WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Долгова  Лидия  Николаевна

РАЦИОНАЛЬНАЯ  ПРАКТИКА

ЛОКАЛЬНОЙ  ТЕРАПИИ  ОСТЕОАРТРОЗА

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ярославль – 2011

Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор

Носков Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Коршунов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Муравьев Юрий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Шостак Надежда Александровна

Ведущая организация  ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «____» ___________ 2011 г. в ______ на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «____» ___________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Чижов П.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Остеоартроз – самое частое заболевание суставов, наблюдающееся у 10-20% взрослого населения преимущественно старших возрастных групп и являющееся частой причиной потери трудоспособности (Н.В.Чичасова и соавт., 2010). Прямые и косвенные финансовые затраты общества, связанные с  лечением и реабилитацией больных остеоартрозом, огромны (Е. А.Галушко с соавт., 2009; В.А.Насонова, 2009; R.Bitton, 2009). Кроме того, хронический болевой синдром и функциональная несостоятельность коленных суставов, сопровождающие остеоартроз, приводят к ограничению бытовой физической активности и снижению качества жизни (Л.И. Алексеева и соавт., 2008; Е.Л. Насонов, 2008; О.М. Фоломеева и соавт., 2008; В.В. Цурко, 2009; Ш.Ф. Эрдес, 2009; M. Nunez et al., 2009). 

Актуальную проблему для ревматологии составляет первично-дегенеративное поражение коленных суставов. Сложность терапевтических подходов при гонартрозе, помимо полиэтиологичности, дополняется коморбидностью по ожирению, гипертонической болезни, дислипидемии, варикозной болезни вен нижних конечностей, ишемической болезни сердца, сахарному диабету, хроническим обструктивным заболеваниям легких, заболеваниям желудочно-кишечного тракта  (Л.И.Алексеева, А.Л.Верткин, 2009; В.А.Насонова, 2009; О.И.Мендель и соавт., 2010). Доказано, что сочетанная патология ухудшает течение остеоартроза, но вопрос о ее влиянии на достижение позитивных эффектов при проведении  медикаментозной терапии практически не исследован. 

Основу лекарственной терапии ОА составляет пероральный прием противовоспалительных препаратов  (В.Г.Барскова, 2009; А.Е.Каратеев, 2009; В.В.Бадокин, 2010; R.Davies, 2008; T.Doi, 2010). Теоретическим обоснованием подобного подхода является доказательство важной роли воспаления, затрагивающего все структуры сустава и реализующегося такими индукторами как, простагландины,  интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли- и др. (В.В.Бадокин, 2009; Р.М.Балабанова, 2009; K.E.LeBlanc, 2010; G.I.Wassilew, 2010). Подтверждение целесообразности применения хондропротекторов на основе гексозаминогликанов, диацерина и пиаскледина с точки зрения доказательной медицины  нуждается в дополнительных контролируемых исследованиях (D.J.Samson, M.D.Grant, 2007).

Локальной терапии при гонартрозе отводится особая роль, поскольку именно она в состоянии обеспечить высокую концентрацию лекарственных средств непосредственно в очаге дегенеративного и воспалительного поражения, что позволяет при повышении эффективности уменьшить суммарную лекарственную нагрузку.

В последнее время приоритетное значение в локальной терапии неосложненного гонартроза стали играть высоко и низкомолекулярные производные гиалуроновой кислоты (А.М.Лила, 2008; Н.М.Михлина, 2009).  Альтернативу  протезам синовиальной жидкости на основе гиалуроновой кислоты теоретически может составить биологический препарат комбинированного действия  алфлутоп, который позиционируется как индуктор синтеза собственной гиалуроновой кислоты бета-клетками синовиальной оболочки (Н.И.Коршунов, 2003; О.С.Левин, 2008; Н.М.Михлина, 2009; М.С.Светлова, 2009; Н.В.Чичасова, 2010; X.Chevalier, 2010). Единый предполагаемый  субстратный механизм действия производных гиалуроновой кислоты и алфлутопа – увеличение содержания гиалуроновой кислоты в полости сустава – обосновывает  проведение важных для практической ревматологии научных исследований сравнительного характера о предпочтительности одного из методов локальной терапии в зависимости от индивидуальных фенотипических и  артрологических проявлений.

С целью купирования болевого синдрома и воспаления, связанных с осложняющим течение гонартроза синовитом, применяются  глюкокортикостероидные препараты (Н.А.Хитров, 2009; X.Chevalier, 2010; G.S.Habib et al., 2010). Однако клинический эффект внутрисуставного введения  ГКС ограничивается одним месяцем (G.S.Habib, 2009; J.Chao et al., 2010), а очередность процедур  лимитирована 3-4 инъекциями в год (W.Zhang, 2008). Обращает внимание достаточно высокая частота развития нежелательных лекарственных реакций (до 10%) (E.Eviltis, 2008), кроме того у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом терапия ГКС обычно сопровождается артериальной гипертензией  и гипергликемией, сохраняющихся от двух до 5 дней (G.S.Habib et al., 2008). У 10% больных ОА отмечается резистентность к применению ГКС (K.P.Pritzker, 2009).

Альтернативу ГКС при ОА теоретически могут составить цитостатические препараты. При ОА имеется опыт применения метотрексата (A.Homma et al., 2009), однако более перспективным для купирования вторичного синовита при гонартрозе представляется применение цитостатического средства  с самостоятельным противовоспалительным действием – проспидина. Внутрисуставное введение проспидина применяется при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрозе.  Нишей для применения проспидина при гонартрозе могут быть клинические ситуации, при которых  две инъекции ГКС оказывают слабое или кратковременное действие  и когда дальнейшее их применении считается необоснованным (W.Zhang, 2008).  Оценки сравнительной клинической эффективности ГКС и  проспидина при гонартрозе ранее не проводилось.

Особую проблему в лечении больных остеоартрозом составляют тяжелые формы рецидивирующих торпидных к любой терапии синовитов.  Одной возможных из причин развития неблагоприятного течения гонартроза является пирофосфатная артропатия  (G.M.McCarthy, H.S.Cheung, 2009; K.P.Pritzker, 2009; B.Zamani, R.Jamali, H.Ehteram, 2010).  В подобных случаях выраженный терапевтический эффект может быть достигнут только с помощью эфферентной терапии, осуществляемой в виде закрытой ирригации  или артроскопического  лаважа. Результаты  сравнительных исследований  эфферентных методов терапии  отрывочны (A.S.Al-Omran, M.Sadat-Ali, 2009; L.Parmigiani et al., 2010) и нуждаются в дополнительной оценке. 

Цель исследования

Оценить в сравнительном аспекте эффективность различных методов локальной терапии остеоартроза с учетом взаимосвязей системных фенотипических и локальных факторов с последующей разработкой рациональных практических рекомендаций.

Задачи исследования

  1. Проведение у пациентов с ОА коленных суставов с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями сравнительного анализа клинической эффективности болезнь-модифицирующих препаратов с хондропротективным действием: экзогенной гиалуроновой кислоты (синокром) и биологического стимулятора (алфлутоп).
  2. Изучение у больных ОА с клинически очевидным синовитом коленных суставов, не поддающимся коррекции НПВС, сравнительной эффективности интраартикулярного введения ГКС (триамцинолон) и цитостатического лекарственного средства с самостоятельным противовоспалительным действием (проспидин).
  3. Проведение у больных ОА с упорно рецидивирующим, торпидным к ГКС-терапии синовитом коленных суставов сравнительного исследования клинической эффективности способов локальной эфферентной терапии: артроскопического лаважа и закрытой игольчатой ирригации.
  4. Определение зависимости благоприятных исходов хондропротективного, противовоспалительного и эфферентного лечения от фенотипических особенностей организма пациента (пол, возраст, наличие ожирения и  артериальной гипертензии).
  5. Выявление зависимости эффективности хондропротекторов, противовоспалительной и эфферентной терапии от показателей, характеризующих суставной синдром (рентгенологическая стадия, наличие и выраженность синовита) у больных ОА коленных суставов.
  6. Анализ влияния различных видов локальной инъекционной терапии на  уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) в синовиальной жидкости у больных ОА коленных суставов.
  7. Разработка концепции  дифференцированного проведения локальной терапии ОА коленных суставов с учетом гетерогенного характера заболевания.

Научная новизна

  1. Впервые у больных ОА с отсутствием или минимальными проявлениями синовита коленных суставов получены данные о сравнительной клинической эффективности  препаратов, влияющих на содержание гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости: производного гиалуроновой кислоты синокрома и биологического препарата алфлутоп.
  2. Впервые показано, что эффективность лечения синокромом и алфлутопом зависит от фенотипических особенностей  больных и местного артрологического статуса. Предикторами успешности локальной терапии алфлутопом являются средний возраст, индекс массы тела, наличие субклинического синовита коленных суставов. Эффективность терапии синокромом зависела в первую очередь от стадии заболевания.
  3. Впервые установлено, что внутрисуставные инъекции проспидина при ОА с клинически определяемым синовитом коленных суставов  оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие, сравнимое по величине с достигаемым эффектом при применении  ГКС-терапии (триамцинолон).
  4. Впервые выявлено, что благоприятный исход локальной терапии проспидином  зависел от таких факторов,  как возраст пациентов и выраженность вторичного синовита. На результативность внутрисуставного введения глюкокортикостероидов (триамцинолона) оказывали влияние индекс массы тела, выраженность артериальной гипертензии, стадия ОА.
  5. Впервые доказано, что у больных ОА с торпидным к лечению ГКС рецидивирующим синовитом коленных суставов отсутствовали существенные различия в эффективности применения артроскопического лаважа и закрытой игольчатой ирригации.
  6. Впервые определено, на эффективность артроскопического лаважа влияли возраст пациента, выраженность индекса массы тела, артериальной гипертензии, дегенеративных и воспалительных изменений в полости коленного сустава. Успешность закрытой игольчатой ирригации не зависела от значения индекса массы тела и рентгенологической стадии. 
  7. Впервые изучена динамика концентрации цитокинов (ФНО-а, IL-6) синовиальной жидкости у больных с хроническим синовитом коленных суставов при проведении локальной терапии проспидином и триамцинолоном и у пациентов с упорно рецидивирующим, торпидным к ГКС-терапии, синовитом коленных суставов при проведении эфферентной терапии.
  8. Впервые предложен клинико-патогенетический алгоритм дифференцированной локальной терапии ОА коленных суставов для больных разных клинических групп.

Практическая значимость

  1. Алфлутоп обладает сравнимым симптоматическим действием по отношению к синокрому. Назначение алфлутопа в отличие от синокрома более успешно у больных ОА при наличии субклинического синовита.  Эффективность лечения алфлутопом у больных ОА с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями в коленных суставах снижается с нарастанием рентгенологической стадии, возраста и индекса массы тела. 
  2. Синокром позволяет добиваться клинического улучшения у больных ОА с отсутствием или минимальными воспалительными проявлениями в коленных суставах вне зависимости от возраста и выраженности ожирения. Клиническая эффективность лечения синокромом сохраняется при высоких стадиях артроза.
  3. Проспидин в отличие от триамцинолона более эффективен у больных ОА с выраженными синовитами коленных суставов. При курсовом применении клиническая эффективность проспидина при повторных курсах не уменьшается.
  4. У больных ОА с рецидивирующим торпидным к гормональной терапии синовитом коленных суставов курсовое применение закрытой ирригации не уступает по клинической эффективности артроскопическому лаважу.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Курсовое внутрисуставное введение синокрома и алфлутопа больным ОА с субклиническим синовитом обладает положительным клиническим воздействием, сохраняющимся как минимум в течение 3 месяцев.
  2. Успешность терапии синокромом зависит от  рентгенологической стадии гонартроза, на эффективность лечения алфлутопом влияют системные факторы возраста и индекса массы тела.
  3. У больных ОА с хроническим синовитом коленных суставов локальное введение проспидина оказывает значительное обезболивающее и противовоспалительное действие, сопоставимое с глюкокортикостероидами, особенно у лиц с «выраженным» внутрисуставным выпотом.
  4. У больных ОА с рецидивирующим синовитом, торпидным к лечению ГКС, методы перфузионной терапии, включая артроскопический лаваж и закрытую ирригацию суставов, оказывают выраженное и сравнимое обезболивающее и противовоспалительное  действие, сопровождающееся  улучшением функциональных характеристик коленных суставов.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором непосредственно проведены отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнено ультразвуковое исследование коленных суставов совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Автором самостоятельно выполнялись пункции коленного сустава с введением алфлутопа, синокрома, проспидина, глюкокортикостероидов, манипуляция закрытой игольчатой ирригации коленных суставов. Автором проведена обработка полученного материала, систематизация и статистический анализ данных.

Апробация материалов исследования

Материалы диссертации изложены и обсуждены на Юбилейной конференции, посвященной 15-летию НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН (Волгоград, 2000), на 18-й научно-практической конференции «Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля» (Ярославль, 2001), 9 Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2002), Всероссийской научно-практической конференции “Клиническая эндокринология – достижения и перспективы” (Санкт-Петербург,  2003), 3 Северо-западной конференции по ревматологии (Псков, 2003), Межрегиональной  научно-практической конференции «Что мешает жить пожилому человеку?»  (Ярославль, 2003), IV Всероссийском съезде ревматологов (Казань, 2005), 11 Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 2005), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Петрозаводск, 2006), I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), 3 Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний; боль - междисциплинарная проблема» (Смоленск, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), II съезде врачей ультразвуковой диагностики Приволжского Федерального округа (Казань, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2009),  III Национальном конгрессе лучевых диагностов «Радиология-2009» (Москва, 2009), Втором съезде врачей ультразвуковой диагностики Центрального Федерального округа (Ярославль, 2010), V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010).

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА, ревматологического отделения и поликлиник НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», терапевтического отделения МУЗ клиническая больница №9, используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре терапии факультета последипломного образования с курсом геронтологии, клинической фармакологии, госпитальной терапии с курсом профпатологии ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».

По теме диссертации опубликовано 45  печатных работ, в том числе 15 в ведущих рецензируемых журналах из перечня ВАК. Авторские права защищены 5 патентами на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 307 источников, из них 112 отечественных и 195 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и  109 таблицами.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» (ректор – профессор А.В.Павлов), клиническая часть – на базе ревматологического отделения МКУЗ МСЧ ЯЗДА (главный врач к.м.н. Е.В.Белоруков), ревматологического отделения и поликлиники №1 на ст. Ярославль-Главный НУЗ «ДКБ на ст. Ярославль ОАО «РЖД» (главный врач д.м.н. И.В.Дряженкова).

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования

Результаты работы основаны на данных наблюдения за 271 пациентом c остеоартрозом. Согласно рабочей классификации ОА (Л.И. Беневоленская, 1993), различали первичный и вторичный ОА. Выделяли узелковую и безузелковую формы, поли- и олигоостеоартроз. Диагноз ОА коленных суставов устанавливался в соответствии с критериями American Rheumatism Association (1986). При определении рентгенологической стадии заболевания использовали классификацию по J.H. Kellgren и J.S. Lawrense (1958).

Диагноз синовита основывался на традиционно исследуемых симптомах согласно рекомендациям Института ревматологии (1993): боль в покое и при движении, изменение ритма болей, болезненность при пальпации в проекции суставной щели, местное повышение температуры кожи над пораженным суставом, дефигурация, появление или нарастание утренней скованности в суставе.

Клиническая характеристика больных

Клиническая характеристика больных ОА, принявших участие в исследовании, отражена в таблице 1.

В изучение эффективности различных методов терапии ОА коленных суставов включен 271 пациент (средний возраст 59,8±5,4 лет).

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Показатели

Число больных

%

Число больных

271

100

Мужчины

-

-

Женщины

271

100

Средний возраст

59,8±5,4

Длительность заболевания

8,7±2,3

Медленнопрогрессирующее

течение

271

100

Моно- олигоартроз

111

41

Полиостеоартроз узелковый

125

46

Полиостеоартроз безузелковый

35

13

Рентгенологическая стадия 1

-

-

2

169

62,4

3

102

37,6

4

-

-

В зависимости от использованного метода локальной терапии пациенты, страдавшие ОА, были подразделены  на шесть групп. Независимо от вида локальной терапии больные получали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в средних терапевтических дозах. Структура клинического испытания представлена в таблице 2.

Таблица 2

СТРУКТУРА КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ 

Метод лечения

ОА (n =271)

n

%

Алфлутоп

70

25,8

Синокром

39

14,4

Проспидин

55

20,3

ГКС

50

18,4

Закрытая ирригация суставов

30

11,1

Артроскопический лаваж

27

10

Критериями отбора в группу для внутрисуставного введения синокрома и алфлутопа были интенсивность боли при ходьбе по ВАШ более 40 мм, величина суммарного функциональный индекс Лекена в интервале от 4 до 14, отсутствие клинически очевидного синовита. Все пациенты принимали НПВП в течение минимум 30 дней за последние 3 месяца.

Критерии исключения были следующие: возраст до 40 и старше 70 лет; I  или IV стадия ОА по Kellgren-Lawrence;  наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии и других ревматических заболеваний; выполнение внутрисуставных инъекций лекарственных препаратов в предыдущие 6 месяцев; наличие психических заболеваний, не позволяющих объективно оценивать происходящее.

Средний возраст больных, пролеченных синокромом и алфлутопом, был сопоставим и составлял 56,4±10,9 и 53,0±7,9 лет соответственно. Индекс массы тела у больных достоверно не отличался и составлял 31,1±4,3 и 34,1±8,9 кг/м соответственно. По характеру профессиональной деятельности группы больных также существенно не различались. В обеих группах преобладали пациенты, выполняющие малоактивную или сидячую работу, 71,3%  и 74,8% соответственно. Степень тяжести по индексу Лекена характеризовалась как выраженная (от 8 до 10 баллов). Больные принимали НПВП по потребности в дозах 50 - 100 мг в сутки в перерасчете на диклофенак. Средние ежедневные дозы приема НПВП были сопоставимы.

Синокром применялся по схеме, включающей трехкратное введение 2 мл (20мг) в полость коленного сустава (курс – 2 недели, суммарная доза синокрома 60 мг) с интервалом в неделю. Алфлутоп применялся по схеме, включающей 6 введений по 2 мл  в полость коленного сустава каждые 3 дня  и 8 внутримышечных через день введений по 1 мл (курс – 2,5 недели, суммарная доза алфлутопа 20 мл).

Критериями отбора в группу для внутрисуставного введения  проспидина и триамцинолона были интенсивность боли при ходьбе по ВАШ более 50 мм, интенсивность ночной боли – более 40 мм; индекс Лекена в интервале от 10 до 16; наличие клинически очевидного синовиального выпота, подтвержденного аспирацией при артроцентезе не менее 2-х мл синовиальной жидкости; ультразвуковые признаки синовита коленных суставов (толщина синовиальной оболочки более 3 мм, количество синовиальной жидкости в полости коленного сустава более 6 мм).

Курс терапии проспидином у больных ОА, осложненным хроническим синовитом, включал 3 внутрисуставные инъекции проспидина лиофилизата по 100 мг каждые 3 дня (курс лечения 1,5 недели, суммарная доза проспидина 300 мг). В группе сравнения выполнялись три внутрисуставных инъекции, первая из которых содержала 40 мг триамцинолона, а две последующие с интервалом в 3 дня 2,0 мл физиологического раствора (курс лечения 1,5 недели, суммарная доза триамцинолона 40 мг).

Критериями отбора в группу для перфузионной терапии были интенсивность боли при ходьбе по ВАШ более 50 мм; величина суммарного функционального индекса Лекена в интервале от 6 до 16; наличие рецидивирующего синовита коленных суставов, резистентного к терапии НПВП и локальной ГКС-терапии.

Артроскопический лаваж проводили однократно. Курс закрытой ирригации включал три процедуры (С.М. Носков, 2000) с интервалом в одну неделю. Общий объем перфузионной терапии составлял 6-8 л при закрытой ирригации и 3 л в случае артроскопического лаважа. В обоих случаях лечение дополняли однократным введением 40 мг кеналога.

Оценку эффективности осуществляли через 1, 3 и 12 месяцев после проведения локальной терапии.

Для определения зависимости благоприятных исходов хондропротективного, противовоспалительного и эфферентного лечения от фенотипических особенностей организма пациента (пол, возраст, наличие ожирения и артериальной гипертензии) и локальных факторов (рентгенологическая стадия, наличие и выраженность синовита) использовались клинические показатели боли по ВАШ, а также шкалы опросника «Исходов травмы и артроза коленных суставов – KOOS», объем движений в коленных суставах, время прохождения лестничного пролета, работоспособность четырехглавой мышцы бедра, количество синовиальной жидкости по данным ультразвукового исследования.

Для анализа сравнительной эффективности локальной терапии в зависимости от фенотипических особенностей пациента и локального артрологического статуса больные делились на группы по возрасту (до и старше 56 лет), по ИМТ (до и более 27 кг/м), по достигнутой степени АГ (пациенты с «мягкой» и «умеренной» артериальной гипертензией), по выраженности рентгенологических изменений (со II и III рентгенологической стадией ОА), по выраженности синовита («умеренный», если количество синовиальной жидкости в полости коленного сустава до 7 мм и «выраженный», если – более 7 мм).

Методы исследования

Клиническое исследование включало определение интенсивности боли по ВАШ, боли в покое и при движении, времени преодоления одного стандартного лестничного пролета из 12 ступенек, продолжительности утренней скованности, исследование работоспособности мышц разгибателей бедра в динамической гравиметрической пробе (И.Г. Красивина, 2004), гониометрию. Функциональный статус и эффективность лечения оценивали с помощью следующих стандартных опросников: Лекена (1987), KOOS (1998), WOMAC (1988).

Артросонографию (АСГ) выполняли на аппарате «Aloka Pro Sound 5500» (Япония) и Philips EnVisor с применением линейных датчиков 7,5-12 МГц. Исследование сустава проводили полипозиционно, полипроекционно по стандартным методикам. Передние поперечные сечения выше и ниже надколенника визуализировали выпот и его количество в передних отделах сустава, толщину и характер изменений синовиальной оболочки. Измерение толщины синовиальной оболочки осуществляли в передней супрапателлярной сумке в поперечной проекции (в мм). Поперечные сечения по задней поверхности использовались для оценки контуров костей, составляющих сустав, измерения высоты суставного хряща (в мм), наличия жидкости над мыщелками бедренной кости. Продольные сечения использовались для качественного исследования боковых связок коленного сустава и выраженности краевого остеофитоза в баллах. Качественно оценивали состояние мягких тканей, гомогенность хрящевых поверхностей большеберцовой и бедренной костей.

Всем пациентам проводилось стандартное лабораторное исследование (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови), рентгенологическое исследование коленных суставов.

В синовиальной жидкости определяли цитокины (фактор некроза опухоли – и интерлейкин-6) методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов фирмы «BioSource – Europe S.A.», согласно рекомендуемой схемы. Данный фрагмент исследования выполнялся в лаборатории клинической диагностики Дорожной больницы г.Ярославля (главный врач д.м.н. И.В.Дряженкова).

Липидные перекиси изучали по уровню диеновой конъюгации спектрофотометрическим методом, а уровень нитратов – потенциометрическим  методом. Исследования выполнялись на кафедре неорганической химии Ярославской медицинской академии (зав. кафедрой доцент Т.Ю.Широкова).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на PC Pentium IY при помощи программного обеспечения, включающего электронные таблицы Excel 7.00, пакеты статистических программ Primer of Biostatistics (Version 4.03, Copyright 1998, McGraw Hill) и Statistica (Version 6.0, Copyright 2001, StatSoft, Inc). Вычислялись средние и их различия по Стьюденту. Из непараметрических методов использовался критерий 2 . Для оценки достоверности повторных событий проводили дисперсионный анализ. За уровень достоверности принимали p < 0,05. Достоверные различия по t – критерию Стьюдента в таблицах обозначены знаком *.

Результаты исследования и их обсуждение

В первые три месяца после локальной терапии синокромом и алфлутопом отмечалась положительная динамика регистрируемых показателей, через двенадцать месяцев все изучаемые характеристики возвращались к первоначальным значениям. 

На рисунке 1 отображена сравнительная динамика основных количественных показателей в процентах от исходного уровня при лечении пациентов синокромом или алфлутопом.

Динамика значений суммарного индекса WOMAC и потребности в НПВП через один, три и двенадцать месяцев наблюдения при лечении синокромом и алфлутопом сравнима. Суммарный индекс WOMAC через месяц и три месяца наблюдения после курсового применения синокрома уменьшился на 13,7% (p<0,05) и 14,9% (p<0,05), через год почти сравнявшись с исходными данными (-3,9%, p>0,05). После курсового введения алфлутопа данный показатель достоверно понижался в первый и третий месяц наблюдения (16,4% и 16,0%, p<0,05), а через год наблюдения имел тенденцию к нарастанию (+0,2%, p>0,05).

Оценка сравнительной клинической эффективности синокрома и алфлутопа проводилась через три месяца после завершения локальной терапии. Через три месяца после курса синокрома отмечалась достоверная положительная динамика показателей боли по ВАШ ночью (-43,8%), болезненности суставной щели коленного сустава (-49,2%), теста работоспособности четырехглавой мышцы бедра (+124,3%), а также шкал «симптомы» (+57,1%) и «качество жизни» (+46,7%) опросника KOOS (р<0,05). В группе алфлутопа зарегистрировано достоверное улучшение показателей боли по ВАШ днем (-22%) и ночью (-33%), болевого индекса (-40%), утренней скованности (-56%), периартикулярного индекса (-35%), времени преодоления стандартного лестничного пролета (-19%) (р<0,05).

Проведенный параметрический статистический анализ продемонстрировал сопоставимость локальной терапии синокромом и алфлутопом у больных с неосложненным ОА (W=-43, p>0,05).

По оценке пациентов, получивших лечение синокромом, значительное улучшение самочувствия в течение трех месяцев отметили 16 человек (40,5%), стало лучше 18 пациентам (46,2%), не было эффекта у 5 женщин (13,3%). По оценке врача значительное улучшение зарегистрировано у 16 пациентов (42,4%), улучшение – у 19 (47,6%), отсутствие эффекта – у 4 (10%).

По оценке пациентов в группе алфлутопа значительное улучшение зафиксировано у 30 обследуемых (42,8%), улучшение - 33 (47,1%), не отметили эффекта 7 пациентов (10%).

Рисунок 1. Сравнительная динамика основных клинических показателей при лечении больных ОА синокромом и алфлутопом (в % к исходному)

Примечание * - р <  0,05

По оценке врача в группе алфлутоп обследуемые разбились по градациям «значительно лучше», «лучше», «без эффекта» в соотношении 28 (40,5%): 32 (46,4%): 10 (13,1%).

На эффективность лечения внутрисуставными инъекциями синокрома и алфлутопа оказывали несомненное влияние как местные артрологические, так и системные фенотипические факторы, причем это воздействие носило не всегда однонаправленный характер.

У лиц среднего возраста (до 56 лет) выявлены преимущества в динамике артрологических показателей при назначении алфлутопа по сравнению с синокромом (критерий 2=7,000; p=0,008). У больных старше 56 лет определялась более высокая эффективность от введения синокрома по сравнению с алфлутопом (критерий 2=17,29; p=0,001). При этом терапия синокромом была одинаково успешна у больных различного возраста (критерий 2 =1,286; p>0,05), алфлутопом - более предпочтительна у больных среднего возраста (критерий 2 =11,57; p=0,001). В целом, оказалось, что терапия алфлутопом наиболее эффективна у пациентов с ОА в возрасте до 56 лет.

У пациентов ОА с «нормальным» ИМТ (до 27 кг/м) в трехмесячный период наблюдения выявлены преимущества назначения алфлутопа по сравнению с синокромом (критерий 2=7,000; p=0,008). У больных ОА с «повышенным» ИМТ лечение синокромом оказалось более успешным по сравнению с введением алфлутопа (критерий 2=7,000; p=0,008). При этом терапия синокромом была одинаково эффективна у пациентов с различным ИМТ (критерий 2 =0,143; p>0,05), алфлутопом – более результативна у пациентов с «нормальным» ИМТ (2 =11,57; p=0,001). Следовательно, алфлутоп более целесообразно назначать больным неосложненным ОА с «нормальным» ИМТ.

У наблюдаемых больных ОА без сопутствующей ГБ или ГБ с достигнутой 1 степенью АГ в трехмесячном наблюдении эффективность синокрома была выше по сравнению с алфлутопом (критерий 2=7,000; p=0,008), у лиц со 2 достигнутой степенью АГ одинаково эффективно лечение синокромом и алфлутопом (критерий 2 =0,143; p>0,05). При этом назначение синокрома не выявило предпочтений у больных ОА с «мягкой» АГ (критерий 2 =0,143; p>0,05), в то время как алфлутоп был более эффективен у пациентов с «умеренной» АГ (2 =7,000; p=0,008).

У больных со II рентгенологической стадией ОА эффективность лечения синокромом и алфлутопом при трехмесячном наблюдении сопоставима (критерий 2=1,286; p>0,05), у пациентов с III рентгенологической стадией ОА были выявлены преимущества назначения синокрома по сравнению с алфлутопом (критерий 2 =7,000; p=0,005). К тому же терапия синокромом оказалась более успешна у больных с III рентгенологической стадией ОА по сравнению с лицами со II стадией (критерий 2=11,571; p=0,001), а результат применения алфлутопа был сопоставим у больных с различными рентгенологическими стадиями (2 =1,286; p>0,05). Итак, назначение синокрома более целесообразно больным неосложненным ОА коленных суставов III рентгенологической стадии, алфлутопа – лицам с любой рентгенологической стадией.

У больных неосложненным ОА коленных суставов с «нормальной» толщиной синовиальной оболочки предпочтений в назначении синокрома и алфлутопа не было выявлено (критерий 2 =0,143; p = 0,705), у лиц с утолщением синовиальной оболочки более эффективно проведение курса алфлутопа (критерий 2=17,286; p=0,001). При этом при назначении синокрома более выраженная динамика артрологических показателей определялась у больных с нормальной толщиной синовиальной оболочки по сравнению с увеличенной синовиальной оболочкой (критерий 2=11,571; p=0,001), а алфлутопа, напротив, при утолщении синовиальной оболочки (критерий 2 =11,571; p=0,001). Определено, что больным неосложненным ОА коленных суставов с утолщением синовиальной оболочки более рационально назначение алфлутопа. 

На рисунке 2 представлена зависимость успешности локальной терапии ОА алфлутопом и синокромом от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2).

Таким образом, при неосложненном ОА внутрисуставное введение синокрома и алфлутопа обладало явным положительным сравнимым клиническим воздействием, сохраняющимся как минимум в течение 3 месяцев. При этом на успешность лечения алфлутопом влияли системные факторы возраста и величины индекса массы тела, а также величина синовиальной оболочки. Эффективность локальной терапии синокромом зависела от выраженности рентгенологических изменений.

Рисунок 2. Зависимость успешности локальной терапии ОА алфлутопом и синокромом от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2)

Примечание * - р <  0,05

Целью следующего фрагмента исследования было сравнение эффективности интраартикулярного введения цитостатического лекарственного средства с самостоятельным противовоспалительным действием проспидина и ГКС (триамцинолон) у больных ОА, осложненным клинически очевидным синовитом, не поддающимся коррекции НПВС.

При обоих методах лечения у больных ОА с хроническим синовитом коленных суставов в сравнимой степени уменьшался болевой синдром, улучшалась функция суставов и качество жизни. Динамика исследуемых артрологических показателей при терапии проспидином и триамцинолоном была сравнима в сроки наблюдения один и три месяца. В течение года клиническая эффективность локальной терапии проспидином и триамцинолоном снижалась до симптоматики исходного уровня.

Суммарный индекс WOMAC понижался в первый и третий месяц после локальной терапии проспидином на 39,4% (p<0,001) и 34,8% (p<0,001) соответственно, триамцинолоном на 29,1% (p<0,001) и 21,9% (p<0,001) соответственно.

На рисунке 3 представлена сравнительная динамика основных клинических показателей при лечении больных ОА коленных суставов, осложненным хроническим синовитом, при лечении проспидином и триамцинолоном.

Рисунок 3. Сравнительная динамика основных клинических показателей при лечении больных ОА, осложненным хроническим синовитом коленных суставов, проспидином и триамцинолоном (в % к исходному)

Примечание * - р <  0,05

Количество синовиальной жидкости в полости коленного сустава через месяц после завершения курса проспидина сократилось на 44,2% (p<0,001) и через три месяца – на 31,5% (p<0,003) по сравнению с исходными данными, после локальной терапии триамцинолоном - на 64,3% (p<0,001) и 17,8% (p>0,05) соответственно.

По оценке больного и врачебной оценке преобладающим значением эффективности терапии проспидина было улучшение (69% и 65,5% соответственно). Отсутствие эффекта по оценке больного отмечено в 16%,  по оценке врача – в 25,5% случаев. Значительное улучшение отмечено у 15% по оценке больного  и у 9% по оценке врача. Случаев ухудшения зарегистрировано не было. Статистический анализ не позволил выявить достоверных различий в оценке эффективности терапии проспидином больными и врачами, проводившими исследование.

У 7 пациентов (13%) после артроцентеза отмечалось кратковременное (не более 12 часов) усиление болей в области коленного сустава, связанное, вероятно, с техникой выполнения манипуляции.

По оценке больного и врачебной оценке преобладающим значением эффективности терапии трамцинолоном было улучшение (60% и 62% соответственно). Отсутствие эффекта по оценке больного отмечено у 22%, по оценке врача – у 28% наблюдаемых. Значительное улучшение отмечено у 18% по оценке больного  и у 10% по оценке врача. Случаев ухудшения зарегистрировано не было.

У 24 пациентов с ОА, осложненным хроническим синовитом коленных суставов, проводилось динамическое исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, TNF-a) синовиальной жидкости, аспирируемой перед началом локальной терапии проспидином или триамцинолоном и через три месяца после процедур.

В таблице 3 представлены значения динамического контроля уровня IL-6 в синовиальной жидкости пациентов, получавших локальную терапию проспидином и триамцинолоном.

Таблица 3

КОНЦЕНТРАЦИИ IL-6 В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ

ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРОСПИДИНОМ И ТРИАМЦИНОЛОНОМ (pg/ml)

Группы

До лечения  (среднее значение, 95% доверит. интервал)

Через 4 недели

(среднее значение, 95% доверит. интервал)

Различия

(% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Проспидин

453,6

404,2 – 503,1

70,8

37,7 – 104,0

-84,4

W=21,  p < 0,032

Триамцинолон

421,6

354,1 – 489,24

82,5

25,2 – 139,9

-80,2

W=21, p < 0,032

Примечание * - р <  0,05

Снижение средних значений IL-6 в группах проспидина и триамцинолона составило 84,4% и 80,2%, соответственно (W=21; p<0,032). Дисперсионный анализ выявил достоверное уменьшение концентрации IL-6 как в группе проспидина (F=158; p<0,001), так и триамцинолона (F = 56,3; p<0,001). Дисперсионный анализ повторных изменений не обнаружил разницы между динамикой уровней IL-6 в синовиальной жидкости больных, пролеченных проспидином и триамцинолоном (F = 0,65; p = 0,45).

В таблице 4 даны результаты динамического исследования уровня TNF-а в синовиальной жидкости больных ОА, осложненном хроническим синовитом, при проведении локальной терапии проспидином и триамцинолоном.

Таблица 4

КОНЦЕНТРАЦИИ TNF-α В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПРОСПИДИНОМ И ТРИАМЦИНОЛОНОМ (pg/ml)

Группы

До лечения  (среднее значение, 95% доверит. интервал)

Через 4 недели

(среднее значение, 95% доверит. интервал)

Различия

(% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Проспидин

5,93

5,32 – 6,55

4,00

2,99 – 5,01

-32,5

W=19,  p < 0,062

Триамцинолон

5,63

4,82 – 6,44

3,45

2,69 – 4,21

-38,7

W=15, p < 0,062

Примечание * - р <  0,05

Снижение средних значений TNF-а в синовиальной жидкости больных, пролеченных проспидином и триамцинолоном, достигло 32,5% и 38,7%, соответственно (W=19 и 15; p<0,062). Дисперсионный анализ обнаружил достоверное уменьшение концентрации TNF-а как у больных, пролеченных проспидином (F = 10,1; p = 0,01), так и триамцинолоном (F = 14,8; p = 0,003). Дисперсионный анализ повторных изменений не выявил разницы между динамикой уровней TNF-а у пациентов, получавших проспидин и триамцинолон (F = 0,15; p = 0,71).

Уровень липидных перекисей в синовиальной жидкости снижался на 35,5% (p < 0,05) после введения проспидина и на 56,2% (p < 0,05) после введения триамцинолона. Различия между группами проспидина и триамцинолона не были достоверными. Внутрисуставное введение проспидина привело к уменьшению концентрации стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости на 62% (p < 0,05). Инъекции триамцинолона не сопровождались заметным изменением изучаемого показателя.

Эффективность локальной терапии проспидином и триамцинолоном у больных ОА, осложненном хроническим синовитом, в трехмесячном наблюдении была сопоставима (критерий 2  = 0,143; p>0,05).

У больных ОА, осложненном хроническим синовитом, выявлены преимущества проспидина перед триамцинолоном у лиц старшего возраста (критерий 2 = 11,57; p<0,001). При этом терапия проспидином была более эффективна у лиц в возрасте старше 56 лет (критерий 2 =7,0; p<0,001), тогда как локальная терапия триамцинолоном, напротив, оказалась более успешна у пациентов среднего возраста (критерий 2 =11,5; p<0,001).

У больных ОА с «нормальным» ИМТ в трехмесячном наблюдении локальная терапия триамцинолоном имела преимущества перед локальным введением проспидина (критерий 2 =7,000; p<0,05). При этом  локальная терапия проспидином оказалась более успешной у больных с «повышенным» ИМТ (критерий 2 =11,571, p<0,001), триамцинолоном – у лиц с «нормальным» ИМТ (критерий 2 =11,571, p<0,001).

У больных с «мягкой» АГ эффективность триамцинолона была выше, чем  проспидина (критерий 2 =7,0; p<0,05). Отмечалось преимущество локальной терапии проспидином у больных ОА с достигнутой 2 степенью АГ (критерий 2 =7,0; p<0,05), тогда как триамцинолоном, напротив, при отсутствии ГБ или достигнутой АГ 1 степени (критерий 2 =7,0; p<0,05).

У лиц с III рентгенологической стадией ОА проспидин имел преимущества перед триамцинолоном (критерий 2 =7,0; p<0,05). В свою очередь, терапия проспидином была более эффективна у лиц с III стадией по сравнению со II (критерий 2 =7,0; p<0,05), триамцинолоном, напротив, более успешна у больных со II стадией по сравнению с III рентгенологической стадией (критерий 2 =11,57; p<0,05).

В случае ОА, осложненного «выраженным» синовитом, определялся приоритет локальной терапии проспидином по сравнению с введением триамцинолона (критерий 2 =7,0; p<0,05). Причем эффективность курса локальной терапии проспидином оказалась выше у больных ОА, осложненным «выраженным» хроническим синовитом по сравнению с «умеренным» (критерий 2 =11,57; p<0,05).

На рисунке 4 представлена зависимость успешности локальной терапии ОА проспидином и триамцинолоном от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2).

Рисунок 4. Зависимость успешности локальной терапии ОА проспидином и триамцинолоном от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2)

Примечание * - р <  0,05

Повторные курсы внутрисуставного введения проспидина были применены 14 больным ОА коленных суставов.

Показаниями для повторных курсов считали: желание больного пройти повторный курс лечения проспидином; возобновление болевого синдрома до уровня выше 50 мм ВАШ; наличие синовиального выпота, подтвержденного клинически и методом ультразвуковой визуализации.

Повторные курсы локальной терапии проспидином проводили в сроки, кратные 3 месяцам. Через три месяца от начала наблюдения повторное введение проспидина проведено 7 пациентам, через 6 месяцев  - 4 больным, через девять месяцев – двум, через год – 1 больному. Всего в течение года повторные курсы проспидина были выполнены 25,5% больных, причем половина из них пришлась на ближайшие 3 месяца.

Результаты лечения повторными локальными инъекциями проспидина сравнивали с таковыми в группе первоначальной терапии. В качестве регистрируемых параметров остановились на оценке боли в дневное время по ВАШ и суммарном счете индекса WOMAC.

Динамика оценки боли по ВАШ при начальном и повторных курсах терапии проспидином представлена в таблице 5.

Таблица 5

ДИНАМИКА ОЦЕНКИ БОЛИ ПО ВАШ И СУММАРНОГО ИНДЕКСА WOMAC ПРИ НАЧАЛЬНОМ И ПОВТОРНЫХ КУРСАХ ТЕРАПИИ ПРОСПИДИНОМ

Сроки оценки

Интенсивность боли по ВАШ днем

Суммарный счет индекса WOMAC 

Начальный курс

n = 55

Повторный курс

n=14

Начальный курс

n = 55

Повторный курс

n=14

Исходно

67,0±16,52

61,8±6,3

88,9±18,4

80,4±9,1

Через 4 недели

41,09±18,32

39,5±5,8

53,9±15,3

51,2±9,0

% изменений;

t

-38,7%;

t = 7,78

-36,1%;

t = 8,38

-39,4%;

t = 10,77

-36,3%;

t = 6,84

Примечание * - р <  0,05

Средние исходные значения интенсивности боли в дневное время по ВАШ при начальном и повторных курсах были сравнимы. Снижение интенсивности боли  составило 38,7% и 36,1% соответственно, то есть было одинаковым в обеих группах.

Суммарные значения индекса WOMAC имели сравнимые значения до и после терапии проспидином как при начальном, так и при повторных курсах лечения.

Таким образом, локальная терапия проспидином ОА, осложненного вторичным синовитом коленных суставов, оказалась сопоставима по клинической эффективности с лечением триамцинолоном в трехмесячном наблюдении. При этом применение проспидина предпочтительно у пациентов старших возрастных групп с III рентгенологической стадией ОА, имеющих «выраженный» синовит. На эффективность терапии триамцинолоном в большей степени влияли такие фенотипические признаки как «нормальный» индекс массы тела и «мягкая» артериальная гипертензия.

Целью следующего фрагмента исследования было сравнение клинической эффективности курсовых трехкратных с интервалом в неделю закрытых ирригаций суставов и однократного артроскопического лаважа у больных ОА, осложненным упорно рецидивирующим торпидным к ГКС - терапии синовитом.

При учете основных клинических параметров существенных различий в эффективности примененных схем лечения методами артроскопического лаважа и закрытой ирригации по срокам наблюдения не выявлено. Суммарный индекс WOMAC понижался в первый и третий месяц после закрытой ирригации суставов на 20,9% (p=0,001) и 18,2% (p=0,001) соответственно, после проведения артроскопического лаважа на 30,4% (p=0,001) и 24,2% (p=0,001) соответственно.

На рисунке 5 изображена сравнительная динамика основных количественных показателей в процентах от исходного уровня при лечении больных ОА методом артроскопического лаважа и закрытой ирригации.

Рисунок 5. Сравнительная динамика основных клинических показателей при лечении больных ОА артроскопическим лаважом и закрытой ирригацией (в % к исходному)

Примечание * - р <  0,05

Манипуляции закрытой игольчатой ирригации и артроскопического лаважа приводили к значительному снижению концентрации IL-6  и ФНО-  в синовиальной жидкости. Снижение средних значений IL-6 в группах закрытой игольчатой ирригации и артроскопического лаважа составило 80,2% (W=55; p<0,02) и 78,8% (W=36; p<0,024) соответственно.

В таблице 6 представлена динамика содержания ИЛ-6 при проведении эфферентной терапии.

Таблица 6

КОНЦЕНТРАЦИИ IL-6 В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ

ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ (pg/ml)

Группы

До лечения (среднее значение, 95% доверит. интервал)

Через 4 недели

(среднее значение, 95% доверит. интервал)

Различия

(% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Закрытая игольчатая ирригация

465

406,1 - 523,9

92,3

47,7 – 136,9

-80,2

W=55, p < 0,02

Артроскопический лаваж

410

329,7 – 490,3

86,9

18,88 – 154,9

-78,8

W=36, p < 0,024

Примечание * - р <  0,05

Дисперсионный анализ выявил достоверное уменьшение концентрации IL-6 как в группе закрытой игольчатой ирригации (F=261,9; p<0,001), так и артроскопического лаважа (F = 42,9; p<0,001).

В таблице 7 даны результаты динамического исследования уровня ФНО- в синовиальной жидкости больных ОА, осложненным упорно рецидивирующими синовитами, которым проводилась закрытая ирригация или артроскопический лаваж.

Снижение средних значений ФНО- в группах закрытой игольчатой ирригации и артроскопического лаважа составило 48,4% (W=55; p<0,02) и 57,4% (W=36; p<0,024) соответственно. Дисперсионный анализ выявил достоверное уменьшение концентрации ФНО- как в группе закрытой игольчатой ирригации (F=97,59; p<0,001), так и артроскопического лаважа (F = 47,35; p<0,001).

Таблица 7

КОНЦЕНТРАЦИИ TNF-α В СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ (pg/ml)

Группы

До лечения (среднее значение, 95% доверит. интервал)

Через 4 недели

(среднее значение, 95% доверит. интервал)

Различия

(% изменения, критерий Уилкоксона, достоверность)

Закрытая игольчатая ирригация

9,22

8,77 – 9,67

4,76

3,66 – 5,86

-48,4

W=55,  p < 0,02

Артроскопический лаваж

7,63

5,83 – 9,43

3,25

2,01 – 4,49

-57,4

W=36,  p < 0,024

У больных ОА среднего возраста, осложненным упорно рецидивирующими синовитами, эффективность операции артроскопического лаважа была выше по сравнению с манипуляцией закрытой ирригации (критерий 2=11,57; p<0,001). У лиц старшего возраста успешность манипуляции закрытой ирригации и артроскопического лаважа была сопоставима (критерий 2 =1,28; p>0,05). При этом закрытая игольчатая ирригация суставов была более эффективна у лиц старше 56 лет (критерий 2 =7,0;  p<0,001) по сравнению с пациентами среднего возраста, тогда как операция артроскопического лаважа, напротив,  оказалась более успешна у лиц среднего возраста (критерий 2 =17,28;  p<0,001).

У пациентов ОА с различным ИМТ эффективность проведения манипуляции закрытой ирригации суставов и артроскопического лаважа в трехмесячном наблюдении сопоставима (критерий 2 =0,53; p>0,05). При этом манипуляция закрытой ирригации суставов была одинаково эффективна у больных с «нормальным» и «высоким» ИМТ (критерий 2 =1,28; p>0,05). Операция артроскопического лаважа оказалась более успешной у лиц с «нормальным» ИМТ (критерий 2=17,29; p<0,001) по сравнению с повышенным.

У больных с мягкой АГ эффективность артроскопического лаважа была выше, чем закрытой игольчатой ирригации суставов (критерий 2 =17,28; p<0,05), а у лиц с умеренной АГ закрытая игольчатая ирригация имела преимущества перед операцией артроскопического лаважа (критерий 2 =7,0; p<0,05). В свою очередь эффективность закрытой ирригации суставов была выше у больных ОА с умеренной АГ (критерий 2 =24,14; p<0,05) по сравнению с пациентами без ГБ, тогда как артроскопический лаваж, напротив, имел преимущества при отсутствии ГБ или мягкой АГ (критерий 2 =17,28; p<0,05). Эти результаты позволяют сделать заключение о негативном воздействии артериальной гипертонии на клиническую эффективность операции артроскопического лаважа и об отсутствии такой зависимости в случае проведения закрытой ирригации суставов.

У больных со II стадией ОА эффективность операции артроскопического лаважа в трехмесячном наблюдении оказалась выше закрытой ирригацией суставов (критерий 2=7,0; p<0,05). Проведение артроскопического лаважа оказалось более успешно у больных со II стадией по сравнению с III рентгенологической стадией (критерий 2 =7,00; p<0,05).

У больных ОА, осложненным «умеренным» синовитом, эффективность закрытой ирригации суставов была выше по сравнению с операцией артроскопического лаважа в течение трех месяцев исследования (критерий 2 =7,0; p<0,05). В случае ОА, осложненного «выраженным» синовитом, определялся приоритет операции артроскопического лаважа по сравнению с закрытой игольчатой ирригацией суставов (критерий 2 =17,28; p<0,05). Причем эффективность закрытой ирригации суставов оказалась выше у больных ОА, осложненным «умеренным» длительно текущим синовитом по сравнению с «выраженным» (критерий 2 =11,57; p<0,05). Успешность операции артроскопического лаважа оказалась выше у больных с «выраженным» синовитом по сравнению с «умеренным» (критерий 2 =17,29; p<0,05).

На рисунке 6 представлена зависимость успешности эфферентной терапии ОА от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2).

Рисунок 6. Зависимость успешности эфферентной терапии ОА, осложненного упорно рецидивирующими торпидными к ГКС-терапии синовитами, от возраста, индекса массы тела, стадии артроза и выраженности синовита (критерий 2)

Примечание * - р <  0,05

Итак, доказана высокая эффективность примененных схем перфузионной терапии у больных остеоартрозом с рецидивирующим, торпидным к ГКС-терапии синовитом коленных суставов.

На основании проведенного исследования была разработаны таблицы определения прогноза эффективности применения локальной терапии у больных гонартрозом (таблицы 8, 9, 10), с помощью которых на основании учета возраста, ИМТ, наличия артериальной гипертензии, стадии артроза, наличия и выраженности синовита предоставляется возможность подбора наиболее эффективной схемы лечения в группах больных с неосложненным гонартрозом, а также осложненным хроническим синовитом или рецидивирующим торпидным к ГКС-терапии синовитом коленных суставов.

Примеры использования таблиц:

1. Больная 62 лет с ИМТ 28 кг/м с «мягкой» артериальной гипертензией страдает неосложненным гонартрозом II рентгенологической стадии, по данным артросонографического исследования коленных суставов толщина синовиальной оболочки 2,7 мм.

При выборе схемы лечения учитываем, что у лиц пожилого возраста с «избыточным» индексом массы тела, «мягкой» артериальной гипертензией эффективность синокрома (С) выше по сравнению с алфлутопом (А) (С>А);

При  II рентгенологической стадии и «нормальной» толщине синовиальной оболочки клиническая эффективность синокрома и алфлутопа сопоставима (С=А).

Следовательно, более эффективным у данной пациентки будет назначение синокрома.

2. Пациентка 67 лет с ИМТ 30,8 кг/м с «умеренной» артериальной гипертензией с III рентгенологической стадией страдает остеоартрозом с хроническим синовитом коленных суставов. При проведении артросонографии количество синовиальной жидкости 11 мм.

При выборе схемы локальной терапии учитываем следующее:

При наличии хронического синовита коленных суставов показана локальная терапия проспидином (П) или триамцинолоном (Т).

У лиц пожилого возраста клиническая эффективность проспидина выше по сравнению с триамцинолоном, при этом назначение проспидина больным пожилого возраста более эффективно по сравнению с пациентами среднего возраста (П>Т);

У лиц с «избыточным» ИМТ клиническая эффективность проспидина и триамцинолона одинакова, при этом назначение проспидина при «избыточном» ИМТ имеет преимущества по сравнению с лицами с «нормальным» ИМТ (П>Т);

У лиц с «умеренной» артериальной гипертензией клиническая эффективность проспидина и триамцинолона сравнима, при этом назначение проспидина при «умеренной» артериальной гипертензии имеет преимущества по сравнению с лицами с «умеренной» артериальной гипертензией (П>Т);

У лиц с III рентгенологической стадией гонартроза клиническая эффективность проспидина выше по сравнению с триамцинолоном, при этом назначение проспидина при III рентгенологической стадии имеет преимущества по сравнению с лицами со II рентгенологической стадией (П>Т);

У лиц с «выраженным» хроническим синовитом клиническая эффективность проспидина выше по сравнению с введением триамцинолона, при этом назначение проспидина при «выраженном» синовите имеет преимущества по сравнению с лицами с «умеренным» синовитом (П>Т).

Таким образом, данной пациентке предпочтительно назначение локальной терапии проспидином.

3. Больная 68 лет с ИМТ 31,5 кг/м с III рентгенологической стадией гонартроза c «умеренной» артериальной гипертензией страдает остеоартрозом с упорно рецидивирующим торпидным к ГКС-терапии  синовитом коленных суставов. Количество синовиальной жидкости в полости коленного сустава 6,5 мм.

При выборе схемы эфферентной локальной терапии учитываем следующее:

У больных пожилого возраста клиническая эффективность закрытой ирригации (ЗИ) и артроскопического лаважа (АЛ) сопоставима, при этом назначение закрытой ирригации имеет преимущества у пожилых больных по сравнению с лицами среднего возраста (ЗИ>АЛ);

У больных с «избыточным» ИМТ клиническая эффективность закрытой ирригации и артроскопического лаважа сопоставима (ЗИ=АЛ);

У больных с «умеренной» артериальной гипертензией клиническая эффективность закрытой ирригации выше по сравнению с артроскопическим лаважом, при этом закрытая ирригация суставов имеет преимущества у лиц с «умеренной» артериальной гипертензией по сравнению с «мягкой» (ЗИ>АЛ);

У больных с III рентгенологической стадией гонартроза клиническая эффективность закрытой ирригации и артроскопического лаважа сопоставима (ЗИ=АЛ);

У больных с «умеренным» синовитом клиническая эффективность закрытой ирригации суставов выше по сравнению с артроскопическим лаважом, при этом закрытая ирригация имеет преимущества у лиц с «умеренным» синовитом по сравнению с «выраженным» (ЗИ>АЛ).

Итак, данной больной предпочтительно назначение закрытой ирригации суставов.

Таким образом, при неосложненном ОА предпочтение в назначении синокрома следует отдавать больным пожилого возраста с повышенным ИМТ, III рентгенологической стадией и «мягкой» АГ,  алфлутопа –  лицам среднего возраста, с «нормальным» ИМТ и с утолщенной синовиальной оболочкой.

У больных ОА, осложненным хроническим синовитом, лечение триамцинолоном более целесообразно назначать лицам без сопутствующего ожирения и гипертонической болезни. Применение проспидина предпочтительно у  пациентов старших возрастных групп, имеющих III рентгенологическую стадию и «выраженный» синовит.

Пациентам ОА с упорно рецидивирующим торпидным к ГКС-терапии синовитом закрытая игольчатая ирригация более показана при «умеренном» синовите и сопутствующей умеренной артериальной гипертензии. Применение артроскопического лаважа предпочтительно у пациентов среднего возраста с «мягкой» АГ, со II рентгенологической стадией, имеющих «выраженный» синовит.

Выводы

1. Локальная терапия остеоартроза коленных суставов с отсутствием или минимальной выраженностью синовита экзогенной гиалуроновой кислотой (синокромом) или биологическим препаратом, индуцирующим синтез собственной гиалуроновой кислоты (алфлутопом), обладает сравнимыми спектрами анальгетического действия и переносимости. При применении алфлутопа и  синокрома изменение функциональной недостаточности по индексу WOMAC и суточных доз принимаемых НПВП не отличаются. К окончанию третьего месяца наблюдения динамика индекса WOMAC составляла -14,9% (p<0,05) для синокрома и -16,0% (p<0,05) для алфлутопа.

2. Клиническая эффективность терапии синокромом лимитируется присутствием синовита (F=20,7; p>0,05), что ограничивает его применение у лиц с явными воспалительными проявлениями остеоартроза коленных суставов. Алфлутоп за счет самостоятельного противовоспалительного действия может применяться в данной клинической группе без существенной потери достигаемого благоприятного воздействия (F=56,2; p< 0,05). Эффективность лечения синокромом не снижается у лиц с III рентгенологической стадией гонартроза (F=28,5; p< 0,05).

Таблица 8

ТАБЛИЦА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА  ЭФФЕКТИВНОСТИ  ПРИМЕНЕНИЯ СИНОКРОМА И АЛФЛУТОПА У БОЛЬНЫХ НЕОСЛОЖЕНННЫМ ГОНАРТРОЗОМ

Фактор

Схема лечения

Синокром

Алфлутоп

Возраст

средний

пожилой

ИМТ

нормальный

избыточный

Артериальная гипертензия

мягкая

умеренная

R- стадия

II

III

Синовиальная

оболочка

нормальная

утолщенная

Знак «круг» обозначает прогноз клинической эффективности локальной  терапии синокромом и алфлутопом больного гонартрозом в градации « » - хуже; « »  -  равная;

«  » -  выше.

Знак «квадрат» обозначает прогноз клинической эффективности (в градации  « » - хуже; «  »  -  равная; «  » -  выше)  предполагаемого метода локальной  терапии больного гонартрозом в зависимости от возраста, ИМТ, достигнутой степени АГ, рентгенологической стадии и толщины синовиальной оболочки.

Таблица 9

ТАБЛИЦА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА  ЭФФЕКТИВНОСТИ  ЛОКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРОСПИДИНОМ И ТРИАМЦИНОЛОНОМ

У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ХРОНИЧЕСКИМ СИНОВИТОМ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ

Фактор

Схема лечения

Проспидин

Триамцинолон

Возраст

средний

пожилой

ИМТ

нормальный

избыточный

Артериальная гипертензия

мягкая

умеренная

R- стадия

II

III

Синовит

умеренный

выраженный

Знак «круг» обозначает прогноз клинической эффективности локальной  терапии проспидином и триамцинолоном больного гонартрозом в градации « » - хуже; « »  -  равная; «  » -  выше.

Знак «квадрат» обозначает прогноз клинической эффективности (в градации  « » - хуже; «  »  -  равная; «  » -  выше)  предполагаемого метода локальной  терапии больного гонартрозом в зависимости от возраста, ИМТ, достигнутой степени АГ, рентгенологической стадии и выраженности синовита.

Таблица 10

ТАБЛИЦА ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОГНОЗА  ЭФФЕКТИВНОСТИ  ЗАКРЫТОЙ ИРРИГАЦИИ СУСТАВОВ И АРТРОСКОПИЧЕСКОГО ЛАВАЖА У БОЛЬНЫХ ОСТЕОРТРОЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ СИНОВИТОМ КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ

Фактор

Схема лечения

Закрытая ирригация

Артроскопический

лаваж

Возраст

средний

пожилой

ИМТ

нормальный

избыточный

Артериальная гипертензия

мягкая

умеренная

R- стадия

II

III

Синовит

умеренный

выраженный

Знак «круг» обозначает прогноз клинической эффективности закрытой ирригации и артроскопический лаважа в градации « » - хуже; « »  -  равная; «  » -  выше.

Знак «квадрат» обозначает прогноз клинической эффективности (в градации  « » - хуже; «  »  -  равная; «  » -  выше)  предполагаемого метода локальной  терапии в зависимости от возраста, ИМТ, достигнутой степени АГ, рентгенологической стадии и выраженности синовита.

3. Локальная терапия остеоартроза, осложненного хроническим синовитом коленных суставов, иммуносупрессивным препаратом проспидином проявляется анальгетическим и противовоспалительным действием, не имеет нежелательных лекарственных реакций. Динамика индекса WOMAC при применении проспидина и триамцинолона сравнима и достигает через три месяца наблюдения -34,8% (p < 0,05) и -21,9% (p<0,05), соответственно. Повторные курсы внутрисуставного введения проспидина в течение года наблюдения столь же эффективны при лечении больных гонартрозом, как и первый курс терапии. Среднее снижение суммарных значений индекса WOMAC при повторных введениях составило 36,3% (p<0,05).

       4. Анальгетическое действие проспидина при остеоартрозе лучше  проявляется при высокой активности синовиального воспаления, оцениваемого по болезненности сустава (-31,3%; p<0,001) и объему синовиальной жидкости в полости коленного сустава (-31,4%; p<0,05). Клинический эффект при лечении триамцинолоном теряется с возрастом (F=27,1; p<0,05) и на финальной стадии остеоартроза (F=16,2; p<0,05), а также ухудшается у лиц с ожирением (F=24,4; p<0,001).

5. Концентрация провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-а в синовиальной жидкости после внутрисуставного введения проспидина снижалась на 84,4% (p<0,05) и 32,5% (p<0,05), соответствуя динамике показателей после инъекций триамцинолона - -80,2% (p<0,05) и -38,7% (p<0,05), соответственно. Уменьшение содержания  продуктов перекисного окисления липидов в синовиальной жидкости сравнимо при проведении локальной терапии проспидином и триамцинолоном: -35,5% (p<0,05) и -56,2% (p<0,05) соответственно. Уровень стабильных метаболитов азота в синовиальной жидкости достоверно снижается только при применении проспидина (-62%, p<0,05), оставаясь на исходном уровне  в группе лечения триамцинолоном (-9,9%, p>0,05).

6. У больных остеоартрозом коленных суставов с рецидивирующим торпидным к локальной терапии глюкокортикостероидами синовитом методы эфферентной терапии, включающие артроскопический лаваж и закрытую ирригацию коленных суставов, обладали выраженным сравнимым обезболивающим эффектом. К окончанию третьего месяца наблюдения интенсивность боли по ВАШ снижалась в группах игольчатой и артроскопической ирригации на 50,8% (p<0,001) и 38% (p<0,001), динамика суммарного индекса WOMAC составляла -18,2% (p<0,05) и -24,2% (p<0,05), потребность в НПВП -64,3% (p<0,001) и -70,6% (p<0,001).

7. Клиническая эффективность методов эфферентной терапии, примененных для лечения торпидных к противовоспалительной терапии, рецидивирующих синовитов коленных суставов, зависит от влияния системных (возрастные различия, выраженность ожирения, степень артериальной гипертензии) и локальных (стадия артроза, выраженность синовита) факторов. Клинический эффект закрытой игольчатой ирригации повышается у лиц старшего возраста (F=45,6; p<0,05), с достигнутой 2 степенью артериальной гипертензией (F=54,0; p<0,05), «умеренным» синовитом (F=47,0; p<0,05). Эффективность артроскопического лаважа снижается с увеличением возраста (F=43,5; p<0,05), индекса массы тела (F=43,9; p<0,05), степени артериальной гипертензии (F=41,5; p<0,05), рентгенологической стадии (F=46,2; p<0,05) и уменьшением выраженности синовиального выпота (F=27,1; p<0,05).

8. Содержание провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-а в синовиальной жидкости у больных гонартрозом с рецидивирующими торпидными к терапии глюкокортикостероидами синовитами после проведения ирригационной терапии снижалось на 80,2% (р<0,05) и 48,4% (p<0,05). При применении операции артроскопического лаважа динамика IL-6 и TNF-а составила -78,8% (р<0,05) и -57,4% (р<0,05) соответственно. Концентрация лактатдегидрогеназы в синовиальной жидкости уменьшалась на 57% (p<0,05) после артроскопического лаважа и 3,4% (p>0,05) после ирригации суставов соответственно.

9. Разработанный алгоритм рационального учета влияния местных проявлений остеоартроза и воздействия системных фенотипических факторов на эффективность локальной терапии позволяет индивидуализировать программы лечения больных с остеоартрозом коленных суставов.

Практические рекомендации

1. Для коррекции болевого синдрома при недостаточной эффективности от НПВП у больных остеоартрозом коленных суставов в отсутствие явной симптоматики вторичного синовита следует проводить сравнимые по клинической эффективности курсы локальной терапии синокромом или алфлутопом. У пациентов старших возрастных групп с выраженным ожирением, высокой степенью достигнутой артериальной гипертензии и III рентгенологической стадией  препаратом выбора является синокром. Алфлутоп  предпочтителен для лечения больных ОА с признаками субклинического синовита.

2. Для коррекции воспалительного процесса при недостаточной эффективности от НПВП у больных ОА с явной симптоматикой вторичного синовита следует проводить локальную терапию глюкокортикостероидным препаратом или проспидином (по 100 мг трижды с интервалом 3 дня). Применение проспидина особенно показано в случаях недостаточной эффективности ГКС-терапии при достижении максимальных разрешенных доз (3 – 4 введения в один сустав в течение года), а также при развитии нежелательных лекарственных реакций.

3. Применение проспидина целесообразно у пациентов с ОА с выраженным синовитом коленных суставов. Эффективность ГКС-терапии снижена у больных старшего возраста с сопутствующим ожирением или артериальной гипертензией, тогда как в отношении проспидина подобной зависимости не проявляется. При возобновлении синовита у больных ОА на фоне лечения проспидином показаны повторные с интервалом в три месяца курсы терапии, не сопровождающиеся эффектом «ускользания» клинической эффективности.

4. Для коррекции хронического рецидивирующего воспалительного процесса у больных остеоартрозом коленных суставов при недостаточной эффективности от ГКС следует проводить эфферентную терапию сравнимыми по эффективности методами артроскопического лаважа или закрытой ирригации суставов с обязательным применением ГКC-препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Допплерометрические параметры артериального кровотока в динамике течения синовитов и периартритов коленных суставов / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Могутова И.С. // Научно-практическая ревматология. – 2000. – N4. – С. 61.
  2. Курсовое применение длительной перфузии суставов при ревматоидном артрите / Долгова Л.Н.,  Носков С.М., Красивина И.Г. // Научно-практическая ревматология. – 2000. – N4. – С. 80.
  3. Влияние длительной перфузии суставов на клинико-лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Долгов В.Л. // Сборник “Биология. Медицина. Спорт.” – Ярославль. – 2000. – С. 56 – 58.
  4. Динамическая гравиметрическая проба в оценке функции коленных суставов у ревматологических больных / Красивина И.Г., Носков С.М., Долгова Л.Н., Снигирева А.В. //  Научно-практическая ревматология. – 2001. - №3.  – С. 58.
  5. Неинвазивная инструментальная диагностика патологии коленного сустава / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Носкова А.С., Голикова Ю.В., Могутова И.С. // Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля (материалы 18-й научно-практической конференции) – Ярославль. – 2001. – С. 91 – 93.
  6. Дифференцированная локальная терапия с применением глюкокортикоидов при гонартритах / Долгова Л.Н., Широкова Л.Ю., Дыбин С.Д. // Совершенствование преемственности как важное условие повышения качества и эффективности лечебно-диагностической работы медицинских учреждений здравоохранения г. Ярославля (материалы 18-й научно-практической конференции) – Ярославль. – 2001. – С. 132 – 134.
  7. Лечение хронического гонартрита препаратом дипроспан / Долгова Л.Н., Могутова И.С., Лаврухина А.А., Широкова Л.Ю., Аксенова О.Г. // Тезисы докладов 9 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва. – 2002. – С. 135.
  8. Эффективность длительной перфузии коленных суставов при ревматоидном артрите в сочетании с остеоартрозом  / Долгова Л.Н., Носкова А.С. // Тезисы докладов 9 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва. – 2002. – С. 135.
  9. Особенности клинических проявлений гонартроза у больных сахарным диабетом / Носков С.М., Красивина И.Г., Долгова Л.Н.,  Лаврухина А.А., Корнилаева И.Н. // Научно-практическая ревматология. – 2002. - № 4. – С. 115.
  10. Длительная перфузия коленных суставов / Долгова Л.Н., Носкова А.С. // Научно-практическая ревматология. – 2002. - №4. – С.87.
  11. Клинико-инструментальные аспекты манифестации остеоартроза у больных сахарным диабетом 2 типа / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Сомова М.И., Лаврухина А.А., Канавина М.Е., Корнилаева И.Н. // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции “Клиническая эндокринология – достижения и перспективы”. – Санкт-Петербург,  2003. – С. 57. 
  12. Жидкокристаллические текстуры биологических жидкостей у больных остеоартрозом / Долгова Л.Н., Сомова М.И., Носкова А.С., Канавина М.Е., Лаврухина А.А. // Что мешает жить пожилому человеку? Болезни суставов и сердца. – Ярославль. – 2003. – С. 28-29.
  13. Аэртал в лечении остеоартрита / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Канавина М.Е., Бахтиарова Т.И. // Тезисы докладов 11 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва. – 2004. – С. 146.
  14. Метаболический синдром и периартикулярное поражение при гонартрозе / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Канавина М.Е., Лаврухина А.А., Мельникова О.Л. // Актуальные вопросы клинической эндокринологии. – Ярославль. – 2004. – С. 181.
  15. Проспидин в лечении хронических синовитов при остеоартрозе / Долгова Л.Н.,  Канавина М.Е., Красивина И.Г., Парусов И.А. // Тезисы докладов 11 Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. – Москва. – 2005. – С. 181.
  16. Эффективность алфлутопа в зависимости от выраженности хронического синовита у больных остеоартрозом / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А., Снигирева А.В. //  Научно-практическая ревматология. – 2005. – N3. – С.37.
  17. Нарушение артериального кровотока при остеоартрозе коленных суставов / Долгова Л.Н., Могутова И.С., Канавина М.Е., Носкова А.С. // Научно-практическая ревматология. – 2005. – N3. – С.85.
  18. Алфлутоп в локальной терапии периартритов плеча / Носков С.М., Фетелего О.И., Долгова Л.Н., Красивина И.Г. // Терапевтический архив. – 2005. – Т.77. - N 8. – С.57-60.
  19. Зависимость эффективности локальной терапии от стадии при остеоартрите коленных суставов / Долгова Л.Н., Красивина И.Г. // Материалы шестой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. – Петрозаводск, 2006. – С. 60-61.
  20. Действие алфлутопа при гонартритах различной степени выраженности / Долгова Л.Н.,  Красивина И.Г., Парусов И.А., Канавина М.Е. // Материалы I Национального конгресса терапевтов. – Москва, 2006. – С.58.
  21. Воспалительные проявления при разных стадиях гонартроза / Долгова Л.Н.,  Красивина И.Г., Лаврухина А.А., Носков С.М. // Материалы I Национального конгресса терапевтов. – Москва, 2006. – С. 110.
  22. Сравнительный анализ объективных методов оценки нарушения функции коленных суставов / Красивина И. Г., Долгова Л.Н., Носкова А. С., Могутова И. С. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2006. - №1. – С. 38-40.
  23. Показатель «стоимость – эффективность» в оценке локальной терапии гонартрита / Долгова Л.Н., Парусов И.А., Могутова И.С. // Научно-практическая ревматология. – 2006. - №2. – С. 108.
  24. Роль артросонографии коленных суставов в оценке эффективности локальной терапии у больных остеоартрозом / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Носкова А.С. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2006. - №5. – С. 116.
  25. Ультразвуковые свидетельства участия воспаления в прогрессировании гонартроза / Носков С.М., Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Заводчиков А.А. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2006. - №6. – С. 115.
  26. Возрастные аспекты локальной терапии остеоартрита / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Носков С.М., Парусов И.А. //  Клиническая геронтология. – 2007. - №2 – С.17-19.
  27. Длительная перфузия коленных суставов как способ лечения хронических синовитов при остеоартрозе / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Носкова А.С., Савинова Е.А. // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. - №1 – С. 107-109.
  28. Абдоминальное ожирение – фактор, способствующий остеоартрозу коленных суставов. / Носкова А.С., Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Лаврухина А.А. // Терапевтический архив. – 2007. - №7. – С. 29-31.
  29. Эффективность внутрисуставной терапии хронических синовитов при остеоартрозе в зависимости от выраженности рентгенологической стадии. / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Могутова И.С., Парусов И.А. // Сборник материалов  XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».  - Москва, 2007 -  С. 372.
  30. Артросонография – метод оценки дегенеративной и воспалительной составляющих остеоартроза коленных суставов. / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Сенча А.Н., Беляев Д.В., Лаврухина А.А. // Клиническая медицина. – 2007.- №12(85). – С. 48-51.
  31. Оценка эффективности применения проспидина при гонартритах. / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А., Дыбин С.Д., Носков С.М. // Научно-практическая ревматология. – 2007. - №2. - С.106.
  32. Эффективность перфузионной терапии при остеоартрозе коленных суставов с торпидными синовитами / Долгова Л.Н., Носкова А.С., Савинова Е.А. // Тезисы III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний». -  Смоленск, 2007. – С.125.
  33. Влияние сахарного диабета 2 типа на проявления гонартроза / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Носкова А.С., Лаврухина А.А., Заводчиков А.А. // Сахарный диабет. – 2007. - № 3(36). – С. 24 – 26.
  34. Сравнительная эффективность локальной терапии гонартритов с учетом выраженности рентгенологической стадии остеоартроза / Долгова Л.Н., Дряженкова И.В., Красивина И.Г. // Тезисы 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - С-Петербург, 2008. – С. 145.
  35. Клинико-сонографические параметры гонартроза в зависимости от рентгенологической стадии / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Дряженкова И.В., Сенча А.Н. // Тезисы 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». - С-Петербург, 2008. – С. 159.
  36. Целесообразность длительной ирригации коленных суставов у больных остеоартрозом разного возраста / Долгова Л.Н., И.Г.Красивина. // Клиническая геронтология. – Т.15. -  №8-9. – 2009. - С.78.
  37. Отражение динамики массы тела на проявления остеоартроза у пожилых пациентов /  Красивина И.Г., Грачева А.В., Заводчиков А.А., Лаврухина А.А., Долгова Л.Н.. // Клиническая геронтология. – Т.15. - №8-9. – 2009. – С.80-81.
  38. Эффективность перфузионной терапии у больных остеоартрозом различных возрастных групп / Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Паруля О.М., Сенча А.Н., Майорова С.М. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - №2/1 (31). – 2009. – С. 140-145.
  39. Влияние коррекции избыточной массы тела на проявления остеоартроза в пожилом возрасте / Красивина И.Г., Грачева А.В., Заводчиков А.А., Лаврухина А.А., Долгова Л.Н.. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - №2/1 (31). – 2009. – С. 148-151.
  40. Гиалуроновая кислота при остеоартрозе: внутрисуставное введение или стимуляция синтеза? / Майорова С.М., Широкова Л.Ю., Жомова М.В., Моряков А.С., Долгова Л.Н., Носков С.М. // Вестник РУДН, серия Медицина. – 2009. - №4. – С. 666 – 667.
  41. Исследование количественных показателей кровотока при коксартрозе / Беляев Д.В., Сенча А.Н., Долгова Л.Н. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2009. - №4. - С. 114 – 115.
  42. Артрозогенные потенциалы андроидного и гиноидного типов ожирения у женщин / Красивина И., Носкова А., Долгова Л., Лаврухина А. // Врач. – 2009. - №8. – С.49-50.
  43. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / Широкова Л.Ю., Носков С.М., Паруля О.М., Козлова О.Г., Нагибин Р.М., Долгова Л.Н., Абросимова Е.Б. // Цитокины и воспаление. – 2010. – Т.9. - №4. – С. 16-19.
  44. Клинические и ультразвуковые свидетельства артрозогенного потенциала степени ожирения / Красивина И.Г., Долгова Л.Н., Луцкова Л.Н., Фетелего О.И., Орехова А.П. // Тезисы V Национального конгресса терапевтов. – 2010. – с. 134.
  45. Влияние слабости мышечного корсета колена на эффективность локальной терапии гонартроза глюкокортикостероидами / Козлова О.Г., Широкова Л.Ю., Башкина А.С., Долгова Л.Н., Нагибин Р.М., Широкова Т.Ю., Кузнецов М.М., Смекалова  М.В. // Вестник Российского университета дружбы народа. – 2010. - №4. – С. 247 – 250.

Патенты на изобретение

  1. Носков С.М., Красивина И.Г., Долгова Л.Н. Средство для локальной противоревматической терапии.  Патент РФ на изобретение № 2184532.  Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 22.02.2002.
  2. Носков С.М., Долгова Л.Н., Красивина И.Г. Способ лечения рецидивирующих синовитов. Патент РФ на изобретение №  2197192. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 27.01.2003.
  3. Красивина И.Г., Носкова А.С., Долгова Л.Н. Способ количественного определения мышечной слабости коленных суставов. Патент на изобретение №2289296. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 20.12.2006.
  4. Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Носкова А.С., Парусов И.А.  Способ лечения хронических гонартритов у больных остеоартрозом. Патент на изобретение №2293560. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 20.02.2007.
  5. Долгова Л.Н., Красивина И.Г., Парусов И.А. Способ подготовки к любрикантной терапии. Патент на изобретение №2293559. Зарегистрировано в Государственном реестре РФ 20.02.2007.

Список сокращений, принятых в автореферате

АГ – артериальная гипертензия

АЛ – артроскопический лаваж

АСГ – артросонография

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГЛК - гиалуроновая кислота

ГКС - глюкокортикостероиды

ИЛ-6 – интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

ЗИ – закрытая ирригация

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОА – остеоартроз

ПГ - протеогликаны

ТФН - тест с физической нагрузкой

ФНО-   – фактор некроза опухоли - альфа

KOOS - Knee injury and Osteoarthritis Outcomes Score

WOMAC - Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.