WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

МАНЖОС

Марина Валентиновна

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИКО-АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКАЯ ХРАКТЕРИСТИКА И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ СРЕДИ НАСЕЛЕИЯ ПЕНЗЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

14.00.36 Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в

ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России

Городском аллергологическом центре МУЗ «ГКБ № 4», г. Пенза

Институте физиологически активных веществ РАН

Научные

консультанты:

доктор медицинских наук, Е.С. Феденко;

доктор биологических наук, профессор М.А. Мягкова.

Официальные

оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Лусс;

доктор медицинских наук, профессор С.И. Сокуренко;

доктор медицинских наук А.Н. Пампура.

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «23 » декабря 2009 г. в часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России по адресу:

115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России.

Автореферат разослан “____ ”____________________________2009 года


Ученый секретарь

Совета по защите докторских

и кандидатских диссертаций

доктор медицинских наук Л.С. Сеславина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

Проблема аллергических болезней является одной из актуальных в современной медицине в связи с неуклонным ростом заболеваемости, нарастанием тяжести течения, увеличением комбинированных форм, резистентностью к проводимой терапии [Хаитов P.M., 1998; Лусс Л.В., 2002; Курбачева О.М. 2006]. Это ставит проблему прогнозирования, своевременной профилактики, усовершенствования методов лечения аллергических заболеваний в ряд важнейших задач современной медицины.

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в среднем составляет 10-15% среди детского и 8-10% среди взрослого населения, аллергического ринита (АР) - более 20% среди населения разных стран [Ильина Н.И., 1996; Чучалин А.Г., 1997; Федосеев Г.Б., 2001]. АР в 32 - 49% предшествует развитию БА, ухудшает ее течение и значительно увеличивает число вызовов скорой медицинской помощи. За последние 15 лет заболеваемость АР в России увеличилась в 4-6 раз [Рязанцев С.В. и соавт., 2006; Польнер С.А., 2008]. АР не является угрожающим состоянием, однако, он приводит к значительному снижению качества жизни больных [Балаболкин И.И., 2000; Spector S.L., 2003; Pop C.F., 2006]. Текущая оценка расходов системы здравоохранения на АР свидетельствует о высоком экономическом ущербе. Общая сумма затрат на заболевание в мире в 1987 г. составила 1,23 млрд. долларов США, а в 1998 г. она уже составила 4,5 млрд. долларов [Астафьева Н.Г., 2008]. По данным на 2003 год, в России прямые затраты, связанные с лечением одного пациента, страдающего персистирующим АР, составили 2000 рублей в год, интермиттирующим АР – около 800 рублей в месяц [Курбачева О.М., 2006].

Проведенные стандартизованные эпидемиологические исследования ISSAC (International Study Asthma and Allergies in Childhood) и ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), показали, что распространенность БА и АР в России, как среди взрослого, так и среди детского населения значительно превосходит данные официальной медицинской статистики [Хаитов P.M., Лусс Л.В. и соавт., 1998]. Анализ, проведенный  А.Г. Чучалиным (1997), свидетельствует, что фактическое количество больных БА в России составляет около 7 млн. человек, и только в одном из семи случаев данные о заболеваемости попадают в статистическую отчетность. Разночтения данных официальной медицинской статистики с общепринятыми мировыми стандартами связаны с тем, что она учитывает лишь обращаемость больных с тяжелой и инвалидизирующей формами болезни и не включает пациентов с легким течением АР и БА и больных, у которых заболевание не было распознано врачом.

Несмотря на большое количество проводимых исследований, результаты многих из них трудно сравнимы, т.к. в работах используются различные методы исследования и неунифицированные вопросники, являющиеся важнейшим эпидемиологическим инструментом. Без четкого эпидемиологического определения заболевания с применением универсальных диагностических критериев и стандартных методов описательной эпидемиологии невозможна истинная оценка распространенности аллергических заболеваний [Чучалин А.Г., 1997; Burney P.G., Luczynska C., Chinn S., Jarvis D., 1994].

Для организации высококвалифицированной помощи больным АР и БА необходимо выявление факторов, влияющих на развитие и провоцирующих появление симптомов заболеваний [Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2007; WHO position pаper. ARIA, 2000]. До настоящего времени региональные особенности комплексного воздействия климатогеографических и экологических условий на реактивность человека в Пензенской области изучены недостаточно.

Состояние кожи и слизистых оболочек является одним из основных факторов, способствующих развитию аллергического ответа [Гущин И.С, 2004]. В связи с этим, большой интерес клиницистов представляет местная иммунотерапия, привлекающая внимание простотой и высоким профилем безопасности. Однако, несмотря на достижения последних лет, иммунологические механизмы развития толерантности слизистых оболочек в процессе местной иммунотерапии остаются дискутабельными. Требуют уточнения вопросы клинико-иммунологических критериев эффективности сублингвальной АСИТ (слАСИТ), разработка оптимальных схем лечения. Изложенные выше положения определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Дать общую клинико-эпидемиологическую характеристику и выявить особенности АР и БА в разных возрастных группах у населения, проживающего в Пензенской области; оценить клинико-иммунологическую эффективность, безопасность слАСИТ у больных поллинозом.

Задачи исследования:

  1. Изучить распространенность АР и БА среди населения Пензенской области в разных возрастных группах (у детей 7 - 8 и 13 - 14 лет, взрослых 18 - 60 лет) на основе протоколов международных программ ISAAC и ECRHS.
  2. Оценить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей в районах с различной степенью экологического загрязнения окружающей среды в Пензенской области.
  3. Выявить основные региональные этиологические факторы развития АР и БА.
  4. Исследовать региональные особенности акарофауны жилых помещений в условиях г. Пензы и оценить ее вклад в формирование АР и БА.
  5. Дать клинико-аллергологическую характеристику АР и БА в Пензенской области.
  6. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность слАСИТ с использованием разных схем дозирования аллергена у больных поллинозом.
  7. Изучить динамику показателей общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета в процессе слАСИТ.

Научная новизна

Впервые в Пензенской области проведено современное стандартизованное эпидемиологическое исследование распространенности АР и БА среди разных возрастных групп населения в рамках международных программ ISAAC (для детей) и ECRHS (для взрослых), которое позволило установить распространенность аллергических заболеваний верхних дыхательных путей, значительно превышающую показатели статистической отчетности медицинских учреждений. Показано, что распространенность АР и БА среди взрослого населения города Пензы в 1,6 раз выше, чем в экологически более чистых сельских районах.

Впервые в изучаемом регионе проведено комплексное аллергологическое исследование, включающее кожное тестирование с широким набором аллергенов, что позволило расширить представления о спектре причинно-значимых аллергенов на территории Пензенской области и выявить высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав.

Впервые определены особенности акарофауны домашней пыли (спектр, количественное соотношение видов клещей, уровень численности, структура доминирования) в г. Пензе, которые необходимо учитывать при проведении диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Выявлены социально-экологические факторы, влияющие на экспозицию клещевых аллергенов в условиях г. Пензы.

Впервые в России показано, что слАСИТ аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия) является высокоэффективным и безопасным методом лечения поллиноза, и может быть рекомендован для широкого использования, наряду с традиционной подкожной АСИТ, у взрослых пациентов.

Впервые в России изучены особенности клинических проявлений и дана характеристика основных показателей иммунитета у больных поллинозом при применении разных схем дозирования пероральных аллергенов (“Осенняя смесь трав”, “Севафарма”, Чехия).

Впервые в России установлена минимальная эффективная суммарная доза стандартного аллергена, обуславливающая высокие клинические результаты слАСИТ у взрослых пациентов.

Получены новые сведения, характеризующие механизмы местного специфического иммунитета у больных поллинозом в процессе слАСИТ: увеличение содержания аллерген-специфических (ас) асIgA–антител и снижение концентрации асIgE-антител в секрете ротовой полости, при отсутствии изменения содержания асIgE-антител в сыворотке крови, что свидетельствует о преимущественном влиянии слАСИТ на локальный иммунный ответ.

Впервые в России определены основные иммунологические критерии эффективности слАСИТ, отражающие состояние общей и специфической иммунологической реактивности на уровне слизистых оболочек – содержание ИНФ- в сыворотке крови и асIgA-антител в секрете ротовой полости.

Разработан “Способ выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом” [патент на изобретение №2340895, 2007].

Практическая значимость

Данные стандартизированного эпидемиологического исследования по программам ISAAC и ECRHS позволяют на научной основе определить объем и характер требуемой специализированной помощи населению, меры по совершенствованию пульмонологической и аллергологической службы, что является важным элементом разработки региональной программы по борьбе с АР и БА.

Полученные данные о спектре внутрижилищной сенсибилизации позволяют расширить диагностическую панель при аллергологическом обследовании больных из ”группы риска” с дополнительным включением в нее аллергенов клещей амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae).

Показана диагностическая ценность акарологического анализа домашней пыли жилых помещений, позволяющего контролировать экспозицию клещевых аллергенов, и разрабатывать комплекс мер, направленных на уничтожение клещей домашней пыли (КДП) в квартирах больных АР и БА.

Высокая эффективность и безопасность слАСИТ аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия) позволяет применять ее для лечения больных с высокой степенью чувствительности к пыльце сорных трав.

Показано, что назначение высоких суммарных доз аллергена является более предпочтительным по сравнению с низкодозовой иммунотерапией, обоснована необходимость проведения повторных курсов лечения.

Установленная в ходе исследования минимальная эффективная суммарная доза слАСИТ является важным аспектом планирования лечебных мероприятий и оценки фармакоэкономических затрат на проводимую терапию.

Определение уровня асIgA-антител в секрете ротовой полости и ИНФ- в сыворотке крови, наряду с клиническим признаками, позволяет оценивать клинико-иммунологическую эффективность слАСИТ с учетом специфического локального иммунного ответа слизистых оболочек.

Экспериментально обоснована возможность использования “Способа выявления антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом” [патент на изобретение №2340895, 2007] для изучения критериев эффективности слАСИТ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологической и пульмонологической службы г. Пензы, подготовлена областная программа по оптимизации ведения больных с аллергической патологией. Разработанные методы диагностики и лечения внедрены в ЛПУ г. Пензы - городской аллергологический центр, областную клиническую больницу им. Н.Н. Бурденко, областную детскую клиническую больницу, областной диагностической центр, а также клинические отделения ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России.

Материалы диссертации широко используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей, кафедре терапии медицинского института ПГУ, заседаниях обществ аллергологов, терапевтов.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. АР и БА на территории Пензенской области являются широко распространенными заболеваниями, как среди детей, так и взрослых, что не соответствует данным официальной медицинской статистики. Преобладающей формой БА, независимо от возраста больных, является атопическая БА.
  2. Наиболее значимыми факторами сенсибилизации на изучаемой территории у детей являются внутрижилищные аллергены, обуславливающие круглогодичные формы заболевания, у взрослых – их сочетание с пыльцевыми аллергенами, которое проявляется доминированием сезонных форм АР в городе, и круглогодичных форм АР в селе. В этиологии атопической БА и АР важная роль принадлежит КДП и клещам амбарно-зернового комплекса.
  3. Сублингвальная АСИТ аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия) является эффективным и безопасным методом лечения больных поллинозом. Высокая клиническая эффективность лечения сопровождается изменениями показателей общего и местного иммунитета: снижением уровня асIgE-антител и повышением содержания асIgA-антител в секрете ротовой полости, изменением профиля цитокинов Т-хелперов в сторону Th-1 реагирования. Применение пероральных аллергенов для специфической иммунотерапии позволяет значительно снизить частоту местных и общих аллергических реакций и расширить показания для назначения специфической иммунотерапии.

Апробация работы

Результаты работы представлены на международном конгрессе “Иммунитет и болезни” (Москва, 2005 г.); VIII национальном конгрессе РААКИ (Москва, 2007 г.); национальной конференции “Аллергология и клиническая иммунология – междисциплинарные проблемы” (Москва, 2008г.); международном экофоруме-2008 (С-Петербург, 2008 г.); X международном конгрессе “Современные проблемы аллергологии, иммунологии, и иммунофармакологии” (Казань, 2009 г.); международной научно-практической конференции “Экологические проблемы современности” (Пенза, 2005 г., 2008 г.); объединенном иммунологическом форуме (С-Петербург, 2008 г.); международном симпозиуме “Надежность и Качество” (Пенза, 2003 г., 2008 г.); всероссийской научно-практической конференции “100 лет российской оториноларингологии” (С-Петербург, 2008 г.); III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии (Москва, 2009 г.); всероссийской научно-практической конференции “Окружающая среда и здоровье” (Пенза, 2004 г.); межрегиональных и региональных конференциях по проблемам диагностики и реабилитации больных, иммунокоррекции (Пенза, 2004 г., 2007 г., 2008 г.); заседаниях научно - практического общества терапевтов (Пенза, 2004 г.,  2007 г.) и общества аллергологов (Пенза, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе: 13 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций; 40 публикаций в материалах отечественных и международных конференций и конгрессов; 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 229 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы “Материалы и методы исследования”, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 35 таблицами, 55 рисунками. Список использованной литературы включает 421 источник, из них 140 отечественных и 281 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эпидемиологическое и клинико-аллергологическое исследование

Распространенность АР и БА изучалась среди детского (7-14 лет) и взрослого (18-60 лет) населения г. Пензы - индустриально развитого города с высоким уровнем техногенного загрязнения воздушной среды. Для сравнения распространенность АР и БА была изучена в тех же возрастных группах в трех сельских населенных пунктах Пензенской области (Сосновоборск, Сердобск, Русский Камешкир), характеризующихся относительным экологическим благополучием. Эпидемиологическое исследование проведено методом случайного отбора в период 2003-2005 гг. в 2 этапа. Первый этап (2003/2004 гг.) заключался в проведении анкетирования в рамках международной программы ISAAC (для детей), ECRHS (для взрослых). Второй этап включал проведение клинико-функционального и аллергологического исследования лиц, имевших согласно вопроснику, симптомы ринита и астмоподобные симптомы (АПС) за последние 12 месяцев.

На первом этапе обследована репрезентативная выборка, отражающая возрастной и половой состав населения г. Пензы и трех сельских населенных пунктов области на 1 января 2003 года. Анкетный скрининг проведен в г. Пензе среди 2099 школьников 7-8 лет, 2113 школьников 13-14 лет и 2150 взрослых 18-60 лет. В сельских районах в тех же возрастных группах анкетировано, соответственно, 1098, 1097, 3193 человек. Исследование проводили в 39 школах, отобранных с помощью программы случайных чисел. Скрининг взрослого населения проводился методом сплошного анкетирования в условиях поквартирных обходов на 3-х врачебных участках г. Пензы и 3-х врачебных участках в сельских районах, выбранных случайным образом. С учетом отказавшихся от анкетирования и правильно заполненных вопросников, а также ограничений, связанных с возрастом, в исследование включено 3854 детей в Пензе и 1941 в сельском районе (91,5% и 88,4% от подлежащих скринингу), 2095 взрослых в городе и 2775 в селе (97,4% и 86,9% от списочного состава, соответственно).

Для обследования больных использовались общеклинические методы исследования: клинический анализ крови, клинический анализ мочи, рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа (по показаниям), ЭКГ (по показаниям), исследования функции внешнего дыхания. По показаниям больным проводились консультации специалистов: ЛОР – врача, невропатолога, окулиста, гастроэнтеролога, дерматолога.

Кроме врачебного осмотра в обязательный минимум исследования входила спирометрия (спирограф “Спиро-спект”, Россия; виталограф “ALPHA”, Великобритания) с оценкой обратимости бронхиальной обструкции (функционально-фармакологическая проба с фенотеролом в ингаляционной дозе 100 мкг у детей и 200 мкг у взрослых.). При отсутствии признаков обратимой бронхиальной обструкции по данным ФВД и пробы с бронхолитиком проводился 2-х недельный пикфлоуметрический мониторинг пиковой скорости выдоха (ПСВ), исходя из того, что вариабельность ПСВ выше 20% в течение суток служит критерием диагностики БА. Динамическая пикфлоуметрия проводилась после предварительной отрицательной пробы с физической нагрузкой.

Аллергологическое обследование включало сбор аллергологического анамнеза, постановку кожных проб с аллергенами и определение асIgE-антител. Аллергологическую диагностику проводили методом кожного тестирования (прик-тест) с использованием стандартного набора бытовых, пыльцевых, эпидермальных аллергенов (16 наименований). Использовались пыльцевые аллергены производства “Севафарма”, Чехия: весенняя смесь ранняя, весенняя смесь поздняя, смесь злаков I, смесь злаков II, осенняя смесь пыльцевая, а также бытовые аллергены производства “Биомед”, г. Москва, эпидермальные аллергены производства ФГУП "Аллерген", г. Ставрополь. При постановке кожных проб руководствовались "Инструкцией по применению аллергенов".

Для оценки распространенности и особенностей видового состава КДП изучали акарофауну жилых помещений г. Пензы. Обследование проводили с января 2004 г. по май 2006 г. Образцы пыли собраны в 130 квартирах и частных домах, в которых проживали больные с положительными кожными пробами к аллергенам КДП и/или бытовым аллергенам. Подсчет и видовую идентификацию клещей проводили в лаборатории экологической биотехнологии НИИ им. И.И. Мечникова.

Методы оценки иммунного статуса

Мониторинг иммунологических показателей проведен 50 пациентам, получавшим курс слАСИТ. Работа проводилась в лаборатории иммунохимии ИФАВ РАН. Исследование выполняли до начала лечения, и после завершения курса слАСИТ - через 6, 12, 24, 30, 36 месяцев с момента проведения иммунотерапии. Для сравнения данных обследовано 40 здоровых лиц того же возраста. Анализировали следующие показатели иммунного статуса: содержание аллерген-специфических антител классов IgА, IgM, IgG, IgE (Art v1), sIgA, альбумина в секрете ротовой полости; концентрацию общего IgE, аллерген-специфических антител классов IgА, IgM, IgG, IgE (Art v1), цитокинов (ИНФ- и IL-4) в периферической крови.

Все иммунологические исследования выполняли в утренние часы. Слюну собирали натощак после ополаскивания ротовой полости водой путем сплевывания ее в пробирку в течение 10-15 мин. Далее образцы слюны центрифугировали (10000 об/мин) в течение 15 мин, собирали надосадок и хранили его при температуре -20С. Забор крови у больных поллинозом осуществляли в периоды времени, совпадающие с забором слюны. В работе использованы следующие биохимические реагенты: конъюгаты кроличьих антител против иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, IgE человека, меченых пероксидазой хрена, тетраметилбензидин, перекись водорода 30%, твин-20 (Sigma, США). Иммуноферментный анализ (ИФА) проводили на 96-луночных планшетах фирмы "Nunc" (Дания). Результаты анализа учитывали на спектрофотометре Multiskan (Финляндия) при 450 нм. Количественное содержание асIgA, асIgM, асIgG-антител определяли в ИФА по стандарту с известным содержанием иммуноглобулинов и выражали в микрограммах в мл (мкг/мл). Уровень асIgE-антител определяли по сывороточному стандарту, откалиброванному по стандарту ВОЗ, и выражали в МЕ/мл.

Методы оценки безопасности и эффективности слАСИТ

В соответствии с поставленными задачами проводили анализ эффективности и безопасности слАСИТ при использовании разных доз пероральных аллергенов у больных поллинозом.

Работа проводилась в ФГБУ “ГНЦ Институт иммунологии” ФМБА России в городском аллергологическом центре г. Пензы, совместно с кафедрой аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО Пензенского института усовершенствования врачей,  на основании поручения ГИСК им. Л.А. Тарасевича Роспотребнадзора. Для проведения слАСИТ отобрано 50 больных поллинозом в возрасте от 19 до 50 лет (26 мужчин, 24 женщины), средний возраст больных составил 30,8±9,2 лет, длительность заболевания 5,8±2,3 лет (M±s). Проявления заболевания были сочетанными и характеризовались чаще всего клинической картиной риноконъюнктивита и аллергического риносинусита, которая наблюдалась у 34 (68%) пациентов, у 16 (32%) больных – аллергического ринита в сочетании с атопической БА интермиттирующего или легкого персистирующего течения.

Критериями включения в исследование были:

  1. возраст от 18 до 50 лет,
  2. клинические проявления поллиноза в период цветения причинно-значимых  растений,
  3. наличие положительных кожных тестов с аллергенами “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия),
  4. отсутствие ранее проводимых курсов АСИТ,
  5. легкая/среднетяжелая степень тяжести АР и легкая степень тяжести БА,
  6. информированное согласие пациента на проведение слАСИТ,
  7. отсутствие симптомов заболевания на момент включения в исследование.

Критериями исключения являлись тяжелые проявления болезни, связанные с пыльцевой аллергией, а также общепринятые противопоказания для проведения АСИТ.

Сублингвальная иммунотерапия проведена в три этапа. На первом этапе осуществляли отбор больных и включение их в исследование. На втором этапе в предсезонный период проведена инициирующая фаза слАСИТ аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия). Аллерген назначали 1 раз в день, в утренние часы за 30 минут до приема пищи под язык на носителе (сахар) в возрастающих дозах от 1PNU до достижения поддерживающей дозы согласно инструкции к препарату. Аллергены в более низких концентрациях назначали ежедневно, при достижении дозы 1000 PNU – через день, 10000 PNU - 2 раза в неделю. На третьем этапе проводилась поддерживающая фаза слАСИТ - препарат назначали в поддерживающей дозе до начала периода палинации. Пациенты, включенные в исследование, методом случайного отбора были рандомизированы в две группы. Больные I группы получали аллерген в инициирующей фазе до дозы 30555 PNU. Курс лечения до достижения поддерживающей дозы составил 85 дней, поддерживающая доза – 5000 PNU 2 раза в месяц. Средняя курсовая доза вводимого аллергена составила 60394±2664 PNU, и в 10 раз превышала дозу, рекомендованную для пкАСИТ (рис.1).





  Больные поллинозом

I группа (доза 60394 PNU)  II группа (доза 3915 PNU)

  (n=25) (n=25)

Начало Начало

I слАСИТ I слАСИТ

.

  6 месяцев  6 месяцев

палинация  палинация

12 месяцев  11112  12 месяцев        

II слАСИТ

  24 месяца

III слАСИТ

30 месяцев

палинация

36 месяцев

Рис. 1. Программа исследования эффективности слАСИТ у больных поллинозом

. Во вторую группу (II) вошли пациенты, получившие аллерген в инициирующей фазе до дозы 1055 PNU. Курс лечения в стадию инициации составил 40 дней, поддерживающая доза равнялась 250 PNU и принималась 1 раз в неделю. Средняя курсовая доза аллергена равнялась 3915±46 PNU (M±s).

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности слАСИТ, больным I группы в течение последующих 2-х лет проводили сублингвальную иммунотерапию в прежнем режиме дозирования. Ежегодная курсовая доза не различалась и составила 60394 - 57840 - 56887 PNU (p=0,5788). Средняя суммарная доза аллергена к концу 3 курса лечения составила 175121 ± 8283 PNU.

Клиническая эффективность оценивалась ежегодно по окончании курса лечения на основании объективных осмотров больных врачом-аллергологом и дневника самоконтроля пациента в период цветения причинно-значимых растений. Критериями оценки явилась динамика клинических проявлений заболевания (длительность периода обострения поллиноза, интенсивность назальных, глазных, респираторных симптомов, потребность в медикаментах), функциональных и лабораторных показателей, кожной чувствительности к аллергену “Осенняя смесь трав”. Оценку проводили по общепринятой четырехбальной системе.

Дополнительно оценивалась интенсивность проявления каждого симптома (0-отсутствие симптомов, 1-слабые, 2-умеренные, 3-выраженные симптомы), с подсчетом среднего балла клинических проявлений за все время обследования. Потребность в лекарственных препаратах оценивали по следующим критериям – отсутствие потребности в препаратах (0 баллов), редкая (1 балл) – менее одного раза в неделю, частая (2 балла) – более двух раз в неделю.

Безопасность проведения слАСИТ оценивали по частоте местных и общих гиперэргических реакций, потребности в лекарственных препаратах в период проведения лечения аллергенами с учетом классификации ВОЗ. Интенсивность побочных реакций оценивали по четырехбальной шкале. За 0 баллов принимали отсутствие данного симптома, 1 балл – не требуется никакого вмешательства, регулирования дозы, 2 балла – необходимо лечение/сокращение дозы, 3 балла – угрожающее для жизни состояние/госпитализация.

Статистическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов вариационной статистики. Предварительно для оценки нормальности эмпирических распределений использовался критерий Шапиро-Уилка. При распределении признаков, отличном от нормального, применялись следующие методы статистического анализа: проверка равенства независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни, проверка равенства связанных измерений внутри группы с использованием критерия Вилкоксона, ранговый корреляционный анализ по Спирмену, непараметрический дисперсионный анализ Фридмана для сравнения нескольких повторных измерений в группе. В случае нормального распределения признаков значимость различия в группах оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента; вычисляли коэффициент корреляции Пирсона. Значимость различия для частотных показателей анализировали с помощью таблиц сопряженности с применением критерия 2, точного критерия Фишера. Рассчитывали доверительные интервалы для признаков - медианы, доли. Параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: P- относительная частота признака в выборке, mp  - стандартная ошибка выборки, М – среднее, m – ошибка среднего, s – стандартное отклонение; n - объем анализируемой подгруппы, Me(Q1; Q3). – медиана и квартили, ±95% - двусторонние 95%-ные доверительные интервалы для медианы, доли; rs – показатель Спирмена, p – достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принимали равным 5%. Полученные данные обрабатывали с применением пакета прикладных программ АtteStat, версия 10.5.1., статистических формул программы Microsoft Excel, версия 5.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Распространенность аллергического ринита среди городского и сельского населения

    1. Распространенность аллергического ринита среди детей

Анализ анкет показал, что каждый четвертый респондент в городе, и каждый третий из анкетированных школьников в селе имели симптомы ринита в течение последнего года. Сельские школьники указывали на симптомы ринита в 1,2 раза чаще по сравнению со своими сверстниками в городе - 33,0% и 25,8%, соответственно, (p<0,001) (табл.1).

Таблица 1

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного

АР среди городских и сельских школьников, P±mp  (%)

Признаки

Город

Село

Всего

7-8 лет,

n=1923

13-14 лет,

n=1931

7-8 лет,

n=914

13-14 лет

n=1027

город

n=3854

село

n=1941

Ринит без

простуды

за последние

12 месяцев

23,0±0,9

28,6±1,0

***

28,4±1,5

37,0±1,3

***

25,8±0,7

33,0±1,1

***

Сопутствующий конъюнктивит

6,9±0,6

13,6±0,8

***

10,6±1,0

13,0±1,0

10,3±0,5

11,8±0,7

Как сильно ринит мешал повседневной жизни

(от общего числа больных ринитом)

Никогда

16,3±1,8

15,4±1,5

17,7±2,4

15,0±1,8

15,8±1,2

16,1±1,5

Немного

71,9±2,1

60,0 2,1

***

66,5±2,9

59,2±2,5

65,3±1,5

62,2±1,9

Умеренно

7,5±1,3

17,8±1,6

***

10,8±1,9

18,7±4,0

13,2±1,1

15,5±1,4

Сильно

4,3±1,0

6,9±1,1

5,0±1,4

7,1±1,3

5,7±0,7

6,3±1,0

Умеренно и

сильно

11,8±1,5

24,6±1,8

***

15,8±3,3

25,8±2,2

*

18,9±1,2

21,8±1,6

КДАР

±95%

3,9±0,4

[3,1; 4,7]

8,7±0,6

***

[7,4; 10,0]

6,3±0,8

[4,8; 7,9]

8,1±0,9

[6,4; 9,7]

6,3±0,4

[5,6; 7,1]

7,3±0,6

[6,1; 8,4]

Примечание. Различия достоверны при:  *p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001

Частота симптомов ринита увеличивалась с возрастом и наблюдалась в городе в 1,2 раза (23,0% - 28,6%, соответственно, p=0,0004), а в селе в 1,3 раза (28,4% - 37,0%, соответственно, p=0,0003) чаще у детей 13-14 лет, чем у младших школьников.

Симптомы ринита с одинаковой частотой регистрировались как среди мальчиков, так и среди девочек. У детей с симптомами ринита, независимо от места жительства, преобладали лица с легким течением заболевания (79,7%, p<0,001), когда симптомы ринита не мешали повседневной жизни -15,8% - 16,1%, (p=0,9871), или оказывали незначительное влияние на самочувствие - 65,3% - 62,2%, (p=0,4427) - в городе и селе, соответственно. Реже выявлялось тяжелое и среднетяжелое течение ринита - на него указало 18,9% городских и 21,8% сельских школьников (p=0,0018). Отмечено увеличение количества более тяжелых форм заболевания среди детей в старшей возрастной группе по сравнению с младшими школьниками - в 1,7 раза в городе (24,6%-11,8%, соответственно, p<0,001) и в 1,5 раза в селе (25,8%-15,8%, соответственно, p=0,0001).

Проведенное клинико-аллергологическое обследование позволило диагностировать АР у 3,9% – 8,7% (3900,2 – 8700,2 на 100 тыс., p<0,001) младших и старших школьников в г. Пензе и у 6,3% – 8,1% (6345,7 – 8081,8 на 100 тыс., p=0,3390) детей в сельской местности, соответственно, т.е. у каждого четвертого-пятого респондента с симптомами ринита. В целом по Пензенской области частота клинически диагностированного АР (КДАР) составила 5,1% (5123,0 на 100 тыс.) среди детей 7-8 лет и 8,4% (8391,0 на 100 тыс.) среди детей 13-14 лет, (p<0,001). Распространенность КДАР среди детей в городе составила 6,3% (6331,1 на 100 тыс.), в селе - 7,3% (7264,3 на 100 тыс.), (p=0,4040).

Распространенность САР среди детей 7-8 и 13-14 лет в городе составила 0,9% - 2,8% (936,0 – 2848,3 на 100 тыс., p=0,0001), в селе – 0,7% - 2,1% (656,5 – 2142,2 на 100 тыс., p=0,0234), соответственно. Частота САР в городе и селе статистически не различалась и соответствовала 1,9% (1894,1 на 100 тыс.) у городских и 1,4% (1442,6 на 100 тыс.) у сельских школьников (p=0,4637).

У городских школьников сравнение распространенности симптомов ринита и КДАР в зависимости от возраста подтвердило закономерности, отмеченные при скрининге: в старшей возрастной группе АР выявляли в 2,2 раза чаще, чем у детей 7-8 лет (3,9%-8,7%, соответственно, p<0,001). Среди мальчиков и девочек разных возрастных групп КДАР регистрировали с одинаковой частотой, различий по полу не выявлено. Анализ анкет показал, что диагноз АР в 75,9 - 85,4% был установлен впервые. Во многих случаях больные либо не обращались к врачам, либо АР не был диагностирован. При сравнении данных, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики выявлены значительные различия – частота АР по данным обращаемости была ниже  показателей, полученных при эпидемиологическом исследовании в 25 - 29 раз в городе и селе, соответственно.

    1. Распространенность аллергического ринита среди взрослого населения

Среди взрослого населения Пензенской области анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов ринита - 32,6% среди городских жителей и 38,6% среди жителей села (p=0,0001) (табл. 2).

Таблица 2

Частота симптомов ринита и клинически диагностированного АР среди взрослого населения г. Пензы и области, P±mp  (%)

Признаки

Город

Село

Всего

М

n=1070

Ж

n=1025

М

n=1422

Ж

n=1353

город

n=2095

село

n=2775

Ринит без простуды за последние 12 месяцев

29,7±1,4

35,3±1,5

**

35,5±1,3

42,0±1,3

***

32,6±1,0

38,6±0,9

***

Сопутствующий  конъюнктивит

15,6±1,1

24,4±1,3

***

10,9±0,7

16,6±1,0

***

19,9±0,9

13,7±0,7

***

Как сильно ринит мешал повседневной жизни

(от общего числа больных ринитом)

Никогда

7,2±1,5

4.7±1,1

11,0±1,4

7,0±1,1

*

5,9±0.9

8,9±0,9

*

Немного

53,1±2,8

56,0 ±2,6

59,0±2,2

66,4±2,0

*

54,7±1,9

62,9±1,5

***

Умеренно

31,4±2,6

33,2±2,5

23,3±1,9

20,4±1,7

32,4±1,8

21,8±1,3

***

сильно

8,2±1,5

6,0±1,6

6,8±1,1

6,2±1,0

7,0±1,0

6,4±0,8

Умеренно

и сильно

39,6±4,2

39,3±3,6

30,1±3,1

26,6±2,4

39,4±1,9

28,2±1,4

***

КДАР,

±95%

7,8±0,8

[6,2; 9,4]

15,3±1,1

***

[13,1; 17,5]

3,6±0,5

[2,6; 4,6]

8,5±0,8

***

[7,0; 10,0]

11,5±0,7

[10,1 12,8]

6,0±0,5

***

[5,1; 6,9]

Примечание. Различия достоверны при:  * - p<0,05, ** - p<0,01,  *** - p<0,001.

Признаки сопутствующего конъюнктивита, в отличие от симптомов ринита, чаще наблюдались у городских жителей - 19,9% - 13,7%, соответственно, (p<0,001).

Следует отметить, что у 94,1 - 91,1% опрошенных респондентов, независимо от места жительства, симптомы ринита в той или иной степени мешали их ежедневной активности. Преобладали лица с легким течением заболевания, что составило 60,6% среди городских (p=0,0112) и 71,8% среди сельских жителей (p<0,001).

Анализ анкет показал, что распространенность ринита увеличивается с возрастом. У взрослых по сравнению с детьми 7-14 лет в городе она составляет 32,6%, против 25,8%, соответственно, (p<0,001); в сельской местности -  38,6% - 33,0%, соответственно, (p=0,0016).

В результате клинико-аллергологического обследования АР диагностирован у 11,5% (11455,8 на 100 тыс.) городских и у 6,0% (5982,0 на 100 тыс.) сельских жителей, т.е. у каждого третьего респондента с симптомами ринита в городе и селе (p<0,001). Частота КДАР в целом по Пензенской области составила  8,3% (8336,8 на 100 тыс.). САР выявлен среди 6,7% (6730,3 на 100 тыс.) респондентов в Пензе и 2,1% (2126,1 на 100 тыс.) в сельской местности (p<0,001).

Отмечено несоответствие частоты КДАР и данных, полученных при анкетировании: симптомы ринита, чаще диагностировались у сельских жителей-38,6% - 32,6%, соответственно, (p=0,0001), тогда как распространенность КДАР была достоверно выше в городе -11,5% - 6,0%, соответственно, (p<0,001). У взрослых респондентов установлена зависимость развития АР от пола. В Пензе соотношение мужчины/женщины, страдающие АР, составило 1:2 (p<0,001), в селе - 1:2,4 (p<0,001). Сопоставление результатов эпидемиологического исследования с данными официальной статистики выявило их превышение над показателями распространенности АР по обращаемости в 36-39 раз в городе и селе, соответственно, (p<0,001). Это объясняется не только низким уровнем диагностики (диагноз АР в 75,9% - 85,4% случаев был установлен впервые), но и тем обстоятельством, что в документах официальной медицинской отчетности сведения об АР представлены в разделе “Поллиноз”. Это вызывает значительные разночтения статистических показателей и приводит к тому, что в настоящее время отсутствуют объективные данные об истинной заболеваемости как поллиноза, так и АР в целом.

Таким образом, распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, взрослых 18-60 лет - 8,3%, что превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз. Одной из причин гиподиагностики АР среди детей и взрослых в регионе является низкий уровень выявления легких форм заболевания.

2. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения

2.1. Распространенность бронхиальной астмы среди детей

Результаты анкетного скрининга показали, что среди детей астмоподобные симптомы носят распространенный характер и составляют в г. Пензе 20,0% и в селе – 18,3% (p=0,3189). На затрудненное свистящее дыхание жаловался каждый пятый ребенок в городе и селе. В течение года, предшествовавшего обследованию, наличие АПС отмечали 11,1% городских и 10,4% сельских школьников (p=0,7397) (табл.3).

Таблица 3

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ISAAC и клинически диагностированной БА среди городских и сельских школьников, P±mp, (%)

Признаки

Город

Село

Всего

7-8 лет,

n=1923

13-14  лет,

n=1931

7-8 лет,

n=914

13-14 лет

n=1027

город

n=3854

село

n=1941

Свистящее

дыхание

когда-либо

18,8±0,9

21,9±0,9

**

16,3±1,2

20,1±1,2

*

20,0±0,6

18,3±0,9

Свистящее

дыхание за последние 12 мес.

9,8±0,7

12,4±0,7**

9,0±0,9

11,7±1,0

11,1±0,5

10,4±0,7

Рецидивирование симптомов

1-3 раза в год

7,7±0,6

9,6±0,7

7,2±0,9

9,1±0,9

8,6±0,5

8,2±0,6

Одышка, нарушающая  сон

1,4±0,3

2,0±0,3

1,3±0,4

1,8±0,4

1,7±0,2

1,5±0,3

Тяжелая одышка, ограничивающая речь

1,4±0,3

2,0±0,3

1,3±0,4

1,8±0,4

1,7±0,2

1,5±0,3

Свистящее дыхание при физических нагрузках

6,4±0,6

9,7±0,7

***

3,9±0,6

8,2±0,9

***

8,1±0,4

6,2±0,5

*

Ночной кашель

9,4±0,7

12,4±0,8

**

8,2±0,9

11,5±1,0

*

10,9±0,5

9,9±0,7

БА в анамнезе

0,7±0,2

1,1±0,2 

0,5±0,2

0,9±0,3

0,9±0,2

0,7±0,2

КДБА,

±95%

2,7±0,4

[1,9; 3,4]

5,9±0,5

***

[4,8; 6,9]

2,3±0,5

[1,3; 3,3]

4,3±0,6

[3,1; 5,7]

4,3±0,3

[3,6; 4,9]

3,3±0,4

[2,6; 4,3]

Примечание. Различия достоверны при:  *- p<0,05, **- p<0,01, *** - p<0,001.

Эти дети составили “группу риска” по развитию БА. В городе частота АПС была выше у детей в старшей возрастной группе по сравнению с младшими школьниками - 12,4% - 9,8%, соответственно, (p=0,0366). В селе статистически значимого повышения уровня АПС с возрастом у детей не отмечено -  11,7% - 9,0%, соответственно, (p=0,1483) При сравнении частоты АПС у девочек и мальчиков различий по полу не зарегистрировано как в городе, так и в селе. Анализ отдельных астмоподобных симптомов показал, что изолированный ночной кашель, возникающий при отсутствии симптомов простудных заболеваний, регистрировался с одинаковой частотой у городских и сельских школьников – 10,9% - 9,9%, соответственно, (p=0,5371). Чаще всего на него указывали дети старшей возрастной группы по сравнению с младшими школьниками - в городе 12,4% - 9,4%, (p=0,0094), в селе - 11,5%- 8,2%, соответственно, (p=0,0194).

Свистящее дыхание при физических нагрузках выявлено у 8,1% респондентов в городе и у 6,2% в сельской местности (p=0,0326). Оно отмечалось чаще у старших школьников, чем у детей 7-8 лет - в 1,5 раза в городе (9,7% - 6,4%, соответственно, p=0,0009) и в 2,1 раза в селе (8,2% - 3,9%, соответственно, p=0,0006).

Одышка, ограничивающая речь, свидетельствующая о тяжелом течении БА, с одинаковой частотой регистрировалась у городских и сельских школьников – 1,7% - 1,5%, соответственно, (p=0,9235).

Частота рецидивирования респираторных симптомов была одинаковой у детей младшего и старшего школьного возраста, не зависела от места жительства, и у большинства школьников из “группы риска“ (81,8% - 86,9%) не превышала трех обострений в год, что явилось эквивалентом легкого течения заболевания.

Среди детей с неустановленным ранее диагнозом БА, преобладали школьники, имеющие изолированный ночной кашель, бронхоспазм при физической нагрузке и редкие приступы затрудненного дыхания (до 3-х раз в год), не сочетавшиеся с ночными симптомами. В анамнезе у них аллергические заболевания отмечены в 3-10 раз реже, чем у детей с установленным диагнозом астмы (p<0,001). Дети, у которых диагноз был выставлен до обследования, отмечали наличие среднетяжелых и тяжелых приступов удушья в 3 - 12 раз чаще, чем школьники с неустановленным диагнозом БА. Анализ анкет показал, что БА была диагностирована чаще при сочетании ее с другими атопическими заболеваниями - поллинозом, атопическим дерматитом.

Обследование школьников на втором этапе подтвердило высокую распространенность БА, которая выявлена в Пензе среди 2,7% – 5,9% (2652,1 – 5851,9 на 100 тыс.) школьников 7-14 лет, соответственно, (p<0,001). В сельской местности распространенность клинически диагностированной БА (КДБА) составила 2,3% среди младших школьников и 4,3% среди детей старшей возрастной группы (2297,6 – 4284,3 на 100 тыс., соответственно), (p=0,0524). В целом по Пензенской области КДБА была выявлена у 2,5% младших и 5,1% старших школьников (2474,9 – 5068,1 на 100 тыс. детей, соответственно, p<0,001). Частота КДБА среди детей в городе составила 4,3% (4255,3 на 100 тыс.), в сельской местности – 3,3% (3348,8 на 100 тыс.), (p=0,2472).

В Пензе у детей с АПС за последние 12 месяцев КДБА диагностирована среди 27,1% младших школьников и 47,3% детей старшей возрастной группы (p=0,0001). У сельских школьников БА зарегистрирована среди 25,6% детей 7-8 лет, и 36,7% старших школьников из “группы риска” (p=0,2555).

Частота КДБА, также как и АПС, была сопоставима у городских и сельских жителей и составила у школьников 7-8 лет - 2,7% - 2,3%, (p=0,8544), школьников 13-14 лет - 5,9% - 4,3%, (p=0,1942), соответственно. В городе с возрастом отмечено увеличение частоты БА в 2,2 раза - 5,9% - 2,7%, соответственно, (p<0,001). Среди сельских школьников БА диагностировалась с одинаковой частотой у детей разных возрастных групп - 2,3% - 4,3%, соответственно, (p=0,0524). Распространенность БА, в обеих возрастных группах была одинаковой между мальчиками и девочками независимо от места жительства, различий по полу не выявлено.

Проведенное клинико-аллергологическое обследование респондентов из “группы риска” позволило диагностировать  преобладание удельного веса атопического варианта течения БА, частота которого была сопоставима в городе и селе - 67,7% - 72,3%, соответственно, (p=0,7924). В структуре КДБА преобладали легкие формы заболевания (73% - 78%), которые у большинства детей не были диагностированы врачами лечебно-профилактических учреждений. Полученные при эпидемиологическом исследовании данные были выше показателей официальной медицинской статистики в 6-7 раз в городе и селе, соответственно, (p<0,001).

2.2. Распространенность бронхиальной астмы среди взрослого населения

Среди взрослого населения, анкетный скрининг выявил широкое распространение симптомов БА. Частота АПС варьировала от 12,4% до 22,4%. При сравнении частоты АПС в зависимости от пола выяснено, что положительные ответы на вопросы анкеты были получены с одинаковой частотой у мужчин и женщин в городе - 19,8% - 22,4%, соответственно, (p=0,3381), и в селе - 12,4% - 12,9%, соответственно, (p=0,9479). Анализируя отдельные симптомы, отмечено, что женщины в городе значительно чаще мужчин отмечали наличие приступов удушья - 4,8% - 2,5%, соответственно, (p=0,0221). Среди сельских жителей различия в частоте отдельных астмоподобных симптомов по полу не выявлены (табл.4).

Таблица 4

Частота астмоподобных симптомов по вопроснику ECRHS и клинически диагностированной БА среди взрослого населения

г. Пензы и области, P±mp, (%)

Признаки

Город

Село

Всего

М

n=1070

Ж

n=1025

М

n=1422

Ж

n=1353

Город

n=2095

Село

n=2775

Свистящее дыхание за последние 12 месяцев

19,8±124

22,4±1,3

12,4±0,9

12,9±0,9

21,1±0,9

12,6±0,6

***

Свистящее дыхание без предшествующей простуды

11,2±1,0

14,2±1,1

7,2±0,7

8,4±0,8

12,7±0,7

7,7±0,5

***

Нарушение сна

из-за затруднен-ного дыхания

8,8±0,7

6,7±0,8

4,5±0,5

4,0±0,5

7,8±0,6

4,3±0,4

***

Нарушение сна

из-за кашля

15,5±1,1

18,2±1,2

8,7±0,7

10,1±0,8

16,8±0,8

9,4±0,6

***

Приступы

удушья

2,5±0,5

4,8±0,7

**

1,9±0,4

2,4±0,4

3,6±0,4

2,1±0,3

**

Прием противоастмати-ческих препаратов

2,1±0,4

3,4±0,6

1,7±0,3

2,0±0,4

2,7±0,4

1,8±0,3

КДБА,

±95%

4,6±0,6

[3,3; 5,8]

6,8±0,8

[5,4; 8,5]

2,8±0,4

[2,1; 3,7]

4,4±0,6

[3,4; 5,6]

5,7±0,5

[4,8; 6,8]

3,6±0,4

**

[2,9; 4,3]

Примечание. Различия достоверны: ** - p<0,01, *** - p<0,001

Среди респондентов наиболее частым был положительный ответ о наличии свистящего дыхания за последние 12 месяцев. На него ответили утвердительно 21,1% жителей Пензы и 12,6% - сельских районов (p<0,001). Приступы удушья встречались с наименьшей частотой и выявлялись у 3,6% взрослого населения в городе и 2,1% жителей в сельской местности (p=0,0068). Из числа опрошенных 2,7% взрослых в городе и 1,8% респондентов в селе пользовались противоастматическими препаратами (p=0,1170), что составило 21,4% лиц с наличием АПС за последние 12 месяцев в городе и 27,4% - в селе.

Среди жителей Пензы по результатам анкетного скрининга “текущая астма” (ночные симптомы, приступы удушья или прием противоастматических препараторов с симптомами свистящего дыхания) составила 6,4 %, среди сельских жителей – 5,3 % (p=0,0909).

Обследование взрослого населения на втором этапе подтвердило высокую распространенность КДБА, которая составила 5,7% (5680,2 на 100 тыс.) в городе и 3,6% (3567,6 на 100 тыс.) в селе (p=0,0020). Нами установлена обратная корреляционная связь между показателями заболеваемости БА среди взрослого населения в Пензе и индексом загрязнения атмосферы  (rs=-0,85, p=0,0681). В целом по Пензенской области частота КДБА составила 4,6% (4623,9 на 100 тыс.).

Различий по полу не выявлено: в Пензе КДБА зарегистрирована среди 4,6% – 6,8%, (p=0,0843), в селе - среди 2,8% – 4,4% мужчин и женщин, соответственно, (p=0,0895).

Этот диагноз установлен впервые у 90,8% обследованных пациентов с АПС в г. Пензе и у 83,8% в сельской местности. Сопоставление частоты АПС и КДБА показало, что у городских жителей по сравнению с жителями села отмечается не только преобладание частоты АПС, но и более высокой  (в 1,6 раза) уровень распространенности КДБА – 5,7%-3,6%, соответственно, (p=0,020).

Среди взрослых респондентов с впервые выявленной бронхиальной астмой, так же как и среди детей, большинство больных имели легкое течение заболевания, частота которого была сопоставима у городских и сельских жителей - 68,1% - 64,6%, соответственно, (p=0,8677). Сравнение результатов, полученных при эпидемиологическом исследовании, с материалами официальной статистики по обращаемости, выявило их значительные различия: по данным органов здравоохранения распространенность БА среди взрослого населения была ниже результатов, полученных при  эпидемиологическом исследовании в 11 раз в городе и в 8 раз в селе (p<0,001).

Таким образом, распространенность БА в Пензенской области составляет среди детей 7-8 лет - 2,5%, 13-14 лет – 5,1%, взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз. Преобладают больные с легким течением БА, что обуславливает гиподиагностику заболевания. Установлено, что среди городского населения в возрасте 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха, по сравнению с сельскими жителями, живущими на относительно экологически благополучной территории, частота БА (5,7% , против 3,6%), также как и АР (11,5%, против 6,0%), существенно выше.

3. Клинико-аллергологическая характеристика аллергического ринита и бронхиальной астмы

В результате проведенного исследования установлено, что у 24,5% - 22,0% детей (p=0,5045) и у 35,2% - 15,5% взрослых (p<0,001) с симптомами ринита за последние 12 месяцев в городе и селе, соответственно, выявлена атопическая природа заболевания. В структуре КДБА атопическая форма занимает доминирующее положение как у детей - 68,3% - 77,0%, (p=0,8380), так и у взрослых - 71,0% - 59,0%, (p=0,1674) в городе и селе, соответственно.

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что в структуре АР у детей, независимо от места жительства, преобладают круглогодичные формы аллергического ринита (КАР), обусловленные преимущественно сенсибилизацией к бытовым аллергенам, которые составляют 70,1% в городе (p<0,001) и 80,1% в селе (p<0,001).

Удельный вес сезонных форм аллергического ринита (САР), причиной которых является только пыльца растений, составляет 13,5% - 8,5% у городских и сельских школьников, соответственно, (p=0,3368). Сочетание пыльцевой сенсибилизации с бытовой обуславливает круглогодичное течение АР с сезонными обострениями (САР+КАР). Его частота сопоставима с уровнем САР и составляет  в городе  16,4% - 13,5%, (p=0,6739), в селе - 11,4% - 8,5%, (p=0,7282), соответственно. Удельный вес сочетанных форм аллергического ринита (САР+КАР) у школьников не различается в городе и селе и составляет 16,4% - 11,4%, соответственно, (p=0,4004) (рис. 2).

.

Рис. 2. Структура АР у детей и взрослых в зависимости от места жительства (%)

Для взрослых жителей в городе характерно доминирование САР над КАР – 58,8% и 41,2%, соответственно, (p=0,0002). Сочетанные формы АР (САР+КАР) преобладают над “чистым” САР и составляют 35,9% и 22,9%, соответственно, (p=0,0011). В селе у взрослых, также как и у детей, преобладают круглогодичные формы заболевания – 64,5%, сезонные формы АР составляют 35,5% (p<0,001). Частота сочетанных форм (САР+КАР) сопоставима с изолированными формами САР и составляет 19,2% - 16,3%, соответственно, (p=0,6546).

Как известно, бронхиальная астма и аллергический ринит взаимосвязаны, имеют общую этиологию и патогенез, часто сопутствуют или предшествуют друг другу, являясь результатом общей сенсибилизации организма. На основании проведенного исследования у пациентов с АР бронхиальную астму диагностировали в 12,0% - 26,1% случаев. У больных с атопической БА в 64,3% - 78,4% выявлялся также и аллергический ринит. С целью уточнения этиологических факторов БА проведено сопоставление характера сенсибилизации у больных с изолированным АР и при его сочетании с БА. Отмечено, что при диагностике АР, ассоциированного с бронхиальной астмой, частота поливалентной сенсибилизации возрастала в 1,4 раза, и составляла у школьников в городе 65,9% против 47,3% при изолированном аллергическом рините, (p=0,0224), в селе - 66,7% - 47,1%, соответственно, (p=0,0199). Среди взрослых жителей удельный вес поливалентной сенсибилизации при сочетанной патологии (АР+БА) также увеличивался и составил в городе 70,9%, против 51,6% при АР, (p=0,0390); в селе - 62,2% - 39,3%, (p<0,001), соответственно. Вероятно, что поливалентный характер сенсибилизации может выступать как один из факторов риска развития БА.

Результаты клинико-аллергологического обследования показали, что важным фактором развития АР и БА у детей и взрослых являются КДП, сенсибилизация к которым встречалась с одинаковой частотой, независимо от места жительства. Аллергия к клещам выявлена у 31,0% - 37,6% детей (p=0,4382) и 35,42% - 30,7% (p=0,3798) взрослых с явлениями ринита и АПС в городе и селе, соответственно. В Пензе характерна более высокая частота больных с аллергией к КДП Der. pter. по сравнению с КДП Der. far., как среди детей - 25,0% - 10,2%, (p=0,0003), так и среди взрослых - 31,3% - 18,3%, (p=0,0047), соответственно. Однако при изучении степени сенсибилизации к КДП среди взрослого населения отмечено преобладание частоты положительных и резко положительных проб (2+ и более) к КДП Der. far. по сравнению с КДП Der. pter - 86,0% - 66,6%, соответственно (p=0,0055). У взрослых, проживающих в селе, аллергия к КДП D. far. выявлялась в 2,5 раза чаще, чем к КДП Der. pter.- 22,9% - 9,0%, соответственно, (p=0,0026). Среди сельских школьников частота положительных кожных проб к КДП Der. pter. и КДП Der. far. не различалась и составляла  21,3% - 27,7%, соответственно, (p=0,4597). Показано, что от 29% до 57% больных, чувствительных к домашней пыли, имеют положительные кожные пробы на КДП. Среди взрослых в Пензе широко распространенной оказалась аллергия к клещам амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae), которая выявлялась у 19,2% больных АР. В селе число жителей с повышенной чувствительностью к ним значительно ниже - 7,2%, (p=0,0012).

В Пензе среди взрослого населения аллергия к пыльце деревьев, луговых и сорных трав встречалась с одинаковой частотой -36,3% - 47,1% - 36,3%, соответственно, (p=0,0979). Выявлен высокий удельный вес клинических форм поллиноза, обусловленных сенсибилизацией к пыльце сорных трав. Изолированная пыльцевая аллергия в городе диагностирована у 22,9% больных АР в возрасте 18-60 лет, т.е. у каждого третьего больного поллинозом, что следует учитывать при проведении АСИТ.

Эпидермальная сенсибилизация выявлена у 61,6% городских и 73,7% сельских жителей из “группы риска” (p=0,0009). Основными эпидермальными аллергенами в регионе являются аллергены эпидермиса кошки и собаки, сенсибилизация к которым варьировала от 10% до 32,6%. У 8,3% детей, и у 3,6% взрослых, проживающих в городе, эпидермальная аллергия не сочеталась с сенсибилизацией к бытовым и пыльцевым аллергенам и являлась изолированной (p=0,0894). В сельской местности, по сравнению с городом, частота изолированной эпидермальной сенсибилизации значительно выше и составляет 11,2% у детей (p=0,6065) и 18,7% у взрослых, соответственно, (p<0,001). На это следует обращать внимание пациентов при проведении мероприятий по устранению воздействия причинно-значимого аллергена.

Таким образом, основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА являются аллергены домашней, библиотечной пыли, КДП, пыльцы растений, эпидермиса кошки и собаки. Важную роль в развитии АР имеют КДП семейства Pyroglyphidae и амбарно-зернового комплекса (Tyrophagus putrescenticiae). Знание этиологических факторов позволяет совершенствовать диагностику АР, проводить адекватную терапию, первичную и вторичную профилактику заболеваний.

4.Характеристика акарокомплекса домашней пыли в г. Пензе

В домашней пыли жилых помещений г. Пензы выявлено 27 видов клещей, принадлежащих к 23 родам, 13 семействам и 2 отрядам, которые обнаружены в  90% обследованных квартир (117 из 130). Из них в 82% (107 из 130) выявлены КДП семейства Pyroglyphidae. Наиболее часто в 75% (98 из 130) квартир встречался КДП D.far. (p<0,001). Удельное обилие КДП D.pter. в 1,9 раза ниже, чем КДП D.far. (p<0,001). Он зарегистрирован в 39% квартир (51 из 130). В 29% квартир (38 из 130) выявлены совместно обитающие популяции D.pter. и D.far. В 31% (40 из 130) и в 23% (30 из 130) квартир зарегистрированы популяции одного и двух видов клещей, соответственно. В 34% квартир (44 из 130) обнаружено от 3-х до 7-ми видов клещей. В трех квартирах зарегистрировано по 9, 10 и 12 видов клещей.

В акарокомплексе домашней пыли (АКДП) г. Пензы по численности клещи семейства Pyroglyphidae занимают доминирующее положение: на их долю которых приходится 91,1% от общей численности всех клещей. Пироглифидные клещи представлены 3 видами D.pter., D.far. и E.maynei, из которых абсолютно преобладали D.pter. и D.far. Средняя численность клещей семейства Pyroglyphidae составила 505 экз./г пыли. Отмечено, что средняя численность КДП D.far. в 3,4 раза была выше средней численности КДП D.pter. (p<0,001), а их максимальная численность составляла 2867 и 3400 экз./г пыли, соответственно. Это в 29 раз превышает уровень (100 экз./г пыли), при котором, по данным ВОЗ, у больных с предрасположенностью к атопии, развивается сенсибилизация к клещевым аллергенам, и более чем в 6 раз превышает уровень (500 экз./г пыли), при котором у больных с клещевой сенсибилизацией возможен приступ БА.

Амбарные клещи семейств Acaridae и Glycyphagidae в АКДП г. Пензы представлены 10 видами. Ими заселено 27% - 15% квартир, соответственно, и их суммарное удельное обилие составляет 4,2%. Наиболее многочисленным из амбарных клещей является Glycyphagus destructor, численность которого достигает 1750 экз./г. Хищные клещи представлены гамазовыми, хейлетидными и тарзонемидными клещами, встречаемость которых варьирует от 6 до 19%, а удельное обилие не превышает 2,1%.

Региональная специфика АКДП Пензы проявляется в доминировании G.destructor также как, в Прибалтике, Приморском крае. Обращают на себя внимание находки в домашней пыли г. Пензы B.kulagini и G.cadaverum. На территории бывшего Советского Союза B. kulagini отмечен только в Иркутске, и в сельской местности Алма-Атинской области, тогда как, близкий вид Blomia tropicalis, часто доминирует в пыли квартир тропических и субтропических регионов. G.cadaverum является одним из доминирующих видов амбарных клещей АКДП Ташкента.

С использованием статистических методов проанализировано влияние на численность КДП различных социально-экономических факторов. Статистически значимая зависимость выявлена между численностью клещей, влажностью воздуха помещения, а также факторами, опосредованно влияющими на влажность воздуха (строительный материал, из которого построен дом; тип домовладения - частный или многоквартирный дом, и отопления - централизованное или автономное). Не выявлена статистически значимая зависимость между численностью КДП, вентиляцией помещения, присутствием домашних животных и цветов, а также количеством жильцов, заселяющих квартиру. Из 81 больного, проживающего в обследованных помещениях, аллергический ринит зарегистрирован у 73% пациентов, бронхиальная астма – у 4%, а аллергический ринит в сочетании с бронхиальной астмой – у 23%.

Таким образом, АКДП г. Пензы имеет как общие для всех регионов, так и специфические черты структурной организации. Общие черты находят отражение в обязательной представленности пироглифидных и амбарных клещей, постоянстве доминирования пироглифидных клещей, субдоминировании и динамичности амбарного комплекса. Региональные особенности структуры АКДП г. Пензы проявляются в определенном спектре и количественном соотношении видов клещей, уровне численности, структуре доминирования. На численность клещей в условиях г. Пензы оказывают достоверное воздействие относительная влажность воздуха помещений и социально-экономические факторы, опосредованно влияющие на влажность воздуха помещений.

5. Клинико-иммунологическая оценка эффективности и безопасности сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии

5.1. Клинико-иммунологическая эффективность применения разных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Проведенное исследование показало, что при тщательном отборе больных, слАСИТ, дозами пероральных аллергенов в 10 и более раз превышающих рекомендованные для пкАСИТ (60394 PNU, I группа), оказывает выраженный лечебный эффект с учетом отличных и хороших результатов у 84% пациентов уже после I курса иммунотерапии.

У больных II группы на фоне применения более низких доз аллергена (3915 PNU), также отмечено уменьшение клинических проявлений заболевания – хорошие результаты достигнуты у 56% больных, удовлетворительные у 40%, неудовлетворительные у 4% пациентов. Сравнительная оценка результатов лечения показала, что интенсивность симптомов поллиноза, потребность в лекарственных препаратах в период палинации, была выше у пациентов II группы по сравнению с больными I группы (p<0,001).

В результате проведенного исследования установлено, что у больных поллинозом имеет место нарушение состояния как местного, так и общего иммунитета, преобладание Th-2 иммунного реагирования. Динамика иммунологических показателей после завершения курса слАСИТ (6 мес.) отмечена у больных как первой, так и второй группы, что нашло отражение в повышении концентрации ИНФ- и снижение содержание ИЛ-4 в сыворотке крови; изменении содержания асIgA и асIgE- антител, sIgA в секрете ротовой полости (рис. 3).

Рис. 3. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом в процессе I курса слАСИТ (Me)

Различия достоверны:

* ** - p<0,001 -  при  сравнении между  здоровыми  донорами и больными  до слАСИТ

^ - p<0,05, ^^ - p<0,01, ^^^-p<0,001-при сравнении между группой больных до и после слАСИТ

Анализ полученных результатов показал, что при применении разных курсовых доз аллергена в процессе слАСИТ динамика показателей sIgA, ИЛ-4, ИНФ- не различалась в обеих группах (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных поллинозом после завершения I курса слАСИТ (6 мес.) при применении разных схем дозирования аллергена, Me (Q1; Q3 )

Показатели

Объект исследования

I группа

(max дозы), n=25

p

II группа (min дозы) n=25

асIgА-антитела

мкг/мл

секрет ротовой полости

35 (37; 49)

0,0001

22 (17; 23)

асIgE-антитела

МЕ/мл

секрет ротовой полости

17,2 (15,0; 18,9)

0,0180

21,6 (19,5; 22,0)

sIgA

мкг/мл

секрет ротовой полости

90 (80;100)

0,0738

100 (70;100)

ИНФ-

пг/мл

сыворотка

крови

36 (33; 38)

0,3312

39 (34; 40)

ИЛ-4

пг/мл

сыворотка

крови

60,0 (60,0; 60,0)

0,4768

60,0 (57,5; 60,0)

IgE общий

МЕ/мл

сыворотка

крови

159 (146; 178)

0,4032

154 (101; 178)

асIgE-антитела

МЕ/мл

сыворотка

крови

15,2 (13,8; 19,9)

0,1031

16,5 (14,5; 19,0)

Больные, получившие высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), после завершения первого курса слАСИТ имели статистически значимое увеличение концентрации асIgA-антител и снижение асIgE-антител в секрете ротовой полости, чего не наблюдалось у больных второй группы. Содержание асIgE-антител и IgЕ общего в сыворотке крови у больных I и II группы не изменилось. При определении показателей асIgA, асIgM, асIgG-антител в сыворотке крови и асIgM, асIgG-антител в секрете ротовой полости статистически значимых величин не выявлено.

Таким образом, сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия является эффективным методом лечения, позволяющим достигать отличные и хорошие результаты у 84% пациентов уже после I курса лечения. Она характеризуется повышением содержания асIgA-антител и снижением концентрации асIgE-антител в секрете ротовой полости, повышением уровня ИНФ- и снижением содержания ИЛ-4 в сыворотке крови, что является свидетельством активации защитных свойств слизистых оболочек, изменения иммунологического ответа в сторону Th-1 реагирования у больных поллинозом. Назначение высоких доз пероральных аллергенов (в 10 и более раз превышающих дозы, стандартные для пкАСИТ) у взрослых пациентов является более эффективным по сравнению с низкими дозами препарата.

5.2. Клинико-иммунологическая эффективность 3-х курсов слАСИТ высокими дозами пыльцевых пероральных аллергенов

С целью дальнейшего изучения клинико-иммунологической эффективности слАСИТ, пациентам I группы (n=25) в течение последующих 2-х лет в предсезонный период проводился курс иммунотерапии аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия).

Проведенное исследование показало, что эффективность слАСИТ повышается после повторных курсов лечения, а стойкий клинический результат достигнут после 3-го предсезонного курса слАСИТ. Несмотря на то, что число отличных и хороших результатов лечения после II и III курса слАСИТ было сопоставимо - 88%-92%, соответственно, (p=0,9293), средний балл клинических проявлений после III курса иммунотерапии снизился в 1,5 раза (p=0,0004), потребность в лекарственных препаратах в 1,4 раза (p=0,0344).

Обращает на себя внимание, что, в то время как интенсивность всех проявлений поллиноза существенно уменьшилась уже после первого курса слАСИТ, показатели частоты симптомов претерпели существенное изменение только после второго - третьего года лечения. После завершения III курса слАСИТ средний балл клинических проявлений поллиноза снизился на 72% (p<0,001), потребность в лекарственных препаратах сократилась на 67,1% от первоначальных значений (p<0,001). У 21 больного (84%) отмечено уменьшение волдырно-гиперемической реакции при кожном прик-тестировании с аллергеном “Осенняя смесь трав” от резко положительных тестов (3+ и более) до умеренной степени выраженности (2+) (p<0,001). У 4-х (16%) пациентов наблюдалась слабоположительная (1+) реакция прик-тестов. В процессе 3-х курсов слАСИТ всего лишь у трех (12%) пациентов выявлено расширение спектра сенсибилизации, у одного пациента (4%) с АР зарегистрирован дебют БА в период цветения причинно-значимых растений (август-сентябрь). Изучение динамики показателей ФВД в процессе 3-х курсов слАСИТ в целом по группе не выявило статистически значимых различий по сравнению с первоначальным уровнем (p=0,2098).

Полученные результаты сохранялись у 88% больных в течение последующих 30 месяцев. Дальнейшего нарастание интенсивности и частоты симптомов БА у больных поллинозом, снижения показателей ОФВ1 не зарегистрировано (p=0,2636). У 3-х (12%) больных отмечено нарастание частоты конъюнктивита, общих симптомов поллиноза, интенсивности симптомов ринита, повышение потребности в лекарственных препаратах. Данные изменения не привели к статистически значимому ухудшению клинических показателей заболевания в целом по группе больных. Средний балл клинических проявлений повысился на 12% (p=0,1230). Потребность в лекарственных препаратах увеличилась на 17%, и не была статистически значимой (p=0,1628).

На фоне проведения слАСИТ наблюдалась значительная динамика показателей местного иммунитета. Так, содержание sIgA в секрете ротовой полости через 12 месяцев от начала слАСИТ выросло на 42% и составило 110(100; 120), против 80(60; 100) мкг/мл (p<0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика sIgA в секрете ротовой полости больных поллинозом в процессе слАСИТ (Me, мкг/мл)

После 2 курса иммунотерапии этот показатель увеличился на 88% по сравнению с исходным уровнем и составил 150(140; 160) мкг/мл, (p<0,001), а к 36 месяцам увеличился в 2,6 раза и превысил средние значения здоровых доноров: 210(200; 210) – 196(55; 217) мкг/мл, соответственно, (p<0,001).

Результаты нашего исследования показали, что в период ремиссии у больных поллинозом в секрете ротовой полости уровень асIgA-антител (Art v1) в 1,4 раза существенно ниже показателей в группе здоровых доноров – 22(14; 23), против 31(24; 36) мкг/мл, соответственно, (p<0,001) (рис.5).

Рис. 5. Динамика ас IgA-антител в секрете ротовой полости у больных поллинозом в процессе слАСИТ (Me, мкг/мл)

После завершения I курса слАСИТ (6 мес.) у всех больных выявлено повышение концентрации асIgA-антител в секрете ротовой полости в среднем на 59% - до 35(37; 49) мкг/мл (p<0,001). У 4-х (16%) больных уровень асIgA-антител повысился более чем в 2 раза. Исследования, проведенные после окончания сезона палинации, выявили снижение содержания асIgA-антител до уровня, сопоставимого с первоначальными показателями - 22(14; 22) и  21(17; 22) мкг/мл, соответственно, (p=0,4095). После 2 курса слАСИТ отмечено статистически значимое повышение содержания асIgA-антител по сравнению с показателями до I курса иммунотерапии - 25(22; 23) – 22(14; 23) мкг/мл, соответственно, (p=0,0032). Существенного изменения концентрации асIgA–антител в процессе дальнейшего лечения (24 мес., 30 мес., 36 мес.) не наблюдалось – 25(22; 32) - 27(22; 30) – 27(23;29) мкг/мл, соответственно, (p=0,0724). В целом, к концу 3 года лечения его уровень повысился на 23% от исходных значений (p=0,0051).

При исследовании сыворотки крови в период ремиссии у пациентов регистрировалось повышение концентрации acIgE-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови (рис. 6).

Рис. 6. Содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости и сыворотке крови у больных поллинозом в процессе слАСИТ (Me, МЕ/мл)

Выявлена более высокая концентрация acIgE-антител в секрете ротовой полости по сравнению с сывороткой крови – 21,5(19,0; 22,8) и 16,1(13,5; 19,0) МЕ/мл, соответственно, (p<0,001).

В своей работе мы подтвердили, что слАСИТ приводит к модуляции IgE ответа на уровне слизистых оболочек. В результате проведенных исследований показано, что при применении высоких доз перорального аллергена содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости после I курса слАСИТ  (12 мес.) снизилось с 21,5(19,0; 22,8) до 17,6(16,0; 18,4) МЕ/мл, соответственно, (p=0,0064). К концу 2 года лечения уровень асIgE-антител достиг 16,0(10,0; 15,5) МЕ/мл, а через 36 месяцев от начала слАСИТ соответствовал средним значениям доноров - 14,2(12,0; 15,4) и 14,3(7; 15,5) МЕ/мл, соответственно, (p=0,1842).

В целом, к концу третьего года лечения содержание асIgE-антител в секрете ротовой полости снизилось на 34% (p=0,001), и не сопровождалось изменением содержания асIgE-антител в сыворотке крови - 16,4(15,4; 17,5), против исходных значений - 16,1(13,5; 19,0), МЕ/мл, (p=0,1842).

Проведенный дисперсионный анализ содержания общего IgE в процессе слАСИТ не выявил существенных изменений его концентрации в течение 3-х предсезонных курсов слАСИТ (12мес, 24 мес., 36 мес.) – 149(128; 174) – 148(142; 152) – 130(99; 179) МE/мл, соответственно, (p=0,2299). Уровень IgE общего после 3 курса иммунотерапии составил 130(99; 179) МЕ/мл при исходных показателях 163(120; 185) МE/мл (p=0,1292) (рис. 7).

Рис. 7. Содержание общего IgE в сыворотке крови больных поллинозом  в процессе слАСИТ (Me, МЕ/мл)

Установлена прямая корреляционная связь между уровнем асIgE-антител в сыворотке крови и концентрацией общего IgE (rs=0,43, коэффициент детерминации равен 18,5%, p=0,0298), а также с содержанием асIgE-антител в секрете ротовой полости (rs=0,41, p=0,0044), что отражает степень взаимосвязи местного и общего гуморального иммунитета.

Одним из механизмов АСИТ является изменение цитокинового профиля в сторону Th1 ответа, отражающего модуляцию иммунного ответа в целом. Результаты исследования показали, что у 82,2% больных поллинозом в период ремиссии в сыворотке крови было зарегистрировано повышение концентрации ИНФ-, по сравнению со здоровыми донорами, что в целом по группе составило - 32(32; 32) – 25(19; 30) пг/мл, соответственно, (p<0,001) (рис. 8).

Рис. 8. Динамика уровня ИЛ-4 и ИНФ- в сыворотке больных поллинозом в процессе слАСИТ (Me, пг/мл)

На фоне проводимой иммунотерапии ежегодный прирост показателей в течение 3-х лет составил 28% (p<0,001), 20% (p<0,001), 20% (p<0,001), соответственно. К концу 3 курса слАСИТ уровень ИНФ- вырос в 1,8 раз по сравнению с исходными значениями, и достиг 59(57; 61) пг/мл (p<0,001). Выявлена прямая корреляционная связь между клинической эффективностью слАСИТ и уровнем ИНФ- (rs=0,40,  p=0,0483).

У всех больных поллинозом в период ремиссии выявлено повышение содержания в периферической крови ИЛ-4 в 3,3 раза по сравнению со здоровыми донорами - до уровня 65,0(62,5; 70,0) пг/мл (p<0,001). Проведенный анализ содержания ИЛ-4 в процессе слАСИТ выявил ежегодное статистически значимое снижение его концентрации на 14% (p=0,0356), 13% (p=0,0055), 18% (p<0,001). После III курса лечения его уровень снизился в 1,6 раз по сравнению с первоначальными значениями, и составил 40,0(35,0; 40,0), против  65,0(62,5; 70,0) пг/мл, соответственно, (p<0,001). Выявлена обратная корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и асIgA-антителами в секрете ротовой полости (rs=-0,51, p=0,010), что, вероятно, отражает общую картину включения обратной связи в регуляции содержания ИЛ-4 и асIgA-антител на уровне слизистых оболочек.

Обнаружена средней степени выраженности прямая корреляционная связь между концентрацией ИЛ-4 и значениями общего IgE (rs=0,51, p=0,0093), а также содержанием ИЛ-4 и уровнем сывороточных асIgE-антител (rs=0,40, p=0,0455). Этот факт указывает на роль продукта T-клеточных клонов ИЛ-4 в запуске синтеза IgE и согласуется с общепринятыми представлениями о механизмах регуляции аллергических реакций.

Таким образом, эффективность слАСИТ существенно повышается после проведения повторных курсов лечения, что сопровождается снижением прогрессирования симптомов заболевания, динамикой общих и местных факторов гуморального и клеточного иммунитета. Это делает целесообразным использование слАСИТ для достижения клинической и иммунологической толерантности к причинно-значимому аллергену.

5.3. Безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у больных поллинозом

Результаты нашего исследования подтвердили хорошую переносимость слАСИТ. Согласно классификации ВОЗ все системные побочные эффекты отнесены к 0, I, II классам. Ни одной анафилактической реакции, тяжелого, и угрожающего жизни состояния зафиксировано не было (III, V класс). У больных, получивших высокую курсовую дозу аллергена (60394 PNU), системные реакции были следующими: крапивница наблюдалась у 1 пациента (4% из 25), ринорея и чихание у 1 (4% из 25) больного, тошнота при приеме аллергена - у 1 (4% из 25) пациента. Двое больных (8% из 25 пациентов), получивших более низкую курсовую дозу аллергена (3915 PNU) отмечали симптомы аллергического ринита, у 1 пациента (4% из 25)  зарегистрирована боль в животе при приеме препарата. Отмеченные побочные реакции описаны в инструкции по применению препарата и являлись ожидаемыми в ходе исследования. Они купировались самостоятельно или после приема симптоматических средств, и не были поводом для прекращения слАСИТ.

Системные побочные эффекты возникали в инициирующей стадии слАСИТ: в I группе при достижении средней суммарной дозы аллергена 295 PNU, во II группе – 267 PNU (p=0,0951). В процессе слАСИТ только в 6% случаев (3 пациента из 50) потребовалось применение симптоматической терапии. У двух пациентов, в связи с наличием неспецифических системных реакций (тошнота, боль в животе), увеличения концентрации аллергена далее не проводилось, и назначалось лечение поддерживающими дозами препарата. При проведении повторных курсов слАСИТ нежелательных эффектов лечения не наблюдалось. Результаты лабораторных показателей общеклинических анализов крови, мочи, данные исследования ФВД были в пределах нормальных значений, что подтвердило высокую безопасность сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии.

Таким образом, результаты исследования показали хорошую переносимость слАСИТ - отсутствие в процессе иммунотерапии угрожаемых для жизни состояний, умеренные нежелательные эффекты отмечены у 12% больных. Частота побочных эффектов при применении высоких доз аллергена (60394 PNU) и более низких доз (3915 PNU) препарата является сопоставимой, что подтверждает безопасность высокодозового режима слАСИТ. Высокий профиль безопасности, простота применения, щадящий метод введения аллергена, наряду с высокой клинической эффективностью, позволяют расширить показания для назначения слАСИТ у больных поллинозом, и рекомендовать данный метод иммунотерапии к применению в широкой клинической практике.

ВЫВОДЫ

  1. Распространенность АР в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 5,1%, 13-14 лет - 8,4%, у взрослых 18-60 лет - 8,3% и превышает показатели статистической отчетности в 25-39 раз.
  2. Распространенность БА в Пензенской области составляет у детей 7-8 лет - 2,5%, 13-14 лет – 5,1%, у взрослых 18-60 лет - 4,6% и превышает показатели статистической отчетности в 6-11 раз.
  3. Среди городского населения 18-60 лет, проживающего на территории с высоким индексом загрязнения атмосферного воздуха (пыль, окись углерода, сернистый ангидрид, окислы азота), распространенность АР (11,5%) и БА (5,7%) превышает данные показатели в селе (6,0% - 3,6%, соответственно).
  4. Основными региональными этиологическими факторами развития АР и БА у детей в городе являются аллергены библиотечной пыли (32,4%), шерсти кошки (25,5%), КДП Der. pter. (25,0%), домашней пыли (23,6%), в селе - аллергены домашней пыли (41,8%), библиотечной пыли (36,2%), эпидермиса собаки (32,6%) и кошки (31,9%); у взрослого населения г. Пензы основными причинно-значимыми аллергенами являются пыльца луговых трав (47,5%), деревьев (36,6%), сорных трав (36,3%), КДП Der. рter. (31,3%), КДП Tyrophagus putrescenticia (19,2%), КДП Der. far. (18,3%); в селе – пыльца луговых трав (28,6%) домашней пыли (25,9%), эпидермиса кошки (25,9%), КДП Der. far. (22,9%).
  5. Акарокомплекс домашней пыли жилых помещений в г. Пензе представлен 27 видами клещей, которыми заселено 90% квартир больных АР и БА. В АКДП доминирующее положение занимают клещи семейства Pyroglyphidae (91,1% от общей численности всех клещей), среди которых КДП D. far. по численности (в 3,4 раза) и встречаемости (в 1,9 раза) преобладает над КДП D. pter.
  6. В структуре АР у детей в городе (70,1%) и селе (80,1%), а также у взрослых в селе (64,8%) преобладают круглогодичные формы АР; у взрослых в городе доминируют сезонные формы заболевания (58,8%). Преобладающей формой БА у детей (72,7%), и у взрослых (65,0%) является атопическая БА.
  7. Проведение слАСИТ имеет большую клиническую эффективность при применении суммарной дозы, более чем в 10 раз превышающей стандартную дозу для пкАСИТ (60394 PNU).
  8. Сублингвальная АСИТ является высокоэффективным методом лечения (81-92% отличных и хороших результатов) и обладает высоким профилем безопасности - угрожаемых для жизни состояний не зарегистрировано, умеренные нежелательные эффекты наблюдались у 12% больных.
  9. Сублингвальная АСИТ влияет на показатели местного и общего иммунитета: в секрете ротовой полости статистически значимо увеличивается содержание асIgA–антител с 22(14; 23) до 27(23; 29) мкг/мл и sIgA с 80(60; 100) до 210(200; 210) мкг/мл, уменьшается содержание асIgE-антител с 21,5(19,0; 22,8) до 14,2(12,0; 15,4) МЕ/мл; в периферической крови повышается концентрация ИНФ- с 32(32; 32) до 59(57; 61) пг/мл и снижается содержание ИЛ-4 с 65,0(62,5; 70,0) до 40,0(35,0; 40,0) пг/мл.
  10. Динамика показателей асIgA в секрете ротовой полости (rs=0,42) и ИНФ- в периферической крови (rs=0,40) коррелирует с клинической эффективностью слАСИТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. C целью выявления “группы риска” по формированию аллергических заболеваний и своевременного оказания лечебно-профилактической помощи, врачам педиатрам и терапевтам рекомендуется при проведении профилактических осмотров использование международных стандартизированных вопросников (ISAAC и ECRHS).
  2. В экологически неблагоприятных районах у больных АР с целью ранней диагностики БА показано проведение не менее 2-х раз в год обязательного исследования функции внешнего дыхания с применением проб, подтверждающих или исключающих наличие обратимой бронхиальной обструкции и/или гиперреактивности бронхов (тест с фенотеролом, проба с физической нагрузкой, двухнедельная пикфлоуметрия).
  3. Для выявления этиологических факторов формирования АР и БА у больных из “группы риска” в Пензенской области рекомендуется проведение комплексного аллергологического обследования с обязательным включением в него КДП D. far, D. pter. и амбарно-зернового комплекса.
  4. У больных АР и БА целесообразно проведение акарологического исследования домашней пыли, что поможет установить этиологические факторы развития заболевания и контролировать экспозицию клещевых аллергенов.
  5. Больным с круглогодичными формами АР рекомендуется планировать лечебно-профилактические мероприятия с учетом широкой распространенности изолированной эпидермальной аллергии (8,3%-18,7%) в Пензенской области.
  6. Больным поллинозом рекомендуется проведение слАСИТ с применением высоких доз пероральных аллергенов, в 10 и более раз превышающих дозы для п/к АСИТ.
  7. Рекомендовать включение метода слАСИТ, наряду с традиционным методом иммунотерапии (пкАСИТ), в стандартизированный “Протокол ведения больных АР”.
  8. Рекомендовать в документах статистической отчетности дополнительно внести раздел “Аллергический ринит”.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

  1. Манжос М.В. Эффективность специфической иммунотерапии при поллинозах. Материалы Международного симпозиума “Надежность и качество”, Пенза, 2001, с. 435-436.
  2. Манжос М.В., Рыжкин Д.В. Распространение пыльцы растений и этиология поллиноза в г. Пензе. Материалы Международного симпозиума “Надежность и качество”, Пенза, 2002, с. 467-468.
  3. Манжос М.В., Молотилов Б.А. К изучению этиологической структуры поллинозов в Пензенской области. Материалы V Национального  конгресса “Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии”, Москва, 2002, с. 466.
  4. Манжос М.В. Поллинозы Пензенской области и их клиническая характеристика. Материалы IX межрегиональной научно-практической конференции ПИУВ “Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных”, Пенза, 2002, c. 366-368.
  5. Манжос М.В., Талышева В.Н. Динамика иммунологических показателей у больных поллинозом на фоне проведения специфической иммунотерапии пыльцевыми аллергоидами. Материалы межрегиональной научно-практической конференции “Современные проблемы развития регионального здравоохранения”, Казань, 2003,  с. 201-202.
  6. Манжос М.В., Рыжкин Д.В., Желтикова Т.М. Аэропалинологическая ситуация в г. Пензе и ее влияние на течение поллиноза. Материалы Международного симпозиума “Надежность и качество”, Пенза, 2003,  с. 487-489.
  7. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин А.В. Эффективность специфической терапии аллергоидами при поллинозах. Материалы XIII научно-практической конференции “Актуальные вопросы современной клинической медицины”, Пенза, 2004, c. 156-157.
  8. Манжос М.В., Никишин А.В. Проблема поллинозов в Пензенской области Материалы научно-практической конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 82-83.
  9. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Никишин А.В., Баранова Н.И. Этиологическая структура поллиноза в Пензенской области и эффективность специфической иммунотерапии. Нижегородский медицинский журнал, 2004, №1, с. 139 – 142.
  10. Манжос М.В., Талышева В.Н. Состояние иммунной системы у больных поллинозом. Материалы научно практической конференции "4 Захарьинские чтения", Пенза, 2004, с. 83-84.
  11. Манжос М.В., Талышева В.Н. Клиническая эффективность иммунотерапии аллергеном “Смесь трав I” (“Севафама”, Чехия) пероральным способом у больных поллинозом. Материалы XI межрегиональной научно-практической конференции ПИУВ, Пенза, 2004, с. 143-144.
  12. Манжос М.В., Талышева В.Н., Каширина А.В., Прохорова Л.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергического ринита на ОАО “Биосинтез” (г. Пенза). Материалы Всероссийской научно-практической конференции “Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности”, Пенза, 2004, с. 93-94.
  13. Манжос М.В., Никишин А.В. Распространение пыльцы растений в Пензенском регионе и ее влияние на течение поллинозов. Материалы XIV научно-практической конференции “Актуальные вопросы современной клинической медицины”, Пенза, 2004, c. 205 - 207.
  14. Манжос М.В., Талышева В.Н. Первый опыт применения пыльцевых аллергенов серии H-AЛ per os (“Севафарма”, Чехия). Материалы XIV научно-практической конференции “Актуальные вопросы современной клинической медицины”, Пенза, 2004, c. 207 - 208.
  15. Манжос М.В., Никишин А.В. Аллергенная флора Пензенского региона и заболеваемость поллинозами. Материалы Всероссийской научно-практической конференции “Экология человека: концепция факторов риска, экологической безопасности”, Пенза, 2004, с. 14 -17.
  16. Манжос М.В., Рыжкин Д.В., Желтикова Т.М. Особенности течения поллиноза и аэропалинологическая характеристика в г. Пензе. Аллергология, 2004, №2, с. 29 – 33.
  1. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Мягкова М.А. Эффективность пероральной специфической иммунотерапии аллергеном “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия) у больных поллинозом. Материалы Международного конгресса “Иммунитет и болезни: от теории к терапии ”, Москва, 2005, с.245.
  2. Манжос М.В., Шкадов С.А., Талышева В.Н. и др. Распространенность аллергического ринита и бронхиальной астмы у школьников г. Пензы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции “Экологические проблемы современности”, Пенза, 2005, с. 79 - 81.
  3. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Радунская С.Ф. и др. Оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии больных поллинозом с использованием пероральных аллергенов “Смесь трав I”. Российский аллергологический журнал, 2005, №1, с. 43 - 47.
  4. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин А.В. и др. Определение специфических антител в слюне больных поллинозом методом иммуноферментного анализа. Биотехнология, 2006, №4, с. 93 - 95.
  5. Манжос М.В., Шкадов С.А., Никишин А.В. и др. Иммуноферментный метод определения специфических антител в слюне больных поллинозом. Клиническая лабораторная диагностика, 2006, №5, с. 44 - 45.
  6. Манжос М.В., Талышева В.Н. Этиологическая характеристика аллергического ринита в Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №3 (1), с. 107.
  7. Желтикова Т.М., Манжос М.В., Антропова А.Б., Митерева Д.Е., Архипова Н.В., Петрова–Никитина А.Д. Клещи домашней пыли жилых помещений г. Пензы. Медицинская паразитология и паразитарные болезни, 2007, №4,  с. 44-48.
  8. Молотилов Б.А., Безрукова Е.В., Манжос М.В. Аллерген-специфическая иммунотерапия поллинозов при сочетанных формах сенсибилизации с использованием чешских пероральных аллергенов. Российский аллергологический журнал, 2007, №3 (1), с. 194.
  9. Манжос М.В., Феденко Е.С., Талышева В.Н., Кулакова И.А. Распространенность симптомов аллергического ринита среди школьников и взрослого населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2007, №6, с. 3-7.
  10. Манжос М.В., Перетрухин А.И, Чурбанов С.В. Особенности сенсибилизации у больных аллергическим ринитом в Пензенской области. Материалы межрегиональной научно-практической конференции к 30-летию ГОУ ДПО ПИУВ, Пенза, 2007, с. 192-194.
  11. Мягкова М.А., Манжос М.В., Петроченко С.Н. Способ диагностики поллиноза  “IN VITRO” в слюне. Патент на изобретение № 2340895. Заявка №2007109241. Приоритет изобретения 14 марта 2007. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 10 декабря 2008.
  12. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Актуальные проблемы аллергического ринита в Пензенской области в свете клинико-эпидемиологических исследований. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 242-246.
  13. Прохорова Л.В., Манжос М.В., Березина Н.П. Иммунный статус у больных поллинозом в Пензенском регионе. Материалы XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н. Бурденко “Актуальные вопросы современного практического здравоохранения”, Пенза, 2008, с. 278 - 279.
  14. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клинико-этиологическая характеристика аллергического ринита в г. Пензе. Российская оториноларингология, 2008, №3, с. 247-252.
  15. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Кулакова И.А. Экологическое исследование клещей домашней пыли в г. Пензе. Материалы международной научно-практической конференции “Окружающая природная система, экологическое образование и воспитание”, Пенза, 2008, с. 81-84.
  16. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Результаты лечения поллиноза пероральными аллергенами “Осенняя смесь трав” (“Севафарма”, Чехия). Российский аллергологический журнал, 2008, №1 (1), с.171-172.
  17. Манжос М.В., Желтикова Т.М, Феденко Е.С. и др. Экологическая оценка факторов внутрижилищной среды в г. Пензе. Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 316-317.
  1. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Результаты применения пероральных аллергенов у больных поллинозом Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 381.
  2. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Оценка безопасности лечения пыльцевыми аллергенами SEVAPHARMA (Чехия). Вестник Российской военно-медицинской академии, 2008, №3(23), с. 317.
  3. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Клиническая эффективность различных схем сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский аллергологический журнал, 2008, №3, с. 27-31.
  4. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение безопасности применения пыльцевых пероральных аллергенов SEVAPHARMA (Чехия). Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 218-219.
  5. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Исследование продукции цитокинов и аллерген-специфических IgE-антител у больных поллинозом в процессе сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3,  с. 219.
  6. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. и др. Эпидемиология бронхиальной астмы у детей в г. Пензе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.
  7. Манжос М.В., Молотилов Б.А., Феденко Е.С. и др. Эффективность сублингвальной специфической иммунотерапии при поллинозе. Российский иммунологический журнал, 2008, №2-3, с. 219.
  8. Манжос М.В., Желтикова Т.М., Феденко Е.С., и др. Аллергический ринит в Пензенской области - распространение и этиологическая характеристика. Казанский медицинский журнал, 2008, №5, с. 627-630.
  9. Манжос М.В., Орлов Ю.А., Молоканова Т.И. и др. Эпидемиологические особенности бронхиальной астмы у взрослого населения Пензенской области. Материалы Международного симпозиума “Надежность и качество”, Пенза, 2008, с. 191-192.
  10. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А., и др. Значение сублингвальной иммунотерапии в лечении больных поллинозом. Материалы Международного симпозиума “Надежность и качество”, Пенза, 2008, с. 191.
  11. Манжос М.В., Талышева В.Н., Перетрухин А.В., Чурбанов С.В. Этиологическая структура АР в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции памяти

академика Н.Н. Бурденко“ Актуальные вопросы современного практического здравоохранения”, Пенза, 2008, с. 173.

  1. Манжос М.В., Орлов Ю.С., Салаева О.В. и др. Актуальность проблемы аллергического ринита и бронхиальной астмы в г. Пензе. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции  «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения», Пенза, 2008, с. 173-174.
  2. Безрукова Е.В., Молотилов Б.А., Манжос М.В. и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия при сочетанных формах сенсибилизации у больных поллинозом. Материалы XVI межрегиональной областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения», Пенза, 2008, с. 30-31.
  3. Манжос М.В., Мягкова М.А., Молотилов Б.А. и др. Специфический секреторный IgA – критерий локальной иммунологической защиты. Материалы Всероссийской научно-практической конференции ПИУВ, Пенза, 2008, с.75-76.
  4. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и др. Влияние сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии на динамику иммунологических показателей у больных поллинозом. Российский аллергологический журнал, 2009, №1, с.39-44.
  5. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Профилактические эффекты слАСИТ при поллинозе. Материалы XVI Российского конгресса “Человек и лекарство”, Москва, 2009, с. 171.
  6. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А. и др. Исследование распространенности бронхиальной астмы среди населения разных возрастных групп в г. Пензе. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1), с. 488.
  7. Манжос М.В., Мягкова М.А., Феденко Е.С. и др. Изучение цитокинового статуса у больных поллинозом при проведении сублингвальной

иммунотерапии. Российский аллергологический журнал, 2009, №3 (1),  с. 23-24.

  1. Манжос М.В., Феденко Е.С., Кулакова И.А., и др. Распространенность бронхиальной астмы среди городского и сельского населения Пензенской области. Российский аллергологический журнал, 2009, №.3, с. 12-16.
  2. Манжос М.В., Феденко Е.С., Шкадов С.А. Основные этиологические факторы аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей в Пензенской области. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии “Клиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезней”, Москва, 2009, с. 42.
  3. Манжос М.В., Феденко Е.С., Мягкова М.А.. Влияние слАСИТ на показатели аллергического воспаления у больных поллинозом. Материалы III Всероссийского конгресса по детской аллергологии и иммунологии “Клиническая аллергология и иммунология в педиатрии: от лечения бронхиальной астмы к профилактике аллергических болезней”, Москва, 2009, с. 42.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.