WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ГЛАДКИХ

НАТАЛЬЯ НИКОЛАЕВНА

ПРОЛАПС МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА:

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ С ПОЗИЦИИ

ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Ставрополь – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Научный консультант:        доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты:        доктор медицинских наук, профессор,

       академик РАМН,

       МАРТЫНОВ Анатолий Иванович

       доктор медицинских наук, профессор,

       заслуженный деятель науки РФ,

       ЯКОВЛЕВ Виктор Максимович

       доктор медицинских наук, профессор

       АМИЯНЦ Владимир Юрьевич

Ведущая организация        Российский государственный

       медицинский университет

Защита диссертации состоится «–––––––––» ––––––––––––––––––––––––––––– 2009 г.

в ––––––– часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития»

Автореферат разослан «–––––» –––––––––––––––––  2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Д 208.098.01

доктор медицинских наук,

профессор  А.С. Калмыкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Первичный ПМК относится к числу распространенных клапанных аномалий сердца (Мартынов А.И. и соавт., 1998; Клеменов А.В., 2002; Boudoulas H. et al., 2002). Принимая во внимание благоприятное в большинстве случаев течение и прогноз, некоторые клиницисты вообще не рассматривают ПМК как патологическое состояние (Avierinos J.F., 2002). Однако ряд исследований свидетельствует, что такое представление нельзя распространять на всех пациентов с данной патологией сердца. Доказательством служит повышенный риск возникновения у этих больных  серьезных осложнений: инфекционного эндокардита, тромбоэмболий, аритмий, сердечной недостаточности (Нечаева Г.И. и соавт., 2007; Boudoulas H. et al., 2001; James P.A. et al., 2003).

В течение двух последних десятилетий ПМК рассматривают как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 1987; Клеменов А.В., 2005). Однако при подходе к проблеме ПМК в рамках соединительнотканной дисплазии нередко теряется конкретное содержание, указывающее на клапанную патологию сердца (Сторожаков Г.И. и соавт., 2001). Между тем ПМК – это генетически детерминированный синдром, занимающий свою нишу в каталоге наследственных болезней человека  (McKusick V.A., 2006). 

На современном этапе предлагается выделять ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома (Земцовский Э.В.,  2008). Рассмотрение ПМК как синдрома определяет решение вопросов взаимосвязи внешних и висцеральных признаков ДСТ с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных нарушений.

Однако следует констатировать, что разработки по клинико-патогенетической оценке системной патологии соединительной ткани, формирующей фенотип пациентов с ПМК, находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Отсутствуют четкие алгоритмы диагностики вовлеченности в диспластический процесс у больных ПМК других органов и систем. Многие патогенетические аспекты нарушения структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК остаются не изученными.

В единичных исследованиях представлены сведения о роли аутоиммунного компонента и некоторых цитокинов в формировании малых аномалий сердца у новорожденных и детей (Кантемирова М.Г. и соавт., 1998; Вторушина В.В., 2006). Работы, посвященные изучению коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля у взрослых пациентов с ПМК, практически отсутствуют.

Недостаточно данных и о функциональном фенотипе эндотелия при ПМК, тогда как известно, что эндотелиальные клетки участвуют в метаболизме межклеточного матрикса, а система взаимодействий цитокины–эндотелиальная клетка является ключом к пониманию патогенеза ряда патологических процессов (вазоконстрикции, ремоделирования сосудов, нарушения агрегации тромбоцитов и др.).

Отсутствуют сведения об ассоциации ПМК с HLA-антигенами у жителей Ставропольского края РФ. Изучение состава HLA у последних дало бы возможность прогнозировать ПМК и его варианты в конкретной геногеографической зоне.

В связи с этим клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани представляет несомненный теоретический и практический интерес, так как, с одной стороны, позволит уточнить механизмы развития соединительнотканных нарушений и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями, обосновать предпосылки к возникновению и особенностям течения ряда ассоциированной патологии, а, с другой, обогатит арсенал врачей критериями, которые могут использоваться для дифференцированного диагностического подхода и формирования групп диспансерного наблюдения.

Цель исследования. Разработать комплексный диагностический подход в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений на основе клинико-патогенетического анализа больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности внешних стигм, психо-вегетативной дисфункции, структурно-функционального состояния миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, органов брюшной полости, почек, белой линии живота у пациентов с ПМК.
  2. Определить сывороточное содержание аутоантител к коллагенам I, II, III, IV, V типов, цитокинов и ростовых факторов – IL-1, IL-4, IL-10, TNF-, IFN-, FGF-b, TGF-β1 – во взаимосвязи с различными вариантами ПМК и характером внешнего фенотипа.
  3. Оценить степень выраженности эндотелиально-тромбоцитарных нарушений при различных вариантах ПМК.
  4. Выявить особенности распределения HLA-антигенов у больных ПМК Ставропольского края и определить их ассоциированность с вариантами ПМК и костно-мышечными дисплазиями.
  5. Установить у больных ПМК взаимосвязь структурно-функционального ремоделирования миокарда с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля, маркерами функции эндотелия и HLA-антигенами.
  6. Выявить особенности внешнего фенотипа и патогенеза при некоторых ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях.
  7. Предложить возможные последовательности (алгоритмы) обследования больных ПМК для решения вопросов ранней диагностики кардиальных и экстракардиальных изменений и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Научная новизна работы. Поставлена и решена новая научная проблема комплексного диагностического подхода в оценке выраженности кардиальных и экстракардиальных соединительнотканных нарушений у больных ПМК на основе клинико-патогенетического анализа с позиции дисплазии соединительной ткани. Развито научное представление (концепция) о ПМК как диспластическом синдроме.

Установлена высокая частота и широкий спектр костно-мышечной патологии у молодых пациентов с ПМК. Доказана информативность сочетания определенных внешних признаков ДСТ с ПМК для целенаправленного рентгенологического выявления нестабильности краниовертебрального сегмента и сколиотической деформации позвоночника, ультразвуковой верификации растяжения белой линии живота.

Раскрыты новые закономерности патогенеза при ПМК, проявляющиеся нарушением коллагенового аутоиммунитета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции. Определена повышенная продукция аутоантител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, и ростовых факторов, оценено их значение в формировании кардиальных и костно-мышечных дисплазий. Представлена цитокиновая модель патогенеза нарушений метаболизма соединительной ткани при ПМК. Впервые установлено, что наиболее выраженные нарушения цитокинового баланса присущи ПМК в случаях его комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и при миксоматозной дегенерации створок. Впервые показана взаимосвязь функционального фенотипа эндотелия и варианта ПМК: усиление дисбаланса эндотелиальных маркеров в последовательности: ПМК I степени – ПМК II степени – ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки или при миксоматозной дегенерации створок клапана.

Проведена оценка структурно-функционального состояния миокарда с нормализацией ЭхоКГ-параметров к площади поверхности тела, учетом  тяжести ПМК и характера его комбинаций с другими малыми аномалиями сердца, которая позволила впервые выявить роль в ремоделировании миокарда у пациентов с ПМК повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, основного фактора роста фибробластов и эндотелина-1. 

Впервые определены особенности распределении HLA-антигенов у  больных ПМК Ставропольского края. Выявлены особенности позитивных и негативных HLA-ассоциаций, свойственные миксоматозной дегенерации створок, ремоделированию миокарда, отдельным костно-мышечным дисплазиям и позволяющие прогнозировать их развитие у больных ПМК.

Разработан и научно обоснован алгоритм стратификации пациентов с ПМК в группу риска развития ремоделирования миокарда.

Впервые выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при остеохондрозе, «гипертонии белого халата», ортостатической недостаточности, геморрагиях, сахарном диабете I типа, хроническом тонзиллите, ассоциированных с ПМК.

Практическая значимость. Комплекс антропометрических параметров и внешних признаков ДСТ, в том числе в сочетании с психо-вегетативной дисфункцией, может быть использован в качестве скрининга для целенаправленной эхокардиографической верификации ПМК.

Определена возможность диагностики у больных ПМК сколиотической деформации позвоночника в случаях нарушения осанки, а также нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота – при гипермобильности суставов. Рентгенологическое исследование у пациентов с ПМК позволит сократить сроки и расширить спектр выявляемой ортопедической патологии для реализации профилактических и реабилитационных мероприятий. Высокая частота встречаемости миксоматозной дегенерации ПМК при болезни Шойермана-Мау определяет показания к целенаправленному поиску миксоматоза створок в случаях данной патологии.

Нормализованная к площади поверхности тела оценка эхокардиографических величин у больных ПМК повысит возможности ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда.

Алгоритм обследования, включающий выделение вариантов ПМК с  иммуно-эндотелиальными нарушениями, позволит стратифицировать группу риска ремоделирования миокарда и определит необходимость диспансерного наблюдения данной категории пациентов.

Установленная зависимость степени выраженности структурно-функциональных изменений сердца, костно-мышечных дисплазий с HLA-антигенами даст возможность выделить прогностические критерии миксоматозной дегенерации митрального клапана, ремоделирования миокарда, сколиотической деформации позвоночника у пациентов с ПМК, проживающих в Ставропольском крае.

Факт потенцирующего влияния ДСТ на формирование раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарных нарушений и иммунологических сдвигов обусловливает необходимость использования особенностей внешнего фенотипа при ассоциированных с ПМК коморбидных состояниях для ранней их диагностики и/или формирования групп повышенного риска развития осложнений ассоциированной патологии.

Предложенная последовательность диагностического процесса у пациентов с ПМК – от анализа внешних фенотипических признаков к инструментальному выявлению висцеральных изменений, проведению специальных биохимических и иммуногенетических исследований для уточнения характера диспластического синдрома и состояния здоровья данной категории пациентов – является оптимальной с точки зрения целостности изучаемой патологии и может быть использована в числе мероприятий диспансеризации.

Основные положения, выносимые на защиту:

  • особенности внешнего фенотипа, психо-вегетативной дисфункции, ремоделирования миокарда, патологии опорно-двигательного аппарата, желчного пузыря и белой линии живота у пациентов с ПМК;
  • увеличение при ПМК сывороточных аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1, FGF-b, TGF-β1 и снижение TNF-, IFN-, коллагеновой агрегации тромбоцитов, активности фактора Виллебранда и его соотношения с NOn;
  • максимальная выраженность антителообразования к коллагенам I и II типов, цитокинового дисбаланса при комбинации ПМК с АМПП, миксоматозной дегенерации клапана и клинически значимых костно-мышечных дисплазиях; преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных факторов в группах ПМК с миксоматозной дегенерацией клапана или сочетающегося с АМПП;
  • связь ПМК с HLA-А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и особенности HLA при различных вариантах ПМК и костно-мышечных дисплазиях;
  • вклад повышенных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35 в ремоделирование миокарда у пациентов с ПМК;
  • потенцирующее влияние ДСТ на формирование у больных ПМК раннего остеохондроза, эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции при геморрагиях, сахарном диабете, «гипертонии белого халата», иммунной дисрегуляции в случаях хронического тонзиллита;
  • разработка алгоритмов обследования больных ПМК с целью ранней диагностики сочетанной патологии и формирования групп, подлежащих диспансерному наблюдению.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического и консультативно-поликлинического отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», консультативно-поликлинического и кардиологических отделений ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», терапевтических отделений МУЗ «Городская поликлиника №1» г. Ставрополя. Итоговые материалы диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития».

По результатам работы получен патент на изобретение  (№ 2257138 от 27.07.2005) и оформлено рационализаторское предложение (№ 1132 от 09.12.2004).

Публикация и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 57 работ, в том числе 12 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Вестник аритмологии» (2003), «Клиническая медицина» (2004, 2007, 2009), «Терапевтический архив» (2005), «Гематология и трансфузиология» (2007, 2008), «Медицинская иммунология» (2007), «Российский кардиологический журнал» (2007), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Травматология и ортопедия России» (2007), «Вестник Санкт-Петербургского Университета. Серия 11» (2007). Издана монография «Малые аномалии сердца» (Ставрополь, 2005).

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), IV съезде кардиологов ЮФО «От исследований – к стандартам лечения» (Сочи, 2005), Первой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2005), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), VI съезде кардиологов ЮФО «Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация – залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации» (Ростов-на-Дону, 2007), на заседании Ставропольского краевого научно-практического общества терапевтов (Ставрополь, 2008); на совместном заседании кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и проблемной комиссии «Дисплазия соединительной ткани в онтогенезе» Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2009).

Объм и структура диссертации. Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста, содержит 93 таблицы, 57 рисунков, 28 клинических наблюдений, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 334 источника литературы, из которых 175 наименования на русском языке и 159 – на иностранных.

Диссертационная работа выполнена на кафедре внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».

Номер государственной регистрации 01200600722.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Всего наблюдался 481 больной, проходивший обследование в ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер» г. Ставрополя, ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Основную группу больных первичным ПМК сформировали 320 человек (180 мужчин и 140 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 22,9±0,6 лет). Критерии включения: наличие эхокардиографически верифицированного ПМК; отсутствие сопутствующих сердечно-сосуди-стых заболеваний, острых и хронических заболеваний внутренних органов. Критерии исключения: наследственные болезни соединительной ткани (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие); заболевания сердца, приводящие к поражению миокарда левого желудочка и папиллярной мускулатуры (как потенциальные причины вторичного ПМК); приобретенные деформации опорно-двигательного аппарата; травмы органов опоры и движения в течение последних 2-х лет, сопровождающиеся нарушением целостности костной ткани.

Наиболее часто встречались сочетание ПМК I степени с АРХ (33%) и изолированный ПМК I степени (25%). Реже регистрировались другие варианты ПМК, а именно ПМК II степени в сочетании с АРХ (12%), ПМК I степени в сочетании с ПТК (10%), комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ (8%), изолированный ПМК II степени (7%) и ПМК I степени в комбинации с ПТК и АРХ (5%).

Митральная регургитация имела место у 80,3% пациентов с ПМК. Преобладала I степень регургитации – 45,3% случаев.

Миксоматозная дегенерация клапанных створок выявлялась у 15,6% больных ПМК. Выраженность миксоматозной дегенерации соответствовала первой, то есть минимальной, степени.

Подавляющее число больных ПМК (81,3%) предъявляли жалобы характерные для вегето-сосудистой дистонии. Психологическое тестирование также свидетельствовало о болезненном характере выявляемых расстройств по шкале вегетативных нарушений и высокой частоте демонстративного, возбудимого, гипертимического, циклотимического, экзальтированного типов акцентуированных личностей.

Ортостатическая недостаточность при выполнении активной ортостатической пробы обнаружена у 21,8% пациентов с ПМК.

Нарушения сердечного ритма выявлены у 75% обследуемых с ПМК. Доля прогностически значимых нарушений ритма и проводимости в виде желудочковых экстрасистол высоких градаций, пароксизмальных наджелудочковой и желудочковой тахикардий, синдрома слабости синусового узла составила лишь 15%. Прогностически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости имели тенденцию к более частой регистрации в случаях ПМК II степени, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ.

Обследовано 23 семьи. Отбор семей осуществлялся по пробанду с ПМК. Всего обследовали 93 человека, среди которых пробандов было 23 (20 женщин и 3 мужчин, в возрасте 18-32 лет), родственников I степени родства – 70 (родителей – 28, сибсов – 9, детей – 33).

Группу больных ПМК с «гипертонией белого халата» сформировали 25 больных (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 23,1±0,6 лет). Критериями включения являлось отсутствие факторов риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

Группу ПМК с геморрагиями в анамнезе сформировали 12 пациентов (6 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 18 до 28 лет (средний возраст 25,3±2,1 лет). Критерии включения: отсутствие сопутствующей патологии, анамнестических указаний на тромбоэмболии и оперативные вмешательства, роды в течение последнего года. В структуре геморрагий при ПМК превалировали носовые кровотечения и обильные меноррагии у женщин. В общем анализе крови и по данным коагулограммы у больных ПМК с геморрагиями в анамнезе отклонений от нормы не было.

Критериями формирования групп больных сахарным диабетом с ПМК (12 мужчин и 8 женщин, средний возраст 24,9±1,3 лет) и без такового (6 мужчин и 4 женщины, средний возраст 24,6±2,3 лет) являлись: впервые выявленный сахарный диабет I типа (длительность заболевания до 6 месяцев), состояние компенсации углеводного обмена (обследование проводили в среднем через 7 дней после коррекции углеводного обмена актрапидом+протафаном), отсутствие клинически манифестных осложнений диабета, других сопутствующих заболеваний и факторов сердечно-сосудистого риска.

Группу ПМК с хроническим тонзиллитом составили 24 больных (16 мужчин и 8 женщин) в возрасте от 18 до 26 лет (средний возраст 19,0±0,8 лет). Критерии включения: наличие ПМК и хронического тонзиллита, отсутствие признаков обострения тонзиллита в момент обследования и предшествующие 2 месяца, отсутствие хронических заболеваний внутренних органов.

Группу здоровых людей составили 40 обследуемых (22 мужчины и 18 женщин) в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 21,9±0,8 лет) без ПМК и других признаков ДСТ, не имеющих отягощенного наследственного анамнеза. В качестве контроля в иммуногенетическом исследовании использованы данные о распределении HLA-антигенов у 215 здоровых жителей Ставропольского края.

Наряду со стандартным клинико-лабораторным обследованием проводили антропометрические измерения, анализ внешних стигм дисморфогенеза, психологическое тестирование (опросники К. Леонгарда, К.К.Яхина и Д.М. Менделевича), клинико-генеалогический анализ, эходопплеркардиографию («Vivid-3», Израиль), рентгенологические исследования опорно-двигательного аппарата, УЗИ органов брюшной полости, почек, белой линии живота («Aloka-1700», Япония). Регистрировали суточный профиль АД (Spacelabs 90207, США). Методом ИФА определяли сывороточные концентрации аутоантител к коллагенам I, II, III, IV и V типов («Имтек», Россия), цитокинов IL-1, IL-4, IL-10, TNF- и IFN- («Цитокин», Россия), TGF-1 и FGF-b («Biosource International Inc.»), эндотелина-1, тромбоксана В2 и 6-кето-простагландина F1 («Amersham»). Колориметрическим методом устанавливали содержание оксида азота («R&D Systems», США). Активность фактора Виллебранда определяли с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» (Россия). Изучали индуцированную агрегацию тромбоцитов, используя в качестве индукторов адреналин в конечной концентрации 5 мкМ/мл («Гедеон Рихтер», Венгрия), АДФ – 20 мкМ/мл и коллаген – 0,2 мг/мл («РЕНАМ», Россия). В работе были использованы панели гистотипирующих иммунных сывороток HLA против антигенов I класса и комплемент кроличий лиофилизированный («Гисанс», Россия).

Для проведения статистического анализа данных применяли пакет программ «Biostat 4.0» и «Microsoft Office Excell 2007». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; квантильный анализ, основанный на расчете центилей по Мостеллеру и Тьюки; однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса; критерии Крускала-Уоллиса, Данна, χ2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера; коэффициенты линейной корреляции Пирсона (r) и ранговой корреляции Спирмана (rs); многофакторный линейный регрессионный анализ. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, предсказательной ценностью при положительных и отрицательных результатах, точностью. Для оценки взаимосвязи между системой HLA и ПМК рассчитывали частоту антигена, гена, показатели RR, EF или PF. Достоверными считали различия при p<0,05. Показатели, имеющие нормальное распределение значений по группе, представлены как среднее±стандартная ошибка средней ().

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

У пациентов с ПМК определены особенности антропометрических параметров в виде более низких по сравнению со здоровыми людьми показателей массы (64,0±1,3 и 71,8±1,2 кг соответственно; р<0,05), индекса Кетле (20,7±0,3 и 22,8±0,5 кг/м2 соответственно; р<0,05) и площади поверхности тела (1,8±0,01 и 2,0±0,03 м2 соответственно; р<0,05).

Внешние стигмы дисморфогенеза выявлены во всех случаях ПМК и характеризовались значительной гетерогенностью количественных диапазонов. Наибольшее количество внешних стигм (более 7) констатировано в случаях ПМК II степени, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ, при наличии миксоматозной дегенерации ПМК.

Установлена зависимость между числом внешних стигм дисморфогенеза и выявляемыми по опроснику К.К. Яхина и Д.М. Менделевича данными психологического тестирования, из чего следует обусловленность психо-вегетативной недостаточности неполноценностью соединительнотканных структур.

Фенотип большинства больных ПМК формировали астенический тип конституции (2=56,3; р<0,001), нарушение осанки (2=97,6; р<0,001), сколиотическая деформация позвоночника (2=20,2; р<0,001), ВДГК I степени (2=8,4; р=0,004), крыловидные лопатки (2=22,1; р<0,001), положительные тесты запястья (2=16,5; р<0,001) и большого пальца (2=15,8; р<0,001), гипермобильность суставов (2=26,8; р<0,001) и продольное плоскостопие (2=12,7; р<0,001). Не было выявлено конкретных внешних стигм характерных для различной тяжести ПМК и его комбинаций с другими внутрисердечными малыми аномалиями.

У всех детей женщин-пробандов с ПМК при внешнем осмотре отмечены внешние стигмы дисморфогенеза и эхокардиографически верифицированы малые аномалии сердца. В структуре этих аномалий у детей преобладали сочетание ПМК с АРХ (45,5% случаев) и изолированные АРХ (42,4%), реже встречался изолированный ПМК (12,1%).

Рентгенологическое исследование расширило спектр патологии опорно-двигательного аппарата у больных ПМК за счет аномалий краниовертебрального сегмента (53,7% случаев; р<0,001), врожденных аномалий развития позвонков (12,8%; р>0,05), дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника (полисегментарный остеохондроз, спондилез, грыжа межпозвоночного диска) (35,7%; р<0,001), болезни Шойермана-Мау (7,8%; р>0,05), дисплазии тазобедренных суставов (10%; р>0,05) и в 2 раза увеличило процент диагностики деформации позвоночника и стоп. Факт регистрации случаев тяжелых скелетных дисплазий (III степень ВДГК и сколиоза, IV степень плоскостопия) отмечен только при ПМК II степени или при сочетании ПМК с АМПП. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК отличались более высокой частотой встречаемости болезни Шойермана-Мау (27,8%; р<0,05).

Результаты ультразвукового исследования пациентов с ПМК демонстрировали распространенность растяжения белой линии живота (27% наблюдений; р=0,02) и контурной деформации желчного пузыря (32%; р=0,028) преимущественно в виде фиксированного перегиба в области шейки.

Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений у больных ПМК проводили анализ диагностической ценности внешних фенотипических признаков. Высокими показателями чувствительности (100%), положительной (70%) и отрицательной (100%) предсказательной ценности, точности (75,8%) оценивалось нарушение осанки в группе больных ПМК со сколиотической деформацией позвоночника. Приводим алгоритм для диагностики патологии опорно-двигательного аппарата в случае выявления у пациента с ПМК нарушения осанки (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании нарушения осанки и ПМК.

Гипермобильность суставов у больных ПМК с нестабильностью краниовертебрального сегмента характеризовалась высокими показателями специфичности (81%), положительной предсказательной ценности (81%) и точности (75%), а при сколиотической деформации позвоночника – высокими показателями специфичности (88,9%) и положительной предсказательной ценности (73,9%). У больных ПМК с растяжением белой линии живота гипермобильность суставов обладала высокими специфичностью (83,9%), отрицательной предсказательной ценностью (85,2%) и точностью (80%).

Рис. 2. Алгоритм инструментальной диагностики при сочетании гипермобильности суставов и ПМК.

Вполне очевидно, что сочетание ПМК с суставной гипермобильностью диктует необходимость выполнения у этой категории пациентов рентгенографии позвоночника с целью верификации нестабильности краниовертебрального сегмента и/или сколиоза, а также проведения ультразвукового исследования белой линии живота для установления факта ее растяжения (рис. 2).

Выявлена прямая зависимость между градацией суставной гипермобильности и степенью растяжения белой линии живота у женщин с ПМК (rs=+0,75; р<0,05).

Фенотипическая манифестация нарушений структуры и функции соединительной ткани у пациентов с ПМК сопровождалась повышением сывороточных концентраций ААТ к коллагенам I и II типов (рис.3).

  Рис. 3. Содержание ААТ к коллагенам I-V типов у больных ПМК и здоровых людей. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Установленные отклонения в продукции коллагеновых аутоантител у пациентов с ПМК не только характеризуют вовлечение коллагена, преимущественно интерстициального, в процесс формирования кардиальных и экстракардиальных диспластических изменений, но и свидетельствуют о нарушении иммунорегуляции.

Точка зрения о вариабельности характера и степени выраженности клинического фенотипа коллагеновых мутаций (Dalgleish R., 1997) подтверждается установленной в нашем исследовании взаимосвязью состояния коллагенового аутоиммунитета с различными вариантами ПМК (табл. 1). Нормальный уровень аутоантител к изучаемым коллагенам I-V типов в группе изолированного ПМК I степени позволяет предположить отсутствие значимых нарушений метаболизма соединительной ткани и «дефектов» иммунной системы. Случаи ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовались максимальной концентрацией аутоантител к коллагену II типа.

Таблица 1

Уровень аутоантител к коллагенам плазмы крови в зависимости от варианта ПМК ()

Группы обследуемых

Уровень аутоантител к коллагену, мкг/мл

I тип

II тип

III тип

IV тип

V тип

ПМК I степени

(n=55)

4,7±0,6

2,9±0,6

6,1±0,5

1,8±0,3

7,8±0,9

ПМК I степени + АРХ (n=72)

6,4±0,3*

4,2±0,2*

6,8±0,5

2,3±0,2

10,5±0,9

ПМК I степени + ПТК  (n=22)

5,9±0,9*

2,9±0,2

7,3±0,5

2,4±0,3

7,5±0,9

ПМК I ст.+ ПТК + АРХ (n=11)

6,3±0,2*

4,8±0,1*

7,8±0,6

2,3±0,4

9,6±1,1

ПМК II степени

(n=16)

6,7±0,5*

4,4±0,2*

8,1±1,1

2,3±0,3

8,6±0,9

ПМК II степени + АРХ (n=27)

6,9±0,9*

4,5±0,2*

7,9±0,3

2,2±0,2

8,4±0,9

ПМК I ст.+ АМПП +АРХ

(n=17)

4,2±0,9

5,2±0,5*

6,8±0,7

1,6±0,4

9,4±1,2

Здоровые  (n=40)

3,1±0,3

2,2±0,4

6,3±0,3

2,2±0,2

9,9±0,6

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Миксоматозная дегенерация ПМК сопровождалась увеличением плазменных концентрацией антител к коллагенам I и II типа, а также более высоким по сравнению с пациентами без миксоматозной дегенерации уровнем ААТ к коллагенам II и V типов (рис. 4).

  Рис. 4. Уровень ААТ к коллагенам I-V типов у больных ПМК с учетом признаков миксоматозной дегенерации.  * – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Расширение спектра антител к коллагенам различных типов и увеличение их количественного уровня позволяют характеризовать в целом более выраженные дефекты аутоиммунных механизмов при миксоматозной дегенерации ПМК и при ПМК, сочетающемся с аневризмой межпредсердной перегородки.

У пациентов с ПМК наблюдался несбалансированный профиль сывороточных цитокинов, ответственных за синтез коллагена, эндотелиальную функцию и иммунный ответ: повышение IL-1, TGF-β1, FGF-b и снижение TNF-, IFN-γ и их соотношений с IL-4, IL-10.

Повышение уровня IL-1, TGF-β1 и FGF-b в крови больных ПМК может характеризовать компенсаторную индукцию синтеза коллагена, а также синтеза растворимых рецепторов к TNF- параллельно с торможением выработки этого цитокина посредством TGF-β1 и с угнетением продукции IFN-.

Выявленный дисбаланс цитокинов у больных ПМК является дополнительным патогенетическим фактором в формировании эндотелиальной дисфункции. Так, большинство ростовых факторов усиливает образование ЕТ-1, а в сочетании с низким уровнем IFN-γ способствует снижению синтеза оксида азота. Снижение TNF- и IFN-γ у пациентов с ПМК кроме того отражает нарушение иммунного ответа.

Группы больных ПМК I степени как изолированного, так и в комбинации с АРХ и/или ПТК отличались от здоровых низким уровнем TNF- и высоким – TGF-β1. Случаи ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ характеризовались высокими концентрациями IL-1, TGF-β1 и FGF-b. Максимальные отклонения в цитокиновом статусе в виде увеличения сывороточного содержания IL-1, IL-4, IL-10, TGF-β1 и FGF-b, выявлены у больных ПМК в комбинации с АМПП и АРХ. В этой же группе пациентов зарегистрированы и наиболее выраженные нарушения баланса цитокинов в виде повышенных индексов IL-1β/IL-4, IL-1β/IL-10 и сниженных – TNF-/IL-4, TNF-/IL-10, IFN-γ/IL-4, IFN-γ/IL-10.

Больных с миксоматозной дегенерацией ПМК отличали высокие сывороточные концентрации IL-1β, TGF-β1 и, особенно, FGF-b, а также низкое содержание IFN-γ (табл. 2, рис. 5).

Таблица 2

Уровень TGF-β1 и FGF-b с учетом признаков миксоматозной

дегенерации ПМК ()

Группы обследуемых

TGF-β1, нг/мл

FGF-b, пг/мл

ПМК с МД (n=25)

4,3±0,3*

65,8±1,2*/**

ПМК без МД (n=115)

3,8±0,5*

38,9±3,1*

Здоровые (n=20)

0,5±0,2

15,6±2,8

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Рис. 5. Содержание цитокинов с учетом признаков миксоматозной дегенерации ПМК. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерии Крускала-Уоллиса и Данна).

Несбалансированный профиль цитокинов у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК выражался повышением индекса IL-1β/IL-4 и низкими значениями TNF-/IL-4, IFN-γ/IL-4 и IFN-γ/IL-10, которые определяют способность IL-4 и IL-10 ингибировать функции Th1 и угнетать продукцию IFN-γ, формируя один из механизмов нарушений иммунологического реагирования.

В целом цитокиновый статус в случаях ПМК различался не только количественными параметрами, но и качественными особенностями. В связи с этим представляется возможным говорить о дифференциально-диагностической ценности определения цитокинов у больных пролапсом митрального клапана.

Известно, что ростовые факторы не только индуцируют синтез коллагена, но и являются одними из важных регуляторов скелетного морфогенеза и скелетных изменений (Tsuchida K. et al., 2003; Marie P.J. et al., 2005). В подобных условиях образование повышенных уровней TGF-β1, FGF-b и антител к интерстициальным коллагенам I и II типов у больных ПМК с клинически значимыми костно-мышечными дисплазиями – деформациями грудной клетки, позвоночника, стоп, суставной гипермобильностью – рассматривается как весьма вероятное (табл.3, рис. 6).

Таблица 3

Концентрация ростовых факторов в крови больных ПМК

с учетом костно-мышечных признаков ДСТ ()

Группы обследуемых

TGF-β1, нг/мл

FGF-b, пг/мл

С ВДГК, сколиозом, плоскостопием, ГМС (n=113)

4,7±0,6*

45,6±3,2*

Без ВДГК, сколиоза, плоскостопия, ГМС (n=27)

3,7±1,3

32,6±4,7

Здоровые (n=20)

0,5±0,2

15,6±2,8

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

  Рис. 6. Уровень ААТ к коллагену у больных ПМК с учетом костно-мышечных признаков ДСТ. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми (критерий Ньюмена-Кейлса).

Одним из проявлений дисфункции эндотелия при наследственных нарушениях структуры и функции соединительной ткани рассматривают дефицит фактора Виллебранда (Баркаган З.С. и соавт., 2004), определяющего в том числе состояние коллагена субэндотелия сосудов. Изучение альтернативных модуляторов функции эндотелия у больных ПМК продемонстрировало снижение показателя vWF/NOn. Выявленный факт отражает не только снижение активности фактора Виллебранда, но и относительное увеличение продукции окиси азота, которое, на наш взгляд, может иметь адаптивное значение, в определенной мере предупреждая развитие внутрисосудистых осложнений, в частности тромбозов, при пролапсе митрального клапана.

Результаты исследования маркеров функции эндотелия с учетом варианта ПМК показали различную степень их изменения (табл. 4).

Снижение активности фактора Виллебранда зарегистрировано во всех группах ПМК, что позволяет рассматривать его в качестве маркера изменения функционального фенотипа эндотелия у данной категории пациентов. В случаях пролабирования митрального клапана II степени было зарегистрировано высокое содержание ТхВ2 при отсутствии нарушения его равновесия с 6-keto-PGF1, что свидетельствует о сохранении по линии метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторных способностей эндотелия. У больных ПМК в сочетании с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ определялось повышенное содержание ЕТ-1, отражающего более выраженную функциональную, а значит и структурную, неполноценность субэндотелиального экстрацеллюлярного матрикса как основы развития дисфункции эндотелия.

Таблица 4

Эндотелиальные маркеры в зависимости от варианта ПМК

()

Группы

обследуемых

ЕТ-1,

пг/мл

NOn,

мкмоль/л

ТхВ2,

пг/мл

6-keto-PGF1, пг/мл

vWF,

%

ПМК I ст.

(n=30)

25,1±4,8

39,2±8,2

64,3±4,4

60,4±4,2

98,7±3,8*

ПМК I ст.+АРХ (n=46)

27,8±4,7

33,7±9,7

65,4±3,2

60,5±4,7

95,4±4,2*

ПМК I ст.+ПТК (n=14)

25,9±4,5

40,4±6,5

63,9±3,8

58,9±3,7

96,4±3,2*

ПМК I ст.+ПТК + АРХ (n=10)

26,3±3,6

36,7±8,4

64,4±2,8

60,2±4,8

96,2±4,4*

ПМК II ст. (n=12)

29,1±2,8

38,7±9,7

77,9±5,6*

70,8±6,8

100,0±6,2*

ПМК II ст.+АРХ (n=14)

28,8±3,4

35,1±4,6

83,5±4,7*

80,9±5,7

100,0±6,7*

ПМК I ст.+ АМПП +АРХ (n=14)

54,6±2,8*/**

22,8±5,5

72,4±1,2

60,2±2,3

80,7±8,7*

Здоровые

(n=20)

24,8±2,3

23,1±2,4

56,4±3,2

54,2±4,7

125,0±6,7

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравнении с другими группами ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Коэффициент ЕТ-1/NOn в группе ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ характеризовал преобладание вазоконстрикторных и протромбогенных процессов. Эти данные отчасти подтверждают мнение о самостоятельном предикторном значении аневризмы межпредсердной перегородки в отношении возникновения тромбоэмболических осложнений (Mathioli A.V. et al., 2001). Кроме того, в группах ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ, ПМК в комбинации с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ не было отмечено снижения TxB2/NOn характерного для ПМК I степени – как изолированного, так и в сочетании с АРХ и/или ПТК, вероятно, в результате относительного дефицита синтеза NO в условиях повышенной вазоконстрикторной активации (включая TxB2) при более выраженной соединительнотканной дисплазии сердца.

В случаях миксоматозной дегенерации створок определены высокий уровень ЕТ-1 и максимальное снижение активности фактора Виллебранда (табл. 5), нарушение баланса ЕТ-1/NOn, ЕТ-1/6-keto-PGF1, ТхВ2/6-keto-PGF1, ТхВ2/NOn и vFW/NOn, которые могут быть связаны с более «жесткой» генетической детерминацией функционального фенотипа эндотелия в виде персистирующей активации и последующего «истощения» компенсаторных способностей эндотелиальных клеток.

Таблица 5

Эндотелиальные маркеры у больных ПМК с учетом признаков

миксоматозной дегенерации ()

Группы обследуемых

ЕТ-1,

пг/мл

NOn,

мкмоль/л

ТхВ2,

пг/мл

6-keto-PGF1, пг/мл

vWF,

%

ПМК с МД

(n=25)

48,1±2,4*/**

20,1±5,6

79,6±5,4

46,9±5,3

75,0±7,1*/**

ПМК без МД

(n=115)

28,8±3,2

41,2±7,9

65,7±6,2

62,1±3,2

96,8±3,5*

Здоровые

(n=20)

24,8±2,3

23,1±2,4

56,4±3,2

54,2±4,7

125,0±6,7

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

В процессе изучения индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ПМК выявлены особенности, связанные с неодинаковой значимостью отдельных индукторов в активационных изменениях тромбоцитов. При использовании в качестве индуктора адреналина нарушение агрегационной способности выявлено у 42 больных (19,1%, р>0,05), АДФ – у 40 (18,2%, р>0,05) и коллагена – у 140 (63,6%, р<0,05) пациентов с ПМК. Среди вариантов дезагрегации доминировали гипоагрегационные сдвиги. 

Выявлено более значительное угнетение ответа пластинок на коллагеновый индуктор агрегации у больных с миксоматозной дегенерацией ПМК. При этом значения адреналиновой и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в обеих группах ПМК не различались и соответствовали контрольным величинам (табл. 6).

Таблица 6

Агрегация тромбоцитов у больных ПМК с учетом признаков

миксоматозной дегенерации ()

Группы

обследованных

Индуцированная агрегация тромбоцитов, %

адреналином

АДФ

коллагеном

ПМК с МД  (n=180)

53,1±7,6

61,4±6,4

21,6±5,3*/**

ПМК без МД (n=40)

58,2±6,4

57,8±5,2

36,9±3,6*

Здоровые (n=40)

64,6±4,9

58,9±3,8

62,4±3,9

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Дисфункция агрегации тромбоцитов может выступать в качестве одного из звеньев патогенеза соединительнотканных нарушений, создавая предпосылки для изменения взаимосвязи тромбоцит-сосудистая стенка. По-видимому, нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ПМК составляют звенья единого, многообразного патогенетического каскада нарушения структуры и функции соединительной ткани.

Дисплазия соединительной ткани, обусловленная разнообразными генетическими дефектами биосинтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани, проявляется нарушением межклеточного взаимодействия через продукты главного комплекса гистосовместимости (Глотов А.В. и соавт., 2005). Спектр позитивных HLA-ассоциаций у пациентов с ПМК, жителей Ставропольского края РФ, характеризовался разнообразием: А25 (RR=4,10, EF=0,16, χ2=13,5, р<0,001), В8 (RR=3,26, EF=0,17, χ2=11,8, р<0,001), В27 (RR=4,79, EF=0,19, χ2=18,5, р<0,001), В35 (RR=3,10, EF=0,16, χ2=10,6, р<0,001), Сw3 (RR=5,83, EF=0,29, χ2=30,3, р<0,001), Cw5 (RR=2,65, EF=0,20, χ2=10,9, р<0,001), А1/А25 (RR=10,8, EF=0,12, χ2=15,6, р<0,001), А1/А29 (RR=4,78, EF=0,12, χ2=10,9, р<0,001), А1/А31 (RR=4,79, EF=0,19, χ2=18,5, р<0,001), А2/А25 (RR=6,97, EF=0,13, χ2=14,5, р<0,001), А3/А25 (RR=9,05, EF=0,10, χ2=12,0, р<0,001), В7/В35 (RR=10,8, EF=0,12, χ2=15,6, р<0,001), В8/В27 (RR=5,72, EF=0,23, χ2=17,2, р<0,001), В17/В27 (RR=4,78, EF=0,12, χ2=10,9, р<0,001) и Сw3/Cw5 (RR=7,49, EF=0,14, χ2=16,3, р<0,001).

К негативным HLA-маркерам у больных ПМК относились ассоциации с антигенами А24 (RR=0,30, РF=0,14, χ2=9,4, р=0,028) и А26 (RR=0,22, EF=0,14, χ2=11,2, р<0,001).

Гетерогенность иммуногенетических маркеров, во-первых, согласуется с информацией об отсутствии определенного генетического дефекта при ПМК (Loeys B. et al., 2001; Freed L.A. et al., 2003). Во-вторых, принимая во внимание концептуальную модель причин мультифакториального заболевания F. Vogel, можно допустить участие указанных HLA-маркеров в образовании «генетического фона», который, как известно, способен модифицировать экспрессию главных генов. В-третьих, логично предположить, что значительный спектр позитивно ассоциированных с ПМК HLA-специфичностей является результатом полигенности заболевания и отражает неоднородность путей реализации патологического процесса, что и обусловливает клинический полиморфизм.

Анализ распределения HLA-ассоциаций при различных вариантах ПМК выявил ряд особенностей: фенотипы А1/А29, А1/А31, А2/А25 были типичны для случаев пролабирования митрального клапана I степени (ПМК I степени, ПМК I степени в сочетании с АРХ и/или ПТК), а антигены А25, В35, В27 – для пролабирования митрального клапана II степени (ПМК II степени, ПМК II степени в сочетании с АРХ). Комбинация ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и АРХ была связана с В27, А1/А25. Определена высокая точность антигенов А25, В27 и фенотипа В8/В27 для диагностики миксоматозной дегенерации ПМК. Обнаруженная ранее сопряженность HLA-А25, В27, В35 с максимально выраженными изменениями метаболизма соединительной ткани (Яковлев В.М. и соавт., 2005) позволяет предполагать значение указанных антигенов как маркеров выраженности диспластического процесса в целом.

К одной из концепций, определяющих иммуногенетическую детерминированность дисплазии соединительной ткани, относят нарушение формообразования рыхлой или твердой соединительной ткани, реализующее такой тип HLA-ассоциаций, как локомоторный (Яковлев В.М. и соавт., 2005). В нашем исследовании получены данные о характере распределения HLA-антигенов при различных костно-мышечных дисплазиях, что позволяет, в частности, выделить у пациентов с ПМК группу риска по развитию сколиотической деформации позвоночника. При сколиозе определена высокая диагностическая ценность HLA-фенотипов В7/В35 (специфичность 94,4%, отрицательная предсказательная ценность 79,2%, точность 77,3%) и В8/В27 (специфичность 86,5%, отрицательная предсказательная ценность 77,7%, точность 71,4%). Клинически значимые костно-мышечные дисплазии являются редкостью для носителей HLA-А24 и А26.

В динамике при длительном наблюдении больных ПМК было отмечено ремоделирование камер сердца в виде увеличения частоты и степени митральной регургитации с тенденцией к увеличению средних показателей размеров левого предсердия и давления в легочной артерии, к снижению показателей сердечного выброса (Перекальская М.А. и совт., 2002). В этой связи вполне закономерны вопросы: «Почему относительно благополучные пациенты неожиданно декомпенсируются?» и «Имеются ли маркеры надвигающейся катастрофы?» (Нечаева Г.И. и соавт., 2001). Нами была сделана попытка частично ответить на эти вопросы.

У пациентов с ПМК, по нашим данным, эхокардиографические показатели соответствовали норме.

Таблица 7

Показатели ЭхоКГ у пациентов с ПМК с учетом антропометрических величин ()

Показатель

Пациенты с ПМК

(n=278)

Здоровые

(n=40)

ИЛП, см/м2

1,6±0,02*

1,2±0,03

ИКДО, мл/м2

53,9±1,6*

43,2±1,3

ИКСО, мл/м2

16,7±1,2

13,4±1,2

ИММЛЖ, г/м2

80,1±1,8*

57,3±1,5

УИ, мл/м2

38,2±1,4*

29,9±1,3

Индекс правого предсердия, см/м2

1,3±0,03

1,2±0,04

Индекс правого желудочка, см/м2

1,3±0,01

1,3±0,05

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми (t-критерий Стьюдента).

Однако при анализе эхокардиографических величин с учетом антропометрических параметров (после их нормализации к площади поверхности тела) у части больных ПМК и в группе в целом выявлено достоверное увеличение индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного индекса, что демонстрирует у определенной категории больных (86,5%) начальные признаки ремоделирования миокарда (табл. 7).

Увеличение ИЛП, ИКДО и ИКСО закономерно оказались более отчетливыми в группе ПМК с митральной регургитацией II степени.

Из указанного выше следует, что, во-первых, для правильной оценки отклонений структурно-функциональных параметров миокарда при ПМК необходимо интерпретировать эхокардиографические величины с учетом антропометрических особенностей и, во-вторых, выявление предикторов структурно-функционального ремоделирования миокарда у больных ПМК могло бы сыграть одну из ключевых ролей в разработке мер системной профилактики этого состояния.

Установлено также, что структурно-функциональное ремоделирование миокарда связано с состоянием коллагенового аутоиммунитета, цитокинового профиля и серологических маркеров функции эндотелия. Линейный многофакторный регрессионный анализ демонстрировал наибольший вклад в ремоделирование миокарда левого желудочка при ПМК гиперпродукции аутоантител к коллагенам I и II типов, повышенной концентрации FGF-b и ЕТ-1:

ИММЛЖ (г/м2) = 36,4 + 2,9 х ААТ к коллагену I типа (мкг/мл) + 2,1 х ААТ к коллагену II типа (мкг/мл) + 0,4 х FGF-b (пг/мл) + 0,09 х ЕТ-1 (пг/мл).

Определены иммуногенетические маркеры предрасположенности к структурно-функциональному ремоделированию миокарда у больных ПМК (табл. 8).

Таблица 8

Структурно-функциональные параметры сердца у больных ПМК в зависимости от HLA-фенотипа ()

Показатель

Группы ПМК

Здоровые

(n=40)

с наличием

А25, В27, В35

(n=50)

с отсутствием

А25, В27, В35

(n=69)

ФВ ЛЖ, %

66,7±1,2*

69,1±0,5

72,4±2,1

ИЛП, см/м2

1,7±0,05*/**

1,5±0,02*

1,2±0,03

ИКДО, мл/м2

55,0±4,8*

54,0±1,8*

43,2±1,3

ИММЛЖ, г/м2

82,1±1,3*/**

70,0±3,0*

57,3±1,5

УИ, мл/м2

34,4±3,8

39,2±1,7*

29,9±1,3

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

У обладателей антигенов А25, В27, В35 регистрировалось снижение фракции выброса левого желудочка, тогда как в группе ПМК с отсутствием указанных HLA-маркеров сократительная функция не отличалась от контроля. Кроме того, у носителей указанных антигенов выявлены максимальные значения индексов левого предсердия и массы миокарда левого желудочка.

Очевидно, что за больными ПМК с высокой сывороточной концентрацией аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или имеющими в HLA-антигенном составе А25, В27, В35 необходимо плановое динамическое наблюдение.

Полученные данные развивают представление о детерминированности изменений сердца при ДСТ, в генезе которых ведущую роль играют факторы, связанные с нарушением обмена веществ наследственной и регуляторной природы.

Нами предложен алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК (рис. 7). Представленная схема демонстрирует различия риска развития ремоделирования миокарда.

Как уже было отмечено, наиболее выраженные структурно-функциональные и/или иммуно-эндотелиальные отклонения определялись в случаях пролабирования митрального клапана II степени, сочетания ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки, при миксоматозной дегенерации ПМК, митральной регургитации II степени, что позволяет стратифицировать больных с указанными вариантами ПМК в группу риска ремоделирования миокарда.

Исходя из данных о максимальных уровнях антителообразования к коллагенам I и II типов, TGF-1 и FGF-b у больных ПМК с воронкообразной деформацией грудной клетки, сколиозом, плоскостопием и гипермобильностью суставов, есть основания полагать, что при ПМК I степени с наличием в фенотипе указанных костно-мышечных дисплазий также имеются условия для ремоделирования внеклеточного матрикса миокарда.

Отсутствие в фенотипе пациентов с ПМК I степени клинически значимых костно-мышечных дисплазий диктует необходимость определения в сыворотке крови аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и/или типирование HLA-А25, В27, В35. Случаи повышения перечисленных сывороточных иммуно-эндотелиальных маркеров и/или наличия в иммуногенетической структуре антигенов А25, В27, В35 позволяют формировать группу риска развития ремоделирования миокарда.

Наконец, отсутствие у пациентов с ПМК I степени указанного набора иммуно-эндотелиальных маркеров может характеризовать вариант нормы.

Рис. 7.1. Алгоритм стратификации групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК.

Выявлены особенности внешнего фенотипа и нарушений регуляторных механизмов при ПМК, ассоциированном с некоторыми патологическими состояниями и заболеваниями.

Высокая распространенность (25,7%) полисегментарного остеохондроза у молодых пациентов с ПМК позволяет предположить, что дефект соединительнотканных структур, лежащий в основе диспластических проявлений, приводит к более быстрому развитию и прогрессированию дегенеративно-дистрофических изменений. В этой связи интересны полученные данные об очень высоких уровнях сывороточных антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом (рис. 8).

Рис. 8. Концентрация аутоантител к коллагену у больных ПМК с учетом остеохондроза. * – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Процесс повышенного образования антител к коллагенам I и II типов у больных ПМК с остеохондрозом может быть обусловлен как повреждением опорных структур при биомеханической перегрузке из-за неполноценности коллагена, так и генетическими дефектами, затрагивающими продукцию «костного» и «хрящевого» типов коллагена. Последние могут приводить к независимому развитию остеохондроза.

Генетическую предрасположенность к гипертензивным реакциям на стресс отражает «гипертония белого халата» (Гаджиев А.Н., 2004). В этой связи логично предположить, что выявленная нами  высокая скорость утреннего подъема АД у больных ПМК с «гипертонией белого халата» обусловлена значительной активизацией симпато-адреналовой системы и является следствием генетически детерминированного ослабления защиты от гипертензиогенных факторов.

Больные ПМК с «гипертонией белого халата» характеризовались адреналиновой и АДФ-индуцированной гиперагрегацией и более высокими показателями коллагеновой агрегации по сравнению с пациентами без «гипертонии белого халата», а также повышенной концентрацией ЕТ-1 и сниженной – 6-keto-PGF1 в крови. Очевидно, что пациенты с ПМК при наличии «гипертонии белого халата» могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию стабильной артериальной гипертензии в связи с ролью эндотелиальной дисфункции в е формировании и прогрессировании.

У больных ПМК с «гипертонией белого халата» отсутствовали свойственные в целом группе ПМК низкие показатели индекса Кетле, массы и площади поверхности тела (табл. 9), что, возможно, свидетельствует о влиянии на уровень АД в числе прочих факторов и массы тела, определяемой взаимодействием генетических и средовых влияний.

Таблица 9

Антропометрические параметры у больных ПМК с учетом

«гипертонии белого халата» ()

Антропометрические

параметры

Больные ПМК

Здоровые

(n=10)

с «гипертонией белого халата»

(n=25)

без «гипертонии белого халата»

(n=10)

Рост, см

176,7±3,8

171,8±1,7

178,2±1,3

Масса тела, кг

70,5±2,8

60,3±1,4*/**

71,9±1,2

Индекс Кетле, кг/м2

22,9±0,7

19,1±0,3*/**

22,2±0,3

Площадь поверхности тела, м2

1,9±0,05

1,8±0,07*

2,0±0,03

Окружность запястья/ длина II пальца

2,0±0,05

2,0±0,03

2,1±0,04

Размах рук/рост

1,03±0,01

1,02±0,02

1,02±0,04

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых  группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

В фенотипе больных ПМК с ортостатической недостаточностью, наоборот, наблюдалось преобладание роста над массой тела. В случаях этой комбинации выявлено повышенное содержание ростовых пептидов, особенно основного фактора роста фибробластов (табл. 10), принимающих участие в регуляции сосудистого тонуса.

Таблица 10

Уровень ростовых факторов у больных ПМК с учетом ортостатической недостаточности ()

Ростовой

фактор

Больные ПМК

Здоровые

(n=20)

с ортостатической недостаточностью

(n=36)

с нормальным вегетативным обеспечением

(n=20)

TGF-β1, нг/мл

3,7±0,9*

4,1±0,6*

0,5±0,2

FGF-b, пг/мл

44,6±3,3*/**

35,6±2,9*

15,6±2,8

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравниваемых группах ПМК (критерий Ньюмена-Кейлса).

Повышенное содержание TGF-1 и FGF-b отражает модуляцию гладкомышечных клеток и преобладание фенотипа синтеза, что может служить предпосылкой для дальнейшего формирования артериальной гипертензии с учетом клинических данных о смене эпизодов гипотонии у больных ДСТ со стабильной артериальной гипертензией (Яковлев В.М. и соавт., 2005; Suthanthiran М. et al., 2000). Артериальная гипотензия в ответ на ортопробу у больных ПМК при высоких уровнях ростовых факторов может быть связана со сниженной чувствительностью тканей к влиянию TGF-1 и FGF-b при уменьшении экспрессии мембранных рецепторов.

Генетически предопределенные дефекты в созревании и дифференцировке мезенхимальных производных влияют на структуру и функциональную целостность клеточных мембран, обусловливая дисфункцию тромбоцитов, эндотелия, провоцирующих в определенных условиях развитие гемостазиологических осложнений. Подтверждением этому являются изменения в системе гемостаза у пациентов с ДСТ при наличии и отсутствии геморрагических эпизодов. 

У больных ПМК с геморрагиями множественных локализаций отмечены изменения в соотношении ТхВ2/6-keto-PGF1α в сторону преобладаниия тромбоксана. Нарушение физиологического равновесия простаноидов у больных с геморрагиями можно объяснить реактивными (компенсаторными) сдвигами системы гемостаза в ответ на хроническую кровопотерю аналогично случаям гипертромбоцитоза и гиперагрегации тромбоцитов, наблюдаемых у пациентов с пролапсом митрального клапана и геморрагическим синдромом (Остроумова О.Д. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., 2007).

Особенности фенотипа в виде сниженной массы тела и высокого уровня внешней стигматизации, выявленные нами у больных ПМК с геморрагиями, могут быть использованы в качестве скрининга для стратификации группы риска в отношении склонности к кровоточивости или возникновения кровотечений при наличии провоцирующих моментов (например, операций, назначения лекарственных средств, влияющих на гемостаз).

Генетически детерминированная дисплазия соединительной ткани обсуждается в качестве одного из факторов, модифицирующих течение сахарного диабета (Чернышова Т.Е. и соавт., 2008).

Таблица 11

Эндотелиальные маркеры с учетом наличия ПМК и сахарного диабета I типа ()

Эндотелиальные факторы

Сахарный диабет I типа с ПМК

(n=20)

Сахарный диабет I типа без ПМК (n=10)

ПМК без сахарного диабета

(n=140)

Здоровые

(n=20)

ЕТ-1, пг/мл

40,3±3,8

31,2±5,2

30,2±4,7

24,8±2,3

TxB2, пг/мл

86,7±2,0*

75,3±4,2

66,3±3,5

56,4±3,2

6-keto-PGF1, пг/мл

67,1±5,2

75,2±2,4

59,7±2,7

54,2±4,7

TxB2/6-keto-PGF1

1,4±0,1

1,0±0,3

1,1±0,1

1,1±0,01

vWF, %

123,2±12,5

120,5±12,5

94,6±3,0*/**

125,0±6,7

* – р<0,05 в сравнении со здоровыми; ** – р<0,05 в сравнении с другими группами больных (критерий Ньюмена-Кейлса).

Более высокая активность фактора Виллебранда у наблюдаемых нами больных ПМК с сахарным диабетом I типа по сравнению с ПМК без этой патологии свидетельствует о модифицирующем влиянии диабета на функциональный фенотип эндотелия больных ПМК. В этом же контексте следует рассматривать тенденцию к повышению ЕТ-1 и очевидное преобладание уровня ТхВ2 над 6-keto-PGF1 у больных сахарным диабетом I типа и ПМК по сравнению с больными диабетом без ПМК (табл. 11).

Нарушение сбалансированной продукции эндотелиальных факторов приводит к изменениям в системе тромбоцитарного гемостаза, что нашло отражение в данных о повышении у больных сахарным диабетом функциональной активности тромбоцитов.

Следует отметить, что дисбаланс эндотелиально-тромбоцитарных факторов у больных ПМК с сахарным диабетом I типа был зарегистрирован на фоне достижения компенсации углеводного обмена. Как известно, прогрессирование сосудистых осложнений сахарного диабета может наблюдаться и у больных с хорошо компенсированным процессом, что делает вполне правомочным обсуждение роли генетических факторов в происхождении и сроках манифестации ангиопатий. В этой связи наличие врожденных структурных дефектов соединительной ткани при ПМК в совокупности с признаками свойственной этому состоянию эндотелиальной дисфункции в виде повышения ЕТ-1 и преобладания продукции ТхВ2 над простациклином, предположительно, может создавать условия для более высоких темпов развития у больных сахарным диабетом сосудистых осложнений.

Указания на корреляцию тяжести воспалительных заболеваний носоглотки с выраженностью деформаций позвоночника и грудной клетки (Викторова И.А., 2006) обосновывает суждение о взаимосвязи инфекционно-воспалительных заболеваний и соединительнотканных нарушений (Яковлев В.М. и соавт., 2005). Нами установлен у больных ПМК и хроническим тонзиллитом высокий уровень внешний стигматизации (> 7 стигм) и значительное снижение содержания в крови IFN- и TNF-, что может рассматриваться с позиций нарушенного ответа организма на действие патогенных факторов. В иммуногенетической структуре больных ПМК и хроническим тонзиллитом, по нашим данным,  преобладали антигены А29, В35 и фенотипы А2/А25, Cw3/Cw5. Следовательно, особенности иммуногенетической структуры у пациентов с ПМК связаны с наличием не только диспластических проявлений, но и характерных иммунологических сдвигов, что открывает новые возможности прогнозирования возникновения и рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний у больных ПМК на основе иммуногенетических маркеров.

Таким образом, клинико-патогенетический анализ у больных ПМК с позиции дисплазии соединительной ткани позволяет рассматривать ПМК в пространстве полигенной системной тканевой патологии. Обсуждение ПМК в качестве самостоятельного диспластического синдрома по сути определяет решение вопросов взаимосвязи психо-вегетативной дисфункции, внешних и висцеральных признаков ДСТ, иммуно-эндотелиальных и иммуногенетических отклонений с точки зрения понимания патогенеза соединительнотканных расстройств. Такое решение проблемы ПМК, с одной стороны, позволяет стратифицировать пациентов с учетом эхокардиографических критериев, что сохраняет конкретное указание на клапанную патологию сердца, непосредственно определяющую развитие ряда сердечно-сосудистых осложнений, а, с другой, обусловливает необходимость выявления экстракардиальных диспластических проявлений, нарушений обмена веществ наследственной и регуляторной природы, нередко имеющих самостоятельное клиническое и прогностическое значение.

ВЫВОДЫ

  1. Установлены особенности антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза у пациентов с ПМК – астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, воронкообразная деформация грудной клетки I степени, крыловидные лопатки, арахнодактилия, ги­пермобильность суставов, плоскостопие. Более высокий уровень внешней стигматизации определяется у пациентов с ПМК II степени, в том числе в соче­тании с аномально расположенной хордой, при комбинации ПМК с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой и в случаях миксоматоз­ной дегенерации пролабирующего клапана. У 81% пациентов с ПМК компонентом диспластического фенотипа являлась психо-вегетативная дисфункция.
  2. Рентгенологически у больных ПМК определена высокая частота встречае­мости сколиоза I степени (44,3%), нестабильности краниовертебраль­ного сегмента (53,7%), остеохондроза (25,7%), продольного плоскостопия I-II степени (45%). Ультразвуковое исследование демонстрирует распространен­ность растяжения белой линии живота (27%), контурной деформации желчного пузыря (32%).
  3. Для целенаправленной инструментальной диагностики костно-мышеч­ной патологии у больных ПМК рационально использовать внешние признаки дисплазии соединительной ткани: нарушение осанки – для выявления сколиотической деформации позво­ночника; гипермобильность суставов – с целью верификации  нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза и растяжения белой линии живота, обычно пропорционального степени гипермобильности у женщин.
  4. У больных ПМК установлены нарушения коллагенового аутоиммуни­тета, цитокинового баланса и эндотелиально-тромбоцитарной функции в виде увеличенных сывороточных уровней аутоантител к коллагенам I и II типов, IL-1, TGF-1, FGF-b и сниженных – TNF-, IFN- и их соотношений с IL-4, IL-10, ак­тивности фактора Виллебранда и его баланса с оксидом азота, коллагеновой аг­регации тромбоцитов. 
  5. Наиболее выраженные иммуно-эндотелиальные отклонения, в том числе свидетельствующие о преобладании вазоконстрикторных и тромбогенных фак­торов, определены в случаях ПМК, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки и аномально расположенной хордой, при миксо­матозной дегенерации митрального клапана. Максимальный уровень антитело­образования к коллагенам I и II типов, TGF-1, FGF-b установлен в случаях кли­нически значимых костно-мышечных дисплазий – деформаций грудной клетки, позвоночника, стоп и гипермобильности суставов.
  6. ПМК у жителей Ставропольского края ассоциирован с антигенами А25, В8, В27, В35, Cw3, Cw5 и фенотипами А1/А25, А1/А29, А1/А31, А2/А25, А3/А25, В7/В35, В8/В27, В17/В27, Cw3/Cw5. Формирование резистентности к ПМК определяли антигены А24, А26. Выявлены особенности позитивных HLA-ассоциа­ций, свойственные отдельным вариантам ПМК и костно-мышечным диспла­зиям.
  7. Нормализованные к площади поверхности тела эхокардиографические па­раметры демонстрируют у больных ПМК начальные признаки ремоделиро­вания миокарда в виде повышенных индексов левого предсердия, конечного диастолического объема, массы миокарда левого желудочка и ударного ин­декса. С увеличением тяжести митральной регургитации признаки структурно-функционального ремоделирования миокарда нарастают. Установлен значительный вклад в формирование ремоделирования миокарда избытка аутоантител к коллагенам I и II типов, FGF-b, ЕТ-1 и HLA-А25, В27, В35.
  8. Предложенный алгоритм стратификации больных ПМК, включающий на первом этапе фенотипический анализ, эхокардиографию с оценкой качества малых аномалий сердца, степени митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана и – на втором этапе – оценку определенного набора антиколлагеновых антител, цитокинов, факторов роста, эндотелиальных регуляторов и антигенов гистосовместимости позволяет осуществлять рациональный поиск больных с высоким риском ремоделирования миокарда.
  9. Выявлены особенности фенотипа и регуляторных механизмов, имеющие диагностическое и прогностическое значение при ассоциированных с ПМК ко­морбидных состояниях и позволяющие выделять группы риска развития поли­сегментарного остеохондроза, гипертонической болезни, ортостатической не­достаточности, геморрагий, раннего поражения сосудов при сахарном диабете I типа, хронического тонзиллита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  • Для выявления больных, имеющих высокий риск ПМК, и дальнейшего его поиска оценивать комплекс антропометрических параметров и внешних стигм дисморфогенеза, включающий астенический тип конституции, нарушение осанки, сколиоз, ВДГК, крыловидные лопатки, арахнодактилию, гипермобильность суставов и продольное плоскостопие, а также обнаруживать признаки психо-вегетативной дисфункции.
  • Использовать сочетание ПМК с нарушением осанки для целенаправленного рентгенологического выявления сколиоза, а сочетание ПМК с гипермобильностью суставов – для поиска признаков  нестабильности краниовертебрального сегмента, сколиоза, растяжения белой линии живота.
  • Терапевтам (кардиологам) и ортопедам осуществлять преемственность в тактике ведения больных ПМК с целью ранней диагностики и проведения лечебно-профилактических мероприятий сколиотической болезни, нестабильности краниовертебрального сегмента, остеохондроза, плоскостопия. Осуществлять целенаправленный поиск миксоматозной дегенерации во всех случаях болезни Шойермана-Мау.
  • Для ранней диагностики структурно-функционального ремоделирования миокарда у пациентов с ПМК эхокардиографические величины оценивать после их нормализации к площади поверхности тела.
  • Для выделения групп риска развития ремоделирования миокарда в популяции больных ПМК использовать предложенный алгоритм диагностики, включающий изучение фенотипа, аутоантител к коллагенам I и II типов, факторов роста (FGF-b), маркеров эндотелиальной функции (ЕТ-1) и антигенов HLA (А25, В27, В35). Больные ПМК, имеющие определенный набор признаков, подлежат динамическому диспансерному наблюдению.
  • У больных ПМК (в возможно более ранние сроки) использовать HLA-маркеры для формирования следующих групп риска:
  1. миксоматозных изменений митрального клапана (А25, В27, В8/В27);
  2. сколиотической деформации позвоночника (В27/В35, В8/В27);
  3. хронического тонзиллита (А29, В35, А2/А25, Cw3/Cw5).
  • Определять у больных ПМК с «гипертонией белого халата» агрегацию тромбоцитов, уровни ЕТ-1 и 6-keto-PGF1 в плазме крови. Случаи повышения адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации, количества ЕТ-1 и снижения содержания простациклина рассматривать с позиции формирования эндотелиальной дисфункции как одного из факторов риска развития стабильной артериальной гипертензии.
  • В качестве маркеров риска геморрагий у больных ПМК использовать показатели низкой массы тела и высокого уровня внешней стигматизации.
  • При наличии ПМК у больных с впервые выявленным сахарным диабетом I типа определять содержание тромбоксана В2, ЕТ-1, агрегацию тромбоцитов с АДФ и в случае повышения перечисленных показателей стратифицировать этих пациентов в группу риска раннего развития сосудистых осложнений.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Ягода, А. В. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. - 2003. - № 32. - С. 75-77.
  2. Ягода, А. В. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая  медицина. - 2004. - № 7. - С. 30-33.
  3. Ягода, А. В. Особенности психической дезадаптации у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, И. В. Боев // Терапевтический архив. - 2005. - № 12. - С. 29-32.
  4. Ягода, А. В. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С. 56-60.
  5. Гладких, Н. Н. «Гипертония белого халата» при недифференцированной дисплазии соединительной ткани: конституциональная характеристика и эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Российский кардиологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 61-65.
  6. Гладких, Н. Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 3. -  С. 42-47.
  7. Комплексная оценка ортопедического статуса как необходимый компонент диагностики недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. А. Воротников, А. В. Ягода, Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // Травматология и ортопедия России. - 2007. - № 2. - С. 43-47.
  8. Ягода, А. В. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. - 2007. - № 7. - С.31-34.
  9. Ягода, А. В. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. - 2007. - №1. - С. 61-68.
  10. Гладких, Н. Н. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. - 2007. - Вып. 2. - С. 3-10.
  11. Гладких, Н. Н. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 2. - С. 17-20.
  12. Гладких, Н. Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. - 2009. - № 5. - С. 52-55. 
  13. Ягода, А. В. Состояние желчного пузыря у пациентов с малыми аномалиями сердца по данным ультразвукового исследования / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких // Десятая Рос. гастроэнтерологическая неделя : материалы (Москва, 25-28 окт. 2004) / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - № 5 (прил. 23). - С. 156.
  14. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь конституциональных свойств и антигенов HLA-системы у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 16-18.
  15. Гладких, Н. Н. Сравнительная характеристика вегетативных изменений при дифференцированной и недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 27-29.
  16. Ягода, А. В. Изменения в системе гемостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Омский научный вестник. - 2005. - Вып. 32 (прил.). - С. 21-23.
  17. Гладких, Н. Н. Ассоциация аномалии желчного пузыря и соединительнотканной дисплазии сердца / Н. Н. Гладких // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2005. - Спецвыпуск. - С. 85-86.
  18. Семейное обследование детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Е. В. Стрельцова, А. С. Калмыкова, А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям : материалы Х съезда педиатров России (Москва, 8-10 фев. 2005 г.). / Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4 (прил. 1). - С. 506.
  19. Гладких, Н. Н. Дифференциально-диагностическое значение внешних стигм дисморфогенеза, ассоциированных с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4).  - С. 79-80.
  20. Ягода, А. В. Характер полиморфизма HLA-антигенов I класса у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Я. М. Трубушкина, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357.
  21. Ягода, А. В. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В.Ягода, М. В. Карслиева, Н. Н. Гладких // Перспективы Российской кардиологии : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 18-20 окт. 2005 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 4 (прил. 4). - С. 357-358.
  22. Гладких, Н. Н. Интерферон- и аутоантитела к коллагену I типа при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 91-92.
  23. Ягода, А. В. Медиаторы межклеточных взаимодействий как маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // От диспансеризации к высоким технологиям : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 10-12 окт. 2006 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5 (прил. 6). - С. 446-447.
  24. Гладких, Н. Н. Аутоиммунитет к коллагену и экспрессия некоторых аллельных вариантов гена DRB1 у пациентов с соединительнотканной дисплазией сердца / Н. Н. Гладких // Современная кардиология: наука и практика : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (Санкт-Петербург, 11-12 мая 2007 г.) / Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2 (прил. 2). - С. 42.
  25. Гладких, Н. Н. HLA-специфичности и активность цитокинов при первичном пролапсе митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология без границ : материалы Рос. нац. конгресса кардиологов (Москва, 9-11 окт. 2007 г.) / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (прил. 5). - С. 67.
  26. Гладких, Н. Н. Гастроэнтерологические аспекты синдрома дисплазии соединительной ткани  / Н. Н. Гладких // Новое в гастроэнтерологии – от патогенеза к клинической практике : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2003. - С. 173-178.
  27. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердца у лиц призывного возраста: тенденции и проблемы / Н. Н. Гладких // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины : тез. докл. III конф. молодых ученых России с междунар. участием (Москва, 20-24 янв. 2004 г.) / ММА им. И. М. Сеченова. - Москва, 2004. - С. 141-142.
  28. Гладких, Н. Н. Современные представления о врожденных дисплазиях соединительной ткани и их место в МКБ-10 / Н. Н. Гладких // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 14.
  29. Гладких, Н. Н. Диагностическая тактика при малых аномалиях сердца / Н. Н. Гладких // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 15.
  30. Ягода, А. В. Внешние признаки дизэмбриогенеза в диагностике малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская сестра. - 2005. - № 2. - С. 2-3.
  31. Гладких, Н. Н. Малые аномалии сердца: наследование по материнской линии / Н. Н. Гладких, Е. В. Стрельцова, А. В. Ягода // От исследований – к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 49-50.
  32. Гладких, Н. Н. Признаки дизэмбриогенеза и факторы риска развития инфаркта миокарда у молодых пациентов / Н. Н. Гладких // От исследований – к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 47-49.
  33. Санеева, Г. А. Диагностика патологии опорно-двигательного аппарата у лиц призывного возраста с малыми аномалиями сердца / Г. А. Санеева, Н. Н. Гладких // От исследований – к стандартам лечения : материалы IV съезда кардиологов Южного Федерального округа (Сочи, 7-9 апр. 2005 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 279-281.
  34. Генеалогический анализ в диагностике недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. С. Калмыкова, Е. В. Стрельцова, Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 381-385.
  35. Нарушение осанки у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева, А. В. Ягода, А. А. Воротников // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. -Ставрополь, 2005. - С. 22-25.
  36. Ультразвуковая оценка отдельных мышц и сухожильных образований у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, В. С. Пугиев, Н. Н. Гладких, Н. А. Пугиева // Актуальные проблемы клинической медицины : сб. науч. тр. / СтГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 30-33.
  37. Патология опорно-двигательного аппарата в аспекте недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, А. А. Воротников, Н. Н. Гладких, Г. А. Санеева // Здоровье и образование в ХХI веке : материалы VI Междунар. науч.-практ. конф. (Москва, 2005 г.) / Москва, 2005. - С. 559.
  38. Ягода, А. В. Фактор роста фибробластов и соединительнотканная дисплазия сердца / А. В. Ягода, А. Б. Байбанова, Н. Н. Гладких // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 279-280.
  39. Гладких, Н.Н. Цитокиновый статус молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова, А.В. Ягода // Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация – залог успеха кардиологической службы : материалы V съезда кардиологов Южного Федерального округа (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 88.
  40. Ягода, А. В. Экспрессия фактора роста фибробластов у пациентов с синдромом гипермобильности суставов на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б. Байбанова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. - № 1. - С. 4-7.
  41. Гладких, Н. Н. Уровень эндотелина-1 у пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации : материалы I нац. конгресса терапевтов (Москва, 1-3 нояб. 2006 г.) / Бионика. - Москва, 2006. - С. 45.
  42. Ягода, А. В. Сывороточные уровни вазоактивных медиаторов у молодых пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Артериальная гипертония и ассоциированные состояния : материалы Всерос. науч.-практ. конф. (Москва, 28 нояб. 2006 г.) / Москва, 2006. - С. 127-129.
  43. Ягода, А.В. Дисплазия соединительной ткани сердца: от фенотипа к патогенезу / А.В. Ягода, Н.Н. Гладких, А.Б. Байбанова // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) / Кардиология СНГ. - 2006. - № 3. - С. 231.
  44. Гладких, Н. Н. Особенности эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции у пациентов с малыми аномалиями сердца и «гипертонией белого халата» / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (Санкт-Петербург, 14-15 сент. 2006 г.) / Кардиология СНГ. - 2006. - № 3. - С. 132.
  45. Гладких, Н. Н. Диспансеризация пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Качественная диагностика, лечение, реабилитация и диспансеризация – залог успеха кардиологии в достижении активного творческого долголетия, улучшения качества жизни и уровня здоровья Российской нации : материалы VI съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2007 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 71-72.
  46. Гладких, Н. Н. Активность ростовых факторов у пациентов с аномально расположенными хордами сердца / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Кардиология 2007 : материалы 9-го Всерос. науч.-образовательного форума (Москва, 12-14 фев. 2007 г.) / Москва, 2007. - С. 52-54.
  47. Ягода, А. В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ассоциированная с хроническими заболеваниями ЛОР-органов: особенности фенотипа и уровень сывороточных цитокинов / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких, А. Б.  Семенова // Медицинская помощь. - 2007. - № 2. - С. 29-32.
  48. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть I. Эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2007. - № 3. - С. 68-75.
  49. Гладких, Н. Н. Пролапс митрального клапана в практике терапевта. Часть II. Вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2007. - № 4. - С. 64-71.
  50. Ягода, А. В.  Первичный пролапс митрального клапана у взрослых. Диагностика, вопросы диспансеризации и врачебной экспертизы / А. В. Ягода, Н. А. Пруткова, Н. Н. Гладких // Учебное пособие / СтГМА. - Ставрополь, 2007 - 72 с.
  51. Гладких, Н. Н. Диагностика малых аномалий сердца и тактика ведения взрослых пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе / Н. Н. Гладких, Н. А. Пруткова, А. В. Ягода // Методические рекомендации / СтГМА. - Ставрополь, 2007 - 23 с.
  52. Ягода, А. В. Сопряженность аутоиммунных процессов к коллагену с изменением цитокинового профиля у пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Интеграция научной кардиологической мысли, оптимизация диагностики, инновационные технологии лечения, доказательная медицина, многофакторная первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний – залог здоровья Российской нации в XXI веке : материалы VII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2008 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2008. - С. 253-254.
  53. Гладких, Н. Н. Информативность сочетания внешних стигм с пролапсом митрального клапана в диагностике костно-мышечных и экстракардиальных висцеральных изменений / Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 50-54.
  54. Ягода, А. В. Состояние аутоиммунитета к коллагену и цитокинового профиля у пациентов с пролапсом митрального клапана / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - № 2. - С. 30-33.
  55. Гладких, Н. Н. Взаимосвязь иммуно-эндотелиальных факторов с ремоделированием миокарда у больных первичным пролапсом митрального клапана / Н.Н. Гладких // Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями – новые подходы и перспективы : материалы VIII съезда кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 27-29 мая 2009 г.) / РостГМУ. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 45-46.
  56. Пат. 2257138 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 5/02. Способ ранней диагностики ортостатической недостаточности у пациентов с малыми аномалиями сердца / Ягода А. В., Гладких Н. Н. ; заявитель и патентообладатель Ягода А. В., Ставропольская государственная медицинская академия. - № 2257138 ; заявл. 06.08.03 ; опубл. 27.07.05, Бюл. № 21. - 6 с.
  57. Ягода А. В., Гладких Н. Н. Малые аномалии сердца. - Ставрополь. Изд.: СтГМА, 2005. – 248 с.

Список использованных сокращений

ААТ        – аутоантитела

АДФ        – аденозиндифосфат

АМПП        – аневризма межпредсердной перегородки

АРХ        – аномально расположенная хорда

ВДГК        – воронкообразная деформация грудной клетки

ГМС        – гипермобильность суставов

ДСТ         – дисплазия соединительной ткани

ИКДО        – индекс конечного диастолического объема

ИКСО        – индекс конечного систолического объема

ИЛП        – индекс размера левого предсердия

ИММЛЖ        – индекс массы миокарда левого желудочка

МД        – миксоматозная дегенерация

ПМК        – пролапс митрального клапана

ПТК        – пролапс трикуспидального клапана

УИ        – ударный индекс

ФВ ЛЖ        – фракция выброса левого желудочка

ЭхоКГ        – эхокардиография

EF        – этиологическая фракция

ET-1        – эндотелин-1

FGF-b         – фактор роста фибробластов основной

HLA        – продукты генов главного комплекса гистосовместимости

IFN-γ        – интерферон-γ

IL-1β        – интерлейкин-1β

IL-4        – интерлейкин-4

IL-10        – интерлейкин-10

NOn                – суммарная концентрация стабильных метаболитов оксида азота

PF                – превентивная фракция

RR                – относительный риск

TGF-β1                – трансформирующий фактор роста-β1

TNF-        – фактор некроза опухоли

TxВ2        – тромбоксан В2

vWF        – фактор Виллебранда

6-keto-PGF1        – 6-кето-простагландин F1 







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.