WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На правах рукописи

  ЧЕРНЫШОВА АЛЕНА ЛЕОНИДОВНА

ПРОГНОЗ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Специальность: 14.00.14 онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск 2009

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Коломиец Лариса Александровна

доктор медицинских наук  Бочкарева Наталья Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Тузиков Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор Урманчеева Адилия Феттеховна

доктор медицинских наук, профессор Агафонов Владимир Иванович

Ведущая организация -  ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, г.Москва.

Защита состоится «_14 октября________2009 г.  в____часов на заседании диссертационного совета Д.001.032.01 при Научно-исследовательском институте онкологии СО РАМН (634009, г.Томск, пер.Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН.

Автореферат разослан  «____»______________________2009г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г. 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I–II стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.

Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [Артымук Н.В., 2007; Берштейн Л.М., 2003; Бохман Я.В., 2002].

       В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома Х, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15–20% % [Анцифиров М. Б., 2000;  Бутрова С.А., 2002; Дедов И.И., 2003]. Больные с метаболическим синдромом, в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [Берштейн Л.М., 2001; Глазкова О.Л., 2002]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированию стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [Дедов И.И., 2004; Задионченко В.С., 2005]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [Квачевская Ю.О., 2001; Пэнси Г., 2003; Коломиец Л.А., 2007]. Определена роль лептина, как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [Панков Ю.А., 2004; Ульрих Е.А., 2002]. Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается  с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [Берштейн Л.М., 2003; Васильев Д.А., 2007]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую  и почечную патологии [Васильев  Д.А., 2003; Гранов А.М., 2002]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [Квачевская Ю.О., 2005; Коломиец Л.А., 2003].

В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [Маликова Л.В., 2005; Никанорова Л.В., 2002]. Однако роль этих биологически активных веществ  в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.

Не менее важным моментом в изучении, как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и  биологического поведения уже возникшей опухоли играют ряд биологических маркеров, определяемых иммуногистохимически [Абраменко И.В., 2003; Барышников А.Ю., 2002].

Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов  и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [Самсонова Е.А., 2005; Пожарисский К.М., 2003]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения рецидива, развития метастазов и исход заболевания [Макацария  А.Д., 2005; Пожарисский К.М., 2008]. Кроме того, в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, p53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.

Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР). В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие на инсулин ИФР-I, ИФР-II, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs)  и расщепляющие их протеиназы, в том числе  белок, ассоциированный с беременностью – PAPP-A [Моисеенко В.М., 2002; Manavi M. Еt al., 2001]. В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются не исследованными.

Таким образом, настоящее время в литературе имеются лишь немногочисленные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и развитие пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [Квачевская Ю.О., 2000; Берек Д.Г., 2002; Бочкарева Н.В., 2007].

В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как  с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

  1. Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.
  2. Определить уровень гормонов энергетического баланса  и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.
  3. Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.
  4. Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67,  рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (bcl-2, р53 и PTEN) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.
  5. Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
  6. Выявить особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
  7. Выявить особенности проведения и изучить отдаленные результаты комбинированного лечения у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
  8. С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.
  9. Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении – масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание;  в пубертатном периоде – избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде – продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде – наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, SHBG, повышение индекса ЛГ/ФСГ.

Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Ki-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Bcl-2, р53 и PTEN) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, а Ki-67 и уровень ангиогенеза – ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ER, PR, Ki-67, p53, CD31, Bcl-2 и PTEN) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.

Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень PAPP-A в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-I  –от экспрессии PTEN. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и  липидного обмена.

Выявленные особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.

       Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.

       Впервые проведен сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений, с выделением дополнительных объективных прогностических критериев и с их помощью разработаны математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

Практическая значимость

Выявленные дополнительные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.

Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии, и обладающая  чувствительностью 89 %, специфичностью  82%.

С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.

Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры – объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические – уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические – возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень PAPP-A в опухоли и стадию заболевания. Преимуществом разработанной модели является то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ  с метаболическим синдромом, которые позволяют повысить прогностическую значимость модели.

Положения, выносимые на защиту

  1. В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде  – макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном – избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном – продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном – поздний возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.
  2. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.
  3. Разработана математическая модель, которая позволяет с чувствительностью 89% и специфичностью 82% оценить прогноз онкологического риска у больных ГП с метаболическим синдромом.
  4. В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.
  5. Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно лучше, чем у больных без метаболических нарушений.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск,  2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии»,  Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий,  2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на регионарной  научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.

Публикации результатов исследования

Основные результаты диссертации опубликованы в 45 печатных работах, в том числе 10 статей в отечественных реферируемых журналах, 9 из которых  – в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева Л.Ф., Чернышова А.Л., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов С.Л., 2007).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, кафедре акушерства и гинекологии ФУС СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 365 страницах и иллюстрирована 28 рисунками и 91 таблицей. Библиографический указатель содержит 305 литературных источников, из которых 139 отечественных и  166 зарубежных авторов.

               

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование по изучению клинико-морфо-биохимических особенностей у больных с гиперпластическими процессами (ГП) и раком эндометрия (РЭ) на фоне метаболического синдрома у 286 больных, находящихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 2002-2008 гг. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

В соответствии с Международной классификацией гинекологов-патологов морфологического состояния эндометрия, основанного на структурных и цитологических изменениях (2000), Международной классификацией рака эндометрия FIGO (ВОЗ, 1992), TNM (1998), были сформированы 2 клинические группы:

I группа – 146 человек больных РЭ IВ-II стадией заболевания, средний возраст 52,12±0,64 лет. Данная группа была разделена на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 84 больных РЭ на фоне метаболического синдрома (МС), во вторую подгруппу вошли 62 пациентки РЭ без метаболических расстройств. Объемы диагностики и лечения больных РЭ соответствовали рекомендуемым алгоритмам объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований, утвержденных министерством здравоохранения РФ [Чиссов В.И., 2002].

II группа – 140 больных с гиперпластическими процессами эндометрия, в том числе с типичной 102(72%), с атипичной 38(28%). Средний возраст 49,24±0,86 лет. Данная группа также была разделена на 2 подгруппы. В первую вошли 80 больных ГПЭ на фоне метаболического синдрома, во вторую – 60 пациенток ГП без метаболических нарушений. Все больные с гиперпластическими процессами в эндометрии получали либо гормональное, либо хирургическое органосохраняющее лечение.

Согласно рекомендациям IDF (International Diabetes Federation) (2005) критериями включения больных в подгруппы с метаболическим синдромом явились центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 80 см. для женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из 4 факторов:

  • повышение триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;
  • снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,29 ммоль/л;
  • повышение артериального давления: систолического (САД) более 130 мм.рт.ст. или диастолического (ДАД) более 85 мм.рт.ст. или антигипертензивная терапия;
  • повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет II типа.

Гинекологическое обследование проводилось по общепринятой схеме: наличие жалоб и время их появления, возраст менархе, регулярность и продолжительность менструального цикла, длительность, величина кровопотери, болезненность, возраст начала половой жизни, количество беременностей, родов, абортов, выкидышей, возраст наступления менопаузы, анамнестические данные, особенности патологических состояний эндометрия: длительность течения заболевания, методы ранее проводимых обследований и лечения, наличие сочетания патологии эндо- и миометрия, экстрагенитальная патология: заболевания сердечно-сосудистой системы, наличие различных эндокринопатий, болезни гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта.





Антропометрическое обследование включало: измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер будет проводиться с целью выявления особенностей клинических проявлений метаболического синдрома. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ=масса тела (кг)/рост (м). Степень тяжести ожирения определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ(1997), за ожирение принимаются значения ИМТ больше или равное 30 кг/м.  Характер распределения жира определялся путем подсчета соотношения ОТ/ОБ. При значениях ОТ/ОБ 0,85 ожирение расценивалось как гиноидное (глютеофеморальное), при ОТ/ОБ 0,85 – как андроидное (абдоминальное). Проводилось определение саггитального диаметра, расчет показателей объемов (л) и массы тела (кг) общей жировой ткани (ОЖТ), висцеральной (ВЖТ), подкожной жировой ткани (ПЖТ).

Клинико-лабораторное обследование включало: клинический анализ крови, анализ мочи, исследование влагалищных мазков, биохимический анализ крови и анализ свертывающей системы крови, электрокардиограмма, УЗИ малого таза.

Биохимические и гормональные исследования включали оценку:

- углеводного обмена путем определения уровня гликемии в сыворотке капиллярной крови, глюкозооксидазным методом натощак после 12-ти часового голодания на анализаторе «ЭКСАН–Г»;

- показателей липидного обмена с оценкой общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), которые будут определяться на биохимическом многоканальном анализаторе «Express-550», фирмы  «Ciba-Corning» (Великобритания) после 16-ти часового голодания, с использованием реактивов Human (Германия), International Bio-Analytic Industries (США).

Гормональные исследования проводились методом иммуноферментного и радиоиммунного анализа с определением уровня лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина,  сексстероидсвязывающего глобулина в сыворотке крови. Концентрация гормонов определялась по общепринятой методике с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio Int.»(Франция) и «Immunoteh»(Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществлялся на Гамма счетчике «Clini Gamma»(LKB, Швеция). Для количественной оценки результатов твердофазного иммуноферментного анализа использовались данные калибровочной кривой, построенной с помощью ИФА-анализатора «Antos» (Австрия).

Иммуногистохимическое исследование включало: определение маркера пролиферации Ki-67; определение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона; антигена CD31; протоонкогена bcl-2, белков-супрессоров р53, PTEN.

Содержание ИФР-I; PAPP-A; IGFBP-3 в ткани эндометрия определялось методом твердофазного иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе «Anthos 2020».

Ультраструктурные особенности клеток эндометрия, содержащих апудоциты, оценены с помощью электронно-микроскопического исследования на базе лаборатории  электронной микроскопии НПО «Вирион».

Оценка эффективности лечения больных РЭ на фоне метаболического синдрома проводилась с помощью изучения непосредственных и отдаленных результатов: течения послеоперационного периода, сроки начала лучевой терапии, оценка лучевых осложнений, общая и безрецидивная 3- и 5- летняя выживаемость, сроки сроков появления и локализация рецидивов и метастазов. Оценка поздних лучевых повреждений проводилась по шкале лучевых повреждений  RTOG/EORTC.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась  с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». При статистической обработке полученных результатов использовались: критерий Шапиро-Вилкс для оценки  нормальности распределения; критерий Стьюдента для независимых переменных; критерий Манна-Уитни  для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности  распределения признака; односторонний критерий Фишера для оценки значимости различий между группами по качественным признакам. Использованы непараметрические методы сравнения независимых групп (ранговый анализ вариаций по Краскел-Уоллису и медианный тест; однофакторный дисперсионный анализ  (ANOVA, STATISTICA 6.0). При проведении корреляционного анализа рассчитан коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r) для оценки тесноты (силы) связи между переменными. Прогностическая  значимость признаков в отношении общей и безрецидивной выживаемости у больных РЭ оценена с использованием программы Survival Analysis, STATISTICA 6.0. Кривые кумулятивной выживаемости построены по методу Каплана-Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана-Вилкоксона. Для создания моделей предсказательного течения гиперпластических процессов и прогнозирования течения РЭ с метаболическим синдромом  использован дискриминантный анализ. Результатом дискриминантого анализа явились статистические модели, представленные набором линейных дискриминантных функций, определяющих границы принятия решения в пользу той или иной группы (класса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований была разработана схема последовательности воздействия различных факторов, формирующих предиспозицию к развитию ГП и РЭ с учетом различных периодов онтогенеза (рис.2).

Выявлено, что больные РЭ на фоне метаболического синдрома в 69% случаев имели макросомию при рождении (4326±825,71г и  3257±651,98г соответственно, р<0,05), были рождены в среднем от 3 родов (3,96±1,66 и 1,25±0,23 соответственно, р<0,05), были рождены от родителей старше 28 лет (72% и 12% соответственно, р<0,05), находились преимущественно на искусственном вскармливании (81% и 29% соответственно, р<0,05), имели избыточную массу тела в пубертатном периоде, по сравнению с пациентками с РЭ без метаболических нарушений (89% и 24% соответственно, р<0,05).

В литературе описан ряд экспериментальных исследований на самках мышей, где было доказано, что период новорожденности характеризуется особой восприимчивостью к бластомогенному действию эстрогенов и влиянию метаболических сигналов типа гиперинсулинемии, гиперлептинемии, имеющих существенное значение в создании предиспозиции к опухолевому росту у взрослых особей [Берштейн Л.М., 2006]. Кроме того, аналогичные данные о факторах, создающих предиспозицию к формированию гормонально-зависимых опухолей, были выявлены у больных раком молочной железы [Saltzman B.S., 2007].

Анализ антропометрических показателей у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявил, что они значительно превышают показатели нормы и выше, чем у больных РЭ без метаболических нарушений. У всех больных с метаболическим синдромом имелось ожирение, которое было преимущественно абдоминальным и проявлялось увеличением как висцеральной (объем ВЖТ - 9,5±2,5 кг), так и подкожной жировой ткани (объем ПЖТ – 31,51±7,2 кг). По характеру ожирение отличалось одновременно протекающими гипертрофическим и гиперпластическим ростом жировой ткани. Полученные результаты согласуются с исследованиями ряда авторов, где было показано, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома ожирение имеет преимущественно абдоминальный характер [Васильев Д.А., 2007; Берштейн Л.М., 2002]. Известно, что эффекты андроидного типа ожирения связаны с большим накоплением висцерального жира, который является метаболически активной тканью, вырабатывающей целый ряд гормонов и биологически активных веществ [Серов В.Н., 2004].

У пациенток с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома  имелись нарушения овариально-менструального цикла, преимущественно по характеру дисфункциональных маточных кровотечений (95% и 44%, соответственно, р<0,05) по сравнению с больными без метаболических нарушений. Анализ репродуктивного здоровья исследуемых больных показал, что в группах пациенток, у которых имелись пролиферативные процессы в эндометрии на фоне метаболического синдрома, отмечалось значимо большее количество беременностей (7,5±2,4 и 4,67±1,1 соответственно, р<0,05), преимущественно за счет медицинских абортов (5,39±1,7 и 2,9±0,91 соответственно, р<0,05), тогда как количество родов (1,95±0,9 и 3,9±0,7 соответственно, р<0,05) у этих больных было достоверно меньше. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома чаще, чем у больных без метаболических нарушений, отмечалось вторичное бесплодие (69% и 27% соответственно), раннее менархе (13,12±4,6 и 14,82±3,18, соответственно, р<0,05), больше был возраст наступления менопаузы (51,85±12,89 и 47,45±12,4 соответственно, р<0,05) и, соответственно, продолжительность менструальной функции (38,67±12,18 и 34,61±7,16, соответственно, р<0,05), что согласуется с результатами других исследователей, где в качестве высокого риска возникновения РЭ выделялись следующие факторы: раннее наступление менархе, возраст менопаузы старше 49 лет, малое количество родов, бесплодие [Иленко Е.В, 2008; Копнин Б. П., 2002]. Между тем, в соответствии с гипотезой «критической массы при менархе», время наступления полового созревания ассоциировано в значительной степени с массой тела и с активностью метаболических процессов в этот период [Берштейн Л.М., 2000].

У больных с метаболическими нарушениями вследствие развития инсулинорезистентности, особенно в пубертатном периоде, происходит нарушение функции яичников и процессов стероидогенеза, что в результате может приводить к раннему наступлению менархе [Берштейн Л.М., 2006]. Отсутствие или малое количество родов (1–2 родов) в 5–6 раз [Артымук Н. В., 2007], наличие бесплодия в 3,5–4 раза увеличивает риск развития РЭ [Ашрафян Л.А, 2001; Вишневская Е.Е., 2004].

У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов – холестерина (6,46±2,12 и 4,33±1,86ммоль/л соответственно, р<0,05), ХС-ЛПНП (4,51±1,27 и 2,42±1,11ммоль/л соответственно, р<0,05) и низкими показателями антиатерогенных фракций – ХС-ЛПВП (1,18±0,89 и 1,68±0,97 ммоль/л соответственно) в сочетании с  гипертестостеронемией (1,79±1,17 и 1,05±0,17нг/мл соответственно, р<0,05) в 65%, гипопрогестеронемией (0,523±0,12 и 0,55±0,1нг/мл соответственно, р<0,05) в 71%, гиперпролактинемией (7,32±1,19 и 4,71±1,34 нг/мг соответственно, р<0,05) в 58%, снижением базального уровня ФСГ (40,89±11,85 и 64,66±17,5нг/мг, р<0,05) с повышением индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, р<0,05), снижением уровня SHBG (44,77±7,73 и 81,07±11,76 нмоль/л соответственно, р<0,05), гиперинсулинемией (35,88±9,89 и 14,28±3,56мМЕ/мл, соответственно, р<0,05), гиперлептинемией (90,16±38,6 и 16,41±2,10нг/мл, соответственно, р<0,05), по сравнению с больными без метаболических нарушений.

Известна точка зрения, что гиперинсулинемия при метаболическом синдроме обусловлена снижением деградации инсулина в печени. Установлено, что в большинстве случаев при ожирении достаточно высок уровень лептина, и по аналогии с инсулинорезистентностью уже сформулировано понятие лептинорезистентности, которая чаще всего сочетается с инсулинорезистентностью [Ларионов А.А.,1997]. В условиях лептинорезистентности при метаболическом синдроме, вероятно усиливается влияние лептина на инициацию оксидантного стресса и накопление керамидов, что может стимулировать развитие липотоксичности, конечным результатом которой является усугубление проявлений метаболического синдрома [Берштейн Л.М., 2007]. В современной литературе сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы разноречивы, однако большинство исследователей склонны считать, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [Сафронникова Н.Р., 2004; Серов В.Н., 2004]. Кроме того, изменения концентрации лептина при метаболическом синдроме влияют на состояние репродуктивной системы и приводят к развитию пролиферативных процессов в эндометрии [Пожарисский К.М., 2008].

При анализе уровня и содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона у больных с РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено, что частота обнаружения у них рецепторов половых стероидов существенно выше, чем у больных без метаболических нарушений c доминированием рецепторного фенотипа ER+PR+ (49,8±18,2 и 16,6%, соответственно, р<0,05), результаты представлены на рис. 3 (а,б). Частота встречаемости рецепторов эстрогенов и прогестерона  в эндометриоидном раке тела матки достоверно зависела от возраста больных, некоторых антропометрических параметров (ОБ, объем ВЖТ, ОЖТ, СД), от уровня пептидных и стероидных гормонов (прогестерон, тестостерон, пролактин). По мере утяжеления морфологической дифференцировки РЭ частота и уровень экспрессии ER и PR снижались, достигая минимальных значений при низкодифференцированной аденокарциноме эндометрия (23%).

Рис.3а.  Рецепторные фенотипы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома (а), РЭ без метаболических нарушений (б).

Рис.3б. Рецепторные фенотипы у с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома (а), ГП без метаболических нарушений (б).

Выявлено, что при отсутствии и низкой экспрессии рецепторов увеличивается потенция к инвазии в миометрий, в то же время высокий и средний уровень экспрессии рецепторов как прогестерона, так и эстрогенов характерен для аденокарцином с инвазией в миометрий до 0,5 см. Аналогичная закономерность выявлена при оценке зависимости частоты и уровня экспрессии стероидных гормонов от  степени распространения опухоли на цервикальный канал. При оценке взаимосвязи стадии опухолевого процесса с частотой и уровнем экспрессии стероидных гормонов выявлено, что при  I стадии процесса отмечается наиболее высокая частота и уровень экспрессии ER и PR (84% и 80%).

Можно предположить, что формирование части рецепторо-негативных новообразований, а особенно ER+PR-, может быть следствием закономерностей, присущих феномену переключения эстрогенного эффекта, который может быть индуцирован под действием как внутренних (масса тела, тип жироотложения, инсулинорезистентность), так и внешних факторов [Берштейн Л.М., 2000]. В связи с феноменом переключения эстрогенного эффекта происходит ослабление гормонального эффекта эстрогенов в сочетании с усилением их генотоксического действия [Александровский Я.А., 2005; Артымук Н. В., 2007 ].

В целом, полученные результаты соответствуют данным литературы о зависимости уровня экспрессии стероидных гормонов в аденокарциномах эндометрия от стадии, степени дифференцировки и глубины инвазии [Реброва О.Ю., 2002], и по- видимому, эти клинико-морфологические параметры в большей степени определяют эти зависимости, чем фактор наличия метаболического синдрома, т.к. подобные закономерности прослеживаются в обеих подгруппах, в то же время уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, чем у больных без метаболического синдрома (25% и 7%, соответственно, р<0,05).

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома минимальное значение индекса Ki-67 составило 14%, максимальное – 75%, среднее значение – 43,6±12,4%. У больных РЭ без метаболических нарушений уровень экспрессии колебался в пределах от 15% до 87%, среднее значение составило 52,4±18,2%. Кроме того, изучение уровня экспрессии маркера пролиферации Ki-67 у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявил достоверную зависимость от возраста больных, характера и продолжительности менструального цикла, длительности менструального цикла, количества родов, возраста менопаузы, возраста менопаузы. Выявлено, что значение экспрессии Ki-67 изменяется в зависимости от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: степени инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.

Согласно данным литературы высокое процентное содержание Ki-67 ассоциируется с плохим прогнозом заболевания, по данным разных авторов, «порог»  Ki-67, определяющий прогноз течения РЭ  варьирует в пределах  33-51% [Пожарисский К.М., 2000]. Среднее значение  Ki-67 для больных РЭ на фоне метаболического синдрома составило 49%, что в целом соответствует данным ряда исследователей [Подзолкова Н.М., 2004].

Анализ результатов исследования экспрессии проапоптотического белка bcl-2 в опухолях эндометрия показал, что экспрессия bcl-2 в целом определяется не столько наличием метаболического синдрома, сколько такими параметрами, как возрастной период и фаза менструального цикла,  степень дифференцировки опухоли, стадия заболевания: глубина инвазии и поражение цервикального канала. Наименьшая экспрессия выявлена у больных с низкодифференцированной аденокарциномой при наличии инвазии в миометрий и при распространении опухолевого процесса на цервикальный канал. Кроме того, выявлена тенденция – чем выше стадия РЭ, тем ниже экспрессия bcl-2.

  При исследовании экспрессии р53 было выявлено, что больные с аденокарциномой эндометрия в 21-35% случаев является р53-позитивными, при этом, частота выявления экспрессии мутантного р53 по нашим данным имеет тенденцию к зависимости от стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий и степени распространения на цервикальный канал. При исследовании частоты встречаемости мутантного р53 у больных с ГП на фоне метаболического синдрома было выявлено минимальное количество р53–позитивных больных (13%). Однако, при динамическом наблюдении за этими больными было выявлено, что в 2-х случаях из 9, отмечалась рецидивирующая гиперплазия эндометрия на фоне неэффективности гормональной терапии, по поводу чего больным была проведена электрохирургическая аблация эндометрия, а в 2-х случаях в течении 3 лет развился РЭ. Таким образом, проведенное исследование доказывает значение выявления экспрессии мутантного р53 в плане прогноза развития РЭ у больных с ГП, хотя в доступной нам литературе мы не встретили данных по исследованию экспрессии р53 у больных с ГП.

  Таким образом, мутации р53 и экспрессия bcl-2 играют важную роль в патогенезе опухолевого роста, ассоциированы с агрессивностью клинического течения заболевания [Белушкина Н.Н., 2001; Захарцева Л.М., 2001]. По данным ряда исследований при проведении молекулярных исследований было выявлено, что мутантный белок р53 накапливается в ядрах и чаще всего выявляется при серозных аденокарциномах эндометрия [Луценко С.В., 2004], а при раке I типа (эндометриоидные карциномы) – выявляется достаточно редко [Подзолкова Н.М., 2003], что в целом соответствует полученным нами данным о преимущественной экспрессии р53 в подгруппе без метаболических нарушений, куда вошли преимущественно неэндометриоидные опухоли. Роль Bcl-2  в опухолях эндометрия изучена недостаточно, а имеющиеся данные противоречивы [Коломиец Л.А., 2003].  Выявленная потеря экспрессии  Bcl-2 в обеих подгруппах больных РЭ ассоциируется с более неблагоприятными прогностическими признаками.

Результаты определения зависимости плотности микрососудов и степени дифференцировки опухоли у больных  РЭ на фоне метаболического синдрома представлены в табл. 1.

Таблица 1

Зависимость плотности микрососудов от степени дифференцировки опухоли у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

  Степень

дифференцировки

Плотность микрососудов

Р

Высокая

Умеренная

Низкая

n

%

n

%

n

%

Высокая (n=28)

0

0

10

36

18

64

0,09

0,07

Умеренная (n=26)

6

23

14

54

6

23

Низкая (n=24)

11

46

12

50

1

4

Примечание: р – уровень значимости различий по одностороннему критерию Фишера.

Выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома плотность микрососудов прямо пропорционально зависела от степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия. У большинства больных с высокодифференцированной аденокарциномой (64%) отмечалась низкая плотность микрососудов, тогда как высокую плотность не имела ни одна из пациенток. При умеренной дифференцировке РЭ у большинства больных фиксировалась умеренная плотность микрососудов и одинаковое количество больных (23%) имели высокий и низкий уровни CD31. При низкой степени дифференцировки РЭ отмечались достаточно высокие показатели плотности микрососудов: высокий и умеренный уровни (46% и 50%, соответственно).

Анализ результатов изучения плотности микрососудов CD31 показал, что у больных РЭ уровень плотности микрососудов определялся не наличием или отсутствием метаболического синдрома, а зависел от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса - по мере увеличения размеров опухоли и снижении дифференцировки аденокарциномы уровень показателя плотности микрососудов увеличивался. Полученные результаты, в целом, не противоречат исследованиям, проведенным рядом исследователей [Копнин Б. П., 2000].

       У больных РЭ частота встречаемости экспрессии PTEN зависела от степени дифференцировки опухоли, стадии опухолевого процесса,  распространенности и глубины инвазии опухоли, причем зависимость экспрессии PTEN от глубины инвазии и стадии заболевания была наиболее выражена в подгруппе без метаболических нарушений.

В тоже время, при исследовании экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии было выявлено, что в подгруппе больных с ГП на фоне метаболического синдрома положительная экспрессия PTEN наблюдалась чаще, чем при РЭ с метаболическими нарушениями (85% и 79%, соответственно). При динамическом наблюдении за PTEN-негативными пациентками (n=12) с гиперплазией эндометрия в сочетании с метаболическим синдромом в течении 3-х лет  было выявлено неблагоприятное течение заболевания, что проявлялось либо рецидивированием ГП (n=7), либо развитием аденокарциномы эндометрия (n=3). Таким образом, потеря экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии ассоциировалась с высоким риском малигнизации, что согласуется с выводами  сделанными в работе J. V. Lacey et al. (2008).

       Исследование  уровня ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в ткани эндометрия проведено у 42 больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него. Из 42 больных у 33 пациенток при гистологическом исследовании ткани верифицирован РЭ.  В подгруппу больных РЭ на фоне метаболического синдрома вошли 22 больных, 11 пациенток составили подгруппу РЭ без метаболических нарушений. В качестве группы сравнения была сформирована группа больных с ГП, но без выделения подгруппы с метаболическим синдромом. Результаты исследования уровня ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома и без него представлены в табл. 2.

                                                                                       Таблица 2.

Уровень ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в гиперплазированном эндометрии  и  опухолях эндометрия с метаболическим синдромом (m±M).

Группы

Показатели

ИФР-I, нг/мг белка

IGFBP-3, нг/мг белка

PAPP-A, нг/мг белка

РЭ+МС

0,52±0,06*

4594±639*

8,58±1,27*

РЭ

0,47±0,04*

3465±464*

6,94±2,01

ГП

0,34±0,03

1488±380

4,94±1,29

  Примечание: РЭ – рак эндометрия; ГП – гиперпластические процессы эндометрия,; МС – метаболический синдром; ИФР-I  - инсулиноподобный фактор роста I типа; IGFBP-3 – белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; PAPP-A  - белок, расщепляющий IGFBP-2,-4 и 5; * - достоверность различий по сравнению с  больными ГП.

Полученные результаты свидетельствуют, что в опухолях уровень всех изучаемых факторов был достоверно выше, чем в гиперплазированном эндометрии. Из полученных данных видно, что уровень ИФР-I  и основного белка, связывающего ИФР, IGFBP-3 и PAPP-A, у больных РЭ на фоне метаболического синдрома был несколько  выше, чем при РЭ без метаболических нарушений. Для IGFBP-3 тенденция оказалась статистически значимой, p<0,05. Необходимо отметить, что в отличие от  других изученных параметров в группе больных РЭ в 12,1% встречались PAPP-A-отрицательные опухоли, в тоже время в части опухолей уровень экспрессии этого белка был очень высок  (более 10 нг/мг белка – в 27,3%) при среднем значении во всей группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома (8,58±1,27)нг/мг белка.

Выявлено, что у больных РЭ уровень IGFBP-3 в постменопаузе был достоверно выше по сравнению с больными репродуктивного возраста и в перименопаузе. Аналогичная тенденция выявлена и при определении PAPP-A – максимальный уровень  которого фиксировался в постменопаузальном периоде, тогда как в репродуктивном показатели PAPP-A были минимальными.  Уровень ИФР-I существенно не изменялся в зависимости от менопаузального статуса.

Уровень PAPP-A был минимальным у больных с низкодифференцированным РЭ, максимальным – у больных с умеренной степенью дифференцировки, при этом различия были достоверны, (р<0,05). При анализе полученных результатов выявлено, что у больных РЭ на фоне метаболического синдрома все показатели состояния ИФР – системы были меньше при инвазии рака в миометрий до 0,5 см., хотя достоверные различия были получены лишь по показателю IGFBP-3, (р<0,05). При этом в группе больных РЭ без метаболических нарушений  выявлена аналогичная закономерность, хотя диапазон значений был несколько меньшим, чем у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома показатели ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A были выше при наличии распространения опухолевого процесса на цервикальный канал, при этом различия значения IGFBP-3 были достоверными, (р<0,05). у больных РЭ на фоне метаболического синдрома уровень ИФР-I и IGFBP-3 увеличивается по мере увеличения стадии заболевания, при этом, необходимо отметить, что при РЭ in situ данные параметры практически в 2 раза ниже, чем при I и II стадиях, (р<0,05). Необходимо отметить, что уровень ИФР-I идентичен при I и II стадиях, тогда как показатели IGFBP-3 выше при второй стадии РЭ, (р>0,05). Уровень PAPP-A практически не изменяется при РЭ in situ и I стадии, но несколько увеличивается при II стадии, (р>0,05).

По данным корреляционного анализа у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено значительно большее количество корреляционных связей по сравнению с больными без метаболического синдрома (табл.3).

При проведении корреляционного анализа только в этой группе выявлена закономерная взаимосвязь между ИФР-I и IGFBP-3. Кроме того, с уровнем IGFBP-3 коррелировали  такие важные клинические показатели как стадия, возраст, клинико-гормональные показатели, ассоциированные с метаболическим синдромом (уровень холестерина, лептина, инсулина, наличие гипертонической болезни, текущая масса тела, возраст мамы). Показатели веса при рождении и в пубертатном периоде и уровень пролактина коррелировали с уровнем  PAPP-A в опухолевой ткани.

Проведен анализ уровня показателей ИФР-системы в опухолях эндометрия во взаимосвязи с основными иммуногистохимическими маркерами РЭ (ER, PR, Bcl-2, PTEN, Ki67 и СD31).

 

Таблица 3.

Спектр корреляционных связей и коэффициент  корреляции Спирмена (R) между клинико-анамнестическими параметрами и показателями ИПФР у  больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома

       

Группы

Связи

Коэффициент корреляции Спирмена (R)

РЭ+МС

возраст – IGFBP-3

0,580

стадия - IGFBP-3

0,645

вес при рождении - PAPP-A

0,328

ИФР-I - IGFBP-3

0,432

ГБ – IGFBP-3

-0,482

ХС – IGFBP-3

0,367

лептин - IGFBP-3

-0,437

инсулин - IGFBP-3

0,498

вес в пубертатном периоде - PAPP-A

0,378

возраст мамы – IGFBP-3

0,362

пролактин - PAPP-A

0,634

количество беременностей - IGFBP-3

-0,246

вес – IGFBP-3

0,398

объем ОЖТ - PAPP-A

0,381

РЭ

триглицериды – PAPP-A

-0,659

возраст - PAPP-A

0,359

Примечание: ИФР-I  – инсулиноподобный фактор роста I типа; IGFBP –3 – белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста; PAPP-A  - белок, расщепляющий IGFBP-2, 4 и 5;  ГБ – наличие гипертонической болезни, ХС-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; объем ОЖТ – объем общей жировой ткани; ХС – холестерин; R- коэффициент корреляции Спирмена.

Статистически значимые корреляции получены в отношении ИФР-I и PAPP-A. Так уровень PAPP-A в опухолях коррелировал с экспрессией ER и PR, в частности уровень данного маркера в ER-позитивных опухолях составил 10,44±2,00 нг/мг белка, а в ER-негативных – 5,80±0,97 нг/мг белка, в PR-позитивных – 9,89±1,40 - нг/мг белка, в  PR-негативных – 6,02±1,22 нг/мг белка, p<0,05. Разница была еще более демонстративна при анализе во взаимосвязи с рецепторными фенотипами: в ER+PR+-опухолях (n=16) уровень  PAPP-A составил 9,89±1,60 нг/мг белка, а  в ER-PR-опухолях (n=5) - составил 2,44±0,54 нг/мг белка, p<0,05. Кроме того, выявлено, что уровень ИФР-I коррелировал с экспрессией PTEN, в частности уровень данного маркера в PTEN-позитивных опухолях был ниже, чем в PTEN-негативных и составил, соответственно, 0,33±0,05 нг/мг белка и 0,51±0,08 нг/мг белка, p<0,05.

               Достаточно высокие уровни ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в опухолевой ткани, по-видимому, свидетельствуют об активации ИФР-системы у больных РЭ. Анализируя данные литературы можно отметить исследование C. C. Camacho-Hubner et al. (2005), в котором было показано, что клеточная  линия карциномы эндометрия HEC-1B секретирует 3 типа IGFBPs: IGFBP-1, IGFBP-2 и IGFBP-3, причем выявлена ИФР-I – зависимая активация синтеза IGFBP-3, что согласуется с полученными нами данными о сочетанном высоком уровне экспрессии ИФР-I и IGBP-3 в опухолях эндометрия. Интересна выявленная зависимость уровня ИФР-I в опухолях от экспрессии PTEN, который в значительной степени блокирует проведение сигнала с активированного рецептора ИФР первого типа. В отношении PAPP-A можно отметить, что эта металлопротеиназа обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что PAPP-A продуцируется исключительно клетками трофобласта. Однако дальнейшие исследования показали, данный белок обладает свойствами специфической протеиназы IGFBP-4 и -5, а по некоторым данным и IGFBP-2 [Bai X., 2001] и тем самым регулирует биодоступность ИФР. Белок секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Bermont L., 2000]. Причем в малигнизированном эндометрии уровень экспрессии PAPP-A  был значительно выше по сравнению с гиперплазированным [Burroughs K.D.et al., 1999], что созвучно полученным нами данным. В тоже время  в нашем исследовании показано, что в части опухолей PAPP-A не продуцируется, а уровень экспрессии PAPP-A зависел от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона и был максимальным в рецептор-позитивных опухолях. Имеющиеся убедительные данные о наличии экспрессии PAPP-А в фибробластах и гладкомышечных клетках эндотелия, а так же наличия мощного специфического ингибитора PAPP-A  – основного фактора эозинофилов [Gudice L.C. et al., 2002; Kalli K.R. et al., 2004], подчеркивает важность изучения опухолевого микроокружения для понимания роли PAPP-A в патогенезе опухолей. Получены взаимосвязи состояния ИФР-системы с основными клинико-морфологическими параметрами у больных РЭ. Связь IGFBP-3 с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, распространением на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли, показателями углеводного, липидного обменов, некоторыми антропометрическими параметрами  у больных РЭ на фоне метаболического синдрома отражает определенные особенности в функционировании ИФР-системы у этих больных. Такое большое количество взаимосвязей между IGFBP-3 в ткани РЭ  и важными клинико-морфологическими и обменно-метаболическими параметрами по-видимому обусловлено сочетанием ИФР-зависимых и так называемых ИФР-независимых эффектов IGFBP-3. К ним относят: индукцию IGFBP-3 апоптоза по митохондриальному пути с вовлечением bax, ингибирование IGFBP-3 синтеза ДНК в клетках через p21/waf1 сигнальный путь, блокирование активированного Ras MAPK-сигнального пути [Rocha R.L.et al., 1997].                

  Рис.4. Предполагаемая роль ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом. Примечание: ИФР- инсулиноподобные факторы роста, IGFBPs – белки, связывающие инсулиноподобные факторы роста, PAPP-A – протеиназа IGFBP-2, 4 и 5, IGF-1R  - рецептор ИФР первого типа, ER и PR  - рецепторы эстрогенов и прогестерона, PTEN – онкосупрессор, подавляет эффекты ИФР-зависимого сигнального пути.

В отношении группы больных без метаболического синдрома необходимо отметить наличие  подобных ассоциаций IGFBP-3 с основными клиническими параметрами: возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки, глубиной инвазии опухоли и в этой группе, но связи с эндокринно-метаболическими показателями отсутствовали.

Таким образом, получены новые данные о достаточно высокой экспрессии ИФР-I и IGFBP-3 в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием, об увеличении экспрессии параметров ИФР–системы у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений, о значительной вариации экспрессии PAPP-A в опухолях эндометрия, в том числе о снижении уровня PAPP-A при высоком уровне IGFBP-3 в низкодифференцированных карциномах и зависимости уровня PAPP-A от рецепторного статуса опухоли, о зависимости уровня ИФР-I от экспрессии PTEN.

У больных РЭ с метаболическим синдромом выявлены взаимосвязи состояния ИФР-системы с основными клинико-морфологическими и гормонально-метаболическими  параметрами: с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания, степенью дифференцировки распространением на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли, показателями углеводного, липидного обменов, некоторыми антропометрическими параметрами. Аналогичные связи за исключением гормонально-метаболических выявлены и для больных РЭ без метаболического синдрома.

Полученные результаты позволяют внести новые положения в схему предполагаемой роли ИФР-опосредованного сигнального пути в патогенезе РЭ с метаболическим синдромом, которая представлена на рис.4. Доказано, что в процессе изменения биодоступности ИФР за счет регуляции экспрессии  IGFBPs, РАРР-А наряду с протеазами принимают участие эстрогены, прогестерон, лептин, инсулин. Наряду с ИФР - независимыми эффектами  IGFBP-3, определена связь с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома. Выявлено, что в опухоли эндометрия имеется автономная продукция как ИФР-II, так и ИФР-I, наряду с гиперэкспрессией  IGF-1R  выявлено наличие ER и PR, а также экспрессия PTEN. Все вышеперечисленные особенности определяют биологическое поведение опухоли, помимо уже известных эффектов: понижение чувствительности к проапоптотическим стимулам, повышение клеточной подвижности доказано влияние на процессы пролиферации, инвазии, рецидивирования, метастазирования.

Результаты исследования клеток диффузной эндокринной системы у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома показали наличие как количественных, так и качественных различий по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений. У  больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома отмечается увеличение количества больных с выявляемыми эндокриноцитами в эндометрии, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (51% и 29%, соответственно, р<0,05). По мере утяжеления морфологической дифференцировки аденокарциномы наблюдается уменьшение количества эндокриноцитов в железах эндометрия у больных РЭ обеих подгрупп, от 128±42,8 при высокой степени дифференцировки до 101,4±21,5 при низкодифференцированном РЭ. 

Анализ морфометрических показателей показал, что между группами больных РЭ и ГП имелись достоверные различия по параметрам: объем ядра (0,289±0,054 и 0,46±0,11, р<0,05), объем гранулярной ЭПС (0,039±0,01 и 0,023±0,01, р<0,05), объем секреторных гранул (0,094±0,017 и 0,044±0,021, р<0,05). Кроме того, в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлена тенденция к увеличению ряда морфометрических параметров (увеличение объема ядра (0,301±0,62, р>0,05), объема рибосом (0,105±0,071, р>0,05) и диаметра секреторных гранул (598,53±97,56, р>0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (0,243±0,46; 0,093±0,004; 487,76±54,9, соответственно). Выявлены положительные корреляционные связи между состоянием апудоцитов и индексом пролиферации, экспрессией рецепторов эстрогена, прогестерона  в подгруппах  с метаболическим синдрома, которые позволяют предположить возможные механизмы влияния биологически активных веществ, вырабатываемых клетками диффузной эндокринной системы на процессы клеточной пролиферации и апоптоза, что согласуются с литературными данными [Берштейн Л.М., 2003]. Возможно эти взаимосвязи обусловлены тем, что биогенные амины и пептидные гормоны, которые вырабатываются клетками диффузной эндокринной системы, а прежде всего это серотонин, бета-эндорфин, мелатонин, гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон и ряд других биологически активных веществ, оказывают местное влияние на орган – мишень – эндометрий [Алиев Т. К., 2002; Маликова Л.В., 2005].

Известно, что некоторые продукты нейроэндокринного дифферона обладают ингибирующим действием на деление нормальных и малигнизированных клеток (серотонин, мелатонин, бета – эндорфин), тогда как некоторые другие (гастрин, инсулин, АКТГ, соматотропный гормон) могут усиливать клеточную пролиферацию и влиять на процессы апоптоза [Манжура Е.П., 2002; Самсонова Е.А., 2004]. При этом, влияние на процессы запрограммированной гибели клеток, вероятнее всего, осуществляется опосредованно через инсулиноподобные факторы роста, которые в свою очередь экспрессируются практически во всех известных тканях и участвуют в регуляции процессов клеточной пролиферации, миграции, адгезии и ограничения апоптоза [Киселев В.И., 2005; Иленко Е.В., 2008].

Проведенный анализ клинических особенностей у больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявил: более длинный период предоперационной подготовки 14±2,8 дней, у больных РЭ без метаболических нарушений – 5±1,4 дней, что обусловлено необходимостью коррекции проявлений метаболического синдрома перед операцией, более продолжительная по времени длительность оперативного вмешательства, большее количество и частота послеоперационных осложнений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (46% и 27%, соответственно, р>0,05), при этом достоверно чаще отмечались осложнения гнойно-воспалительного характера в послеоперационной ране (26% и 6%, р<0,05), что связано с наличием выраженной подкожно-жировой клетчатки и замедлением репаративных процессов вследствие нарушений углеводного и липидного обменов. Анализ особенностей проведения лучевой терапии показал, что у пациенток РЭ на фоне метаболического синдрома интервал между оперативным вмешательством и лучевой терапией был достоверно больше (23±5,2 и 12,4±3,1 дня, р<0,05), выявлена большая частота ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений, чем у пациенток с РЭ без метаболических нарушений (54% и 44%, соответственно, р>0,05).  При анализе структуры ранних лучевых реакций выявлено, что у больных РЭ обеих подгрупп чаще выявлялись лучевые циститы (23%), ректиты (18%), эпителииты (31%). Среди поздних лучевых повреждений чаще наблюдались также циститы и ректиты I–I степени по шкале лучевых повреждений  RTOG/EORTC.

Анализ показателей общей и безрецидивной 3-х летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома показал, что в целом, данные показатели выше (общая выживаемость – 97,7±5,8%, безрецидивная выживаемость – 92,1±2,5%), чем у больных РЭ без метаболических нарушений (91,9±6,4% и 78±4,5%, соответственно). В то же время при анализе 5-летней выживаемости выявлено, что на данном временном рубеже обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей (79±3,3%, р>0,05) и безрецидивной выживаемости (67,1±4,9%, р<0,05), по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (89±5,2% и 82,9±4,6%, соответственно), результаты представлены на рис.5,6.

Период  динамического наблюдения 83  больных  РЭ на фоне метаболического синдрома  после  проведенного лечения составил  от 16  до  72 мес., средний срок наблюдения  38,46 ± 7,2 мес.  При этом 33 (40%) больных находились под наблюдением более 60 мес.  Динамическое наблюдение  59  больных  РЭ без метаболических нарушений  после  проведенного лечения составил  от 12  до  70 мес., средний срок наблюдения  36,46 ± 8,4 мес..  При этом 25 (42%) больных находились под наблюдением более 60 мес..

Рис.5. Общая 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.

Рис.6. Безрецидивная 5-летняя выживаемость у больных РЭ на фоне метаболического синдрома и без МС.

В подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома в течение первых 3лет из 83 пациенток, получавших лечение, у четырех (8%) больных был выявлен рецидив в области культи влагалища, из них у 2 были обнаружены  еще и метастазы  в  подвздошные  лимфатические узлы, а у одной больной выявлены метастазы в области печени. У данной больной метастатическое поражение и местный рецидив были  выявлены через  14  мес. после  окончания первичного  лечения. Больная  умерла от прогрессирования  заболевания. В подгруппе пациенток с РЭ без метаболических нарушений за 3-летний период из 59 больных, которым было проведено противоопухолевое лечение у 12(20%) больных были выявлены рецидивы в области культи влагалища, кроме того, у некоторых больных определялись метастазы в подвздошные лимфатические узлы, у 5(10,1%) в течении первых 3 лет наступила смерть. При анализе полученных данных выявлено, что в сроке наблюдения 5 лет рецидивы и метастазы чаще фиксировались в подгруппе больных РЭ на фоне метаболического синдрома (67% и 82% соответственно) (р<0,05). С учетом того, что у 40% больных обеих подгрупп срок наблюдения составил от 60 до 76 мес., был проведен анализ 5-летней общей и безрецидивной выживаемости среди этих больных. В результате полученных данных, было выявлено, что в группе больных РЭ на фоне метаболического синдрома как общая (79% и 89% соответственно) (р>0,05), так и безрецидивная выживаемость (67 % и 82,9% соответственно) (р<0,05),  были ниже, чем у больных РЭ без метаболических нарушений, при этом показатели 5-летней безрецидивной выживаемости были достоверны.

В результате проведенного исследования обнаружено, что наличие метаболического синдрома у больных РЭ может играть двоякую  роль, хронологически меняющуюся от момента опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза у больных ГП на фоне метаболического синдрома обменно-эндокринные нарушения играют роль факторов, увеличивающих риск возникновения гормональнозависимого РЭ, на этапе прогрессии роль метаболического синдрома становится диаметрально противоположной, обусловливая более низкие потенции к инвазии и метастазированию у больных РЭ на фоне метаболического синдрома, о чем свидетельствуют более хорошие показатели 3-летней общей и безрецидивной выживаемости, что, возможно, связано с более выраженной реакцией больных РЭ с метаболическим синдромом на проводимую терапию [Кондриков Н.И., 1999].

В то же время такое «сдерживающее» влияние метаболического синдрома,  по предварительным результатам, ограничено 4–5 годами, после чего происходит инверсия показателей общей и безрецидивной выживаемости – снижение показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с пациентками подгруппы РЭ без метаболических нарушений. Эта закономерность согласуется с результатами других исследователей, где показано, что в период от 5 до 10 лет наблюдения за больными РЭ с метаболическим синдромом после противоопухолевого лечения обменно-эндокринные нарушения предстают как фактор, отягощающий прогноз, в результате чего ухудшаются результаты общей и безрецидивной выживаемости, и, кроме того, к отмеченному сроку достоверно увеличивается частота первично-множественных опухолей [Берштейн Л.М., 2002]. Это может быть результатом воздействия комплекса факторов, способных оказывать модифицирующее воздействие на прогноз больных РЭ: гиперинсулинемия, избыток ИПФР, гиперлептинемия, гиперлипидемия, которые в сочетании с гиперкортицизмом могут способствовать иммунодепрессии, ослаблению противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждения ДНК, влиянию на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцию дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую  и почечную патологии [Квачевская Ю.О, 2004].

Оценка прогностического значения клинико-морфологических и гормональных параметров на результаты общей и безрецидивной выживаемости показала, что статистически значимым фактором трехлетней общей выживаемости больных РЭ на фоне метаболического синдрома является только стадия заболевания (р=0,001). Параметры, ассоциированные с гормонами, их рецепторами и уровень регуляторных белков, не являлись факторами прогноза в отношении общей трехлетней выживаемости.

В то же время статистически значимыми факторами пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома кроме стадии заболевания (р=0,002), были уровень лептина (р=0,003), дифференцировка опухоли (р=0,004), ИМТ (р=0,001), ER (р=0,004), PR (р=0,002), Ki-67 (р=0,004).

Выявленные особенности патогенеза гиперпластических процессов и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили изучить дополнительные объективные предсказательные и прогностические критерии. С учетом этих критериев были разработаны математические модели прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома и прогноза течения для больных РЭ как на фоне МС, так и без метаболических нарушений.

В математическую модель оценки риска развития РЭ у больных с ГП эндометрия на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев – возраст, продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, были включены параметры, характеризующие анамнестические особенности (масса при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков), антропометрические (обхват талии и бедер, саггитальный диаметр), гормонально-метаболические (уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП, гликемии), а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии и патологии ЖКТ. Чувствительность модели составила 89 %,  специфичность – 92%, что позволяет планировать адекватный объем лечения в рамках вторичной профилактики рака эндометрия.

Биологическое поведение опухолей остается достаточно неоднозначным даже для больных с одинаковой стадией процесса. В связи с этим актуальной остается проблема разработки объективных прогностических факторов, которые могли бы характеризовать не только клинические особенности больных РЭ, но и биохимические особенности самой опухоли, что в комплексе позволило бы предсказывать как исход заболевания, так и вероятность развития рецидива.

В разработанную модель прогноза течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома помимо уже известных критериев: наличие бесплодия, длительность нарушения менструального цикла, возраст менопаузы вошли критерии, характеризующие антропометрические параметры (объем висцеральной жировой ткани), гормонально-метаболические параметры (уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность), а также уровень PAPP-A в опухоли, и стадия заболевания. Разработанная модель обладает чувствительностью 78% и специфичностью – 83%.

Разработана математическая модель для больных РЭ без метаболических нарушений, включающая критерии, характеризующие анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе); антропометрические параметры (окружность бедер); гормонально-метаболические параметры (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также возраст, количество абортов, уровень PAPP-A в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность модели составила 87%, специфичность – 89%.

Анализ информативных критериев включений в математическую модель прогноза течения заболевания для больных РЭ и в модель прогноза риска развития РЭ у больных с ГП в эндометрии свидетельствует, что для  математических моделей, где учитывается метаболический синдром, характерно наличие в формуле показателей, являющихся или непосредственными критериями метаболического синдрома или показателями, тесно связанными с МС клинически (наличие инсулинорезистентности, уровень триглицеридов, наличие первичного бесплодия). Интересно, что в модель для больных РЭ с метаболическим синдромом вошел такой показатель как стадия заболевания, для группы больных РЭ без метаболического синдрома – гистотип и степень дифференцировки опухоли, что, возможно, связано с тем, что именно в этой  группе значительно чаще встречаются опухоли неэндометриоидной структуры. Значимость возраста как прогностического показателя при РЭ неоднозначна  [Берштейн Л.М.,2000]. В нашем исследовании оказалось, что этот фактор важен для больных без метаболического синдрома. Уровень пролактина в сыворотке крови вошел в ту и другую модель. Доказано, что уровень пролактина наряду с другими опухолевыми маркерами может использоваться для дифференциальной диагностики РЭ [Глазкова О.Л.,2002], в то же время о роли пролактина как прогностического маркера при РЭ  нет данных, однако подобные результаты есть в отношении рака молочной железы и колоректального рака [Фильченков А.А.2007].

Необходимо также отметить, что модели для прогнозирования РЭ с МС и без МС существенно различаются, однако есть и общие моменты. Одними из определяющих прогностических факторов  в обеих моделях являются уровень триглицеридов в сыворотке крови и уровень PAPP-A в опухоли. В отношении PAPP-A можно отметить, что этот гликопротеин обладает иммуносупрессивными свойствами, и ранее считалось, что PAPP-A продуцируется исключительно клетками трофобласта. Поэтому основная область использования данного маркера в сыворотке крови – диагностика и оценка эффективности лечения трофобластической болезни, а также пренатальный скрининг на синдром Дауна. Однако дальнейшие исследования показали, что данный белок обладает свойствами специфической протеиназы IGFBP-4 и -5, секретируется не только клетками трофобласта, но и обнаруживается в фолликулярной жидкости, в семенной и простатической жидкости, продуцируется стромальными клетками нормального, гиперплазированного и малигнизированного эндометрия, а также рядом опухолей эпителиального происхождения [Герштейн Е.С.,2000; Joffe O.B.,1998]. В обе математические модели включен показатель PAPP-A, так как его наличие в опухоли ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Возможность прогнозировать исход заболевания важна с клинической точки зрения, так как позволяет объективизировать не только сроки динамического наблюдения за больными РЭ на фоне метаболического синдрома с учетом критических сроков возникновения рецидивов, но и разработать адекватный объем комплексного лечения для этих больных.

Таким образом, проведенное исследование позволило изучить некоторые патогенетические аспекты РЭ: в процессе изменения биодоступности ИФР в эндометрии за счет регуляции экспрессии IGFBPs, PAPP-A наряду с протеазами принимают участие эстрогены, прогестерон, лептин, инсулин. Наряду с ИФР-независимыми эффектами IGFBP-3, определена его связь с важнейшими клинико-морфологическими параметрами и показателями метаболического синдрома. Выявлено, что в опухоли эндометрия имеется автономная продукция как ИФР-II, так и ИФР-I, наряду с гиперэкспрессией IGF-1R выявлено наличие ER и PR, а также экспрессия PTEN. Все вышеперечисленные особенности определяют биологическое поведение опухоли, помимо уже известных эффектов: понижение чувствительности к проапоптотическим стимулам, повышение клеточной подвижности, влияние на процессы пролиферации, инвазии, рецидивирования, метастазирования. Проведенный сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических нарушений позволил выделить дополнительные объективные прогностические критерии и на их основе разработать математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.

       

ВЫВОДЫ

  1. Больные РЭ и ГП с метаболическим синдромом были рождены преимущественно от 3-4 родов, от родителей старше 28 лет, имели макросомию при рождении 4100±506,9 кг., в 75% были на искусственном вскармливании  и имели избыточную массу тела в пубертатном периоде. Антропометрические показатели у больных с пролиферативными процессами на фоне метаболического синдрома характеризовались достоверным увеличением массы тела, окружности талии, бедер, саггитального диаметра тела, с увеличением объемов висцеральной и подкожножировой ткани по сравнению с больными без метаболического синдрома.
  2. У  больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома выявлена в 71% гипопрогестеронемия, 65% гипертестостеронемия, 81% гиперинсулинемия, 88% гиперлептинемия. Отмечается снижение базального уровня ФСГ 40,86±9,59 ЕД/мл, с повышением  индекса ЛГ/ФСГ 0,39±0,035, по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений 64,66±1,5 и 0,26±0,069 соответственно, (р<0,05).
  3. У больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома уровень лептина коррелировал с концентрацией эстрадиола (r=0,327, р<0,05), с глубиной инвазии опухоли в миометрий (r=-0,308, р<0,05). Уровень инсулина в эндометрии ассоциировался с содержанием прогестерона (r=0,320) и SHBG (r=0,384), степенью дифференцировки опухоли (r=0,354, р<0,05), а у больных гиперпластическими процессами эндометрия – с количеством беременностей ( r=0,325), абортов (r=0,329) и концентрацией SHBG (r=-0,342).
  4. Опухоли у больных РЭ с метаболическим синдромом в 42,8% были рецептор-положительными, а у больных без метаболических нарушений – в 16,6% (р<0,05), с более низкими показателями индекса пролиферации, плотности микрососудов, встречаемости мутантного р53 и PTEN. Потеря экспрессии PTEN  и Bcl-2 у больных ГП на фоне метаболического синдрома в эндометрии ассоциировалась с высоким риском перехода в рак.
  5. Уровень  ИФР-I, IGFBP-3 и PAPP-A в опухолях эндометрия был достоверно выше  по сравнению с гиперплазированным эндометрием c максимальными значениями показателей у больных РЭ с метаболическим синдромом, что свидетельствует об активации ИФР-системы у больных данной группы. Уровень  ИФР-I и PAPP-A  в опухолях эндометрия зависел от экспрессии рецепторов стероидных гормонов и PTEN и был значительно выше в PTEN-негативных и рецептор-положительных опухолях. У больных РЭ с метаболическим синдромом выявлены положительные корреляционные связи показателей ИФР-системы с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания,  степенью дифференцировки, показателями углеводного и липидного обмена.
  6. У больных РЭ с метаболическим синдромом по сравнению с ГП  отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов (120±78,3  и 96±56,72, р<0,05) и изменения морфометрических параметров: объема ядра, гранулярной эндоплазматической сети, диаметра секреторных гранул, что указывает на увеличение морфофункциональной активности клеток местной диффузной эндокринной системы.
  7. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено достоверное увеличение продолжительности периода предоперационной подготовки 18±5,1дней, частоты послеоперационных осложнений 36%, интервала между оперативным лечением и лучевой терапией 23±5,2дней, частоты ранних лучевых реакций 54%, и поздних лучевых повреждений 26%, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (4±1,4дней; 14%; 12,4±3,1дней; 29%; 12%, соответственно). 
  8. Общая трехлетняя 97,7±3,8% и безрецидивная 92,1±2,5%, а также общая пятилетняя выживаемость 79±3,3% у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно не отличалась от больных РЭ без метаболических нарушений 91,9%±6,4; 82,9%±4,6; 89±5,2%, соответственно. Безрецидивная пятилетняя выживаемость была достоверно хуже у больных РЭ на фоне метаболического синдрома 67,1±4,9% по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений 78±4,5%, (р<0,05).
  9. Разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных ГП эндометрия с метаболическим синдромом. Наиболее информативными показателями явились: возраст, антропометрические параметры, особенности неонатального, пубертатного, репродуктивного периодов, а также уровень лептина и прогестерона сыворотки крови, наличие патологии ЖКТ, уровень ХС-ЛПНП и гликемии, экспрессия PTEN в эндометрии.  Чувствительность  и  специфичность разработанной модели составили 89% и 82%.
  10. Разработана модель прогноза течения РЭ на фоне метаболического синдрома, включающая параметры липидного и углеводного обменов, особенности менструальной функции, стадию заболевания, объем висцеральной жировой ткани, уровень эстрадиола и SHBG сыворотки крови, уровень PAPP-A в опухоли. Чувствительность и специфичность предложенной математической модели составили 78% и 83%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

  1. Выявленные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения как дополнительные критерии риска развития этой патологии.
  2. Прогноз риска развития РЭ у больных ГП на фоне метаболического синдрома должен проводиться с учетом анамнестических, антропометрических, гормонально-метаболических, иммуногистохими-

ческих параметров по следующей формуле: 

Y1=6,72*Х1+22,39*Х2+3,57*Х3+0,28*Х4+7,04*Х5+1,32*Х6+7,76*Х7+12,38*Х8+2,65*Х9-10,46*Х10+12,02*Х11+30,08*Х12+0,02*Х13+6,21*Х14+10,83*Х15+27,57*Х16-1791,51;

Y2=6,17*Х1+19,85*Х2+2,48*Х3+0,15*Х4 +10,76*Х5+1,12*Х6+6,03*Х7+10,30*Х8+1,22*Х9-6,59*Х10+11,60*Х11+27,08*Х12+0,02*Х13+5,37*Х14+9,93*Х15+24,57*Х16-1527,06,

где Х1– окружность талии;

Х2– саггитальный диаметр;

Х3– длительность нарушения менструального цикла;

Х4– уровень лептина сыворотки крови;

Х5– наличие патологии ЖКТ (1 – патология есть, 2 – нет);

Х6– возраст;

Х7– продолжительность менструации;

Х8– уровень ХС-ЛПНП;

Х9– уровень гликемии натощак;

Х10– уровень прогестерона сыворотки крови;

Х11– окружность бедер;

Х12–  вид вскармливания (1-грудное, 2-исскусственное);

Х13– вес пациентки при рождении;

Х14– уровень тестостерона сыворотки крови;

Х15–  возраст появления вторичных  половых признаков;

Х16– экспрессия PTEN в эндометрии (1 – экспрессия есть, 2 – экспрессии нет)

Процедуру отнесения объекта к классу необходимо проводить в 2 этапа. На первом этапе рассчитываются значения y1 и y2 c использованием значений показателей  у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов. Если y1>y2 , то объект относится к первому классу (рак эндометрия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развитии РЭ у данной пациентки составляет 95%. Если y1<y2 , то объект относится ко второму классу (гиперплазия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развития РЭ у данной пациентки составляет менее 5%.

  1. Построение вероятного прогноза течения РЭ у больных с метаболическим синдромом необходимо проводить с учетом клинико-морфологических показателей - стадии заболевания, гистотипа и степени дифференцировки опухоли, антропометрических, клинико-анамнестических параметров, показателей гормонального статуса, в т.ч. гормонов энергетического обмена; лабораторных показателей, отражающих особенности липидного и углеводного обмена, уровня активности системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани, иммуногистохимических маркеров опухоли и морфометрических показателей апудоцитов в опухолях эндометрия по следующей формуле:

Y1=0,556*Х1+2,774*Х2+0,145*Х3+13,438*Х4 +0,177*Х5+6,526*Х6+9,938*Х7+36,150*Х8 +(-0,881)*Х9 +3,589*Х10+3,817*Х11+0,012*Х12 -407,350;

Y2= -2,179*Х1+1,987*Х2+0,186*Х3+14,173*Х4 +0,027*Х5+6,846*Х6+9,622*Х7+38,367*Х8 +(-1,094)*Х9 +1,756*Х10+3,399*Х11+0,005*Х12 -416,584,

где  Х1– инсулинорезистентность (1 – инсулинорезистентность есть, 2 – инсулинорезистентности нет);

Х2–  уровень триглицеридов сыворотки крови;

Х3–  уровень SHBG сыворотки крови;

Х4–  возраст начала полового развития;

Х5– уровень PAPP-A в опухоли;

Х6– возраст менопаузы;

Х7– возраст начала половой жизни;

Х8– наличие первичного бесплодия (1 – бесплодия нет, 2 – бесплодие есть);

Х9– длительность нарушения менструального цикла;

Х10– стадия заболевания (1 – Ca in situ, IA или IB стадия, 2 – IС, II или III стадия);

Х11– объем висцеральной жировой ткани;

Х12–  уровень эстрадиола сыворотки крови.

       Если y1>y2, то объект относится к первому классу (неблагоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что означает, что риск развития плохого исхода у данной больной составляет 95%. Если y1<y2 , то объект относится ко второму классу (благоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что значит, что риск развития благоприятного исхода составляет 95%.

       Критерием благоприятного прогноза явилось отсутствие рецидивов, метастазов, смерти в течение 60 мес после проведенного лечения.

ПЕРЕЧЕНЬ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Чернышова А.Л. Совершенствование методов диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец // Сборник тезисов III Международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке». – Москва, 2002. – С.57.
  2. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // Материалы 9 Всероссийской конференции онкологов. – 2002 г. – С.-Петербург. – С.295–297.
  3. Чернышова А.Л. Совершенствование методов ранней диагностики рака эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, М.Ф.Ялова, С.А.Глущенко //Сборник тезисов IV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы эндокринологии».- Пермь, 2002. – С.229–230.
  4. Чернышова А.Л. Влияние клеток APUD-системы на пролиферативную активность эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, М.Ф.Ялова, С.А.Глущенко // Актуальные вопросы онкоурологии и онкогинекологии. Материалы межрегиональной конференции. – Барнаул, 2002. – С.228–230.
  5. Чернышова А.Л. Апоптоз при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // VI Ежегодная Российская онкологическая конференция. Материалы конференции. – Москва,2002. – С.126.
  6. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 в неизмененном, гиперплазированном и  малигнизированном эндометрии [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, И.В.Суходоло // Сибирский онкологический журнал. – 2003. – №3. – С.21– 25.
  7. Чернышова А.Л. Состояние APUD-системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // X Российская научная конференция «Человек и лекарство». – Москва, 2003. – С.448. 
  8. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при  пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. – Томск, 2003. – С.225.
  9. Чернышова А.Л. Клетки APUD-системы при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. – Москва, 2003. – С.167–168.
  10. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых. – Москва, 2003. – С.170.
  11. Чернышова А.Л. Клинические, морфологические и ультразвуковые параллели при  пролиферативных процессах эндометрия [текст] / Е.Н.Джемилова, С.А.Величко, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, И.Г.Фролова // Материалы научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». – Томск, 2003. –С.88.
  12.   Чернышова А.Л.  Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы III съезда онкологии и радиологии стран СНГ. –  Минск, 2004. – С.323.
  13.   Чернышова А.Л. Критерии онкологического риска при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Материалы V Конгресса молодых ученых «Науки о человеке». – Томск, 2004. – С.264.
  14. Чернышова А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Российский онкологический журнал, №3, Москва, 2005. – С. 22–25.
  15. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Бюллетень СО РАМН. – 2005. – №3. – С.37–40.
  16. Чернышова А.Л. Клинические, ультразвуковые и морфологические корреляции гиперпластических процессов эндометрия [текст] / Е.Н.Джемилова, С.А.Величко, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, И.Г.Фролова // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии». – Ростов-на-Дону, 2005. – Том1. – С.167–168.
  17. Чернышова А.Л. Апоптоз и ангиогенез в опухолях эндометрия: взаимосвязь с ферментами синтеза и метаболизма эстрогенов [текст] /Н.В.Бочкарева, Н.Г.Крицкая, Л.А.Коломиец, И.В.Кондакова, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2006. –  №3(19). –С.86–87.
  18. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, 2007. – №.– С.39–44.
  19. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. – С.134–135.
  20. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Е.Б.Кравец, А.А.Буланова // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. –С.139–140.
  21. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Н.С.Родичева // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. – С.141–142.
  22. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. – С.169–170.
  23. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, А.Л.Чернышова,  // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. – С.170–171.
  24. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова,  // Сибирский онкологический журнал, приложение, №1. – С.176.
  25. Чернышова А.Л. Особенности ультраструктурной организации эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова  // Сибирский консилиум, медико-фармацевтический журнал. – №7(62). – 2007. – С.137.
  26. Чернышова А.Л. Ультраструктурные характеристики эндокринных клеток эндометрия при железистой гиперплазии и раке [текст] / А.Л.Чернышова, И.В.Суходоло, А.Н.Дзюман, Л.А.Коломиец //Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2007. – С.88.
  27. Чернышова А.Л. Состояние гормонов энергетического баланса у больных пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Е.Б.Кравец, А.А.Буланова, Л.А.Коломиец //Материалы 5 съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2007. – С.89.
  28. Чернышова А.Л. Критерии прогноза онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции. – Барнаул, 2008. – С.313–314.
  29. Чернышова А.Л. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, И.В.Суходоло // Материалы научно-практической конференции.- Барнаул, 2008. – С.314–315.
  30. Чернышова А.Л. Уровень bcl-2 при пролиферативных процессах эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец // Материалы научно-практической конференции. – Барнаул, 2008. – С.159–160.
  31. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Н.С.Родичева // Материалы научно-практической конференции. – Барнаул, 2008. – С.100–101.
  32. Чернышова А.Л. Взаимосвязь апоптоза и неоангеогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова,  Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Н.Г.Крицкая, О.В.Савенкова, А.Б.Мунтян // Российский Онкологический журнал, №1. – 2008. – С.18–23.
  33. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова,  Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Сибирский онкологический журнал, №3(27). – 2008. – С.86–93.
  34. Чернышова А.Л. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, О.Н.Асадчикова // Сибирский онкологический журнал, №5(29). – 2008. – С.68–74.
  35. Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и активность протеасом в опухолях эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова,  Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Л.В.Спирина, С.Л.Стуканов, Т.В.Тропина // Сибирский онкологический журнал, №5(29). – 2008. – С.31–36.
  36. Чернышова А.Л. Активность протеасом и их пулов в ткани рака эндометрия [текст] / Л.В.Спирина, А.Л.Чернышова// Сибирский онкологический журнал, приложение №1. – 2009. – С.187.
  37. Чернышова А.Л. Роль инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков в патогенезе и прогнозе рака эндометрия [текст] / Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова,  Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова // Российский онкологический журнал, №3. – 2009. – С.46–50.
  38. Чернышова А.Л. Клинико-гормональные особенности пролиферативных процессов эндометрия на фоне метаболического синдрома [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева // Проблемы современной онкологии – Материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Барнаул, 2009, С.178.
  39. Чернышова А.Л. Клинические и иммуногистохимические аспекты рака тела матки [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, Н.С.Родичева // Проблемы современной онкологии – Материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Барнаул, 2009, С.179-180.
  40. Чернышова А.Л. Иммуногистохимические маркеры и ферменты метаболизма эстрогенов при раке эндометрия [текст] / А.Л.Чернышова, Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова // Проблемы современной онкологии – Материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Барнаул, 2009, С.181.

МОНОГРАФИИ

  1. Чернышова А.Л. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Н.Г.Крицкая, Н.В.Бочкарева // НТЛ. –Томск, 2003. – 116с.
  2. Чернышова А.Л. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия [текст] / Л.А.Коломиец, Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова, Л.Ф.Гуляева,  А.Л.Чернышова, С.Э.Красильников, Н.Г.Крицкая, А.В.Герасимов, С.Л.Стуканов // НТЛ. – Томск, 2007. – 186с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЖТ – объем висцеральной жировой ткани

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ГПЭ – гиперпластические процессы эндометрия

ИМТ – индекс массы тела

ИПФР – инсулиноподобный фактор роста

ИР – инсулинорезистентность

ОБ – окружность бедер

ОЖТ – объем общей жировой ткани

ОТ – окружность талии

ПЖТ – объем подкожной жировой ткани

РЭ – рак эндометрия

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

СОД – суммарная очаговая доза

СССГ – сексстероидсвязывающий глобулин

ТГ – триглицериды

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ХС – холестерин

ХС-ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ЭПС – эндоплазматическая сеть

APUD – диффузная эндокринная система

IDF – Международная федерация по преддиабету

PAPP-A – протеиназа, расщепляющая инсулиноподобные факторы роста

PTEN – внутриклеточная






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.