WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ШМАКОВ РОМАН ГЕОРГИЕВИЧ

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.01- акушерство и гинекология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (директор – академик РАМН, профессор Сухих Г.Т.)

Научные консультанты:

Кулаков Владимир Иванович 

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Демина Елена Андреевна

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Мурашко Людмила Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор

Кирющенков Александр Прокофьевич

доктор медицинских наук, профессор

Поддубная Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор, член корреспондент РАМН

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы народов

Защита состоится ____________ в _______ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.125.01 при ФГУ «НЦАГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, улица академика Опарина, 4)

Автореферат разослан «___» ________ 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук Калинина Е.А.

Список сокращений

АФС

Антифосфолипидный синдром

БГМ

Болезнь гиалиновых мембран

ВА

Волчаночный антикоагулянт

ВЗРП

Внутриутробная задержка развития плода

ИРЛ

Интерфероновая реакция лейкоцитов

ИФН-α

Интерферон-альфа

КОК

Комбинированные оральные контрацептивы

ЛПЗ

Лимфопролиферативные заболевания

ЛТ

Лучевая терапия

ЛХ

Лимфома Ходжкина

ОРВИ

Острые респираторно-вирусные заболевания

МПКТ

Минеральная плотность костной ткани

МТГФР

Метилентетрогидрофолатредуктаза

НХЛ

Неходжкинская лимфома

ПХТ

Полихимиотерапия

РДС

Респираторный дистресс-синдром

ХМПЗ

Хронические миелопролиферативные заболевания

ЭКО и ПЭ

Экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гемобластозы являются довольно распространенными онкологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста, из них лимфома Ходжкина – самое часто встречающееся онкологическое заболевание среди женщин в возрасте от 15 до 24 лет [Glaser S.L., 1994]. В последние годы появились эпидемиологические данные, свидетельствующие как об истинном увеличении распространенности гемобластозов, так и увеличении когорты молодых женщин, у которых современная специфическая терапия приводит к излечению от заболевания. Увеличение числа молодых женщин, излечившихся от гемобластоза, делает актуальной проблему реализации у них репродуктивной функции и повышения качества их жизни.

Проблема сохранения беременности у онкологических больных до сих пор остается дискуссионной. В отечественной литературе существует догма, что если во время беременности диагностируется онкогематологическое заболевание (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лейкоз и др.), то необходимо экстренное прерывание беременности [Неупокоева И.А., 1995; Шехтман М.М. 1999]. Появление же в последние годы новых программ лечения, включающих препараты, не проникающие  через плаценту, потребовали пересмотра этого мнения. Как показал опыт зарубежных клиник, использование противоопухолевого лечения возможно во II и III триместрах, когда уже произошла закладка всех органов плода.

Одним из побудительных мотивов для начала данной научной работы явилось изучение функциональных систем у беременных при гемобластозах с различной активностью и агрессивностью, а также длительностью ремиссии заболевания. Было проведено сопоставление состояния иммунитета, интерферонового статуса с частотой вирусных и бактериальных заболеваний во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома).

Для другой группы гемобластозов - хронических миелопролиферативных заболеваний характерным является склонность к тромбогеморрагическим осложнениям и нарушениям микроциркуляции, что существенно снижает выживаемость и качество жизни этих больных. До появления новых препаратов и разработки современных подходов к лечению этих заболеваний неблагоприятные исходы беременности наблюдались в 50-60% случаев. Поэтому, в основном, в данной группе изучались особенности нарушения гемостаза, наличие дополнительных факторов тромбофилии и методы их коррекции.

Высокая токсичность цитостатических препаратов и лучевой терапии приводит не только к излечению, но и к повреждению здоровых органов и тканей. Наиболее чувствительны и подвержены цитотоксическому действию делящиеся клетки, находящиеся в митотическом цикле [Ганцев Ш.Х., 2003], и  необратимо в яичниках, где число ооцитов ограничено и определено еще внутриутробно, к тому же эти клетки не могут регенерировать, и таким образом химио- и лучевая терапия может индуцировать овариальную атрофию и аменорею [Apperly JF, et al., 1995; Blumenfeld Z, et al, 1999; Oktay K, et al., 2000]. В связи с этим, в течение многих лет вопрос о способах возможной защиты функции яичников во время проведения противоопухолевого лечения привлекает внимание исследователей. Предварительные результаты применения комбинированных оральных контрацептивов, а также агонистов ГнРГ во время противоопухолевого лечения показали хороший эффект по защите яичников [Blumenfeld Z, et al., 2002]. Однако до сих пор нет исследований, сравнивающих эффективность этих двух методов, не разработаны показания для необходимости криоконсервации ткани яичника и эмбрионов, поэтому актуальным является разработка комплекса реабилитационных мероприятий, предполагающих в перспективе восстановление и реализацию репродуктивной функции.

Цель исследования

Клинико-патогенетическое обоснование тактики ведения беременности и родов, оценка состояния новорожденных, а также оптимизация методов сохранения и восстановления репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Задачи исследования

  1. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с гемобластозами в зависимости от их вида, стадии заболевания, длительности ремиссии. Определить оптимальные сроки наступления беременности после лечения, возможные показания к прерыванию беременности, а также медикаментозную терапию гемобластоза во время беременности.
  2. Изучить особенности функционирования иммунной и интерфероновой систем у беременных с лимфопролиферативными заболеваниями, частоту вирусных и бактериальных инфекций и оптимизировать методы  профилактики и лечения.
  3. Определить особенности функционирования системы гемостаза, частоту тромбогеморрагических осложнений у беременных с миелопролиферативными заболеваниями и разработать методы их коррекции.
  4. Изучить влияние полихимиотерапии на минеральную плотность кости у женщин с гемобластозами и определить основные факторы, влияющие на нее.
  5. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных матерями с гемобластозами в НЦ АГиП за период 1986-2007гг.
  6. Определить влияние беременности и родов на течение гемобластоза.
  7. Сравнить эффективность различных методов защиты яичников (а-ГнРГ или КОК) от повреждающего воздействия химиопрепаратов во время лечения лимфомы Ходжкина.
  8. Разработать показания для криоконсервации ткани яичника или эмбрионов у женщин с гемобластозами перед лучевой и химиотерапией.
  9. На основании полученных данных разработать систему по ведению беременности, родов и послеродового периода, а также сохранению и восстановлению репродуктивной функции у женщин с онкогематологическими заболеваниями.

Новизна исследования

Новизна исследования состоит в том, что на большом материале рассмотрены:

- особенности течения беременности, родов и послеродового периода в зависимости от вида гемобластоза, стадии и активности заболевания, а также применение различных схем противоопухолевого лечения во время беременности;

- вопросы влияния самого заболевания и проводимого противоопухолевого лечения на функционирование свертывающей, иммунной, эндокринной и костной систем;

- вопросы влияния как самого заболевания на течение беременности, так и беременности на течение онкологического заболевания, общую выживаемость и частоту рецидивов.

Впервые установлено, что выраженность иммунодефицита у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями после противоопухолевого лечения зависит от активности процесса и длительности ремиссии заболевания. При короткой ремиссии заболевания во время беременности наблюдается снижение показателей иммунитета и нарушение интерферонообразования, что приводит к активации вирусных заболеваний у беременных. Изучены механизмы функционирования системы гемостаза во время беременности при миелопролиферативных заболеваниях, проанализирована частота встречаемости дополнительных факторов тромбофилии и на основании этих данных  составлен алгоритм лечения и ведения беременности. 

Рассмотрены основные аспекты защиты яичников от повреждающего воздействия цитотоксических препаратов и последующего восстановления репродуктивной функции. Изучено защитное действия агонистов ГнРГ и КОК в сохранении функции яичников при воздействии различных схем полихимиотерапии.

Практическая значимость

Разработаны акушерская тактика ведения беременности, родов и послеродового периода и показания к прерыванию беременности при различных видах гемобластозов. В связи с сохраняющимся иммунодефицитом в течение 3-5 лет в зависимости от схем полихимиотерапии, наиболее частой реактивацией вирусной инфекции и ее рецидивированием, а также, учитывая то, что две трети рецидивов лимфом возникают именно в первые 3 года после окончания лечения, оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами при ремиссии заболевания является период в 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения.

Разработанные алгоритм ведения беременности при миелопролиферативных заболеваниях, схемы лечения (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволили снизить частоту тромбогеморрагических осложнений и репродуктивных потерь.

Проведена оценка состояния новорожденного с учетом отягощающих факторов: стадия и форма гемобластоза, характер химиотерапии, длительность ремиссии, применение противоопухолевого лечения во время беременнности, состояние функциональных систем во время беременности.

Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. Дополнительные методы репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможно, а иногда необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Во время беременности при лимфопролиферативных заболеваниях (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) в активной фазе болезни или с короткой длительностью ремиссии снижена антивирусная и иммуномодулирующая активность систем иммунитета и интерфернонообразования, что проявляется высокой частотой развития вирусных инфекций.
  2. Хронические миелопролиферативные заболевания являются причиной специфических изменений гемостаза: гипертромбоцитоза, высокой частоты дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и  протромбина), снижения агрегационной функции тромбоцитов, что вызывает различные осложнения (от кровотечения до тромбозов) и обуславливает репродуктивные потери. Адекватная коррекция данных изменений во время беременности (циторедуктивная, антиагрегантная и антикоагулянтная терапия) позволяет избежать данных осложнений.
  3. Беременность не влияет на общую выживаемость больных и частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина. Состояние детей у матерей с гемобластозами не отличается от здоровья детей в общей популяции.
  4. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР предпочтительнее агонисты ГнРГ. Женщинам старше 30 лет, желающим иметь ребенка, возможно использование дополнительных методов репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.).

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005);  семинаре «Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2005); семинаре «Современные технологии родоразрешения» (Москва, 2005); XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); I Международном семинаре «Инфекция в акушерстве и перинатологии» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Внедрение результатов работы в практику

Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». По результатам исследования опубликовано 34 научных печатных работы.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 273 страницах машинописного теста и состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает в себя 362 источников литературы, в том числе  70 отечественных и 292 зарубежных. Работа иллюстрирована 59 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

С учетом задач исследования проведена оценка влияния специфического лечения гемобластозов на репродуктивную функцию, особенности течения беременности, родов и послеродового периода у 207 женщин с гемобластозами (лимфома Ходжкина, хронические лейкозы, неходжкинские лимфомы) и проанализировано состояние здоровья их новорожденных. Дизайн исследования состоял из двух направлений, которые определили выделение двух основных групп женщин. В 1 группу вошла 131 женщина, перенесшая разные формы гемобластоза. Течение беременности и ее исходы проанализированы у 71 беременной проспективно с 2002 по 2008 годы (1а подгруппа), у 60 – ретроспективно (1б подгруппа) за период 1986-2001 годы. Вторую группу (2 группа) составили 76 пациенток, которым проводилось лечение по программе ВЕАСОРР-стандартный от 4 до 8 циклов. В этой программе суммарная курсовая доза циклофосфана равна или превышает 8гр, и является наиболее токсичной схемой для функции яичников. Из 76 женщин 52 больных (2а подгруппа) с целью защиты яичников получали комбинированные оральные контрацептивы (марвелон непрерывно или циклично, регулон непрерывно на протяжении всего лечения) и 24 пациенток (2б подгруппа) – а-ГнРГ - золадекс (6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Период наблюдения за женщинами 2а подгруппы составил с 2000 по 2007 годы, а 2б – с 2004 по 2007 годы. Все пациентки получали противоопухолевое лечение в ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН.

Специфика онкогематологических заболеваний позволила разделить про- и ретроспективную группы две подгруппы: лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания. При лимфопролиферативных заболеваниях опухолевой трансформации подвергаются лимфоциты, в функцию которых в норме входит формирование иммунного ответа на внедрившиеся в организм бактерии и вирусы. В связи с этим особое внимание при исследовании уделялось изучению именно функционированию иммунной системы у этих женщин во время беременности. При миелопролиферативных заболеваниях нарушения возникают в миелоидном звене кроветворения, в том числе в тромбоцитарном, поэтому как вне, так и во время беременности наблюдаются именно тромбогеморрагические осложнения. В связи с этим при исследовании пациенток данной группы особое внимание уделялось исследованию сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, а также дополнительных факторов тромбофилии (АФС, гипергомоцистеинемии, наличие мутаций МТГФР, аномалии Лейдена V фактора и  протромбина).

1а (проспективную) подгруппу составили 59 (83,1%) беременных с лимфопролиферативными заболеваниями (рис. 1). Из них 50 (84,7%) женщин перенесли лимфому Ходжкина и 9 (15,3%) – неходжкинскую лимфому. В проспективную группу вошли 12 (16,9%) женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. В 1б подгруппе распределение по нозологическим формам было идентичным (рис. 1). Преобладание беременных с лимфомой Ходжкина связано с частотой ее встречаемости в репродуктивном возрасте, меньшей агрессивностью заболевания и большей выживаемостью больных.

.

Рис. 1. Распределение по группам женщин, вошедших в исследование.

До наступления настоящей беременности лимфому Ходжкина перенесли  42 (84%) и 39 (84,8%) женщин 1а и 1б подгрупп, и у них диагностировалась полная ремиссия заболевания. В про- так и ретроспективном исследовании рецидивы отмечены у 4 и 3 женщин в 1а и 1б подгруппах. В 1а подгруппе у 3-х женщин были поздние рецидивы, причем у двух женщин рецидив наблюдался во время данной беременности, и у одной женщины был один ранний рецидив заболевания. Общая частота рецидивов лимфомы Ходжкина в 1 группе составила 9%, а во время беременности – 3,8%. У 8 (16%) и 7 (15,2%) женщин в 1а и 1б подгруппах лимфома Ходжкина диагностирована во время данной беременности. То есть, всего у 18 (18,7%) беременных (10 и 8 женщин  1а и 1б подгрупп) лимфома Ходжкина была в активной фазе.

У всех больных диагноз лимфомы Ходжкина верифицирован гистологически по биоптату лимфоузла в паталогоанатомическом отделении РОНЦ. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось в 1а и 1б подгруппах (рис. 2).

Рис. 2. Распределение больных лимфомой Ходжкина по стадиям и гистологическому варианту.

Противоопухолевое лечение больным с лимфомой Ходжкина проводилось у 42 и 39 женщин в 1а и 1б подгруппах. В основном проводилось комбинированное химио-лучевое лечение у 85,7% и 76,9% женщин 1а и 1б подгрупп, остальным проводилась полихимиотерапия или лучевая терапия. У 8 и 7 беременных женщин в 1а и 1б подгрупп лимфома Ходжкина диагностирована впервые во время данной беременности, и лечение проводилось или во время беременности или после родоразрешения, как и у 3-х женщин с рецидивом заболевания.

До диагностики онкологического заболевания из всей 1-й группы только у 15 (11,5%) женщин были дети, поэтому сохранение беременности было очень необходимо для большинства женщин. Отметим, что у 9 женщин 1 группы было выполнено прерывание беременности в связи с перенесенной лимфомой Ходжкина. У 7 (16,6%) и 5 (12,8%) женщины с лимфомой Ходжкина ретро- и проспективной групп после лечения основного заболевания наблюдалось бесплодие длительностью от 4 до 8 лет.

Встречаемость  неходжкинских лимфом в популяции более низкая, чем лимфомы Ходжкина. Вследствие агрессивности течения, а также низкой частоты встречаемости в репродуктивном возрасте, гораздо реже отмечены сочетания различных форм неходжкинской лимфомы с беременностью. Возраст женщин при данном заболевании как в про- так и ретроспективной группе колебался в основном от 23 до 35 лет и в среднем составил 27,6±2,7 года. До заболевания неходжкинской лимфомой в 1 группе первобеременных было 7 женщин, повторнобеременных – 9 женщин, из них 6 – повторнородящие, у 5 женщин были аборты в анамнезе и у одной самопроизвольный выкидыш во время проведения противоопухолевого лечения. После проведенного противоопухолевого лечения неходжкинских лимфом частота абортов внутри 1 группы была одинаковой, производились они только по медицинским показаниям, роды были у 2-х и одной женщины в 1а и 1б подгруппах.

До данной беременности неходжкинскую лимфому перенесли 12 женщин, а о время данной беременности у 4-х женщин 1 группы была диагностирована неходжкинская лимфома. Длительность ремиссии у женщин, перенесших неходжкинскую лимфому, составила от 1 до 15 лет и в среднем равнялась 4,2±2,1 года.

Специфическое противоопухолевое лечение получали все женщины, перенесшие неходжкинскую лимфому до беременности, включающую полихимиотерапию от 4 до 10 курсов, а также 7 женщинам – лучевая терапия, а трем женщинам - оперативное удаление опухоли. Рецидивов опухоли до настоящей беременности не отмечено ни у одной женщины.

Полихимиотерапия и лучевая терапия, как известно, могут вызывать повреждение яичников и с последующим нарушением менструальной функции. Состояние менструальной и репродуктивной функции у женщин 1-й и 2-й групп до заболевания гемобластозом не отличалось от популяционных значений, что позволило оценить влияние противоопухолевого лечения на их функциональное состояние.

О нарушениях менструальной функции после химиотерапии можно говорить только у женщин после менархе, т.к. при проведении ПХТ до менархе ни у одной женщины не отмечено нарушений менструальной функции (рис. 3.).

Рис. 3. Зависимость нарушения функции яичников после ПХТ от возраста

При анализе менструальной функции в исследуемой группе женщин выявлено, что чем старше возраст женщины при проведении ПХТ, тем выше частота нарушений менструального цикла. Нарушения менструального цикла у женщин с лимфомой Ходжкина после ПХТ в нашем исследовании составили 31,2% и 33,3% случаев в возрастной категории 18-25 лет, и значительно выше у 54,5% и 71,4% женщин старше 25 лет соответственно в 1а и 1б подгруппах. Частота и тяжесть нарушения менструального цикла зависели от следующих факторов: возраста женщин, стадии заболевания и, соответственно, применяемых схем ПХТ. Высокая частота этих нарушений делает актуальной проблему защиты яичников у женщин, получавших ПХТ в возрасте старше 18 лет. В 1а подгруппе противоопухолевое лечение получали до беременности 42 женщин с лимфомой Ходжкина и 6 - с неходжкинской лимфомой, в 1б подгруппе - 39 и 6 пациентов соответственно.

Второй подгруппой анализируемых заболеваний были хронические миелопролиферативные заболевания. Следует отметить наибольшую частоту встречаемости хронического миелолейкоза и эссенциальной тромбоцитемии при проспективном исследовании (рис.1.). Возраст женщин при диагностике ХМПЗ как в про- так и ретроспективной подгруппе колебался в широком диапазоне от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,4±4,9 и 27,4±5,9 года в 1а и 1б подгруппах соответственно.

При установлении диагноза ХМПЗ у 4 из 8 женщин проспективной подгруппы пальпировалась селезенка на 1-2 см ниже реберной дуги; по данным УЗИ ее размеры превышали норму (50см2) в 1,2-1,5 раза у 6 пациенток. Выраженная спленомегалия (+15 см ниже реберной дуги, по данным УЗИ – 160 см2) и увеличение печени (+4см) были только у одной больной с сублейкимическим миелозом в период развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари).

В основном миелопролиферативные заболевания диагностировались до беременности. Во время беременности диагностирована эссенциальная тромбоцитемия у двух женщин 1а подгруппы, по одной женщине в 1а и 1б подгруппах - хронический миелолейкоз. Продолжительность от момента диагностики до наступления беременности в 9 из 12 случаев составила 24-72 месяца в 1а подгруппе, в 1б подгруппе 24-48 месяцев. Соответственно лечение женщин с ХМПЗ до беременности проводилось 9 и 6 женщинам проспективной и ретроспективной подгрупп. Всем женщинам проспективной подгруппы с хроническим миелолейкозом до беременности назначался иматиниб (гливек) – ингибитор протеинтирозинкиназы, который отменялся при наступлении беременности, так как имеются данные о возможном его тератогенном воздействии. Одна женщина с хроническим миелолейкозом ретроспективной подгруппы получала гидреа. При диагностике ХМПЗ до беременности 3 женщинам проспективной подгруппы назначались современные препараты рекомбинантного ИФН-α (роферон, интрон А, реаферон) по 9-21млн МЕ в неделю подкожно в течение 14-30 мес, ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС) по 100 мг,  а также тиклопидин (тиклид) или клопидогрель (плавикс), или дипиридамол (курантил). Двум больным 1а подгруппы проводили лечение гидроксимочевиной (гидреа) более чем за год до беременности. В ретроспективной подгруппе при диагностике ХМПЗ назначались препараты гидроксимочевины и антиагреганты по показаниям.

В связи с тем, что ХМПЗ характеризуются миелопролиферацией, проявляющейся гипертромбоцитозом, течение беременности очень часто осложняется в связи с тромбозами сосудов плаценты. Это проявилось частым прерыванием предыдущих беременностей у 5(55,6%) и 3 (50%) женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, что связано с отсутствием адекватной циторедуктивной и антиагрегантной терапии. Так, у одной женщины 1б подгруппы наблюдалось 7 самопроизвольных выкидышей. У одной пациентки 1а подгруппы первая беременность была прервана искусственным абортом, завершившимся профузным маточным кровотечением, что послужило причиной гематологического обследования и установления диагноза эссенциальной тромбоцитемии.

Вторым этапом данной работы явилось изучение возможности защиты функции яичников от повреждающего воздействия полихимиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис.1). Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. При анализе особенностей менструальной функции у женщин 2 группы с лимфомой Ходжкина до противоопухолевого лечения выявлено, что средней возраст менархе в группе женщин, получавших КОК или аГнРГ, не отличался и составлял 12,7±0,5 и 13,1±0,6 лет соответственно. Анализ не позволил выделить каких-либо других особенностей менструальной функции у женщин исследуемых групп. Так, регулярный менструальный цикл от 27 до 37 дней (в  среднем 26,9±1,3 дня) был у 45 (86,5%) и 17(85%) женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ. Меноррагия до лечения наблюдалась у 3-х женщины, получавших КОК и у 1- аГнРГ. Нарушения менструальной функции до противоопухолевого лечения были у 4 и 1 женщин соответственно, получавших КОК и аГнРГ.

Во 2 группе у 58(76,3%) женщин до заболевания лимфомой Ходжкина беременностей не было. У 2-х женщин заболевание возникло во время беременности, которая закончилась преждевременным родоразрешением на 34 неделе в одном случае, и прерыванием беременности по медицинским показаниям во втором случае. У одной женщин после противоопухолевого лечения были одни своевременные роды. Небольшое количество родов после лечения обусловлено малыми сроками наблюдения: максимум 7 лет во 2а и 4 года – во 2б подгруппах. Распределение по стадиям и гистологическому варианту лимфомы Ходжкина не отличалось во 2а и 2б подгруппах (рис.4).

Рис. 4. Распределение больных лимфомой Ходжкина (2 группа) по стадиям и гистологическому варианту

Таким образом, в данной группе были в основном молодые женщины репродуктивного возраста, у 76,3% из них не было детей и был высокий риск повреждения яичников высокими дозами алкилирующих препаратов при лечении лимфомы Ходжкина, что определяло необходимость защиты яичников. Различий в возрасте, стадии заболевания, гистологическом варианте опухоли и программе лечения у женщин, получавших КОК или аГнРГ с целью защиты яичников, не было.

Для изучения особенностей течения беременности в 1а (проспективной) подгруппе использовались следующие методы:

- Исследование состояния иммунной системы, которое включало оценку ее клеточного звена с помощью фенотипического изучения мононуклеарных клеток крови и гуморального звена с помощью определения концентрации основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови. Фенотипический анализ клеточных популяций лейкоцитов периферической крови проводили  методом проточной цитометрии на цитофлуориметре “FACScan” фирмы “Becton Dickinson”.Концентрацию иммуноглобулинов трех основных классов (A, M, G) определяли  с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием  диагностических наборов и аппарата TDx фирмы «Abbott» (США) (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Исследование параметров гемостаза. На автоматическом анализаторе Behring coagulation timer определялись следующие параметры системы гемостаза: концентрация фибриногена, активированное время рекальцификации, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс. (лаборатория клинической иммунологии ФГУ НЦ АГиП (руководитель - академик РАМН, профессор Г.Т.Сухих).

- Определение мутаций генов метилентетрогидрофолатредуктазы, аномалии Лейдена V фактора и  протромбина, сопряженных с  тромбофилией, проводили в лаборатории молекулярной гематологии ГНЦ РАМН (зав.- проф. Судариков А.Б.) методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в оригинальной модификации.

- Ультразвуковое, допплерометрическое исследование во время беременности проводилось на аппарате « B&K 3535» (Дания). Мониторное  наблюдение за состоянием  плода осуществлялось с использованием  антенатальной кардиотокографии, начиная с 34 недель беременности с интервалом в 1-2 недели (по показаниям), при помощи кардиотокографа 8030А фирмы Hewlett Packard и МТ-801 фирмы Toitu (Япония) (лаборатория функциональной диагностики ФГУ НЦ АГиП, руководитель – профессор В.Н.Демидов).

- Микроскопия вагинальных мазков, бактериологические методы, выявление вирусных инфекций методом ПЦР (лаборатория микробиологии ФГУ НЦ АГиП, руководитель – профессор Анкирская А.С.).

- Сразу после рождения оценивалось состояние детей по шкале  Апгар, определялись массо-ростовые показатели. В раннем неонатальном периоде  изучалось течение адаптационного периода, частота заболеваемости. При оценке  показателей  физического развития  новорожденных пользовались популяционными нормативами, разработанными Г.М.Дементьевой, Е.В.Короткой, 1981;  К.М.Сотниковой и соавт., 1985. Критериями задержки развития плода являлось снижение массо-ростовых показателей ниже 10 перцентили для  соответствующего гестационного возраста.

- Для оценки состояния костной ткани измеряли ее минеральную плотность методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) в области поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и проксимального отдела левого бедра на рентгеновском костном денситометре «Lunar» (США).

- Диагностика онкологического заболевания во время беременности осуществлялась с помощью следующих методов: трепанобиоптат костного мозга, спонтанное колониеобразования эритроидных клеток – предшественников при культивировании клеток крови и/или костного мозга в метилцеллюлозе (ГУ Гематологический научный центр РАМН, лаб культивирования костного мозга, зав. – проф. Н.И.Дризе); пункция  и последующая биопсия лимфатического узла, в сложных случаях с иммунофенотипированием; рентгенография легких – обязательно в прямой и боковой проекциях (во время беременности использовался специальный свинцовый фартук для защиты плода); ультразвуковое исследование всех групп периферических, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, печени и селезенки, щитовидной железы при больших лимфатических узлах шеи (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН).

Для сравнительной оценки различных методов защиты яичников у пациентов 2 группы применялись следующие методы:

- Определялся уровень ФСГ, ЛГ, Е2, прогестерона, на 5-6 день менструального цикла до и через 6 месяцев после проведения противоопухолевого лечения (ПХТ и ЛТ). Концентрацию гормонов определяли методом иммуноферментного или радиоиммунного анализа с помощью соответствующих тест-систем.

- Ультразвуковое исследование выполнялось до проведения противоопухолевого лечения и через 6 – 12 месяцев после окончания лечения.

- Статистические методы. Полученные числовые результаты  обрабатывали методом вариационной статистики. Определяли среднюю  величину М, среднеквадратичное отклонение G, ошибку средней m. Определение достоверности различий проводилось с  использованием критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей. Различие между сравниваемыми величинами считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Статистическую обработку полученных данных проводили на компьютере с использованием стандартных программ Windows′2000: Microsoft Excel в разделе программы «Анализ данных», подразделение «Описательная статистика» и программы МАТLAB 6,0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с лимфопролиферативными гемобластозами.

Особенности течения беременности оценено у 112 женщин с лимфопролиферативными заболеваниями, из них 50 и 46 женщин с лимфомой Ходжкина, 9 и 7 – с неходжкинскими лимфомами в 1а и 1б подгруппах соответственно. Лимфопролиферативные заболевания во время беременности диагностированы у 12 и 8 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно, у остальных женщин беременность наступила в стадии ремиссии основного заболевания. Из всех женщин, перенесших лимфопролиферативное заболевание до беременности, длительная ремиссия (более 5 лет) наблюдалась у 19 (32,2%) и 24 (45,3%) женщин, короткая ремиссия была у 28 (47,5%) и 21 (39,6%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно.

Активное течение лимфопролиферативных заболеваний во время беременности выявлено у 13 и 9 женщин в 1а и 1б подгруппах соответсвенно: у 20 женщин заболевание впервые выявлено и у двух возник поздний рецидив во время данной беременности. В 1б подгруппе из 8 беременных женщин с активным течением лимфомы Ходжкина у 4 женщин беременность была прервана. Остальные 5 женщин 1б подгруппы от прерывания беременности категорически отказались (1 – с рецидивом лимфомы Ходжкина на 28 неделе беременности и 3 женщины с впервые выявленной лимфомой Ходжкина на 17, 20 и 27 неделях и неходжкинской лимфомы на 25 неделе).

Исходы анализируемой беременности у женщин 1а и 1б подгрупп представлены в таблице 1. В пору запрета на сохранение беременности у женщин с  гемобластозами, была высока частота абортов по медицинским показаниям. Так, в ретроспективном исследовании не только всем пациенткам с активной стадией лимфом, но и большинству женщинам даже при длительной ремиссии заболевания предлагали прерывание беременности по медицинским показаниям. Необходимо отметить, что кроме 4-х женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина еще двум женщинам 1б подгруппы с полной клинико-лабораторной ремиссией произведен искусственный аборт по настоянию лечащего врача. При проспективном же исследовании тактика ведения беременности была кардинально изменена: из 13 женщин с активным течением гемобластоза только в 2-х случаях при активном течении лимфомы Ходжкина с массивным средостением и неходжкинской лимфомы с дыхательной недостаточностью II-III степени, выявленных в I и II триместрах, было выполнено прерывание беременности.

Таблица 1.

Исходы данной беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=112)

1а подгруппа (n=59)

1б подгруппа (n=53)

Всего (n=112)

Прерывание беременности в I и II триместрах

2 (3,4%)

6 (11,3%)

8 (7,1%)

Самопроизвольный выкидыш

1 (1,7% )

--

1 (0,9%)

Неразвивающаяся беременность

1 (1,7%)

--

1 (0,9%)

Преждевременные роды

8 (13,6%)

5 (9,5%)

13 (11,6%)

Своевременные роды

47 (79,7%)

42 (79,2%)

89 (79,5%)

Специфическое противоопухолевое лечение во время данной беременности проводили у 4 и 2 женщин в 1а и 1б подгруппах соответственно. В процессе проспективного исследования подбирались такие схемы терапии, которые отвечали следующим требованиям: во-первых, использовались схемы, не содержащие в своем составе алкилирующие препараты, а во-вторых, не проникающие через плаценту. Таким требованиям отвечает схема ABVD. После родов проводилось лечение в соответствии с программами терапии принятыми в РОНЦ. При активном течении заболевания во время беременности родоразрешены преждевременно 3 женщины 1а подгруппы на 34-36 неделях беременности и одна женщина 1б подгруппы на 35 неделе беременности в связи с необходимостью начала лечения лимфомы Ходжкина. У остальных женщин роды были своевременными.

Вследствие запрета на беременность у онкологических больных в 1б подгруппе у всех женщин беременность наступала самостоятельно. В 1а подгруппе у трех женщин с бесплодием и диагностированным преждевременным истощением яичников беременность наступила на фоне заместительной гормонотерапии фемостоном. У одной из них были 2 неудачные попытки ЭКО и ПЭ. У одной женщины проспективной подгруппы с преждевременным истощением яичников беременность наступила после ЭКО донорской яйцеклеткой.

В дальнейшем течение беременности, согласно таблице 1, было проанализировано у 55 (93,2%) и 47 (88,7%) женщин 1а и 1б подгрупп. У каждой третьей женщин в каждой группе беременность протекала без осложнений (таблица 2).

Таблица 2

Частота и характер осложнений беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (n=102).

Характер осложнений

1а подгруппа (n=55)

1б подгруппа (n=47)

Всего (n=102)

Абс.

%

абс.

%

абс.

%

Без осложнений

18

32,7

18

38,3

36

35,3

Ранний токсикоз

11

20

12

25,5

23

22,5

Угроза прерывания беременности

15

27,3

16

34

31

30,4

Плацентарная недостаточность

3

5,5

6

12,8

9

8,8

ВЗРП

1

1,8

2

4,3

3

2,9

Анемия

8

14,5

11

23,4

19

18,6

ОРВИ

6

10,9

4

8,5

10

9,8

Обострение хр. пиелонефрита

3

5,5

6

12,8

9

8,8

Генитальный герпес

6

10,9

5

10,6

11

10,8

Герпес другой локализации

5

9

4

8,5

9

8,8

Пневмония

1

1,8

-

-

1

1

Отеки беременных

6

10,9

8

17

14

13,7

Гестоз

2

3,6

4

8,5

6

5,9

Из осложнений наиболее часто наблюдалась вирусно-бактериальная инфекция: у 11 (19,9%) и 9 (18,1%) беременных - обострение герпетической инфекции, у 3 (5,5%) и 6 (12,8%) – гестационный  пиелонефрит или обострение хронического пиелонефрита 1а и 1б подгрупп соответственно. У 6 и 4 женщин 1а и 1б подгрупп во время беременности были признаки ОРВИ, а у 2 женщин в каждой группе наблюдался цистит. Следует отметить, что у 8 из 20 женщин 1 группы наблюдалось рецидивирование герпетической инфекции от 2 до 7 раз за беременность, преимущественно у женщин с длительностью ремиссии заболевания менее 3-х лет. Реактивация герпетической инфекции обусловлена как следствием самого заболевания, которое вызывает иммунодефицит за счет снижения количества CD4+ Т-лимфоцитов, так и воздействием иммуносупрессивной терапии (ПХТ, ЛТ, кортикостероиды) [Вотякова О.М. , 1997].  Наиболее частой локализацией герпетических высыпаний были гениталии у 11 женщин, у 3 женщин на пояснице и бедрах и у 6 на губах. У всех женщин первые эпизоды герпетической инфекцией были и до беременности. Это подтверждалось наличием противогерпетического иммунитета, проявляющегося наличием антител к ВПГ при серологической диагностике. Другим частым осложнением беременности была анемия, которая отмечалась у 8 (14,5%) и 11(23,4%) женщин 1а и 1б подгрупп. У 15 (27,3%) и 16 (34%) женщин 1а и 1б подгрупп наблюдалась угроза прерывания беременности, которая в большинстве случаев выявлялась только в одном из триместров. Однако частота данных осложнений не превышала популяционные данные [Ребедюк С.И., 2002; Сидельникова В.М., 2005].

Чтобы проследить связь осложнений беременности с активностью заболевания и длительностью ремиссии, беременные с лимфомами были разделены на две категории. К первой отнесены 36 женщин и 23 женщины 1а и 1б подгрупп с лимфомами в активной фазе или короткой ремиссией заболевания (менее 5 лет). Вторую категорию составили беременные с длительной ремиссией заболевания (более 5 лет): 19 и 24 женщины 1а и 1б подгрупп.

Выявлены общие закономерности течения беременности у женщин 1 группы. На первый план выступает частота реактивации вирусной инфекции у беременных с коротким реабилитационным периодом (рис. 5).

Рис. 5. Характер осложнений беременности у женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии заболевания

Более чем у каждой третьей женщины, перенесшей лимфопролиферативное заболевание, с коротким реабилитационным периодом наблюдалась герпетическая инфекция различной локализации. Частота анемии беременных также диагностировалась в 2 раза чаще у женщин с короткой ремиссией заболевания. Частота угрозы прерывания при короткой ремиссии лимфопролиферативных заболеваниях была в несколько раз ниже, чем при длительной. При отсутствии гестоза у беременных с короткой ремиссией, данное осложнение беременности отмечалось лишь у женщин с длительной ремиссией. Наиболее показательно отражает суть поляризации различных осложнений беременности при короткой и длительной ремиссии у женщин с лимфомами рисунок 5.

У 10 женщин 1 группы на 34-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения гемобластоза произведено преждевременное оперативное родоразрешение. Также родоразрешены преждевременно (31-36 неделях) еще по 2 женщины в каждой подгруппе: в связи с преждевременным излитием околоплодных вод у 3-х женщин и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в одном случае. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 19 (34,5%) и 19 (40,4%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Показания к операции кесарево сечение представлены в таблице 3. Высокий процент кесарева сечения связан с необходимостью начала лечения гемобластоза у 7 и 3 женщин в 1а и 1б подгрупп.

Роды через естественные родовые пути произошли у 36 (68,1%) и 28 (62,5%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Статистических различий в осложнениях в родах между группами не выявлено. Основными осложнениями в родах в 1 группе были: первичная и вторичная слабость родовой деятельности у 7 (8%) женщин, острая гипоксия плода у 3 (3,4%) женщин, раннее послеродовое кровотечение у одной женщины, дефект плацентарной ткани у 3 (3,4%) женщин.

Следует отметить, что до 2003 года у 32 (68,1%) из 47 женщин 1б подгруппы в послеродовом периоде подавлялась лактация. В дальнейшем уже в проспективном исследовании наша тактика изменилась и лактация подавлялась только у женщин с активной стадией заболевания и в связи с необходимостью начала экстренного противоопухолевого лечения.

Особенностью тактики ведения беременности у женщин с неходжкинской лимфомой в отличие от лимфомы Ходжкина является то, что длительность пролонгирования беременности при активной фазе без лечения очень ограничена. Это обусловлено тем, что неходжкинская лимфома является более злокачественным заболеванием чем лимфома Ходжкина и необходимо экстренное начало противоопухолевого лечения. Во-вторых, если для лечения лимфомы Ходжкина существуют схемы ПХТ, которые включают препараты, не проникающие через плаценту, то для лечения неходжкинской лимфомы используются более агрессивные схемы, которые не могут использоваться во время беременности. Все это обуславливает большую частоту прерывания беременности по медицинским показаниям, особенно если заболевание диагностируется в I или в начале II триместра беременности.

Таблица 3

Показания к операции кесарева сечения (n=38)

Показания

1а подгруппа  n=19

1б подгруппа n=19

абс.

%

абс.

%

Плановые показания (связанные с гемобластозом)

Активная стадия гемобластоза

7

36,8

3

15,8

Осложнения, вызванные или заболеванием, или последствиями лечения

3

15,8

3

15,8

Плановые показания (акушерские)

Рубец на матке после кесарева сечения

1

5,3

1

5,3

Анатомические особенности костного таза

-

-

5

26,3

Возраст первородящей > 30 лет в сочетании с акушерской или экстрагенитальной патологией

1

5,3

-

-

Крупный плод, бесплодие

1

5,3

-

-

Тазовое предлежание

1

5,3

-

-

Двойня (сочетание с тазовым предлежанием или поперечным положением первого плода, ОАА)

2

10,6

2

10,6

Экстренные показания

Острая гипоксия плода

1

5,3

1

5,3

Преждевременное излитие околоплодных вод и отсутствие эффекта от родовозбуждения

2

10,6

1

5,3

Слабость родовой деятельности

-

-

3

15,8

Особенности функционирования системы иммунитета и интерферонобразования во время беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями

Чтобы исключить дополнительные факторы, которые могли бы повлиять на состояние иммунитета, при разделении на группы были проанализированы возраст, вид гемобластоза (лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома), стадия заболевания, вид лечения.

Как в группе женщин с активной стадией или с ремиссией заболевания до 5 лет, так и в группе беременных женщин с длительной ремиссией было по 20 беременных женщин с лимфомой Ходжкина и по 2 женщины с неходжкинской лимфомой. У 2-х женщин заболевание лимфома Ходжкина диагностировалось во время беременности, у 2-х пациенток на сроке 18 и 28 недель беременности возник рецидив заболевания. У остальных беременность наступила в различные сроки, но не позже 5 лет после окончания противоопухолевого лечения. У 6 женщин длительность ремиссии составляла менее 1 года, а средняя продолжительность ремиссии составила 23,7 месяцев. В группе беременных с длительной ремиссией было 22 беременных, ремиссия у которых длилась более 5 лет, а у 6 женщин длительность ее превысила 10 лет, и в среднем по группе длительность ремиссии составила 95,7 месяцев. Ни по возрасту, ни по структуре и тяжести перенесенного заболевания группы не отличались.

Проведение иммунологического исследования у 44 беременных женщин 1а группы с лимфопролиферативными заболеваниями выявило существенные изменения в показателях клеточного и гуморального иммунитета в зависимости от активности заболевания и длительности ремиссии (таблица 4) по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.

Причем, наибольшие проявления иммунодефицита выявлены у женщин с короткой ремиссией, что выражалось в снижении процентного и абсолютного числа лимфоцитов, CD3+(Т-лимфоциты) и CD4+ (Т-хелперы) и повышение СD 8 (Т-киллеры) и СD 16 (NК-клетки) лимфоцитов по сравнению с этими показателями как у женщин с длительной ремиссией, так и с контролем.

Таблица 4

Иммунологические особенности женщин с ЛПЗ в зависимости от длительности ремиссии

Показатели

короткая ремиссия (n=22)

длительная ремиссия (n=22)

Контроль

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

Лейкоциты (х109/л)

6,69±1,1

9,15±1,5**

4,5-9,5

Лимфоциты

17,5±

3,1

1,14±0,2

22,6±2,9*

2,03±0,5***

18-39

1,6-2,4

СD 3 (Т-лимфоциты)

54,7±

10,1

0,62±0,1

61,8±8,2

1,22±0,3***

67,5±2,1^^

1,3±0,09^^^

CD 4 (Т-хелперы)

26,3±

4,9

0,3±0,1

32,8±5,1*

0,66±0,2***

42,8±1,04^^^

0,8±0,05^^^

СD 8 (Т-киллеры)

33,5±

4,1

0,34±0,03

26,6±5,1**

0,49±0,1

23,6±0,8^^^

0,49±0,03

CD4/CD8

0,9±0,1

1,32±0,4*

1,87±0,1^^^

СD 19 (В-лимфоциты)

12,4±

4,7

0,15±0,1

9,73±3,4

0,2±0,1

12,07±0,7

0,3±0,02^^^++

СD 16 (NК-клетки)

25,3±

3,9

0,25±0,06

17,1±3,1**

0,3±0,1

14,31±1,1^^^

0,29±0,02

*-р1-2<0,05; **-р1-2<0,01; ***- р1-2<0,001;

^-р1-3<0,05; ^^-р1-3<0,01; ^^^- р1-3<0,001;

+-р1-2<0,05; ++-р1-2<0,01;+++- р1-2<0,001;

Более значимое снижение доли Т-хелперных лимфоцитов (CD4+), и повышение Т-киллерных лимфоцитов (СD8+) у беременных с короткой ремиссией привело к снижению иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Содержание CD19+ лимфоцитов, а также уровень иммуноглобулинов G, A, M в большинстве случаев не отличались от физиологической нормы беременных женщин.

Выявлены также и изменения показателей интерферонового статуса, которые представлены в таблице 5, по сравнению с показателями при физиологически протекающей беременности.

Установлено статистически достоверное повышение уровня сывороточного ИФН (6,5 Е/мл) в группе женщин с длительной ремиссией по сравнению с этим показателем в группе женщин с короткой ремиссией или активной фазой лимфомы Ходжкина. В обеих этих группах это сочеталось со статистически значимым уменьшением ИРЛ на индуктор -ИФН и -ИФН по сравнению с контролем. Так, если при норме у беременных -интерферониндуцирующая активность равнялась 73,6±8,95 Е/мл, то у женщин с короткой ремиссией подавление продукции -ИФН достигало титров, равных 9,6±2,1Е/мл, а у женщин с длительной ремиссией – 11,5±5,5Е/мл. Наблюдается значительное снижение и титров -ИФН до 9,2±4,3Е/мл и 12,4±5,2Е/мл соответственно в группах женщин с короткой и длительной ремиссиями, при норме у беременных от 16 Е/мл. Оценивая показатели интерферонового статуса, можно с высокой долей достоверности говорить о приобретенной дефектности системы ИФН, связанной как с онкологическим заболеванием, так и проведением противоопухолевой терапии.

Таблица 5

Изменения интерферонового статуса у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями в зависимости от длительности ремиссии

Показатели

Титры ИФН в Е/мл

Короткая ремиссия (n=22)

длительная ремиссия (n=22)

Контроль

В сыворотке крови

2,9±1,53

6,5±1,4***

4,4±0,28

Интерфероновая реакция лейкоцитов (ИРЛ)

спонтанная

2

2

4,2±0,03^^^

Вирус-индуцированная (ИФН-)

9,6±2,1

11,5±5,5

73,6±8,95^^^

Митоген-индуцированная ФГА (ИФН-)

9,2±4,3

12,4±5,2

24±3,5^^^

***- р1-2<0,001;

^^^- р1,2-3<0,001.

Обсуждая два конкретных варианта интерферонового статуса у женщин  с ЛПЗ, мы воспользовались описанием видов и типов ИФН, данным Ф.И. Ершовым и О.И. Киселевым в 2005 году. Первый тип изменения интерферонового статуса в группе с длительной ремиссией связан с повышением  сывороточного ИФН, в сочетании с подавлением - и -звеньев интерферона по сравнению с контролем. Более выраженное подавление интерферонгенеза (II тип) выявлено у женщин с короткой ремиссией и связано с резким подавлением способности иммуноцитов формировать - и -ИФН при фоновых нормальных значениях сывороточного ИФН. То-есть, резкое снижение интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов с пониженной иммунореактивностью у женщин с лимфомами можно связать  с активностью или коротким сроком ремиссии заболевания.

Учитывая специфику вирусных инфекций (стертые, латентные и другие формы)  связанную с нею возможность пропустить последующие осложнения у новорожденных, перед родами проводили тщательное обследование родовых путей с целью выявления очагов герпетической инфекции, а также ПЦР-диагностику ДНК герпесвирусов. Несмотря на высокую эффективность, отсутствие побочных осложнений у матери и новорожденных, безопасность применения ацикловира, по данным литературы, является до настоящего времени предметом обсуждения [Malkin J.E., et al., 1999; Schleiss M.R., 2003]. При наличии глубоких иммунологических сдвигов у женщин с онкогематологическими заболеваниями, риске сенсибилизации беременных женщин чужеродным белком при иммуноглобулинотерапии более адекватным представляется применение ацикловира по отработанным схемам. При обострении генитального герпеса или  при обнаружении ВПГ в слизистой шейки матки незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначался ацикловир в дозировке 1г (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней. При отсутствии активации герпетической инфекции родоразрешение проводилось через естественные родовые пути.

Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями

В данной работе проводилось изучение минеральной плотности костной ткани после родов у женщин с лимфомой Ходжкина, получивших противоопухолевую терапию до беременности. Исследование проводилось у 22 родильниц. Интерес был связан с тем, что практически у всех пациентов с гемобластозами отмечаются нарушения кальциевого обмена, что в дальнейшем может приводить к формированию вторичного остеопороза, с последующими патологическими переломами костей [Ремизов О.В., 2000; Ивонина И.И. и соав., 2003; Boot, A.M., et al., 1999]. Потеря костной ткани обусловлена в основном приемом больших доз глюкокортикоидных препаратов, а также возможно вследствие проведения цитостатической и лучевой терапии. К тому же, во время беременности  в результате увеличения веса, потери кальция на развитие плода не обеспечивается резерв, защищающий от неизбежной потери костной ткани

Остеопенический синдром различной степени тяжести был выявлен у 12 (54,5%) из 22 женщин с лимфомой Ходжкина, получавших противоопухолевое лечение,. У 10 женщин диагностировалась остеопения поясничного отдела позвоночника от начальной степени остеопении (Z=-1,2) до выраженной (Z=-2,4). У 6 женщин – остеопения шейки бедра, у 3 – трохантера, у одной - выраженная остеопения дистального отдела лучевой кости.

При анализе основных факторов, влияющих на снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с лимфомой Ходжкина выявлено, что возраст заболевания, возраст наступления беременности, длительность ремиссии заболевания не имели корреляции со снижением МПКТ (таблица 6).

Таблица 6

Характеристика пациентов в зависимости от уровня МПКТ (n=22)

Показатель

Остеопения n=12

Норма n=10

Возраст, годы

27,5±3,7

24,1±2,9

Возраст проведения ПХТ

21,5±4,1

18,4±5,1

Длительность ремиссии

5,05±2,5

5,75±3,1

Стадия ЛХ 1-2ст

  3-4ст

5 (41,7%)

7 (58,3%)

7 (70%)

2  (20%)

Схема ПХТ

  • BEACOPP
  • CVPP (6 курсов)
  • CVPP (<6 курсов)
  • ABVD
  • MOPP

8 (66,7%)***

0

4 (33,3%)***

0

0

1 (10%)

0

8 (80%)***

0

1 (10%)

Защита яичников

7

2

Нормальный цикл

9

7

Дисфункция

3

2

*** – р1-2 < 0,001.

Основными факторами, обуславливающими снижение плотности костной ткани явились вид и количество циклов ПХТ. Так, при применении схемы АВVD, а также менее 6 циклов CVPP остеопении не наблюдалось. Однако, если использовалась схема BEACOPP или CVPP более 6 циклов, то у каждой женщины наблюдалась остеопения различной степени выраженности. Вероятно, это обусловлено большими дозами преднизолона в схемах BEACOPP и CVPP, а также возможно содержанием алкилирующего препарата (циклофосфана) в этих схемах. Особенности МПКТ у женщин с лимфомой Ходжкина после родов в зависимости от схем противоопухолевого лечения представлены в таблице 7.

Статистически достоверно было снижение плотности костной ткани BMD (г/cм2), Т- и Z- критериев у женщин, получавших ПХТ по схемам BEACOPP и CVPP 6 курсов в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с этим показателям у женщин пролеченных по другим схемам.

Всем женщинам с выявленной остеопенией назначался препарат Кальций-Д3 (Никомед) длительностью 3-6 месяцев с последующим контрольным измерением МПКТ с помощью денситометрии. Все пациентки отметили клиническое улучшение (уменьшение тяжести в ногах, болей в мышцах голени). У 6 из 12 женщин с остеопенией при проведении контрольной денситометрии отмечено или уменьшение остеопении, или ее отсутствие.

Таблица 7

Основные показатели минеральной плотности костной ткани у женщин с ЛХ после родов

Показатели

BMD, г/см2

Т-критерий, СО

Z-критерий

Область исследования

1

n=12

2

n=10

1

n=12

2

n=10

1

n=12

2

n=10

L1-L4

1,015

±0,07

1,245±

0,09***

-1,38

±0,36

0,51±

0,79***

-1,54

±0,36

0,31±

0,76***

Шейка бедра

0,94

±0,06

1,07±

0,07**

-0,63

±0,42

0,36±

0,36**

-0,59

±0,47

0,25±

0,61**

Область Варда

0,813

±0,07

0,947±

0,07**

-0,87

±0,42

0,2±

0,55**

-0,93

±0,49

0,05±

0,5***

Трохантер

0,727

±0,08

0,809±

0,05*

-1,07

±0,6

-0,01±

0,56**

-1,02

±0,6

-0,11±

0,5**

1 – группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана более ≥ 8 г (ВЕАCОРР, CVPP ≥ 6 курсов);

2 – группа женщин с ЛХ, получавших ПХТ с дозой циклофосфана < 8 г или не содержащую циклофосфан (ABVD, MOPP, CVPP ≤ 6 курсов и др.);

* – р1-2 < 0,05;         ** – р1-2 < 0,01;         *** – р1-2 < 0,001.

Беременность у женщин с миелопролиферативными заболеваниями

По литературным данным ранее в большинстве случаев при сочетании хронических миелопролиферативных заболеваний и беременности выполняли ее прерывание, или наблюдались потери беременности более чем в 50% случаев [Цветаева Н.В. и соав., 2004; Crowley J.P. et al., 1987; Cinkotai K. et al., 1994; Barbui T. et al., 2004]. Исходы беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями представлены в таблице 8. Из 19 женщин с ХМПЗ 1 группы искусственное прерывание беременности произведено 2-м (10,5%), по одному случаю в каждой группе. В 1а подгруппе искусственный аборт был предложен в связи с приемом препарата гливек до 9 недели беременности женщине с хроническим миелолейкозом при отсутствии цитогенетической ремиссии (Ph - хромосома в 100% клетках).

Таблица 8

Исходы данной беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=19).

1а подгруппа (n=12)

1б подгруппа (n=7)

Искусственное прерывание беременности

1

1

Самопроизвольный выкидыш

-

2

Неразвивающаяся беременность

-

-

Своевременные роды

9

4

Преждевременные роды

2

-

Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин с ХМПЗ, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия [Harrison C., 2005]. Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза: эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя развитию микрососудистых стазов. С другой стороны, при ХМПЗ имеется повышенный риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации [Волкова М. А., 2001; Schafer, A.I., 1984; Leoni, P. et al., 1994]. Повышенный риск кровотечения характерен для очень высокого тромбоцитоза (более 1000-1500*109/л) [Волкова М. А., 2001]. Поэтому, во время беременности у больных с ХМПЗ следует добиться баланса гемостаза, при нарушении которого, с одной стороны, может возникнуть кровотечение, а с другой - тромбофилические нарушения.

Следует отметить, что в проспективном исследовании в результате разработки четкой тактики ведения беременности, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров неблагоприятных исходов беременностей (выкидыши, отслойка плаценты, массивных кровотечений) не было. В отличие от 1б подгруппы, в которой без адекватной терапии у 2-х женщин наблюдались самопроизвольные выкидыши, а у одной женщины искусственный аборт осложнился массивным кровотечением.

У 3-х и одной женщины 1а и 1б подгрупп соответственно беременность протекала без осложнений. Структура осложнений у женщин с миело- и лимфопролиферативными заболеваниями значительно отличалась. Так, из осложнений беременности при ХМПЗ наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности: у 6 (54,5%) и 3 (75%) соответственно. При адекватной терапии частота угрозы прерывания беременности в проспективной подгруппе была значительно ниже. У одной женщины с двойней наблюдалась плацентарная недостаточность и ВЗРП у одного из плода, а у второй женщины беременность осложнилась развитием гестоза тяжелой степени и плацентарной недостаточностью.

Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависела от течения заболевания и исходов предшествующих беременностей, гематологического статуса женщины. В данном исследовании был разработан алгоритм обследования женщин с миелопролиферативными заболеваниями во время беременности:

- исследование показателей периферической крови и гемостаза проводили каждые 2-4 недели;

- ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось дважды в каждом триместре;

- допплерометрия с 24 недели, каждые 4 недели;

- кардиотокография с 34 недели (на 34, 36 и 38 неделях).

У 9 (81,8%) женщин 1а и 4 (100%) - 1б подгрупп роды произошли в срок. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 4(26,7%): 3 и одна женщина 1а и 1б подгруппах. Показания к операции кесарево сечение явились: двойня в сочетании тазовым предлежанием I плода, гестоз тяжелой степени и внутриутробное страдание плода в проспективной подгруппе; рубец на матке после кесарева сечения  в ретроспективной подгруппе. Средняя кровопотеря после операции кесарева сечения составила 698,1±54,5 мл и 789,1±78,5 мл в 1а и 1б подгруппе соответственно.

Роды через естественные родовые пути произошли у большинства женщин: 9 (81,8%) и 3 (75%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Осложнениями в родах и во время кесарева сечения у женщин с ХМПЗ в 1а подгруппе были: острая гипоксия плода в одном случае и раннее послеродовое кровотечение в другом случае. В 1б подгруппе у одной женщины образовалась гематома широкой связки матки во время операции кесарева сечения, слабость родовой деятельности – у другой женщины.

Важным вопросом является возможность грудного вскармливания у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. В некоторых исследованиях было показано, что препараты ИФН и гливек  экскретируется с молоком, поэтому при необходимости циторедуктивной терапии грудное вскармливание противопоказано и возможно только в тех случаях, когда женщина не получает этих препаратов.

Гемостазиологические параметры и особенности их коррекции во время беременности у женщин с миелопролиферативными заболеваниями

Исследование основных параметров гемостаза (количество тромбоцитов, их функциональная активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания) в проспективном исследовании во время беременности проводилось каждые 2-4 недели. В таблице 9 представлены данные об основных нарушениях в тромбоцитарном, коагуляционном звеньях гемостаза в проспективной группе. Сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором тромбогенного риска. Этот риск может возрасти еще больше, если ХМПЗ сопряжено с другими более распространенными причинами невынашивания беременности с такими факторами тромбофилии, как наличие волчаночного антикоагулянта или антикардиолипиновых антител (антифосфолипидный синдром), гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом фермента трансформирующего гомоцистеин в метионин – метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина, дефицит протеинов С и S.

Поэтому при проспективном исследовании в дополнение к исследованию рутинной коагулограммы в каждом случае при ХМПЗ исключали наличие первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) тромбофилий (табл. 10).

Таблица 9

Параметры гемостаза во время беременности у женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативыми заболеваниями (n=12)

I триместр (n=12)

II триместр (n=11)

III триместр (n=11)

Количество тромбоцитов

Норма

8

6

9

Гипертромбоцитоз

4

5

2

Тромбоцитопения

-

-

-

Агрегационная активность тромбоцитов

Повышенная

2

1

-

Норма

4

6

6

Сниженная

6

4

5

Плазменное звено гемостаза

Изокоагуляция

6

4

2

Гипокоагуляция

2

-

1

Гиперкоагуляция

4

7

8

Маркеры внутрисосудистого свертывания

РКМФ

3

6

10

Повышение ПДФ/Ф

2

2

2

Таблица 10

Дополнительные факторы тромбофилии у беременных женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=11)

Факторы тромбофилии

1а группа (n=12)

Волчаночный антикоагулянт

5

Антикардиолипиновые АТ

3

Мутация С677Т гена МТГФР

5

Мутация гена V фактора (Лейдена)

1

Мутация протромбина

-

Гипергомоцистеинемия

4

Повышение фактора Виллебранда %

3

Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (4G/5G)

1

Практически у каждой пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Так, ВА и гетерозиготная аномалия гена МТГФР определялись у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия у 33,3% женщин. Вторичный АФС диагностировался у 4 беременных женщин с ХМПЗ. Для коррекции гипергомоцистеинемии во время беременности мы использовали фолиевую кислоту и витамины группы В с положительным эффектом. Без проведения коррекции гематологических и гемостазиологических нарушений, которые непременно присутствуют при ХМПЗ, частота донашивания беременности в ретроспективной группе составила 57%. Также во время родов и в послеродовом периоде возможны как геморрагические, так и тромботические осложнения. Поэтому одной из задачей данного исследования была разработка алгоритма терапии во время беременности, а также во время родов.

Терапевтическая тактика определялась в связи с основными патогенетическими особенностями данной группы заболевания:

- гипертромбоцитоз;

- гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза (связанного чаще всего с повышенным количеством тромбоцитов);

- дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина).

- гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии.

Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности в данном исследования были направлены на снижение количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе (циторедуктивная терапия), а также коррекцию показателей гемостаза при выявлении дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез).

Следует отметить качественные отличия дисфункции тромбоцитов при различных ХМПЗ. Так, у 50% больных с ХМПЗ в данном исследовании была снижена агрегационная функция тромбоцитов во время беременности, несмотря на это прием дезагрегантов был патогенетически оправдан. Назначение дезагрегантов обосновано тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоскии и т.д [Баркаган З.С., и соав., 2000]. Поэтому после применения дезагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается.

Всестороннее изучение гемостазиологических параметров, определение патогенетических факторов, приводящих к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям, позволили выработать терапевтическую стратегию, которая определилась в 4-х основных направлениях:

1. Циторедуктивная терапия (снижение количества тромбоцитов). Для этой цели был выбран препарат рекомбинантного альфа-интерферона (ИФН-α)

Выбор именно данной группы препаратов было обусловлен следующими механизмами действия:

-эффективно контролируют тромбоцитоз и редуцируют миелофиброз;

-предупреждают развитие тромбогеморрагических осложнений;

-не обладают лейкемогенным действием;

-не оказывают токсического действия на плод, поскольку не проникают через плацентарный барьер;

2. Антиагрегантная терапия. В качестве препарата выбора придавалось предпочтение ацетилсалициловой кислоте  (тромбо-АСС), в дозе 100мг в сутки.

3. Антикоагулянтная терапия. В случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, наличия дополнительных факторов тромбофилии, дополнительно к двум первым пунктам назначался низкомолекулярный гепарин, под контролем гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрации РКМФ).

4. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях проводились экстракорпоральные методы воздействия на гематологические нарушения: или плазмаферез (при нарушении в плазменном звене гемостаза), или тромбоцитаферез (при повышенном уровне тромбоцитов). Плазмаферез проводился в объеме 300-400 мл через 1-2 дня от 2-х до 7 сеансов.

Вторым важным и достаточно сложным моментом в терапии ХМПЗ является особенность инфузионно-трансфузионной тактики во время родоразрешения. Во время родоразрешения у женщин с ХМПЗ имеется высокий риск развития кровотечения, а в послеродовом периоде - тромбоза. Всем женщинам, получавшим антикоагулянтную терапию во время беременности, ее отменяли за 24 часа, а антиагрегантную терапию – за 7-14 дней до предполагаемых родов. Регионарную анестезию проводили только в тех случаях, если прием антиагрегантов был закончен не менее чем за 14 дней, а антикоагулянтов – за один день до родоразрешения.

Особенности терапии в послеродовом периоде были следующие:

- все пациентки с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг;

- введение препаратов рекомбинантого ИФН продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск.

- низкомолекулярный гепарин назначался при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или существовал высокий тромбогенный риск.

Всем пациентам проводилось исследование параметров гемостаза на 1-е, 3-е и 7-е сутки, а также рекомендовалось их исследование на 14-е сутки в гематологическом центре.

На основании данных фундаментального исследования P.V. Mauch, J.O. Armitage, V. Diehl, опубликованных в монографии «Hodgkin’s disease» и собственных данных были разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности на разных этапах при различных видах гемобластозов.

1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией не является показанием для прерывания беременности.

2. При выявлении лимфомы Ходжкина во II или III триместрах возможно, если это необходимо проведение полихимиотерапии во время беременности. Схемы ПХТ не должны содержать алкилирующих препаратов, предпочтительной является схема АВVD.

3. При выявлении лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска (массивного поражения средостения и поражения 4 областей лимфатических коллекторов)) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместрах беременности.

4. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с впервые выявленной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности показано прерывание беременности

5. Во II и III триместрах в случае развития тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение.

6. Наиболее сложным является вопрос о прерывании беременности или ее пролонгирования у женщин с острыми лейкозами и в терминальной стадии ХМПЗ, что связано со значительными изменениями в системе гемостаза. Поэтому этот вопрос необходимо решать совместно онко-гематологом и акушером, исходя из конкретных условий.

7. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении гемобластоза без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач онколог.

Оценка состояния новорожденных

Всего родилось: 124 живых ребенка (8 двоен) и один плод из двойни у матери с лимфомой Ходжкина умер интранатально в связи со множественными пороками развития ЦНС. Из 124 детей родилось 93 - матерями с лимфомой Ходжкина (50 новорожденных в 1а и 43 - в 1б подгруппах), 15 детей матерями с неходжкинской лимфомой (8 новорожденных в 1а и 7 - в 1б подгруппах) и 16 детей матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (12 новорожденных в 1а и 4 - в 1б подгруппах). Обращает внимание высокая частота многоплодной беременности у женщин с лимфомой Ходжкина, получавших химио- и лучевую терапию. Так, из 96 беременностей у женщин с лимфомой Ходжкина – многоплодных было 7 (7,3 %). Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составила 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции (по данным НЦ АГиП за этот же период частота многоплодной беременности составила 1,8%).

При оценке физического развития у детей 1а и 1б подгрупп следует отметить, что новорожденные у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями статистически достоверно имели меньше массу и длину по сравнению с этими показателями у детей в группе женщин с лимфомами. Из 16 детей с миелопролиферативными заболеваниями двое были маловесные (менее 2500г). Вероятно, это связано с особенностями кровотока в системе мать-плацента-плод вследствие нарушений параметров системы гемостаза у матерей с миелопролиферативными заболеваниями (тромбоцитемия, ВА, гипергомоцистеинемия, наличие дополнительных тромбогенных факторов). 

В 1а подгруппе в легкой асфиксии родилось 13 (18,6%) детей, в том числе 8 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, 1 ребенок у матери с неходжкинской лимфомой и 4 – с ХМПЗ. В 1б подгруппе в состоянии легкой асфиксии родились 15(27,8%) детей, в том числе 11 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, один - с неходжкинской лимфомой, а в асфиксии средней степени тяжести двое детей у матерей с неходжкинской лимфомой и один ребенок у матери с ХМПЗ. У остальных детей 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов.

Частота преждевременных родов в 1 группе составила 12,8% случаев: у 7 (8%) из 87 женщин с лимфомой Ходжкина, у 6 (40%) из 15 женщин с неходжкинской лимфомой и у 2(13,3%) из 15 женщин с ХМПЗ. В активной стадии заболевания по медицинским показаниями были преждевременно родоразрешены 6 (33,3%) из 18 женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина и 4 женщины с неходжкинской лимфомой на 30-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения.

В основном тяжесть состояния недоношенных детей было обусловлено незрелостью бронхо-легочной системы и развитием идиопатического респираторного дистресс-синдрома (РДС). РДС развился у всех новорожденных, родившихся при сроке беременности менее 32 недель беременности и у 3 (30%) из 10 детей, рожденных на 32-36 неделях беременности. В проспективном исследовании терапии сурфактантами проводилась у 3-х недоношенных новорожденных. Длительность искусственной вентиляции легких составила от 3-х дней до 15 суток (в ретроспективной группе). Также недоношенным новорожденным проводилось: применение гемостатических средств, коррекция сердечно-сосудистых и обменных нарушений, КОС и газов крови.

Все новорожденные 1 группы (за исключением 1 мертворожденного плода с множественными пороками ЦНС из двойни), поступили в различные неонатальные отделения НЦ АГиП. Всего из всех новорожденных у матерей с гемобластозами в физиологическое отделение новорожденных поступило 102 (82,3 %) детей, в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных – 22 (17,7%) новорожденный. Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами представлена в таблице 11.

Детям с внутриутробным инфицированием, с отягощенным перинатальным фоном (наличие инфекционных заболеваний матери во время беременности) с первых дней жизни проводилась антибиотикотерапия, иммуноглобулинотерапия согласно общепринятой методике. Все дети выписаны в удовлетворительном состоянии.

Следует также отметить, что 16 женщин получали во время беременности противоопухолевую терапию, которая могла бы повлиять на физическое развитие детей, а, возможно, обладала и тератогенным действием (полихимиотерапия по схеме АВVD, рекомбинантный ИФ-, гидроксимочевина, гливек). Полихимиотерапия применялась только во II или III триместрах и выбиралась схема АВVD, в которой не содержаться алкилирующие препараты.  Препарат гливек, по данным ряда авторов, обладает тератогенным действием на плод. Одна женщина с хроническим миелолейкозом получала гливек до 8 недели беременности, который в последствии был отменен. При сравнении физического развития заболеваемости этих новорожденных с детьми, рожденными матерями, не получавших специфических противоопухолевых препаратов, различий не выявлено. Ни у одного из этих 15 новорожденных не диагностированы пороки развития.

Таблица 11

Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами (n=124)

Заболевания

1а подгруппа (n=70)

1б подгруппа (n=54)

Здоровы

43 (61,4%)

35 (64,8%)

Асфиксия при рождении

10 (14,3%)

13 (24%)***

ЗВУР

4 (5,7%)

6 (11,1%)**

РДС

5 (7,1%)

4 (7,4%)

Внутриутробная инфекция:

  • Малые формы (катаральный омфалита, конъюнктивит, врожденный везикулез)
  • Врожденная пневмония
  • Пневмония на фоне БГМ
  • Врожденный везикулез

4 (5,7%)

2 (2,9%)

5 (7,1)

2 (2,9%)

1 (1,9%)

-

4 (7,4%)

2 (3,7%)

Геморрагический синдром

  • кожно-геморрагический синдром
  • субэпендимальное кровоизлияние
  • Кефалогематома
  • Субарахноидальное кровоизлияние
  • ВЖК 1 степени

1 (1,4%)

-

-

-

-

3 (5,6%)

1 (1,9%)

2 (3,7%)

1(1,9%)

1(1,9%)

Конъюгационная желтуха

18 (25,7%)

14(25,9%)

Синдром гипервозбудимости

14 (20%)

11(20,4%)

Мышечная дистония

2 (2,9%)

1 (1,9%)

Морфофункциональная незрелость

1 (1,4%)

4 (7,4%)

Врожденные пороки развития

1 (1,4%)

2 (3,7%)

**-р1а-1б<0,01; ***- р1а-1б<0,001;

Анализ физического развития детей в нашем исследовании, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных матерями, заболевших гемобластозом во время беременности  или перенесших данное заболевание и рожавших в полной ремиссии, не выявил достоверного увеличения их частоты от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции. Основная патология  новорожденных у матерей с гемобластозами была обусловлена необходимостью преждевременного родоразрешения при активности онкологического заболевания и связана с недоношенностью детей.

Из дополнительных методов исследования также проводилось ультразвуковое исследование структур головного мозга, внутренних органов, а также по показаниями рентгенография легких. При ультразвуковом исследовании структур головного мозга в проспективной группе у 4 новорожденных выявлены мелкие кисты сосудистого сплетения головного мозга, у 2-х минерализационная васкулопатия, что можно расценивать как признаки перенесенной внутриутробной инфекции.

В периоде новорожденности наблюдается огромная антигенная нагрузка на иммунные и неиммунные защитные механизмы в связи с нарушениями стерильности внутриутробного существования плода, резким изменением условий жизни. Несмотря на высокую частоту вирусно-бактериальной инфекции во время беременности у женщин с короткой ремиссией заболевания, явления иммунодефицита у беременных, перенесших лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы и получавших полихимиотерапию и лучевую терапию, их новорожденные дети обладали хорошими адаптационными возможностями и частота перенесенной инфекции была не выше, чем в общей популяции.

Оценка эффективности различных методов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина при проведении полихимиотерапии

Вторым этапом данной работы было изучение эффективности различных схем защиты яичников у небеременных женщин с лимфомой Ходжкина от повреждающего воздействия химиотерапии. Проведение химиотерапии у пациенток с лимфомой Ходжкина без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции яичников, развитие аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, сердечно-сосудистым заболеваниям, атеросклерозу и остеопорозу [Игнашина, Е.В., и соав., 1999; Blumenfeld, Z., 2002; Behringer, K., et al., 2005]. В нашей стране большой вклад в изучение способов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина внесли Игнашина Е.В (1999); Демина Е.А и Пылова И.В. (2007). Лечение по программе ВЕАСОРР с защитой яичников получили  76 женщин в возрасте от 15 до 36 лет. C 2000 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с целью защиты функции яичников использовались комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно регулон, сначала в циклическом, а с 2002г. в непрерывном режиме во время проведения химиотерапии у 52 (68,4%) больных (2а подгруппа). Остальным 24 (31,6%) женщинам (2б подгруппа) назначались аГнРГ (золадекс 6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Более 50% больным золадекс вводился на 3-5 день менструального цикла, и до начала химиотерапии проходило около 2 недель. Однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом полихимиотерапии по жизненным показаниям.

Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. Распределение женщин по возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и распространение опухоли) не отличались в этих подгруппах.

При назначении а-ГнРГ у 62,5% женщин отмечались вегето-сосудистые проявления – приливы, потливость, слабость, головные боли, проходящие сразу после отмены препарата. После окончания полихимиотерапии у женщин, получавших а-ГнРГ, наблюдалась транзиторная аменорея у всех женщин, менструальный цикл восстанавливался у них в среднем через 3-4 месяца. В группе женщин, получавших КОК, в большинстве случаев в первые 2 месяца отмечалась менструация или менструальноподобная реакция. Характер менструального цикла оценивался в группах через 6 месяцев и был не нарушен у 43 (56,6%) женщин, из них 23 (44,2%) пациентки получали комбинированные оральные контрацептивы и 20 (83,3%) – золадекс (таблица 12). Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001). Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи констатировано у 23 (30,3%) женщин, из них 19 пациенток получали комбинированные оральные контрацептивы и 4 – золадекс. У 10 (19,2%) пациенток, получавших комбинированные оральные контрацептивы, наступила аменорея. В группе женщин, получавших золадекс, через 6 месяцев после противоопухолевого лечения аменореи не было отмечено ни у одной больной.

Таблица 12

Особенности  менструальной функции после окончания ПХТ у женщин с лимфомой Ходжкина

Функция яичников

КОК (n=52)

а-ГнРГ (n=24)

Всего (n=76)

сохранена

23 (44,2%)

20 (83,3%)***

43 (56,6%)

олигоменорея

19 (36,6%)

4 (16,7%)***

23 (30,2%)

аменорея

10(19,2%)

0

10 (13,2%)

Примечание. *** - Значимость различий (р<0,001) при сравнении показателей у женщин, получавших КОК и а-ГнРГ.

Выявлена высокая степень корреляции частоты наступления аменореи в зависимости от возраста больных лимфомой Ходжкина. В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР в возрасте до 25 лет, аменорея наступила статистически значимо реже (у 3 (8,1%) из 37 больных) по сравнению с группой больных старше 25 лет  (у 7 (17,9%) из 39 больной, р=0,001). На рис. 6 показана зависимость частоты развития аменореи от возраста женщин.

Рис. 6. Частота наступления аменореи в зависимости от возраста женщин при проведении противоопухолевого лечения.

Частота наступления аменореи после противоопухолевого лечения составила: 4,3% в возрасте до 20 лет; 13,3% - 20-24 года; 14,3% - 25-29 лет; 20% - 30-35 лет и 50% в возрасте старше 35 лет.

Для оценки повреждающего воздействия ПХТ на яичники и оценки эффективности различных препаратов (КОК и а-ГнРГ) в качестве защиты яичников проводилось гормональное исследование состояния репродуктивной системы до и через 6 месяцев после проведения ПХТ и ЛТ (таблица 13). Проведение гормонального скрининга и ультразвукового исследования матки и яичников проведено у 24 женщин 2а подгруппы и у 24 женщин 2б подгруппы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста, без нарушений менструального цикла.

Таблица 13

Результаты гормонального исследования у женщин с лимфомой Ходжкина до и после проведения ПХТ

Гормоны

До лечения

После лечения

Контроль

КОК (n=24)

а-ГнРГ (n=24)

КОК (n=24)

а-ГнРГ (n=20)

(n=37)

1

2

3

4

5

ФСГ (МЕ/л)

3,2±0,9

4,4±1,2

39,2±26,1** ^^^

11,2±9,5

3,9±1,9

ЛГ (МЕ/л)

5,6±2,9

8,7±3,2

26,5±17,9* ^^

13,6±9,9

5,8±3,4

Е2 (пмоль/л)

352,6±102,8

402,3±113,7

399,9±121,3

416,1±108,7

454,2±133,3

Прогестерон (2-я фаза)

24,2±9,3

32,3±8,9

11,7±9,1** ^^^

28,9±7,5

36,1±15,6

*- Р3-4<0,05; ** - P3-4 <0,01; *** - P3-4<0,001;

^ - P3-5<0,05; ^^ - P3-5 <0,01; ^^^ - P3-5<0,001.

До проведения химиотерапии показатели состояния репродуктивной системы у женщин 2 группы не отличались от контроля. Выявлено достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после ПХТ в группе пациенток, получавших защиту яичников КОК по сравнению, как с контролем, так и женщин, получавших а-ГнРГ. Данные гормональные исследования также подтверждают более положительный эффект в плане защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК.

Ультразвуковое исследование яичников проводилось после проведения противоопухолевого лечения в среднем через 2,1 и 1,9 лет во 2а и 2б подгруппах. Особенности объема яичников, а также фолликулярного аппарата зависели от метода защиты яичников (таблица 14).

Так, снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата значительно чаще наблюдались у женщин, которым проводилась защита яичников комбинированными оральными контрацептивами. У 6 (25%) из 24 женщин, получавших КОК после проведенного лечения, яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 женщин количество антральных фолликулов, определявшихся в яичниках, было менее 5.

Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволило сохранить менструальную функцию у большего числа больных, особенно при защите а-ГнРГ. Программа лечения 6-8 курсами ВЕАСОРР, включающая суммарные курсовые дозы  циклофосфана в 8 грамм, высоко токсична для ткани яичников, причем, чем старше пациентка, тем меньше яичниковый резерв фолликулов у них и тем более выражен цитотоксический эффект. Поэтому при проведении лечения по программам, включающим суммарную курсовую дозу циклофосфана более 8 грамм, необходима защита яичников, особенно у женщин старше 25 лет. Проведенные клинические, гормональные и ультразвуковые исследования показали большую эффективность в плане защиты яичников препаратов аГнРГ, в отличие от КОК, что особенно важно для возрастной группы старше 25 лет. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин после 25 лет при проведении терапии по схеме ВЕАСОРР предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. По данным Z. Blumenfeld et al., 2002,  при применении декапептила 3,75 мг во время проведения ПХТ только у 5% женщин развилась гипергонадотропная аменорея, без лечения агонистами ГнРГ - у 55% женщин развился синдром преждевременного истощения яичников

Таблица 14

Ультразвуковые параметры яичников у женщин с лимфомой Ходжкина до и после ПХТ.

Показатель

КОК

(n=24)

а-ГнРГ (n=24)

КОК (n=24)

а-ГнРГ (n=24)

Контрольная группа (n=20)

До лечения

После лечения

Визуализация яичников

-с обеих сторон

-только справа

-только слева

-не визуализируются

24

-

-

-

24

-

-

-

18

2

3

1

23

1

-

-

20 (100%)

-

-

-

Объем правого яичника (см3)

5,4±0,8

5,6±0,2

4,2±1,4

5,2±0,9

6,2±0,3

Объем левого яичника (см3)

5,8±0,5

5,9±0,3

4,9±1,2

5,5±0,5

6,3±0,2

До 5 антральных фолликулов

0

0

5

0

0

Более 5 антральных фолликулов

24

24

19

24

20

Имеются также и другие альтернативные методы сохранения репродуктивной функции у молодых женщин, получавших ПХТ. Основными из них являются ЭКО и криоконсервация эмбриона или криоконсервация ткани яичника [Oktay K. et al., 2000; Blumenfeld Z. et al., 2001; Callejo J., et al., 2001]. Женщинам старше 30 лет и желающим иметь ребенка следует также использовать дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.). В данном исследовании у одной женщины произведена криоконсервация ткани яичника перед началом химиотерапии. Забор ткани яичника производился лапароскопическим доступом: бралось по 2 образца ткани яичников размером 1х1 см из каждого яичника, с последующей их криоконсервацией. Другой женщине с лимфомой Ходжкина, состоящей в браке, проведена криоконсервация эмбрионов перед началом противоопухолевого лечения. Данный метод является наиболее эффективным из всех существующих методов вспомогательных репродуктивных технологий. Однако, учитывая необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения и наличие супруга на момент заболевания у некоторых больных лимфомой Ходжкина, ограничивает использование данного метода в полном объеме. В 2000 году Donnez J. с соавт. сделали доклад о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина. В результате этого произошло рождение здорового ребенка.

Несмотря на современные методы защиты яичников на фоне химиотерапии у части пациенток наступает преждевременное истощение яичников и детородная функция может быть не реализована [Игнашина Е.В. и соав, 1999; Familiari G. et al., 1993; Howel S.J. et al., 1999; Longhi A. et al., 2003]. В данном исследовании 10 женщин 2а группы обратились с жалобами на бесплодие, отсутствие менструаций, приливы и др. На основании клинико-лаборатоных исследований диагностировался синдром преждевременного истощения яичников. У них отмечались вегетативно-сосудистые проявления – приливы, потливость, слабость, головные боли. Диагностическими критериями синдрома преждевременного истощения яичников у данных женщин репродуктивного возраста, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию, были: вторичная аменорея длительностью от 2-х до 5 лет, повышение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) более 40 МЕ/л при сниженном уровне Е2 (исследование проводилось не менее 2х раз), уменьшение размеров матки и объема яичников с отсутствием фолликулярного аппарата по данным ультразвукового исследования.

В данном исследовании у 2-х женщин с синдромом преждевременного истощения яичников при проведении заместительной гормонотерапии фемостоном в течение 3-6 месяцев наступила беременность. У одной пациентки произведена донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО и ПЭ, которая остается единственным надежным методом наступления беременности у данной когорты женщин.

Отдаленные результаты здоровья женщин, перенесших гемобластоз.

Одной из задач данной работы было определение влияния беременности и родов на течение некоторых видов гемобластозов. Всего в данное исследование включено 83 женщины. Из них 68 (81,9%) респондентов с лимфомой Ходжкина (у 11 (16,2%) была активная лимфома Ходжкина во время анализируемой беременности), 5 женщин с неходжкинской лимфомой и 10 женщин с ХМПЗ. Проведен анализ течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности и сроков ее возникновения. Контрольную группу (данные РОНЦ им. Н.Н. Блохина) составили 264 пациентки с лимфомой Ходжкина, у которых не было беременности и родов, как при диагностике заболевания, так и после лечения заболевания за весь период последующего наблюдения.  Во время проведения противоопухолевого лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия, комбинированное химио-лучевое лечение) все женщины с лимфомой Ходжкина были репродуктивного возраста (от 14 до 38 лет). Распределение женщин, больных лимфомой Ходжкина по срокам наблюдения, возрасту, гистологическим вариантам, стадиям и типу лечения по группам не различалось.

Эффективность лечения оценивалась в соответствии с последними рекомендациями EORTC. Эффективно леченными считались только больные, достигшие полной ремиссии. Исследовали критерии “общая выживаемость” и “безрецидивная выживаемость”. Общая выживаемость (OS – overal survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного. Безрецидивная выживаемость (DFS – disease free survival) только для больных, достигших полной ремиссии – от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного.

Как видно из рис. 7 и 8, различий в общей и безрецидивной выживаемости между двумя группами женщин выявлено не было. Эти данные подтверждаются и некоторыми зарубежными и отечественными авторами. Таким образом, наступление беременности на любом этапе течения лимфомы Ходжкина при адекватном лечении не ухудшает течения заболевания и не ухудшает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Рис. 7.  Общая выживаемость (ОS) в группе женщин, больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (n=332, р=0,35).

  1. Беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне активной фазы лимфомы Ходжкина (n=68);
  2. Беременности не было (n=264).

Рецидивы у женщин в 1 группе наступали в те же сроки и с той же частотой, что и в группе женщин, не имевших беременности – у 8,8% и 19% женщин соответственно (р=0,41). Поэтому мнение о том, что беременность влияет на частоту рецидивов у женщин с лимфомой Ходжкина, у экспертов не имеет большой популярности, что продемонстрировано в литературном обзоре [Пылова И.В., 2007;  Swerdlow A.J. et al., 1996; Mauch Р.V., et al., 1999]  и подтвердилось в нашем исследовании.

Малая выборка женщин с неходжкинскими лимфомами и хроническими миелопролиферативными заболеваниями не позволила точно ответить на этот вопрос. Хотя в зарубежной и отечественной литературе имеются данные об отсутствии влияния беременности на течение и этих видов гемобластозов [Kawamura S., et al., 1996; Brell J., et al., 2000].

Рис. 8. Безрецидивная выживаемость (DFS) в группе женщин, больных лимфомой Ходжкина в зависимости от наличия беременности и времени ее возникновения (n=332, р=0,41).

    1. Беременность после лечения лимфомы Ходжкина или на фоне активной фазы лимфомы Ходжкина (n=68);
    2. Беременности не было (n=264).

Среди осложнений противоопухолевого лечения наиболее часто встречались дисфункция щитовидной железы, кардио-сосудистая патология, пульмониты, дисфункция половых желез, вторые злокачественные опухоли. При катамнестическом исследовании выявлено, что среди осложнений на 1-м месте превалировала сердечно-сосудистая патология (30,8%): гипертоническая болезнь (19,3%), ишемическая болезнь сердца (9,6%) из них у 5 женщин стенокардия, у одной женщины – аортальный порок сердца, которая умерла во время операции. На втором месте стояли заболевания костно-суставной системы – 24% (остеопороз, артроз, остеохондроз). Третье место занимали осложнения, связанные с дисфункцией половых желез – 19,7% (ранняя менопауза и другие нарушения менструального цикла).

Анализ особенностей различных онкогематологических заболеваний, прогноза жизни, особенностей течения беременности, влияния беременности на течение гемобластоза, возможности проведения специального противоопухолевого лечения во время беременности, проведенный на основании собственных и литературных данных, позволил выделить 3 группы риска для пролонгирования беременности при сочетании ее с онкогематологическим заболеванием.

1. Низкая степень риска:

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с длительной ремиссией (5 и более лет)

2. Средняя степень:

- лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома с короткой ремиссией (менее 5 лет);

- лимфома Ходжкина, выявленная во время беременности;

- хронические милиопролиферативные заболевания.

3. Высокая степень

- неходжкинская лимфома в активной фазе;

- рецидивы лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы;

- терминальная стадия хронических миелопролиферативных заболеваний;

- лимфома Ходжкина в активной фазе, отнесенная к неблагоприятной прогностической группе.

Полученные данные об отсутствии влияния беременности на течение ряда онкогематологических заболеваний, рождение здорового потомства, накопленный опыт по ведению беременности и родов у этих женщин позволяют расширить показания для разрешения беременности и использования различных методов вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с гемобластозами.

ВЫВОДЫ

  1. Все пациентки с гемобластозами должны быть расценены акушерами как группа высокого риска, в связи с чем ведение беременности и родоразрешение должны проводиться в высококвалифицированном стационаре. Вопрос о возможном пролонгировании беременности и противоопухолевом лечении решается только совместно с онкологом.
  2. Женщинам с гемобластозами в стадии клинико-лабораторной ремиссии - беременность не противопоказана. Оптимальным условием наступления беременности у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) следует считать сохранение полной ремиссии длительностью не менее 3-5 лет после окончания противоопухолевого лечения. При хронических миелопролиферативных заболеваниях наиболее благоприятным временем наступления беременности является цитогенетическая и клинико-лабораторная ремиссии.
  3. Для лечения лимфопролиферативных заболеваний (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) во время беременности допустимо использование схем полихимиотерапии, не содержащих алкилирующие препараты (схема АВVD). Для лечения миелопролиферативных заболеваний во время беременности в качестве циторедуктивной терапии возможно использование препаратов -ИФН.
  4. Выраженность изменений иммунной системы и интерферонообразования у беременных женщин с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами связана с активностью процесса и длительностью ремиссии гемобластоза. В активной фазе и при короткой ремиссии лимфопролиферативного заболевания в условиях иммунодефицита и дефектности системы интерферона ведущим осложнением является высокая частота герпес-вирусных инфекций (38,6%).
  5. Особенностью функционирования системы гемостаза у беременных с миелопролиферативными заболеваниями, является гипертромбоцитоз, наличие дополнительных факторов тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина), что приводит к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям. Разработанная терапевтическая тактика (циторедуктивная, антиагрегантная, антикоагулянтная терапии, плазмаферез) позволила избежать репродуктивных потерь у всех женщин проспективной группы.
  6. Наличие беременности и родов как на фоне заболевания лимфомой Ходжкина, так и после окончания лечения не повышало частоту рецидивов и не влияло на общую выживаемость женщин по сравнению с женщинами с лимфомой Ходжкина, не имевших беременностей.
  7. Состояние детей, рожденных матерями с гемобластозами (в т.ч. и получавших противоопухолевое лечение во время беременности) в НЦ АГиП за период 1986-2007гг не отличалось от здоровья детей в общей популяции.
  8. Выявлено статистически значимое снижение плотности костной ткани BMD (г/cм2), Т- и Z- критериев у женщин, получавших ПХТ по схемам BEACOPP и CVPP 6 курсов, в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, области Варда и трохантере, по сравнению с аналогичными показателями у женщин, получавших ПХТ без преднизолона.
  9. Больным лимфой Ходжкина необходима защита яичников, при проведении химиотерапии по программам, токсичным для ткани яичников. В качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин старше 25 лет при проведении терапии, повреждающей яичники предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ, что подтверждается уровнями ФСГ и эстрадиола, объемом яичников и сохранением овариального резерва после лечения.
  10. Женщинам с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающим иметь ребенка можно рекомендовать методы новых репродуктивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссий не является показанием для прерывания беременности.
  2. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, а также всем женщинам с впервые выявленными неходжкинскими лимфомами или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности, показано прерывание беременности.
  3. Оптимальным сроком наступления беременности у женщин с лимфомой Ходжкина с благоприятным или промежуточным прогнозом, достигших стойкой ремиссии, следует считать 3 года после окончания лечения. У больных с неблагоприятным прогнозом лимфомы Ходжкина, а также у женщин с неходжкинскими лимфомами, находящихся в стойкой ремиссии, для восстановления функциональных систем необходимо не менее 5 лет. 
  4. Лечение лимфомы Ходжкина может проводиться во II и III триместрах беременности по схеме ABVD. Лечение следует закончить за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения для восстановления ростков кроветворения у беременных женщин после миелосупрессивного действия химиотерапии.
  5. При обострении генитального герпеса или при обнаружении вируса простого герпеса в слизистой шейки матки у женщин с лимфопролиферативными заболеваниями незадолго до родов, с целью профилактики возможного заражения плода назначается ацикловир в дозировке 1г (200мг 5 раз в день) в течение 10 дней.
  6. У женщин с лимфой Ходжкина, получавших лечении по схеме BEACOPP или CVPP более 6 циклов, имеется высокий риск развития остеопении или остеопороза, поэтому после родов необходимо исследование минеральной плотности костной ткани и назначение добавок кальция (2-2,5 г/сутки) и витаминов группы Д на протяжении 3-6 месяцев.
  7. Всем беременным с хроническими миелопролиферативными заболеваниями должны быть назначены антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 75 – 100мг), при тромбоцитозе более 600х109л – рекомбинантный ИФН-α в дозе 3 млн МЕ в день (или через день), позволяющей поддерживать число тромбоцитов на уровне 200 – 300х109л; при наличии дополнительных факторов тромбофилии назначаются антикоагулянты, плазмаферез.
  8. Во время родоразрешения всем женщинам с активной фазой или рецидивом гемобластоза рекомендуется производить забор гемопоэтических стволовых клеток.
  9. Алгоритм защиты яичников во время химиотерапии у женщин с лимфомой Ходжкина (рис. 9)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Течение беременности и роды у женщин, перенесших  лимфому Ходжкина в детском и пубертатном возрасте / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, Н.А. Сусалева, Г.Э. Озолин, Е.И. Моисеенко, Г.Е. Заева // Мать и дитя: матер. V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С. 273.
  2. Евтеева, Н.В. Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с лимфомой Ходжкина / Н.В. Евтеева, Р.Г. Шмаков // Мать и дитя: матер. V Рос. науч. форума. - М., 2003. - С. 522-523.
  3. Комова, Т.Д. Лимфома Ходжкина и беременность / Т.Д. Комова, Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина // Проблемы беременности. – 2003. - № 7. - С. 3-6.
  4. Сухих, Г.Т. Оценка иммунологического статуса у беременных с лимфомой Ходжкина / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, Р.Г. Шмаков // Матер. 36-го ежегодного конгресса междунар. общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. – С. 240-241.
  5. Демина, Е.А. Использование комбинированных пероральных контрацептивов для профилактики повреждения функции яичников у больных лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Е.А. Демина, Е.Е. Перилова, Р.Г. Шмаков // Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия клинической онкологии / Под ред. М.И. Давыдова. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С. 1352-1345.
  6. Шмаков, Р.Г. Особенности течения беременности и родов у женщин с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематоз) / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, И.В. Пылова // Мать и дитя: матер. VII Рос. науч. форума. - М., 2005. - С. 302-303.
  7. Пылова, И.В. Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина / И.В. Пылова, Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков // Матер. IX Рос. онкологического конгресса. - М., 2005. - С. 128.
  8. Шмаков, Р.Г. Лимфогранулематоз и беременность / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина // Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: рук. для практикующих врачей / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - М.: Литтерра, 2005. – С.
  9. Хронические миелопролиферативные заболевания и беременность / Н.В. Цветаева, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова, Р.Г. Шмаков и др. // Терапевтический архив. 2006. - №10. - С. 68-72.
  10. Шмаков, Р.Г. Влияние химио- и лучевой терапии на репродуктивную функцию женщин / Р.Г. Шмаков, Т.Е. Самойлова // Акушерство и гинекология. 2006. - №6. С. 6-8.
  11. Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина / Е.А. Демина, И.В. Пылова, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Человек и лекарство: матер. XIII Рос. национ. конгресса. - М., 2006. - С. 263.
  12. Шмаков, Р.Г. Тактика ведения беременности при хронических миелопролиферативных заболеваниях / Р.Г. Шмаков, Н.В. Цветаева, М.А. Соколова // Человек и лекарство: матер. XIII Рос. национ. конгресса. - М., 2006. - С. 339.
  13. Шмаков, Р.Г. Репродуктивная функция у женщин с лимфомой Ходжкина / Р.Г. Шмаков // Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра: матер. XVI Междунар. конференции РАРЧ. - Ростов-на-Дону, 2006. – С. 70.
  14. Демина, Е.А. Влияние беременности на течение лимфомы Ходжкина / Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков // Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра: матер. XVI Междунар. конференции РАРЧ. - Ростов-на-Дону, 2006. – С. 62.
  15. Особенности течения беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, Н.В. Цветаева, М.А. Соколова // Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра: матер. XVI Междунар. конференции РАРЧ. - Ростов-на-Дону, 2006. – С. 68-69.
  16. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина / Е.А. Демина, И.В. Пылова, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Современная онкология. – 2006. - Том 8. - № 1. – С. 36-42
  17. Возможности сохранения репродуктивной функции при лечении женщин с лимфомой Ходжкина / И.В. Пылова, Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Проблемы репродукции: матер. I междунар. конгресса по репродуктивной медицине. – М., 2006. - С. 296-297.
  18. Шмаков, Р.Г. Применение рекомбинантного интерферона у беременных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Мать и дитя: матер. VIII Рос. науч. форума. - М., 2006. - С. 300-301
  19. Влияние беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина / И.В. Пылова, Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Гематология и трансфузиология. -  2006. Т. 51. - № 5. С. 8-13.
  20. Пылова И.В., Демина Е.А., Шмаков Р.Г., Перилова Е.Е. Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения / И.В. Пылова, Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Онкогематология. – 2006. - № 1-2. - С. 113-120.
  21. Показатели здоровья детей в семьях, где один из родителей в детстве перенес онкологическое заболевание / Е.И. Моисеенко, Г.Е. Заева, Т.Ф. Гавриленко, И.В. Нечушкина, В.М. Козлова, Р.Г. Шмаков // Детская онкология (теоретический и научно-практический журнал доказательной медицины). 2006. - № 4. - С. 63-70.
  22. Шмаков, Р.Г. Особенности иммунитета у женщин с лимфомой Ходжкина во время беременности // Р.Г. Шмаков, Н.К. Матвеева // Человек и лекарство: XIV Рос. национ. конгресса. – М., 2007. - С. 638.
  23. Шмаков, Р.Г. Профилактика тромбогеморрагических осложнений во время беременности при онкогематологических заболеваниях, сопровождающихся гипертромбоцитозом // Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Человек и лекарство: XIV Рос. национ. конгресса. – М., 2007. - С. с. 638.
  24. Тактика ведения беременности у женщин с лимфомой Ходжкина (лимфогранулематозом) / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина, И.В. Пылова, Е.Е. Махова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 1. - С. 21-25.
  25. Шмаков, Р.Г. Особенности минеральной плотности костной ткани у женщин с лимфомой Ходжкина после родов / Р.Г. Шмаков, С.Ю. Кузнецов // Мать и дитя: матер. 1-го регион. науч. форума. – Казань, 2007. - С. 185-186.
  26. Шмаков, Р.Г. Особенности течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия беременности и родов / Р.Г. Шмаков, Е.А. Демина // Мать и дитя: матер. 1-го регион. науч. форума. – Казань, 2007. - С. 186
  27. Матвеева, Н.К. Частота вирусно-бактериальной инфекции у беременных женщин с лимфомой Ходжкина / Н.К. Матвеева, Н.С. Логинова, Р.Г. Шмаков // Инфекция в акушерстве и перинатологии: матер. I междунар. семинара. – М., 2007. – С. 99.
  28. Репродуктивная функция у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков, М.А. Соколова, Н.В. Цветаева // Инфекция в акушерстве и перинатологии: матер. I междунар. семинара. – М., 2007. – С. 127.
  29. Шмаков, Р.Г. Сочетание сублейкемического миелоза с беременностью / Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Инфекция в акушерстве и перинатологии: матер. I междунар. семинара. – М., 2007. – С. 172.
  30. Полушкина, Е.С. Современные представления о течении беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18. - № 1. С. 17-25.
  31. Демина, Е.А. Методы защиты функции яичников при противоопухолевом лечении / Е.А. Демина, Р.Г. Шмаков, Е.С. Полушкина // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: матер. междунар. конгресса. – М., 2007. - С. 447-448.
  32. Полушкина, Е.С. Особенности репродуктивной функции у женщин с хроническими лейкозами / Е.С. Полушкина, Р.Г. Шмаков // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: матер. междунар. конгресса. – М., 2007. - С. 528-529.
  33. Беременность, роды и репродуктивная функция у женщин, больных лимфомой Ходжкина / И.В. Пылова, Е.А. Демина, Е.Е. Перилова, Р.Г. Шмаков // Практическая онкология. – 2007. – Т. 8. - №2. - С. 102-108.
  34. Репродуктивная функция у пациенток с лимфомой Ходжкина и возможности ее сохранения / Е.А. Демина, И.В. Пылова , С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, Р.Г. Шмаков, Е.Е. Перилова // Матер. XI Рос. онкологического конгресса. – М., 2007. – С. 145.
  35. Gonadal damage before and after treatment of female with Hodgkins lymphoma. Experience of N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center / I.V. Pylova, E.A. Demina, N.V. Lubimova, R.G. Shmakov, E.E. Perilova // 7th International Symposium on Hodgkin Lymphoma. - Cologne, Germany, 2007. - Р. 55-56.
  36. Шмаков, Р.Г. Клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин с лимфомой Ходжкина / Р.Г. Шмаков, Н.К. Матвеева, Н.С. Логинова // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 2 . - С.31-35.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.