщин с НБ.

Исследованием установлено, что процентное содержание В-клеток несколько ниже по сравнению с фертильными женщинами, в то время как содержание В1-лимфоцитов (CD5+CD19+) – достоверно выше у пациенток с НБ, что может свидетельствовать о повышенном антителообразовании.

Обращает на себя внимание достоверно многократное превышение уровней иммуноглобулинов периферической крови пациенток с НБ в сравнении со здоровыми женщинами. Такая усиленная продукция иммуноглобулинов В-лимфоцитами является адекватным ответом на персистирующую антигенную стимуляцию у пациенток с СА. Превышение уровня IgM более чем в три раза у данной категории больных свидетельствует о запуске антителзависимой клеточной цитотоксичности, что, вероятно, связано с наличием хронической бактериально-вирусной инфекции у пациенток с НБ. Кроме того, IgМ запускают активную наработку всех основных компонентов системы комплемента. Уровень IgA, превышающий норму в 2 раза, также может свидетельствовать в пользу активного инфекционно-воспалительного микст-поражения слизистых оболочек генитального тракта у пациенток с НБ. Вышеизложенное свидетельствует об активном участии гуморального звена иммунной системы в патогенезе потери беременности.

Следует отметить, что нами выявлена обратная линейная сильная статистически значимая (р=0,000) корреляционная связь между уровнем активированных компонентов комплемента С3,С5 и напряжением приспособительных механизмов, определенных по методике Л.Х. Гаркави. То есть возрастание напряжения адаптационных процессов приводит к дизрегуляции деятельности иммунной системы.

Нашим исследованием установлено, что для женщин с СА характерна несостоятельность неспецифической резистентности в виде угнетения фагоцитарной активности нейтрофилов. Активность фагоцитоза (АФН), фагоцитарное число и индуцированная кислородзависимая метаболическая активность нейтрофилов, определяемая в стимулированном НСТ-тесте, оказались достоверно ниже по сравнению с аналогичными показателями в группе с ненарушенной репродуктивной функцией. Вышеизложенное может свидетельствовать о низкой способности нейтрофилов отвечать на дополнительную стимуляцию выработкой бактерицидных факторов и, возможно, формирует условия для персистенции инфекционных агентов в организме женщин с НБ.

Таким образом, подобная динамика иммунологических сдвигов в виде активации клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов у пациенток со спорадическим и привычным НБ подтверждает наше представление о роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе СА независимо от наличия или отсутствия других причин. Это требует наряду с элиминацией инфекционного патогена коррекции иммунных нарушений.

Любые воздействия, изменяющие реактивность женщин непосредственно перед наступлением беременности или во время неё, могут нарушать формирование сложных механизмов обеспечения иммунологического гомеостаза в системе «мать-плацента-плод», что приводит к формированию серьезных осложнений гестации (Извекова Е.В., Зубцов Ю.Н., 2008; Рапильбекова Г.К. с соавт., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2008; Боклаженко Е.В., 2009; Avivi I. et al., 2002; Berman J. et al., 2005; Chaouat G. , 2008).

Нами изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода. Исследованием установлено, что ряд микроэлементов – продуктов металлургического производства (Mn, Zn, Cu, Ni) депонируются в биосубстратах беременной женщины (абортный материал при неразвивающейся беременности) и индуцируют НБ. Это требует проведения эндоэкологической реабилитации вне беременности для профилактики НБ в экологически неблагополучных регионах, если пациентка – работница вредного металлургического производства.

Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 г.г. Установлено, что при контакте женщин или обоих супругов с внешним -излучением и/или внутренним -излучением в условиях основного производства ПО «Маяк» достоверно повышается частота синдрома потери плода. На развитие последнего существенное влияние оказывают хронические инфекционно-воспалительные заболевания влагалища, шейки, тела матки и придатков матки. У женщин, работающих в условиях радиационно-опасного производства и страдающих синдромом потери плода, выявлены неблагоприятные адаптационные реакции, что свидетельствует о необходимости коррекции у них адаптационного потенциала.

На основании проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования супружеских пар ранжированы этиологические факторы и условия возникновения СА на современном этапе. Установлено, что причины СА являются сочетанными. У 100% женщин со спорадическим и привычным НБ имеет место инфекционно-воспалительный фактор: у всех пациенток выявлен ХЭ различной степени активности, сопровождающийся персистенцией в эндометрии различных условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Гипофункция яичников различного генеза диагностирована у 47% пациенток. Тромбофилические состояния зарегистрированы у 16,9%, при этом у пациенток с привычным НБ нарушения в системе гемостаза достоверно чаще обусловлены, преимущественно, комбинацией АФС и наследственных тромбофилий. Установлено, что нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с генитальной микоплазменной, герпесвирусной инфекцией неуточнённой локализации в латентной и активной стадии. При наличии маркёров диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови в 100% регистрируется ЦМВ-инфекция. Выявлены аллоиммунные нарушения у 55,7% женщин с первичным привычным НБ, при этом гистосовместимость по 3 и более антигенам главного комплекса гистосовместимости – у 40,9%. Анатомические причины НБ (врожденные аномалии развития матки, миома матки) зарегистрированы у 8,8% пациенток, у 13,3% обследованных подтверждена истмико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа у супружеских пар с НБ составила 3,3%. Хромосомная патология плодного яйца выявлена у 35,6% женщин. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар.

Таким образом, проанализировав возможные условиях развития СА, полагаем, что его причиной можно считать динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к СВ. Среди условий СА следует различать необходимое условие, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, не всегда реализующиеся в причинное основание.

Принимая во внимание полученные данные о специфике патоморфоза СА, состоянии РЗ пациенток со спорадическим и привычным СВ, а также их супругов, о причинах и факторах, способствующих реализации СА, об отсутствии удовлетворенности пациенток с НБ качеством оказания медицинской помощи, разработана и внедрена трехэтапная программа реабилитации РЗ женщин после СВ на основе новых организационных и медицинских технологий.

На каждом этапе реабилитации РЗ определены задачи, диагностические технологии, технологии восстановительного лечения.

Этапы реабилитации РЗ женщины после СВ

1 этап реабилитации РЗ женщин после СВ (раннее восстановительное лечение) начинается в стационаре сразу же после опорожнения матки, продолжается в условиях дневного стационара. Опорожнение и выскабливание стенок полости матки проводит опытный специалист под контролем УЗИ органов малого таза.

Диагностические технологии I этапа

1. Микробиологический скрининг репродуктивно значимых инфекций.

2.рН-метрия влагалищной жидкости.

3. Ультразвуковой скрининг (трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым допплеровским картированием яичниковых и маточных артерий).

4. Скрининговая оценка адаптационного потенциала на основании изучения лейкограммы по методике Л.Х. Гаркави (1998).

5. Скрининговая оценка степени эндогенной интоксикации по ЛИИ (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) и ГПИ.

6. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона, плаценты (соскоб из полости матки) и кариотипирование продуктов зачатия.

Технологии восстановительного лечения I этапа

1. Диета: легкоусвояемая, высококалорийная, белковая с достаточным (2-2,5 л) потреблением жидкости, в том числе, настоя травы душицы, минеральной воды (детоксикация).

2. Рациональная антибактериальная, противовирусная, антимикотическая терапия с учетом результатов микробиологического скрининга.

3. Ингибирование синтеза матриксных металлопротеиназ (эпигаллат – Epigallocatechin-3 Gallate).

4. Антиоксидантная терапия (эпигаллат или витамин С).

5. Коррекция адаптационного потенциала (фитоадаптогены: эпигаллат или корень солодки, эхинацея).

6. Физиолечение (низкоинтенсивное лазерное излучение, низкочастотная магнитотерапия) со 2-го дня после опорожнения матки, 10 процедур на курс.

7. Местная детоксикация (сорбентная терапия) – эндовагинальные тампоны с белой глиной (Казачкова Э.А., 2000).

Продолжительность I этапа индивидуальная, но не менее 10 дней.

II этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится амбулаторно и в условиях дневного стационара через 1-1,5 месяца после самопроизвольного прерывания беременности.

В женской консультации многопрофильной ГКБ № 6 г. Челябинска приказом главного врача от 6.04.2010 г. создан Кабинет репродуктивного здоровья как ключевое звено в системе реабилитации РЗ женщин при НБ. Это новая организационная структура, созданная с целью совершенствования качества диагностического и реабилитационно-оздоровительного процесса при НБ и бесплодии для восстановления состояния РЗ супружеской пары, физиологического течения последующей беременности и родов, улучшения перинатальных исходов и рождения здоровых детей, а также повышения степени удовлетворенности пациентки оказанными услугами  при данной  патологии. Создание Кабинета репродуктивного здоровья в женской консультации на базе многопрофильной больницы согласуется с Национальным проектом «Здоровье», в котором центральное место отводится первичной медико-санитарной помощи, с приказом Минздравсоцразвития России №808н от 2 октября 2009 года «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи», позволяет осуществить модернизацию системы оказания медицинской помощи женщинам с синдромом потери плода.

Задачами деятельности Кабинета репродуктивного здоровья являются:

1. Формирование диспансерной группы пациенток (женщины с синдромом потери плода, бесплодием, обратившиеся для предгравидарной подготовки, беременные, угрожаемые по НБ).

2. Разработка и реализация индивидуальной программы восстановительного лечения женщин после потери желанной беременности.

3. Установление причины синдрома потери плода у супружеской пары.

4. Динамический (этапный) контроль эффективности проводимых реабилитационно-оздоро­витель­ных мероприятий с внесением необходимых корректив в здоровье восстанавливающие технологии у супружеских пар с НБ.

5. Предгравидарная подготовка женщин, имеющих синдром потери плода.

6. Консультации беременных, угрожаемых по НБ, в течение беременности, в том числе, по вопросам коррекции истмико-цервикальной недостаточности.

7. Координация деятельности акушерско-гинекологических подразделений ЛПУ и других служб и специалистов по проблеме НБ.

8. Разработка и внедрение новых технологий диагностики нарушений РЗ и восстановительного лечения.

9. Взаимодействие со средствами массовой информации с целью информирования медицинской общественности и населения о деятельности Кабинета репродуктивного здоровья, внедрение современных информационных технологий (интернет).

Преемственность в деятельности всех специалистов, участвующих в обследовании и восстановительном лечении супружеских пар с невынашиванием беременности, является важным фактором успеха. Выработка единой философии преодоления НБ, организация команды единомышленников, создание четких организационных и профессиональных взаимосвязей между Кабинетом репродуктивного здоровья женской консультации, различными подразделениями ЛПУ и ЦПСиР позволяет повысить доступность, качество и эффективность восстановительного лечения при НБ.

Рис. Координация деятельности кабинета репродуктивного здоровья женской
консультации, других служб и специалистов по проблеме невынашивания
беременности (* - центр планирования семьи и репродукции)

Диагностические технологии II этапа реабилитации РЗ женщин после СВ

1. Скрининговая оценка адаптационного потенциала по Л.Х. Гаркави и соавт.

2. Оценка антиоксидантной защиты организма.

3. Оценка степени эндогенной интоксикации по результатам РКГ.

4. Изучение системного иммунитета.

5. Оценка состояния влагалищного биоценоза (микроскопия, культуральный метод, pH-метрия).

6. Трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым допплеровским картированием яичниковых и маточных артерий.

7. Консультации психотерапевта, генетика (по показаниям), терапевта, обследование супруга у уролога-андролога.

Технологии восстановительного лечения II этапа

1. Здоровое (функциональное) питание, принципами которого считают (Европейское регионарное бюро ВОЗ, руководство СИНДИ по питанию).

2. Лечение ХЭ и восстановление структурно-функционального состояния эндометрия.

3. Системная иммунокорригирующая, антиоксидантная терапия, коррекция адаптационного потенциала (Фитомикс-40).

4. Психотерапия, формирование навыков и внедрение элементов здорового образа жизни.

5. Эндоэкологическая реабилитация (настой травы душицы, глицин, Фитомикс-40).

6. Коррекция биоценоза влагалища: стимуляция местных защитных механизмов – тампоны с 0,25% раствором дерината эндовагинально; пробиотики (ацилакт, лактогин, линекс, аципол) в течение 14 дней.

7. Коррекция биоценоза кишечника – пробиотики (бифиформ, линекс, хилак-форте).

Продолжительность II этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1 месяц.

III этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится через 1-2 месяца после окончания II этапа восстановительного лечения амбулаторно (Кабинет репродуктивного здоровья женской консультации), в городской физиогрязелечебнице либо в санаторно-курортных условиях.

Диагностические технологии III этапа РЗ женщин после СВ

1. Скрининговая оценка адаптационного потенциала (по Л.Х. Гаркави и соавт.).

2. Оценка системы антиоксидантной защиты организма.

3. Оценка степени эндогенной интоксикации (РКГ).

4. Микробиологический скрининг.

5. Ультразвуковой скрининг.

6. Гормональный скрининг (уровни ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, ДЭАС, тестостерона, кортизола, ТТГ, Т3, Т4 в сыворотке крови) и обследование по тестам функциональной диагностики.

7. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия (включая молекулярно-биологические особенности: уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, процессы клеточного обновления, уровень матриксных металлопротеиназ, NK-клетки), полученного путем пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла.

8. Скрининговые тесты на антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипины), по показаниям – определение наличия антиовариальных, антиспермальных антител, антител к -субъединице хорионического гонадотропина.

9. Изучение гемостазиограммы, консультирование в центре патологии гемостаза.

10. Изучение совместимости супругов по системе HLA.

Технологии восстановительного лечения III этапа

1. Санаторно-курортное лечение (климатотерапия, ландшафтотерапия, рациональное питание, бальнео-, грязелечение, лечебный массаж, режим двигательной активности, психоэмоциональная разгрузка, фитококтейли и т.д.)

2. Коррекция гормональной функции яичников (по показаниям).

3. Лечение сочетанных экстрагенитальных и гинекологических заболеваний.

Продолжительность III этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1-2 месяца.

Программа реабилитации РЗ после СВ повысила степень удовлетворенности пациенток: полностью удовлетворены оказанной медицинской помощью в женской консультации 98%, в стационаре – 90%.

Сравнительная оценка течения и исходов последующей беременности, состояния здоровья новорожденных у женщин, имевших НБ в анамнезе, показала, что у пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ после СА по предложенной программе, достоверно реже возникают такие осложнения беременности, как ранний токсикоз, гестоз, гестационный пиелонефрит, угроза прерывания беременности на любом сроке гестации, хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода, много- и маловодие, внутриутробное инфицирование. Необходимо подчеркнуть, что у 100% пациенток, получавших общепринятую терапию, беременность протекает с осложнениями, которые приводят к госпитализации в стационар у 91,1% беременных данной группы, в то время как лишь 35,8% женщин после полного курса реабилитации получают стационарное лечение по поводу тех или иных осложнений беременности.

У женщин, которым была проведена реабилитация РЗ после СВ, значительно реже рождались недоношенные дети и дети в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, с ППЦНС при отсутствии признаков внутриутробной инфекции. Частота преждевременных родов была ниже в 2,8 раза, СВ – в 12,7 раза.

Таким образом, восстановление наиболее значимых показателей состояния РЗ, а также их супругов, обусловливает физиологическое течение последующей беременности и родов, что приводит к улучшению перинатальных исходов и рождению здоровых детей.

ВЫВОДЫ

  1. Причиной невынашивания беременности является динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к выкидышу. Среди условий невынашивания беременности следует различать необходимое, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, способствующие реализации причинного основания.
  2. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов, проявляющийся особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрета и состояния репродуктивного здоровья пациенток, страдающих невынашиванием беременности. В структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности, выкидышей на сроках 5-8 недель и уменьшение частоты поздних выкидышей. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты привычного невынашивания беременности, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более выкидышами, а также с самопроизвольным абортом после преодоления первичного бесплодия. В механизме самопроизвольного прерывания беременности преобладает инфекционно-воспалительный генез. Достоверно уменьшилась доля пациенток раннего и позднего репродуктивного возраста, занятых на промышленном производстве и учащихся, увеличилось количество домохозяек, женщин, имеющих сексуальный дебют до 18 лет, хронические воспалительные заболевания половых органов, генитальную микоплазменную и герпетическую инфекцию, опухолевидные образования яичников. Достоверно чаще пациентки используют контрацепцию, реже прибегают к повторным хирургическим абортам.
  3. Реализации самопроизвольного аборта способствуют следующие факторы: социальные – некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные – производственные вредности, преимущественно психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный фактор); психологические – сильные переживания по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические – отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячей пищей домашнего приготовления; низкая физическая активность и табакокурение до наступления данной беременности; безразличное отношение к курению супруга и коллег по работе; медицинские – незапланированная беременность, отсутствие предгравидарной подготовки; невыполнение рекомендаций врача вследствие финансового неблагополучия или недостаточной комплаентности этих рекомендаций.
  4. Во всех наблюдениях ранних и поздних самопроизвольных выкидышей при морфологическом исследовании абортного материала выявляется комплекс признаков инфекционно-воспалительного процесса с преимущественно восходящим путём распространения инфекта. При бактериальном и микоплазменном генезе поражения определяется воспалительный экссудат с преобладанием фибрина, гранулоцитов, наличием немногочисленных лимфоцитов и плазмоцитов в элементах амниона, хориальной пластине, межворсинчатом, перигландулярном и периваскулярном пространствах. При хламидийной инфекции регистрируется очаговая периваскулярная вакуолизация клеток стромы прилежащего эндометрия, а в гландулоцитах желез – ШИК-позитивная зернистость. При папилломавирусной инфекции, кроме прямого поражения трофобласта, отмечается повреждение эндотелия сосудов с явлениями тромбоза и вторичными циркуляторными расстройствами. При герпесвирусной инфекции имеет место полиморфизм пораженных клеток эндометрия, проявляющийся гиперхромией, полигональным неравномерным увеличением, полиплоидией, амитотическим делением ядер, внутриядерной вакуолизацией с формированием эозинофильных включений в ядрах и цитоплазме эпителиоцитов. У 72,4% женщин со спорадическим самопроизвольным абортом имеются структурные признаки неразвивающейся беременности, у 25% - эндокринных нарушений в виде отставания секреторной трансформации слизистой оболочки матки, у 16,8% - хромосомной патологии плодного яйца. При привычных самопроизвольных выкидышах неразвивающаяся беременность, эндокринные нарушения и хромосомная патология плодного яйца имеют место в 75,9%, 20,5% и 18,8% наблюдений соответственно.
  5. Женщины, страдающие привычным невынашиванием беременности, в 2 раза чаще предъявляют жалобы, характерные для воспалительных заболеваний органов малого таза, астенического синдрома, имеют хроническую соматическую патологию (92,8%), достоверно чаще применяют комбинированные оральные контрацептивы с целью контрацепции, имеют гинекологические заболевания (83%), в частности, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, генитальные хламидийную, микоплазменную, рецидивирующую герпетическую (ВПГ 1,2 и ЦМВ) инфекции, врожденные аномалии развития матки.
  6. У пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создаёт условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы выявляются в 100%, при этом у 73,8% пациенток регистрируются ассоциации микроорганизмов. В случаях спорадического самопроизвольного аборта превалируют бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а при привычном самопроизвольном выкидыше – бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. У женщин с привычным невынашиванием беременности в 2 раза чаще регистрируется генитальный герпес в стадии активации. У подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности имеет место хроническая вирусная инфекция неуточненной локализации, в латентной стадии, представленная ассоциацией ВПГ 1,2 и ЦМВ.
  7. Морфофункциональными особенностями эндометрия при хроническом эндометрите и невынашивании беременности являются мозаичность воспалительно-дисрегенераторных изменений, паренхиматозно-стромальных взаимоотношений и отсутствие адекватных секреторных преобразований желез эндометрия. При привычном невынашивании беременности достоверно более выражены явления фиброза стромы эндометрия, повреждение рецепторного аппарата, угнетение тканевых протективных иммунных реакций, снижение уровня экспрессии матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9). При высокой степени активности хронического эндометрита уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ и эпидермального фактора роста в эндометрии повышается. Воспалительный процесс в эндометрии имеет структурные и молекулярные особенности в зависимости от характера инфекционного патогена: интенсивные процессы апоптоза, явления атрофии эндометрия при бактериально-микоплазменных ассоциациях; тромбоваскулиты и повышение пролиферативной активности эндометриальных желёз при вирусной инфекции; выраженная фибробластическая трансформация клеток стромы эндометрия, фиброз при хламидийной инфекции. При хроническом эндометрите отмечены резкое угнетение бактерицидных свойств маточной слизи, гиперпродукция нейтральной слизи, угнетение двигательной активности реснитчатых клеток, что может способствовать персистенции микроорганизмов в эндометрии, обусловливать развитие в нём воспалительных, дистрофических и дисрегенераторных процессов, местных иммунопатологических реакций, нарушающих процесс имплантации плодного яйца.
  8. Причины самопроизвольных абортов являются сочетанными. У 100% женщин со спорадическим и привычным невынашиванием беременности выявляется инфекционно-воспалительный фактор, в частности, хронический эндометрит; у 47% - гипофункция яичников различного генеза; у 16,9% - тромбофилии, при этом нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с микоплазменной и герпес-вирусной инфекцией неуточненной локализации в латентной и активной стадии; у 55,7% женщин с первичным привычным невынашиванием беременности зарегистрированы аллоиммунные нарушения, при этом гистосовместимость по 3 и более антигенам отмечена у 40,9%. Анатомические причины невынашивания беременности (врожденные аномалии развития матки, миома матки) выявлены у 8,8% пациенток, у 13,3% – подтверждена истмико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа у супружеских пар с невынашиванием беременности составила 3,3%. Хромосомная аномалия плодного яйца выявлена у 18,7% женщин. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар.
  9. По данным лейкограммы крови, у 96,4% женщин с самопроизвольными абортами наблюдаются неблагоприятные адаптационные реакции в виде реакции стресса, или пациентки находятся в зоне повышенной активации, имеют перенапряжение адаптационных возможностей и угрожаемы по срыву адаптации функциональных систем организма, либо имеют неполноценность напряжения реакции. Данные ритмокардиографии (патологическое снижение парасимпатической протективной регуляции синусового узла) также свидетельствуют об уменьшении способности организма к реализации компенсаторных реакций и снижении адаптационного потенциала. Каждый случай самопроизвольного аборта является стрессовым фактором, обусловливающим срыв деятельности регуляторных гомеостатических систем организма.
  10. Воздействие вредных факторов окружающей среды может явиться одним из условий развития синдрома потери плода. Продукты металлургического производства, в частности, микроэлементы Mn, Zn, Cu, Ni, могут депонироваться в биосубстратах беременной женщины и индуцировать неразвивающуюся беременность. При хроническом профессиональном контакте женщин или обоих супругов с внешним -излучением и/или внутренним -излучением достоверно повышается частота синдрома потери плода. На развитие последнего у этой категории пациенток существенное влияние оказывают также хронические инфекционно-воспалительные заболевания половых органов.
  11. Полученные данные о специфике патоморфоза самопроизвольных абортов, состоянии репродуктивного здоровья, о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе и дисрегуляции деятельности основных гомеостатических систем у пациенток со спорадическим и привычным самопроизвольным выкидышем, о причинах и условииях, способствующих реализации самопроизвольного аборта, диктуют необходимость реабилитации репродуктивного здоровья женщин уже после первого самопроизвольного выкидыша.
  12. Разработанная программа реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша, включающая организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии, повышает качество и доступность восстановительного лечения, удовлетворённость пациентки оказанными услугами, позволяет при последующей беременности уменьшить частоту самопроизвольных выкидышей в 12,7 раза, преждевременных родов – в 2,8 раза, осложнений беременности, требующих госпитализации, в 2,5 раза, а также улучшить перинатальные исходы: достоверно реже дети рождаются в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, признаками перинатального поражения центральной нервной системы при отсутствии внутриутробной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. После самопроизвольного аборта необходима реабилитация репродуктивного здоровья женщины независимо от количества самопроизвольных выкидышей с учётом всех причин и условий, способствующих реализации самопроизвольного прерывания беременности.
  2. Патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в слизистой оболочке матки диктуют необходимость не только эффективной элиминации инфекционного агента, но и проведения комплекса реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление структурно-функциональных характеристик эндометрия.
  3. Особенности системного иммунитета у женщин с невынашиванием беременности (активация клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов) могут свидетельствовать о роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе самопроизвольного аборта независимо от наличия или отсутствия других причин и требуют, наряду с элиминацией инфекционного патогена, коррекции иммунных нарушений.
  4. Особенности свободнорадикальных процессов у женщин с невынашиванием беременности (активация перекисного окисления полярных липидов, функционирующих в водной фазе, и реакций карбонилирования белков на фоне снижения общей антиокислительной активности плазмы крови) свидетельствуют о целесообразности применения в программе реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного аборта антиоксидантов, действующих в водной фазе.
  5. У пациенток, перенесших самопроизвольный аборт, имеет место синдром эндогенной интоксикации, что подтверждают результаты ритмокардиографии: патологическая дисрегуляция пейсмекерной активности синоатриального узла сердца в виде высокочастотной непарасимпатической периодики вариабельности сердечного ритма, патологических паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Это обусловливает необходимость детоксикационной терапии в программе реабилитации репродуктивного здоровья этих женщин.
  6. Любое воспалительное заболевание мужской половой системы следует рассматривать как причину потери беременности, ассоциированную с мужским фактором, и учитывать его при реабилитации супружеской пары после самопроизвольного аборта. Необходимо тщательное андрологическое обследование мужчин из супружеских пар с невынашиванием беременности независимо от количества самопроизвольных абортов в анамнезе с патогенетической коррекцией выявленной патологии, так как количественно-качественные показатели эякулята мужчин из семей с невынашиванием беременности достоверно хуже, чем у супругов пациенток с ненарушенной репродуктивной функцией.
  7. Принципы программы реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша: 1) максимально раннее начало лечебно-восстановительных мероприятий, их этиологическая и патогенетическая обоснованность, отсутствие полипрагмазии; 2) принцип индивидуального подхода к пациентке; 3) доступность; 4) внедрение скрининговых диагностических технологий; 5) комплексные оздоровительные технологии с использованием арсенала немедикаментозных средств (фитотерапия, природные и преформированные физические факторы, здоровое питание); 6) принцип динамического контроля за эффективностью проводимых реабилитационно-оздоровительных мероприятий; 7) принцип преемственной деятельности стационарного, амбулаторного и санаторно-курортного звеньев муниципальных учреждений здравоохранения; 8) ориентированность на пациентку, вовлечение пациентки и ее близких в процесс принятия решений относительно здоровья и благополучия женщины, а также ориентация на степень удовлетворенности пациентки оказанным восстановительным лечением.

8. Задачи I этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона с целью выявления возможных причин самопроизвольного выкидыша и планирования восстановительного лечения; 2) выявление репродуктивно значимых инфекций; 3) оценка степени эндогенной интоксикации и адаптационного потенциала пациентки; 4) предотвращение инфекционно-воспалительных осложнений после опорожнения полости матки с учетом этиологических и патогенетических особенностей патологического процесса; 5) получение анальгетического, стресс-лимитирующего эффекта; 6) передача подробного выписного эпикриза с дальнейшими рекомендациями по восстановлению репродуктивного здоровья в женскую консультацию.

Задачи II этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) восстановление структурно-функционального состояния эндометрия; 2) восстановление физиологического состояния влагалищной среды; 3) коррекция иммунологических нарушений; 4) коррекция адаптационного потенциала и антиоксидантного статуса; 5) психотерапия; 6) эндоэкологическая реабилитация; 7) продолжение обследования для установления причин самопроизвольного выкидыша: консультация клинического генетика при обнаружении аномалий кариотипа продуктов зачатия; оценка состояния репродуктивного здоровья мужчины из супружеской пары с невынашиванием беременности, оценка состояния соматического здоровья пациентки.

Задачи III этапа реабилитации репродуктивного здоровья женщины после самопроизвольного аборта: 1) контроль за эффективностью проводимых реабилитационно-оздоровительных мероприятий с внесением корректив в здоровье восстанавливающие технологии; 2) создание позитивной информационной среды по вопросам репродуктивного здоровья, способствующей формированию культуры здоровья, воспитанию его ценности; 3) восстановление структурно-функционального состояния органов репродуктивной системы, в том числе, гормональной функции яичников; 4) нормализация адаптационного потенциала; 5) эндоэкологическая реабилитация; 6) окончательное установление ведущей причины, а также добавочных условий, приведших к спонтанному выкидышу, и их устранение; 7) по окончании лечебно-восстановительных мероприятий III этапа – планирование сроков проведения предгравидарной подготовки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Казачкова Э.А. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Л.С. Ищенко // Мать и дитя: матер. VII Российского форума.- М., 2005.- С.87-88.
  2. Воропаева Е.Е. Медико-социальный портрет женщин с бактериальным вагинозом, ассоциированным с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Т.Н. Голощапова // 2-й съезд акушеров-гинекологов и педиатров Челябинской области: сб. науч.-практ. тр.- Челябинск, 2005.- С.41-44.
  3. Коваленко В.Л. Патоморфологические аспекты хронического эндометрита, ассоциированного с бактериальным вагинозом / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева // Современные проблемы клинической морфологии: Всерос. конф. с междунар. участием.- СПб., 2005.- С.105-106.
  4. Медведев Б.И. Оптимизация прегравидарной подготовки при хроническом эндометрите у женщин с привычной потерей беременности / Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Л.С. Ищенко, О.А. Алимова // Вестник Южно-Уральского государственного университета.- 2005.- № 4.- Вып. 5, том 1.- С.308-309.
  5. Казачкова Э.А. Некоторые механизмы развития невынашивания беременности у женщин с бактериальным вагинозом / Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков // Мать и дитя: матер. 1 регионального науч. форума.- Казань, 2007.- С.61-62.
  6. Воропаева Е.Е. Особенности патогенеза невынашивания беременности при бактериальном вагинозе и хроническом эндометрите / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, О.А. Алимова // Инфекция в акушерстве и перинатологии: матер. I Междунар. семинара.- М., 2007.- С.41.
  7. Воропаева Е.Е. Адаптационный потенциал женщин, перенесших самопроизвольный аборт / Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова // Мать и дитя: матер. IX Всерос. науч. форума.- М., 2007.- С.42-43.
  8. Казачкова Э.А. Невынашивание беременности в свете учения о патоморфозе / Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, И.Г. Хелашвили // Мать и дитя: матер. IX Всерос. науч. форума.- М., 2007.- С.96-97.
  9. Коваленко В.Л. Актуальные вопросы патоморфологии инфекционно-воспалительных, гиперпластических и опухолевых процессов женской половой сферы / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева и др. (всего 14 авторов) // Медицинская наука и образование Урала.- 2008.- Т.52, №2.- С.44-47.
  10. Пастернак А.Е. Патоморфологический аспект проблемы поздних выкидышей / А.Е. Пастернак, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков // Матер. 2-го регионального науч. форума «Мать и дитя».- Сочи, 2008.- С.69.
  11. Коваленко В.Л. Патоморфология эндометрия при бактериальном вагинозе, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Архив патологии.- 2008.- Т.70, вып. 2.- С.6-8.
  12. Алимова О.А. Полуколичественная морфологическая оценка активности воспалительного процесса при хроническом эндометрите / О.А. Алимова, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф.- Челябинск, 2008.- С.198-201.
  13. Воропаева Е.Е. Морфофункциональные особенности эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф.- Челябинск, 2008.- С.224-227.
  14. Казачков Е.Л. Патоморфологическая характеристика поздних выкидышей / Е.Л. Казачков, А.Е. Пастернак, Е.Е. Воропаева // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения: матер. Всерос. науч.-практ. патологоанатомической конф.- Челябинск, 2008.- С.253-255.
  15. Воропаева Е.Е. Структурная оценка состояния внеклеточного матрикса эндометрия при невынашивании беременности ассоциированном с хроническим эндометритом вирусного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008.- С.44-45.
  16. Воропаева Е.Е. Санаторно-курортная реабилитация беременных женщин с синдромом потери беременности / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008.- С.45.
  17. Voropaeva E.E. Structural peculiarities of chronic endometritis of different etiology / E.E. Voropaeva, V.L. Kovalenko, E.L. Kazachkov, E.A. Kazachkova // Histopathology.- 2008.- Vol. 53 (Suppl. 1).- №473.- Р. 207.
  18. Воропаева Е.Е. Клинико-морфологические сопоставления при синдроме потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2008.- Т. 2, вып. 2.- С.97-101.
  19. Воропаева Е.Е. Хроническое воздействие радиационного фактора и невынашивание беременности / Е.Е. Воропаева, Т.В. Азизова, Э.А. Казачкова // Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода: матер. Республиканской науч.-практ. конф.- Екатеринбург, 2008.- С.25-27.
  20. Воропаева Е.Е. Значение дисбаланса в системе «протеазы-антипротеазы»  в генезе невынашивания беременности, ассоциированного с хроническим эндометритом микоплазменной этиологии / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, О.А. Алимова, И.Г. Хелашвили // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2008.- Т.3, вып. 3.- С.59-61.
  21. Воропаева Е.Е. Анализ содержания и распределения углеводных детерминант в эпителиоцитах эндометрия при невынашивании беременности, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2009.- Т.4, вып. 1.- С.82-85.
  22. Алимова О.А. Современные технологии восстановления резервов здоровья беременных женщин с синдромом потери беременности в анамнезе / О.А. Алимова, Е.Е. Воропаева // Перспективы развития восстановительной медицины в Сибирском регионе: тр. Всерос. науч.-практ. конф.- Белокуриха Алтайского края, 2009.- С.59-60.
  23. Воропаева Е.Е. Структурные особенности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Вестн. Российского университета дружбы народов: Серия Медицина: Акушерство и гинекология.- 2009.- №6.- С.332-338.
  24. Воропаева Е.Е. Структурные основы нарушений баланса «протеиназы - антипротеиназы» во внеклеточном матриксе эндометрия при невынашивании беременности, ассоциированном с хроническим эндометритом / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Актуальные вопросы патологической анатомии: матер. III съезда Российского общ-ва патологоанатомов.- Т.2.- Самара, 2009.- С.91-93.
  25. Воропаева Е.Е. Клинико-морфологические аспекты синдрома потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Уральский медицинский журнал.- 2009.- №3.- С.21-25.
  26. Воропаева Е.Е. Морфофункциональная характеристика ремоделирования слизистой оболочки матки при невынашивании беременности инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Уральский медицинский журнал.- 2009.- №4.- С.41-44.
  27. Воропаева Е.Е. Цитопротекция слизистой оболочки матки у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно - воспалительного генеза: лектиногистохимическое исследование / Е.Е. Воропаева // Уральский медицинский журнал.- 2009.- №4.- С.45-48.
  28. Казачков Е.Л. Структурные изменения эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, О.А. Алимова, И.Г. Хелашвили // Пермский мед. журнал.- 2009.- Т.26, № 4.- С.95-101.
  29. Воропаева Е.Е. Некоторые особенности эпителиально-стромальных отношений в эндометрии у женщин с самопроизвольными выкидышами ранних сроков / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, О.А. Алимова, И.Г. Хелашвили // 100-летие Российского общества патологоанатомов: матер. Всерос. конф. с междунар. участием.- СПб., 2009.- С.82-84.
  30. Коваленко В.Л. Характеристика эпителия и внеклеточного матрикса эндометрия при невынашивании беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова // Архив патологии.- 2009.- Т.71, вып. 5.- С.40-43.
  31. Воропаева Е.Е. Социально-гигиенические и медико-биологические аспекты невынашивания беременности / Е.Е. Воропаева // Матер. III регионального науч. форума «Мать и дитя».- Саратов, М., 2009.- С.56.
  32. Казачков Е.Л. Морфофункциональная характеристика слизистой оболочки матки у женщин с синдромом потери беременности ранних сроков инфекционного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Архив патологии.- 2010.- Т.72, вып. 1.- С.23-26.
  33. Воропаева Е.Е. Распространенность синдрома потери плода у женщин, работающих в условиях воздействия хронического радиационного фактора / Е.Е. Воропаева, Т.В. Азизова, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков, Е.С. Григорьева // Уральский медицинский журнал.- 2010.- Т.68, № 3.- С.21-24.
  34. Воропаева Е.Е. Морфологическая характеристика внеклеточного матрикса эндометрия при синдроме потери плода инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева // Медицинский вестник Башкортостана.- 2010.- Т.5,
    № 3.- С. 96-98.
  35. Воропаева Е.Е. Психологический статус женщин, перенесших самопроизвольный аборт / Е.Е. Воропаева // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя».- Екатеринбург, М., 2010.- С. 62.
  36. Воропаева Е.Е. Организационные и медицинские технологии оптимизации реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, Э.А. Казачкова, Е.А. Мокринская // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя».- Екатеринбург, М., 2010.- С. 62-63.
  37. Казачков Е.Л. Структурные изменения внеклеточного матрикса слизистой оболочки матки при невынашивании беременности инфекционно-воспалительного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя».- Екатеринбург, М., 2010.- С. 131-132.
  38. Паширова Н.В. Оценка эффективности использования акушерского разгрузочного пессария у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью / Н.В. Паширова, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева, Е.А. Мокринская // Матер. IV Регионального науч. форума «Мать и дитя».- Екатеринбург, М., 2010.- С. 226-227.
  39. Казачков Е.Л. Структурные изменения эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза / Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова, О.А. Алимова, И.Г. Хелашвили // Внедрение инновационных технологий в хирургическую практику (фундаментальные и прикладные аспекты): междунар. дистанционная науч.-практ. конф.- Пермь, 2010.- С.108-113.
  40. Воропаева Е.Е. Реабилитация репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, В.Б. Патрушева: учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования по дисциплинам 040101 – акушерство и гинекология, 040113 - патологическая анатомия.- Челябинск, 2010.-52 с.
  41. Воропаева Е.Е. Новые организационные, диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева, Б.И Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Е.А. Мокринская, В.Б. Патрушева // метод. пособие для врачей акушеров-гинекологов и патологоанатомов.- Челябинск, 2010.- 48 с.
  42. Воропаева Е.Е. Поздние выкидыши: патоморфологический аспект проблемы / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Актуальные вопросы морфологической диагностики заболеваний: мат. Республиканской науч.-практ. конф.- Витебск, 2010.- С.275-278.
  43. Воропаева Е.Е. Иммунно-эндокринные взаимодействия и процессы клеточного обновления в эндометрии при синдроме потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова // Вестник новых медицинских технологий.- 2010.- Т.XVII, № 4.- С.158-161.
  44. Воропаева Е.Е. Диагностические и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Э.А. Казачков, В.Б. Патрушева // Учебное пособие для системы послевузовского и дополнительного профессионального образования по специальностям 040101 – акушерство и гинекология, 040113 - патологическая анатомия. Гриф УМО №17-29/411 от 28.07.2010.- Челябинск, 2011.- 92 с.
  45. Воропаева Е.Е. Кабинет репродуктивного здоровья в женской консультации как ключевое звено реабилитации репродуктивного здоровья женщин при невынашивании беременности / Е.Е. Воропаева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: Всерос. Конгресс с междунар. участием.- М., 2011.- С.15-17.
  46. Воропаева Е.Е. Коррекция антиоксидантного статуса в реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Е.Е. Воропаева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: Всерос. Конгресс с междунар. участием.- М., 2011.- С.147.
  47. Казачков Е.Л. Патоморфологическая характеристика вариантов самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков / Е.Л. Казачков, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Е. Воропаева // Уральский мед. журнал.- 2011.- Т.79, № 1.- С.86-90.
  48. Воропаева Е.Е. Самопроизвольный аборт в аспекте учения о патоморфозе / Е.Е. Воропаева // Уральский мед. журнал.- 2011.- Т.79, № 1.- С.95-100.
  49. Воропаева Е.Е. Свободнорадикальные процессы у пациенток, страдающих невынашиванием беременности / Е.Е. Воропаева, А.И. Синицкий // Уральский мед. журнал.- 2011.- Т.79, № 1.- С.101-104.
  50. Медведев Б.И. Новые организационные технологии реабилитации репродуктивного здоровья женщин после самопроизвольного выкидыша / Б.И. Медведев, Е.Е. Воропаева // Вестник Южно-Уральского государственного медицинского университета: Сер. Образование, здравоохранение, физическая культура: вып. 26.- 2011.- №7 (224).- С.81-83.
  51. Воропаева Е.Е. Особенности системного иммунного статуса у пациенток после самопроизвольного прерывания беременности / Е.Е. Воропаева, Л.В. Рябова // Пермский медицинский журнал.- 2011.- Т.28, № 3.- С.103-109.
  52. Воропаева Е.Е. Состояние иммунного статуса у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности / Е.Е. Воропаева, Л.В. Рябова // Вестн. Уральской медицинской академической науки.- 2011.- Т.35, №2/1.- С.121-122.
  53. Миронова Т.Ф. Особенности периферической вегетативной  регуляции синоатриального узла сердца и иммунного статуса при невынашивании беременности / Т.Ф. Миронова, Е.Е. Воропаева // Вестник Челябинской областной клинической больницы.- 2011.- Т.6, вып. 2.- С.39-41.

На правах рукописи

ВОРОПАЕВА ЕКАТЕРИНА ЕВГЕНЬЕВНА

САМОПРОИЗВОЛЬНЫЙ АБОРТ: ПАТОМОРФОЗ,

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА, РЕАБИЛИТАЦИЯ

14.01.01 – акушерство и гинекология

14.03.02 – патологическая анатомия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Челябинск – 2011




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.