WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ИВАНОВ

Дмитрий Валерьевич

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ СОВРЕМЕННЫХ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.03.06 — Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Старая Купавна – 2010

Работа выполнена в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора и ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», г. Москва

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

БУНТЯН

Наталья Дмитриевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ЗДН РФ, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

МИТРОХИН Николай

Михайлович

ГУСЬКОВА Татьяна Анатольевна

ЖУРАВЛЕВА

Марина Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита состоится «____»__________2010 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) по адресу: 142450, Московская обл., г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 23.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ВНЦ БАВ.

Автореферат разослан «____»__________2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор биологических наук,

профессор КОРОЛЬЧЕНКО Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Внутрибольничные инфекции представляют серьезную проблему в современной клинической медицине. Они ухудшают прогноз для пациентов, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, способствуют внутрибольничному распространению антибиотикорезистентных штаммов (Сидоренко С.В., Яковлев С.В., 2003; Jarvis W.R., 1996; Tablan O.C., Anderson L.J., Besser R. et al., 2004).

По данным ВОЗ, в Англии ежегодно регистрируется до 5 тыс. случаев летальных исходов в результате госпитальных инфекций. В США у одного из каждых 136 госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция, что составляет 2 млн случаев в год и приводит к 80 тыс. летальных исходов ежегодно (Венцель Р., Бревер Т., Бутцлер Ж.-П., 2003). По данным некоторых проспективных исследований, ежегодное количество нозокомиальных инфекций в Российской Федерации составляет не менее 2–2,5 млн (1–1,5%), а ежегодные экономические потери – более 5 млрд руб. (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др., 2007).

Несмотря на наблюдающееся в последние десятилетия возрастание роли грамположительных возбудителей и грибов в этиологии нозокомиальных инфекций, существенное место занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной антибиотикорезистентностью, и прежде всего к бета–лактамам, фторхинолонам и аминогликозидам (Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др., 2005; Livermore D.M., 2002; Weldhagen G.F., Poirel L., Nordmann P., 2003).

Между тем в России до последнего времени не проводились крупные многоцентровые фармакоэпидемиологические исследования, которые давали бы реальные представления о том, какова ситуация с фармакотерапией современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и насколько врачебная практика соответствует показателям фармакодинамической активности современных антимикробных препаратов в отношении резистентных к бета-лактамным антибиотикам штаммов грамотрицательных микроорганизмов.

Сегодня в Российской Федерации отсутствуют условия для отечественных фармацевтических производителей, готовых осуществлять финансирование всей цепочки — от разработки до внедрения оригинального препарата в лечебную практику. Применительно к создавшейся ситуации, экономически наиболее целесообразным становится выпуск импортозамещающих дженериков. Реальный путь решения технологических и экономических задач для российских фармкомпаний — производство современных, эффективных и безопасных генерических препаратов. В этой связи актуальным для клинических фармакологов является разработка унифицированных требований к оценке и экспертизе эффективности и безопасности генерических антимикробных препаратов. Поскольку данные о действии антибиотиков постоянно обновляются и уточняются, в такой непростой ситуации крайне важна научная информированность всех медицинских специалистов, начиная с клинических фармакологов лечебно-профилактических учреждений до главного внештатного специалиста — клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Учитывая вышеизложенное, представлялось важным провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ использования системных антимикробных препаратов в Российской Федерации при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. Очевидно, что проблема системной антимикробной фармакотерапии таких инфекционных осложнений в настоящее время требует детальных клинических и лабораторных исследований, теоретического и организационного осмысления, разработки и внедрения наиболее эффективных и рациональных подходов к решению указанной проблемы.

Цель работы. Изучить и проанализировать с позиций комплексного фармакоэпидемиологического исследования особенности системной антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий и на основе полученных результатов предложить систему мероприятий, направленных на совершенствование этиологической диагностики и оптимизацию этиотропного лечения внутрибольничных инфекций в Российской Федерации.

Задачи исследования

  1. Провести анализ потребления системных антимикробных лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях здравоохранения для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.
  2. Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий проанализировать номенклатуру целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в соответствующие федеральные списки.
  3. Изучить микробиологию современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и определить фармакодинамическую активность антимикробных лекарственных средств в отношении ведущих возбудителей.
  4. Сравнить полученные в научно-исследовательской лаборатории показатели фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий с таковыми направленными из бактериологических лабораторий лечебно-профилактических учреждений данными, занесенными в микробиологические регистрационные карты.
  5. Определить бета-лактамазную активность клинических штаммов ведущих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных возбудителей современных внутрибольничных инфекций.
  6. Установить взаимосвязь между показателями фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов и результатами ПЦР-диагностики наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов и предложить доступный для практики метод получения оперативной информации, касающейся прогнозирования клинической эффективности проводимой системной антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций.
  7. Оценить клиническую эффективность примененных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий.

Научная новизна. Впервые представлены результаты многоцентрового (29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации) комплексного анализа фармакотерапевтического использования в условиях многопрофильных стационаров системного антимикробного лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Установлено, что в структуре потребления антимикробных лекарственных средств доминировали антибиотики классов бета-лактамов, аминогликозидов и фторхинолонов. На большом клиническом материале с позиций комплексного фармакоэпидемиологического анализа показано, что используемые в повседневной лечебной практике традиционные средства системной антимикробной фармакотерапии в отношении полирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов являются малоэффективными.

Получены данные фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей с помощью унифицированных методик. Определены in vitro препараты, которые обладают максимально высокой фармакодинамической активностью. Достоверно доказано, что определение фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств в отношении коллекции клинических штаммов грамотрицательных бактерий, проведенное бактериологическими лабораториями лечебно-профилактических учреждений, сопровождалось получением сомнительных результатов.

В ходе исследования установлено, что использование большинства препаратов класса бета-лактамов ограничено за счет широкого распространения среди клинических штаммов ведущих грамотрицательных возбудителей продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) класса А группы 2be, тем самым вскрыты молекулярные механизмы их резистентности.

Впервые доказано, что в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов. Для повышения специфичности ПЦР оптимизирована первичная аминокислотная структура праймеров, использованных для детекции генов бета-лактамаз.

Новизной отличаются результаты, полученные при изучении клинической эффективности назначений системной эмпирической антимикробной фармакотерапии современных госпитальных инфекций различной локализации с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Достоверно доказано, что разные режимы антибиотикотерапии внутрибольничных хирургических инфекций и инфекций мочевыводящих путей являлись наиболее эффективными и экономически целесообразными.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проанализирована номенклатура целевых антимикробных лекарственных средств, входящих в федеральные перечни, которые регламентируют использование препаратов в Российской Федерации. Полученные комплексные и достоверные данные на основе широкого клинического материала с учетом принципов доказательной медицины показали необходимость изменения и коррекции их номенклатуры.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования было установлено, что антимикробными средствами с максимально высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих антибиотикустойчивых грамотрицательных возбудителей современных внутрибольничных инфекций являются карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам. На основании изученной фармакодинамической активности антимикробных лекарственных средств и установленной клинической эффективности примененных схем фармакотерапии современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий разработаны практические рекомендации по их рациональной системной эмпирической антимикробной фармакотерапии. Показана необходимость раннего скрининга и мониторирования внутрибольничных инфекционных осложнений по микробиологическим и генетическим маркерам.

Настоящим исследованием доказано, что ПЦР-детекция генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у штаммов грамотрицательных бактерий в качестве самостоятельного диагностического метода может быть применена для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов.

Применительно к фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, проведен анализ брендового насыщения фармацевтического рынка Российской Федерации препаратами имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама. Показана острая необходимость создания доступной для медицинских работников и пациентов национальной централизованной базы данных по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, в которой будет содержаться объективная информация о терапевтической эквивалентности дженериков.

Апробация материалов диссертации. Основные материалы исследования представлены и доложены на следующих конференциях, конгрессах и заседаниях: 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004 г.); Заседании секции антибактериальной химиотерапии Московского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2004 г.); VI Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2004 г.); VII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2005 г.); 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Сан Франциско, 2006 г.); VIII Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2006 г.); 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Мюнхен, 2007 г.); IX Международном конгрессе МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии (Москва, 2007 г.).

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 3 — в зарубежной печати, 20 — в рекомендованных ВАКом изданиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Системная антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий не всегда соответствует принципу рациональности, тем самым снижаются качество и клиническая эффективность их лечения.
  2. K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii являются ведущими грамотрицательными возбудителями современных внутрибольничных инфекций в стационарах Российской Федерации, клинические штаммы которых отличаются высоким уровнем ассоциированной и перекрестной лекарственной резистентности. При этом существует корреляция между частотой выделения указанных бактериальных видов и возрастом пациентов, их полом, а также характером происхождения клинического материала для микробиологического исследования.
  3. Применение большинства лекарственных средств класса бета-лактамов в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий сопряжено с высоким риском неудачи лечения вследствие широкого распространения среди госпитальных штаммов микробов продукции БЛРС.
  4. Полимикробный характер современных внутрибольничных хирургических инфекций, в отличие от нозокомиальных мочевых инфекций, обуславливает назначение целевой эмпирической комбинированной антибиотикотерапии.
  5. Алгоритм, базирующийся на принципе обратной связи, фармакоэкономического анализа и организационно-административного прогнозирования обеспечивает составление номенклатурного перечня антибиотиков-кандидатов в федеральные списки.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 267 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 56 отечественных и 183 зарубежных источников, и 8 приложений. Текст иллюстрирован 44 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В период с 2003 по 2006 гг. обследованы 770 больных в возрасте от 3 дней до 92 лет с документированной госпитальной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий. Пациенты находились на стационарном лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), хирургических, соматических, гинекологических, инфекционных, педиатрических отделениях и отделениях неонатологии 29 лечебно-профилактических учреждений 15 городов Российской Федерации с диагнозами нозокомиальная пневмония, госпитальная хирургическая инфекция, госпитальная инфекция мочевыводящих путей и нозокомиальный сепсис.

Критерии включения штаммов бактерий в исследование были следующими:

  1. Для неферментирующих грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий (хотя бы один из признаков):
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефтазидиму.
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.
  2. Для энтеробактерий (хотя бы один из признаков):
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) хотя бы к одному из цефалоспоринов III поколения.
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) к цефалоспоринам IV поколения.
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) к защищенным пенициллинам.
    • Устойчивость (промежуточная или высокая) к карбапенемам.
    • Положительный тест на продукцию БЛРС.

В научно-исследовательскую микробиологическую лабораторию («Сектор медицинской микробиологии и химиотерапии» ФГУП «Государственный научный центр по антибиотикам», г. Москва) было направлено 900 этиологически значимых нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий. Верификацию видовой принадлежности культур проводили общепринятыми методами на основании морфологических, тинкториальных, культуральных свойств (Приказ № 535 МЗ РФ, 1985 г.) и по биохимическим признакам с помощью коммерческих тест-систем «BBL Crystal / NF» (Becton Dickinson, США).

Фармакодинамическую активность оригинальных антимикробных препаратов в отношении коллекции штаммов грамотрицательных бактерий определяли методом серийных разведений в микрообъеме, учитывая природную антибиотикорезистентность микробов, критерии Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (NCCLS, 2004 г.; ныне CLSI), «Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (МУК 4.2. 1890-04)» и используя сбалансированный по катионному составу бульон Mueller-Hinton (Becton Dickinson, США).

Для выявления продуцентов металло-бета-лактамаз (МБЛ) среди устойчивых к имипенему и/или меропенему культур грамотрицательных бактерий использовался «метод двойных дисков»:  диски с имипенемом 10 мкг (Bio-Rad, США), меропенемом 10 мкг (Bio-Rad, США) и этилендиаминтетраацетатом (5 мкл 500 ммоль раствора ЭДТА [pH 8.0] на 1 диск, реактив производства Sigma, Нидерланды). Продукция ферментов определялась по наличию расширенной зоны подавления роста вокруг диска с карбапенемом (меропенемом и/или имипенемом) напротив диска, содержащего ЭДТА.

Для проведения генотипирования интересующих детерминант антибиотикорезистентности у клинических штаммов грамотрицательных бактерий были выделены образцы их ДНК по стандартному протоколу (J. Marmur, 1961).

Для амплификации генов, связанных с устойчивостью грамотрицательных бактерий к бета-лактамным антибиотикам — бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV, blaCTX-M и подгрупп blaCTX-M типа) и карбапенемаз подкласса В1 (blaVIM, blaIMP, blaSPM и blaGIM), применялись составленные с использованием компьютерной базы данных GeneBank праймеры, аминокислотные последовательности которых представлены в табл. 1.

Таблица 1

Праймеры, использованные для детекции генов резистентности грамотрицательных бактерий к бета-лактамам методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Ген-мишень

Праймер

Последовательность нуклеотидов

(5 - 3)

Размерность

ампликона

(пн)

Номер в

GeneBank

T отжига

(C)

BlaTEM

TEM-F

aaacgctggtgaaagta


774


AY628199


50

TEM-R

TAATCAGTGAGGCACCTATCTC

BlaSHV

SHV-F

ttatctccctgttagccacc


731


AY223863


56

SHV-R

TGCTTTGTTATTCGGGCCAA

BlaCTX-M

CTX-M-F

ATGTGCAGTACCAGTAAGGTGATGGC


538


Y14156


60

CTX-M-R

GCGATATCGTTGGTGGTGCC

BlaCTX-M-1 group

CTX-M-1-F

AAATCACTGCGTCAGTTCACGC


864


AJ416340


54

CTX-M-1-R

CAAACCGTTGGTGACGAT

BlaCTX-M-2 group

CTX-M-2-F

ATGATGACTCAGAGCATTCG


869


AB176535


55

CTX-M-2-R

CCGTGGGTTACGATTTTCGC

BlaCTX-M-8 group

CTX-M-8-F

ATGATGAGACATCGCGTTAA


870


AF189721


56

CTX-M-8-R

TCCGTCGGTGACGATTTTCGCG

BlaCTX-M-9 group

CTX-M-9-F

ATGGTGACAAAGAGAGTGC


869


AF174129


56

CTX-M-9-R

CCTTCGGCGATGATTCTCGC

BlaCTX-M-25 group

CTX-M-25-F

ATGATGAGAAAAAGCGTAAG


869


AF518567


58

CTX-M-25-R

CCGTCGGTGACAATTCTGGC

BlaVIM

VIM-F

ATGTTCAAACTTTTGAGTAAG


781


EF614235


56

VIM-R

CTACTCAACGACTGAGCG

BlaIMP

IMP-F

ACCGCAGCAGAGTCTTTGCC


566


EF375699


56

IMP-R

ACAACCAGTTTTGCCTTACC

BlaSPM

SPM-F

GCGTTTTGTTTGTTGCTC


800


AY341249


56

SPM-R

TTGGGGATGTGAGACTAC

BlaGIM

GIM-F

AGAACCTTGACCGAACGCAG


457


-


56

GIM-R

ACTCATGACTCCTCACGAGG

Cтатистическую обработку полученных результатов исследования проводили с помощью программного пакета «Statistica for Windows 6.1.» (Microsoft, США). Для определения достоверности выявляемых тенденций и различий, значимости корреляций и факторных весов применялись, соответственно, вычисления доверительного интервала, t-критерия Стьюдента (для пар нормально распределенных выборок), иерархический кластерный анализ с использованием коэффициента линейной корреляции по Пирсону и взвешенного парно-группового усреднения.

Основные результаты исследования

Анализ использования системных антимикробных препаратов для лечения современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. По данным клинических регистрационных карт пациентов, установлена структура потребления антимикробных препаратов для системного применения при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (табл. 2). Приоритет в фармакотерапии подобных инфекционных осложнений в стационарах 29 лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации отдан препаратам класса бета-лактамов (60% всех назначений антибиотиков), а среди них — цефалоспоринам. Кроме того, в фармакотерапии использовались аминогликозиды и фторхинолоны, количество предписаний которых превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений всех антимикробных лекарственных средств.

Таблица 2

Структура потребления антимикробных лекарственных средств в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий

Класс и группа антимикробного лекарственного средства

Количество назначений,

абс.1

Относительное количество назначений, %

Бета-лактамы:

Пенициллины

Цефалоспорины

Карбапенемы

70

240

50

11,5

39,3

8,2

Аминогликозиды

146

23,9

Фторхинолоны

100

16,4

Другие

5

0,8

Примечание. 1Для абсолютного количества назначений антимикробных лекарственных средств

  границы доверительного интервала при р<0,05 — от 14,859 до 81,642.

Среди цефалоспоринов преобладали цефалоспорины III поколения (суммарно более 70% назначений), а среди них доминировал препарат цефотаксим (табл. 3). При современных нозокомиальных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий фармакотерапия цефалоспоринами I (суммарно цефазолином и пероральным цефалексином) и II (цефуроксимом) поколений проводилась в 12,5 и 2,1% случаев соответственно. Удельный вес использования цефепима составил 9,2%, а ингибиторозащищенных цефалоспоринов — 3,8%.

Таблица 3

Структура потребления цефалоспоринов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий


Цефалоспорины

Количество назначений,

абс.1

Относительное количество назначений, %

Цефалоспорины I поколения:

Цефазолин

Цефалексин

26

4

10,8

1,7

Цефалоспорины II поколения:

Цефуроксим

5

2,1

Цефалоспорины III поколения:

Цефотаксим

Цефтриаксон

Цефтазидим

Цефоперазон

81

42

33

18

33,8

17,5

13,8

7,5

Цефалоспорины IV поколения:

Цефепим

22

9,2

Ингибиторозащищенные цефалоспорины:

Цефоперазон/сульбактам


9


3,8

  Примечание. 1Для абсолютного количества назначений цефалоспоринов всех поколений

границы доверительного интервала при р<0,05 — от 2,087 до 38,594.

Итак, наиболее часто фармакотерапия современных госпитальных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий осуществлялась цефотаксимом и цефтриаксоном, количество предписаний которых превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений цефалоспоринов всех поколений (см. табл. 3).

После бета-лактамов вторым по частоте применения классом антимикробных препаратов были аминогликозиды. Из них наибольший удельный вес в структуре потребления имел амикацин (61,6%), количество предписаний которого превышает значение верхней границы доверительного интервала назначений аминогликозидов всех поколений. Современная фармакотерапия гентамицином и нетилмицином проводилась соответственно в 34,9 и 2,7% случаев (табл. 4).

Таблица 4

Структура потребления аминогликозидов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий


Аминогликозиды

Количество назначений,

абс.1

Относительное количество назначений, %

Аминогликозиды I поколения:

Канамицин


1


0,7

Аминогликозиды II поколения:

Гентамицин

Нетилмицин


51

4


34,9

2,7

Аминогликозиды III поколения:

Амикацин


90


61,6

Примечание. 1Для абсолютного количества назначений аминогликозидов всех поколений 

  границы доверительного интервала при р<0,05 — от 8,562 до 87,779. 

В качестве препаратов для системной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий фторхинолоны оставались на третьем месте. Наибольший удельный вес имели пефлоксацин (53%) и ципрофлоксацин (40%). Левофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин применялись соответственно в 4, 2 и 1% случаев (табл. 5).

Таблица 5

Структура потребления фторхинолонов в лечении современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий


Фторхинолоны

Количество назначений,

абс.1

Относительное количество назначений, %

Фторхинолоны I поколения:

Норфлоксацин


2


2

Фторхинолоны II поколения:

Офлоксацин

Пефлоксацин

Ципрофлоксацин


1

53

40


1

53

40

Фторхинолоны III поколения:

Левофлоксацин


4


4

Примечание. 1Для абсолютного количества назначений фторхинолонов всех поколений

границы доверительного интервала при р<0,05 — от 1,714 до 55,626.

В ходе исследования выявлены факты применения ампициллина/оксациллина и канамицина, из которых только последний сохраняет свое фармакотерапевтическое значение как противотуберкулезный препарат второго ряда и средство для деконтаминации кишечника перед плановыми операциями на органах брюшной полости. Таблетированный препарат норфлоксацин должен применяться только для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечных инфекций в амбулаторный период (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. и др., 2007).

Таким образом, при современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий отмечен высокий удельный вес потребления препаратов пенициллинового ряда, за исключением ингибиторозащищенных, цефалоспоринов I поколения и аминогликозидов II поколения, которые в условиях стационаров лечебно-профилактических учреждений Российской Федерации давно утратили свою антимикробную активность в силу высокого уровня резистентности госпитальных грамотрицательных возбудителей (Страчунский Л.С., Решедько Г.К., Рябкова Е.Л. и др., 2002; Ромашов О.М., Яковлев С.В., Сидоренко С.В. и др., 2003; Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др., 2005; Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. и др., 2005).

Особенности этиологической структуры современной внутрибольничной инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. После рассева бактериальных штаммов, проверки их чистоты и верификации видовой принадлежности спектр антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов, выделенных у пациентов с нозокомиальной инфекцией, представлен 3 группами (табл. 6).

Таблица 6

Видовая характеристика выделенных от больных современной внутрибольничной инфекцией штаммов антибиотикустойчивых грамотрицательных аэробных и факультативно-анаэробных бактерий

Микроорганизм

Количество штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

Неферментирующие:

311

34,6

Acinetobacter baumannii (anitratus)

72

8

Acinetobacter calcoaceticus

1

0,1

Aeromonas hydrophila

1

0,1

Burkholderia cepacia

4

0,4

Chryseobacterium meningosepticum

1

0,1

Pseudomonas aeruginosa

211

23,4

Pseudomonas fluorescens

1

0,1

Pseudomonas putida

3

0,3

Stenotrophomonas maltophilia

17

1,9

Enterobacteriaceae:

577

64,1

Citrobacter freundii

12

1,3

Citrobacter koseri (diversus)

1

0,1

Enterobacter aerogenes

17

1,9

Enterobacter cloacae

55

6,1

Enterobacter gergoviae

1

0,1

Escherichia coli

176

19,6

Klebsiella oxytoca

29

3,2

Klebsiella pneumoniae ss. ozaenae

1

0,1

Klebsiella pneumoniae ss. pneumonia

182

20,2

Morganella morganii ss. morganii

1

0,1

Morganella spp.

10

1,1

Микроорганизм

Количество штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

Pantoea agglomerans

6

0,7

Proteus mirabilis

55

6,1

Proteus vulgaris

6

0,7

Providencia rettgeri

5

0,6

Providencia rustigianii

2

0,2

Serratia liquefaciens

1

0,1

Serratia marcescens

17

1,9

Неидентифицированные

12

1,3

ВСЕГО

900

100

  Примечание. 1Для абсолютного количества штаммов бактерий границы

  доверительного интервала при р<0,05 — от 9,366 до 54,919.

Среди энтеробактерий K. pneumoniae ss. pneumonia и E. coli являлись наиболее распространенными видами, на долю которых суммарно приходилось почти 40% документированных случаев современной внутрибольничной инфекции. Кроме них, из представителей семейства Enterobacteriaceae E. cloacae и P. mirabilis высевались в 6,1% случаев каждый, K. oxytoca – в 3,2%, E. aerogenes и S. marcescens – в 1,9% каждый, C. freundii – в 1,3% случаев и др.

Несомненным лидером группы антибиотикустойчивых неферментирующих грамотрицательных бактерий была P. aeruginosa. На долю этого вида приходилась пятая часть (23,4%) всех случаев современной внутрибольничной инфекции. Бактериальные культуры A. baumannii высевались в 3 раза реже, чем синегнойная палочка. Ещё реже обнаруживались другие представители группы неферментирующих грамотрицательных бактерий: A. calcoaceticus, A. hydrophila, B. cepacia, C. meningosepticum, P. fluorescens, P. putida и S. maltophilia.

Кроме перечисленных групп микроорганизмов, в некоторых случаях (1,3%) при современной внутрибольничной инфекции высевались значимые антибиотикустойчивые грамотрицательные бактерии, результаты видовой идентификации штаммов которых имеющимися тест-системами были сомнительными. Соответственно, они отнесены в отдельную группу микроорганизмов – неидентифицированных грамотрицательных микробов.

Таким образом, по данным настоящего исследования, при современных внутрибольничных инфекциях ведущими резистентными к антимикробным препаратам грамотрицательными бактериальными видами, абсолютное количество выделенных штаммов которых превышает значение верхней границы доверительного интервала показателя высеваемости всех микроорганизмов (см. табл. 6), являлись: семейство Enterobacteriaceae – K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis и E. cloacae; неферментирующие — P. aeruginosa и A. baumannii. Кроме того, частота выделения штаммов ведущих грамотрицательных патогенов достоверно (p<0,05) зависит от пола и возраста пациентов, а также характера происхождения клинического материала.

Результаты изучения необходимых при планировании системной антимикробной фармакотерапии микробиологических и генетических маркеров антибиотикорезистентности клинических штаммов ведущих грамотрицательных патогенов современных внутрибольничных инфекций. Непосредственным результатом оценки фармакодинамической активности антимикробного препарата является величина его МПК в отношении возбудителя инфекции. По сложившейся традиции, в зависимости от величины МПК специалист-медик относит исследуемый микроорганизм к одной из трех категорий: чувствительный – S (предполагается, что лечение будет успешным), устойчивый – R (предполагается, что лечение будет неудачным) или промежуточный – I (предполагается, что лечение может быть успешным только при определенных условиях).

Таблица 7

Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов E. coli (n=150)


Антибиотик

Штаммы, %

МПК, мкг/мл

R

I

S

МПК50

МПК90


МПКсредняя

Ампициллин

99,3

0

0,7

1024

1024

886,48

Ампициллин/

сульбактам

71,1

22,8

6

32

128

38,72

Цефокситин

17,4

16,8

65,8

8

64

8,19

Цефотаксим

75,8

14,1

10,1

128

512

90,2

Цефоперазон

93,3

4

2,7

512

512

283,68

Цефоперазон/

сульбактам

-

-

-

8

32

8,0

Цефтазидим

40,3

19,5

40,3

16

128

12,03

Цефтазидим/

клавуланат

-

-

-

0,25

1

0,21

Цефепим

30,9

17,4

51,7

8

256

11.81

Имипенем

0

0

100

< 0,125

0,25

0,09

Меропенем

0

0

100

< 0,125

0,25

0,08

Гентамицин

72,5

7,4

20,1

32

512

20,63

Амикацин

16,8

4

79,2

4

512

5,21

Ципрофлоксацин

77,2

0,7

22,1

64

256

19,26

Ко-тримоксазол

65,8

0

34,2

32

32

5,50

Результаты оценки фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении антибиотикустойчивых штаммов E. coli представлены в табл. 7. Все изоляты кишечной палочки были чувствительны к имипенему и меропенему. Высокая частота устойчивости E. coli к бета-лактамам обусловлена продукцией БЛРС, которая выявляется тестом синергидного действия цефтазидима и клавулановой кислоты.

Таблица 8

Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов E. coli (n=161)


Бета-лактамазный генотип

Количество

штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

TEM

9

5,6

CTX-М

46

28,6

TEM + SHV

11

6,8

TEM + CTX-М

62

38,5

SHV + CTX-М

10

6,2

TEM + SHV + CTX-М

11

6,8

Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов


12


7,5

Примечание. 1Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при

р<0,05 — от 2,009 до 38,241.

У 149 (92,5%) изолятов кишечной палочки, по фенотипированию подозрительных на продукцию БЛРС, были выявлены гены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации (см. табл. 8). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз обнаружены у 55 (34,2%), а различные их комбинации у 94 (58,4%) штаммов E. coli, при этом у 11 (6,8%) из них выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладали два — TEM + CTX-М и CTX-М, так как показатели их абсолютного количества превышали значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов E. coli.

Таблица 9

Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia (n=172)


Антибиотик

Штаммы, %

МПК, мкг/мл

R

I

S

МПК50

МПК90


МПКсредняя

Цефокситин

28,5

11

60,5

8

256

10,91

Цефотаксим

66,3

16,9

16,9

128

512

82,83

Цефоперазон

84,3

5,2

10,5

512

512

205,19

Цефоперазон/

сульбактам

-

-

-

16

64

11,41

Цефтазидим

59,9

10,5

29,7

32

512

31,36

Цефтазидим/

клавуланат

-

-

-

0,25

64

0,59

Цефепим

38,4

12,8

48,8

16

512

14,93

Имипенем

0,6

0

99,4

0,06

0,5

0,14

Меропенем

1,7

0

98,3

0,06

0,25

0,10

Гентамицин

73,3

8,7

18

32

512

29,71

Амикацин

32,6

1,7

65,7

8

512

15,61

Ципрофлоксацин

38

8,8

53,2

1

64

1,36

Ко-тримоксазол

82,6

0

17,4

32

32

13,32

Результаты оценки фармакодинамической активности антимикробных препаратов в отношении антибиотикустойчивых штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia представлены в табл. 9. Самыми активными антимикробными препаратами были карбапенемы (имипенем – 99,4% и меропенем – 98,3% чувствительных бактериальных культур). Среди цефалоспоринов III поколения наиболее низкие значения МПК наблюдались у ингибиторозащищенных препаратов. Менее половины (48,8%) изученных штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia оставались чувствительными к цефепиму. Фармакодинамическая активность амикацина в отношении устойчивых к бета-лактамам клебсиелл — выше, чем таковая гентамицина.

Таблица 10

Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов

K. pneumoniae ss. pneumonia (n=172)


Бета-лактамазный генотип

Количество

штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

TEM

5

2,9

SHV

29

16,9

CTX-М

16

9,3

TEM + SHV

19

11

TEM + CTX-М

8

4,7

SHV + CTX-М

39

22,7

TEM + SHV + CTX-М

43

24,9

Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов


13


7,6

  Примечание. 1Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при

р<0,05 — от 9,728 до 33,272.

У 159 (92,4%) клинических изолятов клебсиелл были выявлены гены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации (см. табл. 10). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be обнаружены у 50 (29,1%), а различные их комбинации у 109 (63,4%) культур K. pneumoniae ss. pneumonia. У 43 (25%) изолятов выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладали два — TEM + SHV + CTX-М и SHV + CTX-М, так как показатели их абсолютного количества превышали значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов клебсиелл.

Таблица 11

Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов P. mirabilis (n=44)


Антибиотик

Штаммы, %

МПК, мкг/мл

R

I

S

МПК50

МПК90


МПКсредняя

Ампициллин

97,7

0

2,3

1024

1024

571,69

Ампициллин/

сульбактам

22,7

29,5

47,7

16

64

13,45

Цефокситин

15,9

2,3

81,8

2

32

3,76

Цефотаксим

43,2

27,3

29,5

32

512

32

Цефоперазон

86,4

13,6

0

256

512

189,78

Цефоперазон/

сульбактам

-

-

-

2

64

3,53

Цефтазидим

29,5

4,5

65,9

2

256

3,04

Цефтазидим/

клавуланат

-

-

-

< 0,125

128

0,52

Цефепим

31,8

9,1

59,1

8

512

11,86

Имипенем

0

6,8

93,2

2

4

1,53

Меропенем

0

0

100

< 0,125

0,5

0,12

Гентамицин

81,8

6,8

11,4

32

512

39,90

Амикацин

45,5

2,3

52,3

8

512

17,59

Ципрофлоксацин

45,5

15,9

38,6

2

128

2,64

Ко-тримоксазол

81,8

0

18,2

32

32

15,02

Согласно данным табл. 11, самыми активными антимикробными препаратами в отношении клинических штаммов мирабильного протея были карбапенемы. Суммарное количество изолятов, имевших промежуточный и высокий уровень резистентности к цефокситину, являющемуся маркером гиперпродукции AmpC-бета-лактамаз, составило менее 20%.

Таблица 12

Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов

P. mirabilis (n=44)


Бета-лактамазный генотип

Количество

штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

TEM

5

11,4

SHV

1

2,3

CTX-М

5

11,4

TEM + SHV

2

4,5

TEM + CTX-М

25

56,8

SHV + CTX-М

1

2,3

TEM + SHV + CTX-М

4

9,1

Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов


1


2,3

  Примечание. 1Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при

р<0,05 — от -1,248 до 12,248.

Детекция методом ПЦР генов бета-лактамаз показала, что у 43 (97,7%) изолятов мирабильного протея выявлены гены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации (см. табл. 12). В изолированном виде гены бета-лактамаз обнаружены у 11 (25%), а различные их комбинации у 32 (72,7%) бактериальных культур. 4 (9,1%) изолята P. mirabilis имели комбинацию трёх генетических детерминант устойчивости к бета-лактамам одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладал — TEM + CTX-М, так как показатель его абсолютного количества превышал значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов протея.

Таблица 13

Фармакодинамическая активность антимикробных лекарственных средств в отношении клинических штаммов E. cloacae (n=51)


Антибиотик

Штаммов, %

МПК, мкг/мл

R

I

S

МПК50

МПК90


МПКсредняя

Цефокситин

73,5

6,7

19,7

128

512

66,64

Цефотаксим

60,8

20,8

18,3

128

512

74,8

Цефоперазон

89,2

5,8

5

512

512

220,3

Цефоперазон/

сульбактам

-

-

-

16

128

16,66

Цефтазидим

65

4,2

30,8

64

512

32,37

Цефтазидим/

клавуланат

-

-

-

32

256

8,65

Цефепим

35

8,3

56,7

8

512

11,25

Имипенем

0,8

2,5

96,7

0,5

2

0,43

Меропенем

0

0

100

0,064

0,5

0,12

Гентамицин

74,2

6,7

19,2

64

512

28,78

Амикацин

28,3

1,7

70

4

512

8,92

Ципрофлоксацин

35

4,2

60,8

0,25

64

0,94

Ко-тримоксазол

82,5

0

17,5

32

32

11,97

Препаратами с максимальной фармакодинамической активностью в отношении антибиотикустойчивых штаммов E. cloacae были карбапенемы (см. табл. 13). Суммарное количество культур, имевших промежуточный и высокий уровень резистентности к цефокситину, составило более 80%. Среди цефалоспоринов III поколения наиболее низкие значения МПК наблюдались у ингибиторозащищенных препаратов. Лишь 56,7% исследованных E. cloacae оставались чувствительными к цефепиму.

Таблица 14

Результаты генотипирования бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (blaTEM, blaSHV и blaCTX-M) клинических штаммов E. cloacae (n=51)


Бета-лактамазный генотип

Количество

штаммов,

абс.1

Относительное  количество штаммов,

%

TEM

4

7,8

SHV

1

2

CTX-М

2

3,9

TEM + SHV

11

21,6

TEM + CTX-М

10

19,6

SHV + CTX-М

4

7,8

TEM + SHV + CTX-М

6

11,8

Не выявлено бета-лактамаз изучаемых типов


13


25,5

  Примечание. 1Для абсолютного количества штаммов границы доверительного интервала при

р<0,05 — от 2,665 до 10,085.

У 38 (74,5%) из 51 культур энтеробактера были выявлены гены blaTEM, blaSHV и blaCTX-M, либо их комбинации (см. табл. 14). В изолированном виде гены данных бета-лактамаз обнаружены у 7 (13,7%), а различные их комбинации у 31 (60,8%) штаммов E. cloacae. У 6 (11,8%) изолятов выявлена комбинация трёх генетических детерминант устойчивости одновременно. Среди множества генотипов резистентности к бета-лактамам преобладал — TEM + SHV, так как показатель его абсолютного количества превышал значение верхней границы доверительного интервала для всех установленных генотипов энтеробактера. Детекция blaTEM, blaSHV, blaCTX-M у 13 (25,5%) подозрительных на их продукцию штаммов E. cloacae имела отрицательный результат.

Таким образом, среди клинических изолятов ведущих грамотрицательных патогенов современных внутрибольничных инфекций доминировали фенотипы с множественной лекарственной устойчивостью.

Характеристика и оценка клинической эффективности схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий. Оценка назначений антимикробных препаратов проведена у 282 больных внутрибольничной инфекцией с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий, что составило 36,6% от общего количества обследованных пациентов. Всего рассмотрено 59 разных схем системной эмпирической антимикробной фармакотерапии, из которых 12 относились к монотерапии, 19 — комбинированной терапии, направленной против потенциальных грамотрицательных патогенов, а 28 — комбинированной терапии против смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.

Были применены следующие критерии оценки проведенной антимикробной фармакотерапии: качество (адекватная или неадекватная) и клиническая эффективность (выздоровление, отсутствие эффекта или неопределенный результат лечения). Оценку назначений эмпирической антимикробной фармакотерапии целесообразно рассматривать с учетом структуры инфекционной патологии (внутрибольничные пневмония, хирургическая инфекция, инфекция мочевыводящих путей).

Рис. 1. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p>0,05; данные t-критерия Стьюдента)

Анализируя качество эмпирических антимикробной комбинированной и монотерапии нозокомиальной пневмонии (см. рис. 1), выяснилось, что только в 61,7% случаев они были адекватными. В 25 (13,9%) случаях схемы эмпирической монотерапии нозокомиальной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий признаны неадекватными, включая 3 случая назначения препаратов с относительно узким спектром их антимикробной активности (пенициллинов узкого спектра и цефалоспоринов I поколения), 2 случая предписания фторхинолонов детям младшего возраста, 6 случаев применения аминогликозидов и 14 случаев, когда изменялась стартовая монотерапия в течение первых 48-72 часов. Относительное количество неадекватных схем системной эмпирической комбинированной фармакотерапии оказалось в 1,8 раза больше (p>0,05), чем при эмпирической монотерапии. Наиболее часто смена эмпирической комбинированной фармакотерапии вследствие её неэффективности требовалась после назначения  аминопенициллинов с гентамицином.

Из 124 пациентов с госпитальной пневмонией после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 54 (43,5%). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической монотерапии оказалось в 1,6 раза больше, чем в группе пациентов, которым была предписана комбинированная антимикробная терапия. Отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии нозокомиальной пневмонии — 8,9% случаев, что в 1,4 раза меньше аналогичного показателя для  комбинированного типа фармакотерапии. Однако все выявленные различия в количестве выздоровевших пациентов, либо таковых с отсутствием эффекта от лечения для двух сравниваемых групп были статистически незначимыми (p>0,05).

Рис. 2. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p<0,05; данные t-критерия Стьюдента).

Оценивая качество проведенной фармакотерапии внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (см. рис. 2), выяснилось, что в 60% случаев она была адекватной. Удельный вес адекватных схем эмпирических комбинированной и монотерапии был неодинаковым, в 1,6 раза больше при назначении нескольких препаратов одновременно (p<0,05). 24 (19,2%) схемы эмпирической монотерапии признаны неадекватными: фармакотерапия пенициллинами узкого спектра, аминопенициллинами, цефалоспоринами I и II поколений, аминогликозидами. 26 (20,8%) схем эмпирической комбинированной фармакотерапии также являлись неадекватными. В их число входили случаи, когда при госпитальной хирургической инфекции были назначены пенициллины узкого спектра, или аминопенициллины, или цефалоспорины I поколения одновременно с фторхинолонами или аминогликозидами. Чаще изменение в течение первых 2-3 суток антимикробной фармакотерапии внутрибольничной хирургической инфекции с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий вследствие её неэффективности требовалось после применения комбинации цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами (6,4%) или аминопенициллинов с аминогликозидами (4%).

Из 93 пациентов с госпитальной хирургической инфекцией после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 53 (57%). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической комбинированной терапии оказалось в 1,4 раза больше, чем в группе пациентов, которым была предписана эмпирическая монотерапия (p<0,05). В тоже время, отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии было в 1,3 раза меньше аналогичного показателя для эмпирической комбинированной терапии (p<0,05).

Рис. 3. Оценка качества и клинической эффективности схем антимикробных эмпирических комбинированной и монотерапии современной внутрибольничной инфекции мочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (p<0,05; данные t-критерия Стьюдента)

Анализируя качество проведенной фармакотерапии внутрибольничной  инфекции мочевыводящих путей с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий (см. рис. 3), выяснилось, что в 71,5% случаев она была адекватной. Удельный вес адекватных схем эмпирических комбинированной и монотерапии был неодинаковым, в 1,5 раза больше при назначении одного антимикробного препарата (p<0,05). В 11 (22,4%) случаях схемы эмпирической монотерапии признаны неадекватными, включая эпизоды использования препаратов с относительно узким спектром антимикробной активности (аминопенициллины, цефалоспорины I поколения, производные 8-оксихинолина) и аминогликозидов. Кроме того, 3 (6,1%) схемы эмпирической комбинированной фармакотерапии были неадекватными, когда использовались аминопенициллины и цефалоспорины I поколения с фторхинолонами или аминогликозидами.

Из 41 пациентов с госпитальной инфекцией мочевыводящих путей после проведения системной эмпирической антимикробной фармакотерапии выздоровление отмечено у 15 (36,6%). Количество выздоровевших в результате назначения эмпирической монотерапии оказалось в 2,7 раза больше, чем в группе пациентов, которым применялась эмпирическая комбинированная терапия (p<0,05). В тоже время, отсутствие эффекта от эмпирической монотерапии было в 2 раза больше аналогичного показателя для эмпирической комбинированной антибактериальной фармакотерапии (p<0,05).

Известно, что микрофлора в случае хирургической инфекции представляет собой сложно взаимодействующую ассоциацию грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, поэтому выделить в ней ведущий патоген — крайне сложно. В ходе настоящего исследования достоверно установлено, полимикробный характер современной внутрибольничной хирургической инфекции, в отличие от мочевых инфекций, обуславливает назначение системной эмпирической комбинированной антибиотикотерапии в отношении смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.

Имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам — жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства и перспективы их практического использования в Российской Федерации. Собственные клинико-лабораторные исследования подтвердили, что карбапенемы (имипенем и меропенем) и цефоперазон/сульбактам обладают высокой фармакодинамической активностью в отношении ведущих грамотрицательных возбудителей (K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii) современных внутрибольничных инфекций, клинические штаммы которых являлись устойчивыми не только к бета-лактамам, но и отличались множественной лекарственной резистентностью. Перечисленные выше средства фармакотерапии имеют исключительно парентеральные лекарственные формы и относятся к препаратам госпитального сегмента фармацевтического рынка.

По данным ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора, первый дженериковый препарат имипенема+[циластатин] производства Южной Кореи получил государственную регистрацию в 2006 г. В последующие годы регистрация дженериков имипенема+[циластатин] происходила следующим образом: 2007 г. – 2 наименования, 2008 г. – 4 наименования и 2 субстанции, на 1 декабря 2009 г. – 1 наименование.

В настоящее время дженериковые препараты имипенема+[циластатин], изготовленные на российских предприятиях из импортных субстанций, представлены единственной торговой маркой Гримипенем® (брендированный дженерик имипенема; регистрационный номер — ЛСР-008834/08) от ООО «АБОЛмед» (Россия, г. Москва). Налажен выпуск лекарственной формы дженерика — порошок во флаконах и бутылках для приготовления инфузионного раствора дозировкой 1 г.

Дженериковые препараты меропенема производства России и Индии впервые получили государственную регистрацию в 2006 г. В последующие годы регистрация дженериков меропенема происходила следующим образом: 2007 г. – 6 наименований и 2 субстанции, 2008 г. – 5 наименований и 1 субстанция, на 1 декабря 2009 г. – 13 наименований. На фармацевтическом рынке Российской Федерации 65% производителей и дистрибьютеров дженериков меропенема — индийские, 10% – российские, 14% – китайские.

К сожалению, 96% объема лекарственных форм дженериковых препаратов меропенема на российском фармацевтическом рынке составляет порошок во флаконах для приготовления инфузионного раствора, тогда как оригинальный препарат Меронем® (владелец торговой марки — AstraZeneca) выпускается в форме лиофилизата.

Сегодня дженериковые препараты меропенема в виде порошка во флаконах для приготовления инфузионного раствора в дозировках 0,5 и 1 г, произведенные на российских предприятиях из импортных субстанций, представлены продукцией следующих фармкомпаний: ОАО «Красфарма» (Россия, г. Красноярск), ООО «АБОЛмед» (Россия, г. Москва) и ЗАО «Макиз-Фарма» (Россия, г. Москва).

Первый дженериковый препарат цефоперазона/сульбактама под торговой маркой Сульперацеф® производства ООО «АБОЛмед» (Россия, г. Москва) зарегистрирован в 2003 г. В последующие годы  регистрация дженериков цефоперазона/сульбактама происходила следующим образом: 2004 г. – 1 наименование, 2005 г. – 1 наименование, 2006 г. – 4 наименования, 2007 г. – 2 наименования, 2008 г. – 1 субстанция, на 1 декабря 2009 г. – 2 наименования. На фармацевтическом рынке Российской Федерации 42% производителей дженериков цефоперазона/сульбактама — индийские, 25% – российские, 17% – китайские.

В настоящее время дженериковые препараты цефоперазона/сульбактама в виде порошка во флаконах для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения в дозировках 0,25 г+0,25 г; 0,5 г+0,5 г; 1 г+1 г, произведенные на отечественных предприятиях, представлены продукцией следующих фармкомпаний: Сульперацеф® (регистрационный номер — P N003060/01) от ООО «АБОЛмед» (Россия, г. Москва), Сульзонцеф® (регистрационный номер – ЛСР-003512/09) от ОАО «Синтез АКО» (Россия, г. Курган) и Сульцефазон® (регистрационный номер – ЛС-001152) от ОАО «Биохимик» (Республика Мордовия, г. Саранск).

Генерические препараты обычно допускаются в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационных досье сокращенного объема и данных по биоэквивалентности. В доступной нам медицинской литературе и электронных базах данных информации о терапевтической эквивалентности зарегистрированных в Российской Федерации дженериков имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама нет. Следовательно, вопрос о терапевтической эквивалентности генерических антимикробных препаратов имипенема, меропенема и цефоперазона/сульбактама, допущенных к обращению на отечественном фармацевтическом рынке, остается до конца неизученным.

В создавшейся ситуации крайне важна информированность медицинских специалистов и пациентов. К сожалению, на сегодняшний день в Российской Федерации нет законодательных положений, регулирующих применение дженериков, с позиции терапевтической эквивалентности и нет национальной централизованной базы данных, подобной той, которая используется, например, в США (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations), по оригинальным и воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков позволила бы обоснованно использовать генерические, в том числе и импортозамещающие, лекарственные препараты, принимая во внимание их эффективность, безопасность, экономические преимущества, а значит, и обеспечить адекватное медицинское обслуживание в Российской Федерации.

ВЫВОДЫ

  1. Установлено, что антимикробные лекарственные препараты (из числа включенных в административные списки) для системного лечения внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий наиболее часто представлены цефалоспоринами и аминогликозидами III поколения — цефотаксимом, цефтриаксоном и, соответственно, амикацином, а также фторхинолонами (p<0,05). Их назначение осуществляется преимущественно эмпирически в составе схем комбинированной фармакотерапии из 2-6 системных антимикробных препаратов без предшествующего и доказательного фармакоэкономического обоснования.
  2. В современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий выявлена высокая частота выделения патогенов с множественной лекарственной резистентностью. В зависимости от видовой принадлежности устойчивые штаммы составляют 86-100%, а показатели фармакодинамической активности (МПК90) некоторых изученных цефалоспоринов III поколения, аминогликозидов II-III поколений и ципрофлоксацина в отношении соответствующих культур достигают значений 256-512 мкг/мл (в 16-512 раз превышая МПК антибиотиков для чувствительных культур).
  3. Преобладающими видами в современной этиологической структуре внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий являются K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii. Частота выделения указанных микробов зависит от пола и возраста пациентов. Так, у мужчин в 1,7 и 1,2 раза чаще высевались соответственно E. cloacae и A. baumannii, а у женщин в 1,2 раза чаще — E. coli; у мальчиков в 1,4; 1,9 и 1,2 раза чаще высевались соответственно K. pneumoniae ss. pneumonia, E. cloacae и P. aeruginosa, а у девочек в 1,2 и 2 раза чаще — соответственно E. coli и A. baumannii (p<0,05). В то же время при госпитальных пневмониях и хирургических инфекциях в зависимости от характера происхождения клинического материала выделяются ассоциации с доминированием P. aeruginosa, K. pneumoniae ss. pneumonia и E. coli (p<0,05).
  4. Углубленное изучение молекулярных механизмов и маркеров распространения устойчивости к бета-лактамам у 4 ведуших видов нозокомиальных возбудителей из числа энтеробактерий подтверждает, что имеет место массовая продукция ферментов БЛРС. Так, среди штаммов E. coli преобладают TEM + CTX-M-1 и CTX-M-1 генотипы антибиотикорезистентности, среди K. pneumoniae ss. pneumonia – TEM + SHV + CTX-M-1 и SHV + CTX-M-1 генотипы, среди E. cloacae — TEM + SHV генотип и гиперпродукция бета-лактамаз молекулярного класса С, среди P. mirabilis — TEM + CTX-M-1 генотип (p<0,05). Полирезистентность 14% всех антибиотикустойчивых госпитальных штаммов P. aeruginosa обусловлена продукцией карбапенемаз группы VIM.
  5. Проведенные исследования позволили уточнить, что устойчивость ведущих внутрибольничных патогенов семейства Enterobacteriaceae к бета-лактамным антибиотикам определяется субстратным профилем продуцируемых микробных бета-лактамаз в том числе и в случае, когда вырабатывается только один тип ферментов молекулярного класса А группы 2be (или blaTEM, или blaSHV, или blaCTX-M). Доказано, что уровень антибиотикорезистентности изученных энтеробактерий к бета-лактамам не зависит от количества детектируемых бета-лактамаз молекулярного класса А группы 2be (p<0,05).
  6. Многолетние клинико-лабораторные исследования подтвердили, что имипенем, меропенем и цефоперазон/сульбактам обладают высокой фармакодинамической активностью в отношении K. pneumoniae ss. pneumonia, E. coli, P. mirabilis, E. cloacae, P. aeruginosa и A. baumannii с множественной лекарственной резистентностью к 3-15 антибиотикам.
  7. Полученный опыт валидации микробиологических методов исследования позволил повысить на 10% точность результатов определения фармакодинамической активности антимикробных лекарственных препаратов в отношении коллекции из 900 клинических штаммов грамотрицательных бактерий (p<0,01).
  8. Доказано, что наиболее эффективными и экономически обоснованными универсальными вариантами эмпирической антимикробной фармакотерапии современных хирургических инфекций госпитального происхождения является комбинированная антибиотикотерапия, направленная против смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры, а при внутрибольничных инфекциях мочевыводящих путей — деэскалационная монотерапия в отношении потенциального возбудителя (p<0,05).
  9. Итоговые данные свидетельствуют о необходимости пересмотра номенклатуры антимикробных лекарственных средств, из числа включенных в федеральные списки. Так, целесообразно рассмотреть включение комбинации цефоперазона с сульбактамом. Кроме того, провести пострегистрационные исследования фармакодинамической активности и терапевтической эффективности пиперациллина/тазобактама и тикарциллина/клавуланата потенциальным компаниям-производителям на широком клиническом материале с учетом принципов доказательной медицины, чтобы оценить перспективы их более активного и обоснованного использования в лечебной практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Проведение рациональной эмпирической антимикробной фармакотерапии внутрибольничных инфекций должно учитывать результаты мониторинга современной этиологической структуры инфекционной патологии и текущие локальные данные фармакодинамической активности антибиотиков в отношении потенциальных возбудителей в каждом отдельном стационаре лечебно-профилактического учреждения.
  2. Системная эмпирическая антимикробная фармакотерапия современных внутрибольничных инфекций должна включать универсальное применение схем с максимально широким охватом потенциальных возбудителей и учетом их вероятной множественной резистентности к антибиотикам (деэскалационный режим терапии).
  3. Ввести регулируемое ограничение применения традиционных цефалоспоринов III–IV поколений в фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций из-за широко распространенной среди госпитальной грамотрицательной микрофлоры продукции БЛРС.
  4. Для прогноза фармакодинамической активности препаратов класса бета-лактамов в качестве самостоятельного и оперативного диагностического метода использовать ПЦР-детекцию генов наиболее распространенных и клинически значимых типов бета-лактамаз у грамотрицательных бактерий.
  5. С учетом фармакоэкономических преимуществ вариантом стартовой эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендована монотерапия цефоперазоном/сульбактамом.
  6. Карбапенемы (имипенем и меропенем) должны рассматриваться как средства резерва для фармакотерапии современных внутрибольничных инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий.
  7. Для эмпирической антимикробной фармакотерапии современных внутрибольничных хирургических инфекций с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий рекомендовать универсальные комбинированные схемы в отношении смешанной грамотрицательной и грамположительной микрофлоры.
  8. Исключить препараты гентамицина из схем системной антибиотикотерапии современных внутрибольничных инфекций как малоэффективные и заменить их амикацином. При этом рекомендовать схемы комбинированной антимикробной фармакотерапии крайне тяжелого течения нозокомиальной пневмонии с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий: карбапенем + амикацин, фторхинолон II поколения + амикацин, ингибиторозащищенный цефалоспорин + амикацин или ингибиторозащищенный антипсевдомонадный пенициллин + амикацин.
  9. При современных внутрибольничных инфекциях с участием антибиотикустойчивых грамотрицательных бактерий целесообразно применять фторхинолоны III-IV поколений (левофлоксацин и моксифлоксацин) для эмпирической антимикробной фармакотерапии в случаях полимикробных инфекций (внутрибольничные хирургические инфекции, вентиляторассоциированные пневмонии).
  10. С учетом многолетнего практического опыта, достаточного материально-технического обеспечения и соответствующих организационно-методических возможностей организовать на базе ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора целевую структуру по сбору и анализу данных об оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Молекулярные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae к цефалоспориновым антибиотикам / С.В. Сидоренко, А.Г. Березин, Д.В. Иванов //  Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — № 49(3). — С. 6-16.
  2. Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра среди представителей семейства Enterobacteriaceae / Д.В. Иванов, А.Г. Березин, С.В. Сидоренко // 5-я Всероссийская научно-практическая конференция «Генодиагностика инфекционных болезней»: Тезисы докладов. — М., 2004. — С. 31-32.
  3. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, этиология, антибактериальная терапия и профилактика / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина, Е.В. Галеева // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — № 50(12). — С. 19-28.
  4. Устойчивость к карбапенемам — угроза прорыва «последней линии обороны» / С.В. Сидоренко, В.И. Тишков, Д.В. Иванов, Е.А. Черкашин // Клиническая фармакология и терапия. — 2005. — № 14(2). — С. 1-5.
  5. Чувствительность к антибиотикам и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов Escherichia coli, выделенных у больных при внутрибольничной инфекции / Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — № 50(10-11). — С. 40-46.
  6. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов бактерий рода Klebsiella, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. —  2006. — № 51(11-12). — С. 29-36.
  7. Чувствительность к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2006. — № 5. — С. 32-36.
  8. Чувствительность к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. — М.: ЗАО «МП Гигиена», 2006. — С. 213-216.
  9. Эпидемиология резистентности грамотрицательных неферментирующих микроорганизмов — возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ и хирургических отделениях стационара / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов, С.В. Сидоренко, Е.А. Черкашин // Антибиотики и химиотерапия. — 2006. — № 51(7). — С. 9-14.
  10. Этиология внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикорезистентность выделенных штаммов / Д.В.  Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. — М.: ЗАО «МП Гигиена», 2006. — С. 216-225.
  11. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями / Д.В. Иванов // Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней (сб. научных трудов, выпуск 8) / Под ред. А.А. Шапошникова, Г.В. Ющенко. — М.: ЗАО «МП Гигиена», 2006. — С. 203-212.
  12. Correlation between Spreading of CTX-M-2 and CTX-M-9 Genes and Class 1 and >
  13. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы резистентности к бета-лактамам грамотрицательных микроорганизмов — возбудителей внутрибольничных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов, С.В. Сидоренко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2007. — № 5. — С. 16-20.
  14. Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы устойчивости к цефалоспоринам штаммов Escherichia coli, выделенных у больных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2007. — № 6. — С. 16-20.
  15. Выявление генов –лактамаз типов ТЕМ, SHV, CTX у нозокомиальных штаммов E. coli / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — № 9(2). — С. 22-23.
  16. Выявление генов –лактамаз типов TEM, SHV, CTX у нозокомиальных штаммов E. coli / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина  // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2007.
  17. Фенотипический скрининг продуцентов металло-бета-лактамаз (карбапенемаз подкласса В1) штаммов бактерий рода Pseudomonas при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. — 2007. — № 53(6). —  С. 653-662.
  18. Характеристика профилей и механизмов антибиотикорезистентности P. aeruginosa и A. baumannii — возбудителей нозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2007. — № 9(2). — С. 28.
  19. Характеристика профилей и механизмов антибиотикорезистентности P. aeruginosa и A. baumannii — возбудителей нозокомиальных инфекций / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2007. 
  20. Эпидемиология резистентности энтеробактерий – возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ и хирургических отделениях стационара / И.В. Крапивина, Е.В. Галеева, Н.С. Вешутова, Д.В. Иванов // XI конгресс педиатров: Тезисы докладов. — М., 2007. — С. 343.
  21. Этиология внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикочувствительность выделенных штаммов / Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2007.
  22. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, и антибиотикочувствительность выделенных штаммов / Д.В. Иванов // IX Международный конгресс МАКМАХ/BSAC по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2007.
  23. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, и профиль их антибиотикорезистентности / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2007. — № 5. — С. 90-93.
  24. Comparative Study for Conjugative Plasmids Carrying CTX-M Genes in Escherichia coli Nosocomial Isolates / N. Fursova, I. Abaev, O. Korobova, E. Pecherskikh, N. Shishkova, S. Pryamchuk, A. Kruglov, D. Ivanov, L. Weigel, J. Rasheed // 17th ECCMID. Munich, Germany; 31 March – 3 April 2007.
  25. VIM-2 metallo--lactamases genes found in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter spp. from Russia and associated with unusual integrons / M.A. Toleman, I. Collin, S. Sidorenko, E. Cherkashyn, D. Ivanov, V. Tishkov, T.R. Walsh // 17th ECCMID. Munich, Germany; 31 March – 3 April 2007.
  26. Биологическая характеристика нозокомиальных штаммов P. mirabilis и E. cloacae, устойчивых к бета-лактамным антибиотикам / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // X Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2008. — С. 21-22.
  27. Изучение клонального родства одинаковых по фенотипам и генотипам устойчивости к бета-лактамам штаммов K. pneumoniae ss. pneumonia, выделенных при внутрибольничных инфекциях в хирургическом отделении Ленинградской областной клинической больницы / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // X Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2008. — С. 22.
  28. Молекулярные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов клебсиелл, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. — 2008. — № 54(1). — С. 104-113.
  29. Перекрестная и ассоциативная антибиотикорезистентность грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, устойчивых к цефалоспоринам III поколения / С.В. Сидоренко, Д.В. Иванов // Антибиотики и химиотерапия. — 2008. — № 53(1-2). — С. 10-18.
  30. Характеристика устойчивости к бета-лактамным антибиотикам внутрибольничных штаммов Proteus mirabilis / Д.В. Иванов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 2008. — № 6. — С. 75-78.
  31. Анализ использования антимикробных препаратов в лечении нозокомиальных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, Л.В. Корсун // Вестник РГМУ. — 2009. — № 2. — С. 23-25.
  32. Анализ потребления антимикробных препаратов для системного применения при внутрибольничных инфекциях, вызванных устойчивыми к бета-лактамам грамотрицательными аэробными и факультативно-анаэробными бактериями / Д.В. Иванов // XI Международный конгресс МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии: Тезисы докладов. — М., 2009.
  33. Клиническая оценка критериев госпитализации и лечения больных пожилого возраста с внебольничной пневмонией / Н.Д. Бунятян, Д.В. Иванов, О.А. Кисляк, Л.В. Корсун, Д.Б. Утешев, А.К. Чуганова // Российский медицинский журнал. — 2009. — № 17(4). — С. 295-300.
  34. Особенности антибиотикочувствительности важнейших грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, Д.Б. Утешев, Л.В. Корсун // Вестник РГМУ. — 2009. — № 2. — С. 26-29.
  35. Особенности фармакотерапии нозокомиальных грамотрицательных инфекций / Д.В. Иванов, Н.Д. Бунятян, С.В. Буданов, Х.С. Саядян. — М.: Издательский дом «Русский врач», 2009. — 110 с.
  36. Фенотипирование потенциальных продуцентов AmpC-бета-лактамаз семейства Enterobacteriaceae и молекулярные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов Enterobacter cloacae, выделенных при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов, А.М. Егоров // Биомедицинская химия. — 2009. — № 55(1). — С. 50-60.
  37. Фенотипическое и генотипическое изучение антибиотикочувствительности и молекулярных механизмов резистентности к бета-лактамам патогенов внутрибольничных инфекций / А.Ю. Миронов, И.В. Крапивина, Д.В. Иванов, Д.Е. Мудрак // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». — 2009. — № 2. — С. 78-88.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.