WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ВЕРЕИНА

Наталья Константиновна

РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

       

14.01.04 – внутренние болезни

14.01.01 – акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

                                                       

Челябинск 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреж-дении высшего профессионального образования «Челябинская государст-венная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социально-го развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор                                        Синицын Сергей Петрович

доктор медицинских наук,

профессор                               Долгушина Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                                        Шапошник Игорь Иосифович

доктор медицинских наук,

профессор                               Воробьева Надежда Александровна

доктор медицинских наук,

профессор                                      Коновалов Вячеслав Иосифович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО  «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства  здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 14 марта 2012 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.02  при  ГБОУ ВПО  «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства  здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства  здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан «__» __________________ 2012 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук                                                Тишевская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема ранней диагностики, лечения и профилактики артериальных и венозных тромбозов  является одной из приоритетных междисциплинарных проблем. Активация системы гемостаза – важнейшее патогенетическое звено целого ряда  заболеваний внутренних органов.  Актуальное значение для широкого спектра соматической патологии имеет исследование взаимосвязей процессов коагуляции и системного воспалительного ответа, метаболических нарушений, циркуляции антифосфолипидных  антител (АФА),  наследственной предрасположенности к тромбозам (З.С. Баркаган,  2000;  П.А. Воробьев, 2004;  Е.Л. Насонов, 2004; Б.И. Кузник, 2010; M.M. Samama  et al., 2003; F.R. Rosendaal, 2005).

Особое значение  эта проблема приобретает в акушерстве. Известно, что удельный вес экстрагенитальной патологии, прежде всего, артериальной гипертензии (АГ), ожирения, заболеваний мочевыводящих и дыхательных  путей, в этиологической структуре  материнской заболеваемости и смертности неуклонно растет (В.Н. Серов , 2001; А.Л. Верткин и др., 2005; М.М. Шехтман, 2005; В.И. Медведь , 2007;  L.A. Magee  et al., 2008; S.A. Lowe et al., 2009).

Неблагоприятные исходы беременности и родов могут быть связаны со значительным усугублением физиологической гиперкоагуляции и реализацией тромботических осложнений  на фоне сочетания соматических заболеваний  с другими факторами риска во время гестационного периода (В.М. Сидельникова, 2005; О.В. Макаров и др., 2006;  Г.К. Рапильбекова  и др., 2008;  А.Д. Макацария и др., 2010;  M. Khare, C. Nelson-Piercy, 2003; M.N. O'Riordan, J.R. Higgins, 2003; В. Brenner, 2004). 

Опасность тромботических осложнений в акушерстве в настоящее время рассматривается с двух позиций. Во-первых, это риск венозных тромбозов. Распространенность венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), включающего тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), составляет 0,6 – 5,0 случаев на 1000 беременных, имея тенденцию к росту (P.D. Stein et al., 2004).  На фоне беременности и в послеродовом периоде ВТЭ  наблюдают в 5-6 раз чаще, чем у небеременных фертильных женщин (R. Tooher et al., 2010).

  Кроме того, тромботическим нарушениям отводится важная роль в развитии таких акушерских осложнений как: репродуктивные потери, привычное невынашивание беременности (ПНБ), тяжелая  преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, включая синдром задержки развития плода (СЗРП).  В основе этих осложнений лежат опосредованные тромбофилией  нарушения имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта на ранних этапах и расстройства циркуляции в системе мать-плацента-плод на более поздних сроках гестации (В.О. Бицадзе , 2004; В.М.Сидельникова, 2005; А.Д. Макацария и др., 2010; L. Robertson et al.,  2006; W.H. Kutten, D.A. Triplett R. ,2006; Marchi et al.,  2007; R. Zotz et al., 2008).

Вместе с тем, группы риска,  наличие связи и количественный вклад определенных факторов в развитие каждого из акушерских осложнений,  показания для углубленного обследования и применения антитромботической коррекции являются сегодня предметом широких дискуссий, так как результаты исследований по этим вопросам противоречивы, в ряде случаев получены в ретроспективных исследованиях, а изучаемые популяции гетерогенны (В.Е. Радзинский, А.В. Соловьева, 2011; M. Bahaa  et al., 2007; F. Lussana et al. , 2009; J-C. R. Gris, 2011; S. Middeldorp,  2011; M.A. Rodger, 2011).

Таким образом,  комплексная оценка независимого вклада экстрагенитальных заболеваний, акушерско-гинекологической патологии, генетических и лабораторных детерминант в развитие конкретного осложнения беременности  представляется крайне востребованной в  практике различных специалистов, включая врачей терапевтического профиля (А.П. Момот, 2006; В.И. Медведь, 2007; А.Д. Макацария и др. , 2010; Ю.Э. Доброхотова, А.А. Щеголева, 2010; Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, 2010; A. Gerhardt  et al.,2003; O. Christiansen et al., 2008; M.C. Soh, C. Nelson-Piercy, 2010). Кроме того, эта работа может быть использована для формирования групп риска развития тромбозов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, метаболических и иммунных нарушений в процессе дальнейшего наблюдения за состоянием здоровья матери и ребенка (Е.Л. Насонов, 2004; А.Д. Макацария и др., 2007; О.Н. Ткачева и др. 2007; А. Pouta et al., 2004; J.A. Heit et al, 2005; A.  Portelinha et al., 2009).

  Цель исследования:

оптимизировать оценку риска осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией, путем изучения комплексного влияния на их развитие заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза.

Задачи исследования:

  1.   Изучить структуру  хронических заболеваний внутренних органов и  исходных факторов тромботического риска у пациенток  с ослож-ненным течением беременности или имеющих тромбозы и акушерские осложнения, ассоциированные с тромбофилией,  в анамнезе  (репродуктивные потери, привычное невынашивание беременности, преждевременная отслойка плаценты, синдром задержки развития плода, преэклампсия).
  2. В ходе динамического наблюдения провести анализ структуры острых и обострений хронических экстрагенитальных заболеваний, артериальных  и венозных тромбозов; акушерских осложнений и исходов беременности.
  3. Провести сравнительную оценку состояния гемостаза в I, II и III триместрах беременности у  женщин с физиологическим и осложненным течением беременности.
  4. Исследовать частоту выявления антифосфолипидных антител и определенного антифосфолипидного синдрома у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.
  5. Изучить структуру генетических полиморфизмов, предрасполагающих к тромбозам,  у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.
  6. Провести комплексную оценку независимых взаимосвязей между  изучаемыми факторами и развитием акушерских осложнений (отслойки хориона  и преждевременной отслойки плаценты; хронической плацентарной недостаточности, включая синдром задержки развития плода; преэклампсии, репродуктивной потери).

7. Оценить  влияние антитромботической коррекции (дипиридамол,  ацетилсалициловая  кислота, низкомолекулярные гепарины) на течение и исходы беременности.

Научная новизна

       Впервые в проспективном исследовании показана высокая  частота хронической соматической патологии,  с преобладанием в ее структуре заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной системы,  у беременных с тромбозами и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией. Представлены количественные оценки независимых взаимосвязей заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска,  показателей гемостаза с каждым из осложнений беременности: отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивная потеря. Впервые на региональном уровне установлена частота антифосфолипидного синдрома (АФС), в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями (S. Miyakis et al., 2006), у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом и осложненным течением беременности. Впервые представлены региональные данные о частоте и структуре ДНК-полиморфизмов в семи генах, кодирующих компоненты системы гемостаза и ферменты фолатного цикла,  как в группах беременных с соматическими  и акушерскими факторами риска, так и здоровых женщин с указанием основных различий. Установлена высокая частота мутации гена протромбина  FII 20210A в группах тромботического риска, превышающая частоту в других регионах на сходной популяции.  Впервые представлены разделительные значения ряда показателей гемостаза при наличии и отсутствии изучаемых акушерских осложнений с использованием статистического алгоритма «Дерево решений».        

       Практическая значимость

  1. Описание особенностей структуры заболеваний внутренних органов и факторов тромботического риска у женщин с тромбозами в анамнезе и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией, позволяет повысить эффективность их своевременного выявления и коррекции, начиная с предгравидарного этапа и завершая формированием групп для дальнейшего наблюдения после родов.
  2. Выявление высокой частоты изолированных генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, как у женщин с наличием, так и с отсутствием тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе,  и, вместе с тем, установление преимущественной клинической значимости наличия мультигенных и гомозиготных форм, является основанием для применения методов генетической диагностики тромбофилий у беременных с факторами тромботического риска.
  3. Представление нормативов показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности в I, II и III триместрах и  их разделительных значений при наличии и отсутствии акушерских осложнений является важной информацией для динамической трактовки результатов лабораторного исследования в течение беременности.
  4. Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95% доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических факторов и показателей гемостаза с конкретными акушерскими осложнениями, могут использоваться при составлении индивидуального прогноза течения беременности.
  5. Установление положительного влияния антитромботической коррекции, проводимой под гемостазиологическим контролем,  на исходы беременности и родов позволяет оптимизировать лечебную тактику у беременных с множественными наследственными и приобретенными факторами тромботического риска, включая хроническую соматическую патологию.

       Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложнения беременности (экстрагенитальные тромбозы,  отслойка хориона, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивные потери) в большинстве случаев развиваются на фоне  множественных сочетаний соматических, гинекологических факторов тромботического риска и мультигенной предрасположенности к тромбозам.

2. Интегральным отражением воздействия факторов риска при указанных осложнениях является  протромботическое состояние гемостаза, начиная с I триместра, в течение всей гестации,  причем в 85% случаев имеются поликомпонентные тромбофилические нарушения. 

3. Основными экстрагенитальными факторами, независимо связанными с осложнениями беременности,  являются: экстрагенитальные тромбозы в личном анамнезе, антифосфолипидный синдром,  артериальная гипертензия, избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз,  а основными значимыми лабораторными детерминантами -  превышающие физиологические значения гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия, замедление фибринолиза, уровень маркеров активации системы свертывания (растворимых фибрин-мономерных комплексов и D-димера), гипергомоцистеинемия.

4. Проведение антитромботической коррекции  под динамическим контролем показателей гемостаза у беременных с факторами тромботического риска позволяет снизить частоту венозных тромбоэмболических осложнений и  улучшить течение и исходы беременности и родов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза (МУЗ ГКБ № 11); женских консультаций и родильных домов МУЗ ГКБ № 8; № 10; № 7 города Челябинска, а также используются в педагогическом  процессе на кафедрах факультетской терапии; акушерства и гинекологии  ГБОУ ВПО ЧелГМА  Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Всероссийских  конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология»  (Москва, 2009; Москва, 2011); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «IV Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2011), Всероссийской конференции «Патология гемостаза: диагностика, лечение и профилактика. Тромбофилия у женщин и детей» (Челябинск, 2011); междисциплинарной конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению» (Челябинск, 2009); научной конференции, посвященной 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов (Челябинск, 2009), заседаниях областного научного общества врачей терапевтов (Челябинск, 2009, 2011); областной конференции врачей-лаборантов «Актуальные проблемы лабораторной диагностики» (2010);  областных конференциях акушеров-гинекологов (Челябинск, 2009, 2011); проблемной комиссии Челябинской государственной медицинской академии (2011). Представлен и опубликован стендовый доклад на VIII Европейском форуме по АФС (Падуя, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 научных работ, из них 13 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В списке литературы указаны 447 источников, из них 200 отечественных и 247 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 66 таблицами и 19 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Тип  исследования: случай-контроль на базе когортного (case-cohort study). К «случаям» относили женщин, у которых в ходе беременности развилось одно или несколько осложнений, ассоциированных с тромбофилией:  тромбозы экстрагенитальной локализации; отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты;  преэклампсия;  хроническая плацентарная недостаточность, включая СЗРП; потеря плода (ранний и поздний самопроизвольный аборт, неразвивающаяся беременность, антенатальная потеря плода, ранняя неонатальная смерть в течение 7 суток после рождения).

       Если указанные исходы отсутствовали,  пациентка относилась к контрольной группе. Анализ влияния факторов с разделением на «случаи» и «контроль» проводился для каждого исхода раздельно. Благоприятным исходом беременности и родов считались роды живым плодом (на сроке 28 недель и более) с отдельным учетом частоты родов живым плодом в срок (38 недель и более).

Источниковая  популяция: беременные, направленные  в городской отдел патологии гемостаза (Муниципальное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница №11») из женских консультаций и гинекологических отделений городских больниц г. Челябинска в 2006-2009 году.

Критерии включения:

1.Беременность, подтвержденная положительным тестом на -субъединицу хорионического гонадотропина человека, данными ультразвукового исследования, осмотром гинеколога.

2.Наличие минимум одного развернутого гемостазиологического исследования.

3. Согласие женщины на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1.Ментальные расстройства и психические заболевания, затрудняющие продуктивный контакт.

2. Хронический алкоголизм, наркомании.

3. Отсутствие постоянного места жительства.

Показаниями для направления на консультацию в городской отдел патологии гемостаза являлись наличие в анамнезе клинических событий, ассоциированных с тромбофилическими нарушениями: экстрагенитальные тромбозы; акушерские осложнения (репродуктивные потери, тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, СЗРП, безуспешные попытки искусственного оплодотворения), а также осложненное течение настоящей беременности.

Метод выборки: сплошной по мере обращения.

Предполагаемый размер выборки. С учетом общепопуляционной частоты наиболее важного из изучаемых акушерских исходов  – потери плода, которая составляет, в среднем, 15% от всех желанных беременностей (В.М. Сидельникова, 2005),  и установления в качестве минимально значимого предела увеличения отношения шансов (ОШ) для отдельных факторов  - 1,5;  для установления разницы между нулевой и альтернативной гипотезой при уровне доверия 95% и мощности исследования 80%, предполагаемый размер выборки должен был составить 900 человек. С учетом возможных потерь, размер выборки определен в 1100 человек.

Ход исследования.

Точкой начала исследования считалось наступление беременности, окончания – завершение беременности вне зависимости от исхода. На первом визите  проводился клинический осмотр; анализ всей исходной медицинской документации (включая данные от начала беременности с заполнением специально разработанной формы для учета демографических, поведенческих, соматических и акушерско-гинекологических факторов тромбогенного риска); гемостазиологическое исследование. Далее клинический и гемостазиологический мониторинг с анализом проводимой антитромботической коррекции осуществлялся в динамике, в среднем, 1 раз в 4-6 недель, минимум 1 раз в триместр до 35-37 недель беременности. При наличии клинических и лабораторных показаний (Е.Л. Насонов, 2004; S. Miyakis et al., 2006),  пациенткам проводилось исследование для исключения АФС. При наличии акушерских осложнений, ассоциированных с тромбофилией, тромбозов в личном анамнезе и семейном анамнезе у родственников первой линии родства до 50 лет, проводилось обследование на генетические мутации и  полиморфизмы, ассоциированные с тромботическим риском.

        Сбор информации о течении беременности и  исходах осуществлялся в ходе непосредственного клинического наблюдения в динамике, по историям беременности и родов. При родах живым плодом информация включала: срок родов, метод родоразрешения, наличие геморрагических и тромботических осложнений в родах и раннем послеродовом периоде,  массу и рост новорожденного, оценку по шкале Апгар, тромботические и геморрагические осложнения у новорожденного. При потере плода анализировались данные патолого-гистологического заключения и генетического исследования. Кроме того, с использованием метода телефонного интервью, у пациенток собиралась информация о клинической манифестации экстрагенитальных тромбозов в течение 6 недель после родов.

Лабораторные методы исследования:

1. Выкопировка из медицинской документации данных общеклинического и биохимического исследования, соответствующих стандарту обследования беременных согласно приказу № 50 МЗ РФ от 10.02.2003 г. « О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях»; данных микробиологического исследования, проводимого согласно методическим рекомендациям МЗ РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем» (Приказ № 286 от 07.12.93).

2. Гемостазиологическое исследование выполнялось на базе городского отдела патологии гемостаза.         Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на  лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» (Россия)  с индукторами: АДФ в конечной концентрации 10-5М, адреналином (10 мкг\мл), коллагеном (20 мг\мл).  Коагуляционные тесты выполнены с использованием реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) на 4-х канальном полуавтоматическом коагулометре DiaMed-CD-4 (Швейцария). Исследование включало: активированное время рекальцификации плазмы (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена по обшепринятым методикам (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2008).  Количественная активность антитромбина III (АТ III) оценивалась с использованием хромогенного субстрата («Технология-Стандарт», Россия). Для оценки фибринолиза изучалось время XIIа-зависимого лизиса сгустка (Г.Ф. Еремин, А.П. Архипов, 1982) и спонтанный эуглобулиновый лизис (Kowarzyk, Buluk, 1954). В качестве маркеров тромбинемии использовались уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (А.П. Момот, В.А. Елыкомов, 1985) и уровень D-димера (ELISA, «Tecnoclon», Австрия;  анализатор «Bio-Rad» 680, США). Уровень гомоцистеина определялся методом ИФА (ELISA, «АXIS-Shield», Великобритания,  анализатор «Bio-Rad» 680).

       В группу для получения референсных значений  гемостазиологических параметров вошло 65 практически здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, завершившейся родами в срок живым доношенным плодом. Средний возраст пациенток в группе контроля составил 25 [22 – 29] лет (Ме; 25%-75%).

3. Обследование на наличие АФА проводилось не менее 2-х раз. Для постановки диагноза АФС, помимо клинических критериев, учитывалось наличие АФА в диагностических титрах с интервалом не менее 12 недель (S. Miyakis et al., 2006). Волчаночный антикоагулянт определялся коагуляционным методом  (реактивы «Люпус-тест»; «Технология стандарт», Россия). Антитела к кардиолипинам классов Ig M, G;  антитела к бета2-гликопротеину 1 (2-ГП1) определялись с помощью реактивов «Organtec» (Германия) методом ИФА на аппарате «Bio-Rad» 680 (США). Кроме того, при обнаружении АФА пациентки тестировались на наличие антител к нативной ДНК (ELISA; «Векто dsДНК», Россия).

4. Молекулярно-генетическое тестирование выполнено методом ПЦР в лаборатории областной станции переливания крови  с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (г. Москва) на аппарате «Терцик» («ДНК-технология», Россия). Исследован аллельный ДНК-полиморфизм  семи генов, кодирующих компоненты различных звеньев системы гемостаза: тромбоцитарного звена - гликопротеин IIIa (GP IIIа);  коагуляционного звена - факторы I (FI), II (FII), V (FV); фибринолиза – ингибитор активатора плазминогена  типа 1 (PAI-1), а также  кодирующих  ферменты фолатного цикла:  метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR)  и редуктазу метионин синтетазы (MTRR).  В качестве контроля обследованы 30 здоровых женщин без отягощенного акушерского и тромботического анамнеза. Средний возраст женщин в группе контроля составил 31,4 [26 – 41] лет (Ме; 25%-75%).

Инструментальные методы исследования. Учитывались все результаты инструментальных исследований у беременной, проводимых в соответствии с существующими стандартами и при наличии специальных показаний: электрокардиография, суточное мониторирование артериального давления, допплерэхокардиоскопия, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковое исследование щитовидной железы, дуплексное исследование вен нижних конечностей. Эхографическое исследование плода и допплерометрия проводились в соответствии с приказом № 457 МЗ РФ от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний на сроках 12-14 недель, 22-24 недели, 31-33 недели. Также учитывались данные кардиотокографии плода, проводимой  с 32-х недель беременности.

С учетом клинических и лабораторных  показаний и противопоказаний, назначались антитромботические препараты: дипиридамол («Курантил») 75-150 мг/сутки; ацетилсалициловая кислота («Кардиомагнил») 75 мг/сутки; низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин 20-60 мг/сутки, надропарин 0,3 – 0,6 мл/сутки, дальтепарин 2500 - 5000 ЕД/сутки). Длительность применения НМГ определялась индивидуально с учетом клинического течения беременности и спектра факторов риска под контролем уровня маркеров активации свертывания (РФМК, D-димер). У пациенток с АФС, а также с идиопатическими ВТЭ или тромбозами, развившимися  на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК), беременности или послеродового периода, НМГ назначались в непрерывном режиме с отменой за 24-48 часов до родов и после родов в течение 6 недель, в соответствии с рекомендациями АССР (2004, 2008). Во всех случаях АФС при отсутствии противопоказаний использовалось сочетание НМГ и ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 – 150  мг в сутки. При выявлении гипергомоцистеинемии применялась фолиевая кислота с коррекцией дозы под контролем уровня гомоцистеина.

Базисное ведение беременных осуществлялось акушерами-гинекологами и терапевтами женских консультаций.

Статистические методы. Статистический анализ данных проводился при помощи пакета программ прикладной статистики SPSS-17. При законе распределения признака в выборке, близком к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (M±). При законе распределения признака, отличающемся от нормального,  рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Ме; 25%-75%). Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при нормальном распределении и равенстве дисперсий, применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях – непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскелла-Уоллиса. При уровне значимости р<0,05 проводилось попарное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными частотами с оценкой межгрупповых различий с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, а при ожидаемых частотах менее 5 –  с помощью точного двустороннего теста Фишера. С целью оценки независимого вклада переменных в вероятность развития осложнений и исходов применены методы многофакторного статистического анализа: после предварительного проведения факторного анализа и анализа таблиц сопряженности с расчетом ОШ с 95% доверительным интервалом (ДИ) использован дискриминантный анализ и метод пошаговой логистической регрессии. Кроме того, для выделения переменных, влияющих на указанные исходы, и получения разделительных значений количественных параметров использован статистический алгоритм «Дерево решений» (статистическая программа  SAS,  jmp 5.1). Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения  p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно критериям включения-исключения, в исследование исходно были включены 1138 женщин. В ходе наблюдения был потерян контакт с 28 пациентками, что  составило 2,5 %.  Значимых различий  между выбывшими и основной группой  по структуре соматической и акушерско-гинекологической патологии не было. В связи с отсутствием информации об исходах беременности у выбывших пациенток,  окончательный анализ был проведен  для 1110 человек. Возраст пациенток в основной когорте составил 28 [25-32] лет (Ме; 25%-75%). Повторнородящих пациенток было – 815 человек (73, %), первородящих  -  295 человек (27%).

Для решения поставленных  задач все женщины в основной когорте были разделены на три группы в зависимости от паритета и наличия тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе, с учетом предполагаемой различной вероятности реализации тромботических событий.

Группа 1 -  553 чел. (50%);  возраст -  29,8 [26-33] лет (Ме; 25% – 75%).

В данную группу вошли 549 повторнородящих  пациенток с артериальными и венозными тромбозами и/или с наличием любого из акушерских осложнений в анамнезе: СЗРП, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты,  репродуктивные потери, безуспешные попытки экстракорпорального оплодотворения. Кроме того, в нее включены 4 первородящих женщины,  имеющие ТГВ в анамнезе.

Группа 2 -  266 чел. (24%); возраст -  29,6 [26 - 33] лет (Ме; 25% – 75%).  Данную группу составили повторнородящие женщины без указанных акушерских осложнений и экстрагенитальных тромбозов в анамнезе, но с осложненным течением беременности.

Группа 3 - 291 чел. (26%): 24,7 [22-27] лет (Ме; 25% – 75%).

В эту группу включены только первородящие пациентки без тромбозов в анамнезе, но также имеющие осложненное течение беременности.

В целом, в исследуемой когорте нами установлена высокая частота хронической экстрагенитальной патологии. Как минимум, одно хроническое соматическое заболевание имело 68,6% пациенток, сочетание двух и более нозологий  -  28,4% обследуемых (Табл. 1). В структуре соматической патологии в основной когорте наиболее часто встречались заболевания системы кровообращения с преобладанием варикозного расширения вен нижних конечностей (30,9% от общего числа пациенток) и хронической АГ (14,8%). Необходимо отметить, что по обобщенным литературным данным, различные формы АГ имеют 5-15% беременных, при этом доля хронической АГ составляет 25 – 50%. В нашей когорте частота только хронической АГ была приближена  к верхней границе  суммарного показателя для всех форм АГ. На втором месте оказались заболевания эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ. При этом значимую долю составили избыточная масса тела (16%) и ожирение (14,1%) ,что согласуется с данными проспективного исследования R.M. Bauersachs  et al. (2007),  среди беременных с отягощенным тромботическим анамнезом. Другая эндокринная патология была представлена преимущественно заболеваниями щитовидной железы  (частота в основной когорте – 7,4%). Гипотиреоз, с преобладанием субклинического, в I триместре беременности  установлен у 2,7% пациенток. По данным литературы, частота манифестного гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста, составляет 1-2%; субклинического  - варьирует от 1,2 – до 15% (Г. А. Мельниченко, 2002; В.В. Фадеев, И.И. Дедов, 2003; А.В. Древаль с соавт., 2008).

При анализе межгрупповых различий  необходимо учесть, что пациентки из групп 1 и 2, куда вошли преимущественно повторнородящие  женщины, были старше первородящих пациенток из группы 3 (р1-3  и  р2-3 < 0,05). В связи с этим, объяснима большая частота среди них определенной патологии: варикозного расширения вен нижних конечностей; избыточной массы тела и ожирения; хронической АГ, а также полипатии. В группе 1, среди пациенток с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, оказалось  больше женщин с эндокринной патологией, чем в группах 2 и 3 (р1-2  и  р1-3 < 0,05).  При этом значительно чаще у них выявлялись заболевания щитовидной железы (10,3%; 4,1% и 4,8%; р1-2 и  р1-3 < 0,05); частота  гипотиреоза  в данной группе оказалась самой высокой: 3,6%; 1,5% и 2,1%; соответственно  по группам (без статистических различий).

Таблица 1

Частота хронической экстрагенитальной патологии

в основной когорте (n 1110)

Класс

заболеваний

Класс по МКБ X

Гр. 1

( n 553)

Гр. 2

( n 266)

Гр. 3

( n 291)

Всего

(n 1110)

Р < 0,05

Болезни органов дыхания

X

91

(16,5%)

39

(14,7%)

39

(13,4%)

169

(15,2%)

-

Болезни системы кровообращения

IX

268

(48,5%)

130

(48,9%)

110

(37,8%)

508

(45,8%)

1-3 (0,00)

2-3 (0,00)

Болезни органов  пищеварения

XI

119

(21,5%)

71

(26,7%)

63

(21,6%)

253

(22,8%)

-

Болезни мочевыдели-тельной системы

XIV

97

(17,5%)

46

(17,3%)

50

(17,2%)

193

(17,4%)

-

Болезни эндокринной системы, расстройства  питания и нарушение обмена веществ

IV

239

(43,2%)

88

(33,1%)

80

(27,5%)

407

(36,7%)

1-2 (0,01)

1-3 (0,00)

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани

XIII

36

(6,5%)

15

(5,6%)

13

(4,5%)

64

(5,8%)

-

Болезни крови, кроветворных органов

III

23

(4,2%)

11

(4,1%)

11

(3,8%)

45

(4,1%)

-

1 хронического соматического  забо-левания

396

(71,6%)

183

(68,8%)

182

(62,5%)

761

(68,6%)

1-3 (0,01)

2-х  хронических сома-тических заболеваний

173

(31,3%)

81

(30,5%)

61

(21,0%)

315

(28,4%)

1-3 (0,00)

2-3 (0,01)

Болезни кожи и подкожной клетчатки

XII

7

(1,3%)

5

(1,9%)

3

(1,0%)

15

(1,4%)

-

Болезни глаз

VII

78

(14,1%)

35

(13,1%)

33

(11,3%)

146

(13,2%)

-

Доля других классов соматических заболеваний, встречающихся  в основной когорте, составила: для заболеваний органов пищеварения – 22,8%; мочевыделительной системы – 17,4%; органов дыхания – 15,2%;  без значимых различий между группами и, в целом, соответствовала показателям, приводимым для общей популяции беременных (М.М. Шехтман, 2005; В.И. Медведь, 2007).

При изучении таких факторов тромботического риска, как: возраст старше 35 лет; курение; прием КОК; отягощенная наследственность по тромбозам оказалось, что в основной когорте минимум один из перечисленных факторов риска имело 786 пациенток (71%), сочетание двух и более факторов – 119 чел. (10,7%) пациенток. Наиболее частым среди факторов оказался прием  КОК (411 чел., 37%), причем 191 чел. (17,2%) прекратили их применение менее чем за 3 месяца до наступления беременности. Частым фактором риска оказалось также курение в анамнезе (258 чел., 23%). При этом 169 чел. (15,2%) бросили курить менее чем за 6 месяцев до наступления беременности или продолжали курить в течение беременности. Об артериальных и венозных тромбозах у родственников первой и второй линии родства сообщили 195 чел. (17,5%) пациенток, из них всего 86 чел. (7,7%) отметили тромбозы у кровных родственников в возрасте до 50 лет. В группе 1, куда вошли беременные с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, более высокой оказалась частота приема КОК (40,5%; 33,8% и 33,3% соответственно по группам; р1-3  < 0,05).  Кроме того, данные пациентки в 1,5 раза чаще имели отягощенную наследственность по тромбозам (21%; 14,3% и 14,1%; р1-2  и  р1-3 < 0,05).  В группе 1 также больше оказалось сообщений о наличии у родственников артериальной гипертензии (28,9%; 20,7%; 16,2%; р1-2  и  р1-3 < 0,05) и сахарного диабета 2 типа (9,9%; 8,3%; 4,1%; р1-3 < 0,05) .

Высокой в изучаемой когорте была и частота хронической гинекологической патологии: ее имели  68,5% пациенток. В структуре преобладали  хронические воспалительные заболевания органов малого таза: хронический эндометрит и сальпингоофорит (30,5%) и эктопия шейки матки (30,2%). Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) имели 79 чел. (7,1%). Миома тела матки выявлена у 77 человек (6,9%). Аномалии половых органов (4,4%) были преимущественно представлены пороками развития матки. При анализе межгрупповых различий установлена наибольшая частота хронических эндометрита и сальпингоофорита (39,6%; 26,9% и 16,8%;  р1-2 , р2-3 и  р1-3 < 0,05) , а также  СПКЯ (9,2%; 4,9% и 5,2%; р1-2 и  р1-3 < 0,05) у пациенток группы 1 в сравнении с двумя другими группами.

Все пациентки с отягощенным акушерским анамнезом по условиям распределения  вошли в группу 1.  В целом, частота акушерских осложнений в данной группе значительно превышала общепопуляционные значения. Так,  одну и более репродуктивную потерю имели 396 пациенток (35,7%) при общепопуляционных показателях частоты репродуктивных потерь - 15 %. Доля пациенток  с ПНБ составила 44%  при общепопуляционном показателе – 2 – 5% (Э.К. Айламазян и др. , 2007). В целом, синдром потери плода, включающий:  3 и более репродуктивные потери до 10 недель и / или одну и более репродуктивную потерю после 10 недель и / или антенатальную и раннюю неонатальную гибель плода и / или 2 и более безуспешные попытки ЭКО (А.Д. Макацария с соавт., 2007) , установлен в этой группе у 256 человек (46,6%). Лишь треть пациенток из группы 1 имели в анамнезе роды живым плодом, однако у 36% из них роды были преждевременными из-за осложненного течения беременности (тяжелая преэклампсия, СЗРП, преждевременная отслойка плаценты). 

Роды живым плодом в анамнезе в когорте в целом имело 40,3 % женщин, среди повторнородящих – 54,5%.

На фоне наличия исходной экстрагенитальной  и акушерско-гинекологической патологии, факторов  риска манифестные тромбозы до данной беременности имели 20 пациенток (1,8%). В структуре преобладали ВТЭ, спровоцированные нарушениями гормонального фона (прием КОК, беременность, послеродовый период).        Средний возраст манифестации первого  тромботического события в среднем составил 25 лет (диапазон от 14 до 36 лет), 6 человек имели рецидивы тромбозов. В структуре тромбозов лишь один случай был артериальной локализации (рецидивирующий инфаркт мозга).

В наблюдаемую беременность произошло усугубление тромботической ситуации не только в силу физиологических причин, но и в результате обострения хронической или развития новой, в том числе, соматической патологии. Манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась в целом у 45% пациенток в изучаемой когорте. Существенную долю в структуре заболеваний составили: железодефицитная анемия (48,2%); различные формы АГ (23,2%); острые инфекционные заболевания верхних отделов респираторного тракта (16,1%); обострение хронических заболеваний органов пищеварения и гепатоз беременных (7,7%); обострение хронических болезней мочевыделительной системы и гестационный пиелонефрит (4,3%); усугубление хронической венозной недостаточности (8,8%).

Проявления воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта (кольпит и цервицит) имели 234 пациентки (21,1%).

Реактивация хронической герпетической инфекции (ВПГ 1,2  и ЦМВ-инфекции) в I и II триместры беременности установлена у 113 (10,5%) пациенток из общей когорты. Самой высокой частота реактивации хронических вирусных инфекций была в группе 1, а самой низкой – в группе 2: 13,6%; 4,9% и 9,6%  (р1-2  и р2-3  < 0,05). По данным ряда исследователей, длительная персистенция вирусов и, особенно, реактивация инфекции ассоциированы со снижением антитромботических свойств сосудистого эндотелия, поликомпонентными тромбофилическими нарушениями, индукцией аутоиммунных реакций, в том числе, синтезом АФА (Н.В. Долгушина, 2008; Ю.И. Тирская, 2008; Д.Н. Гафурова, 2009).

Среди пациенток основной когорты на наличие АФА было обследовано 412 пациенток с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом и гестационными осложнениями. Данные литературы о распространенности АФС среди беременных с отягощенным анамнезом варьируют от 2 до 25%.  Большой разброс показателей обусловлен разнородностью популяций, различиями в  спектре и пороговом титре исследуемых антител до пересмотра диагностических критериев (M.C. Soh, C. Nelson-Piercy, 2010).  Вместе с тем, прогноз и лечебная тактика при определенной и, так называемой, «сомнительной форме» АФС, когда имеется неполное соответствие клиническим и лабораторным диагностическим критериям, различна. В нашем исследовании частота циркуляции АФА среди пациенток с отягощенным тромботическим и / или акушерским анамнезом и осложненным течением беременности составила 23,3%; однако АФС, в соответствии с современными критериями, установлен только у 2,7% всех обследованных, достигая 7% в подгруппе с ПНБ и 30% у пациенток с тромбозами в анамнезе.  При АФС,  в сравнении с пациентками с циркуляцией  АФА менее 12 недель и/или в титрах менее 40 МЕ/мл, но более 10 МЕ/мл («сомнительная форма»),  значительно чаще обнаружены антитела к 2-гликопротеину 1, антитела к нативной ДНК, а также сочетание различных типов стандартных антител, что согласуется с данными V. Pengo et al. (2010). Волчаночный антикоагулянт выявлен более чем у половины пациенток с определенным АФС и  в трети случаев  - при «сомнительной» форме (p = 0.07). Различия в структуре сопутствующей экстрагенитальной патологии между пациентками с наличием и отсутствием АФА обнаружены только по частоте заболеваний соединительной ткани (7,3% и 2,5%; р = 0,039). Из 11 случаев АФС лишь одна пациентка страдала  системной красной волчанкой.

Исследование аллельного полиморфизма семи генов, кодирующих компоненты системы гемостаза и фолатного цикла, проведено у  154 беременных из основной когорты с экстрагенитальными и акушерскими факторами тромботического риска и у 30 здоровых женщин, не имеющих в анамнезе тромбозов, отягощенной наследственности по тромбозам и акушерской патологии (Табл. 2).

Таблица 2

Частота генотипов, связанных с риском тромбозов,  у беременных с отягощенным анамнезом и в контроле (n 184)

Ген / (ДНК-полиморфизм)

Гетерозиготное / гомозиготное состояние

Общая когорта

(n 154)

Контроль

(n 30)

Фактор I / (455 G/A)

Генотип G/A / генотип А/А

Частота встречаемости аллеля А (всего)

36 / 9

45 (29, 2%)

5 /0

5 (16, 7%)

Фактор II / (20210 G/A)

Генотип G/A / генотип А/А

Частота встречаемости аллеля А (всего)

29 / 4

33 (21, 4%)

-

0*

Фактор V /  (1691 G/A, мутация Лейден)

Генотип G/A / генотип А /А

Частота встречаемости аллеля А (всего)

11 / 3

14 (9, 1%)

1 / 0

1(3, 3%)

PAI- I / (675 4G/5G)

Генотип 4G/5G / генотип 4G/4G

Частота встречаемости аллеля 4G (всего)

75 / 34

109 (70,8%)

15 / 2

17 (56,7%)

Гликопротеин IIIa /(1565 T/C);

Генотип Т/С / генотип С/С

Частота встречаемости аллеля С (всего)

39 / 8

47 (30,5%)

9 / 0

9 (30%)

MTHFR / (677 С/T);

Генотип С/Т / генотип Т/Т

Частота встречаемости аллеля T (всего)

71 / 20

91 (59, 1%)

17 / 1

18 (60%)

MTRR / (66 A/G) 

Генотип A/G / генотип G/G

Частота встречаемости аллеля G (всего)

42 /22

64 (41,5%)

20 / 5

25 (83,3%)*

Примечание к таблице:  * - значимость различий между группами < 0,05

Полиморфизмы, связанные с протромботическим состоянием, как минимум в одном гене,  обнаружены у 151 пациентки (98,1%)  в исследуемой группе и у всех женщин в контроле. Вместе  с тем,  среди беременных с осложненным анамнезом  была выше частота комбинированных форм (85,4% и 43,3%; р < 0,05), а также доля женщин с наличием изучаемых полиморфизмов в гомозиготном состоянии (66,2% и 26,7% соответственно; р < 0,05). Наиболее часто как у пациенток из основной когорты, так и в контроле встречались полиморфизмы в генах MTHFR  и  PAI - 1 (более 50% от числа всех обследованных), наиболее редко – мутация  FV Leiden. В контрольной группе не обнаружено мутации  FII 20210 G/A, а среди беременных  с факторами тромботического риска ее частота составила 21,4%.  Это значение  превышает частоту выявления  данной мутации (3-17%)  среди беременных с отягощенным анамнезом, представленную другими авторами  (А.Д. Макацария и др.; Э.К. Айламазян и др.; 2010; D.Tormene et al., 2007).

Под воздействием множественных факторов тромботического риска у большинства пациенток из основной когорты наблюдались сдвиги в различных звеньях системы гемостаза во все триместры  беременности в сравнении с 65 пациентками в группе контроля (Рис. 1).

Рис. 1. Частота гемостазиологических изменений в основной когорте
         

Значительная доля женщин имела признаки активации тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, гиперфибриногенемию, замедление фибринолиза, превышающие контрольные значения с I триместра беременности. В 85% случаев эти нарушения были поликомпонентными. В группе 1 на фоне самой активной антитромботической коррекции при положительной динамике состояния гемостаза гиперфибриногенемия и гипофибринолиз во II и  III триместре были выше в сравнении с группами 2 и 3 (p < 0,05).

Частота манифестных экстрагенитальных тромбозов в течение беременности и послеродовом периоде (6 недель) в основной когорте составила 0,8%: 7 случаев – на фоне беременности и 2 – в раннем послеродовом периоде.  Из них лишь у 2-х пациенток был ТГВ (0,18%). Полученная нами частота ВТЭ  соответствуют общепопуляционной, приведенной в систематическом обзоре  с включением 1174 беременных  (R. Tooher et al.; 2010). Вместе с тем,  этими же исследователями было показано, что в группах высокого риска (генетические тромбофилии, АФС) без антитромботической коррекции частота ВТЭ существенно возрастает и составляет от  5 до 33%  в зависимости от формы тромбофилии. В нашем исследовании  не наблюдалось ни одного случая ТЭЛА и артериального тромбоза. В подавляющем большинстве случаев тромбозы были представлены варикотромбофлебитами у пациенток старше 30 лет на фоне выраженной хронической венозной недостаточности, неадекватных мероприятий по немедикаментозной и медикаментозной профилактике, сочетания хронической экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии.

Частота гестационных осложнений у пациенток в исследуемой когорте (Рис.2)  на фоне проводимой коррекции, в целом, также оказалась сопоставима с общепопуляционными показателями (Э.К. Айламазян и др., 2007) . В течение наблюдаемой беременности отслойка хориона произошла у 5,8% пациенток;  преждевременная отслойка плаценты во II и III триместре  - в 1,6% случаях; преэклампсия  установлена у  15,3%, тяжелая преэклампсия – у 2,3%; хроническая плацентарная недостаточность  - у 28,3% пациенток, в том числе, СЗРП – у 6,3% пациенток. Исходы беременности для матери в основной когорте представлены в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика  исходов беременности для матери (n 1110)

Исход беременности

Гр. 1

( n 553)

Гр. 2

( n 266)

Гр. 3

( n 291)

Всего

(n 1110)

Р

Всего родов живым плодом

515

(93,1%)

260

(97,7%)

289

(99,3%)

1064

(95,9%)

1-2 (0,01)

1-3 (0,00)

Роды в срок живым плодом (38 – 40 недель), из них:  оперативное

родоразрешение

426

(82,7%)

235

(55,0%)

246

(94,6%)

86

(35,0%)

263

(90,4%)

90

(34,2%)

936

(84,3%)

411

(43,9%)

1-2 (0,00)

1-3 (0,00)

1-2 (0,00)

1-3 (0,00)

Преждевременные роды  живым плодом  (29 – 37 недель), из них: опера-тивное родоразрешение

89

(17,2%)

43

(48,3%)

13

(5,0 %)

5

(38,5%)

27

(9,3%)

13

(48,1%)

129

(11,6%)

61

(47,3%)

1-2 (0,00)

1-3 (0,01)

1-2 (0,00)

Репродуктивные потери

38

(6,9%)

6

(2,3%)

2

(0,7%)

46

(4,1%)

1-2 (0,01)

1-3 (0,00)

На фоне проводимого наблюдения и комплексной коррекции благоприятный исход беременности и родов, в целом,  наблюдался в 95,9% случаях, из них роды в срок  -  у 84,3% пациентокЭти данные  согласуются с результатами  когортного исследования «EThIG» (2007), объединившем 55 исследовательских центров в Германии. Среди женщин с наследственными и приобретенными тромбофилиями на фоне проведения антитромботической антенатальной профилактики  частота родов живым плодом составила 94,4%; репродуктивных потерь – 4,9%; преждевременных родов – 15,9%; СЗРП -  11,2%.  Обращает на себя внимание тот факт, что причина репродуктивных потерь в нашем исследовании в большинстве случаев была мультифакториальной: хроническую экстрагенитальную патологию имели более 75% пациенток, более чем у  половины беременных с репродуктивной потерей был хронический эндометрит и сальпингоофорит, тогда как среди всех пациенток их частота составила лишь 30,5%.

При худших показателях в группе 1 в сравнении с группами 2 и 3 следует отметить, что в анамнезе всего 33% женщин из данной группы  имели роды живым плодом, у 72% были репродуктивные потери, у 44% - ПНБ, у 46,6%  - синдром потери плода.

Росто-весовые характеристики новорожденных представлены в табл. 4.

Таблица 4

Росто-весовые характеристики новорожденных (М ± ; n 1077)

Характеристика

Гр. 1

( n 553)

Гр. 2

( n 266)

Гр. 3

( n 291)

В когорте, в целом

Р < 0,05

Масса (г)

3238±407

3328±590

3370±497

3303±520

-

Рост (см)

50,1±4,7

51,0±3,7

50,0±2,8

50,8±2,9

-

Оценка по шкале Апгар (балл):

1-я минута

5-я минута

7,3±0,8

7,4±0,9

7,4±0,9

7,5±1,2

7,5±1,1

7,5±0,9

7,4±0,9

7,5±0,8

-

-

Тромботических осложнений у новорожденных не зарегистрировано. Из геморрагических осложнений: у 5 человек в ходе родовой деятельности сформировались кефалогематомы, в 1-м случае при длительном родоразрешении произошло внутричерепное кровоизлияние с последующей положительной динамикой. Антитромботическая терапия во всех случаях была отменена в стандартные сроки.

Для оценки независимого влияния важнейших клинических и лабораторных факторов тромботического риска в основной когорте (вне зависимости от прежнего деления) все пациентки были разделены на две большие подгруппы в зависимости от наличия (1) или отсутствия (0) основных осложнений и исходов беременности с проведением многофакторного анализа и применением статистического алгоритма «Дерево решений».

Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с потерей плода (Рис.2), оказались: тромбозы в личном анамнезе (ОШ 10,6; 95% ДИ 2,5 – 45,4); артериальная гипертензия на фоне беременности (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,0 – 4,4). Акушерско-гинекологическими  факторами -  вторичное бесплодие (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,1 – 7,3); число репродуктивных потерь в анамнезе  (ОШ для каждого нового случая - 1,1; 95% ДИ 1,0 – 1,3).

Рис. 2. Факторы, независимо ассоциированные с потерей плода (метод – множественная логистическая регрессия)

Критическим значением  при отнесении в группу с репродуктивными потерями, при использовании анализа «Дерево решений», среди пациенток в основной когорте был возраст 33 лет, а также срок первого визита в отдел патологии гемостаза позже 9 недель. Наиболее важными  параметрами гемостаза  при репродуктивных потерях, полученными с помощью метода  «Дерево решений»,  были: агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и коллагеном в I триместре, 79% для каждого индуктора; уровень фибриногена 6,2 г/л во II и Ш триместре; повышение уровня РФМК 14 мг/дл в III триместре беременности.

Самостоятельными экстрагенитальными факторами, связанными  с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты явились (Рис. 3):  реактивация хронических вирусных инфекций (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,19 – 4,07); гипотиреоз (ОШ 2,0; 95% ДИ 1,11 – 3,63). С большей частотой при данном осложнении встречалась и отягощенная наследственность по тромбозам  (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,14 – 3,3), что согласуется с данными ряда исследователей  (В.О. Бицадзе, 2004; Н.Э. Мхеидзе, 2006). Наиболее важными акушерско-гинекологическими факторами, связанными с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты, были вторичное бесплодие (ОШ 3,0; 95% ДИ 1,65 – 5,55) и миома матки (ОШ 1,9; 95% ДИ 0,93 – 3,93).

Рис. 3. Факторы, независимо ассоциированные с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты (метод – множественная логистическая регрессия)

Независимые ассоциации  с отслойкой хориона и отслойкой плаценты при проведении дискриминантного анализа выявлены для угрозы прерывания беременности в I триместре, преждевременной отслойки плаценты в анамнезе. Большую вероятность попадания в подгруппу без отслойки имели пациентки, получившие НМГ в I триместре. При использовании алгоритма «Дерево решений» со статистической значимостью с развитием данных осложнений были связаны следующие количественные характеристики: возраст старше 26 лет, число медицинских абортов в анамнезе более 4; повышение во II триместре спонтанной агрегации тромбоцитов (более 0,6%) и агрегации, индуцированной АДФ (более 76%), уровень фибриногена во II триместре более 6,3 г/л, снижение активности АТ III менее 78%, замедление XIIa-зависимого фибринолиза в I и III триместре, замедление эуглобулинового фибринолиза в III триместре более 330 минут, уровень D-димера, превышающий  394 нг/мл во II триместре и 540 нг/мл в III триместре. Следует учесть,  что полученные значения D-димера  должны быть адаптированы для конкретной лаборатории, так как  при физиологической беременности этот показатель широко варьирует и может превышать нормальные показатели для небеременных женщин в 3-4 раза в зависимости от применяемых реактивов и методов определения  (Н.А. Оганесян и др., 2011; S. Eichinger, 2005).

Наиболее важными из изучаемых факторов, ассоциированных с преэклампсией  (ОШ > 3), оказались: наличие хронической АГ, преэклампсия в анамнезе, гипергомоцистеинемия. В нашем исследовании АГ на фоне беременности выявлена в 23,2% случаев. В структуре  АГ преобладала изолированная и сочетанная преэклампсия. Хроническая АГ без усугубления на фоне беременности составила всего 19,8%; преэклампсия – 23,7%; преэклампсия на фоне хронической АГ – 42,4% и  гестационная АГ – 14%.  Обращает на себя внимание тот факт, что женщины с преэклампсией имели повышение гомоцистеина более 5 мкмоль/л в 3,9 раз чаще в сравнении с пациентками без преэклампсии (95% ДИ 1,3 – 11,1). Для трех факторов ОШ составило 2 – 2,9: ожирение, СЗРП в анамнезе и возраст старше 35 лет. Меньшая (ОШ 1,1 – 1,9), но статистически значимая ассоциация, обнаружена для отягощенной наследственности по АГ и полипатии (сочетания двух и более хронических соматических заболеваний). Полученные результаты согласуются с данными многофакторного анализа, опубликованными в работах М. Waterstone, S. Bewley, C. Wolfe (2001), A. Kang, H. Struben (2008), Т. Dudding , et al. (2008), P.Emonts et al. (2008). Для количественных показателей, связанных с развитием преэклампсии в целом, также  имел значение возраст (разделительное значение  - старше 32 лет). При анализе гемостазиологических тестов наиболее информативными оказались показатели, также отражающие тромботические сдвиги во всех звеньях системы гемостаза, начиная с гиперагрегации тромбоцитов и гиперфибриногенемии во II триместре, завершая гиперкоагуляцией с признаками истощения противосвертывающей активности в виде снижения активности антитромбина III и гипофибринолизом в III триместре. При тяжелой преэклампсии единственным значимым самостоятельным соматическим фактором явилось наличие хронической АГ (ОШ 11,5; 95% ДИ 5,1 – 26,0), что согласуется с данными P. Emonts P et al. (2008), а независимо связанными показателями гемостаза – замедление тромбинового времени, гипофибринолиз и повышение РФМК в III триместре.

С развитием хронической плацентарной недостаточности из экстрагенитальных факторов были независимо связаны: наличие индекса Кетле 25 (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,0 – 2,35); гипотиреоз (ОШ 1,8; 95% ДИ 1,1 – 2,9). Из акушерских факторов наиболее важной была стойкая угроза прерывания беременности  (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,05 – 2,2). Значимая ассоциация данного гестационного осложнения получена  с  уровнем РФМК в III триместре. В группе пациенток с СЗРП, в сравнении с остальными беременными из основной когорты, было больше пациенток с пороками развития полового аппарата (ОШ 3,4; 95% ДИ 1,2 – 10,0), женщин со стойкой угрозой прерывания беременности во II и III триместре (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,0 – 4,4) и тех, кто  обратился на консультативный визит только в III триместре (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,0 - 6,8). Наличие СЗРП оказалось независимо ассоциировано  с  замедлением эуглобулинового фибринолиза во II и III триместре.

Изучение взаимосвязей отдельных генетических полиморфизмов с репродуктивными потерями в подгруппе беременных из 154 человек выявило положительную связь (ОШ > 1)  с гомо- и гетерозиготным носительством аллеля «FV Leiden» (ОШ 1,2; 95% ДИ -  1,1 – 1,25);  только с гомозиготным носительством аллелей  «FII 20210А»  (ОШ 1,85; 95% ДИ -  0,32 – 10,6); «МТHFR 677 Т» (ОШ 1,55; 95% ДИ -  0,6 – 4,2) и «РАI-1 4G» (ОШ 1,4; 95% ДИ -  0,6 – 3,4). При анализе взаимосвязи преэклампсии с генетическими полиморфизмами самое высокое ОШ получено для гомо- и гетерозиготной мутации (суммарно) в гене протромбина 20210А (ОШ 2,6; 95% ДИ 0,9 – 7,7; р = 0,07), возрастающие при гомозиготном носительстве аллеля «20210А» (ОШ 3,45; 95% ДИ 0,6 – 20,4). Показатели на границе статистической значимости получены для мутации Лейден (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,03 – 1,15) и фибриногена F1 455G/A  (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,04 – 1,15).

В табл. 5 представлены данные, независимо связанные с невынашиванием и пролонгированием  беременности, завершившейся благоприятным исходом.

Таблица 5

Факторы, независимо связанные с невынашиванием и пролонгированием беременности (модель - множественная линейная регрессия)

Ненормированные коэффициенты

Нормированные коэффициенты

95% ДИ

для B

B

Станд. ошибка

t

р

Нижняя граница

Верхняя граница

Способствующие невынашиванию беременности

АФС

-7,0

1,6

-,16

-4,39

,000

-10,26

-3,92

Преждевременная отслойка плаценты

-1,9

,66

-,10

-2,82

,005

-3,15

-,56

Преэклампсия

-1,6

,77

-,08

-2,09

,037

-3,11

-,10

СЗРП в анамнезе

-1,6

,73

-,08

-2,16

,031

-3,02

-,14

Привычное невынаши-вание беременности

-1,4

,67

-,12

-2,12

,035

-2,7

-,10

Число репродуктивных потерь до 10 недель

-1,0

,29

-,17

-3,48

,001

-1,59

-,44

Табл. 5 (продолжение)

Уровень фибриногена во II триместре (г/л)

-,89

,22

-,16

-4,03

,000

-1,33

-,46

Способствующие пролонгированию беременности

Гемостазиологический  мониторинг все три триместра

3,2

,56

,26

5,74

,000

2,11

4,31

Применение НМГ во II и  III триместре

1,29

,37

,14

3,57

,000

,58

2,00

Уровень фибриногена в I триместре (г/л)

0,86

,37

,09

2,3

,020

,14

1,58

Факторами, независимо снижающими вероятность родов в срок и связанными с осложненным течением беременности,  явились: наличие ПНБ и СЗРП в анамнезе; наличие  АФС; а также,  превышающие физиологические значения уровень фибриногена во II триместре. Напротив, более высокий уровень фибриногена в  I триместре, вероятно, отражающий адекватные адаптационные изменения в системе гемостаза в начале беременности, оказался протективным фактором. Кроме того , способствовало пролонгированию беременности применение низкомолекулярных гепаринов во II и III триместре, а также, в целом,  проведение антитромботической коррекции в зависимости от динамических показателей гемостаза (гемостазиологический мониторинг) в течение всего гестационного периода , начиная с I триместра.

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая частота хронической экстрагенитальной патологии (68,6%) у беременных, имеющих тромбозы  и акушерские осложнения, ассоциированные с тромбофилией, в анамнезе и/или в течение беременности. Наиболее распространенными заболеваниями в структуре экстрагенитальной патологии оказались: варикозное расширение вен нижних конечностей (30,9%), избыточная масса тела и ожирение (30,1%), хроническая АГ (14,8%). Сочетание двух и более хронических экстрагенитальных заболеваний имело 28,4% обследуемых. В структуре тромбозов до наблюдаемой беременности преобладали тромбозы венозной локализации на фоне изменений гормонального фона.

2. Наиболее частыми факторами тромботического риска в исследуемой популяции явились: прием оральных контрацептивов (37%), курение в наблюдаемую беременность и курение в анамнезе (23,2%), отягощенная наследственность по тромбозам (17,5%). Как минимум, один из факторов тромботического риска имело 71%, сочетание двух и более факторов - 10,7% пациенток.

3. Манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась у 45% пациенток в изучаемой когорте, что преимущественно было представлено: развитием  железодефицитной анемии, проявлением или ухудшением течения артериальной гипертензии, острыми инфекционными заболеваниями верхних отделов респираторного тракта, обострением хронических заболеваний пищеварительной и мочевыделительной системы, гестационным пиелонефритом, усугублением хронической венозной недостаточности.

4. На фоне проводимого наблюдения и комплексной коррекции у женщин с наследственными и приобретенными  факторами тромботического риска беременность завершилась родами живым плодом в 95,9% случаях. Частота тромбозов экстрагенитальной локализации и гестационных осложнений, ассоциированных с тромбофилией, была сопоставима с частотой в общей популяции.

5. У всех женщин с осложненным течением беременности на фоне сочетания соматических и акушерских факторов тромботического риска с I триместра выявлены протромботические сдвиги в различных звеньях системы гемостаза в сравнении с пациентками с физиологическим течением беременности, причем в 85% эти нарушения были поликомпонентными. Лабораторными детерминантами, значимо связанными с осложненным течением беременности,  явились превышающие физиологические значения в зависимости от гестационного срока: гиперагрегация тромбоцитов, уровень фибриногена, замедление XIIа-зависимого лизиса сгустка, уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров и D-димера, замедление эуглобулинового фибринолиза, гипергомоцистеинемия.

6. Частота антифосфолипидного синдрома, удовлетворяющего современным диагностическим критериям, у беременных с отягощенным тромботическим и / или акушерским анамнезом, составила  2,7%. Вместе с тем, циркуляция антифосфолипидных антител в отсутствие полных критериев,  обнаружена у  23,3% пациенток. У женщин с определенным антифосфолипидным синдромом в сравнении с пациентками, имеющими циркуляцию антифосфолипидных антител менее 12 недель и/или в титрах 10 - 39 МЕ/мл, чаще обнаружены антитела к 2-гликопротеину 1, антитела к нативной ДНК, а также сочетания различных типов диагностических  антител.

7. Как в группе беременных с факторами тромботического риска, так  и среди  женщин без отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, обнаружена высокая частота (98 – 100%) изолированных мутаций и полиморфизмов в семи генах системы гемостаза и фолатного цикла, ассоциированных с тромботическим риском. Вместе с тем,  среди пациенток с клиническими признаками тромбофилии  была выше частота мультигенных и гомозиготных форм,  а также мутации в гене протромбина FII (20210G/A). Наиболее существенный вклад в развитии гестационных осложнений установлен для:  гомо- и гетерозиготного носительства аллеля фактора  V «FV 1691 A» (мутации Лейден); протромбина – «FII 20210A»); гомозиготного носительства аллеля  метилтетрагидрофолатредуктазы – «MTHFR 677Т» в сочетании с гипергомоцистеинемией.

8. Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с осложненным течением наблюдаемой беременности,  явились: для потери плода - тромбозы в личном анамнезе, определенный антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия на фоне беременности;  для  отслойки хориона и преждевременной отслойки плаценты -  реактивация хронических вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромбозам. При тяжелой преэклампсии единственным значимым самостоятельным соматическим фактором явилось наличие хронической АГ. С развитием хронической плацентарной недостаточности оказались независимо связаны избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз.

9. При беременности, завершившейся в срок родами живым плодом, было значимо больше женщин, которым проводилась антитромботическая коррекция (дезагрегантная и антикоагулянтная терапия) в зависимости от клинических показаний и  динамики состояния системы гемостаза, особенно если коррекция была начата до 9 недель гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На предгравидарном этапе, с учетом  высокой распространенности, врачам терапевтам и акушерам-гинекологам необходимо учитывать  следующие факторы риска и хронические экстрагенитальные заболевания, связанные с протромботическим состоянием гемостаза и осложнениями беременности:

- табакокурение. Целесообразно оптимизировать мероприятия по формированию мотивации отказа от курения не менее чем за 6 месяцев до планирования зачатия;

- хроническая артериальная гипертензия. Необходимо проведение полного предгравидарного обследования в соответствии с отраслевым стандартом и, при наличии показаний, назначение антигипертензивной терапии с исключением средств, противопоказанных при возможном наступлении беременности;

- избыточная масса тела и ожирение. Необходим дифференцированный подход при нарушениях жирового обмена, более широкое обследование для исключения  нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности,  субклинического гипотиреоза;

- варикозная болезнь вен нижних конечностей. Необходимо активнее выявлять начальные стадии заболевания с назначением профилактических мероприятий (эластическая компрессия, венотонические средства в зависимости от стадии хронической венозной недостаточности);

- неконтролируемое применение комбинированных оральных контрацептивов (недоучет противопоказаний; отмена менее чем за 3 месяца до фертильного цикла).

2. При оценке показателей гемостаза у беременных следует ориентироваться на предложенные нормативы для физиологически протекающей беременности  по триместрам. C неблагоприятным течением беременности ассоциированы: превышающая физиологические значения спонтанная и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов в I и II триместре; гиперфибриногенемия более 6,2 г/л во II триместре; снижение количественной активности антитромбина III менее 78% во II триместре; замедление XIIа-зависимого лизиса сгустка во II и III триместре более 12 минут; превышение физиологических уровней РФМК и D-димера во II триместре и III триместре, замедление времени эуглобулинового фибринолиза  более 330 минут в II и III триместре.

       3. При наличии репродуктивных потерь и тромбозов в анамнезе пациентки с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома нуждаются в динамическом клиническом и гемостазиологическом контроле с индивидуальным принятием решения о необходимости и объеме антитромботической коррекции.

       4.  С учетом высокой частоты обнаружения (30 – 80%)  генетических полиморфизмов: PAI-1 (675 5G/4G); MTHFR (677Т/C), MTRR (66A/G); GP IIIa (1565T/C) в группе здоровых женщин, при оценке риска принимать во внимание только комбинированные и гомозиготные формы с обязательным анализом совокупности всех факторов тромботического риска и данных анамнеза.

5. При прогнозировании репродуктивных потерь  и планировании комплексной коррекции целесообразно учитывать следующие результаты:

-  к группе высокого риска (ОШ  3) необходимо отнести пациенток с наличием следующих клинических факторов: наличие антифосфолипидного синдрома (увеличение вероятности в 6 раз); наличие экстрагенитальных тромбозов в личном анамнезе (увеличение вероятности в 5 раз); привычное невынашивание беременности (увеличение вероятности в 4 раза с возрастанием риска на 10% с  каждым новым случаем потери), а также наличие 1 репродуктивной потери в анамнезе на сроке 10 и более недель (увеличение вероятности в 3 раза).

-        к группе умеренного риска (ОШ = 2 – 2,9) относятся:  вторичное бесплодие; угроза прерывания беременности в I триместре; наличие АГ на фоне беременности; синдром потери плода в анамнезе и наличие СЗРП в предшествующие беременности.

6. Назначение дезагрегантной (дипиридамол 75 – 150 мг в сутки; ацетилсалициловая кислота со II триместра беременности 75 мг в сутки) и антикоагулянтной терапии (низкомолекулярные гепарины) с индивидуальной оценкой риска под контролем показателей гемостаза 1 раз в 4-6 недель позволяет улучшить течение и исходы беременности у женщин с факторами тромботического риска. Наиболее эффективно  максимально раннее начало гемостазиологического мониторинга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Вереина, Н.К. Современные представления о роли генетических факторов в развитии тромбозов и возможности диагностики тромбофилий в условиях города Челябинска / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.И. Слободенюк, В.С. Чулков // Новые технологии в здравоохранении: сборник научных трудов, Вып.7. – Челябинск, 2008. – С. 63-65.
  2. Гафурова, Д.Н. Изменения системы гемостаза у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией (ВПГ I и II) / Д.Н. Гафурова, Н.К. Вереина, В.А. Тупиков, Н.В. Уразова, Е.В. Первушина // Уральский медицинский журнал. - №2 (42). 2008. С. 68-71.
  3. Уразова,  Н.В. Изучение исходов беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом на фоне антитромботической коррекции / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, В.С. Чулков // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. Москва, 2008. – С. 136-137.
  4. Уразова, Н.В. Изучение экстрагенитальных проявлений и акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител / / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, В.С. Чулков // Уральский медицинский журнал. - №12 (52). 2008. С. 150-153.
  5. Чулков, В.С. Взаимосвязь артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Врач-аспирант. - №3 (24). - 2008. – С. 210-215.
  6. Вереина, Н.К. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с клиническими факторами тромбогенного риска у беременных/ Н.К. Вереина, С.П. Синицын, С.Э. Зуйкова // Специализированная медицинская помощь: сб. трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы ГУВД по Челябинской области. – Челябинск, 2008. – С. 116-121.
  7. Чулков, В.С. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска, показателями гемостаза и лабораторными маркерами дисфункции эндотелия у беременных / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. -  Москва, 2008. – С. 142-143.
  8. Чулков, В.С. Изучение взаимосвязи различных форм артериальной гипертензии с клиническим течением, состоянием системы гемостаза и исходами беременности у женщин с факторами тромбогенного риска /  В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Инновационные технологии в медицине в рамках 2-го Чешско-Российского медицинского Форума: сб. материалов. -  Челябинск, 2008. – С. 40-41.
  9. Чулков, В.С. Изучение показателей центральной гемодинамики и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензией / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - №7 (6), Приложение 1. – 2008. –  С. 405.
  10. Чулков, В.С.  Изучение роли динамических изменений показателей гемостаза у беременных с артериальной гипертензией / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина  // IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием): материалы конференции. – Москва, 2009. – С. 583-584.
  11. Чулков, В.С. Оценка показателей суточного мониторирования артериального давления и наличия поражения органов-мишеней у женщин с артериальной гипертензией во II триместре беременности / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. – Москва, 2009. – С. 411-412.
  12. Чулков, В.С.  Особенности структуры, анамнеза и исходы беременности при артериальной гипертензии / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Экология человека. - №10. 2009. С. 49-54.
  13.   Вереина, Н.К. Опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.В. Уразова // Материалы четвертой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). – М., 2009 – С. 88-89.
  14.   Уразова, Н.В. Изучение частоты встречаемости и динамики тромбогенных сдвигов при беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Материалы четвертой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). – М., 2009 – С.534-535.
  15.   Вереина, Н.К. Профилактика венозного тромбоэмболизма у терапевтических пациентов / Н.К. Вереина // Материалы научно-практической конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению». Терапия\кардиология – Челябинск, 2009 – С. 115-118.
  16.   Вереина, Н.К. Тромбофилические состояния в акушерстве / Н.К. Вереина // Материалы научно-практической конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению». Акушерство и гинекология – Челябинск, 2009 – С. 23-28.
  17.   Синицын, С.П. Артериальная гипертензия у беременных с факторами тромбогенного риска: особенности течения различных клинических форм, состояния органов-мишеней и показателей гемостаза / С.П. Синицын, В.С. Чулков, Н.К. Вереина // Артериальная гипертензия. 2009. Т. 15, №5. С. 580-584.
  18.   Вереина, Н.К. Опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, С.П. Синицын С.П., Н.В. Уразова, В.С. Чулков // Тромбоз, гемостаз и реология. -2009. -№ 1. - С. 46-49.
  19. Вереина, Н.К.  Современные возможности диагностики тромбофилий в условиях города Челябинска / Н.К. Вереина,  С.П. Синицын,  Н.В Уразова,  В.С. Чулков // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. – С.54-56.
  20. Вереина, Н.К.  Клинические случаи генетических тромбофилий /  Н.К. Вереина, Н.В. Уразова, В.С. Чулков  //  Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. – С.184 - 186.
  21.   Уразова, Н.В.  Клинический случай тромботических осложнений при гипергомоцистеинемии  / Н.В. Уразова, Н.К. Вереина, В.С. Чулков // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. – С.186 - 188.
  22.   Чулков, В.С. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. №3. С.9-12.
  23.   Вереина, Н.К. Течение беременности и родов, состояние эндотелия у пациенток, куривших до беременности / Н.К. Вереина, В.С. Чулков // Ж. акушерства и женских болезней 2010. Т. LIX, № 3. С. 110113.
  24.   Долгушина, В.Ф. Ведение беременности при акушерских осложнениях  в анамнезе, ассоциированных с тромбофилией / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва. – 2010. – С. 61-62.
  25.   Чулков,  В.С. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина  // Акушерство и гинекология. 2011. - № 1. С 22-26.
  26. Долгушина, В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина //Акушерство и гинекология. 2011. - № 3. С 27-31.
  27.   Вереина, Н.К. Комплексная оценка взаимосвязей факторов тромботического риска и состояния гемостаза с осложнениями и исходами беременности / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, В.С. Чулков, Н.В.Уразова // Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). – М., 2011– С.94-96.
  28.   Уразова, Н.В. Роль антитромботической коррекции у беременных с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома и дополнительными факторами тромботического риска / Н.В.Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, В.С. Чулков // Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). – М., 2011– С.525-526.
  29.   Чулков, В.С. Характеристика частоты и структуры генетических тромбофилий у пациенток с отягощенным тромботическим и/или  акушерским анамнезом / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.В. Уразова // Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). – М., 2011– С.554-556.
  30.   Чулков, В.С. Уровни гомоцистеина у женщин с артериальной гипертензией в различные триместры беременности / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2010. - №4 (11). – С. 86-87.
  31. Артериальная гипертензия у беременных. Терапевтические аспекты проблемы.  / Под редакцией Э.Г. Волковой, С.П. Синицына. С.В. Богданов, Э.Г. Волкова, Н.К. Вереина, Е.Ю. Жаворонкова, Д.Б. Коваленко, С.Ю. Левашов, С.П. Синицын, В.С. Чулков // Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия. - 2010. – 196 c.
  32. Чулков, В.С. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с избыточной массой тела и ожирением / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. - № 10 (2). С. 29-32.
  33.   Чулков, В.С. Взаимосвязь конечных метаболитов оксида азота и полиморфизма Т-786С промотора гена NO-синтетазы с осложненным течением беременности у женщин при артериальной гипертензии // В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Э.Н. Коробейникова // Врач-аспирант. 2011 - №3.2 (46). С. 316 -320.
  34.   Чулков, В.С. Течение беременности и перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертензии / В.С. Чулков, Н.К. Вереина // «Артериальная гипертензия у беременных – от теории к практике»: Материалы межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: Сб. статей. – Пенза, 2011. – С. 160-162.
  35.   Вереина, Н.К. Частота выявления антифосфолипидных антител и их связь с болезнями соединительной ткани у женщин с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, В.С. Чулков, Н.В. Уразова // Беломорский симпозиум IV: Сб. докладов и тезисов. – Архангельск, 2011. – С. 75-76.

36. Vereina, N.K. The significance of antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies in pregnant women with thrombosis and/or pregnancy morbidity/ N.K. Vereina, S.P. Sinitcin, V.S. Chulkov, N.V. Urasova //8-th Meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies. Abstract book. – Padova (Italy), 2011. – P.123.

37.  Вереина, Н.К. Пятилетний опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, Л.В. Струнина, Н.И. Жолобова // Вестник Челябинской областной клинической больницы. – 2011. - № 2 (13). – С. 17-18.

38. Чулков, В.С. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у беременных с хронической артериальной гипертензией / В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Артериальная гипертензия. 2011. Т. 17, №4. С. 379-383.

39.  Вереина, Н.К. Частота выявления антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома у женщин с тромбозами и/или акушерскими осложнениями / Н.К Вереина, С.П. Синицын, В.С. Чулков // Экология человека. 2011. - № 11. С. 49-53.

40. Вереина, Н.К. Состояние гемостаза у женщин с хронической артериальной гипертензией в различные триместры беременности /

  Н.К. Вереина,  В.С. Чулков // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2011. Том 10. № 4(40) - С. 28-33.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.