WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

                               

На правах рукописи

Клебанова Елена  Михайловна

Роль гормонов жировой ткани в патогенезе

инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2

и пути ее коррекции

14.00.05. Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Росздрава и ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Научный консультант  –  доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН 

ТУТЕЛЬЯН Виктор Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН                                        Соколов Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор                 Небиридзе Давид Васильевич

доктор медицинских наук, профессор        Погожева Алла Владимировна

       

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский Университет дружбы народов Минобрнауки России

Защита состоится 16 июня 2008 г. в 14 ч. за заседании Диссертационного совета Д 001.002.01 в ГУ НИИ питания Российской академии медицинских наук по адресу: 109240, Москва, Устьинский проезд, д. 2/14.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения Научно-исследовательского института питания РАМН

Автореферат разослан « ___ » _______________ 2008 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

доктор биологических наук,

профессор В.М.Коденцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Сахарный диабет является одной из важнейших проблем здравоохранения в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе и в России. Общее количество больных сахарным диабетом за последние 15 лет  в Российской Федерации увеличилось в 2 раза. В Российской Федерации по данным обращаемости в 2004 г. насчитывалось 2 274 000 больных сахарным диабетом, из которых 265 000 приходилось на больных, страдающих сахарным диабетом тип 1 и 1 912 147 - на больных сахарным диабетом типа 2.

Проведенные эпидемиологические исследования по распространенности сахарного диабета в Москве [Дедов И.И.и соавт., 2005] показывают, что наибольшее количество больных сахарным диабетом имеется в возрастной группе 40-49 лет и у наиболее трудоспособной части населения, в возрастной группе 30-50 лет, в 3-4 раза превышает регистрируемое.

Мониторирование различных показателей сахарного диабета (распространенность, заболеваемость, смертность и др.) в течение 4-х лет в центральном округе г. Москвы позволило установить, что средние показатели смертности среди больных сахарным диабетом в 1,5-3 раза выше, чем среди лиц без диабета. При этом показатели смертности  у мужчин составили 3,3%, у женщин - 3,2% [Кудряков С.В., Сунцов Ю.И., 2001]. Для 75% больных диабетом причиной высокой летальности являются сердечно-сосудистые заболевания, что объясняется недостаточным контролем углеводного обмена, нарушение которого является причиной развития сосудистых осложнений. Исследования показали, что только 37% больных в США [Saydah S.H. и соавт., 2004] и 31% больных в Европе [Liebl A. и соавт., 2002] на протяжении длительного времени сохраняют показатели компенсации углеводного обмена (уровень HbA1c 6,5% или меньше), которые соответствуют рекомендациям IDF и ADA [International Diabetes Federation, 2005], тогда как у остальных  (более 60%) течение сахарного диабета остается декомпенсированным, что создает благоприятные условия для формирования осложнений сахарного диабета.

Основным компонентом патогенеза сахарного диабета типа 2 является инсулиновая резистентность, которая первична и имеет основное значение в инициации механизмов, приводящих к развитию диабета и его сосудистых осложнений.

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, уровень артериального давления, наличие дислипидемии, физическое состояние и семейный анамнез по диабету. Инсулинорезистентность встречается и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушением обмена веществ, таких как ожирение, синдром Кушинга, ХПН, цирроз печени, ревматоидный артрит, сердечная недостаточность, миотоническая дистрофия и др. В исследованиях, проведенных E.Borona и соавт. [1998], показано, что инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2 встречается у 83,9%, нарушенной толерантности к глюкозе - у 65,9%, гиперхолестеринемии - 53,5%, гипертриглицеридемии - 84,2%, снижении липопротеидов высокой плотности - 88,1%, гиперурекемии - 62,8% и при артериальной гипертонии - 58% больных.

Инсулиновая резистентность при сахарном диабете типа 2 более выражена у больных, страдающих абдоминальным или висцеральным типом ожирения. Висцеральный тип ожирения сочетается с провоспалительным состоянием капиллярной дисфункции, последствием которой является, вероятнее всего, гипертензия и инсулиновая резистентность [de Jongh R.T. и соавт., 2006]. Висцеральная жировая клетчатка секретирует значительное количество гормонов, усиливающих проявления инсулиновой резистентности. Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинорезистентность, секреция - фактора некроза опухолей (ФНО) несомненна. При этом любое изменение чувствительности к инсулину под влиянием различных факторов (прием лекарственных препаратов и др.) немедленно вызывает изменение уровня гликемии в крови, приводит к изменению и скорости секреции инсулина.

К настоящему времени за рубежом накоплено значительное количество данных  о секреции гормонов жировой ткани. Однако в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о проведенных и проводимых исследованиях по данному вопросу.

Настоящая работа направлена на изучение взаимосвязей секреции гормонов жировой ткани с инсулинорезистентностью и функциональной активностью -клеток (ФАБ) поджелудочной железы.

Базовым разделом диссертационного исследования является изучение ФАБ, инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в условиях использования различных методов лечения и лекарственных препаратов для уточнения и обоснования патогенетически обоснованного алгоритма назначения различных сахароснижающих средств в комплексной терапии диабета.

Особое внимание уделено изучению изменения перечисленных показателей на фоне применения диетотерапии, что обусловлено необходимостью оценки  потенциальной степени снижения ФАБ в плане риска развития возможных осложнений сахарного диабета и, соответственно, разработке эффективных подходов по их предупреждению.

Вторым важным направлением диссертационного исследования является научное обоснование и разработка дифференцированных нормативов и методических рекомендаций для врачей терапевтов, кардиологов и эндокринологов для диагностики и терапии при сахарном диабете типа 2.

Цель работы: изучение роли гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и оценка эффективности диетотерапии, природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды, бигуанидов,  глитазонов и мексикора в коррекции инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток и секреции гормонов жировой ткани при этом заболевании.

Задачи исследования

1. Изучить содержание гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 в зависимости от длительности и тяжести заболевания, а также у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом типа 2.

2. Оценить зависимость степени выраженности инсулиновой резистентности и функциональной активности -клеток островков поджелудочной железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения диетотерапии;

3. Оценить терапевтический эффект мексикора на функциональную активность -клеток, состояние инсулинорезистентности, перекисное окисление липидов (ПОЛ) и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.

4. Изучить состояние инсулиновой резистентности, функциональную активность -клеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема природной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды.

5. Исследовать динамику содержания гормонов жировой ткани на фоне лечения различными препаратами метформина (сиофор, формин) и тиазолидиндионов (актос).

6. Определить изменение состояния инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани в зависимости от проводимой терапии.

7. Разработать алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 в зависимости от клинического течения заболевания, степени выраженности инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток поджелудочной железы и нарушений секреции гормонов жировой ткани.

Научная новизна.

Работа является первым в РФ исследованием, направленным на изучение патогенетических механизмов развития ожирения и сахарного диабета типа 2, а именно степени выраженности инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани.

Впервые показано, что нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуется повышением концентрации -фактора некроза опухолей, лептина при одновременном снижении уровня адипонектина, сопровождающееся нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений при этом заболевании.

Впервые получены данные о взаимосвязи содержания гормонов жировой ткани (лептина, растворимого рецептора к лептину, резистина, -фактора некроза опухолей и грелина) с массой тела и индексом массы тела у больных сахарным диабетом типа 2, а также выявлено наличие адипоинсулярной обратной связи. Полученные данные показывают возможность участия гормонов жировой ткани в патогенезе развития инсулиновой резистентности и ожирения.

Впервые выявленные взаимоотношения между уровнем грелина и инсулина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 отражают влияние центрального ожирения на состояние инсулиновой резистентности.

Впервые изучено влияние различных методов лечения (диетотерапия и медикаментозная терапия) на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2.

Доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулиновой резистентности, свидетельствующие об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями.

Впервые показано, что снижение гликемии натощак и уровня гликозилированного гемоглобина, повышение секреции адипонектина, снижение иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой резистентности с увеличением активности -клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии бигуанидами и глитазонами, которые могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений.

Впервые изучена антиоксидантная эффективность мексикора, а также его влияние на функциональную активность - клеток, состояние инсулиновой резистентности, углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2.

Впервые показано, что углекислые воды, содержащие ионы гидрокарбоната, сульфата, натрия и магния, стимулируют секрецию инсулина, повышают активность гексокиназы и тем самым улучшают транспорт глюкозы в ткани, а также влияют на процессы метаболизма глюкозы, улучшая процессы образования гликогена в печени.

Практическая значимость.

На основе впервые проведенных исследований разработана и обоснована комплексная система диетического и медикаментозного лечения больных сахарным диабетом типа 2 , индивидуализированная с учетом степени компенсации углеводного и липидного обмена, включающая использование стандартной гипокалорийной диеты, оптимально сбалансированной по содержанию макро-  и микронутриентов, медикаментозную терапию с применением глитазонов, бигуанидов и мексикора, а также применение сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды в  комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2.

Проведенные исследования показали, что применение используемых в настоящей работе препаратов в комплексной терапии при сахарном диабете типа 2 позволяет снизить уровень инсулинорезистентности, повысить функциональную активность -клеток и улучшить динамику показателей гормонов жировой ткани.

Полученные результаты по применению мексикора и его влиянии на ферменты антиоксидантной защиты позволяют рекомендовать его в комплексной терапии при сахарном диабете типа 2.

Улучшение состояния липидного обмена, степени выраженности инсулиновой резистентности, ФАБ и секреции гормонов жировой ткани оказывает положительное влияние на течение ангиопатий у больных сахарным диабетом типа 2, замедляя их прогрессирование и позволяя, таким образом, сохранить работоспособность больных, повысить качество их жизни, отсрочить наступление периода инвалидизации, что приводит к значительному сокращению материальных затрат общества на лечение и реабилитацию больных при этом заболевании.

По материалам работы опубликованы методические рекомендации и пособия для врачей, утвержденные  Минздравсоцразвития России, а также три руководства для врачей - «Диабетология» (М.: Медицина, 2000), «Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний» (М.: Медицина, 2003) и  «Лечение сахарного диабета и его осложнений» (М.: Медицина, 2005).

Результаты научно-исследовательской работы применяются при лечении больных в отделениях эндокринологии 67-й городской клинической больнице, диагностическом клиническом центре №1, отделении болезней обмена веществ Клиники лечебного питания  ГУ НИИ питания РАМН.

Основные положения,  выносимые на защиту.

1.  Впервые доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии  при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулинорезистентности,свидетельсвующее об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями.

2.  Нарушения секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 характеризуются повышением концентрации -ФНО и  лептина  при одновременном снижении уровня адипонектина, что сопровождается нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений.

3.  Улучшение показателей углеводного обмена (гликемии натощак и  уровня гликозилированного гемоглобина), повышение секреции адипонектина, снижение иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой  резистентности с увеличением активности -клеток свидетельствуют об эффективной и безопасной терапии глитазонами и бигуанидами, которые  могут рассматриваться как препараты выбора для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений.

4.  Включение в комплексную терапию больных сахарным диабетом типа 2 сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой  минеральной воды сопровождается повышением ФАБ, снижением ИИР, содержания лептина и -ФНО.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII (М., 2001), XII (М., 2005) и XIII (М., 2006) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», на VI Международной конференции «Биоантиоксидант» (М., 2002), на Московской международной конференции «Биотехнология и медицина» (М., 2006), на I Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов «Диетология: проблемы и горизонты» (М., 2006), IX Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (М., 2007) и на конференции кафедры эндокринологии ФППО в ММА им. И.М. Сеченова.

По материалам диссертации опубликовано 59 научных работ, из них 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 21 – в других изданиях, а также  3 – Руководства для врачей, 9 – пособий для врачей и методических рекомендаций, 6 – в материалах научных и международных конференций.

Получен 1 патент: Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных нарушением углеводного обмена (патент на изобретение № 2185826).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из 399 наименований, в т.ч. 386 зарубежных. Работа изложена на 175 стр. основного текста, содержит 30 рисунков и 31 таблицу.

Исследования проведены в 1999-2006 гг. на кафедре эндокринологии ФППОв ММА им. И..М.Сеченова и ГУ ЭНЦ РАМН в соответствии с планом утвержденных научно-исследовательских работ «Изучение нарушений липидного обмена, инсулиновой резистентности, перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и возможных путей их метаболических коррекций».

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В условиях ДКЦ №1, 1-го и 2-го эндокринологических отделений 67 городской больницы г. Москвы и клинике института диабета ЭНЦ РАМН было обследовано 440 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, которым после клинического обследования назначалась различная терапия (диета, мексикор, применение среднеминерализованной сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной питьевой лечебной воды, а также пероральных сахароснижающих препартов, применямых для лечения сахарного диабета: метформин (формин, сиофор) и пиоглитазон (актос). Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Обследование и лечение больных проводилось в период их госпитализации или в условиях амбулаторного наблюдения в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Диагноз сахарного диабета основывался на данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования больных (общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови), включая содержание глюкозы в крови и моче, а также уровень гликозилированного гемоглобина в крови. Для оценки степени компенсации сахарного диабета использовали критерии, предложенные экспертами Европейской группы по политике в области диабета Международной Федерации диабета [IDF, 1999].

Группа больных сахарным диабетом типа 2, находящихся на диетотерапии в течение 3-х месяцев, включала 30 больных (21 женщина и 9 мужчин) с впервые выявленным сахарным диабетом в возрасте от 42 до 70 лет (в среднем 58,8±8,9 лет). Длительность сахарного диабета у обследованных этой группы колебалась от 1 месяца до 5 лет. Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии является дополнительным свидетельством о наличии у них легкой формы сахарного диабета типа 2. Помимо сахарного диабета у 14 больных отмечалось наличие гипертонической болезни 1-2 ст., у 14 – ишемической болезни сердца, у 2-диабетической полинейропатии, у 4-х жирового гепатоза печени.

Больным была рекомендована стандартная гипокалорийная диета (20-25 ккал на 1 кг массы тела, 1600-1800 ккал/сут.) с исключением из рациона быстровсасываемых легкоусвояемых углеводов и адекватным количеством пищевых волокон (25 г/день). Содержание белков, жиров и углеводов в диете составило 16%, 30% и 54% от энергетической ценности рациона соответственно. Из общего количества жиров около 40-50% приходилось на жиры растительного происхождения. Больным рекомендован 4-5 кратный прием пищи с равномерным распределением пищевых веществ и калорийности в течение дня.

Исследования по применению мексикора (номер регистрации 0012451/01-2002 от 29.03. 02)  были проведены у 20 больных сахарным диабетом типа 2 двойным слепым методом. Больные были рандомизированы на две группы по 10 человек в каждой. Исследование проведено слепым методом, т.е. одной группе был назначен вначале мексикор в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата). У всех обследованным больных проводилось определение показателей углеводного обмена (глюкозы, гликозилированного гемоглгобина и ИРИ), липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и холестерина высокой плотности) и ПОЛ (малоновый диальдегид и диеновые конъюгаты), а также оценивалась активность ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмина).

Натуральная минеральная вода «Донат Mg» (далее СГНМ вода), изготовитель: Источник-Донат в Рогашской Слатине, Kolinska d.d./а.о. Колинска, Словения., Сертификат соответствия № РОСС  SI.СН01.В31702. Орган по сертификации РОСС  СН.0001.11СН01. №4242455. ГОСТ Р  50480-92, по химическому составу  относится к среднеминерализованной (М 13,07 г/дм3) сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой (НСО-3 73, SO2-4 26, Mg2+ 56, Na+ 34 мг экв.%), со слабокислой реакцией среды (РН 6,6), содержит в значительных количествах магний (Mg2+ 1174 мг/дм3) и повышенных количествах – кремневую кислоту (Н2SiO3 195 мг/дм3). Указанная минеральная вода уникальна по содержанию хорошо усваимого магния (Mg++) в активной ионной форме – более 1000 мг/л. При этом магний находится в воде, которая содержит большое количество гидрокарбоната (НСО3-) 7790 мг/л и более 100 мг/л собственной углекислоты (СО2) в источнике, а в бутилированном виде – до 3620 мг/л. Кроме того, минеральная СГНМ вода содержит также многочисленные макро- и микроэлементы – натрий (Na+ 1565 мг/л), кальций (Са2+ 0,375 мг/л), литий (Li 2,4 мг/л), бром (Br-0,42 мг/л), фтор (F-0,2 мг/л), сульфат SO42- -2200 мг/л), йодид (I-0,12мг/л).

Влияние минеральной СГНМ воды изучалось на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности -клеток и секрецию гормонов жировой ткани изучено у 20 больных (13 женщин и 7 мужчин) в возрасте от 50 до 75 лет (в среднем – 63,8± 4.5 лет), страдающих сахарным диабетом типа 2 с длительностью заболевания от 2 до 9 лет. После первичного обследования больным в течение не менее 4-х недель подбиралась соответствующая терапия, необходимая для сохранения компенсации сахарного диабета. В последующем 14 больных находились на диетотерапии, у 6 больных сохранение компенсации сахарного диабета наблюдалось лишь при приеме различных сахароснижающих препаратов, из которых 1 больной находился на инсулинотерапии и 5 больных – на терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Контрольная группа включала 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин), Средний возраст которых составил 60,3±3,8  года. Средняя длительность заболевания сахарным диабетом составила 6,4±1,2 лет.

У всех больных наряду с диетотерапией применялись пероральные сахароснижаюшие препараты (глибенкламид и реклид). Продолжительность лечения составила 12 недель.

Изучали влияние лечения метформином (формином – регистрационный №013733/01-2002 от 14.02.02) фирмы «Плива» в течение  12 недель на состояние углеводного и обмена липидов у больных сахарным диабетом типа 2. Обследовано 262 больных (мужчин 71 и женщин 191, соответственно 27,1 и 72,9%) сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 20 до 65 лет, в основном (74,5%) в возрасте 40-59 лет. Помимо этого, у 26 обследованных больных на фоне терапии формином изучали содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и -ФНО.

Влияние метформина (сиофора – регистрационный №013674/01 -2002 от 30.01.02) на состояние углеводного и липидного обмена, перекисное окисление липидов и активность ферментов антиоксидантной системы изучали у 30 больным сахарным диабетом типа 2 (7 мужчин и 23 женщин) в возрасте от 42 до 65 лет. Средний возраст больных составил 54,0±4,7 года. В возрастной группе 41-50 лет обследовано 2 мужчин и 6 женщина. В возрастной группе 51-60 лет обследовано 5 мужчин и 6 больных женского пола и в возрасте 61 и старше  - 11 женщин. Средняя длительность заболевания составила 9,0±4,7 лет. При этом у 10 больных (6 мужчин и 4 женщины) был впервые выявленный сахарный диабет, которые на момент обследования не получали никакой медикаментозной терапии и находились на диете. У 8 больных (1 мужчина и 7 женщин) длительность сахарного диабета была от 1 г. до 5 лет, у 3 больных (женщины) длительность заболевания составляла от 5 до 10 лет и у 9 больных (женщины) – свыше 10 лет. Все больные указанной группы имели избыточную массу тела (ожирение 1-3 степени).

У 30 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2 изучали содержание перечисленных гормонов в сыворотке крови, состояние инсулиновой резистентности и функциональной активности β-клеток поджелудочной железы на фоне приема пиоглитазона (актоса – регистрационный №-011988/01 от 15.04.05).

Клинический анализ крови с качественной и количественной оценкой форменных элементов проводили на анализаторе «Coulter SM» (Франция).

Клинический анализ мочи и биохимическое исследование мочи проводили на автоматическом анализаторе «Uroscan – 1200» (Швеция) с определением физико-химических свойств мочи, состава ее осадка и протеинурии.

Биохимическое исследование крови проводили на многофункциональном автоматическом анализаторе «Labsystem» (Финляндия) с использованием коммерческих наборов той же фирмы или иммуноферментном и биохимичесом анализаторе «Abbot Spectrum». Помимо основных биохимических показателей (электролиты, печеночные ферменты и др.) проводили количественное определение показателей, отражающих липидный спектр сыворотки крови у обследуемых больных: содержание общего холестерина (оХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и триглицеридов в сыворотке крови.

Для оценки состояния углеводного обмена у обследованных больных использовали показатели гликемии в плазме крови натощак и через 2 ч после приема пищи («ХИТАЧИ 912, ROCHE) и гликозилированного гемоглобина  HbA1c, в крови определяли с помощью ионообменной хромотографии на анализаторе (Abbott Laboratories, США), а также на аппарате аппарат Diastat “Bio-Rad (США) или с помощью прибора DCA 2000 Analyzer (Bayer) методом латексного ингибирования иммуноагглютинации с помощью Hemoglobin A1c Reagent Kit (Bayer). Наряду с этим у некоторых больных дополнительно определяли содержание фруктозамина в сыворотке крови колориметрическим методом по кинетике реакции с тетразолием нитросиним с использованием стандартной гипергликемической сыворотки (Boerhinger Mannheim,GmbH, Германия).

Уровень лептина, растворимого рецептора к лептину и грелина определяли в лаборатории гормональных исследований ЭНЦ РАМН (зав. - проф., д.м.н. Н.П.Гончаров), биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН (зав. – А.В.Ильин) и лабораторно-диагностической лаборатории ММА им. И.М.Сеченова (зав. – канд. мед. наук Е.П.Гитель) с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для определения с помощью иммунно-ферментного анализа, содержание α-фактора некроза опухолей (α-ФНО) – с помощью стандартных наборов фирмы “Biosource” (Бельгия), определение адипонектина, резистина – с помощью стандартных наборов фирмы «BioVendor» также для определения с использованием иммунно-ферментного анализа (ИФА).

У всех обследованных больных определяли до и в конце наблюдаемого периода массу и индекс массы тела (ИМТ = масса тела в кг/длина тела в м2).

Кроме того, использовали специальные методы исследования по определению концентрации малонового диальдегида (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой – о накоплении вторичного продукта ПОЛ судили по изменению интенсивности окраски в результате взаимодействия МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде с использованием спектрометрирования.

Активность супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы в эритроцитах измеряли по реакции восстановления нитросинего тетразолия с использованием реактивов фирмы «Randox». Кроме того, определяли состояние системы церулоплазмин-трансферрин, которая, как считают многие исследователи, является главной антиоксидантной системой сыворотки крови. Определение уровня железа и железосвязывающей способности (ОЖСС) сыворотки крови позволило судить о функциональном состоянии трансферина.

Для оценки функционального состояния второго компонента антиоксидантной системы сыворотки – церулоплазмина использовали метод Джонсона с определением кинетики оптического поглощения на спектрофотометре «Бекман DU-7», при длине волны 458 нм в течение 10 мин. Ферроксидазная активность церулоплазмина и содержание железа также определялось методикой с использованием указанного спектрофотометра «Бекман DU-7) и реактивы фирмы «Sigma».

Определение функциональной активности β-клеток (ФАБ) и индекса инсулинорезистентности (ИИР) у обследованных больных проводили по методу НОМА (homeostasis model assessment), предложенному D.R. Matthews и соавт. [1985], для чего проводили определение содержание глюкозы натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных. Состояние ФАБ оценивали по формуле, предложенной D.M.Matthews и соавт. [1985]:

ФАБ = 20 х ИРИ ( мкЕД/мл )

  гликемия натощак (ммоль/л)-3,5

Для определения коэффициента индекса инсулинорезистентности (ИИР) у больных наряду с определением гликемии натощак был определен уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови. С целью получения дополнительных данных о функциональой активности β-клеток на фоне терапии сахароснижающими препаратами проводили также определение содержания С-пептида в сыворотке крови. Степень выраженности инсулинорезистентности определяли по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности, определяемого по формуле, предложенной D. M. Matthews и соавт. [1985], где

ИИР = гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл)

22,5

При обработке полученных результатов использовали методы параметрического и непараметрического статистического анализа. Определяли среднюю арифметическую (М), квадратичное отклонение средних величин, среднюю ошибку средней арифметической (m), минимальное и максимальное значение исследуемого признака и определения достоверности. О достоверности различий использовали критерий t-Стьюдента. Различия между выборками принимались как достоверные при р<0,05. Математическая обработка результатов осуществлялась с помощью персонального компьютера с использованием программ в среде Exell 5,0 и Statistica for Windows 4,3 и программный пакет SPSS 11.5 (SPSS inc/USA).

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Состояние углеводного обмена, инсулиновой резистентности, функциональной активности β-клеток, секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.

Для изучения влияния диеты на состояние перечисленных процессов была сформирована контрольная или группа сравнения, представленная 30 больными сахарным диабетом типа 2 и находящимися в течение 3-х месяцев на диетотерапии.

Отсутствие медикаментозной сахароснижающей терапии являлось дополнительным свидетельством о наличии у них легкой формы сахарного диабета типа 2. Физиологическая диета была рекомендована всем больным указанной группы.

Наряду с назначением диеты всем больным были проведены групповые или индивидуальные беседы, в которых были представлены необходимые сведения по контролю сахарного диабета и необходимостью периодического его осуществлению в амбулаторных условиях.

Динамика показателей углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Динамика показателей углеводный обмен у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии.

Показатели

Исходно

Через 3 месяца после лечения

P

Гликемия натощак (ммоль/л)

7,4 +1,11

6,69 +1,11

0,01

Гликогемоглобин (в %)

6,88 +0,51

6,69 +0,77

0,34

Как видно из данных представленных в табл.1, у больных сахарным диабетом типа 2, получающих диетотерапию, отмечено статистически достоверное снижение гликемии натощак при умеренном уменьшении уровня гликозилированного гемоглобина. Представленные данные свидетельствуют о том, что поддержание достаточной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 возможно при условиях мотивированного и правильно проводимого лечения диетой.

На фоне диетотерапии отмечалось статистически достоверное снижение массы (с 80,2  до 77,57 кг; Р=0,001), индекса массы тела (с 29,86 до 29,02; P=0,02) и отношение объема талии к объему бедер (с 0,87 до 0,86 ; P=0,006).

Состояние компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии только диетой сопровождалось улучшением показателей функции β-клеток островков поджелудочной железы, которые представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели функциональной активности -клеток и иммунореактивного инсулина у больных сахарным диабетом типа 2 в процессе диетотерапии.

Показатели

Исходно

(M±m)

Через 3 мес. Диетотерапии

Р

ИРИ мкЕД/мл

17,3 +9,46

14,34 +6,3

0,01

С-пептид нг/мл

2,61 +1,48

2,72+0,94

0,92

Индекс ФАБ

88,71

84,26

>0,05

Индекс ИИР

5,68

4,26

<0,05

Отмечено незначительное увеличение уровня С-пептида в сыворотке крови при статистически достоверном снижении содержания ИРИ в сыворотке крови.

Снижение содержания ИРИ в сыворотке крови и уменьшение показателя ФАБ являются  отражением снижения потребности в инсулине, необходимого для поддержания компенсации углеводного обмена.

По нашему мнению, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом типа 2, находящихся длительное время на диете, действительно имеет место ситуация, сопровождающаяся снижением потребности организма в инсулине.

Подтверждением этому может служить статистически достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности, свидетельствующее о том, что метаболизм глюкозы на периферии в условиях диетотерапии улучшается.

Таким образом, длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии в среднем при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина и уменьшении индекса инсулинорезистентности.

Важным в установлении возможных причин снижения инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2, наблюдаемой на фоне применения диеты, явилось изучение содержания гормонов жировой ткани и грелина в условиях проводимого лечения. Динамика содержания лептина и растворимого рецептора к лептину представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Динамика содержания лептина и его растворимого рецептора у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне диетотерапии.

Показатели

Исходные данные

Через три месяца после лечения

P

Содержание лептина в сыворотке крови, нг/мл

28,21+18,24

22,10+13,21

0,03

Содержание растворимого рецептора к лептину, нг/мл 

9,8+3,75

7,91+2,23

0,026

Как видно из полученных данных, у больных сахарным диабетом при соблюдении диеты отмечалось статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови лептина  и растворимого рецептора к лептину.

Наблюдаемое снижение уровня лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови обследованных больных обусловлено уменьшением массы тела.

Таблица 4.

Содержание адипонектина, α-ФНО, резистина и грелина у больных сахарным диабетом типа 2 на  фоне диетотерапии.

Показатели

Исходно

В конце периода наблюдения

Р

Содержание адипонектина в сыворотке крови, мкг/мл

20,68+6,87

23,89+7,92

0,08

Содержание резистина, нг/мл

30,6+9,78

28,б7+8,25

0,19

Содержание α-ФНО в сыворотке крови, пг/мл

31,6+19,62

37,25+23,93

0,08

Содержание грелина в сыворотке крови, пг/мл

37,9+16,8

23,89+9,91

0,05

Отмечалось повышение содержания α-ФНО и адипонектина, а также снижение резистина и грелина, что оказалось статистически значимым (Р=0,05).

Выявленное повышение концентрации α-ФНО  может быть одним из факторов, способствующих, с одной стороны, сохранению инсулиновой резистентности при сахарном диабете, а, с другой стороны, дальнейшему ухудшению секреторной функции β-клеточного аппарата поджелудочной железы.

В подтверждении этому предположению могут служить данные о содержании ИРИ в сыворотке крови и индекс ФАБ.

Выявленное снижение уровня резистина является статистически недостоверным (Р=0,19).

Сохранение высокого содержания резистина в сыворотке крови у больных, находящихся на диетотерапии, можно считать дополнительным фактором в поддержании инсулиновой резистентности.

У обследованных больных отмечается повышение уровня адипонектина в сыворотке крови, что может в значительной степени нивелировать отрицательное влияние α-ФНО на степень выраженности инсулиновой резистентности.

Адипонектин является почти единственным гормоном жировой ткани, наличие которого нейтрализует влияние других гормонов (резистина, α-ФНО и др.) на степень выраженности инсулиновой резистентности.

Снижение уровня адипонектина в сыворотке крови у обследованных нами больных сочетается с повышением индекса инсулиновой резистентности, что соответствует наблюдениям A.Singhal и соавт.(2005).

Установлено статистически значимое снижение содержания грелина в сыворотке крови.

Уровень грелина в крови отрицательно коррелирует с индексом массы тела и его концентрация в сыворотке крови повышается при голодании и снижается при приеме пищи или нагрузкой глюкозой.

Его содержание снижается также при ожирении в сочетании с сахарным диабетом и без сахарного диабета.

Эти изменения в секреции грелина прямо противоположны уровню лентина в сыворотке крови и позволяют считать, что оба эти гормона участвуют в регуляции энергетического баланса в организме.

Лептин и грелин принимают участие в регуляции аппетита: лептин угнетает аппетит, а грелин имеет противополжное действие.

Таким образом, результаты исследования показывают, что на фоне диетотерапии у обследованных нами больных сохранялось состояние компенсации углеводного обмена, однако при этом отмечена тенденция к снижению индекса ФАБ, повышение содержания -ФНО и резистина, сопровождавшееся повышением уровня адипонектина в сыворотке крови.

Снижение степени выраженности инсулиновой резистентности (с 5,68 до 4,26; З<0,05) является суммарным проявлением уменьшения массы, индекса массы тела и отношения объема талии к объему бедер, а также сохраняющейся компенсацией углеводного обмена и  изменением профиля секреции гормонов жировой ткани, в частности, умеренным снижением концентрации резистина и повышением уровня адипонектина в сыворотке крови.

Полученные нами данные согласуются в целом с результатами проспективного исследований по изучению влияния интенсивной терапии сахарного диабета на состояние гликемического контроля и прогрессирование сосудистых осложнений [UKPDS, 1998], показавшего, что течение диабета не стабилизируется после его манифестации и продолжает прогрессивно ухудшаться в условиях недостаточной компенсации углеводного обмена при этом заболевании.

2. Влияние мексикора на функциональную активность -клеток, инсулинорезистентность, содержание липидов, их перекисное окисление и активность ферментов антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом типа 2.

Мексикор (номер регистрации 0012451/01-2002) является капсулированной формой синтетического антиоксиданта 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, который применялся нами в комплексной терапии сахарного диабета типа 2.

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных применению мексикора у больных сахарным диабетом типа 2 для коррекции нарушений липидного обмена и окислительного стресса.

Исходя из этого, большой интерес представляло проведение исследований с целью получения дополнительных данных по влиянию мексикора на функциональную активность β-клеток, состояние инсулинорезистентности, лидный обмен, ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты, необходимых для расширения клинических показаний применения мексикора, в частности, для нормализации липидного обмена, снижения интенсивности перекисного окисления липидов и улучшения компенсации сахарного диабета.

Лекарственная форма препарата мексикор - представляет собой желатиновую капсулу, в которую помещен мексидол как активное начало в количестве 0,1 и вспомогательные вещества, разрешенные к применению Фармакопейным комитетом Минздрава РФ, в частности, крахмал картофельный, поливинилпирролидон, магний стеариновокислый и тальк.

Исследования по применению мексикора были проведены у 20 больных сахарным диабетом типа 2 двойным слепым методом. Больные были рандомизированы на две группы по 10 человек в каждой.

Исследование проведено слепым методом, т.е. одной группе был назначен вначале мексикор в дозе 0,1 г 3 раза в день за 20 минут до еды, а второй группе было назначено плацебо (аналогичные капсулы, но не содержащие активного препарата).

Всем обследованным проводилось определение показателей углеводного обмена (глюкозы, гликозилированного гемоглгобина и ИРИ), липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и холестерина высокой плотности), перекисного окисления липидов (ПОЛ – малонового диальдегида и диеновые конъюгаты) и показателей активности ферментов антиоксидантной защиты (уровень каталазы, глютатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и церулоплазмин).

Через 3 месяца вновь проводилось биохимическое исследование и больным, получавшим активный препарат мексикор, назначалось плацебо, а больным, получавшим до этого плацебо, был назначен активный препарат мексикор.

Влияние мексикора, применяемого после плацебо, на показатели углеводного обмена, ФАД и ИИР у наблюдаемых больных представлено в таблице 5.

Таблица 5.

Влияние мексикора на показатели углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2.

Показатели

Исходно 

После плацебо

После

мексикора

Р

Глюкоза, оль/л

10,17 +3,17

8,45+1,97

6,84+1,57

<0,05

ИРИ, мкЕД/мл

24,2+8,19

23,7+1,99

19,27+5,98

<0,05

ФАБ

72,5

95,75

115,38

<0,05

ИИР

10,9

8,9

5,85

<0,05

Динамика показателей углеводного обмена, ФАД и ИИР у больных, получавших терапию мексикором, а затем плацебо представлена в таблице 6.

Таблица 6.

Динамика показателей углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема мексикора и плацебо

Показатели

Исходно

После мексикора

После плацебо

Р

Глюкоза, ммоль/л

10,37 +3,97

8,24+2,71

8,29+2,93

<0,05

ИРИ, мкЕД/мл

26,72+7,21

19,72+3,45

20,87+3,95

<0,05

ФАБ

76

83,2

87,1

<0,05

ИИР

12,3

7,22

7,68

<0,05

Данные, представленные в таблицах 5 и 6, показывают, что терапия мексикором сопровождается статистически достоверным снижением содержания глюкозы в крови при одновременном снижении уровня ИРИ в сыворотке крови и повышении ФАБ.

Улучшение компенсации углеводного обмена является результатом повышения утилизации периферическими тканями глюкозы, о чем свидетельствует достоверное уменьшение показателей инсулинорезистентности.

Динамика показателей липидного обмена, продуктов ПОЛ и активность ферментов антиоксидантной защиты у больных, получавших плацебо с последующим назначением мексикора, представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Динамика показателей углеводного и липидного обмена, продуктов ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной защиты у больных на фоне приема плацебо и мексикора

Показатели

До лечения

После плацебо

% измен.

После мексикора

% измен.

Холестерин, ммоль/л

5,94+0,83

5,78+1,156

-2,7

4,64+0,7

-21,9*

Триглицериды, ммоль/л

2,75+0,12

2,6+0,13

-5,5

1,68+0,78

-39,0*

ХС ЛПВП ммоль/л

1,71+0,38

1,8+0,5

+5,2

2,05+0,54

+19,8*

α-токоферол

Мкг/мл

12,3+2,7

13,82+2,17

+12,3

17,34+2,53

+40,9*

Глютатион пероксидаза, мкЕД/мл

4,33+0,65

4,49+2,0

+3,6

4,97+1,28

+14,7*

Супероксиддисмутаза, ед.акт./Hb

5767,08+1176,2

6252,33+818,16

+8,4

6523+859,83

+13,1*

Каталаза, мкмоль

H2 O2  / мг Hb

466,6+201,3

415,5+219,08

-11,0

1016,5+548,2

+218*

TBARS-МДА, мкМ/мл

0,47+0,13

0,38+0,11

-19,15*

0,3+0,07

-36,2*

Диеновые Коньюгаты, нмоль/мл

56,66+24,33

49,25+21,91

-13,08*

17,75+7,75

-68,7*

Гемоглобин А1, %

13,44+3,3

10,75+2,48

-20,1*

8,79+1,47

-34,6*

Глюкоза, ммоль/л

10,17 +3,17

8,45+1,97

-17%*

6,84+1,57

-32,8*

* - P<0,05

Изменение показателей углеводного и липидного обмена, продуктов ПОЛ, активность ферментов антиоксидантной защиты у больных, получавших мексикор, а затем плацебо, представлено в таблице 8.

Таблица 8.

Показатели липидного обменов, ПОЛ и системы АОЗ у больных сахарным диабетом на фоне терапии мексикором и плацебо

Показатели

До лечения

После мекси-кора

%

После плацебо

%

Холестерин,

ммоль/л

6,45+0,43

4,66  +0,69

-27,8*

5,46+1,36

-15,4

Триглицериды, ммоль/л

2,27+0,39

1,86 +0,42

-18,1*

2,24+1,06

-1,4

Холл ЛВП, ммоль/л

1,73+0,27

1,89 +0,29

+9,2

1,56+0,57

-9,9

α-токоферол,

нг/л

13,175+3,12

18,92 +2,6

+43,8*

14,48+2,59

+9,9

Глютатионпероксидаза, Ме/моль Hb

4,4+0,72

4,95 +1,0

+12,5*

3,95+0,72

-10,3

Супероксиддисмутаза, ед.акт./Hb

7041,0+1396

7804,8 +1669,0

+10,8*

6142,8+810,6

-12,8*

Каталаза, мкмоль

H2 O2  / мг Hb

363,37+208,12

1850,25 +2090,93

+509,2*

498,75+273,1

+37,2*

TBARS-МДА, мкМ/мл

0,425+0,124

0,28 +0,103

-33,4*

0,253+0,124

-40,5*

Диеновые коньюгаты,

нмоль/мл

58,375+24,71

26,875 +9,375

-46,03*

40,0+30,0

-31,58*

Гемоглобин А1, %

10,53+182

8,4+1,1

-20,23*

7,47+3,2

-29,1*

Глюкоза, ммоль/л

10,37+1,82

8,4+1,1

-19%*

7,47+3,2

-28%*

* - P<0,05

Как видно из данных, представленных в таблице 7 и 8, под влиянием терапии мексикором наблюдается статистически достоверное снижение липидов в сыворотке крови, показателей ПОЛ и повышение активности ферментов антиоксидантной защиты.

Следует отметить, что на фоне плацебо уровень МДА и диеновых конъюгатов в плазме крови уже достоверно снижается, что, вероятнее всего, обусловлено улучшением показателей углеводного обмена.

Результаты проведенных исследований показывают, что  на фоне применения мексикора наблюдается снижение содержания в сыворотке крови уровня общего холестерина, триглицеридов, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, а также повышения активности ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и каталазы, при одновременном повышении функциональной активности β - клеток островков поджелудочной железы, уменьшении степени выраженности инсулиновой резистентности и улучшении компенсации сахарного диабета, что подтверждалось снижением уровня гликемии и гликозилированного гемоглобина.

Возможность коррекции мексикором нарушений углеводного и липидного обмена, а также окислительного стресса (показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты), инсулиновой резистентности и ФАБ у больных сахарным диабетом типа 2 впервые установлена, проведенными нами исследованиями.

Действие мексикора, как препарата, обладающего антиоксидантной активностью, достигается за счет прямого влияния на снижение скорости перекисного окисления липидов, а также за счет повышения активности ферментов антиоксидантной защиты и уменьшения степени выраженности инсулиновой резистентности. Гиполипидемический эффект мексикора проявляется снижением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови обследованных больных. При применении мексикора отмечается улучшение компенсации сахарного диабета, за счет его влияния на уменьшение скорости гликозилирования белков, улучшения транспорта глюкозы в периферические ткани, вероятно, за счет активизации функции глюкозных транспортеров и, в частности, глюкозного транспортера 4 типа (ГЛЮТ-4).

Таким образом, проведенные исследования четко показали, что мексикор помимо липидснижающего действия обладает достаточно выраженным антиоксидантным эффектом, о чем свидетельствует повышение активности ферментов антиоксидантной защиты и снижение показателей перекисного окисления липидов.

Уменьшение инсулиновой резистентности сопровождается компенсацией углеводного обмена, при одновременном улучшении показателей функциональной активности β-клеток.

Достоверное уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у наблюдаемых больных под влиянием терапии мексикором приводит к достоверному снижению гиперинсулинемии и улучшению ФАБ.

Перечисленные эффекты мексикора позволяют считать, что препарат должен широко применяться в комплексной терапии сахарного диабета типа 2, особенно в случаях заболевания, сочетающегося с дислипидемией и выраженной инсулиновой резистентностью.

3. Динамика состояния функциональной активности β-клеток, инсулиновой резистентности и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды.

СГНМ вода - натуральная природная минеральная вода, относится к средне-минерализованной, сульфатно-гидрокарбонатной натриево-магниевой, содержит в значительных количествах магний и кремний.

В исследование были включены 20 больных. После первичного обследования больных была оптимизирована сахароснижающая терапия и назначалось лечение минеральной СГНМ водой.

Больные были рандомизированы в две группы по 20 чел. в каждой, одна из которых являлась контрольной и проводимая терапия в этой группе оставалась в течение всего набдюдаемого периода без изменений, тогда как больным основной группы - в компексную терапию был назначен прием  минеральной воды по 1/3 стакана 3 раза в день перед приемом пищи..

Больным наряду с диетотерапией применялись пероральные сахароснижаюшие препараты (глибенкламид и реклид). Продолжительность лечения составила  3 месяца. Исследования проводили в рамках открытого контролируемого испытания.

Таблица №9.

Показатели состояния углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема минеральной воды

Показатели

Группа больных

Исходно

Через 3 мес. после лечения

P

Гликемия натощак, ммоль/л

Основная

6,61 +1,33

7,5 +1,87

NS

Контрольная

7,29+1,87

6,52+1,48

NS

Гликогемоглобин А1с, в %

Основная

5,94 +0,57

6,25 +1,0

NS

Контрольная

8,36+1,43

8,03+1,15

0,25

Как видно из представленных данных, несмотря на повышение содержания  гликемии и  уровня гликозилированного гемоглобина А1С в крови на фоне приема минеральной воды, показатели компенсации углеводного обмена оставались в пределах целевых показателей, установленных критериями ВОЗ и национальных служб здравоохранения.

У больных контрольной группы, получавших пероральную сахароснижающую терапию, отмечалось тенденция к снижению гликемии натощак и уровня гликогемоглобина.

Сравнительная оценка содержания липидов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 (таблица 10) показала, что в обеих группах наблюдения отмечена тенденция к снижению общего холестерина, холестерина ЛНП и триглицеридов. Однако, отмеченные изменения липидных показателей в сыворотке крови у больных, получавших минеральную воду, так же как и у больных контрольной группы, были статистически недостоверными.

Статистически значимых различий изучаемых показателей между группами наблюдения не выявлено.

Таблица 10.

Показатели состояния липидного обмена у обследованных больных на фоне приема минеральной воды и больных контрольной группы.

Показатели

Исходно

Через 3 месяца после лечения

P

Холестерин общий (на СГНМ воде), ммоль/л

5,75 +1,12

5,68+0,82

>0,05

Холестерин общий (контрольная группа), ммоль/л

5,54+0,77

5,27+0,72

>0,05

Триглицериды (на СГНМ воде), ммоль/л

1,81 +0,93

1,68 +0,71

>0,05

Триглицериды (контрольная группа), ммоль/л

1,99+0,71

1,74+0,72

>0,05

Холестерин ЛВП (на СГНМ воде), ммоль/л

1,7+0,53

1,42+0,14

>0,05

Холестерин ЛВП (контрольная группа), ммоль/л

1,11+0,22

1,24+0,19

>0,05

Холестерин ЛНП (на СГНМ воде), ммоль/л

3,76+0,86

3,6+0,75

>0,05

Холестерин ЛНП (контрольная группа), ммоль/л

3,48+0,64

3,26+0,4

>0,05

Изменение содержания ИРИ, С-пептида, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды представлена в таблице 11.

Из таблицы 11 видно, что у больных, получавщих комплексную терапию с применением минеральной воды, отмечалось улучшение ФАБ, которое сопровождалось статистически значимым увеличением содержания ИРИ в сыворотке крови, а также статистически значимым увеличением уровня С-пептида.

Об улучшении функции β-клеток островков поджелудочной железы свидетельствует также увеличение индекса ФАБ, при одновременном снижении индекса инсулиновой резистентности (ИИР).

Таблица 11

Динамика содержания ИРИ, С-пептида,  ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды

 

Показатели

Исходно

Через 3 месяца терапии

Р

ИРИ мкЕД/мл (на СГНМ воде)

14,12 +

18,27 +

<0,01

(ИРИ мкЕД/мл (контрольная группа)

15,97

16,12

>0,05

С-пептид нг/мл (на СГНМ воде)

1,57 +

2,88+

<0,01

С-пептид нг/мл (контрольная группа)

1,87

1,98

>0,05

Индекс ФАБ СГНМ воде

83,25

90,89

<0,05

Индекс ФАБ (контрольная группа)

84,12,

84,98

>0,05

Индекс ИИР (на СГНМ воде)

5,98

4,15

<0,05

Индекс ИИР (контрольная группа)

5,43

5,07

>0,05

У больных контрольной группы содержание ИРИ и С-пептида в сыворотке крови в течение наблюдаемого периода практически не изменилось. Индекс ФАБ в начальном периоде и в конце наблюдения также практически не изменился. Отмечено незначительное снижение показателя  инсулинорезистентности.

Динамика содержания лептина и -ФНО в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне приема СГНМ воды представлена в таблице 12.

Таблица 12.

Динамика содержания лептина и -ФНО в сыворотке крови на фоне приема минеральной воды

Показатели

Исходно

Через 3 месяца после лечения

P

Лептин (нг/мл) на СГНМ воде

33,69 +2,95

32,11+3,78

>0,05

Лептин (нг/мл) (контрольная группа)

29,45+1,87

27,8+2,05

>0,05

-ФНО (пг/мл) на СГНМ воде

57,78+3,68

25,30+3,25

<0,05

-ФНО (пг/мл) контрольная группа

25,66+1,74

29,79+2,56

>0,05

Из таблицы 12 следует, что на фоне приема минеральной воды отмечено статистически значимое снижение содержания α-ФНО и тенденция к снижению содержания лептина, в то время как у больных контрольной группы, получавших только сахароснижающую пероральную терапию, отмечено повышение уровня α-ФНО в сыворотке крови.

Таким образом, у больных, получавших минеральную воду, отмечается улучшение функциональной активности β-клеток и снижение индекса инсулиновой резистентности.

Впервые, полученные нами данные о влиянии минеральной воды  на снижение содержания α-ФНО в сыворотке крови у больных, позволяют высказать предположение о том, что наблюдаемое при приеме минеральной воды как снижение инсулиновой резистентности, так и улучшение функциональной активности -клеток, может быть следствием снижения секреции α-ФНО.

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать применение минеральной воды в комплексной терапии сахарного диабета типа 2, особенно у больных, заболевание у которых протекает с наличием выраженной инсулиновой резистентностью.

4. Влияние метформина на состояние углеводного обмена, функциональную активность β-клеток, инсулинорезистентность и секрецию гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2.

Нами были проведены исследования по изучению влияния двух препаратов метформина (формина и сиофора) на состояние углеводного и липидного обменов, состояние инсулиновой резистентности, динамику содержания α-ФНО, лептина, его растворимого рецептора и других гормонов жировой ткани в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2.

Проведено открытое неконтролируемое нерандомизированное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата метформин  у 262 больных. После проведенного обследования больные были переведены на терапию метформином, суточная доза которого составляла от 1000 до 1400 мг.

Общий анализ крови и мочи проводили через каждый месяц наблюдения, а биохимический анализ крови, включая содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛНП и ЛВП), мочевины, креатинина, печеночных ферментов, проводили на первом и четвертом визитах.

Таблица №13.

Клиническая характеристика больных.

На фоне лечения  метформином у обследованных больных отмечалась компенсация  углеводного обмена, которая сопровождалось снижением гликемии натощак (первый визит 9,33+0,2 ммоль/л; второй визит - 7,37+0,09; третий визит – 6,66+0,08 и четвертый визит -6,45+0,08; Р<0,0001) и уровнем гликогемоглобина в крови (с 8,78+0,09 до 7,25+0,07%; Р<0,0001). Компенсация углеводного обмена у обследованных больных сопровождалась уменьшением индекса массы тела с 34,02+0,33 (первый визит) до 32,73+0,33 (четвертый визит; Р<0,0001).

Данные о содержании гликогемоглобина и уровне гликемии обследованных больных в период лечения представлены на рис.1 и 2.

Рисунок №1. Кумулятивные распределения уровня гликогемоглобина в крови до и через 3 месяца от начала лечения.

Рисунок №2. Динамика изменения содержания глюкозы в крови под влиянием проводимой терапии.

Следует подчеркнуть, что динамика эффективности лечения метформином, оценивалась по «жестким» критериям, а именно - уровню снижения глюкозы ниже 6,5 ммоль/л составила 60%, что представлено на рис.3.

Рисунок 3. Динамика эффективности лечения по уровню глюкозы натощак (<6,5 ммоль/л).

Под влиянием проведенного лечения метформином содержание общего холестерина и холестерина ЛНП снизилось, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности повысился.

На фоне терапии метформином изучалось содержание α-ФНО, лептина и растворимого рецептора к лептину (таблица 14).

Таблица 14.

Изменение содержания глюкозы, гликозилированного гемоглобина, лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови на фоне лечения метформином

Показатель

Исходно

Через 3 месяца лечения

Р

Глюкоза (ммоль/л)

10,0 + 2,88

7,99 + 1,97

<0,05

Гликогемоглобин (%)

9,02+ 2,09

7,24+1,02

<0,05

Холестерин ЛНП (ммоль/л)

3,76+0,71

3,43+0,59

>0,05

Холестерин ЛВП (ммоль/л)

1,05+0,19

1,35+0,28

>0,05

α-ФНО (пг/мл)

47.75+2,98

24,34+3,15

<0,05

Лептин (нг/мл)

32,72+2,75

30,0+3,47

>0,05

Рецептор к лептину (нг/мл)

55,46+22,68

47,0+18,75

>0,05

Проведенное исследование показало, что терапия метформином сопровождается снижением гликемии и  уменьшением уровня гликозилированного гемоглобина. Общая эффективность лечения по уровню глюкозы в крови 6,5 ммоль/л составила 60%.

Метформин хорошо переносится больными и обладает высокой безопасностью. Наряду с этим у обследованных больных на фоне лечения метформином наблюдается  содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и снижение -ФНО.

Можно предположить, что улучшение компенсации углеводного обмена у обследованных больных на фоне терапии метформином является не только прямым его влиянием на улучшение поглощения глюкозы периферическими тканями, но и за счет уменьшения секреции гормонов жировой ткани, в частности, -ФНО.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что метформин обладает выраженным антигипергликемическим эффектом, способствует улучшению компенсации углеводного обмена, что сопровождается статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликозилированного гемоглобина крови.

Наряду с этим на фоне терапии метформином отмечается снижение холестерина ЛНП и повышение холестерина ЛВП, при практически неизмененных показателях содержания общего холестерина в сыворотке крови.

Кроме того, лечение метформином способствует статистически достоверному снижению содержания -ФНО и умеренному понижению уровня лептина и его растворимого рецептора в сыворотке крови.

Влияние метформина (сиофора) на состояние углеводного и липидного обмена, содержание ИРИ, С-пептида, адипонектина, резистина, грелина, α-ФНО, лептина и растворимого рецептора к лептину изучалось у 30 больным сахарным диабетом типа 2, имеющих ожирение 1-3 степени (таблицы 15-17). Сравнительная характеристика полученных результатов с группой контроля представлена в работе.

Таблица 15.

Динамика показателей углеводного обмена, содержания ИРИ, С-пептида в сыворотке крови, ФАБ и ИИР на фоне терапии метформином

Показатели

Исходно

Через 3 месяца  лечения

P

Гликемия натощак (ммоль/л)

9,28+1,43

7,73 +1,24

0,001

Гликогемоглобин ( в %)

8,41 +0,78

8,21 +1,21

0,05

ИРИ, мкЕД/мл

27,55+11,34

24,15+7,91

0,08

С-пептид, нг/мл

4,02+0,85

3,69+0,66

0,12

ФАБ

104,13+49

130,24+57,11

0,13

ИИР

11,3+4,94

8,46+3,03

0,03

Как видно из таблицы 15, на фоне терапии метформином наблюдалось снижение гликемии натощак, уровня гликозилированного гемоглобина, а также  снижение индекса инсулиновой резистентности, при статистически недостоверном снижении содержания ИРИ и С-пептида в сыворотке крови.

Снижение содержания инсулина и С-пептида в сыворотке крови обследованных больных сопровождалось статистически недостоверным повышением функциональной активности β-клеток островков поджелудочной железы.

Представленные в таблице 16 данные, свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином отмечалось статистически незначимое снижение содержания растворимого рецептора в сыворотке крови при отсутствии существенных изменений в уровне лептина и статистически незначимом повышении концентрации грелина.

Таблица 16.

Содержание лептина, растворимого рецептора к лептину, грелина в сыворотке крови у  больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии метформином

Показатели

Исходно

Через 3 месяца лечения

P

Лептин, нг/мл

34,57+18,44

34,25 +18,61

0,11

Растворимый рецептор к лептину, нг/мл

10,29 +3,83

8,06 +2,24

0,06

Грелин нг/мл

40,08+29,33

48,71+35,87

0,08

Из таблицы 17 следует, что на фоне терапии метформином отмечалось статистически значимое снижение концентрации α-ФНО, повышение содержания резистина при одновременном повышении уровня адипонектина в сыворотке крови у обследованных больных

Таблица 17.

Содержание адипонектина, α-ФНО и резистина у больных сахарным диабетом на фоне терапии метформином

Показатель

Исходно

Через 3 месяца лечения

Р

α-ФНО (пг/мл)

50,47+28,32

42,39+21,27

0,05

Резистин (нг/мл)

28,19+8,55

39,83+5,20

0,01

Адипонектин (мкг/мл)

18,06+9,06

28,53+10,51

0,001

Таким образом, применение метформина у больных сахарным диабетом типа 2 способствует компенсации углеводного обмена, снижению уровня иммунореактивного инсулина, повышению функциональной активности - клеток поджелудочной железы и статистически достоверному снижению индекса инсулиновой резистентности, что сочетается со снижением содержания лептина, растворимого рецептора к лептину и -ФНО у этого контингента больных.

5. Влияние актоса на функциональную активность β-клеток, инсулинорезтентность и содержание гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом типа 2.

У 30 больных, страдающих сахарным диабетом типа 2, изучалось состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности β-клеток и содержание гормонов жировой ткани на фоне применения пиоглитазона, который относится к группе глитазонов или тиазолидиндионов (таблица 18).

Таблица 18.

Состояние углеводного обмена, ФАБ и ИИР у больных сахарным диабетом на фоне терапии актосом

Показатели

Исходно

Через 3 месяца после лечения

P

Гликемия натощак (ммоль/л)

9,83+2,57

7,43 +0,94

0,0004

Гликогемоглобин (в %)

8,51 +1,31

7,26 +1,21

0,0001

ИРИ, мкЕД/мл

24,54+8,58

20,54+4,52

0,015

ФАБ

105,82+63,35

118,97+55,38

0,52

ИИР

10,58+4,06

6,73+1,79

0,001

Как видно из представленных данных, терапия пиоглитазоном сопровождалась снижением  гликемии натощак и уровнем гликозилированного гемоглобина при одновременном уменьшении концентрации ИРА и ИИР. Одновременно отмечено увеличение ФАБ, но данные изменения были статистически незначимыми.

Таблица 19.

Содержание лептина, его растворимого рецептора и грелина в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии пиоглитазоном

Показатели

Исходно

Через 3 месяца после лечения

P

Лептин, нг/мл

42,02+24,13

31,13 +17,06

0,05

Растворимый рецептор к лептину, нг/мл

44,44 +6,36

61,9 +20,54

0,0005

Грелин нг/мл

27,79+20,12

11,09+6,78

0,0001

Из полученных данных видно, что на фоне терапии пиоглитазоном отмечалось снижение уровня лептина и грелина, при одновременном повышении растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови.

Результаты исследований, представленные в таблице 20, свидетельствуют о том, что применение пиоглитазона сопровождается статистически достоверным снижением содержания α-ФНО и статистически значимым повышением уровня адипонектина  в сыворотке крови. При этом концентрация резистина в сыворотке крови обследованных больных также снижается, однако уменьшение его уровня является статистически незначимым.

Таблица 20.

Содержаниии адипонектина, резистина и α-ФНО в сыворотке крови обследованных больных на фоне терапии пиоглитазоном.

Показатель

Исходно

Через 3 месяца лечения

Р

α-ФНО (пг/мл)

19,62+16,89

14,63+11,96

0,02

Резистин (нг/мл)

47,21+6,51

29,12+9,67

0,06

Адипонектин (мкг/мл)

20,91+6,84

45,49+23,35

0,05

На фоне лечения пиоглитазоном отмечено снижение содержания общего холестерина (с 5,69+0,81 до 5,13+0,87 ммоль/л; Р=0,004), триглицеридов (с 2,06+0,74 до 1,55+0,34 ммоль/л; Р=0,004), холестерина ЛНП (с 3,63+0,73 до 3,6+0,66; Р=0,4) и повышения уровня холестерина высокой плотности с 1,2+0,15 до 1,66+0,45 ммоль/л; Р=0,006). Если изменения в концентрации общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности статистически значимые, то холестерина липопротеидов низкой плотности – статистически незначимыми.

Лечение пиоглитазоном сопровождалось умеренным увеличением массы (с 86,07+9,6 кг; Р=0,9) и индекса массы тела (с 31,98 +3,93 до 32,2; Р=0,08). При этом отношение окружности талии к окружности бедер не изменилось (0,93+0,05 и 0,93+0,05, соответственно). 

Сравнительная характеристика полученных результатов с группой контроля представлена в работе.

ВЫВОДЫ

1. Впервые доказано, что длительное (более 3-х месяцев) применение стандартной диеты с ограниченным содержанием легкоусвояемых углеводов у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается снижением базальной гликемии в среднем на 10% от исходного уровня при одновременном снижении содержания иммунореактивного инсулина в среднем на 18% и уменьшении индекса инсулинорезистентности в среднем на 25%, свидетельсвующее об улучшении утилизации глюкозы периферическими тканями.

2.  Выявленные у больных сахарным диабетом типа 2 нарушения секреции гормонов жировой ткани характеризуются повышением концентрации -фактора некроза опухолей (в среднем на 18% от исходного уровня), лептина (на 21%) при одновременном снижении уровня адипонектина (на 14%), что сопровождается нарастанием инсулинорезистентности и повышением риска развития сосудистых осложнений.

3. Показано, что применение глитазонов приводит к существенному снижению гликемии натощак (в среднем до 7,4 ммоль/л) и уровня гликозилированного гемоглобина (до 7,2%), повышению секреции адипонектина более чем на 50%, снижению иммунореактивного инсулина и индекса инсулиновой  резистентности с увеличением активности -клеток. Эффективность терапии глитазонами позволяет применять их для стабилизации течения сахарного диабета, профилактики и снижения скорости прогрессирования сосудистых осложнений и выявленной гормональной дисрегуляции у больных сахарным диабетом типа 2.

4.  Применение бигуанидов у больных сахарным диабетом типа 2 способствует компенсации углеводного обмена, снижению уровня иммунореактивного инсулина, повышению функциональной активности - клеток поджелудочной железы и статистически достоверному снижению индекса инсулиновой резистентности. Бигуаниды влияют на секрецию гормонов жировой ткани, снижая содержание лептина, растворимого рецептора к лептину и - фактора некроза опухолей у этого контингента больных.

5.  Доказано, что применение мексикора в комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2 сопровождается статистически достоверным улучшением показателей  углеводного и липидного обменов при одновременном статистически достоверном повышении функциональной активности -клеток, снижении индекса инсулиновой резистентости, показателей ПОЛ и увеличении активности ферментов антиоксидантной защиты.

6. Установлено, что на фоне приема сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой (НСО-3 73, SO2-4 26, Mg2+ 56, Na+ 34 мг экв.%), минеральной воды у больных сахарным диабетом типа 2  наблюдается повышение ФАБ на 9%, снижение ИИР на 33%, а также снижение уровней лептина на 6%  и -ФНО на 56%, обусловлено влиянием Mg и других минеральных веществ.

7.  Углекислые воды, содержащие ионы гидрокарбоната, сульфата, натрия и особенно магния, стимулируют секрецию инсулина, повышают активность гексокиназы и тем самым улучшают транспорт глюкозы в ткани, а также влияют на процессы метаболизма глюкозы, улучшая процессы образования гликогена в печени.

8.  Научно обоснована и разработана комплексная система диетического и медикаментозного  лечения больных сахарным диабетом типа 2, индивидуализированная с учетом степени компенсации углеводного и липидного обмена, включающая:

  • использование стандартной гипокалорийной диеты, оптимально сбалансированной по содержанию макро-  и микронутриентов,
  • медикаментозную терапию с применением глитазонов и бигуанидов, а также мексикора,
  • применение сульфатногидрокарбонатной натриево-магниевой минеральной воды в  комплексной терапии больных сахарным диабетом типа 2.

ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

  1. Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных  нарушением углеводного обмена (Патент на изобретение №2185826 от 27.07.2002, соавторы изобретения Балаболкин М.И., Смирнов Л.Д., Креминская В.М.).
  2. Диабетология. Учебная литература. Рекомендовано Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации для использования в учебном процессе на кафедрах послевузовского и дополнительного профессионального образования, Москва, Медицина, 2000.
  3. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. Рекомендовано Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебного пособия для системы последипломной подготовки врачей, Москва, Медицина, 2002.
  4. Лечение сахарного диабета и его осложнений. Руководство для врачей. Рекомендуется Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского образования врачей, Москва, Медицина, 2005.
  5. Методические рекомендации. «Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при сахарном диабете», Медицина, Москва, 2003.
  6. Пособие для врачей. «Применение гиполипидемических препаратов в комплексной терапии сахарного диабета типа 2.», Медицина для Вас, Москва, 2001.
  7. Пособие для врачей. «Антиоксидантная терапия диабета и его поздних осложнений», Медицина для Вас, Москва, 2001.
  8. Пособие для врачей. «Метаболический синдром (генетика, патогенез, лечение, профилактика)», Медицина для Вас, Москва, 2002.
  9. Пособие для врачей. «Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс»,  Медицина для Вас, Москва, 2003.
  10. Пособие для врачей. «Современные аспекты патогенеза, классификации, диагностики и лечения сахарного диабета», Медицина для Вас, Москва, 2004.
  11. Пособие для врачей. «Сахарный диабет: патогенез, классификация, диагностика и лечение», Медицина для Вас, Москва, 2003.
  12. Пособие для врачей. «Перекисное окисление липидов и его значение в патогенезе сахарного диабета и его осложнений», Медицина для Вас, Москва, 2004.
  13. Пособие для врачей. «Инсулиновая резистентность и роль гормонов жировой ткани в развитии сахарного диабета», Медицина для Вас, Москва, 2005.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Журналы, рекомендованные ВАК РФ:

  1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Диагностика и классификация сахарного диабета. // Сахарный диабет.- 1999.- №3(4).- С. 11-17.
  2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете. // Сахарный диабет.- 1999.- №1(2).- С. 2-8.
  3. Михайлова Е.В., Балаболкин М.И., Чиркова Л.Д., Клебанова Е.М.. Применение пиявита при сахарном диабете. // Сахарный диабет.- 1999.- №2(3).- С. 26-27.
  4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Патогенетическая терапия сахарного диабета типа 2. // Клиническая эндокринология.- 2000.- №11.- С. 1-6.
  5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете. // Кардиология.- 2000.- №10.- С. 74-87.
  6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2. // Сахарный диабет.- 2001.- №1(10).- С. 28-36.
  7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Влияние метформина («Polfa ») на показатели перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом типа 2. // Клиническая фармакология и терапия.- 2001.- №4.- С. 89-90.
  8. Балаболкин М.И., Стоилов Л.Д., Креминская В.М., Клебанова Е.М., Мамаева Г.Г., Мищенко Б.П.. Применение препарата намивит в терапии сахарного диабета. // Сахарный диабет.- 2001.- №1(10).- С. 1-24.
  9. Балаболкин М.И.,  Кравченко А.В., Козлова О.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г. Влияние глимепирида (амарила) на состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность. // Сахарный диабет.- 2003.-  №3. С. 20-24.
  10. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете типа 2. // Кардиология.- 2004.- №7.- С. 90-97.
  11. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Современные аспекты трансплантации островков поджелудочной железы при сахарном диабете. // Сахарный диабет.- 2004.-  №2(23).- С. 43-41.
  12. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Гончаров Н.П., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Колесникова Г.С.. Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом типа 2 при применении метформина (Формин Плива). // Сахарный диабет.- 2004.- №4(25).- С. 2-5.
  13. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М.  Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами -липоевой кислоты. // Проблемы эндокринологии.- 2005.- Т. 51, №3.
  14. Клебанова Е.М.. Влияние гипокалорийной диеты на показатели углеводного обмена и содержание лептина и его растворимого рецептора. // Вопросы питания.- 2006.- №4.-С.29-31.
  15. Клебанова Е.М.. Влияние гипокалорийной диеты на инсулиновую резистентность, функциональную активность -клеток и липидный обмен у больных сахарным диабетом типа 2. // Вопросы питания.- 2006.- №3.-С. 32-35.
  16. Клебанова Е.М.. Окислительный стресс, функциональная активность -клеток и содержание - фактора некроза опухолей у больных сахарным диабетом типа 2. // Клиническая медицина.- 2006.- №8.- С. 40-44. 
  17. Клебанова Е.М.. Влияние диетотерапии на состояние углеводного, липидного обменов и содержание грелина в сыворотке крови больных сахарным диабетом типа 2. // Вопросы питания.- 2007.- Т. 76, №1.- С. 63-67.
  18. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. Значение жировой ткани и ее гормонов в механизмах инсулиновой резистентности и развития сахарного диабета 2-го типа. // Клиническая медицина.- 2007.- №7.- С. 20-27.
  19. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М., Смирнов Л.Д. Липидснижающее и антиоксидантное действие мексикора у больных сахарным диабетом. // Терапевтический архив.- 2006.- Т. 78, №8.- С. 67-70.
  20. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М.  Применение убихинона (коэнзима Q) в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений. // Сахарный диабет.- 2007.- №4(37).- С. 37-42.

Другие издания.

  1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета. // Consilium medicum.- 2000.- Т. 2, №5.- С. 204-210.
  2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новые подходы к терапии сахарного диабета в свете пересмотренных диагностических критериев и классификации сахарного диабета. // Materia Medica.- 2000.- №3-4.- С. 36-45.
  3. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2. // Consilium medicum.- 2001.- Т. 3, №11.- С. 535-540.
  4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Возможности лечения сахарного диабета типа 2 на современном этапе. // Русский медицинский журнал.- 2002.- Т. 10,  №11.- С. 496-502.
  5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Бигуаниды: антигипергликемическое и вазопротективное действие. // Consilium medicum.- 2003.- Т. 5, №9.- С. 487-491.
  6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новые возможности лечения сахарного диабета типа 2. //  Ремедиум.- 2004.- Ноябрь.- С. 28-36.
  7. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Применение формина (метформина) при метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2. // Ремедиум.- 2006.- Март.- С. 16-20.
  8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Применение тиазолидиндионов как новый этап в борьбе с инсулиновой резистентностью при сахарном диабете типа 2. //  Ремедиум.- 2005.- Июнь.- С. 30-36.
  9. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М.. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета типа 2 и возможности коррекции. // Лечащий врач.-  №5.- 2005.- Май. С. 16-20.
  10. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Современные возможности профилактики сахарного диабета 2типа. // Русский медицинский журнал.- 2007.- Т. 15, №11.-  С. 916-920.
  11. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Гончаров Н.П., Клебанова Е.М., Мамаева Г.Г., Креминская В.М., Колесникова Г.С.. Изменение содержания лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии формином. // Лаборатория.- 2004.- №4.- С. 10-11.
  12. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Функция -клеток, инсулиновая резистентность и апоптоз при сахарном диабете типа 2. / В кн.: Актуальные вопросы клинической эндокринологии. Ярославль. // Рыбинский дом печати.- 2004.- С. 30-33.- 24 п.л., тираж 2000 экз.
  13. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Функциональная активность -клеток, состояние инсулиновой резистентности, секреция лептина и -фактора некроза опухолей у больных сахарным диабетом типа 2. / В кн.: Актуальные вопросы клинической эндокринологии. Ярославль. // Рыбинский дом печати.- 2004.- С. 34-37.- 24 п.л., тираж 2000 экз.
  14. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Новые подходы к терапии сахарного диабета в свете пересмотренных диагностических критериев и классификации сахарного диабета. // Materia Medica.- 2000.- №3-4.- С. 36-45.
  15. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Трансплантация клеток и органов как метод лечения сахарного диабета. / В кн. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет.-  Москва: Универсум паблишинг.- 2003.- Глава 31.- С. 389-395.- 60 п.л., тираж 3000 экз.
  16. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Майоров Ф.Ю., Анциферов М.Б. Этиология и патогенез сахарного диабета типа 2 . / В кн. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет.- Москва: Универсум паблишинг.- 2003.- Глава 9.- С. 133-150.- 60 п.л., тираж 3000 экз.
  17. Balabolkin М., A.Kravchenko, Kozlova О., Klebanova Е., Kreminskay V, Mamaeva G/. Effect of glimepiride on insulin resistance? Peroxide oxidation of lipids and antioxidative activity. // Diabetes& Metabolism.- 2003.- Vol.29, Hors serie 2.- Р. 4S256,#2313.
  18.   Балаболкин М.И., Дедов И.И., Гончаров Н.П., Клебанова Е.М., Мамаева Г.Г., Креминская В.М., Колесникова Г.С.. Изменение содержания лептина и растворимого рецептора к лептину в сыворотке крови у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии формином. // Лаборатория.- 2004.- №4.- С.10-11.
  19. Клебанова Е.М., Креминская В.М., Балаболкин М.И.. Росглитазон и другие тиазолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2. // Фарматека.- 2005.- №3(99).- С. 14-19.
  20. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И. Значение и место формина (метформина) в комплексной терапии метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. // Фарматека.- 2006.-№3.- С. 78-83.
  21. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г.. Эффективность глидиаба и глидиаба МВ при сахарном диабете типа 2. // Фарматека.- 2006.- №5.- С. 134-138.

22.  Балаболкин М.И., Смирнов Л.Д., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Средство для коррекции метаболического синдрома и способ лечения сосудистых осложнений, вызванных  нарушением углеводного обмена Патент на изобретение №2185826 от 27.07.2002. по заявке №2001102980, дата поступления 02.02.2001, приоритет от 02.02.2002. (Россия).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

ФАБ  –  функциональная активность -клеток

ПОЛ  –  перекисное окисление липидов

АОЗ –  антиоксидантная защита

ИИР –  индекс инсулиновой резистентности

ИРИ –  иммунореактивный инсулин

МДА  –  малоновый диальдегид

ИМТ  –  индекс массы тела

NS – нет различия

СГНМ вода  - сульфатно-гидрокарбонатная натриево-магниевая минеральная вода






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.