WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КАЗАНЦЕВ Александр Викторович

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

И ХИРУРГИЧЕСКАЯ ТАКТИКА У БОЛЬНЫХ

ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ

ПРИ БЕДРЕННО-ПОДКОЛЕННО-БЕРЦОВОМ ПОРАЖЕНИИ

14.01.17 – Хирургия

14.01.26 – Сердечно-сосудистая хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Самара 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Корымасов Евгений Анатольевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Жуков Борис Николаевич

доктор медицинских наук, профессор       Лосев Роберт Залманович

доктор медицинских наук  Рудуш Валерий Эдгардович

Ведущая организация:

ГУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН»

Защита диссертации состоится 10 июня 2011 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.01 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» (443079, г. Самара, просп. К. Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан «___» ______________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор                                                       Корымасов Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последних 40-50 лет сердечно-сосудистые заболевания по прежнему остаются основной причиной в структуре смертности большинства европейских популяций, обусловливая 49% всех смертей и 30% смертей лиц в возрасте моложе 65 лет (Чепурина Н.А., 2008). Этиологическим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз – системное заболевание, которое поражает, как правило, несколько сосудистых бассейнов. По данным крупномасштабного исследования AGATHA, 35,7% больных имели проявления атеросклероза более чем в одном сосудистом бассейне (Комаров А.Л. и соавт., 2004).

Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК) является одним из частых проявлений генерализованного атеросклероза, встречается у 2-3% населения и составляет 20% от всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Затевахин И.И. и соавт., 2001; Бурлева Е.П., 2005; Покровский А.В. и соавт., 2007; Klevsgard R. et al., 2001; Barani J. et al., 2005). Причем тяжесть сопутствующих сосудистых поражений во многом определяет клиническое течение хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (Гавриленко А.В. и соавт., 2005; Савельев В.С., Кошкин В.М., 2010; Mehler P.S. et al., 2003; McNulty M. et al., 2007).

Серьезность прогрессирующего течения ОААНК обусловлена и тем, что после появления первых симптомов у 10-40% больных в течение 3-5 лет развивается гангрена, что приводит к ампутации конечности (Покровский А.В. и соавт., 2007; Кириенко А.И. и соавт., 2009; Eskelinen E. et al., 2001).

В этом контексте актуальность приобретает своевременность выполнения операции. Это связано с тем, что сохранность дистального русла, а значит и проходимость шунтов, лучше, если вмешательство выполняется до развития критической ишемии нижних конечностей (КИНК) (Чернышев В.Н. и соавт., 1988; Замятин В.В., 1994; Ратнер Г.Л. и соавт., 1998; Жуков Б.Н. и соавт., 2003; Абалмасов К.Г. и соавт., 2006; Гавриленко А.В. и соавт., 2007; Лосев Р.З. и соавт., 2008; Рудуш В.Э. и соавт., 2009; Carden D., 2000). Однако у большинства больных оперативное вмешательство выполняется только при III и IV стадии ОААНК (Покровский А.В. и соавт., 2004; Бокерия Л.А. и соавт., 2009; Гавриленко А.В. и соавт., 2010; Baumgartner I., 2001). Это связано с риском реконструктивно-восстановительных операций и известными осложнениями (Абалмасов К.Г. и соавт., 2006; Кузнецов М.Р. и соавт., 2007; Белов Ю.В. и соавт., 2009). Именно поэтому перспективы решения проблемы связаны не с расширением показаний к операции у всех больных со IIБ стадией, а с выделением той категории пациентов, у которых прогнозируется прогрессирующее течение заболевания.

При этом необходимо учитывать роль не только местных гемодинамических  факторов (Вачев А.Н., 1998), но и общих факторов, характеризующих течение атеросклероза в целом (Шевченко Ю.Л. и соавт., 1998; Гавриленко А.В. и соавт., 2001; Пырьев А.Н., 2008; Джаниани Н.А., 2008). Особое внимание следует обратить на полиэтиологичность заболевания, в том числе на изменения липидного обмена, иммунологические нарушения, показатели дисфункции эндотелия и системы гемостаза (Климов А.Н. и соавт., 2006; Кошкин В.М. и соавт., 2008; Лосев Р.З. и соавт., 2009; Момот А.П., 2010; Laurent S. et al., 2006; Preston R. et al., 2007; Verhoye E. et al., 2009). Роль отдельных факторов в прогнозировании течения заболевания описана, однако нет интегральных систем, в которых учитывался бы удельный вес каждого признака (Доронина А.М. и соавт., 2008; Морозов К.М., 2008; Bonaa К.H. et al., 2006; Kothekar M.A., 2007).

Но даже в случае своевременной диагностики прогрессирующего течения у ряда пациентов невозможно выполнить реконструктивно-восстановительную операцию на магистральных артериях в связи с многоуровневым характером поражения и неудовлетворительными путями оттока (Шатохин В.Д., 1997; Галкин Р.А., Макаров И.В., 2004; Гавриленко А.В. и соавт., 2007). Использование способов непрямой реваскуляризации расширило возможности помощи этим больным, однако результаты таких вмешательств не всегда удовлетворительные (Гавриленко А.В. и соавт., 2008; Покровский А.В. и соавт., 2008). Поиск альтернативных путей стимуляции коллатерального кровотока идет по пути использования аутологичных прогениторных клеток и генно-инженерных индукторов неоангиогенеза (Шумаков В.И. и соавт., 2006; Бочков Н.П. и соавт., 2006; Бокерия Л.А. и соавт., 2007; Гавриленко А.В. и соавт., 2009; Miyamoto K. et al., 2006; Kawamura A. et al., 2006). Данное направление требует дальнейшего изучения с позиций доказательной медицины на основании многоцентровых, рандомизированных исследований (Волова Л.Т. и соавт., 2004; Берсенев А.В., 2005; Гавриленко А.В. и соавт., 2008; Van Royen N. et al., 2005; Canizo M.C. et al., 2007).

В данной работе представлена попытка комплексного решения обозначенных проблем.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий IIБ стадии при бедренно-подколенно-берцовом поражении путем разработки системы прогнозирования течения заболевания и совершенствования хирургической тактики.

Задачи исследования:

1. Определить прогностическое значение клинических, гемодинамических, гемостазиологических, иммунологических признаков, маркеров дисфункции эндотелия, изменений липидного спектра, характерных для прогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов.

2. Разработать и внедрить в клиническую практику принципы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов.

3. Усовершенствовать хирургическую тактику у больных со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении на основе прогнозирования течения заболевания.

4. Сравнить эффективность хирургической тактики, основанной на прогнозе заболевания, и общепринятого подхода к выбору метода лечения у больных со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении с позиций доказательной медицины.

5. Изучить эффективность применения аутологичных прогениторных клеток костного мозга в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов с позиций доказательной медицины.

Научная новизна

Выявлены особенности клинических, гемодинамических, гемостазиологических, иммунологических признаков, маркеров дисфункции эндотелия, изменений липидного спектра при облитерирующем атеросклерозе артерий IIБ стадии с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов в зависимости от типа течения заболевания.

Разработана система прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов на основании клинических, гемодинамических, гемостазиологических, иммунологических критериев, параметров дисфункции эндотелия, изменений липидного спектра с расчетом индекса течения заболевания (рационализаторское предложение №627 от 26.11.2008).

Усовершенствована хирургическая тактика у больных со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении на основе прогнозирования течения заболевания (рационализаторское предложение №75 от 24.02.2010).

Впервые изучена эффективность применения аутологичных прогениторных клеток костного мозга у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении на основании рандомизированного, двойного «слепого», плацебо-контролируемого исследования (рационализаторское предложение №76 от 24.02.2010).

Впервые разработаны и внедрены в практику технические устройства, облегчающие выполнение операций прямой и непрямой реваскуляризации нижних конечностей: «Устройство для забора костного мозга» (Патент РФ на полезную модель №633668 от 10.06.2007), «Ранорасширитель» (Патент РФ на полезную модель №56797 от 27.09.2006) и «Катетер» (Патент РФ на полезную модель №62825 от 10.05.2007).

Доказана эффективность усовершенствованной хирургической тактики, основанной на прогнозировании течения заболевания, по сравнению с общепринятым подходом к выбору метода лечения у больных со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении.

Практическая значимость

Выявленные особенности клинических, гемодинамических, гемостазиологических, иммунологических признаков, маркеров дисфункции эндотелия, изменений липидного спектра при облитерирующем атеросклерозе артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов в зависимости от типа течения позволяют объективизировать диагностический процесс и прогнозировать течение заболевания.

Разработанная система прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов позволяет, с одной стороны, уменьшить число необоснованных хирургических вмешательств, а с другой стороны, своевременно осуществлять хирургическое лечение.

Применение аутологичных прогениторных клеток костного мозга у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении позволяет сохранить функционально-пригодную конечность.

Предложенные технические устройства («Устройство для забора костного мозга», «Ранорасширитель», «Катетер») позволяют снизить травматичность операции, ее трудоемкость, уменьшить длительность вмешательства, а значит и число ранних послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования

Основные тактические подходы, разработанные в диссертации, были внедрены в работу отделения сосудистой хирургии ГУЗ «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина», отделения сосудистой хирургии МУЗ «Городская больница №2 им. В.В. Баныкина г.о. Тольятти», отделения сосудистой хирургии МУЗ «Первая городская клиническая больница г. Саратова», хирургического отделения ММУ «Городская поликлиника №1 г.о. Самары», хирургического отделения ММУ «МСЧ №14 Промышленного района г.о. Самары» и подтверждены актами внедрения.

Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре хирургии института последипломного образования ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены на Одиннадцатом, Тринадцатом, Четырнадцатом, Пятнадцатом, Шестнадцатом Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005, 2007, 2008, 2009, 2010); Второй Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» с международным участием (Москва, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2007); XV, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009); на 852-ом заседании Самарского областного научно-практического общества хирургов (Самара, 2008); на 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей «Год семьи. Механизмы реализации приоритетного национального проекта и демографической политики в системе здравоохранения» (Ульяновск, 2008); на XVI межрегиональной научно-практической конференции памяти академика Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2008); на Всероссийской конференции с международным участием «Инновационные технологии в трансплантации органов, тканей и клеток» (Самара, 2008); на 21(XXV) международной конференции «Роль сосудистой хирургии в снижении смертности в России» (Самара, 2009); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2009).

Публикации

Результаты научных исследований изложены в 57 статьях, 39 из которых вышли в центральной печати, в том числе 15 – в журналах из перечня ВАК. По теме диссертации получено 3 Патента РФ на полезную модель и 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 256 страницах (из них текста 215 страниц) и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав изложения собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 352 названия, в том числе 231 отечественных и 121 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 53 таблицами, 63 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогнозирование прогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов возможно с помощью расчета индекса течения заболевания, в основе которого лежат изменения показателей регионарной гемодинамики, системы гемостаза, иммунного статуса, липидного спектра и дисфункции эндотелия.

2. Прогрессирующее течение облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов характеризуется явлением гиперкоагуляции, увеличением провоспалительных интерлейкинов, выраженной степенью дисфункции эндотелия и ухудшением состояния сосудистого русла.

3. Выбор метода лечения (консервативное лечение, операции прямой и непрямой реваскуляризации) зависит от типа течения заболевания, сохранности путей оттока.

4. Применение аутологичных прогениторных клеток костного мозга у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении является эффективным способом стимуляции коллатерального кровообращения и улучшения качества жизни пациента.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В работу были включены результаты обследования и лечения 638 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении, находившихся на лечении в отделении сосудистой хирургии клиники хирургии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» и ГУЗ «Самарская областная клиническая больница им. М.И. Калинина» за период с 2003 по 2007 годы. У всех больных была IIБ стадия заболевания по классификации Fontaine (1954), окклюзионно-стенотическое поражение артерий нижних конечностей в различной степени выраженности, дистанция безболевой ходьбы составляла 10-50 м. Были выделены две группы больных.

В I группу (контрольную) вошли 296 человек, находившихся на лечении в 2003-2004 годах. В этой группе применялся общепринятый подход к выбору метода лечения у больных со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов. Внутри группы были выделены две подгруппы: IА (218 человек) – с непрогрессирующим типом течения заболевания и IБ (78 пациентов) – с прогрессирующим типом течения. Тип течения устанавливали на основании клинико-анамнестических данных (длительность заболевания, уменьшение дистанции безболевой ходьбы в течение года, длительность сохранения эффекта от консервативного лечения). На основании обследования и лечения этих больных была разработана система прогнозирования течения заболевания.

Во II группу (основную) были включены 342 человека, находившиеся на лечении в 2006-2007 годах. У них была проведена проверка эффективности разработанной системы прогнозирования течения заболевания и усовершенствованной хирургической тактики. Кроме того, у 42 больных данной группы было проведено исследование эффективности применения аутологичных прогениторных клеток костного мозга в комплексном лечении.

Из общего числа больных мужчин было 599 (93,9%), женщин – 39 (6,1%). Преобладающее большинство – 499 (78,2%) больных, были люди в возрасте от 50 до 70 лет. Средний возраст больных в I группе составил 58,3±5,31 года, во II группе – 60,1±6,27 лет. Длительность заболевания составила от 1 года до 13 лет (в среднем 4,9±2,15 лет). По локализации окклюзионно-стенотического поражения артериального русла нижних конечностей больные представлены в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей по уровню поражения артерий

Локализация

I группа

(n=296)

II группа

(n=342)

Бедренно-подколенный сегмент справа

86 (29,1%)

93 (27,2%)

Бедренно-подколенный сегмент слева

92 (31,1)

112 (32,8%)

Бедренно-подколенный сегмент с двух сторон

77 (26%)

84 (24,6%)

Поражение артерий голени справа

16 (5,4%)

21 (6,1%)

Поражение артерий голени слева

19 (6,4%)

23 (6,7%)

Поражение артерий голени с двух сторон

6 (2%)

9 (2,6%)

При сравнении обеих групп по показателям исходного состояния – полу, возрасту, длительности заболевания, сопутствующим заболеваниям, характеру поражения артериального русла, статистически значимых различий не было.

При обследовании пациентов были применены физикальные, лабораторные и инструментальные методы. Всем больным выполняли общеклинические лабораторные исследования, а так же исследование системы гемостаза: агрегацию тромбоцитов на аппарате АЛАТ2 «Биола» модель ЛА230-2 (Россия); АЧТВ, ПВ, ТВ, МНО, фибриноген, фактор Виллебранда, РФМК, D-димер, плазминоген, антитромбин III, протеин С на автоматическом коагулометре «STA Compact» фирмы «Roche» (Франция) с использованием реагентов фирмы «Stago»; эуглобулиновый лизис определяли с помощью реагентов «Технология-стандарт» (Россия). Показатели липидного спектра (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, индекс атерогенности, ApoA1, ApoB) определяли на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» (Япония). Иммунологические показатели (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) изучали с использованием наборов: альфа-ФНО-ИФА-Бест, ИЛ-1бета-ИФА-Бест, ИЛ-6-ИФА-Бест, Ил-8-ИФА-Бест (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Маркеры дисфункции эндотелия: эндотелин-1 определяли на иммуноферментном комплексе «Bio-Rad» модель 680 (Франция) с использованием тест-систем «Biomedica GmbH» (Австрия); концентрацию гомоцистеина определяли автоматическом иммунофлюоресцентном анализаторе «AxSYM» фирмы «Abbott Laboratories» (США); С-реактивный белок изучали на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus AU640» (Япония) с помощью набора реагентов «Olympus System CRP Latex» (Япония). Цветное дуплексное картирование (ЦДК) артерий нижних конечностей выполняли на аппарате «Acuson Aspen» (США) с определением ЛПИ и индекса резистентности. Эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии выполняли по стандартной методике, предложенной D.S. Celemajer (1992). Рентгеноконтрастную артериографию нижних конечностей выполняли на ангиографическом комплексе «General Electric Innova 4100» (США). Результаты лечения оценивали в баллах по шкале Rutherford et al. (1997). Наряду с инструментальными методами оценки результатов исследования проводили оценку качества жизни пациентов по шкале SF-36. Степень операбельности артериального русла нижних конечностей определяли на основании схемы, предложенной Rutherford et al. (1997).

Для обработки полученных данных применяли параметрические и непараметрические статистические методы. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза P=95% и более (p<0,05). Для объективизации сравнительной оценки результатов лечения больных были применены принципы доказательной медицины (Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2000).

Основные результаты исследования.

Прогностически значимые признаки, характерные для течения заболевания у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Среди пациентов I группы была изучена частота встречаемости различных клинических, лабораторных, инструментальных признаков у 218 пациентов с непрогрессирующим типом течения (IА подгруппа) и у 78 человек с прогрессирующим типом течения (IБ подгруппа).

Статистически значимых различий между подгруппами по половому признаку не обнаружено: в подгруппе А мужчин было 203 (93%), женщин – 15 (7%), в подгруппе В – 76 (97%) и 2 (3%) человека соответственно (χ2= 1,98; р> 0,1).

Большинство пациентов обеих подгрупп было в возрастной категории 50-69 лет. В то же время, больные в возрасте 40-49 лет преобладали в подгруппе прогрессирующего течения (14,1%), по сравнению с подгруппой больных с непрогрессирующим течением (3,2%) (χ2 = 12,22; р<0,01).

У пациентов с прогрессирующим течением заболевания статистически значимо чаще встречалась артериальная гипертензия и ИБС (51 (65,4%) и 71 (91%) человек соответственно), по сравнению с подгруппой непрогрессирующего течения (67 (30,7%) и 171 (78,4%) человек соответственно) (χ2 = 6,10; р<0,05). Различий в подгруппах по наличию инфаркта, инсульта, транзиторной ишемической атаки в анамнезе не выявлено.

Регулярно проходили курсы консервативного лечения 98 (45%) пациентов с непрогрессирующим типом течения заболевания и 11 (14,1%) пациентов с прогрессирующим течением (χ2 = 23,50; р<0,001). Эффект от консервативного лечения чаще был отмечен у больных с непрогрессирующим типом течения заболевания 32 (14,7%), чем у больных с прогрессирующим течением 31 (39,7%) (χ2 = 21,54; р<0,001).

В подгруппе больных с прогрессирующим течением заболевания значения индекса резистентности составили: на ОБА 0,98, ПА 0,61, ЗББА 0,53, ПББА 0,46; у больных с непрогрессирующим течением данный показатель на соответствующих артериях оказался равным 1,20, 0,79, 0,68, 0,62 (различия статистически значимые, р<0,05).

При ультразвуковой допплерографии установлено, что больных со значением ЛПИ от 0,9 до 0,7 было статистически значимо больше в подгруппе непрогрессирующего течения – 36 (16,6%) человек, по сравнению с больными с прогрессирующим течением – 4 (5,3%) пациента. Значение ЛПИ 0,49-0,4 статистически значимо отмечено у больных с прогрессирующим течением – 25 (32,4%), по сравнению с больными с непрогрессирующим течением – 32 (14,7%) (χ2 = 14,82; р<0,001).

Отмечено уменьшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с прогрессирующим типом течения заболевания (6,4%), по сравнению с больными с непрогрессирующим течением (8,7%) (различия статистически значимые, р<0,05).

Количество тромбоцитов крови у больных обеих подгрупп статистически значимо не отличалось (табл. 2).

Таблица 2

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Показатель

Здоровые доброво-льцы (n=45)

Контрольная группа в целом (n=296)

Непрогрес-сирующее течение (n=218)

Прогрессирующее течение (n=78)

Тромбоциты, 109

246±24,84

252±29,75

t1=1,28

251±35,41

t1=0,90 t2=0,34

254±31,15

t1=1,47 t2=0,52 t3=0,66

Спонтанная агрегация тромбоцитов, %

12,4±4,16

14,3±6,24

t1=1,97

13,8±5,31

t1=1,66 t2=0,95

24,6±8,27

t1=9,23* t2=12,05* t3=13,15*

АДФ-агрегация тромбоцитов, %

51,2±14,47

56,1±16,04

t1=1,93

53,4±20,16

t1=0,69 t2=1,68

84,3±12,09

t1=13,59* t2=14,47* t3=12,73*

Адреналин агрегация тромбоцитов, %

62,3±12,82

66,4±13,93

t1=1,85

64,9±14,29

t1=1,12 t2=1,19

81,5±11,25

t1=8,65* t2=8,84*

t3=9,27*

Ристоцетин агрегация тромбоцитов, %

54,5±16,73

59,4±15,67

t1=1,93

57,6±18,15

t1=1,05 t2=1,20

83,7±12,16

t1=11,14* t2=12,71*

t3=11,78*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с контрольной группой в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении непрогрессирующего и прогрессирующего течения; *(р<0,05).

Однако в подгруппе больных с прогрессирующим течением заболевания было выявлено усиление функциональной активности тромбоцитов (увеличение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов). Активация тромбоцитов приводит к прогрессированию заболевания, увеличению степени ишемии и развитию осложнений.

Исследование коагуляционного звена гемостаза у больных с прогрессирующим и непрогрессирующим течением выявило изменения, характерные для активации системы гемостаза с развитием гиперкоагуляции (табл. 3).

Таблица 3

Показатели коагуляционного гемостаза

Показатель

Здоровые доброво-льцы (n=45)

Контрольная группа в целом (n=296)

Непрогрес-сирующее течение (n=218)

Прогрессирующее

течение (n=78)

АЧТВ, сек

38,6±2,31

34,9±3,26

t1=7,33*

36,7±3,17

t1=3,81* t2=6,25*

33,4±2,96

t1=10,13* t2=3,68* t3=8,02*

ПВ, сек

13,6±1,46

13,4±1,38

t1=0,89

13,5±1,41

t1=0,43 t2=0,80

13,2±1,57

t1=1,39 t2=1,11 t3=1,56

МНО

0,98±0,163

0,99±0,141

t1=0,43

1,00±0,154

t1=0,67 t2=0,54

0,97±0,165

t1=0,37 t2=1,47 t3=1,40

ТВ, сек

15,3±1,34

14,2±1,97

t1=3,61*

14,8±2,15

t1=1,49 t2=3,28*

13,5±2,11

t1=5,14* t2=2,75* t3=4,61*

Фибрино-ген, г/л

2,8±0,67

4,2±1,84

t1=5,05*

3,8±1,78

t1=3,71* t2=2,46*

4,7±1,96

t1=6,28* t2=2,11* t3=3,73*

РФМК, мг%

3,6±2,44

8,6±5,34

t1=6,17*

7,4±4,61

t1=5,37* t2=2,66*

10,1±6,42

t1=6,51* t2=2,11* t3=3,97*

D-димер, мкг/мл

0,36±0,173

0,56±0,218

t1=5,87*

0,42±0,234

t1=1,62 t2=6,97*

0,69±0,242

t1=8,03* t2=4,57* t3=8,66*

Эуглобулин. лизис, мин.

21,2±14,73

53,7±23,45

t1=9,02*

47,2±21,14

t1=7,86* t2=3,23*

60,2±22,62

t1=10,35* t2=2,19* t3=4,57*

Антитром-бин III, %

101,5±17,12

84,9±15,34

t1=6,65*

99,8±14,43

t1=0,69 t2=11,15*

69,7±14,28

t1=11,04* t2=7,89* t3=15,85*

Протеин С, %

96,8±5,26

94,5±8,79

t1=1,71

97,5±8,11

t1=0,55 t2=3,95*

91,5±9,67

t1=3,39* t2=2,62* t3=5,32*

Плазмино-ген, %

112±16,18

86,5±14,26

t1=10,97*

95,3±16,31

t1=6,26* t2=6,50*

76,7±20,31

t1=9,97* t2=4,90* t3=8,08*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с контрольной группой в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении непрогрессирующего и прогрессирующего течения; *(р<0,05).

Имеется статистически значимое укорочение АЧТВ, ПВ, ТВ, увеличение концентрации фибриногена, РФМК, D-димера, снижение активности антитромбина III и протеина С, торможение эуглобулинового лизиса и уменьшение активности плазминогена у больных с прогрессирующим течением заболевания. Все это свидетельствует о снижении антикоагулянтного потенциала и снижении фибринолитической активности крови у больных с прогрессирующим течением заболевания.

Исследование липидного спектра (табл. 4) не выявило статистически значимых различий в концентрации общего холестерина и триглицеридов между исследуемыми подгруппами.

Таблица 4

Показатели липидного спектра

Показатель

Здоровые добровольцы (n=45)

Контрольная группа в целом (n=296)

Непрогрес-сирующее течение (n=218)

Прогрес-сирующее течение (n=78)

Общий холестерин, ммоль/л

4,4±2,94

5,3±3,23

t1=1,76

5,1±3,34

t1=1,31 t2=0,68

5,5±3,15

t1=1,91 t2=0,48

t3=0,92

ЛПНП, ммоль/л

1,78±0,864

2,45±1,321

t1=3,29*

1,97±0,847

t1=1,36 t2=4,69*

3,14±1,271

t1=6,37* t2=4,13*

t3=4,69*

ЛПВП, ммоль/л

2,13±0,674

0,85±0,516

t1=14,83*

0,97±0,474

t1=13,80* t2=2,69*

0,71±0,583

t1=12,28* t2=2,07*

t3=3,90*

Триглицериды, ммоль/л

1,34±0,428

1,56±0,836

t1=1,72

1,51±0,784

t1=1,41 t2=0,68

1,62±0,946

t1=1,87 t2=0,54

t3=1,01

Индекс атерогенности

2,4±1,57

3,2±2,71

t1=1,93

2,9±2,47

t1=1,30 t2=1,28

3,4±2,83

t1=2,18* t2=0,57

t3=1,47

аpoA1, г/л

1,46±0,324

1,25±0,428

t1=3,15*

1,38±0,382

t1=1,31 t2=3,56*

1,12±0,317

t1=5,68* t2=2,51*

t3=5,38*

аpoB, г/л

1,12±0,351

1,47±0,521

t1=4,35*

1,41±0,415

t1=4,37* t2=1,34

1,53±0,513

t1=4,75* t2=0,91

t3=2,05*

ApoB/АpoA1

0,81±0,127

1,18±0,411

t1=5,98*

1,03±0,386

t1=3,77* t2=4,19*

1,36±0,431

t1=8,34* t2=3,41*

t3=6,27*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с контрольной группой в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении непрогрессирующего и прогрессирующего течения; *(р<0,05).

У больных с прогрессирующим течением заболевания установлено статистически значимое увеличение концентрации ЛПНП, аpoB; снижение концентрации ЛПВП, аpoA1; увеличение соотношения ApoB/АpoA1.

Иммунологическое исследование в подгруппах больных выявило изменения в цитокиновом статусе, сопровождающееся увеличением концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (табл.5). Отмечено статистически значимое увеличение как провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF), так и противовоспалительного цитокина (IL-8) во всех подгруппах по сравнению со здоровыми добровольцами. Более высокие показатели концентрации цитокинов диагностированы у больных с прогрессирующим течением по сравнению с подгруппой непрогрессирующего течения (различия статистически значимые, р<0,05).

Таблица 5

Иммунологические показатели

Показатель, пг/мл

Здоровые добровольцы (n=45)

Контрольная группа в целом (n=296)

Непрогрес-

сирующее течение (n=218)

Прогрессирующее течение (n=78)

IL-1

34,3±11,12

47,8±12,13

t1=7,02*

41,7±10,74

t1=4,18* t2=5,91*

53,5±13,21

t1=8,21* t2=3,62*

t3=7,81*

IL-6

15,7±8,72

28,4±15,51

t1=5,36*

21,4±14,13

t1=2,60* t2=5,24*

35,7±17,08

t1=7,31* t2=3,61*

t3=7,24*

IL-8

8,5±4,46

17,3±9,11

t1=6,35*

14,7±9,26

t1=4,38* t2=3,17*

20,1±10,35

t1=7,13* t2=2,34*

t3=4,28*

TNF

31,4±16,54

54,6±19,13

t1=7,71*

46,2±18,13

t1=5,05* t2=5,02*

63,1±22,13

t1=8,35* t2=3,37*

t3=6,65*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с контрольной группой в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении непрогрессирующего и прогрессирующего течения; *(р<0,05).

Исследование маркеров дисфункции эндотелия (табл. 6) показало, что имеется статистически значимое увеличение концентрации эндотелина-1, фактора Виллебранда, концентрации гомоцистеина и С-реактивного белка во всех подгруппах по сравнению со здоровыми добровольцами. Отмечены статистически значимые, более высокие показатели данных параметров у больных с прогрессирующим течением по сравнению с подгруппой непрогрессирующего течения.

Таблица 6

Показатели маркеров дисфункции эндотелия

Показатель

Здоровые добровольцы (n=45)

Контрольная группа в целом (n=296)

Непрогрес-

сирующее течение (n=218)

Прогрессирующее течение (n=78)

Эндотелин-1, фмоль/мл

0,9±0,24

1,7±0,69

t1=7,69*

1,3±0,61

t1=4,32* t2=6,81*

2,1±0,73

t1=10,68* t2=4,49*

t3=9,42*

Фактор Виллебранда, %

110,2±33,28

146,5±35,15

t1=6,49*

119,6±29,73

t1=1,89 t2=9,14*

173,4±34,49

t1=9,91* t2=6,03*

t3=13,13*

Гомоцистеин,

мкмоль/л

8,7±5,16

14,3±8,61

t1=4,24*

10,5±6,23

t1=1,81 t2=5,53*

18,1±9,11

t1=6,35* t2=3,42*

t3=8,11*

С-реактивный белок, мг/л

3,4±2,27

10,8±6,13

t1=8,01*

7,4±5,21

t1=5,04* t2=6,61*

14,3±8,27

t1=8,64* t2=4,14*

t3=8,48*

Примечание: t1 – значения критерия Стьюдента при сравнении с здоровыми добровольцами, t2 – значения критерия Стьюдента при сравнении с контрольной группой в целом, t3 – значения критерия Стьюдента при сравнении непрогрессирующего и прогрессирующего течения; *(р<0,05).

В результате проведенного клинико-инструментального и лабораторного исследования были выделены признаки, частота встречаемости которых у больных с непрогрессирующим и прогрессирующим течением облитерирующего атеросклероза различна, что позволяет создать систему прогнозирования течения заболевания.

Система прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов

При разработке системы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении был применен метод последовательного анализа А. Вальда. Для каждой подгруппы больных устанавливали частоту выявления каждого из 48 признаков, которую принимали как вероятность обнаружения признака не только в данной подгруппе больных, но и у каждого пациента этой группы (табл. 7).

Таблица 7

Прогностические признаки

Признак

Балл

Признак

Балл

1

Мужской пол

0

25

Тромбоциты более 252109/л

0

Женский пол

-4

Тромбоциты менее 252109/л

0

2

Возраст 40-49

+6

26

Спон. агр. тромбоцит. более 14,3%

+4

Возраст 50-59

0

Спон. агр. тромбоцит. менее 14,3%

-1

Возраст 60-69

0

27

АДФ-агр. тромбоцит. более 56,1%

+3

Возраст 70-79

-1

АДФ-агр. тромбоцит. менее 56,1%

-1

Возраст 80 и старше

-7

28

Адрен. агр. тромбоцит. более 66,4%

+1

3

Курение есть

+1

Адрен. агр. тромбоцит. менее 66,4%

0

Курение нет

-6

29

Ристоц. агр. тромбоцит. более 59,4%

+1

4

Артериальная гипертензия есть

+3

Ристоц. агр. тромбоцит менее 59,4%

0

Артериальная гипертензия нет

-3

30

АЧТВ более 34,9 сек.

-1

5

ИБС

+1

АЧТВ менее 34,9 сек.

+2

6

Инфаркт

+2

31

Протромбин. время более 13,4 сек.

0

7

Атеросклероз сонных артерий

+1

Протромбин. время менее 13,4 сек.

+1

8

Инсульт, ТИА

0

32

МНО более 0,99

0

9

Конс. лечение регулярное

-5

МНО менее 0,99

+2

Конс. лечение не регулярное

+2

33

Тромбиновое время более 14,2 сек.

0

10

Эффект от конс. лечения есть

-2

Тромбиновое время менее 14,2 сек.

+1

Эффект от конс. лечения нет

+4

34

Фибриноген более 4,2 г/л

+7

11

IR на ОБА более 1,18

0

Фибриноген менее 4,2 г/л

-12

IR на ОБА менее 1,18

+2

35

РФМК более 8,6 мг/%

+11

12

IR на ПА более 0,72

0

РФМК менее 8,6 мг/%

-12

IR на ПА менее 0,72

+2

36

D-димер более 0,56 мкг/мл

+6

13

IR на ЗББА более 0,64

-1

D-димер менее 0,56 мкг/мл

-5

IR на ЗББА менее 0,64

+1

37

Эуглобулин. лизис более 53,7 мин.

+1

14

IR на ПББА более 0,59

-1

Эуглобулин. лизис менее 53,7 мин.

-1

IR на ПББА менее 0,59

+1

38

Антитромбин III более 84,9%

-1

15

ЛПИ 0,9-0,7

-5

Антитромбин III менее 84,9%

+3

ЛПИ 0,69-0,5

0

39

Протеин С более 94,5%

0

ЛПИ 0,49-0,4

+3

Протеин С менее 94,5%

+2

16

Эндотелийзавис. вазодилатация плечевой артерии более 7,9%

-1

40

Плазминоген более 86,5%

-1

Эндотелийзавис. вазодилатация плечевой артерии менее 7,9%

+2

Плазминоген менее 86,5%

+2

17

Холестерин более 5,3 ммоль/л

+1

41

IL-1 более 47,8 пг/мл

+2

Холестерин менее 5,3 ммоль/л

0

IL-1 менее 47,8 пг/мл

-2

18

ЛПНП более 2,45 ммоль/л

+1

42

IL-6 более 28,4 пг/мл

+4

ЛПНП менее 2,45 ммоль/л

0

IL-6 менее 28,4 пг/мл

-5

19

ЛПВП более 0,85 ммоль/л

-1

43

IL-8 более 17,3 пг/мл

+1

ЛПВП менее 0,85 ммоль/л

+1

IL-8 менее 17,3 пг/мл

-1

20

Триглицер. более 1,56 ммоль/л

+1

44

TNF более 54,6 пг/мл

+1

Триглицер. менее 1,56 ммоль/л

0

TNF менее 54,6 пг/мл

-2

21

Индекс атерогенности более 3,2

+1

45

Эндотелин-1 более 1,7 фмоль/мл

+3

Индекс атерогенности менее 3,2

0

Эндотелин-1 менее 1,7 фмоль/мл

-4

22

АpoA1 более 1,25 г/л

-1

46

Фактор Виллебранда более 146,5%

+2

АpoA1 менее 1,25 г/л

+3

Фактор Виллебранда менее 146,5%

-4

23

ApoB блее 1,47 г/л

+2

47

Гомоцистеин более 14,3 мкмоль/л

+6

ApoB мнее 1,47 г/л

-1

Гомоцистеин менее 14,3 мкмоль/л

-2

24

ApoB/АpoA1 более 1,18

+4

48

С-реактивный белок более 10,8 мг/л

+4

ApoB/АpoA1 менее 1,18

-1

С-реактивный белок менее 10,8 мг/л

-6

Достоверные различия между подгруппами по критерию χ2 были выявлены по 42 показателям. Для каждого признака был определен диагностический коэффициент, который рассчитывали как десятичный логарифм отношения вероятности признака у больного подгруппы Б к частоте этого признака у больных подгруппы А. Для упрощения расчетов установили, что значение десятичного log > 0,05 соответствует 1 баллу, а значение десятичного log < 0,05 соответствует 0. Если признак встречался чаще у больного подгруппы Б, то значение коэффициента оценивали как положительную величину, если же у больного подгруппы А, то как отрицательную величину.

Прогностическую значимость имеет сумма баллов диагностических коэффициентов – индекс течения. Для математического определения величины индекса течения, позволяющей с большой долей вероятности предполагать у больного прогрессирующее течение заболевания, воспользовались уравнением Байеса. Данное уравнение  связывает априорную вероятность (наличие осложнения заболевания) с апостериорной (вероятность этого осложнения, определенная по величине индекса неблагоприятного течения).

Если величину ошибки при диагностике состояния А (непрогрессирующее течение) обозначить «a», а величину ошибки при диагностике состояния Б (прогрессирующее течение) обозначить «b», то при сумме логарифмов указанных соотношений большей, чем log (1-b)/a, с установленным уровнем надежности можно диагностировать состояние Б. За величину ошибки при диагностике непрогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза принята величина a=0,05, за величину ошибки при диагностике прогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза принята величина b=0,05.

log (1-b)/ a = log (1-0,05)/ 0,05 = log 19,0 = + 12,8 ≈ + 13.

Таким образом, в качестве границы индекса течения было определено число +13. При индексе менее +13 баллов течение заболевания считали непрогрессирующим, при индексе +13 баллов и более – прогрессирующим.

Для каждого больного в обеих подгруппах ретроспективно был вычислен индекс течения (табл. 8).

Таблица 8

Распределение больных в зависимости от значения индекса течения

Течение заболевания

Значение индекса течения

Менее +13 баллов

+13 баллов и более

Непрогрессирующее  (n=218)

207 (94,9%)

11 (5,1%)

Прогрессирующее (n=78)

10 (12,8%)

68 (87,2%)

Из 218 пациентов с непрогрессирующим течением индекс течения  +13 баллов и более был установлен только у 11 пациентов (5,1%). Среди 78 пациентов с прогрессирующим течением индекс течения +13 баллов и более был установлен у 68 человек (87,2%). Значит, индекс +13 баллов и более ретроспективно был достоверно чаще у больных с прогрессирующим течением (χ2= 193,88; р< 0,01).

Информативность предлагаемого метода прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей составила: чувствительность – 87,2%, специфичность – 94,9%, диагностической точность – 92,9%.

Таким образом, для прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов можно использовать разработанную шкалу прогностической значимости различных признаков заболевания. При индексе течения +13 баллов и более с вероятностью 95% у больного можно ожидать в динамике прогрессирующее течение с высоким риском развития КИНК, что требует проведения активной диспансеризации и выполнения планового оперативного вмешательства.

На основании предложенной системы прогнозирования течения заболевания разработана хирургическая тактика лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении (рационализаторское предложение №75 от 24.02.10 г.) (рис.1).

Рис. 1. Модифицированная хирургическая тактика при облитерирующем атеросклерозе бедренно-подколенно-берцовой локализации

Результаты внедрения разработанной хирургической тактики у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Проверка эффективности разработанного способа прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов была проведена у 342 больных II (основной) группы.

Среди 342 пациентов II группы непрогрессирующее течение облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей на основании расчета индекса течения заболевания выявлено у 227 (66,4%) больных, прогрессирующее – у 115 (33,6%) больных.

При сравнительном анализе I и II группы (табл. 9) выявлено статистически значимое увеличение количества пациентов с прогрессирующим типом течения заболевания во II группе на основании расчета индекса течения.

Таблица 9

Распределение больных в зависимости от типа течения заболевания

Течение заболевания

I группа (n=296)

II группа (n=342)*

Непрогрессирующее

218 (73,6%)

227 (66,4%)

Прогрессирующее

78 (26,4%)

115 (33,6%)

* – различия между группами: χ2 =3,97; р<0,05.

Это увеличение произошло как за счет увеличения количества этих больных в целом, так и за счет того, что появились объективные критерии оценки прогрессирования заболевания.

Больные с прогнозируемым непрогрессирующим течением заболевания в обеих группах, получали консервативную терапию и находились на диспансерном наблюдении. Однако у части больных в сроки от 6 мес до 2 лет развилась КИНК (табл. 10).

Таблица 10

Частота развития КИНК у больных с прогнозируемым непрогрессирующим течением заболевания

Критерий

I группа (n=218)

II группа (n=227)*

Развилась КИНК

38 (17,4%)

20 (8,8%)

Без КИНК

180 (82,6%)

207 (91,2%)

* – различия между группами: χ2=7,29; р<0,01.

Развитие КИНК во II группе произошло у значительно меньшего количества больных, так как характер течения заболевания устанавливался на основании объективных критериев, и больные с прогрессирующим течением были своевременно выявлены и им была выполнена операция в плановом порядке.

Больным с прогнозируемым прогрессирующим течением заболевания и у больных с КИНК и прогнозируемым непрогрессирующим течением в I и II группах были выполнены различные виды оперативных вмешательств.

Выбор метода операции (реконструктивно-восстановительная или непрямая реваскуляризация) зависел от сохранности путей оттока конечности. Всем пациентам по результатам рентгеноконтрастной артериографии и ЦДК проводилась исходная оценка дистального сосудистого русла (путей оттока) конечности по схеме Rutherford et al. (1997). Пути оттока считали хорошими, если значение периферического сопротивления составляло до 8 баллов, что являлось показанием к выполнению реконструктивно-восстановительной операции. При значении 8 баллов и более, состояние путей оттока расценивали как неудовлетворительное, в этом случае выполняли поясничную симпатэктомию, реваскуляризирующую остеотрепанацию большеберцовой кости.

Из 168 больных, которым выполнялись различные виды реконструктивно-восстановительных операций, у 93 (55,4%) при выполнении доступа к бедренным и подколенной артериям использовали предложенное устройство «Ранорасширитель» (Патент РФ на полезную модель №56797 от 27.09.2006) (рис. 2). Это позволило сократить длительность операции, уменьшить травматичность вмешательства.

Рис. 2. Ранорасширитель

Из 168 больных, которым выполнялись различные виды реконструктивно-восстановительных операций у 38 (22,6%) больных использовали предложенное устройство «Катетер» (Патент РФ на полезную модель №62825 от 10.05.2007) (рис. 3). Это позволило сократить длительность операции, уменьшить травматичность вмешательства и интраоперационную кровопотерю.

б

Рис. 3. Схема (а) и внешний (б) вид катетера

Проведена сравнительная оценка эффективности комплексного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении при общепринятом подходе к выбору метода лечения и при патогенетически обоснованном прогнозировании течения заболевания. Оценку и сравнительный анализ результатов лечения проводили по следующим критериям: проходимость шунтов, сохранность конечностей, летальность, эффективность лечения по шкале Rutherford.

Показатели кумулятивной проходимости шунтов после реконструктивно-восстановительных операций в I и II группах представлены в таблице 11.

Таблица 11

Сравнительный анализ кумулятивной проходимости шунтов после реконструктивно-восстановительных операций

Инте-рвал

I группа

II группа

Прогнозируе-

мое прогрес-сирующее течение (n=53)

Прогнозируе-

мое непрогрес-сирующее течение с КИНК (n=25)

Прогнозируе-

мое прогрес-сирующее течение (n=77)

Прогнозируе-

мое непрогрес-сирующее течение с КИНК (n=13)

1 год

50 (94,2%)

22 (88%)

74 (96,1%)

12 (92,3%)

2 года

46 (86,8%)*

17 (68%)*

68 (88,3%)

9 (69,2%)

3 года

39 (73,5%)

14 (56%)

58 (75,3%)

8 (61,8%)

* – различия между группами: χ2=3,86; р<0,05.

При сравнительном анализе кумулятивной проходимости шунтов после реконструктивно-восстановительных операций статистически значимых различий между группами не получено. Имеется статистически значимое различие в проходимости шунтов через 2 года в I группе между больными, оперированными при ишемии напряжения 10-50 м, и больными с КИНК. Подобного различия во II группе не отмечено, но показатель проходимости шунтов после операций, выполненных при КИНК, был хуже, чем при ишемии напряжения.

При сравнительном анализе кумулятивной сохранности конечностей после оперативных вмешательств в I и II группах статистически значимых различий между группами не получено (табл. 12).

Таблица 12

Сравнительный анализ кумулятивной сохранности конечностей после оперативных вмешательств

Инте-рвал

I группа

II группа

Прогнозируе-

мое прогрес-сирующее течение (n=75)

Прогнозируе-

мое непрогрес-сирующее течение с КИНК (n=38)

Прогнозируе-

мое прогрес-сирующее течение (n=110)

Прогнозируе-

мое непрогрес-сирующее течение с КИНК (n=20)

1 год

75 (100%)

32 (84,2%)

110 (100%)

18 (90%)

2 года

69 (92%)

29 (76,3%)

104 (94,5%)

16 (80%)

3 года

63 (84%)*

25 (65,8%)*

99 (90%)

15 (75%)

* – различия между группами: χ2=4,85; р<0,05.

Имеется статистически значимое различие в сохранности конечностей через 2 года в I группе между больными, оперированными при ишемии напряжения 10-50 м, и больными с КИНК. Подобного различия во II группе не отмечено, но показатель сохранности конечностей после операций, выполненных при КИНК был хуже, чем у больных с ишемией напряжения 10-50 м. Полученные нами данные согласуются с результатами полученными К.Г. Абалмасовым и соавт. (2003), А.В. Покровским и соавт. (2007).

При сравнительном анализе кумулятивной сохранности конечностей после оперативных вмешательств лучшие результаты выявлены во II группе. Так, в I группе (n=113) удалось сохранить конечность у 88 (77,9%), во II группе (n=130) – у 114 (87,7%) человек. Различия статистически значимые (χ2=4,15; р<0,05).

Повышение относительной пользы (относительное увеличение частоты благоприятных исходов во II группе по сравнению с I группой) составило:

0,88 – 0,78 х 100% 

ПОП  = --------------------------------------------- = 12,8%

  0,78

Снижение относительного риска (относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов во II группе по сравнению с I группой) составило:

0,12 – 0,22 х 100% 

СОР  = --------------------------------------------- = 45%

  0,22

При сравнительной оценке результатов лечения по шкале Rutherford I и II группы с прогнозируемым непрогрессирующим течением лучшие отдаленные результаты лечения получены во II группе (табл. 13).

Таблица 13

Результаты лечения по шкале Rutherford у больных с прогнозируемым непрогрессирующим течением

Критерий шкалы

I группа(n=204)

II группа(n=210)

+3

Значительное улучшение

3 (1,5%)

6 (2,9%)

+2

Умеренное улучшение

27 (13,2%)

45 (21,4%)*

+1

Минимальное улучшение

33 (16,2%)

57 (27,1%)**

0

Без изменений

87 (42,6%)

73 (34,8%)

–1

Незначительное ухудше­ние

36 (17,6%)

15 (7,1%)***

–2

Умеренное ухудшение

5 (2,5%)

9 (4,3%)

–3

Значительное ухудшение

13 (6,4%)

5 (2,4%)****

* – различия между больными по критерию «+2»: χ2=4,83 (р<0,05); ** – различия между больными по критерию «+1»: χ2=7,31 (р<0,01); *** – различия между больными по критерию «–1»: χ2=10,57 (р<0,005); **** – различия между больными по критерию «–3»: χ2=3,96 (р<0,05).

Анализ летальности после оперативных вмешательств за весь период наблюдения выявил преобладание данного показателя в группе с КИНК (10%), по сравнению с больными с ишемией напряжения (7,8%), однако различия были статистически незначимы (р>0,5). Основными причинами смерти больных были ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения.

Применение аутологичных прогениторных клеток костного мозга у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении

Проведенное исследование было рандомизированным, двойным «слепым», плацебо-контролируемым (рационализаторское предложение №76 от 24.02.2010). Протокол исследования прошел экспертизу в Комитете по биоэтике и был утвержден Ученым Советом ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава» в рамках комплексной научно-практической программы «Применение стволовых клеток в медицине». У всех пациентов получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование включены 42 пациента с непрогрессирующим течением заболевания (индекс течения менее +13 баллов) и ишемией напряжения менее 50 м.

Использовали аутологичные прогениторные клетки костного мозга. Забор костного мозга осуществлялся в операционной, под наркозом, путем пункции передних и задних остей подвздошных костей. Костный мозг аспирировали шприцем, затем переводили его в строенный пакет «Baxter» с 63 мл антикоагулянта цитрат-фосфат-декстрозы-аденина. Среднее количество эксфузата, включая антикоагулянт, составило 645,25 мл.

У 30 больных при эксфузии костного мозга из подвздошной кости использовали предложенное «Устройство для забора костного мозга» (Патент РФ на полезную модель №633668 от 10.06.2007.) (рис. 4). Это позволило сократить длительность операции, уменьшить травматичность вмешательства.

Далее костный мозг подвергали обработке методом двойного центрифугирования с целью получения лейкоцитарной фракции клеток костного мозга. Выделение CD133+ клеток проводили методом иммуно-магнитной сепарации с использованием реагентов «Miltenyi Biotec» в соответствии с инструкцией производителя.

б

Рис. 4. Общий (а) и внешний (б) вид устройства для забора костного мозга.

Были выделены 3 группы (по 14 человек в каждой), различающиеся по виду проводимого лечения. В I группе  пациентов проводилось лечение с использованием аутологичных CD133+ клеток костного мозга. Во II группе пациентов проводилось лечение с использованием лейкоцитарной фракции клеток костного мозга – total nucleocise cells (TNC). В III группе (плацебо) в конечность вводился физиологический раствор. Ни врач, ни больной не знали, какой препарат применяли для лечения («двойное слепое» исследование). Все пациенты получали одинаковую «базовую» медикаментозную терапию.

У пациентов III группы (плацебо) выделенную лейкоцитарную фракцию клеток костного мозга подвергали программному замораживанию и хранили для дальнейшего использования в дьюарах с жидким азотом при температуре -196°С.

Полученный препарат вводили в мышцы по латеральной и медиальной поверхности голени в 10 точек на каждой конечности, по 1,5 мл в каждую точку.

В I группе количество введенных CD133+ клеток на 1 конечность составило (1,26 ± 0,12)106. Во II группе среднее количество введенных в одну конечность СD34+ клеток составило (8,69±0,34)106 и CD133+ (1,84±0,11)106 .

Осложнений после общего обезболивания, трепанации подвздошной кости и введения препарата не отмечено ни у одного из пациентов.

Результаты оценивали через 1, 6, 12, 24 мес. Информация о вводимом препарате была раскрыта после окончания обследования всех пациентов через 6 месяцев. В этот же период пациентам III группы была введена в мышцы голени лейкоцитарная фракция клеток костного мозга, забранная во время основного этапа исследования.

По результатам тредмил-теста дистанция безболевой ходьбы статистически значимо увеличилась в I и II группах по сравнению с III группой (плацебо) (p<0,05). Статистически значимых различий в динамике безболевой ходьбы у пациентов I и II групп не обнаружено (рис.5).

Рис. 5. Динамика дистанции безболевой ходьбы

Артериография нижних конечностей выполнялась всем пациентам до лечения и через 6 месяцев после введения клеточного материала. Оценка ангиограмм проводилась отдельно для каждой конечности в баллах, в зависимости от степени развития коллатеральной сети (рис.6).

Среди больных, которым вводили клеточный материал (I и II группы), число пациентов с «незначительным», «умеренным» и «богатым» развитием коллатералей было больше по сравнению с пациентами III группы (различия статистически значимые: p<0,001 по критерию Манна-Уитни).

Рис.6. Оценка развития коллатералей по данным артериографии через 6мес.

На рис. 7 представлены артериограммы конечности больного I группы (CD133+) до и после введения аутологичных прогениторных клеток.

а б

Рис.7 Артериограмма конечности до (а) и после (б) введения аутологичных прогениторных клеток (CD133+)

Оценка эффективности лечения по шкале Rutherford et al. (1997) проводилась отдельно для каждой конечности, в которую был введен клеточный материал (рис.8).

Рис. 8. Оценка результатов лечения по шкале Rutherford через 6 мес.

Среди 14 пациентов I группы введение клеточного материала проводилось в 20 конечностей, во II группе в 18 конечностей (однако оценка проводилась по 17 конечностям, так как 1 больной умер через 4 мес. после операции от инфаркта миокарда), в III группе в 23 конечности.

Анализ данных показал, что в I и II группах пациентов, получивших клеточный материал, наблюдается статистически значимое улучшение клинического состояния по сравнению с III группой – «плацебо» (p<0,001 по критерию Манна-Уитни). Статистически значимых различий между показателями I и II группы не получено (р>0,1 по критерию Манна-Уитни).

Статистически значимых различий между эффективностью применения эндотелиальных прогениторных клеток CD133+ и лейкоцитарной фракции прогениторных клеток не выявлено. Поэтому для дальнейшего анализа считали возможным объединение больных, которые получали клеточный материал (CD133+ и TNC) в одну группу для сравнения с больными группы «плацебо». При этом  в группу «есть эффект» объединили показатели шкалы по Rutherford «+2», «+1», а в группу «нет эффекта» показатели «0», «–1», «–2» (табл. 14).

Таблица 14

Распределение больных в зависимости от исхода лечения

Эффективность лечения

Клеточный материал (CD133+ и TNC) (n=37)

Плацебо

(n=23)

Есть эффект

31 (83,8%)

5 (21,7%)

Нет эффекта

6 (16,2%)

18 (78,3%)

* – различия между группами: χ2 =22,74; р<0,001.

Повышение относительной пользы (относительное увеличение частоты эффективности лечения в группе больных получивших клеточный материал, по сравнению с группой «плацебо») составило:

0,84 – 0,22 х 100% 

ПОП  = --------------------------------------------- = 282%

Снижение относительного риска (относительное уменьшение частоты неэффективного лечения в группе больных, получивших клеточный материал, по сравнению с группой «плацебо») составило:

0,16 – 0,78 х 100% 

СОР  = --------------------------------------------- = 79,5%

  0,78

На основании комплексной оценки установлено статистически значимое повышение частоты эффективности метода с 22% в группе плацебо до 84% при применении клеточных технологий (повышение относительной пользы 282%). Отмечено снижение частоты неэффективности метода  с 78,3% в группе «плацебо» до 16,2% в группе клеточных технологий (снижение относительного риска составило 79,5%).

По данным оценки качества жизни пациентов по шкале SF-36 выявлено статистически значимое улучшение качества жизни пациентов в I и II группах по сравнению с III группой (p<0,05 по критерию Стьюдента) по следующим показателям: физическая работоспособность, физическое состояние, болевой синдром, общее здоровье, энергичность. Нет достоверной динамики в качестве жизни по показателям социальная роль, эмоциональное состояние, психическое здоровье (p>0,05 по критерию Стьюдента).

Таким образом, в данном клиническом исследовании доказана клиническая эффективность применения аутологичных прогениторных клеток костного мозга у больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении.

Проведенный анализ результатов лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении свидетельствует об эффективности модифицированной хирургической тактики в целом.

Выводы

1. У больных с прогрессирующим течением облитерирующего атеросклероза при бедренно-подколенно-берцовом поражении установлены прогностически значимые клинические, гемодинамические, гемостазиологические, иммунологические признаки, маркеры дисфункции эндотелия, изменения липидного спектра. Прогрессирующее течение облитерирующего атеросклероза чаще ассоциируется с явлениями гиперкоагуляции (повышение агрегационной активности тромбоцитов, укорочение АЧТВ, ПВ, ТВ, увеличение содержания фибриногена, РФМК, D-димера), увеличением концентрации провоспалительных интерлейкинов (IL-1, IL-6, TNF), дисфункцией эндотелия (увеличение содержания эндотелина-1, фактора Виллебранда) и повышением периферического сопротивления (снижение индекса резистентности).

2. Прогнозирование течения облитерирующего атеросклероза артерий при бедренно-подколенно-берцовом поражении основывается на расчете индекса течения заболевания. При индексе менее +13 баллов течение заболевания оценивается как непрогрессирующее, при индексе +13 баллов и более – прогрессирующее.

3. Усовершенствованная хирургическая тактика подразумевает выполнение прямых реваскуляризирующих операции у больных IIБ стадией с дистанцией безболевой ходьбы менее 50 м при сохранных путях оттока. При этом кумулятивная проходимость шунтов в сроки 1, 2 и 3 года составляет 94,2%, 86,8%, 73,5% соответственно.

4. Комплексная сравнительная оценка предложенной хирургической тактики, проведенная с позиций доказательной медицины, свидетельствует о ее эффективности по сравнению с общепринятым подходом. Выявлено статистически значимое увеличение показателя кумулятивной сохранности нижних конечностей с 77,9% до 87,7% (повышение относительной пользы  12,8%).

5. В результате рандомизированного, проспективного, двойного «слепого», плацебо-контролируемого исследования доказана эффективность применения аутологичных прогениторных клеток костного мозга у пациентов со IIБ стадией облитерирующего атеросклероза с поражением бедренно-подколенно-берцового сегментов при непрогрессирующем течении. На основании комплексной оценки по Rutherford et al. установлено статистически значимое повышение частоты эффективности метода с 22% в группе плацебо до 84% при применении клеточных технологий (повышение относительной пользы 282%).

Практические рекомендации

1. Прогнозирование течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с целью определения хирургической тактики следует проводить в специализированном ангиохирургическом стационаре, где должно быть сосредоточено современное диагностическое рентгеноэндоваскулярное, ультразвуковое оборудование, мощные биохимическая, иммунологическая и гемостазиологическая лаборатории.

2. У больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей со IIБ стадией с дистанцией безболевой ходьбы менее 50 м при так называемой дистальной форме поражения следует оценивать риск прогрессирования заболевания с ориентиром на качество жизни для своевременного выполнения реконструктивной операции на магистральных артериях.

3. Для оценки течения заболевания (прогрессирующее, непрогрессирующее) целесообразно рассчитывать индекс течения с помощью таблицы диагностических коэффициентов признаков. При индексе менее +13 баллов течение заболевания следует оценивать как непрогрессирующее, при индексе +13 баллов и более – как прогрессирующее.

4. При прогрессирующем течении заболевания и неудовлетворенности качеством жизни пациенту со IIБ стадией можно рекомендовать плановое оперативное вмешательство в связи с высоким риском развития критической ишемии нижних конечностей в ближайшее время.

5. При наличии показаний к операции у больных с так называемой дистальной формой поражения необходимо оценивать пути оттока по Rutherford et al. в связи с приоритетностью реконструктивно-восстановительных операций на артериях бедренно-подколенно-берцового сегментов.

6. У пациентов с непрогрессирующим течением следует ограничиться регулярным консервативным лечением со строгим диспансерным наблюдением.

7. Пациентам с непрогрессирующим течением и ишемией напряжения менее 50 м целесообразно применение аутологичных прогениторных клеток костного мозга для сохранения функциональной пригодности конечности и улучшения качества жизни.

8. Аутологичные прогениторные клетки можно безопасно получать из костного мозга подвздошных костей.

9. При выборе клеточного материала для стимуляции неоангиогенеза могут быть использованы в равной степени и CD133+ клетки, и лейкоцитарная фракция клеток костного мозга в целом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Чернышев, В.Н. Непрямые реваскуляризирующие операции в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей / В.Н. Чернышев, Д.А. Цимбалист, А.В. Казанцев // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2003.- Т.4, №11.- С.150.
  2. Корымасов, Е.А. Клинико-гемостазиологические аспекты комплексного лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Тромбоз гемостаз и реология.- Москва, 2005.- №2.- С.67-70.
  3. Корымасов, Е.А. Показатели системы гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Ратнеровские чтения 2005. – Самара, 2005.–  С.110-112.
  4. Корымасов, Е.А. Нарушения системы гемостаза в прогрессировании облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2005.- Т.6, №5.- С.250.
  5. Корымасов, Е.А. Особенности системы гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Новое в ангиологии и сосудистой хирургии. Материалы 16-й международной конференции российского общества ангиологов и сосудистых хирургов.– Москва, 2005.– С.153-154.
  6. Казанцев, А.В. Система гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / А.В. Казанцев // Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте. Материалы научной конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН.– Москва, 2005.– С.271-272.
  7. Кривощеков, Е.П. Возможности комплексного лечения больных с критической ишемией нижних конечностей при окклюзирующих поражениях дистального артериального русла / Е.П. Кривощеков, Д.А. Цимбалист, А.В. Казанцев // Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и эксперименте. Материалы научной конференции молодых ученых, посвященной 60-летию Института хирургии им. А.В.Вишневского РАМН.– Москва, 2005. – С.315-316.
  8. Чернышев, В.Н. Анализ комплексного лечения больных с критической ишемией нижних конечностей на фоне окклюзирующих поражений дистального артериального русла / В.Н. Чернышев, Е.П. Кривощеков, Д.А. Цимбалист, Г.В. Михеев, А.В. Казанцев // Современные нелекарственные методы лечения и профилактики заболеваний. Сборник тезисов.- Самара, 2005. - С.257-258.
  9. Корымасов, Е.А. Варианты антитромбоцитарной терапии при дистальной форме облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Традиционные и новые направления сосудистой хирургии и ангиологии. - Челябинск, 2006.- С.98-101.
  10. Корымасов, Е.А. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей: роль нарушений гемостаза в прогрессировании заболевания / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Ургентная и реконструктивно-восстановительная хирургия. Сборник научных трудов. - Самара, 2007.- С.164-165.
  11. Корымасов, Е.А. Клеточная терапия хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза / Е.А. Корымасов, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, О.В. Тюмина // Кардиология СНГ.- Санкт-Петербург, 2007.- Т.5, №2.- С.232.
  12. Корымасов, Е.А. Концентрация стволовых прогенеторных клеток в периферической крови у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2007.- Т.8, №6.- С.301.
  13. Корымасов, Е.А. Стволовые прогенеторные клетки у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, А.В. Казанцев, С.Е. Волчков // Ратнеровские чтения 2007.– Самара, 2007.– С.123-125.
  14. Корымасов, Е.А. Новый метод стимуляции коллатерального кровотока у больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». –Москва,  2008. – С.402.
  15. Корымасов, Е.А. Применение аутологичных стволовых прогенеторных клеток костного мозга в лечении больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Материалы 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей «Год семьи. Механизмы реализации приоритетного национального проекта и демографической политики в системе здравоохранения». – Ульяновск, 2008. – С.669-670.
  16. Корымасов, Е.А. Аутологичные стволовые прогенеторные клетки в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2008.- Т.9, №3.- С.82.
  17. Korymasov, Е.А. Randomized double blind placebo-controlled research of efficiency of treatment patients with lower limb arteriosclerosis obliterans by autologous transplantation of bone marrow progenitor cells / Е.А. Korymasov, O.V. Tyumina, V.A Rossiev, A.V. Kazantsev, S.E. Volchkov, A.N. Toropovskiy // Cytotherapy. – 2008. –Vol.10, Supp 1. –P.236.
  18. Корымасов, Е.А. Исследование эффективности трансплантации аутологичных прогенеторных клеток костного мозга больным с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Инновационные технологии в трансплантации органов, тканей и клеток».– Самара, 2008.– С.189-191.
  19. Корымасов, Е.А. Клеточная терапия в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Ангиология и сосудистая хирургия.- Москва, 2008.- Т.15, №2.- С.168-169.
  20. Корымасов, Е.А. Применение аутологичных стволовых клеток костного мозга в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, А.В. Казанцев, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию Института последипломного образования СамГМУ «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения».– Самара, 2008.– С.393-395.
  21. Корымасов, Е.А. Клеточная терапия как метод стимуляции коллатерального кровообращения в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Ангиология и сосудистая хирургия.- Москва, 2008.- Т.14, №3.- С. 82-83.
  22. Корымасов, Е.А. Возможности прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению».– Москва, 2008.– С.69-70.
  23. Корымасов, Е.А. Изменения системы гемостаза и возможности их коррекции у больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Тольяттинская осень».– Тольятти, 2008.– С.77-81.
  24. Корымасов, Е.А. Стимуляция неоангиогенеза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей аутологичными прогенеторными клетками костного мозга / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Самарский медицинский журнал.- Самара, 2008.- Т.43, №3.- С.24-26.
  25. Корымасов, Е.А. Стимуляция коллатерального кровообращения в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2008.- Т.9, №6.- С.291.
  26. Корымасов, Е.А. Изменения в системе гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2008.- Т. 9, №6.- С.243.
  27. Корымасов, Е.А. Прогнозирование прогрессирования облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Самарский медицинский журнал.- Самара, 2008.- Специальный выпуск, ноябрь.- С.39-40.
  28. Корымасов, Е.А. Перспективы применения аутологичных прогенеторных клеток костного мозга в лечении больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, В.А. Россиев, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Самарский медицинский журнал.- Самара, 2008.- Специальный выпуск, ноябрь.- С.40-41.
  29. Корымасов, Е.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев, И.П. Андросова // Самарский медицинский журнал.- Самара, 2008.- Специальный выпуск, ноябрь.- С.41-42.
  30. Корымасов, Е.А. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования эффективности лечения аутогенными прогениторными клетками костного мозга больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, А.В. Казанцев, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия.- Москва, 2008.- Т.3, №3.- С.57-61.
  31. Корымасов, Е.А. Прогнозирование течения и выбор метода лечения при дистальной форме облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Сборник научно-практических работ «Актуальные вопросы хирургии» (выпуск седьмой).– Челябинск, 2008.– С.92-94.
  32. Корымасов, Е.А. Современные методы стимуляции коллатерального кровообращения в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, А.В. Казанцев, В.А. Россиев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков // Материалы Первого Дальневосточного ангиологического форума.– Хабаровск, 2008.– С.53-55.
  33. Корымасов, Е.А. Метод стимуляции неоангиогенеза у больных с дистальной формой облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, В.А. Россиев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.- Санкт-Петербург, 2008.- №4 (29).- С.85-88.
  34. Корымасов, Е.А. Исследование эндотелиальной дисфункции у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Материалы четвертой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии».– Москва, 2009.– С.235-236.
  35. Корымасов, Е.А. Система гемостаза при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей: возможности прогнозирования течения заболевания / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Материалы четвертой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии».– Москва, 2009.– С.237-238.
  36. Корымасов, Е.А. Многофакторный анализ прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».– Москва, 2009.– С.143.
  37. Корымасов, Е.А. Результаты реконструктивных операций при дистальной форме облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, А.В. Казанцев, Д.А. Цимбалист // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2009.- Т.10, №3.- С.82.
  38. Корымасов, Е.А. Результаты реконструктивных операций при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей бедренно-подколенно-берцовой локализации / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, Д.А. Цимбалист // Материалы II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования».– Пенза, 2009.– С.128-129.
  39. Корымасов, Е.А. Результаты инфраингвинальных реконструкций при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.М. Аюпов, Г.В. Михеев, А.В. Казанцев, Д.А. Цимбалист // Ангиология и сосудистая хирургия.- Москва, 2009.- Т.15, №2.- С.206-207.
  40. Корымасов, Е.А. Применение аутологичных прогенеторных клеток костного мозга в лечении больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования) / Е.А. Корымасов, О.В. Тюмина, А.М. Аюпов, А.В. Казанцев, В.А. Россиев, Г.В. Михеев, С.Е. Волчков, А.Н. Тороповский // Ангиология и сосудистая хирургия.- Москва, 2009.- Т.15, №3.- С.28-31.
  41. Корымасов, Е.А. Изменения в системе гемостаза при облитерирующем атеросклерозе бедренно-подколенно-берцовой локализации / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев, Н.В. Водопьянова // Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению».– Москва, 2009.– С.54-55.
  42. Корымасов, Е.А. Прогнозирование течения облитерирующего атеросклероза бедренно-подколенно-берцовой локализации / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2009.- Т. 10, №6.- С.267.
  43. Корымасов, Е.А. Гемостазиологические изменения у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев, Н.В. Водопьянова, Т.В. Карпушина // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания».- Москва, 2010.- Т.11, №3.- С.145.
  44. Казанцев, А.В. Исследование системы гемостаза и маркеров дисфункции эндотелия у больных с облитерирующим атеросклерозом бедренно-подколенно-берцовой локализации / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Научные ведомости Белгородского государственного университета, серия Медицина Фармация.- Белгород, 2010.- №22(93), выпуск 12.- С.82-87.
  45. Казанцев, А.В. Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей: возможности диагностики прогрессирующего типа течения / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Кубанский научный медицинский вестник.- Краснодар, 2010.- №8(122).- С.88-92.
  46. Казанцев, А.В. Стимуляция неоангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей аутологичными прогениторными клетками костного мозга / А.В. Казанцев // Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2010.- №7-8.- С.171-173.
  47. Казанцев, А.В. Прогнозирование течения облитерирующего атеросклероза бедренно-подколенно-берцовой локализации как основа хирургической тактики / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Уральский медицинский журнал.- Екатеринбург, 2010.- №13(78).- С.135-138.
  48. Корымасов, Е.А. Диагностика гемокоагуляционных изменений у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова.- Санкт-Петербург, 2010.- №2.- С.109.
  49. Корымасов, Е.А. Оценка системы гемостаза у больных с облитерирующим атеросклерозом бедренно-подколенно-берцовой локализации / Е.А. Корымасов, А.В. Казанцев, Н.В. Водопьянова, Т.В. Карпушина // Вестник гематологии.- Москва, 2010.- Т.VI, №3.- С.37-39.
  50. Казанцев, А.В. Новый подход к хирургической тактике при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Саратовский научно-медицинский журнал.- Саратов, 2010.- Т.6, №4.- С.596-602.
  51. Казанцев, А.В. Значение эндотелиальной дисфункции в прогрессировании облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Пермский медицинский журнал.- Пермь, 2011.- Т.28, №1.- С.70-75.
  52. Казанцев, А.В. Диагностика прогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза бедренно-подколенно-берцовой локализации / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Фундаментальные исследования.- Пенза, 2011.- №1.- С.62-67.
  53. Казанцев, А.В. Прогнозирование течения и хирургическая тактика при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - Воронеж, 2011. - Т.IV, №1. - С.71-78.
  54. Казанцев, А.В. Цитокиновый статус и эндотелиальная дисфункция у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - Новосибирск, 2011. - Т.9, выпуск 1. - С.112-117.
  55. Казанцев, А.В. Диагностика прогрессирующего течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей на основе показателей эндотелиальной дисфункции / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Медицинский вестник Башкортостана. - Уфа, 2011. - Т.6, №1. - С.28-31.
  56. Казанцев, А.В. Стимуляция коллатерального кровотока методом клеточной терапии у больных с облитерирующим атеросклерозом бедренно-подколенно-берцовой локализации / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Научные ведомости Белгородского государственного университета, серия Медицина Фармация.- Белгород, 2011.- №4(99), выпуск 13.- С.49-52.
  57. Казанцев, А.В. Возможности клеточной терапии в стимуляции коллатерального кровообращения у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / А.В. Казанцев, Е.А. Корымасов // Фундаментальные исследования.- Пенза, 2011.- №2.- С.68-72.

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА, Патенты

1. Патент на полезную модель №56797, МПК А61В 17/02 Ранорасширитель (Казанцев А.В., Корымасов Е.А.). – №2006115245; Заявл. 2.05.06; Опубл. 27.09.2006; Бюл. 27.

2. Патент на полезную модель №62825, МПК А61М 25/00 Катетер (Казанцев А.В., Корымасов Е.А.). – №2006115372; Заявл. 4.05.06; Опубл. 10.05.2007; Бюл. 13.

3. Патент на полезную модель №63688, МПК А61В 10/00 Устройство для забора костного мозга (Казанцев А.В., Россиев В.А., Корымасов Е.А.). – №2007103215; Заявл. 26.01.07; Опубл. 10.06.2007; Бюл. 16.

рационализаторские предложения

1. Способ прогнозирования течения дистальной формы облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Удостоверение на рационализаторское предложение №627 от 26.11.08, выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета (соавт. Корымасов Е.А.).

2. Модифицированная хирургическая тактика при облитерирующем атеросклерозе бедренно-подколенно-берцовой локализации. Удостоверение на рационализаторское предложение №75 от 24.02.10, выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета (соавт. Корымасов Е.А.).

3. Способ стимуляции коллатерального кровотока у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Удостоверение на рационализаторское предложение№76 от 24.02.10, выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета (соавт. Корымасов Е.А., Тюмина О.В., Аюпов А.М., Россиев В.А., Михеев Г.В., Волчков С.Е., Тороповский А.Н.).

Список сокращений:

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время;

ЗББА – задняя большеберцовая артерия;

ИБС – ишемическая болезнь сердца;

ИТ – индекс течения;

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности;

ЛПИ – лодыжечно-плечевой индекс;

МНО – международное нормализированное отношение;

ОААНК – облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;

ОБА – общая бедренная артерия;

ПА – подколенная артерия;

ПБА – поверхностная бедренная артерия;

ПВ – протромбиновое время;

ПББА – передняя большеберцовая артерия;

РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы;

ТВ – тромбиновое время;

КИНК – критическая ишемия нижних конечностей;

ЦДК – цветное дуплексное картирование;

АpoA1– аполипопротеин АpoA1;

ApoB – аполипопротеин аpoB;

IL-1 – интерлейкин 1;

IL-6 – интерлейкин 6;

IL-8 – интерлейкин 8;

TNC – total nucleocise cells (лейкоцитарная фракция клеток костного мозга);

TNF – фактор некроза опухоли .






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.