WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

СИДОРОВ Дмитрий Владимирович

РОЛЬ ТОТАЛЬНОЙ МЕЗОРЕКТУМЭКТОМИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ

14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА – 2011

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор – академик РАМН, профессор В.И.Чиссов)

Научный консультант:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Чиссов В.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Царьков Петр Владимирович РНЦХ им. академика Б.В.Петровского РАМН доктор медицинских наук, Рыбаков Евгений Геннадьевич ФГУ «ГНЦ колопроктологии» Минздравсоцразвития России доктор медицинских наук, профессор Черниченко Андрей Вадимович ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России Ведущее учреждение – ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, г. Обнинск

Защита диссертации состоится 20 декабря 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «___»_______________2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор биологических наук Лариса Эдуардовна Завалишина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Проблема лечения рака прямой кишки (РПК) в течение многих десятилетий продолжает оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов. Выбор эффективного метода лечения рака этой локализации был и остается одним из наиболее сложных вопросов. Это подтверждает и тот факт, что последние годы ознаменовались значительным ростом заболеваемости РПК практически во всех развитых странах, в том числе и в России. По данным ВОЗ в мире ежегодно диагностируется около миллиона новых случаев колоректального рака [Jemal A. et al., 2007].

В структуре онкологической заболеваемости по России за 2008 год рак ободочной кишки находился на 4 месте – 6,5%, рак прямой кишки – занимал место – 4,9%. Соответственно росту заболеваемости увеличивается и смертность. Так, в структуре общей смертности рак толстой кишки в 2008 году составил – 7,0% и занял 3 место, а рак прямой кишки 5,8% -4 место [Чиссов В.И. и соавт., 2009].

Основным методом лечения больных раком прямой кишки является хирургический. Несмотря на это, с целью снижения частоты местных рецидивов и улучшения отдаленных результатов лечения в мире достаточно широко используется лучевое и лекарственное воздействие на опухоль.

Многие ранее существовавшие представления об анатомии, патологической морфологии (степени инвазии опухоли в дистальном и латеральном направлении), технике оперативных вмешательств претерпели существенные изменения, что побудило онкохирургов пересмотреть ряд исторически укоренившихся подходов к лечению рака прямой кишки и разработать новую идеологию, направленную на реабилитацию этой категории больных [Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А., 2005].

Переход от стандартной т.н. «ортодоксальной» хирургии рака прямой кишки к методу тотальной мезоректумэктомии (TME) позволил значительно снизить частоту местных рецидивов и улучшить функциональные результаты лечения [Law W.L. et al., 2005; Chiappa A., et al., 2006; Wibe A. et al., 2006].

Широкому внедрению тотальной мезоректумэктомии в мировую практику способствовало, прежде всего, появление циркулярных сшивающих аппаратов, позволивших формировать низкие колоанальные и колоректальные анастомозы. Многочисленные клинические испытания продемонстрировали высокую частоту корреляции тазовых рецидивов с особенностями выполнения тотальной мезоректумэктомии [Kapiteijn E., et al., 2001; Gunderson L., et al., 2003; Henry S., et al., 2007; ] Параллельно, с целью снижения частоты местных рецидивов и, в конечном итоге, увеличения выживаемости были проведены рандомизированные исследования по изучению эффективности дополнительной лучевой терапии. В Европе были склонны использовать предоперационное облучение, часто с такими режимами фракционирования, которые в Соединенных Штатах считались неприемлемым. В США послеоперационная лучевая терапия, часто сочетаемая с 5-фторурацилом (5FU), стала золотым стандартом при лечении аденокарциномы нижних отделов прямой кишки II и III стадий.

Одно из немногочисленных рандомизированных исследований по сравнительной оценке эффективности пред- и послеоперационной лучевой терапии показало, что предоперационная лучевая терапия (5 Гр в течение дней) снизила частоту местных рецидивов c 22% до 13%. [Pahlman L., et al., 1985]. Этот же режим лучевой терапии, был использован в двух Стокгольмских и Шведском исследованиях, которые так же продемонстрировали сокращение частоты местных рецидивов с 30%, 21% и 27% до 15%,10% и 11% соответственно.

При выборе метода лечения рака прямой кишки одна из основных задач заключается в более раннем выявлении пациентов, у которых высок риск местного рецидива. На пути к решению этой задачи в последние годы значительно возросла роль патоморфолога в оценке качества проведенного лечения.

Самые последние работы, посвященные данной проблеме, основной акцент делают на адекватной оценке истинной предоперационной распространенности опухолевого процесса. Принципиально важным являются данные о вовлеченности в опухолевый процесс, т.н. циркулярного края резекции (CRM) или собственной фасции прямой кишки, которая ограничивает мезоректальную клетчатку. Как следствие этого – индивидуальное прогнозирование и выработка плана лечения больных раком прямой кишки.

Недавнее голландское исследование [Nagtegaal I., et al., 2002] показало, что после исследования патоморфологом качества TME можно предсказать риск возникновения местного рецидива и отдаленных метастазов в 36,1% у пациентов с неудовлетворительным качеством ТМЕ (Grade 1) по сравнению с 20,3% при хорошем качестве ТМЕ (Grade 3).

По данным [Marijnen C., et al., 2005] циркулярный край резекции меньший или равный 2 мм связан с риском развития местного рецидива в 16% по сравнению с 5,8% у больных, у которых толщина мезоректальной клетчатки вокруг опухоли была достаточно большой. Кроме того, при CRM1мм увеличивается риск развития отдаленных метастазов (37,6 против 12,7%), а также уменьшается продолжительность жизни. Прогностическое значение вовлеченности CRM не зависит от стадии опухоли по системе TNM.

В 2004г. Heald R., проведя анализ многочисленных публикации, посвященных лечению рака прямой кишки, и критически переосмыслив собственный опыт, заключил, что на сегодняшний день «золотым стандартом» в лечении ректального рака является скоординированное взаимодействие радиологов, хирургов-онкологов и патоморфологов, сотрудничающих в составе одной мультидисциплинарной команды с целью индивидуального подхода к пациенту, основанного на точной диагностике ректального рака.

Публикации в отечественной литературе, посвященные единому комплексному подходу к лечению рака прямой кишки, немногочисленны.

Тотальная мезоректумэктомия, расширенная лимфаденэктомия, различные варианты комбинированного лечения выполняются лишь в единичных высокоспециализированных центрах нашей страны. В тоже время, рост заболеваемости раком прямой кишки, по-прежнему малоудовлетворительные отдаленные результаты, высокая частота местных рецидивов, а так же объективные экономические трудности проведения больших рандомизированных исследований, диктуют необходимость многофакторного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки с целью создания критериев для индивидуального подхода к выбору варианта лечения на основе стандартизированных показателей.

Цель исследования Повышение эффективности лечения и качества жизни больных раком прямой кишки путем улучшения непосредственных и отдаленных результатов хирургического и комбинированного лечения за счет выполнения тотальной мезоректумэктомии.

Задачи исследования 1. Провести сравнительный анализ непосредственных результатов хирургического и комбинированного лечения больных раком прямой кишки группы ТМЕ(–) и ТМЕ(+).

2. Изучить частоту местных рецидивов рака прямой кишки при комбинированном и хирургическом лечении в группе пациентов без использования методики тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ-).

3. Изучить влияние различных клинико-морфологических факторов в группе ТМЕ(-) на риск развития местного рецидива рака прямой кишки.

4. Определить факторы, влияющие на общую, безрецидивную и опухолевоспецифическую выживаемость больных раком прямой кишки при хирургическом и комбинированном лечении в группе ТМЕ(-).

5. Определить роль патоморфологического исследования в оценке качества хирургического лечения при раке прямой кишки 6. Сравнить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком прямой кишки между группами тотальной мезоректумэктомии и стандартной хирургией.

7. Изучить влияние различных клинико-морфологических факторов на риск развития общего рецидива рака прямой кишки, а так же на показатели выживаемости в группе ТМЕ(+).

8. Определить роль тотальной мезоректумэктомии в хирургическом и комбинированном лечении рака прямой кишки в зависимости от клиникоморфологических факторов.

Научная новизна исследования В работе на большом клиническом материале впервые проведена сравнительная оценка основных методов лечения рака прямой кишки:

хирургического и различных вариантов комбинированного. Были использованы схемы предоперационной лучевой терапии по методике динамического фракционирования дозы (СОД 30Гр), методике предоперационной химиолучевой терапии (СОД 36Гр) и послеоперационной лучевой терапии.

Эффективность проведенного лечения оценивалась по частоте развития местного и общего рецидива, а так же по результатам 5-летней выживаемости больных (общая, опухолево-специфическая и безрецидивная).

Впервые в нашей стране для оценки качества и радикальности хирургического вмешательства при раке прямой кишки была применена методика специального морфологического исследования. Произведена оценка клинической значимости новых патоморфологических критериев (макроскопическая оценка качества выполненной мезоректумэктомии и циркулярная линия резекции ).

Изучена частота и структура непосредственных и отдаленных результатов при хирургическом и комбинированном лечении рака прямой кишки в зависимости от методики мобилизации прямой кишки.

Впервые проведен однофакторный и многофакторный анализ эффективности методики тотальной мезоректумэктомии при хирургическом и комбинированном лечении рака прямой кишки, а также влияния этих факторов на частоту развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.

Впервые в нашей стране проведен сравнительный анализ частоты рецидивирования рака прямой кишки и выживаемости между группами пациентов, у которых мобилизация прямой кишки выполнялась традиционным способом и группой тотальной мезоректумэктомии.

Практическая значимость Внедрена в практику методика комбинированного и хирургического лечения больных раком прямой кишки с использование метода тотальной мезоректумэктомии. Обоснована целесообразность применения метода тотальной мезоректумэктомии в процессе хирургической мобилизации прямой кишки, как способа уменьшающего объем интраоперационной кровопотери и числа ранних послеоперационных урогенитальных осложнений. Доказана эффективность ТМЕ, как метода, достоверно снижающего частоту местного и общего рецидива по сравнению с традиционной хирургией.

С помощью, разработанной в МНИОИ им. П.А.Герцена методики модифицированного патоморфологического исследования рака прямой кишки, определены критерии качества хирургического вмешательства при данной патологии.

Определена прогностическая значимость новых патоморфологических критериев (циркулярная линия резекция и качество мезоректумэктомии), как предикторов развития местного рецидива и отдаленных метастазов.

Комплексный подход к лечению больных раком прямой кишки позволит улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что даст возможность рекомендовать его к использованию в практическом здравоохранении Положения, выносимые на защиту Метод тотальной мезоректумэктомии, является современным способом хирургического лечения рака прямой кишки, статистически значимо уменьшающим объем интраоперационной кровопотери и частоту ранних послеоперационных осложнений, по сравнению с традиционным методом хирургического лечения.

Тотальная мезоректумэктомия должна сопровождаться строгим патоморфологическим контролем качества выполненного оперативного вмешательства (Grade) и изучением статуса циркулярного края резекции (CRM).

Неудовлетворительное качество мезоректумэктомии (Grade1) и положительный циркулярный край резекции (CRM+) увеличивают частоту местного и общего рецидива рака прямой кишки и ухудшают показатели опухолево-специфической выживаемости.

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки, выход опухоли в мезоректальную клетчатку и низкое расположение опухоли от нижнего края анального канала являются независимыми факторами риска неудовлетворительного качества мезоректумэктомии (Grade1).

Неудовлетворительное качество мезоректумэктомии, выход опухоли в мезоректальную клетчатку, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов являются факторами, оказывающими негативное влияние на статус циркулярного края резекции.

Предоперационная лучевая и химиолучевая терапия по схеме динамического фракционирования в СОД 30Гр не улучшают показатели отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки по сравнению с тотальной мезоректумэктомией.

Тотальная мезоректумэктомия уменьшает частоту местного и общего рецидива рака прямой кишки, по сравнению с группой исторического контроля, в которой была использована традиционная методика хирургического лечения.

Независимым фактором риска, статистически значимо увеличивающим риск развития общего рецидива рака прямой кишки в группе ТМЕ(+) является положительный циркулярный край резекции. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и положительный циркулярный край резекции являются независимыми факторами риска, негативно влияющими на показатели опухолево-специфической выживаемости в группе тотальной мезоректумэктомии.

Внедрение в практику Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу отделения абдоминальной онкологии ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Минздравсоцразвития России. Полученные данные значительно расширили показания к выполнению сфинктерсохраняющих операций у больных с локализацией опухолевого процесса в средне- и нижнеампулярном отделах прямой кишки, позволили дифференцировано подходить к использованию лучевой и химиолучевой терапии, а так же индивидуализировать подход к лечению больных. Разработаны патоморфологические критерии оценки качества и радикальности выполнения оперативного вмешательства при раке прямой кишки.

Разработанная в рамках диссертационной работы методика хирургического и комбинированного лечения успешно применяется в практике Владимирского онкологического диспансера и областной клинической больнице г. Калининграда.

Доклады и публикации по теме диссертационной работы Результаты исследования представлены в 36 печатных работах, из которых 13 работ – статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций, и по 1 главе в 5 монографиях.

Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:

– Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике» (г. Барнаул, 2005г.);

– VI-ом Всероссийском съезде онкологов (г.Ростов-на-Дону, 2005г.);

– Научно-практической конференции, посвященной 60-летию Орловской онкологической службы (г. Орел, 2006г.);

– 2-м съезде колопроктологов России с международным участием (г.

Уфа, 2007г.);

– 12 Central European Congress Of Coloproctology ( Moscow, 2008.);

– Первой международной конференции по торако-абдоминальной онкологии.(г.Москва, 2008г.);

– I съезде колопроктологов СНГ. (г.Ташкент, 2009г.);

– Международном онкологическом форуме – Онкохирургия-2010 «В будущее через новые технологии» (г. Москва, 2010г.);

– 5-ой международной конференции «Российская школа колоректальной хирургии» (г. Москва, 2011г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России, 28 апреля 2010г.

(протокол №6).

Объем и структура диссертационной работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований («Патоморфологическая оценка качества хирургического лечения рака прямой кишки», «Непосредственные результаты лечения», «Отдаленные результаты лечения»), главы «Обсуждение», выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 220 страницах, иллюстрирована таблицами и 57 рисунками. Список литературы содержит 274 источника, в том числе отечественных – 49 и зарубежных – 225.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы Материалом для нашего исследования послужили результаты лечения 542 больных раком прямой кишки I-IV стадии, находившихся в МНИОИ им.

П.А.Герцена в период с 1982 по 2010 гг. включительно. Критериями включения больных в исследование были наличие у больных аденокарциномы прямой кишки и локализация опухоли на расстоянии 0-15 см от анального канала. В процессе исследования были изучены клинико-морфологические факторы, влияющие на частоту развития местных рецидивов и отдаленных метастазов, проведена оценка качества хирургического вмешательства, а так же сравнение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных резектабельным раком прямой кишки. Все расчеты, в том числе описательную часть анализа, проводили с использованием статистического пакета SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Для оценки количественных переменных применяли тест Манна-Уитни (для двух групп) и метод Краскела-Уолисса (для сравнения 3-х и более групп).

Одномерный статистический анализ выполняли с использованием теста ранговой корреляции Спирмена и точного критерия Фишера. Анализ выживаемости пациентов производили методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовали логарифмический ранговый критерий. Все статистические расчеты выполнялись с оценкой 95% доверительного интервала. Различия считались достоверными при p<0,05.

Многомерный анализ влияния факторов на частоту развития рецидивов в различных группах проводили с помощью метода логистического регрессионного анализа. Факторы, влияющие на выживаемость, оценивали при помощи регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу. Различия признавали достоверными при условии P<0,05 и не включения значения 1,0 в 95% диапазон доверительных интервалов соотношения рисков HR.

Группу хирургического лечения составили 300 больных, комбинированного – 242 пациента. Мужчин было 261 (48,2%), женщин 2(52,8%). Возраст пациентов на момент включения в исследование составил от 21 до 84 лет, средний возраст 56,9±11,6. Сроки наблюдения за больными определяли как период от включения пациента в исследование до наступления летального исхода (завершенное наблюдение) или до даты последнего наблюдения перед окончанием исследования (январь 2010г.) в случае, если больной оставался жив (цензурированное наблюдение). Датой включения пациента в исследование считали дату операции. Длительность безрецидивного периода определяли как время от включения больного в исследование до развития рецидива заболевания (завершенное наблюдение) или до даты последнего наблюдения перед окончанием исследования (цензурированное наблюдение). Сроки наблюдения за больными составили от 3 до 322 месяцев, медиана наблюдения составила 38 месяцев, интерквартильный размах 16-1месяца.

В зависимости от метода хирургического лечения и его сочетания с лучевой терапией больные были разделены на несколько групп. В 4наблюдениях при мобилизации прямой кишки была использована традиционная методика т.н. тупого, ручного выделения прямой кишки из полости малого таза. Среди этих пациентов в 242 случаях было выполнено только хирургическое вмешательство, в 121 наблюдении проведена предоперационная лучевая терапия (ПОЛТ), в 33 случаях – предоперационная химиолучевая терапия (ПОХЛТ) и в 34 наблюдениях – послеоперационная лучевая терапия (ПЛТ). Методика тотальной мезоректумэктомии (ТМЕ), которая стала использоваться нами с 2006г. была применена в 1наблюдениях: в 58 случаях было проведено только хирургическое лечения, в – предоперационная химиолучевая терапия и в 12 – послеоперационная лучевая терапия (рис.1).

Рак прямой кишки n=5TME(–) TME(+) n=430 n=1Хирургия Комбинированное Хирургия Комбинированное n=242 лечение n=188 n=58 лечение n=n=5ПОЛТ ПОХЛТ ПЛТ n=121 n=34 n=Рисунок 1. Распределение больных по группам лечения При анализе групп хирургического и комбинированного лечения по возрастному признаку статистически достоверной разницы получено не было (p>0,05, метод U Манна–Уитни). В зависимости от распространенности (стадии опухолевого процесса) нами не было выявлено статистически значимых различий между группами хирургического и комбинированного лечения (р=0.389 >0.05, критерий Манн-Уитни). Следует отметить, что в группу хирургического лечения было включено большое число больных с IV стадией заболевания. В группе комбинированного лечения, генерализация была диагностирована либо после завершения курса лучевой терапии, либо в процессе интраоперационной ревизии. При сравнении групп в зависимости от степени дифференцировки опухоли, так же не было обнаружено статистически значимых различий (р=0.567 >0.05, критерий Манн-Уитни).

Клиническое обследование больного, включало общий и биохимический анализы крови, пальцевое исследование и ректоскопию для оценки всех возможных параметров первичной опухоли, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для уточнения местной распространенности процесса и стадии заболевания применяли компьютерную томографию (КТ) органов малого таза или магнитно-резонанстную томографию (МРТ). Уточняющим методом диагностики была трансректальная эндосонография. Для исключения синхронной патологии толстой кишки применяли ирригоскопию и колоноскопию.

Методики лучевой терапии Предоперационную лучевую терапию интенсивно-концетрированным курсом проводили ежедневно по 4Гр в течение 5 дней до суммарной очаговой дозы 20Гр, что являлось эквивалентов 30Гр при классическом фракционировании. Облучение проводили подвижным методом, либо с двух статических полей: переднего и заднего. В зону 80% изодозы включали первичную опухоль, параректальную клетчатку, зоны регионарного лимфооттока в тазу и вдоль прямокишечных сосудов, т.е. она проходила по костным границам малого таза, распространяясь вверх до уровня промонториума, либо от верхней границы IV поясничного позвонка (уровень бифуркации аорты) при верхней локализации и вниз до уровня промежности, включая последнюю. Операцию выполняли в ближайшие 1-5 дней после окончания лучевой терапии.

Начиная с 1986 года, была изменена схема дробления дозы при предоперационной лучевой терапии. Использована схема динамического фракционирования дозы. Сущность схемы заключалась в сочетании укрупненных фракций со сниженными. При этом режим фракционирования был построен с учетом современных представлений о гетерогенности опухоли по степени насыщения кислородом, о различиях в восстановительной способности опухолевых и нормальных клеток и процессах реоксигенации. В первые три дня ежедневно подводили по 4Гр, направленные на девитализацию хорошо оксигенированных клеток. Последующее нарастание дозы осуществлялось за счет подведения дважды в день фракций по 1Гр. Интервал между их подведением 4-5 часов позволяет использовать различия в скорости и полноте восстановления сублетальных повреждений в опухоли и нормальных тканях с целью защиты последних. Суммарная очаговая предоперационная доза составляла 30Гр, что эквивалентно 36Гр при условии классического фракционирования дозы. Операция выполнялась через 3-4 недели после завершения курса. Облучение осуществляли на установках для дистанционной гамма-терапии «Луч» и «Рокус», либо на отечественном ускорительном комплексе «Микротрон» - тормозное излучение с энергией 20 МэВ.

Начиная с 2000г. в качестве первого этапа комбинированного лечения больных раком прямой кишки была использована предоперационная химиолучевая терапия в режиме динамического фракционирования СОД эквивалентной 36Гр. Для усиления эффекта лучевой терапии в качестве радиомодификаторов использовались химиопрепараты: 5-ФУ, как синхронизатор клеточного цикла и препараты платины, как ингибиторы суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли.

Химиолучевая терапия проводилась следующим образом: в течение дней внутривенно капельно вводили 5-ФУ в разовой дозе 350 мг/м2, после 2дневного перерыва начинали дистанционную лучевую терапию по схеме динамического фракционирования. В первые 3 дня после внутривенного введения 30мг платины подводили РОД 4Гр. Далее следовало продолжение лучевой терапии по 1Гр 2 раза в день с интервалом 5ч до СОД 30Гр. Для облучения использовалась та же радиотерапевтическая техника, а также ускорительный комплексе ELEKTA Precise (Великобритания). Длительность химиолучевого лечения составляла 23 календарных дня. Операция выполнялась через 4 недели после завершения облучения.

Методика тотальной мезоректумэктомии.

При выполнении оперативного вмешательства с применением методики ТМЕ мобилизацию прямой кишки начинали с рассечения париетальной брюшины левого латерального канала вдоль линии Тольда. При необходимости производили мобилизацию селезеночного изгиба, в случае если длина низводимой для анастомоза толстой кишки была недостаточна.

Визуализировали левые гонадные сосуды и мочеточник, последний брали, как правило, на держалку с целью предотвращения травмы последнего.

Производили выделение верхней прямокишечной и нижней брыжеечной артерии таким образом, чтобы не повредить предаортальное и верхнее подчревное сплетение (plexus hipogastricus superior), которое располагается вдоль дистального отдела аорты, между общими подвздошными сосудами, несколько выше мыса крестца. Фасция, покрывающая верхнюю прямокишечную и нижнюю брыжеечную артерии, является единой с собственной фасцией прямой кишки и удаляется единым блоком с мезоректумом. После мобилизации левого латерального канала, рассекали брюшину справа от сигмовидной кишки, непосредственно над аортой.

Нижнюю брыжеечную артерию пересекали на зажимах в 1-2 см от места отхождения от аорты, чтобы не травмировать ветви верхнего подчревного сплетения (рис.2).

Рисунок 2. Выделение нижней брыжеечной артерии c сохранением автономных нервных сплетений a. mesenterica inf.

plexus mesenteric inf.

Выделяли нижнюю брыжеечную вену, которая располагается в брыжейке сигмовидной кишки, выше дистальной культи нижней брыжеечной артерии и пересекали ее в непосредственной близости от хвоста поджелудочной железы, тем самым удлиняя брыжейку нисходящего отдела ободочной кишки за счет придания ей большей мобильности. Проксимальная линия резекция должна проходит на расстоянии не менее 10 см от верхнего края макроскопически определяемой опухоли. Определяли адекватность кровоснабжения низводимого участка ободочной кишки посредством ревизии краевого питающего сосуда.

Убедившись в адекватности кровоснабжения, освобождали стенку кишки от жировых подвесков и брыжейки. Далее производили пересечение кишки при помощи линейного сшивающего аппарата (УО-40, УО-60 и т.п.). Прежде чем приступить к непосредственной мобилизации прямой кишки, определяли ход правого и левого гипогастрального нервов, которые являются продолжение верхнего подчревного сплетения. Последние располагаются на переднебоковых стенках малого таза и сопровождают мезоректальную фасцию практически до тазового дна. После того, как были идентифицированы задняя и боковые поверхности мезоректальной фасции, сигмовидную кишку отводили вперед по направлению к лобковой кости и несколько натягивали, так что бы визуализировать пространство, располагающееся между задней поверхностью висцеральной фасцией прямой кишки и париетальной тазовой фасцией (рис. 3).

Рисунок 3. Мобилизация задней стенки прямой кишки plexus mesenteric superior Межфасциальное пр-во Это аваскулярное пространство представлено рыхлой соединительной тканью, чем-то напоминающее «сахарную вату» является одним из основных ориентиров правильно выполненной мезоректумэктомии. Мобилизация прямой кишки вне границ указанного слоя, как правило, приводит к нарушению целостности собственной фасции прямой кишки, либо к кровотечению из сосудов малого таза. Строго под контролем зрения, при помощи биполярных ножниц мобилизовали заднюю и боковые стенки прямой кишки, при этом выделяли и аккуратно отделяли правый и левый гипогастральные нервы от мезоректума (рис. 4).

Рисунок 4. Мобилизация боковых стенок прямой кишки Правый гипогастральный нерв Внутритазовая фасция оставалась интактной, покрывая пресакральные сосуды ниже промонториума, внутренние подвздошные сосуды и грушевидные мышцы таза. На уровне S2-S4 рыхлая соединительная ткань уплотняется, образую т.н.

ретросакральную связку, которая должна быть рассечена с целью мобилизации задних отделов мезоректума от заднебоковых отделов внутритазовой париетальной фасции.

Спускаясь в полость малого таза, гипогастральные нервы отклоняются в латеральном направлении, достигая тазового сплетения. Последнее представляет собой густую сеть симпатических, парасимпатических и чувствительных волокон в виде плексиформного пластинчатого образования размерами порядка 3х4см и толщиной около 1мм, располагающегося у боковой стенки таза. Тазовое сплетение лежит в толще поверхностного листка париетальной фасции таза в проекции латеральной связки прямой кишки и отдает нижние ветви к половым органам, а верхние – к прямой кишке преимущественно по ходу средних прямокишечных артерий. Отклонение при мобилизации дистальных отделов прямой кишки от межфасциальной плоскости, может привести к широкому иссечению тазовой фасции и повреждению nn.erigentes.

После окончания мобилизации по задней и боковым стенкам до уровня тазового дна, приступали к мобилизации передней стенки прямой кишки.

Натягивая прямую кишку несколько вниз, рассекали брюшину по ее передней стенке между семенными пузырьками и кишкой у мужчин и стенкой влагалища у женщин. Визуализировали плоскость между собственной фасцией прямой кишки и апоневрозом Денонвилье и продолжали мобилизацию в указанной плоскости (рис.5).

Рисунок 5. Мобилизация передней стенки прямой кишки апоневроз Денонвилье Далее производили диссекцию в области боковых связок прямой кишки. В большинстве случаев, дистальные ветви средних прямокишечных артерий проходящие в «боковых связках» прямой кишки от внутритазовой фасции к мезоректуму имеют незначительный диаметр и легко поддаются коагуляции. В ряде случаев, представляется более логичным перевязать данные сосуды на зажимах, что бы избежать выраженного кровотечения и длительной коагуляции в данной области, которая может привести к повреждению тазовых сплетений.

При разделении «боковых связок» прямой кишки, часть нервных окончаний неизбежно остается на препарате, интимно связанная с собственной фасцией.

Попытка более прицензионного выделения нервных волокон в указанной области может приводить к нарушению целостности собственной фасции прямой кишки и ухудшению качества тотальной мезоректумэктомии.

Последний шаг – это мобилизация дистальных отделов мезоректума и аноректального перехода. После пересечения «боковых связок» продолжали мобилизацию прямой кишки по задней и боковым поверхностям до уровня париетальной тазовой фасции и фасции Вальдейера (Waldeyer’s fascia), идущую от леваторов и покрывающую дистальную часть прямой кишки и аноректальный переход. Продолжали тщательную мобилизацию по передней стенке прямой кишки в ректопростатической или ректовагинальной плоскости с сохранением целостности мезоректальной фасции и капсулы предстательной железы или стенки влагалища. Мелкие кровеносные сосуды, которые попадались при мобилизации прямой кишки, коагулировали. Однако, следует помнить, что длительное воздействия электрокоагуляции в данной области может приводить к формированию ректовагинальных свищей и повреждению сосудисто-нервных пучков, идущих к предстательной железе. После рассечения фасции Вальдейера по задней и боковым стенкам на уровне аноректального перехода, освобождали мышечную трубку прямой кишки, свободную от жировой клетчатки и расположенную дистальнее мезоректума. Дальнейшая мобилизация по передней стенки, так же приводит к обнажению стенки прямой кишки в области аноректального перехода, на котором и производили пересечение кишки после завершения тотальной мезоректумэктомии.

Пересечение прямой кишки производили при помощи аппаратов «Countur» фирмы «Джонсон и Джонсон». После этого приступали к формированию аппаратного колоректального и/или колоанального анастомоза с формированием превентивной трансверзостомы. Для формирования анастомозов использовали циркулярные сшивающие аппараты.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Патоморфологическая оценка качества хирургического лечения рака прямой кишки Внедрение ТМЕ в качестве стандарта хирургического лечения больных раком прямой кишки потребовало адекватного морфологического исследования удаленного препарата и оценки качества хирургического вмешательства.

Морфологическое исследование удаленных препаратов прямой кишки проводилось по разработанной в отделении патологической анатомии МНИОИ им. П.А.Герцена методике.

В нашем исследовании методика тотальной мезоректумэктомии стала использоваться, начиная с 2006г. У 112 пациентов было проведено морфологическое исследование удаленного препарата по данной методике, что и послужило основой для проведения дальнейшего анализа. В исследованной группе мужчин было 52(46,4%), женщин – 60(53,6%). Средний возраст составил 59,8 ± 10,8 лет, минимальный возраст – 31 год, максимальный – года. Медиана наблюдения за больными данной группы составила 19 мес., (диапазон от 3 до 47 мес.).

Макроскопическое исследование удаленного препарата включало оценку сохранности собственной фасции прямой кишки, степени выраженности клетчатки по передней, задней и боковым поверхностям кишки.

Для оценки качества хирургического лечения были использованы критерии, разработанные в исследованиях Ph. Quirke. Были использованы три степени оценки качества ТМЕ:

Хорошее (Grade3) – гладкая поверхность собственной фасции кишки без выраженных дефектов; мезоректальная клетчатка хорошо и равномерно выражена на всем протяжении, без сужения в дистальном отделе и зоне опухоли. Допускаются небольшие поверхностные надрывы фасции и дефекты клетчатки глубиной не более 0,5см.

Удовлетворительное (Grade2) – могут определяться небольшие участки отсутствия или рассечения собственной фасции с обнажением клетчатки. Клетчатка мезоректума неравномерно выражена с участками сужения и/или дефектов (рассечения), но без обнажения мышечной стенки кишки.

Неудовлетворительное (Grade1) – определяются крупные участки отсутствия собственной фасции; мезоректальная клетчатка слабо и неравномерно выражена, с наличием глубоких дефектов (рассечений) с обнажением и/или надрывами мышечной стенки кишки (рис.6).

Рисунок 6. Макроскопическое качество ТМЕ Хорошее Удовлетворительное Плохое Grade 3 Grade 2 Grade При микроскопическом исследовании удаленного препарата, особое значение уделяли статусу циркулярного края резекции (CRM). Циркулярный край резекции – понятие относительно новое, вошедшее в практику одновременно с внедрением методики тотальной мезоректумэктомии, и подразумевает только хирургически мобилизованную неперитонизированную поверхность мезоректума. Минимальное расстояние от края опухоли на участке ее максимальной инвазии в мезоректальную клетчатку до границы ее отсечения (латерального края резекции) составляет так называемый хирургический клиренс. Его величина наравне с наличием (отсутствием) опухоли в циркулярном крае резекции являются важными показателями качества мезоректумэктомии, прогностическим фактором местного рецидива, отдаленного метастазирования и продолжительности жизни (рис 7).

Рисунок 7. Патоморфологические критерии ТМЕ CRM Хирургический клиренс мтс в л/у В нашем исследовании, циркулярный край резекции считался положительным (CRM+) при непосредственном прорастании опухолью собственной фасции прямой кишки и в случаях расположения элементов опухоли в 1 мм или менее от мезоректальной фасции. При этом учитывали, что точкой отсчета минимального клиренса ( 1 мм) является не только край опухоли, но и опухолевые депозиты в мезоректальной клетчатке, опухолевые эмболы в сосудах и метастазы в лимфатических узлах.

Качество тотальной мезоректумэктомии было оценено как хорошее (Grade 3) в 55(49,1%) случаях, удовлетворительное (Grade2) – в 37(33,0%) и плохое (Grade 1) – в 20(17,9%) наблюдениях.

Между группами с разным объемом оперативного вмешательства были выявлены статистически значимые различия в зависимости от качества ТМЕ (р<0,001). При брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки (БПЭ) неудовлетворительное качество ТМЕ (в плоскости мезоректума и/или мышечной стенки кишки) встречалось значительно чаще (табл. 1).

Таблица 1. Качество тотальной мезоректумэктомии в зависимости от вида оперативного вмешательства Сфинтерсохраняющие БПЭ (%) Качество TME операции (%) (n=33) (n=79) Grade 1 12(36,4%) 8(10,1%) Grade 2 13(39,4%) 24(30,4%) Grade 3 8(24,2%) 47(59,5%) Высота расположения опухоли от ануса также коррелировала с качеством ТМЕ. Неполная мезоректумэктомия наиболее часто отмечалась при низком раке (р<0,046), что вероятно во многом обусловлено анатомическими особенностями и сложностью выполнения ТМЕ при локализации опухоли в нижнеампулярном отделе прямой кишки. В нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий между группами хирургического и комбинированного лечения рака прямой кишки в зависимости от качества выполненной мезоректумэктомии (р=0,972).

При увеличении глубины инвазии опухоли низкое качество выполнения ТМЕ встречалось достоверно чаще (р<0,043), что связано со сложностью выделения прямой кишки при распространенных опухолях (рТ3-Т4). При локализованном опухолевом процессе (в пределах стенки кишки, рТ1-Т2) низкое качество хирургического вмешательства было отмечено в единичных случаях и было обусловлено исключительно не соблюдением хирургом техники ТМЕ (табл. 2).

Таблица 2. Качество тотальной мезоректумэктомии в зависимости от глубины опухолевой инвазии Т1-Т2 Т3-ТКачество TME (n=24) (n=88) Grade 1 2(8,3%) 18(20,5%) Grade 2 6(25,0%) 31(35,2%) Grade 3 16(6 6,7%) 39(44,3%) Метастатическое поражение лимфатических узлов в мезоректальной клетчатке так же не оказало статистически значимого влияния на качество выполнения ТМЕ (р=0,797). В нашем исследовании при неполной мезоректумэктомии значительно чаще определялся положительный циркулярный край резекции. Были выявлены статистически значимые различия между группами с CRM(+) и CRM (-) в зависимости от качества ТМЕ (р<0,003, критерий Манна-Уитни).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что основными факторами, влияющими на качество ТМЕ, являются вид операции, локализация опухоли и глубина опухолевой инвазии. Подобная зависимость была отмечена в ряде проведенных ранее исследований и отражает проблемы, имеющиеся в хирургии рака прямой кишки.

В исследованной группе проксимальный край резекции был интактным во всех наблюдениях. Величина дистального отступа варьировалась от 1,0 до 11,0см., средняя величина составила 34,7±7,5мм. Только в одном из 1наблюдений (0,9%) при брюшно-анальной резекции прямой кишки мы обнаружили комплексы опухоли в дистальном крае резекции в виде опухолевых депозитов, расположенных в пределах стенки кишки на расстоянии 13 мм от нижней границы опухоли при уровне ее инвазии рТ2. Во всех остальных наблюдениях, независимо от величины дистального отступа и глубины инвазии опухоли, дистальный край резекции был интактным.

Из 112 пациентов в 40(35,7%) наблюдениях был выявлен положительный циркулярный край резекции (CRM+), и в 72 (64,3%) случаях – отрицательный (CRM–). Причиной положительного циркулярного края резекции в 34,8% было непосредственное поражение опухолью циркулярного края резекции или уровень хирургического клиренса <1 мм; близкое расположение опухолевых депозитов ( 1мм) – 61,0%, метастазов в лимфатических узлах мезоректальной клетчатки – 37,0% и опухолевых эмболов в сосудах в 20,0% наблюдений.

В группе пациентов, у которых опухоль располагалась в пределах стенки кишки (рТ1-Т2), циркулярный край резекции был интактным во всех наблюдениях независимо от качества хирургического вмешательства. При инвазии опухоли за пределы стенки кишки положительный латеральный край резекции был обнаружен у 25(37,9%) пациентов при глубине инвазии рТ3, и у 15 (68,2%) пациентов при уровне инвазии рТ4.

В группе пациентов с метастатическим поражение параректальных лимфатических узлов положительный циркулярный край резекции был диагностирован в 31(56,4%) наблюдений и только в 9(15,8%) случаях при отсутствии метастазов.

Напротив, отрицательный латеральный край резекции (CRM-) чаще был зафиксирован в группе (N-) – 48(84.2%) наблюдений, по сравнению с пациентами с (N+) – 24(43.6%) (p<0,001) (рис. 8).

Рисунок 8. Зависимость циркулярного края резекции от метастатического поражения параректальных лимфатических узлов При анализе зависимости CRM-статуса от клинической стадии РПК были получены следующие результаты. При первой стадии опухолевого процесса вовлечения латерального края резекции выявлено не было.

Положительный циркулярный край резекции (CRM+) был диагностирован в (22,2%) наблюдениях при II стадии рака прямой кишки, в 16 (42,1%) при III стадии и в 16(80,0%) при IV стадии. Выявленные различия между группами с CRM+ и CRM- в зависимости от клинической стадии опухолевого процесса были статистически значимыми (р<0,001).

Положительный циркулярный край резекции при выполнении брюшнопромежностной экстирпации прямой кишки был отмечен значительно чаще по сравнению со сфинктерсохраняющими операциями (р<0,001). При сравнении частоты вовлечения циркулярного края резекции в группах хирургического (41,4%) и комбинированного лечения (26,2%) не было выявлено статистически значимого различия (p=0,432).

При расположении опухоли прямой кишки на расстоянии от 10см до см от ануса положительный циркулярный край резекции был диагностирован лишь в 3(17,6%) наблюдениях. В 14 случаях (82,4%) латеральный край резекции оставался интактным. При локализации опухолевого процесса в средне– и нижнеампулярном отделах прямой кишки, распределение пациентов в зависимости от CRM-статуса составило 16 (30,0%)–31 (70,0%) и 21 (43,8%)– 26 (56,2%) соответственно.

При неудовлетворительном качестве ТМЕ (Grade1), вовлечение циркулярного края резекции было диагностировано в 14 (70,0%) наблюдениях.

При удовлетворительном качестве (Grade2) этот показатель составил 12 (32,4%) и при выполнении мезоректумэктомии с сохранением фасциального футляра (Grade3) вовлечение CRM было отмечено в 14 (25,5%) наблюдениях. В (74,5%) наблюдениях CRM был интактным (рис. 9). Выявленные различия между группами с положительным и отрицательным циркулярным краем резекции в зависимости от качества выполнения тотальной мезоректумэктомии были статистически значимыми (р=0,003).

Рисунок 9. Зависимость циркулярного края резекции от качества ТМЕ В результате многофакторного анализа было выявлено, что вероятность положительного циркулярного края резекции (CRM+) была значительно выше в группе пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (р<0,001; OR=7,43; 95% ДИ 2,46–22,47), при увеличении уровня опухолевой инвазии (р=0,030; OR=3,26; 95% ДИ 1,12–9,48). Риск выполнения микроскопически нерадикального хирургического вмешательства (R1) значительно возрастает в группе больных, у которых качество ТМЕ было оценено как Grade 1 (неполная мезоректумэктомия) по сравнению с хорошим качеством ТМЕ – Grade 3 (р<0,001; OR=15,26; 95% ДИ 3,32–31,02).

Вместе с тем, вид проведенного лечения, тип оперативного вмешательства, а также расстояние опухоли от ануса не оказывали статистически значимого влияния на риск возникновении положительного циркулярного края резекции при выполнении ТМЕ.

Непосредственные результаты лечения Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения пациентов групп (ТМЕ+) и (ТМЕ-) выявил статистически значимое уменьшение частоты ранних послеоперационных осложнений в группе с мезоректумэктомией – 24,1% по сравнению с группой исторического контроля – 43,3% (P=0,0009), что может свидетельствовать о более бережном отношении к окружающем тканям во время мобилизации прямой кишки без использования т.н. тупого ручного отслаивания органа. В пользу данного обстоятельства говорит и снижение объема интраоперационной кровопотери. Медиана объема интраоперационной кровопотери в группе ТМЕ(-) составила 903,7мл; в группе ТМЕ(+) – 608,3мл. (P<0,05).

Было выявлено статистически достоверное увеличение времени продолжительности операции в группах ТМЕ(+) – 282,2±67,9 мин по сравнению с традиционным оперативным вмешательством – 211,4±79,1 мин, что в целом соответствует данным международных исследований, отмечающих увеличение продолжительности оперативного вмешательства особенно на этапах освоения методики. Следует отметить достаточно высокую частоту несостоятельностей толстокишечных анастомозов – 16,6% в группе с тотальной мезоректумэктомией. Связано это с рядом факторов: прежде всего методика ТМЕ позволила нам значительно расширить показания для выполнения сфинктерсохраняющих операций в объеме передней и низкой передней резекции прямой кишки с одновременным формированием аппаратного анастомоза. Ухудшение кровоснабжения низкой культи прямой кишки и отказ от наложения разгрузочных стом в начале освоения методики ТМЕ явились причиной закономерного увеличения числа несостоятельностей анастомозов.

Техническое совершенствование метода тотальной мезоректумэктомии, формирование превентивных колостом при низких передних резекциях стало залогом успешного выполнения хирургической операции при раке прямой кишки и отсутствия несостоятельностей анастомозов в течение последних трех лет.

В нашем исследовании не выявлено статистически значимых различий в частоте ранних послеоперационных осложнений между группами хирургического и комбинированного лечения в независимости от способа мобилизации прямой кишки. Данный факт согласуется с данными многих исследователей, которые не отмечали значительного увеличения числа осложнении при использовании предоперационной лучевой терапии.

Отдаленные результаты лечения При анализе отдаленных результатов были оценены показатели частоты местных и общих рецидивов, а так же общей, опухолево-специфической и безрецидивной выживаемости. Частота местных рецидивов рассчитывалась с учетом числа пациентов, о которых имелась достоверная информация. При этом не учитывались пациенты с IV стадией заболевания. Под общим рецидивом заболевания понимали сочетание местного рецидива рака прямой кишки с отдаленными метастазами для всех стадий заболеваний.

Отдаленные результаты лечения группы ТМЕ(-). В исследуемой группе была прослежена судьба 320(76.7%) пациентов в сроки от 3 до 341 месяцев, медиана наблюдения составила 53 месяца, интерквартильный размах 21 – 1мес. В анализируемой группе местный рецидив рака прямой кишки был диагностирован в 54 наблюдениях, что составило 18.5%. При этом, в течение первых трех лет наблюдения местный рецидив развился в 79,2% случаях.

В группе хирургического лечения местный РПК был диагностирован у 24 пациентов, что составило 15,9%, в группе комбинированного лечения – 30(20,3%). При попарном сравнении частоты местного рецидива между хирургической и группами комбинированного лечения нам не удалось обнаружить статистически значимой разницы (p>0,05, критерий Фишера), что позволило нам проводить дальнейший анализ на всю группу комбинированного лечения целиком.

В группе ТМЕ(-) достоверное увеличение шанса развития местного рецидива было выявлено при III стадии опухолевого процесса (p=0,005;

OR=3,96, 95% ДИ: 1,33–11,8), при выходе опухолевого процесса за пределы стенки кишки (р=0,015; OR=4,44, 95% ДИ 1,33–14,82), а также при наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (p=0,001;

OR=3,01, 95% ДИ 1,55–5,83).

Метод проведенного лечения, тип оперативного вмешательства, расстояние опухоли от ануса и степень дифференцировки опухоли не были связаны с увеличением частоты местного рецидива. Многофакторный анализ определил, что риск развития местного рецидива в группе ТМЕ(-) значительно повышен только при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (OR 3.00, 95% ДИ для OR 1.45 – 6.19).

Было выявлено, что значимое влияние на увеличение частоты развития общего рецидива у больных раком прямой кишки группы ТМЕ(-) оказал выход опухолевого процесса за пределы стенки кишки (Т3/Т4) (р=0,001; OR=3,94, 95% ДИ 1,77–8,75) и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (р=0.003; OR=2.30, 95% ДИ 1,33–3,98).

Общая 5-летняя выживаемость в группе ТМЕ(-) составила – 64,7% [95% ДИ: 58.1–69.5]. В группе хирургического лечения – 68,7% [95% ДИ: 59.1–74.7] и в группе комбинированного лечения – 60,6%[95% ДИ: 52.2–68.9] (P=0.28).

При анализе показателей 5-летней безрецидивной и опухолево-специфической выживаемости между группами хирургического и комбинированного лечения также не было выявлено статистически значимых отличий.

Проведенный анализ показал, что увеличение уровня опухолевой инвазии (Т3-Т4), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки являются факторами независимо связанными с более низкой опухолево-специфической выживаемостью в группе пациентов ТМЕ(-) (р<0.05) (таб. 3).

Таблица 3. Многофакторный анализ клинико-морфологических факторов, влияющих на выживаемость больных раком прямой кишки в группе ТМЕ(-) Клинико95.0% ДИ морфологические Р HR для HR факторы Уровень инвазии:

Т1-T2 1.T3-T4 2.19 1.30–3.67 P=0.0Регионарные л\у N – 1.N + 2.05 1.41–2.99 P<0.0Тип операции Сфинктерсохранение 1.БПЭ 1.53 1.05 – 2.23 Р=0.0Отдаленные результаты лечения группы ТМЕ(+). В группу пациентов ТМЕ(+) было включено 112 пациентов, находившихся на лечении в отделении абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А.Герцена в период с 2006 по 2009г включительно. Медиана наблюдения составила 19 месяцев (от 3 до 47 мес). В послеоперационном периоде умерла одна пациентка. Дальнейшему анализу было подвергнуто 111 пациентов РПК, которым была выполнена тотальная мезоректумэктомия. Хирургическую группу составили 58 пациентов, комбинированному лечению подверглись 53пациента.

Местный рецидив рака прямой кишки в группе ТМЕ(+) был диагностирован в 4 наблюдениях, что составило 3,6%. Среди пациентов, перенесших потенциально радикальные оперативные вмешательства (была исключена IV стадия заболевания), частота местного рецидива составила 4,4%.

В группе хирургического лечения местный рецидив развился в 1(1,72%) наблюдении, в группе комбинированного – в 3(5,7%) случаях (Р=0.347).

Некоторое увеличение частоты местных рецидивов в группе комбинированного лечения связано с 2 рецидивами, возникшими в группе с послеоперационной лучевой терапии. Однако результаты являются статистически не значимыми.

Анализ влияния различных клинико-морфологических факторов на частоту развития местного рецидива при раке прямой кишки в анализируемой группе, не выявил статистически значимой связи между группами хирургического и комбинированного лечения (p>0,05). При этом, по целому ряду факторов анализ был статистически не информативным, что обусловлено низким числом местных рецидивов и коротким периодом наблюдения.

Для более полного представления о влиянии различных клиникоморфологических факторов на отдаленные результаты, была изучена их роль в развитии общего рецидива заболевания. В группе ТМЕ(+) отдаленные метастазы были выявлены в 5(4,5%) наблюдениях. Дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса у пациентов с IV стадией было зафиксировано в 6(5,4%) случаях. Общий рецидив рака прямой кишки был диагностирован в 9 наблюдениях, что составило 8,1%. За время динамического наблюдения 18(16,2%) пациентов умерли в результате прогрессирования основного заболевания и 4(3,6%) от других причин.

Общий рецидив заболевания у пациентов, перенесших потенциально радикальную операцию (R0), в группе хирургического лечения составил – 2(4,8%), в группе комбинированного – 7(14,3%) соответственно.

Анализ группы ТМЕ(+) показал, что шанс развития общего рецидива заболевания значительно повышается при неудовлетворительном качестве мезоректумэктомии (Grade1) по сравнению с Grade3 (OR=6.31, 95% ДИ 1,03– 38,5, Р=0,046), при положительном циркулярном крае резекции (CRM+) (OR=7,11, 95% ДИ 1,61–31,28, Р=0,009) и в группе пациентов перенесших брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки по сравнению со сфинктерсохраняющими операциями (OR=4,44, 95% ДИ 1,08–18,2, Р=0,039).

Проведение многофакторного анализа выявило, что риск развития общего рецидива рака прямой кишки в группе ТМЕ(+) была значимо выше только при положительном циркулярном крае резекции (OR= 7,11, 95% ДИ для OR 1,61 – 31,28, Р=0,009<0.05) (рис. 10).

Рисунок 10. Риск развития общего рецидива рака прямой кишки в зависимости от статуса CRM 3-х летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов ТМЕ(+) составила 78,6% [95% ДИ: 67,6–89,7]. Аналогичный показатель среди потенциально радикальных операций (R0) был равен 87,3% [95% ДИ: 79,8– 95,4]. Трехлетняя безрецидивная выживаемость в группе хирургического лечения была равна 80,2% [95% ДИ: 65,2–95,2], в группе комбинированного – 79.2% [95% ДИ: 65,9–92,5] соответственно. При сравнении кривых 3х-летней безрецидивной выживаемости групп хирургического и комбинированного лечения нами не было получено статистически достоверных различий в зависимости от времени возникновения местного рецидива и/или отдаленных метастазов (P=0,812).

В группе хирургического лечения 3-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила 74,6% [95% ДИ: 60,9–88,3], в группе комбинированного – 65,9% [95% ДИ: 34,8–97,2] соответственно ( P=0.162).

Результаты проведенного статистического анализа показали, что положительный циркулярный край резекции (CRM+) является фактором, независимо связанным с более низкой опухолево-специфической выживаемостью. Риск смерти пациентов в группе CRM+ в 5.33 раза выше, чем у пациентов с отрицательным циркулярным краем резекции (р=0.026). Кроме того, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов является независимым фактором, связанным с более короткой выживаемостью (р=0.012) в группе ТМЕ(+) (рис. 11 и рис.12).

Рисунок 11. Опухолево- Рисунок 12. Опухолевоспецифическая выживаемость в специфическая выживаемость в зависимости от статуса CRM зависимости от статуса N Сравнение отдаленных результатов лечения рака прямой кишки группы ТМЕ(-) и ТМЕ(+). На сегодняшний день, мы располагаем только 3летними результатами наблюдения в группе ТМЕ(+). В связи с этим, сравнение отдаленных результатов лечения было проведено с учетом данного периода времени по обеим группам. Анализ полученных результатов выявил статистически значимое уменьшение частоты местного рецидива в группе пациентов с мезоректумэктомией – 3,6% по сравнению с группой больных ТМЕ(-) – 10,8% в течение первых 3-х лет наблюдения (р=0,025). Среди пациентов, перенесших потенциально радикальные оперативные вмешательства местный рецидив в группах ТМЕ(+) и ТМЕ(-) был диагностирован в 4,4% и 14,0% соответственно (р=0,033). Риск развития местного рецидива в первые 3 года после оперативного вмешательства статистически достоверно был выше в группе ТМЕ(-) (P=0,040)(рис. 13).

Рисунок 13. Риск развития местного рецидива рака прямой кишки в зависимости от статуса ТМЕ Общий рецидив рака прямой кишки в течение первых трех лет в группе ТМЕ(+) составил 13,5%, в группе ТМЕ(-) – 20,9% соответственно (р=0,104).

Аналогичный показатель в группе потенциально радикальных операций был равен 9,9% и 21,8% соответственно (р=0,012). Таким образом, внедрение в хирургическую практику методики тотальной мезоректумэктомии, позволило в течение первых трех лет динамического наблюдения статистически значимо уменьшить частоту общего рецидива по сравнению с группой исторического контроля.

Общая 3-летняя выживаемость в группе ТМЕ(+) составила 75,1%, в группе с ТМЕ(-) – 74,9% (P=0.717). 3-летняя опухолево-специфическая выживаемость в группе ТМЕ(+) была равна 78,2%, в группе ТМЕ(-) – 74,2% (P=0.887). Сравнение кривых общей и опухолево-специфической выживаемости не выявило статистически значимой разницы между анализируемыми группами (рис. 14).

Рисунок 14. Опухолево-специфическая выживаемость пациентов раком прямой кишки в зависимости от статуса ТМЕ Вместе с тем, при анализе группы пациентов, которым были выполнены потенциально радикальные операции (исключена IV стадия опухолевого процесса) было выявлено увеличение показателей общей 3-х летней и опухолево-специфической выживаемости в группе ТМЕ(+) по сравнению с группой исторического контроля – 85.9% [95% ДИ: 76.6–95.1], 89.1% [95% ДИ:

80.3–97.9] (p=0,181) и 67.4% [95% ДИ: 61.7–73.1], 77.0% [95% ДИ: 71.9–82.1] для группы ТМЕ(-) (p=0,116) соответственно.

Выводы.

1. Метод тотальной мезоректумэктомии позволил снизить общую частоту ранних послеоперационных осложнений (24,1% и 43,3%; p=0,009) и объем интраоперационной кровопотери (медиана 608,3мл и 903,7мл;

p<0,05) по сравнению с группой ТМЕ(–).

2. В группе ТМЕ(-) применение различных вариантов комбинированного лечения не привело к изменению частоты местных рецидивов по сравнению с группой хирургического лечения 20,5% и 15,9% (p=0,368).

3. Риск местного рецидива РПК в группе ТМЕ(–) был выше при выходе опухоли за пределы стенки кишки (p=0,015) и метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (p=0,001). В мультивариантном анализе, достоверным фактором риска развития местного рецидива были метастазы в регионарных лимфатических узлах (p=0,003).

4. Предоперационная лучевая и/или химиолучевая терапия в СОД=30Гр не оказывают значимого влияния на показатели 5-летней общей 60,6% и 68,7% (p=0,28), безрецидивной 56,2% и 69,8% (p=0,103) и опухолевоспецифической выживаемости 62,3% и 70,1% (p=0,121) по сравнению с хирургическим лечением в группе ТМЕ(–).

5. Уровень инвазии (Т3/Т4), метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки при мультивариантном анализе оказывают неблагоприятное влияние на показатели 5-летней опухолево-специфической выживаемости в группе ТМЕ(-) (р<0,05).

6. Тотальная мезоректумэктомия должна сопровождаться строгим морфологическим контролем качества оперативного вмешательства, отсутствие которого не позволяет достоверно судить о полном соблюдении техники ТМЕ и радикальности хирургического лечения.

7. Негативное влияние на качество выполнения тотальной мезоректумэктомии оказывают выход опухолевого процесса в мезоректальную клетчатку, низкое расположение опухоли от ануса и тип оперативного вмешательства (р<0,05). При многофакторном анализе, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки является независимым фактором риска неудовлетворительной ТМЕ (p<0,001).

8. Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (р<0,001), глубина опухолевой инвазии (р=0,030) и неудовлетворительное качество мезоректумэктомии (Grade 1) (p<0,001) увеличивают риск положительного циркулярного края резекции (CRM+).

9. Техника тотальной мезоректумэктомии позволила снизить 3-летнюю частоту местного с 10,8% до 3,6% (p=0,025) и общего с 27,3% до 9,89% (p<0,001) рецидива рака прямой кишки по сравнению с контрольной группой.

10. Методика ТМЕ улучшила показатели 3-летней общей с 67,4% до 85,9% (p=0,181) и опухолево-специфической выживаемости с 77,0% до 89,1% (p=0,116) по сравнению с группой ТМЕ(–).

11. Неудовлетворительное качество мезоректумэктомии, положительный циркулярный край резекции и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки являются факторами влияющими на развитие общего рецидива заболевания в группе ТМЕ(+). При многофакторном анализе только наличие положительного циркулярного края резекции является значимым фактором риска развития общего рецидива (p=0,009).

12. Ухудшение показателей опухолево-специфической выживаемости обусловлено негативным влиянием положительного циркулярного края резекции (p=0,026) и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (p=0,012) при многовариантном анализе.

13. Тотальная мезоректумэктомия позволила улучшить результаты хирургического лечения рака прямой кишки, сопоставимые с результатами комбинированного лечения при использовании лучевой терапии в СОД=30Гр. (p>0,05). Сочетание ТМЕ с лучевой терапией целесообразно при местно-распространенном опухолевом процессе с высоким риском положительного циркулярного края резекции.

Практические рекомендации 1. Мобилизация прямой кишки должна производится строго под контролем зрения, острым путем, с соблюдением основных принципов тотальной мезоректумэктомии.

2. Основными ориентирами для правильного выполнения техники тотальной мезоректумэктомии являются ветви автономных нервных сплетений, плоскость между собственной фасцией прямой кишки и париетальной фасцией таза и апоневроз Денонвилье.

3. Макроскопическая оценка качества выполнения ТМЕ, осуществляемая при морфологическом исследовании удаленного препарата, должна стать обязательным этапом хирургического лечения при РПК.

Исследование удаленного препарата должно включать оценку сохранности собственной фасции прямой кишки и мезоректальной клетчатки.

4. Для оценки радикальности хирургического вмешательства при РПК в настоящее время необходимо обязательное морфологическое исследования циркулярного края резекции с определением величины хирургического клиренса.

5. При хорошем качестве ТМЕ состояние циркулярного края резекции имеет решающее значение в определении риска развития местного рецидива, что необходимо учитывать при планировании послеоперационного лечения.

6. Выбор метода лечения больных РПК должен быть сделан на основании клинической оценки распространенности первичной опухоли, статуса регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов.

7. При местно-распространенных формах рака прямой кишки, когда тотальная мезоректумэктомия не может обеспечить радикальность хирургического вмешательства (близость опухоли и/или метастатических узлов к собственной фасции кишки, определяемое при КТ, МРТ) целесообразно использование предоперационной химиолучевой терапии.

8. Наличие отдаленных метастазов не является противопоказанием для выполнения оперативного вмешательства при раке прямой кишке при условии, что операция на первичном очаге может быть выполнена в радикальном объеме с соблюдением всех принципов ТМЕ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Сидоров Д.В. Комбинированное лечение рака прямой кишки / В.И.

Чиссов, С.Л. Дарьялова, Т.А. Панкова, Д.В. Сидоров // Российский онкологический журнал. – 1998. – №6. – С. 9–13.

2. Сидоров Д.В. Современные возможности комбинированного лечения больных раком прямой кишки / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова, Д.В. Сидоров // Материалы международного научного форума «Онкология на рубеже XXI века». – Москва, 1999. – С. 56–59.

3. Сидоров Д.В. Местно-распространенный рак прямой кишки – новые подходы к лечению / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, Т.А. Белоус, Д.В.Сидоров // Материалы научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований». – Москва, 2000. – С. 117-118.

4. Сидоров Д.В. Нетрадиционные подходы к лечению больных местнораспространенным раком прямой кишки / В.И. Чиссов, С.Л.

Дарьялова, А.В. Бойко, Т.А. Белоус, Д.В.Сидоров, И.В. Дрошнева // Российский онкологический журнал. – 2000. –№2. – С. 10–13.

5. Сидоров Д.В. Рак прямой кишки. / Л.А. Вашакмадзе, Д.В. Сидоров // глава в книге «Избранные лекции по клинической онкологии» под ред.

Чиссова В.И., Дарьяловой С.Л. – 2000. – С. 325–336.

6. Сидоров Д.В. Ультразвуковое исследование внутриполостным датчиком при местно-распространенном раке прямой кишки / В.И.

Казакевич, Л.А. Митина, Л.А. Вашакмадзе, Д.В.Сидоров // Колопроктология. – 2004. – № 1(7). – С. 11–14.

7. Сидоров Д.В. Циторедуктивные операции в лечении метастатического колоректального рака / Л.А. Вашакмадзе, А.Х. Трахтенберг, О.В. Пикин, Д.В. Сидоров, В.М. Хомяков, М.В. Ложкин // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том II. – М., 2005. – С. 54-55.

8. Сидоров Д.В. Possibilities of 3D ultrasound examination in determinating invasion depth of rectal tumors / L.A. Mitina, V.I. Kazakevitch, S.O. Stepanov, L.Vashakmadze, D. Sidorov // XVII European Congress of Ultrasound in Medicine and Biology (EUROSON 2005). – 25-28 September 2005. – P. 124.

9. Сидоров Д.В. Результаты циторедуктивных операций при колоректальном раке с отдаленными метастазами / Л.А. Вашакмадзе, Д.В. Сидоров, А.Х. Трахтенберг, О.В. Пикин, В.М. Хомяков // Российский онкологический журнал. – 2007. – №5. – С. 4–9.

10. Сидоров Д.В. Опухоли прямой и ободочной кишки / Л.А.Вашакмадзе, Д.В.Сидоров // глава в учебнике «Онкология» под редакцией В.И.

Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – Москва. – ГЭОТАР-Медиа. – 2007. – С. 5972.

11. Сидоров Д.В. Патоморфологическая оценка качества хирургического лечения рака прямой кишки / Т.А. Белоус, О.А. Майновская, Л.А.

Вашакмадзе, Д.В. Сидоров // Онкохирургия. – 2008.– №1.–С.22.

12. Сидоров Д.В. Эвисцерации малого таза в лечении пациентов с местнораспространенными рецидивами рака прямой кишки / Л.А.

Вашакмадзе, А.В. Бутенко, Д.В. Сидоров, Б.Я. Алексеев, Н.А. Гришин, М.В.

Ложкин // Онкохирургия. – 2008. – №1. – С.25.

13. Сидоров Д.В. Результаты эвисцераций малого таза при рецидивном раке прямой кишки / Л.А. Вашакмадзе, А.В. Бутенко, Д.В. Сидоров, Б.Я.

Алексеев, Л.О. Петров // Материалы первой международной конференции по торако-абдоминальной онкологии. – Москва. – 2008. – С. 45-46.

14. Сидоров Д.В. Патоморфологическая оценка качества хирургического лечения рака прямой кишки / Т.А. Белоус, О.А. Майновская, Л.А.

Вашакмадзе, Д.В. Сидоров // Материалы первой международной конференции по торако-абдоминальной онкологии. – Москва. – 2008. – С.5152.

15. Сидоров Д.В. Колоректальный рак / В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин // глава в книге «Руководство по онкологии» под редакцией В.И.Чиссова, С.Л. Дарьяловой – 2008. – С.

498–518.

16. Сидоров Д.В. Pathomorphological evaluation of quality of rectal cancer surgery / T. Belous, O. Maynovskaya, L. Vashakmadze, A. Butenko, D. Sidorov // Материалы XII Центрально-европейского конгресса колопроктологов. – Москва. 2008. – C. 67.

17. Сидоров Д.В. Рак прямой кишки / Л.А.Вашакмадзе, Д.В.Сидоров // глава в книге «Онкология национальное руководство» под ред. В.И.

Чиссова, М.И. Давыдова. – Москва. – ГЕОТАР-Медиа. – 2008. – С.709 – 718.

18. Сидоров Д.В. Экзентерации малого таза в лечении пациентов с местнораспространенным рецидивом рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Д.В.Сидоров, Б.Я. Алексеев, А.В. Бутенко // Российский онкологический журнал. – 2009. – №6. – С.4-9.

19. Сидоров Д.В. Роль экзентераций малого таза в лечении пациентов с рецидивами рака прямой кишки / В.И. Чиссов, Д.В.Сидоров, Б.Я. Алексеев, А.В. Бутенко, Н.А. Гришин, М.В. Ложкин // Материалы VII съезда онкологов России в 2-х томах. – М. – Издательский дом «Кодекс», 2009. – С.

123-124.

20. Сидоров Д.В. Возможности хирургического лечения пациентов с местнораспространенными рецидивами рака прямой кишки. / В.И. Чиссов, Д.В.Сидоров, Б.Я. Алексеев, А.В. Бутенко, Н.А. Гришин, М.В. Ложкин // Материалы 1 съезда колопроктологов СНГ. – Ташкент. – 2009. – С. 78-79.

21. Сидоров Д.В. Ошибки в диагностике и лечении рака ободочной и прямой кишки / В.И. Чиссов, Л.А. Вашакмадзе, Д.В. Сидоров, Т.А.

Панкова // глава в книге «Ошибки в клинической онкологии» под редакцией В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга – Москва. – ГЭОТАРМедиа, 2009. – С.498-526.

22. Сидоров Д.В. Опухоли брюшной полости: колоректальный рак / Л.А.

Вашакмадзе, Д.В. Сидоров // глава в книге «Онкология: клинические рекомендации» под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – Москва. – ГЭОТАР-Медиа,2009. – С. 448–476.

23. Сидоров Д.В. The role of total and posterior pelvic exenteration for treatment of locally advanced recurrent rectal cancer. / V.I.Chissov, D.V.Sidorov, B.Y.Alekseev, A.V.Butenco, N.A.Grishin, M.V.Lozhkin, S.L.Shlyakov, Sidorov D.V., L.O.Petrov, A.A. Tjuricov.) // 19th World Congress of the International Association of Surgeons, Gastroenterologists, and Oncologists. – 2009. – P. 78.

24. Сидоров Д.В. Pelvic exenteration for treatment of locally advanced recurrent rectal cancer / V.I.Chissov, D.V.Sidorov, B.Y.Alekseev, A.V.Butenco, N.A.Grishin, M.V.Lozhkin, D.V Sidorov, S.L.Shlyakov, L.O.Petrov.) // Colorectal Disease. – Vol. 11. – 2009.– P. 43.

25. Сидоров Д.В. Современные принципы лечения рака прямой кишки / Л.А. Вашакмадзе Л.А, Д.В. Сидоров // Российский онкологический журнал. – 2010. – №1. – С. 50–54.

26. Сидоров Д.В. Хирургическое лечение первичного и метастатического рака печени / В.И. Чиссов В.И, А.В. Бутенко, Л.А. Вашакмадзе, Д.В.

Сидоров, С.О. Степанов // Российский онкологический журнал. – 2010. – №5. – С. 8–12.

27. Сидоров Д.В. Исследование диагностической чувствительности новых опухолевоассоциированных копрологических маркеров при колоректальном раке / Н.С. Сергеева, В.И. Чиссов, Г.И. Воробьев, Н.В.

Маршутина, Д.В. Сидоров Д.В. // Российский онкологический журнал. – 2010. – №2. – С. 21–25.

28. Сидоров Д.В. The Role of total and posterior pelvic exenteracion for treatment of locally advanced primary and recurrent rectal cancer: experience of 30 cases / L.O. Petrov, V.I. Chissov, D.V. Sidorov, B.Y. Alekseev, A.V. Butenko, N.A.

Grishin, D. Sidorov // Annals of Oncology. – Volume 21. – 2010. – P. 40-41.

29. Сидоров Д.В. Тотальная мезоректумэктомия в хирургическом лечении рака прямой кишки / В.И. Чиссов, А.В. Бутенко, Г.А. Франк, Н.А.

Гришин, Д.В. Сидоров // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова. – 2010. – №7. – С. 20–24.

30. Сидоров Д.В. Техника и непосредственные результаты выполнения нервосберегающих оперативных вмешательств при раке прямой кишки / Д.В. Сидоров, М.В. Ложкин, А.А.Троицкий, Н.А. Гришин Н.А.) // Материалы международного онкологического форума Онкохирургия – 20«В будущее через новые технологии». – 2010. – С. 120.

31. Сидоров Д.В. Непосредственные результаты выполнения тотальной мезоректумэктомии в хирургическом лечении рака прямой кишки / Д.В.

Сидоров, О.А. Майновская, М.В. Ложкин // Материалы международного онкологического форума Онкохирургия – 2010 «В будущее через новые технологии». – 2010. – С. 120.

32. Сидоров Д.В. Хирургическое лечение метастатического рака печени / Д.В.

Сидоров Д.В, М.В. Ложкин // Материалы международного онкологического форума Онкохирургия – 2010 «В будущее через новые технологии». – 2010.

– С. 121.

33. Сидоров Д.В. Salvage surgery for locally advanced primery and recurrent rectal cancer: experience of 30 pelvic exenterations / V.I. Chissov, D.V. Sidorov, B.Y.

Alekseev, A.V. Butenko, D.V. Sidorov, N.A. Grishin, M.V. Lozhkin, A.A.

Troitsky, O.A. Maynovskay, S.L. Shlyakov, L.O. Petrov // Eur.J. Sur.Onc. – V.36.

–Jssue 9. –September. – 2010. – P.878.

34. Сидоров Д.В. Возможности реконструкции мочевыделительной системы после тотальных экзентераций малого таза у пациентов с местно-распространенными первичными и рецидивными опухолями прямой кишки / Л.О. Петров Л.О, Б.Я. Алексеев, Д.В. Сидоров, А.В.

Бутенко // Онкоурология. – 2010. – №1. – С. 95–99.

35. Сидоров Д.В. Выявление минорных субпопуляций клеток колоректальной аденокарциномы, экспрессирующей маркеры раковых стволовых клеток / А.М.Гисина, А.Ю.Лупатов, Д.В.Сидоров, К.Н.Ярыгин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2011. – Том151., №2. – С. 198–202.

36. Сидоров Д.В. Современный подход к оценке радикальности хирургического лечения рака прямой кишки / Д.В. Сидоров, О.А.

Майновская, М.В. Ложкин, Н.А. Гришин, А.А. Троицкий // Колопроктология. – 2011. – №1. – С. 13–18.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.