WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

 

ПЕРЕПЕЛИЦА

Светлана Александровна

Респираторный дистресс-синдром новорождённых: ранняя диагностика, профилактика и лечение

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

Москва – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, Мороз Виктор Васильевич

Член-корреспондент РАМН,

Заслуженный деятель науки РФ

Доктор медицинских наук, профессор  Голубев Аркадий Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Лекманов Андрей Устинович

Доктор медицинских наук  Мельникова Наталья Ивановна

Ведущая организация:  Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится «_____» ________________2011 г. в _______ часов на заседании Диссертационного Совета Д 001.051.01 при Учреждении Российс-кой Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу: 107031 г. Москва, ул. Петровка д.25 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН

Автореферат разослан  «___» _______2011года

Учёный секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Решетняк В.И.

Список  сокращений

АЖ  - амниотическая жидкость

БАЖ -бронхоальвеолярная жидкость

БхБа -бихориальная биамниотическая двойня

ВЖК  - внутрижелудочковое кровоизлияние

ГМ - гиалиновые мембраны

ДН        - дыхательная недостаточность

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ИВЛ        - искусственная вентиляция легких

ИЛ-1 - интерлейкин -1

ИЛ-4  - интерлейкин -4

ИЛ-6  - интерлейкин -6

КДО - конечно-диастолический объём

КДР  - конечно-диастолический размер

КОС - кислотно-основное состояние

КСО - конечно-систолический объём

КСР  - конечно-систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

МОК         - минутный объем кровообращения

МхБа  - монохориальная биамниотическая двойня

ОАП         - открытый артериальный проток

ООО  –открытое овальное окно

ОПК  - остаточная пуповинная кровь

РДС Н - респираторный дистресс-синдром новорождённого

СИ –сердечный индекс

СКТ  - спиральная компьютерная томография

УО  – ударный объём

ФВ  - фракция выброса

ФСУ - фракция систолического утолщения

ФХ  - фосфатидилхолин

ЦВД         - центральное венозное давление

ЧСС         - частота сердечных сокращений

ЭКО  - экстракорпоральное оплодотворение

ЭНМТ – экстремально низкая масса тела

Эхо-КГ–эхокардиография

А/С – Assisted /Controlled

A-aDO2- альвеолярно-артериальный градиент кислорода

СРАР - Continuosus positive airway pressure

MAP       - среднее давление в дыхательных путях

OI - оксигенационный индекс

PGp  - пиковый градиент давления

Qp/Qs - величина внутрисердечного шунта

RI - респираторный индекс

%SaO2с- насыщение гемоглобина крови кислородом

SP-D  - сурфактант ассоциированный протеин D

TNF-α - фактор некроза опухоли-α

VEI  - индекс эффективности вентиляции

Vp  - пиковая скорость кровотока

Актуальность темы исследования

  Среди проблем перинатологии одно из первых мест занимают преждевремен-ные роды, которые лежат в основе высоких показателей заболеваемости и неона-тальной смертности не только в нашей стране, но и за рубежом [Дементьева Г.М., 2003; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Володин Н.Н., 2009; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008; Obladen M., 2000; William M. et al., 2006; Carrie K et al., 2008]. За последние 10 лет в США частота преждевременных родов увеличилась с 10 до 11,5%, это обусловлено увеличением числа многоплод-ных беременностей после экстракорпорального оплодотворения и других методов стимуляции овуляции [Сидельникова В.М. и соавт., 2006]. В Германии 7-10% от всех новорождённых составляют недоношенные дети [Obladen M., 2002]. В пос-ледние годы частота преждевременных родов в развитых странах, и различных регионах России составляет 5-10%. На долю недоношенных детей приходится до 70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности [Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008,  Суханова Л.П., 2005; Чумакова О.В. и соавт., 2008]. 

  Респираторные нарушения развиваются преимущественно у недоношенных детей. В структуре заболеваемости новорождённых респираторные расстройства занимают 2-е место [Геппе Н.А. и соавт., 2007; Пестрикова Т.Ю. и соавт., 2008]. Респираторный дистресс – синдром новорождённого (РДСН)  остается одним из наиболее актуальных заболеваний в раннем неонатальном периоде. Развитию  РДСН способствуют морфофункциональные особенности дыхательной системы недоношенного ребёнка. В течение нескольких десятилетий изучению данного за-болевания уделяется большое внимание  [Брамли Д.В. и соавт., 1980; Сотникова К.А. и соавт., 1982; Эммануилидис и соавт., 1994; Гребенников В.А. и соавт., 1995; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Avery M.E. et al., 1959; Gitlin D. et al., 1956; Obladen M., 2000; Wauer R.R., 1998]. Разработаны меры антенатальной профилактики развития РДСН, однако, заболеваемость им остаётся достаточно высокой [Гребенников В.А. и соавт., 1995; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006;  Сидельникова В.М. и соавт., 2006; Greenough A. et al., 2002; S. Kusuda et al., 2006; Soll RF et al., 2000; William M et al., 2006]. Доля недоношенных, для которых характерно это заболевание, в общей популяции новорождённых состав-ляет 6-12%. [Эммануилидис и соавт., 1994; Байбарина Е.Н. и соавт., 2006; Wauer R.R. 1998].

  Данные об этиологии и патогенезе РДСН противоречивы. Считается, что этио-логия заболевания многофакторная и существует  генетический риск возникнове-ния РДСН. Полиморфные генетические варианты белков сурфактанта В и D иден-тифицированы как факторы риска или защиты при респираторных расстройствах. Регуляторами метаболизма сурфактанта являются цитокины. В связи с чем, гены, кодирующие цитокины, могут быть вероятными генами – кандидатами, способст-вующие развитию респираторного дистресса. [Богданова Р.З. и соавт., 2008].

Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных новорождённых в отделениях реанимации. В настоящее время наи-более эффективным методом терапии заболевания является профилактическое и лечебное введение экзогенных сурфактантов на фоне проведения различных видов респираторной терапии [Любименко В.А. и соавт., 2005; Сидельникова В.М. и со-авт., 2006; Шабалов Н.П., 2007; Hall R.T., 1999; Jobe A.H., 2006]. Применение сов-ременных технологий: искусственной вентиляции лёгких, в том числе и высоко-частотной, использование экзогенных сурфактантов уменьшили смертность от РДСН и привели к изменению клинических и морфологических проявлений забо-левания. 

  Исследования, посвящённые РДСН, освещают применение различных режи-мов  инвазивной и неинвазивной, высокочастотной ИВЛ, методики раннего приме-нения постоянного положительного давления в дыхательных путях, профилакти-ческого и лечебного введения эндогенных сурфактантов [Любименко В.А. и соавт. 2005; Володин Н.Н. и соавт., 2007; Казаков Д.П., 2007; Голубев А.М. и соавт., 2008, 2009; Мороз В.В. и соавт., 2009, 2010; Saugstad O.D. et al., 2006; Khemani Ekta et al., 2007]. В тоже время работы, посвящённые сравнительному анализу влияния раз-личных экзогенных сурфактантов на газообменную функцию лёгких и гемодина-мику, оценке роли интерлейкинов и сурфактант-ассоциированного протеина D в патогенезе развития и течения РДСН, морфологическому и морфометрическому исследованию лёгких детей, умерших от РДСН малочисленны или отсутствуют.

В связи с этим, исследование посвящено выявлению патогенетических факторов, способствующих преждевременным родам и развитию респираторного дистресс-синдрома новорождённых, комплексной коррекции гипоксии, изучению факторов адаптации в раннем неонатальном периоде.

  Цель исследования: улучшение результатов лечения недоношенных ново-рождённых с РДСН путём выявления механизмов развития, обоснование разра-ботки методов ранней диагностики, лечения  и профилактики заболевания.

Задачи исследования:

  1. Выявить факторы, способствующие преждевременным родам и развитию рес-пираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных.
  2. Исследовать механизмы развития респираторного дистресс-синдрома у  недо-ношенных новорожденных.
  3. Определить ранние диагностические критерии респираторного дистресс-синд-рома на основании клинических и лабораторных методов исследования.
  4. Изучить раннюю постнатальную реакцию адаптации недоношенных новорож-денных.
  5. Оценить диагностическую  значимость сурфактант-ассоциированного протеина D при респираторном дистресс-синдроме.
  6. Изучить особенности внутрисердечной гемодинамики в раннем неонатальном периоде у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синд-ромом.
  7. Оценить эффективность экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ) в комплексной терапии респираторного дистресс-синдрома.
  8. Оценить значимость лучевых методов диагностики респираторного дистресс-синдрома.
  9. Изучить морфологические изменения в лёгких новорождённых, умерших от респираторного дистресс-синдрома.
  10. Разработать рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом.

Научная новизна исследования

  Доказано, что ранние клинические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных, регистрируемые непосредственно после рожде-ния, выявляются значительно чаще - у 92,5% недоношенных новорожденных. Кон-кретизированы факторы риска, способствующие развитию РДСН: заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболева-ния,  гипертоническая болезнь); многоплодие; патология плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, декомпенсированная  плацентар-ная недостаточность, воспаление плаценты с вовлечением оболочек), короткая пуповина.

  Выявлены особенности патогенеза РДСН на основании гистологического исследования легких недоношенных детей. Установлено, что ведущую роль в пато-генезе РДСН играют анте – интранатальное повреждение альвеолярного и брон-хиального эпителия,  эндотелия, микроаспирация околоплодных вод, расстройства микроциркуляции.

  Впервые на основании исследования цитокинов получены данные о развитии реакции адаптации у недоношенных новорожденных с РДСН.

Впервые проведено исследование сурфактант-ассоциированного протеина D у недоношенных новорождённых c РДСН. Показано, что внутриутробная продукция апопротеина D, участвующего в реакциях врождённого и адаптивного иммунного ответа, играет важную  роль в развитии реакции адаптации при РДСН.

С помощью эхокардиографии уточнены представления о внутрисердечной ге-модинамике у недоношенных новорождённых с РДСН. Выявлены  функциональ-ная напряжённость сердечно - сосудистой системы, систолическая дисфункция ле-вого желудочка, нарушение насосной функции желудочков сердца.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения различ-ных препаратов экзогенных сурфактантов (куросурфа и сурфактанта БЛ), оценено их влияние на газообменную функцию лёгких. После введения экзогенных сурфак-тантов происходит нормализация рО2 и %SO2c, что свидетельствует о восстанов-лении оксигенирующей функции лёгких. Выявлены особенности проведения ИВЛ у новорождённых с РДСН при использовании экзогенных сурфактантов. Установ-лено влияние экзогенных сурфактантов на выбор режима и параметров ИВЛ.

Установлено, что раннее (профилактическое) введение экзогенных сурфактан-тов уменьшает частоту развития гиалиновых мембран. У 95% детей, находящихся на ИВЛ, рентгенологических  изменений лёгких, характерных для РДСН,  не выяв-ляется. Впервые показано диагностическое значение спиральной компьютерной томографии в ранней дифференциальной диагностике заболеваний лёгких у недо-ношенных новорождённых. 

Впервые морфометрическими методами обоснованы морфологические изме-нения лёгких недоношенных новорождённых, пролеченных экзогенными сурфак-тантами, и умерших от РДСН. Выявлены различия морфологических изменений в легких при использовании различных экзогенных сурфактантов. Показано, что при формировании гиалиновых мембран, не зависимо от применения экзогенных сур-фактантов, статистически достоверно уменьшается площадь альвеолярной поверх-ности, уплощается альвеолярный эпителий, происходят  повреждение эндотелия, эпителия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол. 

Социально-экономическая значимость работы заключается в улучшении диаг-ностики и лечения РДСН, уменьшении продолжительности ИВЛ, количества ос-ложнений, сокращении пребывания новорожденных в отделении реанимации, сни-жении ранней неонатальной смертности, улучшении демографических показа-телей.

Основные положения, выносимы на защиту

  1. Факторами риска развития респираторного дистресс-синдрома недоношенных новорожденных  детей являются: заболевания матери, многоплодие, патология пла-центы и пуповины.
  2. Ведущую роль в танатогенезе РДСН играют анте – и интранатальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, расстройства микроцирку-ляции. Одним из важных факторов, способствующих повреждению альвео-лярного эпителия и развитию заболевания, является интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод, 
  3. Функциональная напряжённость сердечно–сосудистой системы недоношенных новорождённых с РДСН характеризуется систолической дисфункцией ЛЖ, нару-шением насосной функции обеих желудочков, увеличением в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане, клапанах аорты и лёгочного ствола.
  4. У недоношенных новорождённых с РДСН развивается реакция адаптации, прояв- ляющаяся повышением содержания цитокинов, что свидетельствует о достаточно зрелой иммунной системе. 
  5. Внутриутробная продукция  сурфактант-ассоциированного протеина D  улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется  взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина D с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.
  6. Экзогенные сурфактанты оказывают положительный эффект на газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом. Профилактическое введение куросурфа и сурфактанта БЛ  препятст-вуют развитию тяжёлого РДСН, способствуют быстрому восстановлению газооб-менной функции лёгких. На фоне применения экзогенных сурфактантов у 87,3-91,1% новорождённых отмечается благоприятное течение заболевания.
  7. После введения экзогенных сурфактантов у 95% недоношенных новорождённых рентгенологические признаки, характерные для РДСН, не развиваются.
  8. Формирование гиалиновых мембран без применения экзогенных сурфактантов регистрируется через 4-7 часов после рождения. В течение первого часа после рож-дения выявляются признаки повреждения альвеолярного эпителия, эндотелия, эпи-телия слизистой оболочки бронхов, расстройства микроциркуляции. Применение куросурфа частично препятствует формированию гиалиновых мембран, которые отличаются по срокам формирования, их количеству и локализации. При исполь-зовании сурфактанта БЛ гиалиновые мембраны, обнаруживаются у новорожден-ных детей через 6 -11 часов после рождения.
  9. Эффективность лечения РДСН зависит от ранней диагностики дыхательной недос-таточности, своевременности и характера оказываемой ребёнку помощи при рож-дении, времени перевода на ИВЛ, сроков введения сурфактанта.

Практическое значение исследования

  Научно обоснован, разработан и внедрён в практику алгоритм прогнозирования развития РДСН, разработан протокол введения сурфактантов, основанный на пато-генетических особенностях развития заболевания и механизме действия исследо-ванных препаратов экзогенных сурфактантов. Описаны варианты постнатальной гемодинамической адаптации у недоношенных новорождённых с РДСН. Получен-ные данные позволяют учитывать изменения внутрисердечной гемодинамики и на основании  результатов исследования прогнозировать течение заболевания.

Показано, что при преждевременных родах происходит интранатальная стиму-ляция продукции ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-1, TNF- и сурфактантного протеина D. Повы-шенная продукция этих интерлейкинов у недоношенных новорождённых не ассо-циирована с развитием внутриутробной пневмонии и отражает реакции адаптации недоношенных новорожденных. Искусственная вентиляция лёгких не осложняется развитием вентилятор-ассоциированной пневмонии.

  В результате проведённого исследования доказана высокая эффективность экзо-генных сурфактантов куросурфа и сурфактанта БЛ в  комплексной терапии РДСН. Выявлены некоторые индивидуальные особенности препаратов, в частности, через 4-6 часов после введения куросурфа у части новорождённых появляется транзиторная гипероксия. Установлено, что наиболее эффективно болюсное введение экзогенных сурфактантов.

  Показаны возможности выбора режима ИВЛ после введения куросурфа в зави-симости от выраженности клинических проявлений дыхательной недостаточности. В практику внедрён протокол обследования и лечения недоношенных новорождён-ных, благодаря которому значительно сократилось количество осложнений при РДСН, ранняя неонатальная смертность снижена с 9,3‰ до 0,9‰.

Реализация результатов исследования

Результаты выполненного исследования внедрены в практическую работу отде-лений реанимации новорождённых НИИ общей реаниматологии им.В.А.Неговского РАМН, Московском государственном медико-стоматологическом университете (МГМСУ), ГУЗ «Перинатальный центр Калининградской области» и ГАО «Региональный перинатальный центр» г. Калининграда. Разработанные практические рекомендации по ведению недоношенных новорождённых с РДСН используются во всех родовспомогательных учреждениях Калининградской области.  Результаты исследований используются в учебном процессе в НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН,  МГМСУ, и Калининградской области.

Апробация диссертации

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы клинического отдела Учреждения Российской Академии Медицинских Наук, Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН. Материалы диссертационного исследования были представлены и обсуж-дены на: 6-й Сессии Московского Научного Общества Анестезиологов и Реанима-тологов (Голицыно, 25 марта 2005г.); Ежегодной междисциплинарной научно-прак-тической конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педи-атрии» (С-Петербург, 3-4 февраля 2006г.); V Международном симпозиуме «Особен-ности различных форм острого повреждения лёгких» (Пиештяны, Словакия, 28-29 сентября 2006г.); V Международном симпозиуме «Острое повреждение лёгких, острый респираторный дистресс - синдром, пневмонии при критических состояниях» (Прага, Чешская Республика 2-3 июля 2007г.); Всероссийском конгрессе анесте-зиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (Москва, 25-27 октября 2007г.);  Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная бо-лезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 16-17 октября 2007г.); V Всерос-сийской междисциплинарной конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Петрозаводск, 20-24 мая 2008г.); Всероссийской научной конфе-ренции с международным участием «Новые технологии в анестезиологии и реани-матологии» (Москва, 25-26 ноября 2008г.); VІ Международном симпозиуме «Острая дыхательная недостаточность» (Будапешт, Венгрия, 28 июня-03июля 2008г.);  Все-российском Конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов с международным участием, посвящённого 100-летию академика РАМН В.А. Негов-ского (Москва, 18-20 марта 2009г.); V Научно-практической конференции «Безо-пасность больного в анестезиологии – реаниматологии (Москва, 23-24 июня 2009г.);  VІ Конгрессе словацких анестезиологов (Пиештяны, Словакия, 20-22 мая 2009г.); ІІ Международном Балтийском форуме: Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии (Калининград, 27-29 мая 2010г.);  VІІІ ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, Чер-ногория, 12 –19 июня 2010г.).

Материалы диссертации изложены в методических  рекомендациях: «Рес-пираторный дистресс-синдром новорождённых: патогенез, клиника, лечение» (МЗ  Калининградской области, 2008).

  Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 16 в рецен-зируемых журналах, входящих в Перечень ВАК РФ для публикации основных материалов диссертаций, представляемых на соискание учёной степени доктора медицинских наук.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 250 страницах машинописи, состоит из введения, обзо-ра литературы, клинической характеристики новорождённых и методов исследо-вания, шести глав собственных исследований, включающих их обсуждение, зак-лючения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Диссертация содержит 14 таблиц, 50 рисунков и диаграмм. Указатель литературы содержит 136 отечественных и 145 иностранных источников.

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика  клинических наблюдений

В работе представлен анализ результатов клинического наблюдения, лабора-торно-инструментального, иммунологического, морфологического и рентгеноло-гического обследования 320 недоношенных новорождённых с гестационным воз-растом 26-35 недель.

  Критерий включения в исследование: недоношенные новорождённые с респи-раторным дистресс-синдромом.

Критерии исключения: недоношенные новорождённые с врождёнными поро-ками развития, врождённой пневмонией, неонатальными аспирационными синд-ромами, родовой травмой.

Выделены следующие группы новорождённых:

1группа «Сравнения» – 40 недоношенных новорождённых без клинических про-явлений РДСН и физиологическим течением раннего неонатального периода, из них 7 (17,5%) детей, рождённых от многоплодной беременности.

2 группа –190 недоношенных новорожденных с тяжёлым течением РДСН, у которых проводилась сравнительная оценка эффективности терапии экзогенными сурфактантами: сурфактанта БЛ и куросурфа. Новорождённые, в зависимости от вида применяемого сурфактанта, разделены на 2 группы:

  • Группа «Сурфактант БЛ» – 55 новорождённых, которым в комплексной тера-пии заболевания применяли «Сурфактант БЛ», из них 17 (30,1%) детей, рож-дённых от многоплодной беременности: 4 монохориальные биамниотические (МхБа), 3 бихориальные биамниотические (БхБа) двойни и 1-трихориальная триамниотическая тройня.
  • Группа «Куросурф» – 135 новорождённых, получивших «Куросурф», из них 42 (31,1%) ребёнка, рождённых от многоплодной беременности: 9 МхБа, 11 БхБа двоен и 1-трихориальная триамниотическая тройня.

Сравнительная характеристика новорождённых обеих групп приведена в таб-лице 1. Достоверных различий по гестационному возрасту между новорождённы-ми не выявлено (p>0,05). Средняя масса тела при рождении достоверно ниже (p<0,05) у новорождённых группы «Куросурф», по сравнению с детьми групп «Сурфактант БЛ» и «Сравнения». Пол ребёнка играет важную роль в развитии заболевания: РДСН достоверно чаще болеют мальчики (p<0,05). В исследовании 31,1% новорождённых с РДСН были от многоплодной беременности. У детей груп-пы «Сравнения» оценка по шкале Апгар на 1-й минуте жизни была выше, а по шка-ле Сильвермана ниже, по сравнению с детьми других групп, данные различия ста-тистически достоверные (p<0,05). При рождении у 78,2% детей группы «Сурфак-тант БЛ»  и 92,5% новорождённых группы «Куросурф» были выражены симптомы ДН, проявлявшиеся цианозом, одышкой с активным участием  вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, что явилось показанием для интубации трахеи и  проведению ИВЛ.

С учётом клинических проявлений ДН при рождении, высокий риск развития РДСН, у 125 (92,5%) новорождённым на 2-5 минутах жизни профилактически вво-дился экзогенный сурфактант  куросурф. У остальных 10 (7,5%) новорождённых группы «Куросурф» клинические признаки заболевания развились через 2-8 часов после рождения, им было проведено лечебное введение препарата. Средняя доза препарата составляла 170 мг/кг.

  В группе «Сурфактант БЛ» препарат введён 43 (78,2%) новорождённым через 2-3 часа после рождения; у 5 (9,1%) детей клинические признаки заболевания поя-вились через 2-8 часов после рождения и у 7 (12,7%) – более, чем через 8 часов после рождения. В связи с этим, введение сурфактанта БЛ проведено в поздние сроки, но у всех детей в первые сутки жизни. Разовая доза препарата составила 70 мг/кг.

Таблица 1

Общая характеристика обследованных новорождённых

Показатель

Группа «БЛ» (n=55)

Группа «Куросурф» (n=135)

Группа

  «Сравнения»

(n=40)

Масса тела при  рождении, грамм 

2101,2±447

1850±435*

2062,2±439,1

Срок  гестации, недель

32,3±2,0

31,9±1,8

33,7±3,0

Пол: мальчики 

39 (70,9 %)

86 (63,7%)

21(52,5%)

девочки

16 (29,1%)

49(36,3%)

19(47,5%)

Из

двойни

МхБа

8(14,5%)

18(13,3%)

_

БхБа

6(10,9%)

21(15,6%)

7(17,5%)

Из тройни

3(5,5%)

3(2,2%)

_

Оценка по шкале Апгар

(балл): на1-й минуте жизни

5,0±1,3

5,2±0,8

6,6±0,8*

на 5-й минуте

6,9±0,77

6,4±0,6

7,3±0,6

Оценка по шкале Сильвермана

6,3±1,9

6,1±1,7

1,5±0,8*

Начало ИВЛ: с рождения

43 (78,2%)

125(92,5%)*

_

через 2-8 часов после

рождения

5 (9,1%)

10(7,5%)

_

через 8ч и более после

рождения

7 (12,7%)

-

_

*p<0,05- достоверные отличия показателей между группами новорождённых

Во время введения сурфактантов мы не наблюдали осложнений. Новорождён-ные обеих групп перенесли введение препаратов удовлетворительно. Заброса пре-парата в дыхательный контур не отмечалось.

3 группа – 90 недоношенных новорождённых, умерших от РДСН на разных ста-диях развития заболевания. Проведен анализ историй развития новорождённого и протоколов патологоанатомического исследования, детей, умерших в родильных домах Калининградской области за период с 2003 по 2010 год.

  • Группа «Контрольная» – 26 глубоко недоношенных новорождённых с экст-ремально низкой массой тела при рождении, умерших в течение 1-го часа жизни.
  • Группа «БГМ»–25 глубоко недоношенных новорождённых, которым лече-

  ние сурфактантами не проводилось.

  • Группа «Куросурф» – 20 новорождённых, получивших в комплексной тера-

пии РДС экзогенный сурфактант «Куросурф».

  • Группа «Сурфактант БЛ»–19 детей, получивших «Сурфактант БЛ».

У всех новорожденных были диагностированы  признаки ДН тяжёлой степени: тахипноэ до 80-100 в минуту, раздувание крыльев носа, участие в акте дыхания податливых мест грудной клетки, разлитой цианоз; ослабленное дыхание по всем лёгочным полями и крепитирующие хрипы.  В 90% случаев признаки острой ДН появились сразу после рождения, у 10 % детей в ближайшие часы после рождения. В  первые сутки после рождения  у 85 (94,4%) детей имелись признаки тяжёлой ДН, что являлось показанием к проведению ИВЛ. У 5(5,6%) новорождённых кли-нические симптомы заболевания были диагностированы более чем через 24 часа после рождения.

  Антропометрические характеристики новорождённых, исследуемых групп, представлены в таблице 2. В исследование включено  53 (58,8%) ребёнка  с малым гестационным возрастом и  с ЭНМТ при рождении. В группу «Контрольная» вош-ли  глубоко недоношенные новорождённые со сроками гестации от 22 до 27 недель и массой тела  от 500 до 986 грамм. В группе «БГМ» 21 (84%) новорождённый имел ЭНМТ. Минимальная продолжительность жизни отмечена в  группе «Конт-рольная» - 28,9±8,6 мин. У всех новорождённых этой группы летальный исход нас-тупил в течение первого часа жизни при нарастающих явлениях  лёгочно-сердеч-ной недостаточности. Максимальная продолжительность жизни отмечена в группе «Куросурф». 

  Введение куросурфа осуществлялось однократно у 16 (80%) детей и двукратно у 4 (20%).  Препарат вводился однократно в родильном зале на 5 -15 минутах жизни  7 недоношенным, в течение первого часа жизни – 5, в течение первых суток жизни – 4 детям. При двукратном введении 3 новорождённым первая доза  сурфак-танта вводилась в родильном зале на 5-10 минутах жизни, одному ребёнку - через 1 час после рождения, повторное введение осуществлено через 1-12 часов после рож-дения. Куросурф применялся у 5 (25%) недоношенных с ЭНМТ. Минимальная доза «препарата составила  80 мг/кг, максимальная  240 мг/кг, средняя доза - 145±49 мг/кг.

Таблица 2

Характеристика недоношенных новорождённых, умерших от РДСН

Группы исследования

Срок гестации, нед

Масса тела,  г

Рост,  см

Продолж. жизни, час

Группа «Куросурф»

29,2±2,8*

1413,8±509,7*

39,0±4,3*

131,8±186,3

Группа «Сурфактант БЛ»

31,7±2,96*

2071±641,4*

43±5,1*

47±51,3

Группа «БГМ»

27,0±2,6*

1035±454,9*

34,2±4,1*

55,0±41,8

Группа «Контрольная»

24,3±1,5*

692±155,1*

30,5±2,8*

28,9±8,6 мин.

* p < 0,005 – достоверность различий по массе тела, росту, сроку гестации у новорождённых группы «Контрольная»  по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»

p < 0,005 – достоверность различий летальности группы «Контрольная»  по сравнению с группами «Куросурф», «Сурфактант БЛ» и «БГМ»

 

  Введение сурфактанта БЛ: 14 (73,7%) больных получили препарат однократно и 5 (26,3%) – двукратно. Через 30 минут – 3 часа после рождения сурфактант вве-дён 5 новорожденным, через 4-8 часов после рождения -7 и через 15 часов после рождения – 2 детям. При двукратном введении первая доза препарата назначалась через 1,5 – 7 часов после рождения, повторно сурфактант введён через 13-20 часов, а в одном случае через 3 суток после рождения. Сурфактант БЛ вводился одному (5,2%) ребёнку с ЭНМТ. Минимальная доза введения сурфактанта БЛ составила  62 мг/кг, максимальная -225 мг/кг, средняя доза - 75±4,7мг/кг.

Методики введения экзогенных сурфактантов

Сурфактант БЛ

Сурфактант БЛ высокоочищенный природный сурфактант лёгкого крупного рогатого скота, представляет собой лиофилизированный порошок белого цвета с желтоватым оттенком, в воде образует молочного вида гомогенную эмульсию. Состав сурфактанта БЛ: 75-82% фосфолипидов, 6% нейтральных липидов, 9-11% свободного холестерина, 1,8-2,5% SP-B и SP-C; все классы фосфолипидов, включая 62-70% ФХ, 63-66% ДПФХ. Перед введением сурфактант БЛ разводили подог-ретым до 37С физиологическим раствором хлорида натрия из расчёта 30мг/мл. Разовая доза препарата составляла 75мг/кг.

Методика введения:   через боковое отверстие специального коннектора  с помо-щью шприцевого насоса, без разгерметизации дыхательного контура и прерывания ИВЛ, проводилась интратрахеальная инстилляция препарата в дозе 1,5-1,8 мг/кг/ час. После завершения введения препарата в течение 6 часов санацию трахеи не проводили. Последующие дозы препарата вводили при условии сохраняющейся потребности в проведении ИВЛ с концентрацией кислорода в воздушно-кис-лородной смеси 40% и более, не менее, чем через 6 часов после введения предыдущей дозы. Максимально вводили две дозы препарата сурфактанта БЛ.

Куросурф

Куросурф является природным сурфактантом, выделенным из лёгочной ткани свиньи, состоящим исключительно из полярных липидов, в частности, фосфати-дилхолина (составляющего около 70% от общего количества фосфолипидов) и около 1% специфических низкомолекулярных гидрофобных протеинов SP-B  и SP-C. Состав на 1 мл суспензии:  фосфолипидная фракция, выделенная из лёгких сви-ньи - 80мг/мл, эквивалентная приблизительно 74 мг/мл общей концентрации фос-фолипидов и 0,9мг/мл низкомолекулярных гидрофобных протеинов. Препарат подогревали до 37С, после чего вводили эндотрахеально струйно через эндо-бронхиальный катетер. После введения проводили ручную вентиляцию мешком «Ambu» в течение 1-2- минут с FiO2, равной исходной величине параметра, уста-новленного на аппарате ИВЛ.

Профилактика РДСН: препарат в разовой дозе =100-200 мг/кг (1,5-2,5 мл/кг) вводили в течение первых 15 минут после рождения ребёнка с подозрением на возможное развитие РДСН. Вторую дозу препарата 100 мг/кг вводили через 6-12 часов. В случае установления диагноза РДСН и необходимости проведения ИВЛ, введение препарата продолжали с 12-часовым интервалом. Максимальная доза – 300-400 мг/кг.

Инструментальные, лабораторные и рентгенологические методы исследования:

  1.   Исследование активности ионов водорода, парциального давления двуокиси угле-рода, кислорода крови, с последующим расчётом параметров:  насыщения кис-лородом при Р50 (%SO2c), альвеолярно-артериального кислородного градиента (А-а DО2), респираторного коэффициента (RI). Исследовалась артериолизированная капиллярная кровь. 
  2. Регистрация режима и параметров ИВЛ: частоты аппаратных вдохов, концент-рации кислорода в газовой смеси, максимального давления в конце вдоха, поло-жительного давления в конце выдоха, времени вдоха, среднего давления в дыха-тельных путях. Рассчитывались оксигенационный индекс (OI) и индекс эффек-тивности вентиляции (VEI).
  3. Ииммуноферментным методом определяли концентрации ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF- и SP-D у рожениц и недоношенных новорождённых.
  4. Определение количества лейкоцитов и дифференциальный подсчёт лейкоцитов. Исследовалась периферическая кровь недоношенных новорожденных в 1, 3 и 5 сутки жизни.
  5. Бактериологическое обследование новорождённых: посевы лаважной жидкости из трахеобронхиального  дерева.
  6. Комплексная эхокардиография с  импульсно-волновой допплерографией  про  водилась новорождённым в 1, 3, 5 сутки после рождения.

  VІІ. Гистологические и морфометрические исследование лёгких и плаценты. В гисто- 

логических срезах лёгких выполнены следующие морфометрические исследова-

ния:

  1. Определение процентного отношения площади воздушных альвеол к общей площади поля зрения. Подсчёт количества альвеол в поле зрения.
  2. Подсчёт количества  альвеол с гиалиновыми мембранами в поле зрения
  3. Измерение высоты альвеолярного эпителия
  4. Измерение толщины гиалиновых мембран
  5. Измерение толщины межальвеолярных перегородок
  6. Определение площади ядер и расчёт количества ядер на 1000 мкм2

VІІІ. Рентгенологическое исследование: рентгенограмма органов грудной клетки  и спиральная компьютерная томография.

       Статистическая обработка результатов

  Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариа-ционной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), стан-дартной ошибки средней арифметической (m), средне-квадратичного отклонения (σ). Уровень достоверности различий цифровых параметров определялся по t- кри-терию Стьюдента (t), уровню значимости различий (р).  Проверка статистических гипотез осуществлялась на основе методов непараметрической статистики – крите-риев Вилкоксона-Манна-Уитни (рU). Проводился корреляционный анализ с расче-том коэффициента корреляции (r) и его достоверности с использованием критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

  1. Клинико-лабораторная диагностика дыхательной недостаточности у недоношенных новорождённых.

В результате проведённого исследования выявлены неблагоприятные факторы, влияющие на внутриутробное развитие плода, способствующие преждевременным родам и развитию дыхательной недостаточности у недоношенных новорождённых: наличие в анамнезе абортов, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, многоплодие, беременность с помощью ЭКО. Многоплодие является одним из факторов риска по развитию РДСН: 31,1% новорождённых были от многоплод-ной беременности. При многоплодии играет роль хориальность плаценты: РДСН достоверно чаще (p>0,05) развивался при монохориальной биамниотической двой-не. Неблагоприятный соматический и акушерско-гинекологический анамнез мате-рей с ранних сроков настоящей беременности создают  предпосылки её прерыва-ния, способствует развитию тяжёлой формы острого гестоза и вызывают патоло-гические изменения в плаценте.

  Для каждого гестационного возраста характерны определенные изменения в плаценте, способствующие нарушению маточно-плацентарно-плодового кровотока и наступлению преждевременных родов.

Дети родились с низкой оценкой по шкале Апгар 4,8±1,6 балла, оценка по шкале Сильвермана составила 6,4±1,3 балла. При  рождении у 88,4% недоношен-ных новорождённых отмечалось нерегулярное самостоятельное дыхание с перио-дами апноэ, а также дыхание типа «gasping», что явилось показанием для интуба-ции трахеи, проведения ИВЛ. Клиническим проявлениям ДН соответствовали лабораторные критерии нарушения дыхательной функции лёгких: гипоксемия (рО2=38±2,5мм рт. ст), низкое насыщение гемоглобина кислородом (57,3±3,4%), повышенные A-a DO2 (236±31,5мм рт. ст.) и RI (4,6±0,6). У недоношенных ново-рождённых с ДН в амниотической жидкости определяли повышенное  содержание ИЛ-6 до 602±234 пг/мл, TNF-–69,7±14,5пг/мл  в желудочном аспирате величина SP-D достигала 248,5±113,1 пг/мл. В ОПК новорождённых выявлены разнонап-равленное содержания ИЛ-6, не зависящее от клинической картины ДН: высокое и низкое содержание исследуемого ИЛ. Повышение концентрации ИЛ-6 в ОПК является неспецифической реакцией, возникающей в ответ на развитие воспали-тельного или дистрофических процессов в плаценте, что подтверждается морфоло-гическими исследованиями. Низкая продукция ИЛ-6 у части новорождённых обус-ловлена, вероятно, с транзиторной недостаточностью иммунной системы.

  Морфологические исследования новорождённых, умерших в 1-й час после рождения, показали, что строение лёгких соответствует гестационному возрасту. Чем меньше гестационный возраст ребёнка, тем вариабельнее форма альвеол. У новорождённых с ЭНМТ альвеолы  имеют угловатую, полигональную, звёздчатую, округлую форму. При  сроке  гестации  более 29 недель просвет альвеол преиму-щественно овальной либо округлой формы. У части новорождённых альвеолярный эпителий высокий, с округлыми нормохромными ядрами. У многих детей альвео-лярный эпителий с признаками повреждения,  ядра эпителиальных клеток  дефор-мированы, в некоторых клетках не окрашены. Часть альвеол округлой формы с уплощенным альвеолярным эпителием. Высота альвеолярного эпителия у ново-рождённых этой группы составляет 10,3±4,4 мкм. У новорожденных с гестаци-онным возрастом 23-24 недели высота эпителия составляет 9,8±4,7 мкм, а в сроке гестации 26-27 недель – 11,6±3,2 мкм (p <0,05). В капиллярах межальвеолярных перегородок отмечается агрегация эритроцитов. Спавшиеся альвеолы выстланы крупным кубическим  эпителием с гомогенной цитоплазмой, краевым расположе-нием ядра. В расправленных альвеолах  эпителий уплощен.  Просветы бронхов преимущественно звёздчатой формы. Многие кистозно расширенные  бронхиолы переходят в расширенные альвеолярные ходы, образуя  полости причудливой фор-мы.  В таких образованиях отмечается слущивание эпителия. У данной группы но-ворождённых межальвеолярные перегородки  утолщенные, рыхлые. Толщина меж-альвеолярных перегородок составляет 25,5±4,0 мкм. Количество ядер на 1000 мкм2 – 18,1±3,9. Лимфатические сосуды, локализующиеся в междольковых прослойках соединительной ткани, расширены. Ветви легочной артерии с утолщенными стен-ками, пристеночным расположением эритроцитов. В большинстве случаев в аль-веолах обнаруживается аспирированные чешуйки амниотелия, материнские эрит-роциты, признаки аспирации отсутствуют у 7,8% детей. У новорожденных детей, умерших в пределах первого часа после рождения, ГМ отсутствовали в 100% слу-чаев.

Патогенез развития РДСН

Исследования показали, что развитию РДСН способствуют анте – и интрана-тальное повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия,  расстройства мик-роциркуляции, интранатальная гипоксия и аспирация околоплодных вод в соче-тании с морфологической незрелостью лёгких и дефицитом сурфактанта. Гистоло-гическое исследование свидетельствует о том, что ГМ (без применения сурфактан-тов) формируются через 4-7 часов после рождения. Альвеолярные ходы расши-рены, большая их часть содержит слоистые гиалиновые массы. Клеточная реакция на ГМ в этот период не выражена. Эпителий бронхов отслоен по всему периметру. Вокруг респираторных бронхиол находится большое количество мелких полно-кровных сосудов. В широких межальвеолярных перегородках выражено полно-кровие капилляров. Под плеврой, в межальвеолярных перегородках, вокруг сосу-дов и респираторных бронхиол регистрируются мелкоочаговые кровоизлияния.

Через 13-24 часа после рождения  ГМ визуализируются во всех полях зрения. В спавшихся альвеолах  ГМ не встречаются. Эпителий бронхов частично слущен. При наступлении летального исхода через 25-48 часов после рождения  ГМ обна-руживаются в крупных альвеолах, в альвеолярных ходах, встречаются в спавшихся альвеолах. Отмечается выраженное полнокровие сосудов межальвеолярных пере-городок с очаговыми кровоизлияниями. Бронхиолярный эпителий слущен, в респи-раторных бронхиолах содержатся  эозинофильные комковатые гиалиновые массы. Артериоло-венулярные анастомозы и лимфатические сосуды расширены. Вокруг сосудов, бронхиол, под плеврой выявляются очаговые кровоизлияния.

У новорожденных с ЭНМТ, проживших 49-72 часа, в альвеолах  визуализиру-ются фрагментарные ГМ. Клеточная реакция не выражена. Имеются  перибронхи-альные участки мелких дистелектазов, очаговой субплевральной эмфиземы. Харак-терно полнокровие кровеносных сосудов. С увеличением продолжительности жиз-ни до 97-120 и более  часов в мелких и средних альвеолах регистрируются редкие фрагментированные ГМ. Альвеолярный эпителий  слущен, деформирован, со смор-щенными гиперхромными ядрами. Соединительная ткань отёчна, лимфатические сосуды расширены. Выражены явления резорбции ГМ и клеточная реакция. 

  В 57,6% альвеол формируются ГМ, при  этом площадь альвеолярной поверх-ности уменьшается с 51,5±7,2 мкм2 до 24,7±8,1 мкм2 и достоверно снижается (p<0,005) высота альвеолярного эпителия с 10,3±4,4 мкм до 5,3±0,9 мкм. При раз-витии РДСН процентное отношение площади альвеол к общей площади исследо-вания  составляет 28,7±8,2%, общее количество альвеол в одном поле зрения иссле-дованной поверхности лёгких – 14,4±4,9, толщина межальвеолярных перегородок  составляет 23,9±3,75 мкм, среднее количество ядер на 1000 мкм2  лёгких - 23,0±5,0. Толщина ГМ варьирует от 1,5 до 30,4 мкм (M± =8,66±2,85 мкм).

  Таким образом, гестационный возраст  новорождённого ребёнка  от 25 до 35 недель характеризуется морфофункциональной незрелостью лёгких,  в этот период продолжается дальнейшая дифференцировка дыхательных путей. Характерными морфологическими признаками заболевания являются: повреждение альвеолярного и бронхиолярного эпителия, эндотелия, нарушения кровообращения в лёгких, в том числе гемомикроциркуляции, формирование ГМ через 4-7 часов после рожде-ния.

Особенности постнатальной адаптации недоношенных новорождённых с РДСН

  Наряду c повреждением альвеолярного и бронхиолярного эпителия, гемодина-мическими нарушениями, формированием гиалиновых мембран в лёгких у недо-ношенных новорождённых существуют компенсаторные процессы, обеспечива-ющие их постнатальную адаптацию. В результате исследования выявлены приз-наки адаптации  у новорождённых с РДСН, заключающиеся в активации некото-рых цитокинов и сурфактант-ассоциированного протеина D. Иммунная система плода, с одной стороны, обладает автономностью функции распознавания и уда-ления чужеродных клеток, с другой  стороны, её развитие зависит от состояния материнского организма. Посредниками в развитии воспалительных, регулятор-ных и иммунных реакций  в системе мать-плацента-плод выступают цитокины. Главным регулятором иммунного ответа и гемопоэза является  ИЛ-6. Кроме того, он выполняет функцию медиатора защитных процессов от инфекции и поврежде-ния тканей. Течение РДСН характеризовалось различной динамикой ИЛ-6. У ново-рождённых выявлено различное содержание  ИЛ-6 в ОПК, в связи с чем новорож-денные разделены на 2 подгруппы: с высоким и низким содержанием цитокина. У 38,2% новорождённых с исходно высоким содержанием ИЛ-6 - 493,3±92,3 пг/мл в ОПК (1-я подгруппа)  через 8 часов после рождения величина показателя в плазме крови практически не изменялась (рис. 1). 

Рис.1. Содержание ИЛ-6  у недоношенных новорождённых с РДСН

* - p<0,05 достоверность различий в подгруппе 1.

- p<0,05 достоверность различий в подгруппе 2.

- - p<0,05 достоверность различий между подгруппами больных

К 3-м суткам постнатального возраста произошло достоверное (p<0,05) снижение ИЛ-6 в плазме крови, по сравнению с исследованием при рождении. К 5-м суткам жизни содержание ИЛ-6 снизилось до физиологического значения.  Во 2-й подг-руппе  с исходно низким содержанием ИЛ-6 в ОПК,  в течение 3-х суток в крови недоношенных новорождённых отмечалось достоверное  увеличение (p< 0,05) содержания исследуемого интерлейкина до 233,6±81,5пг/мл. К 5 суткам жизни про-изошло снижение содержания ИЛ-6 в плазме крови до 83,1±10,6 пг/мл, что в 2 раза выше, чем у новорождённых 1-й подгруппы. 

Рис.2. Содержание ИЛ-6  у здоровых недоношенных новорождённых

* - p<0,05 достоверность различий в подгруппе 4.

- p<0,05 достоверность различий в подгруппе 3.

- - p<0,05 достоверность различий между подгруппами больных

Аналогичные изменения ИЛ-6 выявлены у недоношенных новорождённых без РДСН (рис.2). У новорождённых этой группы период ранней постнатальной адаптации протекал благоприятно, это связано с полноценной респираторно–гемо-динамической адаптацией, синхронизацией функциональных систем к условиям внеутробной жизни; с ненарушенным газообменом, полноценным функциониро-ванием  иммунной системы. 

Содержание ИЛ-1 в сыворотке периферической крови у всех рожениц в конце первого периода родов составляла 3,5±0,7пг/мл. В АЖ рожениц группы «Сравне-ния» содержание ИЛ-1 было достоверно выше (p<0,05), чем в исследуемой группе «РДСН» (рис.3).  Аналогичная ситуация характерна для концентрации ИЛ-1 в желудочном аспирате: содержание исследуемого интерлейкина в группе «Сравне-ния» достигало величины 10,6±1,4 пг/мл, в группе «РДСН» - 4,3±2,2 пг/мл, данные различия статистически достоверны (p<0,05).

Рис. 3. Содержание ИЛ-1 у недоношенных новорождённых

* - p<0,05 достоверность различий между группами больных

Содержание ИЛ-1 в ОПК и плазме крови  у новорождённых обеих групп было одинаковым. При дальнейшем наблюдении содержание исследуемого интерлей-кина было стабильным у всех новорождённых, достоверных отличий  не выявлено (p>0,05).  Сразу после рождения у новорождённых группы «РДСН» в БАЖ содер-жание ИЛ-1 составляло 4,3±3,8 пг/мл, через 8 часов после введения куросурфа  величина показателя снизилась до 2,8± 0,1пг/мл. Данные различия статистически не достоверны (p>0,05). У новорождённых группы «РДСН» выявлена обратная сильная корреляционная связь (r=-0,96,p=0,008) между продукцией  ИЛ-1 в амниотической жидкости и оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни.

В конце первого периода родов содержание TNF- в сыворотке перифери-ческой крови рожениц группы «РДСН» составляло 36,0±8,3 пг/мл, в группе «Срав-нения» - 34,4±12,2 пг/мл и достоверно не отличались (p>0,05). В АЖ рожениц выявлены достоверные отличия (p<0,05) содержания TNF-: в группе «РДСН» -69,7±43,4 пг/мл, в группе «Сравнения»-43,0±22,0пг/мл (рис.4). Содержание TNF- в желудочном аспирате у новорождённых обеих групп было одинаковым.

Рис. 4. Содержание TNF- у недоношенных новорождённых

* - p<0,05 достоверность различий между группами больных

#- p<0,05 достоверность различий в группе «РДСН»

+- p<0,05 достоверность различий в группе «Сравнения»

 

Динамика TNF- в крови у новорождённых была следующей: при рождении и через 8 часов после рождения продукция TNF- у новорождённых обеих групп была одинаковой. К 3-суткам жизни у детей группы «Сравнения» содержание TNF- снизилось до 29,1±4,2 пг/мл, а у больных группы «РДСН» - достоверно увеличи-лось (p<0,05) до 47,9±5,2 пг/мл.  В БАЛ непосредственно после рождения и через 8 часов после введения куросурфа изменений содержания TNF- не было. При про-ведении корреляционного анализа выявлена сильная связь продукции TNF-  и ИЛ-1 в желудочном аспирате (r=0,89; р=0,003), что свидетельствует о внутриутроб-ной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда, преобладании в пер-вые сутки жизни влияния провоспалительных цитокинов.

  При исследовании содержания ИЛ-4, ингибирующего дифференцировку Т-хелперов 1 типа и угнетающего синтез провоспалительных цитокинов макрофа-гами, выявлены следующие изменения (рис.5).

Рис. 5. Содержание ИЛ-4 у недоношенных новорождённых

- p<0,05 достоверность различий в группе «РДСН»

*- p<0,05 достоверность различий в группе «Сравнения»

Содержание ИЛ-4 в конце первого периода родов в периферической крови роже-ниц группы «РДСН» составляла 4,6±0,9 пг/мл, в группе «Сравнения» - 3,9±0,1пг/ мл (p >0,05). Содержание исследуемого интерлейкина в АЖ рожениц и желудоч-ном аспирате новорождённых было идентичным. Содержание ИЛ-4 в ОПК не име-ло достоверных отличий (p>0,05). В дальнейшем  в крови новорождённых обеих групп содержание ИЛ-4 изменялось одинаково: максимальное увеличение средней величины показателя произошло к 3-м суткам жизни, а к 5-м суткам постнаталь-ного возраста содержание ИЛ-4 снизилось до исходного значения. У новорождён-ных группы «РДСН» продукция ИЛ-4 в БАЖ после рождения и через 8 часов после введения «Куросурфа» не изменялась и составляла 4,8±1,8 пг/мл. При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая сильная связь уровня ИЛ-4 в АЖ и оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни у новорождённых группы «РДСН» (r=0,77, p=0,001), что свидетельствует о взаимосвязи степени тяжести анте- и интранатальной гипоксии и внутриутробной продукции ИЛ-4 плацентарными макрофагами.

У новорождённых с тяжёлым течением РДСН применялась антибактериаль-ная и иммунозаместительная терапия. Выделены следующие варианты назначения препаратов:

  • Сочетание ампициллина в суточной дозе (СД)=100 мг/кг в течение 4 суток и стандартных внутривенных иммуноглобулинов в СД=0,2/кг в течение 2 суток применялось у 26,5% новорождённых
  • Сочетание цефазолина в СД=100 мг/кг в течение 4 суток и стандартных внутривенных иммуноглобулинов в СД= 0,2г/кг в течение 2 суток применя-лось в 8,8% случаев
  • Комбинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, нетромицином в СД=6 мг/кг в течение 4 суток со стандартными внут-ривенными иммуноглобулинами в СД= 0,2г/кг в течение 2 суток проведена у 47,1% детей
  • Комбинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, амикацином в СД=6 мг/кг в течение 4 суток со стандартными внутри-венными иммуноглобулинами в СД= 0,2 г/кг в течение 2 суток проведена у 8,8% детей
  • Без применения антибактериальной терапии и стандартных внутривенных иммуноглобулинов пролечили 8,8% больных.

Недоношенным новорождённым группы «Сравнения» в 95,6% случаев антибакте-риальную терапию не назначали. Только в 4,4% наблюдений была назначена ком-бинированная антибактериальная терапия ампициллином в СД=100 мг/кг, нетро-мицином в СД=6 мг/кг в течение 3 суток жизни в сочетании со стандартными внут-ривенными иммуноглобулинами в СД=0,2 г/кг в течение 2 суток жизни.  В 56,5% случаев проводилась иммунозаместительная терапия. Препаратом выбора явились стандартные внутривенные иммуноглобулины в СД=0,2г/кг в течение 2 суток жиз-ни. Остальные 43,5% новорождённых иммунозаместительную терапию не полу-чали. За время наблюдения у новорождённых обеих групп клинических признаков врождённой инфекции не было. Все бактериологические посевы из трахеоброн-хиального дерева, взятые при рождении, были отрицательные. Всем новорождён-ным с РДСН проводилась ИВЛ, но развития инфекционных осложнений, таких как вентилятор-ассоциированная пневмония не было. Проведённое исследование не выявило влияния антибактериальной  и иммунозаместительной терапии на содер-жание цитокинов у недоношенных новорождённых.

  Таким образом, ранняя постнатальная иммунная адаптация у недоношенных новорождённых проявляется изменением содержания ИЛ-6. Содержание этого цитокина в биологических жидкостях вариабельно. Высокая продукция ИЛ-6 про-исходит в пределах маточно-плацентарного  комплекса, о чём свидетельствует его высокое содержание в амниотической жидкости. В желудочном аспирате ново-рождённых, полученном  сразу после рождения, также отмечалось высокое содер-жание ИЛ-6, что подтверждает  внутриутробную стимуляцию макрофагальных реакций и Т-клеточного иммунитета плода. Сильная корреляционная связь уровня ИЛ-6 в БАЖ, оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни и длительностью ИВЛ, свидетельствует о взаимосвязи степени тяжести анте- и интранатальной гипоксии и интенсивности продукции ИЛ-6. Повышение содержания ИЛ-6 в ОПК является неспецифической реакцией, возникающей в ответ на развитие в плаценте воспалительного  и дистрофических процессов, что подтверждается морфологи-ческими исследованиями плаценты. После рождения низкая внутриутробная  про-дукция ИЛ-6 сменяется активацией иммунной системы новорождённого, нараста-нием продукции ИЛ-6 и продолжается до 3 суток жизни. Нормализация продук-ции ИЛ-6 у всех новорождённых происходит к 5 суткам постнатального возраста и совпадает с окончанием раннего периода адаптации. Наряду с повышенным содер-жанием ИЛ-6 отмечается активизация экспрессии TNF-. Его содержание возрас-тало в АЖ и желудочном аспирате. Выявлена  сильная корреляционная связь про-дукции TNF-  и ИЛ-1 в желудочном аспирате. Концентрация ИЛ-4 обеспечивала необходимый  баланс цитокинов. При РДСН наличие обратной сильной корреля-ционной связи между продукцией ИЛ-1, сильной  прямой связи уровня ИЛ-4 в АЖ, ИЛ-6 в БАЖ, аспирированной сразу после рождения,  и оценкой по Апгар на 1-ой минуте жизни, длительностью ИВЛ, свидетельствует о взаимосвязи тяжести анте- и интранатальной гипоксии и интенсивности продукции исследуемых цито-кинов.

Важную роль во врождённом и антителонезависимом иммунном ответе играет  сурфактант–ассоциированный протеин D.

Рис. 6. Содержание SP-D у недоношенных новорождённых

* - p<0,05 достоверность различий между группами больных

В конце первого периода родов в периферической крови  рожениц обеих групп содержание SP-D не имело достоверных отличий и составляло 39,9±6,2 пг/мл. В АЖ определялась высокая концентрация исследуемого протеина: средняя величина SP-D в группе «РДСН» составляла 2673,4±2326,1 пг/мл, в группе «Сравнения» - 3248,9±1188,3 пг/мл, данные различия статистически не достоверны (p>0,05). Вы-сокое содержание SP-D в АЖ свидетельствует о его внутриутробной продукции. Концентрация в SP-D у недоношенных новорожденных представлена на рис. 6. У новорождённых не выявлено достоверных отличий содержания  SP-D в желудоч-ном аспирате (p>0,05). У новорождённых группы «РДСН» при рождении содержа-ние SP-D в ОПК составляло 307,6±149,1пг/мл, что в 2,8 раза выше, чем у новорож-дённых группы «Сравнения». Различия между этими группами статистически зна-чимые (p<0,05). Несмотря на повышенную внутриутробную продукцию SP-D у новорождённых группы «РДСН» при рождении были признаки ДН, что, возможно, связано с дисбалансом в сурфактантой системе лёгких. Через 8 часов после рож-дения у новорождённых группы «РДСН» содержание SP-D в сыворотке крови дос-товерно снизилось до 126,9±73,4пг/мл (p<0,05). В группе «Сравнения» также прои-зошло снижение продукции SP-D до 63,2±26,6 пг/мл. Непосредственно после рож-дения (до введения сурфактанта куросурфа) содержание SP-D в БАЖ составляло 100,9±65,2пг/мл. Через 8 часов после введения куросурфа произошло снижение содержания SP-D до 52,3±51 пг/мл, данные изменения статистически не досто-верные (p>0,05). Снижение содержания SP-D в БАЖ у новорождённых группы «РДСН» через 8 часов после рождения связано, возможно, с отсутствием факторов, стимулирующих его продукцию. При проведении корреляционного анализа у ново-рождённых группы «РДСН» выявлены множественные корреляционные связи про-дукции SP-D с показателями газообмена, длительностью ИВЛ и другими пока-зателями иммунной системы: сильная прямая связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в АЖ и рО2 крови через 2 часа после рождения (r=0,76; р=0,02); сильной прямой связи содержания SP-D в ОПК с RI (r=0,74; р=0,005) и A-a DO2 в крови через 2 часа после рождения (r=0,72;р=0,007); корреля-ционная прямая связь средней силы между содержанием SP-D в БАЖ, полученной сразу после рождения, и длительностью ИВЛ (r=0,64,p=0,04); сильная обратная связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в АЖ и содер-жанием ИЛ-4 в АЖ (r=-0,93, p=0,02); функциональная прямая связь содержания SP-D в ОПК и TNF- в ОПК (r=0,98, p=0,02); сильная обратная связь с достоверным коэффициентом корреляции содержания SP-D в сыворотке центральной венозной крови через 8 часов после рождения и процентным содержанием клеток среднего размера в периферической крови в первые сутки жизни (r=-0,92, p =0,0001). Полу-ченные результаты свидетельствуют о наличии внутриутробной продукции иссле-дуемого сурфактантного апопротеина лёгкими плода, что в первые часы после рождения способствует сохранению газообменной функции лёгких. Внутриут-робная продукция апопротеина D и полученные корреляционные связи с ИЛ-4, TNF- также свидетельствует об эффективном иммунном ответе недоношенного новорождённого, препятствует развитию воспалительного процесса в лёгких,  влияя, таким образом, на продолжительность  ИВЛ. 

  Полученные данные подтверждают наличие у недоношенных новорождённых баланса цитокинов, достаточно зрелой иммунной системы,  препятствующей раз-витию воспалительного процесса на фоне РДСН во время проведения ИВЛ. При РДСН не отмечалось угнетения функционального состояния клеток моноцитарно-макрофагального ряда по выработке провоспалительных цитокинов. Изменения цитокинов и SP-D способствовали постнатальной адаптации иммунной системы недоношенного новорождённого.

Изменения внутрисердечной гемодинамики у новорождённых с РДСН

Оценка систолической функции желудочков в М- и В-режимах.

  Система кровообращения в каждом возрастном периоде плода имеет свои индивидуальные особенности. После рождения ребёнка происходит адаптация к новым условиям жизни: прекращается плацентарный кровоток и функция газооб-мена переходит к лёгким, закрываются активно функционировавшие внутриут-робно фетальные коммуникации. Начало лёгочного дыхания вызывает кардиналь-ные изменения гемодинамики: увеличение сердечного выброса ЛЖ, становятся последовательными большой и малый круги кровообращения, изменяется сопро-тивление сосудов. Функциональная напряжённость дыхательной и сердечно - сосудистой систем вследствие развития РДСН, а также проведения ИВЛ у ново-рождённых группы «РДСН» препятствовали достижению физиологических раз-меров предсердий.  Уменьшенный венозный возврат крови у 25% новорождённых в 1-е сутки лечения не обеспечивал физиологический объем полостей обеих пред-сердий. У новорождённых группы «РДСН» с 1-х суток жизни и зарегистрированы признаки систолической дисфункции ЛЖ: сниженные показатели КДР и КДО (табл.3).

Таблица 3.

Параметры систолической функции желудочков у недоношенных новорождённых

Показатель

1-е сутки

3-и сутки

5-е сутки

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

КСРлж, мм

6,3±1,7

7,1±1,7

6,1±1,9

7,0±1,5

6,4±2,0

8,3±2,2

КДРлж, мм

11,8±1,9

12,8±1,3*

12,3±1,7

13,2±1,6

12,1±1,5

15,0±1,7*

КДОлж, мл

3,4±1,4

4,1±1,1*

3,8±1,2

4,4±1,6

3,9±1,1

6,0±1,4*

КСОлж, мл

0,6±0,6

1,0±0,6

0,7±0,7

0,8±0,7

0,8±0,7

1,0±0,9

КДРпж, мм

11,9±2,0

12,2±1,3*

12,0±1,8

13,2±1,2

12,0±1,5

14,4±1,5*

КСРпж, мм

6,4±1,7

6,7±1,3

5,7±2,0

7,4±1,1

5,7±1,5

7,4±0,9

КДОпж, мл

3,6±1,3

3,6±0,9*

3,3±1,4

4,4±1,0

3,6±1,2

5,6±1,9*

КСОпж, мл

0,7±0,5*

0,8±0,5

0,6±0,5

1,0±0,6

0,4±0,5*

1,0±0,3

*-p<0,05 –достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни

- p<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-и сутки жизни

-p<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е сутки жизни

В течение 3 суток жизни систолическая функция ПЖ была удовлетворительной, но к 5 суткам постнатального возраста появились признаки его дисфункции – снижен-ный КДР и КДО. К 5 суткам жизни  не произошло нормализации вышеназванных показателей, т.е. признаки дисфункции обоих желудочков сохранялись дольше.

Изменения параметров центральной гемодинамики

С началом лёгочной вентиляции происходит перераспределение потока крови: поток крови из лёгких возвращается в ЛЖ и его сердечный выброс значи-тельно возрастает, в несколько раз превышая сердечный выброс ПЖ. Перестройка кровообращения вызывает изменения показателей работы обеих желудочков. В связи с этим, важным моментом является определение показателей гемодинамики не только большого, но и малого  круга кровообращения. Результаты исследования основных параметров центральной гемодинамики обоих желудочков: а также вели-чина внутрисердечного шунта (Qp/Qs ) представлены в таблице 4.

Таблица 4

Основные параметры центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых

Показатель

1-е сутки

3-и сутки

5-е сутки

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

УОлж, мл

2,8±1,2

3,2±0,9*

3,1±1,2

3,5±1,7

3,0±1,1

5,0±1,9*

УОпж, мл

2,9±1,2

2,8±1,1*

2,9±1,2

3,4±1,1

3,1±1,1

4,2±2,2*

ЧСС, уд-1

133±11,8

137±9

137±13,7

136±6,2

140±11,1

132±5,9

СИлж л/мин/м2

2,9±1,1*

2,9±0,8*

3,1±1,5

3,1±1,3

3,5±1,3*

4,2±1,5*

СИпж л/мин/м2

3,1±1,5*

2,6±1,0*

3,2±1,6

3,1±1,2

3,6±1,6*

3,9±1,7*

МОКлж мл/мин

377,3±

158,2

437,3±

140,2*

404,5±

209,8

475,6±

219,6

421,1±

156,2

665,2±

245,4*

МОКпж  мл/мин

392,6±

168,5

389,3±

147,9*

399,8±

175,1

468,1±

153,9

445,3±

171,6

555,6±

264,7*

ФВлж %

67±6,8

71±4,3

73,7±1,1

69 ±9,9

69,8±5,4

76,2±14,5

ФВпж %

77,4±12,9

79±11,6

82,4±13,6

78,6 ±9,5

84,7±9,5

79,8±8,2

ФСУлж %

35,2±5,8

38±3,9

40,0±4,9

37,8±8,2

36,1±3,9

44,8±9,9

ФСУпж %

46,3±13,5

44,8±10,2

50,6±17,9

44,3±9,2

51,9±12,9

46,6±8,5

Qp/Qs

1,2±0,8

1,0±0,5

1,0±0,4

1,2±0,7

1,1±0,2

0,8±0,3

ООО мм

1,6±0,4

1,58±0,2

1,6±0,4

1,58±0,13

1,6±0,3

1,58±0,1

*-p<0,05 –достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни 

-p<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-и сутки жизни

-p<0,05-достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е

  сутки жизни

В течение всего времени наблюдения отмечались эхокардиографические признаки нарушения насосной функции обеих желудочков: УО, СИ и МОК не имели тенден-ции к увеличению. СИ является интегральным показателем работы сердца, завися-щим от сократительной  функции миокарда и ЧСС. Снижение СИ у новорож-дённых с РДСН свидетельствует о сниженной сократимости миокарда. ЧСС у  всех новорождённых, включённых в исследование, на протяжении 5 суток жизни была стабильной, нарушений частоты сердечного ритма не выявлено.

В процессе динамического ультразвукового исследования с использованием цветового допплеровского картирования установлено, что у всех новорождённых до 5-х суток жизни функционировали фетальные коммуникации: открытое оваль-ное окно и открытый артериальный проток.  В течение 5 суток жизни у новорож-дённых обеих групп размеры открытого овального окна не превышали физиологи-ческих значений и достоверно не отличались (p>0,05). Важным является определе-ние величины внутрисердечного шунта (Qp/Qs). Величина Qp/Qs у новорождён-ных группы «РДСН»  в первые сутки жизни составляла 1,2±0,8, и к 5-м суткам постнатального возраста сохранялась в пределах 1,1±0,2, т.е. в течение всего вре-мени лечения у новорождённых сохранялся сброс через фетальные коммуникации слева направо. У детей группы «Сравнения» в течение 3 суток жизни величина  показателя составляла 1,0±0,5, данная ситуация свидетельствовала о наличии дву-направленного сброса через фетальные коммуникации,  к 5 суткам жизни  снизился до 0,8±0,3, данное изменение Qp/Qs статистически достоверно (p<0,05).

Изменения пиковой скорости кровотока и пикового градиента давления на клапанах сердца и магистральных сосудах

Динамика пикового градиента давления (PGp) и пиковой скорости кровотока (Vp) на клапанах сердца и магистральных сосудах представлена в таблице 5.  Представленный анализ изменения пиковой скорости кровотока и пикового гра-диента давления через атриовентрикулярные клапаны правого и левого желудоч-ков и магистральных сосудов показал, что они меняются у новорождённых с тяжё-лым течением РДСН. Изменения гемодинамики у новорождённых этой группы характеризовались увеличением в систолическую фазу пиковой скорости крово-тока и градиента давления на трикуспидальном клапане и на клапанах магист-ральных сосудов: аорты и лёгочного ствола: у 17,6% детей эти параметры значимо изменяются на трикуспидальном клапане и в 8,8%  случаев при нормальной пико-вой скорости кровотока имеет место повышение пикового градиента давления на аортальном клапане. Наибольшие изменения пиковой скорости кровотока  заре-гистрированы на клапане лёгочной артерии. Это обусловлено нарушением микро-циркуляции в лёгких, высоким лёгочным сосудистым сопротивлением, которое характерно для РДСН. Важными факторами, способствующими развитию нару-шений внутрисердечной гемодинамики, являются РДСН, малый гестационный воз-раст новорождённых и морфологическая незрелость миокарда и сосудов. 

Таблица 5

Изменения  пикового градиента давления (PGp) и пиковой скорости кровото-

ка (Vp) на клапанах сердца и магистральных сосудах у новорождённых обеих групп

Показатель

1-е сутки

3-и сутки

5-е сутки

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

«РДСН»

«Сравне-ние»

PGpo мм Hg

18,7±8,0*

17,7±3,9

20,1±5,7

19,5±6,9

23,9±6,8*

17,5±4,3

Vpo  cм/с

203,1±45,1

202±31

204,7±43,7

219,0±40,1

219±38,7

214,7±35,9

dАо  мм

7,5±0,9

7,4±0,8

7,4±0,72

7,7±0,6

7,6±0,7

7,7±0,6

Pgpa мм Hg

18±7,6*

19,2±6,1*

20,8±6,9

14,0±6,9*

26,9±10,6*

13±4,8*

Vpa  cм/с

214,5±44,3

182,8±30,8

209,2±54,7

184,0±40,5

228,8±58,6

178,2±31,7

d ЛА  мм

7,5±0,9

7,5±0,5

7,5±0,7

7,6±0,6

7,3±0,6

7,6±0,6

PGpla мм Hg

29,7±13,8

21,2±6,5

27,3±8,8

21,2±14,1

30,8±10,6

19,2±10,6

Vpla cм/с

249,0±60,8

214,4±36,2

247,7±59,3

258,5±68,8

250,3±59,1

233,4±26,1

PGp,мм Hg

21,7±9,8

20,0±8,2

19,3±6,9

21,2±10,5

23,1±7,7

20,2±8,9

Vp, cм/с

218,2±45,6

221,6±42,8

212,3±43,7

219,2±48,6

226,0±42,3

214±44,6

- p<0,05–достоверность отличий  между группами новорождённых в 1-е

  сутки жизни

*-p<0,05 –достоверность отличий в группе по сравнению с 1 сутками жизни 

-p<0,05- достоверность отличий между группами новорождённых на 3-и

  сутки жизни

-p<0,05-достоверность отличий между группами новорождённых на 5-е

  сутки жизни

У 88,2%  детей  группы «РДСН» отмечена положительная динамика в клиничес-ком статусе, появилось эффективное спонтанное дыхание и они были экстубиро-ваны.  Однако, у 11,8% продолжалась ИВЛ, в связи с тяжёлым течением РДСН, ос-ложнённого гидроперикардом. Эхокардиографические признаки лёгочной гипер-тензии у 29,4% новорождённых группы «РДСН» сохранялись в течение всего вре-мени лечения в родильном доме.

  Важными факторами, способствующими развитию нарушений внутрисер-дечной гемодинамики, являются малый гестационный возраст новорождённых и морфологическая незрелость миокарда и сосудов.  У новорождённых с РДСН к 5-м суткам постнатального возраста нормализации основных показателей внутрисер-дечной и системной гемодинамики не происходит, хотя у большинства новорож-дённых  дыхательная недостаточность разрешается. 

Влияние экзогенных сурфактантов на лёгочный газообмен и параметры ИВЛ у недоношенных новорождённых с РДСН.

  Парциальное напряжение кислорода крови играет ключевую роль в оценке терапии. Этот показатель объективно и точно отражает эффективность проводимой ИВЛ, уровень оксигенации пациентов. Изменения рО2 были вариабельными (табл.6). Через 4 часа после введения экзогенных сурфактантов у новорождённых, получивших куросурф, средняя величина показателя была на 26% выше, чем у больных, получивших сурфактант БЛ. Эти различия обусловлены тем, что после введения куросурфа у 17,5% больных зарегистрирована гипероксия до102 мм. рт.ст., после применения сурфактанта БЛ значительное повышение рО2 отмечено только в 1,8% случаев. В то же время у 25,4% новорождённых, получивших куросурф и у 29% детей группы «Сурфактант БЛ» зарегистрировано снижение рО2 до 45-29 мм. рт. ст. Через 8 часов после введения сурфактантов произошло сниже-ние рО2 у новорождённых обеих групп: после введения сурфактанта БЛ рО2 снизи-лось на 15,8%, после инстилляции куросурфа - на 42,5%. В дальнейшем у ново-рождённых обеих групп произошла постепенная нормализация рО2.

Анализ динамики %SO2 (табл.6) у новорождённых обеих групп дал следую-щие результаты: через 4 часа после введения сурфактантов величина показателя была достоверно выше (p<0,05) у новорождённых, получивших куросурф, по срав-нению с детьми, получившими сурфактант БЛ. В последующие 8 часов  лечения у детей после введения куросурфа произошло снижение %SO2 на 9,4%, к 12 и 48 часам после введения сурфактантов средняя величина показателя у детей этой группы была достоверно ниже (p<0,05), чем у новорождённых, после введения сур-фактанта БЛ. Изменения %SO2 в группе «Куросурф» имели двухфазный характер – максимальное снижение средней величины показателя к 12 часам после введения препарата и нормализация %SO2 к  72 часам лечения. В течение 8 часов после вве-дения сурфактанта БЛ средняя величина %SO2  не изменялась. Затем у новорож-дённых этой группы через 12 часов от начала лечения началось постепенное увеличение %SO2. Нормализация средней величины показателя произошла к 72 часам после введения препаратов.

  A-a DO2 является одним из важнейших показателей газообменной функции лёгких. Использование ИВЛ, как основного метода лечения, не сразу привело к снижению средней величины показателя. Изменения средней величины A-a DO2 у новорождённых происходили по-разному (табл. 6).

Таблица 6

Динамика показателей газового состава крови у недоношенных новорождённых с РДСН в процессе лечения

Показатели

Группы

Значения показателей (часы исследования)

12ч

24ч

48ч

72ч

96ч

pO2

мм рт. ст

«К»

78,6 ±

8,8

52,8±

6,1

50,8±

3,3

53±2,6

54,8±

2,6

77,8±

6,5

79,1±

9,8

«БЛ»

56,6±

5,4

48,8±

1,4

58,1±

3,2

58,±

2,4

61,5±

2,2

66,5±

2,6

61,9±

2,1

%SO2c, %

«К»

86,4±

1,9

79,8±

1,5

79,2±

1,9

81,6±

1,8

84,2±

2,1

90,2±

1,5

91,3±

1,5

«БЛ»

79,1±

1,9

80±

1,5

84,5±

1,4

83,8±

2,3

89,6±

1,5

91,7±

0,9

91,7±

0,7

A-aDO2

мм рт. ст.

«К»

205±

16,8

229,6±

14,2

261±

20,9

267±

22,7

285,7±

24,7

259,1±

21,9

194,8±

19,8

«БЛ»

277,7±

14,9*

316,4±

16,5*

303,2±

17,5

307,2±

20,6

274,2±

18,6

231,1±

21,6

215,9±

21,8

RI, усл.ед.

«К»

4,0±0,5

5,9±

0,7

7,1±1

6,6±1

6,3±

0,8

5,6±

1,1

3,5±

0,8

«БЛ»

6,3±

0,5*

6,8±

0,4

6,1±

0,5

6,4±

0,6

4,9±

0,5

3,8±

0,4

3,7±

0,4

*p<0,05- достоверные отличия показателей между группами новорождённых

Через 4 часа после введения сурфактантов отмечено достоверное различие (p<0,05) средних величин  A-a DO2:  у новорождённых, получивших куросурф, этот показа-тель был на 38% ниже, чем у пациентов после терапии сурфактантом БЛ. Несмотря на введение сурфактантов на фоне ИВЛ, у больных обеих групп отмечалось даль-нейшее увеличение A-a DO2. У новорождённых, получивших куросурф изменения средней величины показателя носили волнообразный характер: возрастание пока-зателя на 33,4% в течение 12 часов лечения, затем появилась тенденция к сниже-нию, но в последующее 48 часов вновь произошёл рост A-a DO2. После введения сурфактанта БЛ максимальное увеличение A-a DO2 отмечалось к 8 часам лечения, затем произошло его снижение. Между группами больных в течение 8 часов  от начала терапии отмечались достоверные различия средних величин A-a DO2 (p< 0,05).

  Анализ изменений  RI показал (табл.6), что через 4 часа после введения сур-фактантов RI был на 46% ниже (p<0,05) у пациентов после введения куросурфа. В течение 24 часов произошло  увеличение средней величины исследуемого показа-теля на 94%, данные изменения статистически достоверные (p<0,05). Снижение средней величины RI произошло через 24 часа после введения куросурфа. Через 8 часов после введения сурфактанта БЛ средняя величина RI увеличилась на 8%, затем произошло снижение средней величины показателя. К 72 часам проводимой терапии у новорождённых обеих групп средняя величина показателя достоверно снизилась (p<0,05) и находилась в пределах физиологических значений.

  Интегральным показателем, определяемым другими параметрами ИВЛ, явля-ется среднее давление в дыхательных путях (табл.7). Из таблицы видно, что изме-нения МАР у новорождённых обеих групп носили однонаправленный характер. Через 4 часа лечения у новорождённых обеих групп средняя величина МАР была выше физиологических показателей, это обусловлено тем, что в 22,4% случаев после введения куросурфа и у 23,6% новорождённых, получивших сурфактант БЛ, ИВЛ проводилась с так называемыми «жёсткими» параметрами. В течение 24 часов проведения ИВЛ величина параметра практически не изменялась. Сначала снижено среднее давление в дыхательных путях у новорождённых, получивших сурфактант БЛ,  а затем у больных группы «Куросурф». В процессе лечения не отмечено достоверных различий между средними величинами исследуемого пара-метра.

  Одним из общепринятых критериев тяжести ДН является OI. Он отражает сте-пень повреждения лёгочной паренхимы при РДСН и даёт объективное представ-ление об эффективности респираторной терапии. Этот показатель широко приме-няется для оценки эффективности проводимой терапии у недоношенных новорож-дённых. Изменения средних величин OI  у новорождённых обеих групп были иден-тичными. Через 4 часа после введения сурфактантов зарегистрированы макси-мальные значения OI, что соответствовало тяжести повреждения лёгочной парен-имы. В течение 8 часов показатель не изменялся, т.е. у больных сохранялись приз-наки нарушения диффузионно-перфузионных отношений в лёгких. В результате проводимого лечения произошло постепенное улучшение лёгочной вентиляции, произошло снижение OI. Т.е у новорождённых обеих групп тяжёлая дыхательная  недостаточность была кратковременной, а выбор режима и параметров ИВЛ основывался на показателях газообменной функции лёгких.

Таблица 7

Изменения OI, VEI  и МАР у недоношенных новорождённых с РДСН

Показатели

Группы

Значения показателей (часы исследования)

12ч

24ч

48ч

72ч

96ч

OI

усл.ед.

«К»

13,9±

1,6

14,8±

1,3

11,3±

2,2

12,2±

2,5

10,1±

2,1

9,3±

1,9

5,9±

0,1

«БЛ»

12,1±1

12,3±

0,9

11±

0,8

11,5±

1,2

8,4±

1,1

7,5±

1,0

5,9±

0,1

VEI

мл/мм рт. ст.

«К»

0,14±

0,02

0,12±

0,01

0,16±

0,01

0,14±

0,02

0,2±

0,04

0,14±

0,03

0,2±

0,03

«БЛ»

0,12±

0,01

0,14±

0,01

0,17±

0,02

0,16±

0,02

0,23±

0,04

0,22±

0,02

0,26±

0,03

МАР

см вод.ст.

«К»

10,5±

0,6

11,0±

0,7

10,1±

0,7

10,9±

0,9

9,9±

1,0

10,8±

1,5

8,2±

1,8

«БЛ»

9,6±

0,3

9,6±

0,4

9,6±

0,4

9,8±

0,4

8,9±

0,4

8,9±

0,6

8,3±

0,6

Через 4 часа после введения сурфактантов средняя величина VEI отражала сни-женную динамическую податливость лёгких. Затем к 24 часам лечения величина VEI возросла до 0,16±0,06 мл/мм рт. ст. В дальнейшем,  к 72 часам проведения ИВЛ, у новорождённых, получивших сурфактант БЛ, постепенно повысилась сред-няя величина VEI до 0,22 ±0,02мл/мм рт. ст., после введения куросурфа величина VEI постепенно увеличилась к 96 часам проведения ИВЛ. В целом динамика VEI отражает течение заболевания. 

Методика введения куросурфа позволяет сохранять у больных спонтанное дыхание, что является существенным фактором при выборе  режима при проведе-нии ИВЛ у новорождённых с  РДСН. В зависимости от выраженности ДН выбира-ется определённый режим ИВЛ. В группе новорождённых, получивших куросурф, выделено 3 подгруппы детей, в зависимости от исходного режима респираторной поддержки:

1-я подгруппа - полностью контролируемая вентиляция (А/С). Большинство больных (71,6%) нуждалось в проведении ИВЛ в этом режиме, так как самос-тоятельное дыхание было не эффективным. Средняя продолжительность проведения вентиляции в исходном режиме А/С составила 55,5± 45,6 часов.

2-я подгруппа - вспомогательная вентиляция лёгких. У 9,0% детей самостоя-тельное дыхание было регулярное, умеренное втяжение нижней трети грудины, что позволило проводить им респираторную поддержку в этом режиме. Время проведения этого вида респираторной поддержки – 45,8±29,9 часов.

3-я подгруппа – спонтанное дыхание с постоянным положительным давлением

в дыхательных путях - СРАР. Введение куросурфа позволило выбрать началь-

  ный режим респираторной поддержки – СРАР у 19,4%, в связи с наличием у 

  них регулярного самостоятельного дыхания. СРАР, как начальный режим ИВЛ 

  продолжался 9,3±8,3 часа.

Согласно методическим рекомендациям производителя, введение сурфактанта БЛ проводится в течение 150-180 минут при отсутствии самостоятельного дыхание пациента. Исходным режимом ИВЛ у всех новорождённых группы «Сурфактант БЛ» был выбран режим А/С, во время введения препарата проводилась медика-ментозная синхронизация с респиратором.

Как показали проведённые исследования, после введения экзогенных сурфактан-тов наиболее быстро происходит нормализация рО2 и %SO2c, что является резуль-татом восстановления оксигенирующей функции лёгких. В то же время A-a DO2 и RI снижаются несколько дольше, что свидетельствует о сохранении нарушений аэрогематического барьера. Выбор параметров вентиляции основывался на стрем-лении приблизить к норме газовый состав крови. При выборе параметров ИВЛ учи-тывали морфологическую незрелость лёгочной ткани, особенности гемодинамики недоношенного ребёнка. Основная задача лечения: не допускать механическую травму незрелого лёгкого и развития осложнений вентиляции. Экзогенные сурфак-танты позволяют достичь этой цели и проводить ИВЛ с параметрами, наиболее приближёнными к физиологическим.

Профилактическое введение сурфактантов изменяет рентгенологическую кар-тину в лёгких недоношенных новорождённых с ДН. Классическая триада рентге-нологических признаков РДСН была у 5%  детей. Наиболее часто в первые сутки проведения ИВЛ патологические изменения в лёгких не выявляются или  появля-ется снижение прозрачности лёгочных полей, усиление лёгочного рисунка. При бо-лее позднем, так называемом «лечебном» ведении сурфактантов, выявляются ате-лектазы, нарушения внутрилёгочной гемодинамики.

Осложнения и исходы РДСН

  До применения сурфактантов длительность ИВЛ при РДСН составляла 156±23 часов. У новорождённых, получивших куросурф, общая продолжительность ИВЛ составила 65,4±11,6 часов, в группе «Сурфактант БЛ» - 95,5±8,7 часов. Наиболее характерными осложнениями при РДСН у недоношенных новорождённых явля-ются развитие пневмоторакса и внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести (табл.8). В нашем наблюдении  напряжённый пневмоторакс раз-вился у 5,5% новорождённых, получивших сурфактант БЛ, после введения куро-сурфа у 4,5% больных. Мы не связываем развитие этого осложнения с примене-нием сурфактантов, так как у этих больных параметры ИВЛ, которые могли способствовать развитию  баротравмы, были ниже средней величины в группах. Следует отметить, что различия частоты развития пневмоторакса в группах статис-тически не достоверны (p>0,05). ВЖК было диагностировано у 9,1 % больных после введения сурфактанта БЛ и  у 9,0 % больных, получивших куросурф, разли-чия по критерию χ2 не достоверны (р=0,5).

  Определение тактики заместительной терапии экзогенными сурфактантами должны основываться на ряде факторов: особенностях течения настоящей беремен-ности, функциональном и морфологическом состоянии плаценты и пуповины, гестационном возрасте ребёнка, оценке по шкале Апгар,  степени выраженности дыхательной недостаточности.

Морфологическое  исследование лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН

Группа «Куросурф»  В этой группе выделено три подгруппы в зависимости от продолжительности жизни и степени выраженности ГМ.

Первая подгруппа - 20% случаев с продолжительностью жизни 11±4,4 часов. При гистологическом исследовании обнаружены множественные ГМ в мелких аль-веолах и просвете бронхов. В альвеолах среднего размера встречаются ГМ в виде «мостиков» между стенками. В крупных альвеолах и альвеолярных ходах нахо-дятся скопления гиалиновых масс. Отмечается слущивание альвеолярного эпите-лия, располагающегося в толще гиалиновых масс. Некоторые бронхи кистозно изменены, в них находится слущенный эпителий и гиалиновые массы. Кубический бронхиолярный эпителий частично отслоен от собственной пластинки в просвет бронхов. В респираторных бронхиолах также находится слущенный эпителий и ГМ. Характерно также чередование расширенных альвеол с участками дистелек-тазов. Для всех больных характерны расстройства кровообращения: просветы сосу-дов расширены, стенка утолщена. Выявляются сладжи, кровоизлияния различной степени выраженности: единичные мелкие вокруг сосудов и бронхов; единичные мелкие и крупные в межальвеолярных перегородках.

Вторая подгруппа - 45% наблюдений – со значительным количеством ГМ. Средняя продолжительность жизни в этой подгруппе составила 43,6±26,2 часа. Альвеолы неодинаковой формы и размеров. В мелких альвеолах находятся гомогенные, иногда комковатые гиалиновые массы, закрывающие их просвет.  В альвеолах средних и крупных размеров ГМ имеют лентовидный или полосовидный вид, рас-пространяются фрагментарно по внутренней стенке альвеол. Такие альвеолы воз-душны, а сохранившийся альвеолярный эпителий  выбухает в просвет альвеол между фрагментами мембран.  В мелких, спавшихся альвеолах у 50% детей  обна-ружены комковатые  ГМ.  Альвеолярные ходы расширены, заполнены комками гиалиновых масс.  Альвеолярный эпителий  местами обильно слущен, с призна-ками альтерации. У 15% детей выявлялся крупный альвеолярный эпителий с гипер-хромными ядрами, зернистой цитоплазмой. Для всех детей характерны очаговые дистелектазы.

  Третья подгруппа - 35 недоношенных новорождённых, проживших  от 114 до 768 часов после рождения. При классической форме БГМ к этому времени регистрируется активная резорбция ГМ. Однако только у 2 детей этой подгруппы в лёгких находятся единичные ГМ с начальными явлениями резорбции. В остальных случаях визуализируются гомогенные и слоистые фрагменты ГМ, среди которых встречаются слущенные альвеолоциты, сегментоядерные лейкоциты, фрагменты их ядер, бронхиолярный эпителий. Межальвеолярные перегородки  разной толщины,  расширены, отмечается пролиферация фибробластов, много новообразованных сосудов. Истонченные межальвеолярные перегородки с лимфоцитарной  инфильт-рацией, единичными сегментоядерными лейкоцитами. У всех детей отмечаются  участки альвеолярной  эмфиземы различной степени выраженности, кровоиз-лияния в межальвеолярных перегородках, под плеврой, вокруг сосудов и бронхов.

В строме имеется большое количество мелких  полнокровных сосудов капилляр-ного типа и артериоло-венулярных анастомозов. Лимфатические сосуды имеют преимущественно щелевидный просвет. Клеточная реакция на ГМ выражена у 35% новорожденных детей, получивших «Куросурф». Признаки активной макрофага-льной реакции появляются через 13-16 часов после рождения.

Группа «Сурфактант БЛ». Морфологические изменения лёгких больных, полу-чивших сурфактант БЛ имели свои особенности. Немногочисленные форми-рующиеся ГМ обнаружены у детей, умерших через 6 -11 часов после рождения. Они располагаются фрагментарно по внутренней стенке  мелких альвеол в виде тонких гомогенных структур. Встречаются единичные альвеолы с гиалиновыми массами. В просветах некоторых альвеол и бронхиол обнаруживаются эритроциты. Выявляются очаговые ателектазы, кровоизлияния вокруг сосудов, бронхов и интер-стиции. Межальвеолярные перегородки утолщены. Плевра отечна. Венулы и арте-риолы полнокровны, отмечается отек эндотелия. При наступлении летального ис-хода через 12,7±4,0 часа после рождения ГМ встречаются у 15,8% больных.  Ос-новная локализация ГМ – мелкие альвеолы и альвеолярные ходы. Альвеолярный эпителий слущен, представлен крупными альвеолоцитами с гомогенным большим ядром и  зернистой цитоплазмой. В альвеолах среди мембран находятся единичные сегментоядерные лейкоциты,  альвеолярные макрофаги, встречаются чешуйки  ам-ниотелия и эритроциты. В  бронхиолах отмечается обильное слущивание эпителия. Эндотелий сосудов  набухший, с зернистой цитоплазмой.  В просвете отдельных крупных альвеол встречаются единичные липидные капли. При увеличении про-должительности жизни до 36,0±25,5часов ГМ встречаются в виде широких полос, в альвеолах, альвеолярных ходах и респираторных бронхиолах.  У некоторых ново-рождённых к 17 часам жизни отмечается распад ГМ, появляются апоптотические тельца, к 36 часам постнатального возраста регистрируется лизис ГМ лейкоцитами. Характерно полнокровие  венул и капилляров. Межуточный отёк  обнаруживается преимущественно в плевре и  перибронхиально. У 21% больных, проживших 66,0± 27,3 часов,  ГМ находятся в крупных и средних альвеолах а также в «поликистоз-ных» альвеолярных полостях, а также они обнаруживаются и в спавшихся альвео-лах, в  просвете респираторных бронхиол, бронхов среднего калибра. Эпителий бронхов  уплощен, ядра клеток фрагментированы. Альвеолярный эпителий дефор-мирован, низкий. Ширина, клеточный состав межальвеолярных перегородок, коли-чество новообразованных капилляров увеличиваются в зависимости от  продол-жительности жизни детей.  Умеренно выражен отёк прослоек соединительной тка-ни и плевры. Лимфатические сосуды  спавшиеся. 

Морфометрические исследования легких у новорождённых с БГМ.

  В таблице 8 представлены обобщённые результаты морфометрических иссле-дований у всех групп новорожденных. 

Таблица 8

БГМ.  Результаты морфометрических исследований (M±)

Исследуемые  структуры

Контрольная

(n=26)

БГМ

(n=25)

Сурфактант БЛ (n=19)

Куросурф

(n=20)

1

Площадь альвеол мкм2 % от общей площади

51,5±7,2

28,7±8,2

24,7±8,1

25,4±4,8

2

Высота альвеолярного эпителия, мкм

10,3±4,4

6,48±2,3

5,4±1,3

5,3±0,9

3

Количество  ядер на 1000 мкм2

25±4,0

23,0±5,0

16,0±4,0

15,0±2,0

4

Общее количество аль-веол

13,2±2,4

14,1±4,9

9,6±3,0

13,2±3,4

5

Количество альвеол с ГМ (*400)

-

8,3±2,7

3,76±1,55

8,6±2,5

6

Толщина ГМ, мкм

-

8,66±2,85

9,3±3,34

8,13±2,74

7

Толщина межальвео-лярных перегородок (мкм)

25,5±4,0

23,9±3,75

32,7±7,1

28,8±6,9

• p<0,005–статистически достоверное различие по сравнению с группой «Контрольная»

p<0,005-статистически достоверное различие по сравнению с группой «Сурфактант БЛ»

При формировании ГМ статистически достоверно уменьшается (p<0,005) пло-щадь альвеолярной поверхности на 22,8 - 25% и достоверно снижается (p<0,005) высота альвеолярного эпителия не зависимо от применения экзогенных сурфак-тантов.  Наиболее информативным является вычисление процентного отношения количества альвеол с гиалиновыми мембранами к общему количеству альвеол.  Этот показатель составил 57,6% у новорождённых с РДСН, не получавших сурфак-танты; 65,2% у детей, получивших куросурф и 39,2% – у новорожденных, полу-чивших «Сурфактант БЛ». Статистически достоверных отличий толщины ГМ в зависимости от применения экзогенных сурфактантов не выявлено. Средняя вели-чина толщины межальвеолярных перегородок достоверно отличалась (p<0,005)  у новорождённых, получивших сурфактант БЛ. Таким образом, ранняя диагностика, профилактика  и лечение РДСН позволили достичь главной цели: сократилось вре-мя проведения ИВЛ, предотвращалось вентилятор-ассоциированное повреждение лёгких, снизилось количество ВЖК и пневмоторакса, сократилась летальность недоношенных новорожденных детей. Экзогенные сурфактанты препятствуют развитию тяжёлого патологического процесса в лёгких, способствуют нормализа-ции вентиляционно-перфузионных отношений и биомеханических свойств лёгких.

  В результате применения современных методов лечения РДСН произошло снижение койко –дня в 1,5 раза, ранняя неонатальная смертность снизилась в 8,4 раза. Произошли изменения в структуре летальности: если в структуре летальности в 2002-2004 году первое место занимал РДСН, то с 2005 года основной причиной смерти новорождённых являются врождённые пороки развития.

ВЫВОДЫ

  1. Факторами риска развития РДСН являются: гестационный возраст от 25 до 35 не-дель; мужской пол ребёнка; беременность с помощью экстракорпоральных методов оплодотворения; многоплодие, не зависимо от типа хориальности плаценты; пато-логия плаценты (гипоплазия, патологическая незрелость, отслойка плаценты, де-компенсированная плацентарная недостаточность, воспаление плаценты с вовле-чением оболочек, короткая пуповина); заболевания матери (острый гестоз второй половины беременности, инфекционные заболевания,  гипертоническая болезнь).
  2. Развитию РДСН, в сочетании с морфологической и функциональной незрелостью лёгких, способствуют: повреждение альвеолярного и бронхиального эпителия, эндотелия, нарушения микроциркуляции в системе малого круга кровообращения, микроаспирация околоплодных вод в анте- и интранатальном периодах. 
  3. Ранними диагностическими критериями РДСН являются: апноэ или одышка с учас-тием вспомогательной мускулатуры, «стонущее» дыхание, вздутие грудной клетки, ослабление дыхания с обильными крепитирующими хрипами; оценка по шкале Сильвермана более 6 баллов; цианоз кожных покровов, слизистых оболочек и отсутствие эффекта от  ингаляционной кислородной терапии;  рО2 менее 40 мм рт. ст., RI более 3,8 ед., A-a DO2 более 240 мм рт. ст.; высокое содержание ИЛ-6, ИЛ-1 и TNF- в амниотической жидкости, желудочном аспирате, бронхоальвео-лярной жидкости и остаточной пуповинной крови.
  4. Установлены признаки реакции адаптации недоношенных новорожденных детей. В частности, выявлены множественные корреляционные связи содержания цито-кинов у новорождённых и шкалой Апгар, длительностью искусственной венти-ляции лёгких, факторами, влияющими на внутриутробное состояние плода,  взаи-мосвязи тяжести анте- и интранатальной гипоксии и вариабельности содержания ИЛ-6 в биологических жидкостях. Нормализация продукции ИЛ-6 у всех ново-рождённых происходит к 5 суткам постнатального возраста и совпадает с окон-чанием раннего периода адаптации. Содержание ИЛ-4 у недоношенных новорож-дённых стабильное и отражает сбалансированную реакцию адаптации иммунной системы.
  5. Внутриутробная продукция  сурфактант-ассоциированного протеина D  улучшает газообменную функцию лёгких у недоношенных новорождённых с РДСН. Реакция адаптации характеризуется  взаимосвязью сурфактант-ассоциированного протеина D с цитокинами и клеточным звеном иммунитета.
  6. Для РДСН характеры систолическая дисфункция, нарушения насосной функции обеих желудочков;  увеличение в систолическую фазу пиковой скорости кровотока и градиента давления на трикуспидальном клапане и на клапанах магистральных сосудов. У 29,4% новорождённых регистрируются признаки лёгочной гипертензии в сочетании с гидроперикардом; в острый период заболевания происходит повы-шение соотношения Qp/Qs.  У новорождённых с РДСН к 5-м суткам постнаталь-ного возраста дыхательная недостаточность разрешается, но нормализации основ-ных показателей гемодинамики не происходит.
  7. Введение экзогенных сурфактантов сопровождается нормализацией газового сос-

  тава крови, увеличением альвеолярной вентиляции, что способствует устранению 

  гипоксемии. После введения куросурфа у части новорождённых развивается тран-

  зиторная гипероксия. Альвеолярно-артериальный градиент и респираторный ин-

  декс необходимо использовать для прогнозирования течения заболевания, так как 

  эти показатели отражают изменения вентиляционно-перфузионных отношений и 

  оксигенирующую функцию легких при РДСН.

  1. При использовании методов лучевой диагностики у новорожденных, которым вводились экзогенные сурфактанты, классическая триада рентгенологических признаков РДСН встречается лишь в 5% случаев. В целях дифференциальной диагностики нозологических форм, сопровождающихся дыхательной недоста-точностью, целесообразно применение современного метода лучевой диагностики - спиральной компьютерной томографии.
  1. На основании морфологических исследований установлено, что после введения сурфактантов гиалиновые мембраны формируются в более поздние сроки: через 9-11 часов (в группе сравнения через 4-7 часов). Гиалиновые мембраны форми-руются в 57,6% альвеол, площадь альвеолярной поверхности уменьшается до 24,7±8,1 мкм2 а в группе сравнения этот показатель равен 51,5±7,2 мкм2.

10. Ранняя диагностика РДСН, профилактическое введение экзогенных сурфактантов и искусственная вентиляция лёгких  существенно повлияли на результаты лечения: значительно снизилась длительность ИВЛ со 130±7,6 часов до 65,4±11,6 часов, количество ВЖК уменьшилось с 28,8% до 9%. За 8 лет ранняя неонатальная смерт-ность снизилась с 9,3‰ до 0,9‰. Разработаны рекомендации ранней диагностики и лечения недоношенных новорожденных с РДСН.

Практические рекомендации

  1. При рождении недоношенного ребёнка необходимо выделение факторов риска развития РДСН: отягощённый акушерский и соматический анамнез матери (беременность с помощью экстракорпорального оплодотворе-ния, многоплодие, угроза прерывания, острый гестоз второй половины бере-менности, гипертоническая болезнь).
  2. Наличие у недоношенных новорождённых при рождении диагностических критериев ОДН является показанием для интубации трахеи, профилак-тического введения препаратов экзогенных сурфактантов и проведения ис-кусственной вентиляции лёгких. Наиболее предпочтителен болюсный метод введения сурфактантов.
  3. Выбор режима и параметров  искусственной вентиляции лёгких зависит от показателей газового состава крови,  наличия у ребёнка спонтанного дыха-ния. Целесообразно сохранение самостоятельного дыхания у новорождён-ных и проведение искусственной вентиляции лёгких с параметрами наи-более близкими к физиологическим.
  4. Введение экзогенных сурфактантов приводит к улучшению функции аэроге-матического барьера, изменению газового состава крови. В связи с этим необходимы лабораторный контроль показателей газообмена в целях своев-ременного изменения  режима и параметров искусственной вентиляции лёгких.
  5. Для диагностики нарушений внутрисердечной гемодинамики рекомендуется ежедневное проведение  эхокардиографии.
  6. Для оценки реакции адаптации в постнатальном периоде целесообразно исследование цитокинов в амниотической жидкости, желудочном аспирате, остаточной и центральной венозной крови у недоношенных новорождённых
  7. При лечении РДСН не целесообразно назначение антибактериальной терапии и иммуноглобулинов.
  8. При преждевременных родах для выявления факторов риска развития РДСН необходимо гистологическое исследование плаценты.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Перепелица С.А., Затовка Г.Н, Острейков И.Ф. Опыт применения отечествен-ного сурфактанта «BL»  у новорождённых с респираторным дистресс – синдромом //Альманах анестезиологии и реаниматологии № 5. Материалы 6 Сессии Московс-кого научного общества анестезиологов– реаниматологов. 2005. Москва. С.16-17.

2. Перепелица С.А. Применение отечественного сурфактанта «BL» у новорож-дённых с респираторным дистресс – синдромом // Материалы научно-практической конференции «Педиатрия: прошлое, настоящее и будущее». 2005. Калининград. С.11-12.

3. Перепелица С.А., Затовка Г.Н, Нечаева М.В.и др. Лечение  респираторного дист-ресс–синдрома у новорождённых. // Материалы  3 Российского Конгресса «Педи-атрическая анестезиология и интенсивная терапия». 2005. Москва.  С.143-144.

4. Перепелица С.А., Затовка Г.Н. Лечение  респираторного дистресс – синдрома у новорождённых.//Материалы Ежегодной междисциплинарной научно – практи-ческой конференции стран СНГ «Перспективы и пути развития неотложной педиатрии». 2006. Санкт- Петербург.  С. 167-170.

5. Перепелица С.А., Затовка Г.Н., Сафаров А.А. и др. Лечение  респираторного дистресс – синдрома у новорождённых // Анестезиология и реаниматология. 2006. №1. – С.37-39.

6. Перепелица С.А., Острейков И.Ф. Изменения газового состава и кислотно-основ-ного состояния крови у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом в результате применения «Сурфактанта BL» // Общая реаниматология. 2006. – т. ІІ. № 4. – С. 82-87.

7. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Влияние экзогенных сурфактантов на показатели газового состава крови у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. 2007. – т. ІІІ.- № 3. – С. 59-64.

8. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Клинико – морфологи-ческие особенности дыхательных расстройств у недоношенных новорождённых// Общая реаниматология. 2008. – т. ІV.- № 3. – С. 49-55.

9. Перепелица С.А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Неинвазивный мони-торинг внутрисердечной гемодинамики у новорождённых с респираторным дист-ресс-синдромом.// Материалы VІ Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатоло-гии».  2008. Петрозаводск. С. 457-467.

10. Перепелица С.А., Сафаров А.А. Респираторный дистресс-синдром новорож-дённых: патогенез, клиника, лечение. //Метод. рекомендации. Калининград. 2008.

11. Перепелица С.А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Изменения гемодинамики в малом круге кровообращения у новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Тезисы докладов V Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2008».  2008. Москва.  С. 349-351.

12. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические осо-бенности лёгочной ткани новорождённых после применения экзогенных сурфак-тантов.// Труды IІІ съезда Российского общества детских патологов. 2008. Санкт- Петербург. С.34-36.

13. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические пред-посылки преждевременных родов и особенности респираторных нарушений у новорождённых с экстремально низкой массой тела. // Труды IІІ съезда Российс-кого общества детских патологов. 2008. Санкт- Петербург.  С.37-39.

14. Перепелица С.А., Короткая М.В., Павленко О.В. и др. Изменения внутри-сердечной гемодинамики у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом  // Анестезиология и реаниматология. 2009.- №1. – С.37-40.

15. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Изменения лёгких у недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран (клинико-морфо-логическое исследование). // Общая реаниматология. 2009. – т. V.-№ 2. – С. 5 -11.

16. Перепелица С.А., Каныкин В.Ю., Гончаров С.В. и др. Компьютерная томог-рафия в диагностике заболеваний лёгких у новорождённых детей // Общая реа-ниматология. 2009. – т. V.- № 2. – С. 60-65.

17. Golubev A.M., Perepelitsa C.A., Moroz V.V Morphological characteristics of new-borns` lungs with hyaline membranes disease in surfactants use // Мат. Конф. Novinky v anest-ziolgii a intenszvnej medicine. Zbornik vychdza pri prleitosti 16. medzinrodnho kongresu  Slovenskej spolonosti anestziolgie a intenzivnej mediciny konanom v Pietanoch 20-22 mja 2009. 2009. Пиештяны. С.26-27.

18 Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Эхокардиографический монито-ринг центральной гемодинамики у недоношенных новорождённых с острым респи-раторным дистресс-синдромом // Материалы ІІ Всероссийского конгресса «Анес-тезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» 2009. Москва. С.134-136.

19. Перепелица С.А., Каныкин В.Ю., Гончаров С.В. и др. Возможности компью-терной томографии в диагностике заболеваний органов грудной клетки у недоно-шенных новорождённых // Сборник научных трудов ІV Междисциплинарной кон-ференции по акушерству, перинатологии и неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорождённый». 2009. Санкт-Петербург. С.105-106.

20. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Влияние экзогенных сурфактантов на параметры ИВЛ у недоношенных новорождённых с острым респираторным дис-тресс-синдромом // Материалы ІІ Всероссийского конгресса «Анестезия и реани-мация в акушерстве и неонатологии» 2009. Москва.  С.136-138.

21.  Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В.и др. Сурфактантный апопротеин D у  недоношенных новорождённых с ОРДС  // Общая реаниматология. 2009. – т. V.- № 5. – С. 26-30.

22. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. и др. Провоспалительные и проти-вовоспалительные цитокины у  недоношенных новорождённых с ОРДС.// Общая реаниматология. 2009. – т. V.-№ 6. – С. 21-30.

23. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Особенности проведения искусст-венной вентиляции лёгких у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реаниматология. 2010. – т. VI.- № 1. – С. 11-16.

24. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф. и др. Морфологические и морфометрические изменения лёгких у недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. 2010. Выборг. С.26-32.

25. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Выбор режима ИВЛ у недоно-шенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом // Общая реанима-тология. 2010. – т. VI.- № 3. – С. 67-70.

26. Перепелица С.А. Роль фетальных коммуникаций у недоношенных новорож-дённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всерос-сийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010.  Москва. С. 236-237.

27. Перепелица С.А. Оценка систолической функции левого желудочка у недоно-шенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010. Москва. С.238-239.

28. Перепелица С.А. Оценка систолической функции правого желудочка (ПЖ) у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Тезисы докладов VI Всероссийского Конгресса «Детская кардиология 2010». 2010. Москва.  С.240-241.

29. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Роль интерлейкина – 6 в патогенезе респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорождённых // Материалы Международной междисциплинарной конференции «Преждевремен-ные роды». 2010. Санкт- Петербург. СD-диск.

30. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Особенности ранней постна-тальной иммунной адаптации у недоношенных новорождённых с респираторным дистресс-синдромом /(РДС) // Материалы Международной междисциплинарной конференции «Преждевременные роды». 2010.  Санкт – Петербург. СD-диск.

31. Перепелица С.А., Вахненко Л.Ю. Энтеральное питание недоношенных ново-рождённых с респираторным дистресс-синдромом (РДС) // Сборник материалов конференции «Актуальные вопросы педиатрии». 2010. Калининград. С.70–74.

32. Перепелица С.А., Голубев А.М. Эхокардиографический мониторинг внутрисер-дечной гемодинамики при респираторном дистресс-синдроме у новорождённых  // Общая реаниматология. 2010. – т. VI.- № 4. – С.31-37.

33. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В., Шмакова М.А. Пренатальный морфогенез лёгких и предпосылки для развития РДС у недоношенных новорож-дённых // Общая реаниматология. 2010. – т. VI.- № 6. – С.53-58.

34. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Дыхательная недостаточность у недоношенных детей, рождённых от многоплодной беременности // Общая реани-матология. 2010. – т. VI.- № 6. – С.18-24.

35. Голубев А.М., Перепелица С.А., Смердова Е.Ф., Мороз В.В. Морфологические изменения лёгких недоношенных новорождённых с болезнью гиалиновых мембран при применении искусственной вентиляции лёгких и экзогенных сурфактантов //Архив патологии. 2010.–№6.–С.34-38.

36. Перепелица С.А., Голубев А.М., Мороз В.В. Рентгенологические признаки дыхательной недостаточности у недоношенных детей, рождённых от многоплод-ной беременности // Общая реаниматология. 2011. –т. VIІ.- №1.- С. 25-30.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.