WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Макарьянц

Максим Леонидович

ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ АНАЛЬГЕТИКОВ, РАЗРЕШЕННЫХ

К ОТПУСКУ БЕЗ РЕЦЕПТА, У ПАЦИЕНТОВ

С ВЫСОКИМ РИСКОМ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.00.05 внутренние болезни

14.00.25 фармакология и клини-

ческая фармакология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иваново 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования

«Ивановская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные консультанты:

академик РАМН доктор медицинских наук,

профессор                                                        Ивашкин

Владимир Трофимович

академик РАМН доктор медицинских наук,

профессор                                                        Фисенко

Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                Шепеленко

Алексей Федорович

доктор медицинских наук, профессор                Калинин

Андрей Викторович

доктор медицинских наук, профессор                Верткин

Аркадий Львович

Ведущая организация: 3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского.

Защита диссертации состоится «                »                        2007 г.

в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика Н.Н. Бурденко (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко.

Автореферат разослан 28 сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук                                                 Скворцов С.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность темы

Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях – наиболее частые причины применения анальгетиков. По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта (IMS, 1998-2005; DSM 2000-2005). Вместе с тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП [Peura D. et al., 1997]. В доступной отечественной литературе даных о частоте тяжелых осложнений в результате применения безрецептурных анальгетиков найти не удалось.

Проблема безопасности безрецептурных анальгетиков в РФ усугубляется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном употреблении с НПВП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность. Если у лиц, получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1 [Peura D., 1996]. В отечественной и зарубежной литературе представлены противоречивые мнения о возможности нежелательных эффектов метамизола и парацетамола в отношении слизистой оболочки желудка [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., 2000; Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000; Шептулин А.А., Ивашкин В.Т., 2000; Martinez С., Weidman E., 1995; Blot W., 1998]. Более активная дискуссия ведется в специализированной прессе о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В., 1999; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 1998; Prescott L.F. 2000]. Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии [Брико Н.И., 2000; Горбунов М.А., 1998; Минушкин О.Н., 2007; Ярема И.В., 2003].

Широкая распространенность суставных заболеваний и НПВП-гастропатии в результате их лечения [Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2000] поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.

Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков у детей в возрасте до 3 лет в качестве жаропонижающих средств, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты [Таболин В.А., 1993]. Имеющиеся сообщения о возможности развития анемии у детей в результате применения парацетамола, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у детей, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой.

В отличие от мировой структуры потребления безрецептурных анальгетиков, в которой доля парацетамолсодержащих анальгетиков составляет около 40%, в РФ парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах по причине высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении. Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов прежде всего в отношении его предполагаемых гепатотоксических свойств. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у населения [Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., 2000].

Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.

Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.

Цель работы: оптимизация симптоматической лекарственной терапии болевого и лихорадочного синдромов у пациентов с повышенным риском осложнений на анальгетики, разрешенные к отпуску без рецепта, путем анализа отечественной практики их применения и частоты токсических реакций, клинико-экспериментального изучения эффективности и безопасности использования парацетамола в качестве модели, разработки на этой основе алгоритмов применения и принципов оценки безопасности безрецептурных анальгетиков.

Задачи исследования

  1. Установить объем, структуру потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в РФ, и частоту токсических реакций, потребовавших госпитализации в результате их применения.
  2. Изучить влияние изолированного и совместного применения парацетамола и этанола на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у экспериментальных животных (крыс).
  3. Установить эффективность парацетамола в отношении болевого синдрома в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии.
  4. Оценить эффективность и безопасность парацетамола при лихорадочном синдроме у больных хроническими заболеваниями печени без признаков печеночной недостаточности, включая пациентов с гриппоподобным синдромом на фоне интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.
  5. Исследовать влияние парацетамола на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, вызванной применением НПВП, а также оценить возможность применения парацетамола в качестве обезболивающего средства у пациентов с ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.
  6. Определить безопасность и эффективность парацетамола у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой и оценить его влияние на реологические показатели крови.
  7. Оптимизировать стандарты лечения болевого и лихорадочного синдромов у отдельных контингентов больных с повышенным риском осложнений на применение анальгетиков (хронический панкреатит алкогольной этиологии, хронический вирусный гепатит С и цирроз печени, НПВП-гастропатия, дети в возрасте до 3 лет) и предложить подходы к оценке безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.

Научная новизна

Установлены объем и соотношение потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации (АСК, метамизол и парацетамол). Впервые определены частота и причины отравлений безрецептурными анальгетиками, потребовавшие госпитализации в специализированный токсикологический центр.

Показано отсутствие гепатотоксического и гастротоксического действия парацетамола в терапевтических дозах при сопутствующем употреблении этанола.

Впервые продемонстрирована безопасность и эффективность парацетамола в составе комбинированной терапии болевой формы хронического панкреатита алкогольной этиологии.

Доказаны эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося вследствие интерферонотерапии, и отсутствие отрицательного воздействия на показатели лабораторных тестов, отражающих состояние печени, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и циррозом печени.

Установлено отсутствие негативного влияния парацетамола на слизистую оболочку желудка у больных ДОА с гастропатией в результате применения НПВП.

Определены новые показания к назначению парацетамола для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите и ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.

Впервые выявлено положительное влияние парацетамола на реологические показатели крови и на клеточную мембрану лейкоцитов у детей в возрасте до 3 лет с лихорадочным синдромом на фоне острых респираторных заболеваний.

Разработаны подходы к применению безрецептурных анальгетиков у отдельных категорий больных и предложены принципы клинической оценки безопасности препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.

Практическая значимость

       Обоснована целесообразность изменения практики применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, с расширением использования парацетамола на основании данных о частоте тяжелых осложнений, потребовавших госпитализации.

В результате исследований подтверждена хорошая переносимость парацетамола в терапевтической дозе у пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, включая лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, и у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой на фоне острых респираторных заболеваний. На основании последнего предложен алгоритм купирования лихорадки у детей до 3 лет.

       Расширены показания к применению парацетамола: при болевом синдроме вследствие обострения хронического панкреатита, при инфекционной лихорадке у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени, при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии, проводимой пациентам с вирусным гепатитом С, при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией. Усовершенствован алгоритм лечения и профилактики НПВП-гастропатии.

       Внедрение в клиническую практику результатов исследования позволяет уменьшить частоту нежелательных реакций у пациентов с высоким риском осложнений в результате использования анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, и снизить прямые и косвенные финансовые затраты на лечение таких осложнений.

Реализация результатов исследования

Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники пропедевтики внутренних болезней, гепатологии и гастроэнтерологии им. В.Х.Василенко ГОУ ВПО «Московская  медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детском отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московская  медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Издано методическое руководство для врачей и студентов «Ненаркотические анальгетики» (Иваново, 1999).

Разработаны рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации «Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП-гастропатии)» (Москва, 2000).

Издано пособие МЗ РФ для врачей «Рациональное применение антипиретиков у детей» (Москва, 2000).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

  1. Использование безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации характеризуется преобладанием потребления АСК и метамизола, высокой частотой тяжелых токсических реакций, требующих госпитализации в результате их применения, что обосновывает целесообразность оптимизации подходов к назначению безрецептурных анальгетиков в РФ и более широкому применению парацетамола.
  2. Экспериментальные данные и клинические результаты применения парацетамола в терапевтических дозах у больных хроническими заболеваниями печени, обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии, НПВП-гастропатией и предполагаемым высоким риском нежелательных реакций на применение анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, свидетельствуют о его достаточной эффективности и отсутствии клинически значимого токсического действия при непродолжительном использовании.
  3. Парацетамол является безопасным и эффективным средством купирования лихорадочного состояния у детей в возрасте до 3 лет и оказывает положительное влияние на реологические показатели крови.
  4. Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.

Апробация диссертации

       Результаты исследований доложены на: VII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); научно-практической конференции, посвященной 65-летию МНИИ уха, горла и носа (Москва, 2000); VIII Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001), I Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), а также на научных конференциях ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Иваново, 2003, 2004).

В ходе выполнения работы получен патент «Иммуномодулирующие свойства парацетамола при лечении острых воспалительных заболеваний у детей».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 39 печатных работ, из них 6 в научных журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий…», рекомендованных ВАК РФ и одна монография.

Объем и структура диссертации

       Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста и включает: введение, 7 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы из 449 источников (25 отечественных и 424 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 19 рисунками, 4 клиническими наблюдениями, содержит 3 приложения.

       

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в период с 1998 по 2004 г. на базах: НИЦ ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», клиники пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (отделение хронических заболеваний поджелудочной железы и кишечника и отделение гастроэнтерологии), ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детского отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», отделения клинической токсикологии ГУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи имени И.И.Джанелидзе».

Для анализа потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, включая жаропонижающие средства, использовалась база данных независимого международного агентства по исследованию фармацевтических рынков «Intercontinental Marketing Services» (IMS). Для определения объема потребления из базы данных отбирались торговые названия безрецептурных препаратов, содержащих парацетамол, АСК и метамизол натрия (анальгин), определялось количество реализованных упаковок за год. По базе данных Регистра лекарственных средств находилось количество таблеток в упаковке и содержание действующего вещества в каждой таблетке. Количество действующего вещества в каждой таблетке умножалось на количество таблеток в упаковке. Затем количество реализованных за год упаковок умножалось на содержание действующего вещества в упаковке. Объем реализованных препаратов выражался в килограммах в расчете на действующее вещество.

Для определения тенденции в потреблении безрецептурных препаратов исследовалась динамика объемов потребления за период 1996-1998 гг.

Анализ частоты отравлений безрецептурными анальгетиками проводился ретроспективно по данным госпитализаций в токсикологический центр г. Санкт-Петербурга за 1993-1998 г. Пациенты госпитализировались с диагнозом острого лекарственного отравления. Определялось число госпитализаций за год с отравлениями различной этиологии.

В целях изучения влияния парацетамола и его комбинации с этанолом на морфологическую структуру печени и слизистой оболочки желудка проведено экспериментальное исследование на беспородных крысах-самцах с массой тела 200-220 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария, получали комбинированный гранулированный корм.

Были выделены четыре группы по 10 животных в каждой: контрольная - крысам давали через рот физиологический раствор 2 раза в сутки; первая экспериментальная - животные получали внутрь 2 раза в сутки по 1 мл суспензии парацетамола в физиологическом растворе (1 мл суспензии содержал 0,005 г парацетамола); вторая экспериментальная - животные получали 0,70 мл этанола (20% водный раствор) по 2 раза в сутки; третья экспериментальная группа получала этанол и парацетамол в тех же дозах. Введение указанных жидкостей осуществлялось специальным шприцем-дозатором через рот и продолжалось в течение 5 дней.

Расчет разовой и суточной доз парацетамола и этанола производился исходя из средних терапевтических доз для человека в пересчете на массу тела крысы. Рекомендованная разовая терапевтическая доза парацетамола у человека составляет 0,5-1 г (10-15 мг/кг), суточная, соответственно, 2-4 г (40-60 мг/кг/сут). ED50 парацетамола у крыс составляет 17 мг/кг[Vinegar R., 1990] Разовая доза парацетамола у крыс в исследовании составляла 25 мг/кг, суточная - 50 мг/кг, что соответствует терапевтической дозе парацетамола для взрослого человека со средней массой тела 70 кг.

Средняя суточная доза этанола для человека была принята 250 мл 40% водного раствора этанола. У животного разовая доза составила 0,7 мл, а суточная – 1,4 мл 20% водного раствора этанола, что было эквивалентно суточной дозе этанола 100 или 250 мл 40% водного раствора этанола для взрослого человека.

Забор образцов тканей органов производился через 1 ч после последнего введения растворов. Для исследования забирали кусочки слизистой оболочки дна и тела желудка и из разных долей печени объемом 4 мм3 в количестве 3 штук из разных отделов органа от каждого животного.





Морфологическое исследование препаратов производилось на микроскопе МБИ-15. В качестве морфометрического метода использовался метод «стандартной секущей», применялась окулярная линия длиной 300 мкм [Автандилов Г.Г., 1990]. Количество клеток, пришедшихся на ее длину, принималось за одну варианту. В каждом препарате подсчету подвергалось 5 наложений, выбранных с помощью таблицы случайных чисел. Для каждого экспериментального животного исследовалось по 12 срезов органа (4 среза каждого кусочка из 3 разных отделов органа).

Точки наблюдения: до воздействия, через 5 дней воздействия (минимальный срок, достаточный для появления достоверных изменений).

В исследование безопасности и эффективности парацетамола в терапевтической дозе при лечении болевого синдрома на фоне обострения хронического панкреатита был включен 61 больной хроническим панкреатитом (31 женщина и 30 мужчин), длительность панкреатита колебалась от 0,5 года до 40 лет и составляла в среднем 9,61±1,94 года. Возраст больных колебался от 32 до 73 лет, средний возраст пациентов в основной группе - 51,64±12,62 года, в контрольной группе - 49,52±10,83 лет.

Диагноз хронического панкреатита алкогольной этиологии подтверждался данными клинических, лабораторных и визуализирующих методов исследования: обзорной рентгенографии панкреатической области, компьютерной томографии (КТ), абдоминального ультразвукового исследования (УЗИ), эндоскопической ультрасонографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. У всех больных обострение панкреатита имело алкогольную этиологию.

Уровень употребления алкоголя определяли с помощью теста на выявление расстройств, вызванных употреблением алкоголя AUDIT, [Saunders J. et al., 1993; Babor T. et al., 2001], который у всех пациентов выявил выраженную алкогольную зависимость (средняя сумма баллов по тесту 23,16±5,48, от 16 до 36).

Пациенты были разделены на две группы: основную – получавшую кроме базисной терапии парацетамол (30 человек), и контрольную – получавшую только базисную терапию (31 человек). Группы не различались по возрасту, тяжести хронического панкреатита и проводимой базисной терапии. Больные контрольной группы не получали препаратов с анальгетическим эффектом.

Выраженность болевого синдрома в животе оценивалась параллельно самим пациентом и врачом с помощью нескольких методик:

  1. самооценка болей в животе самим пациентам с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), см;
  2. субъективная оценка болей пациентом, баллы;
  3. субъективная оценка болезненности при пальпации живота, баллы;
  4. число областей живота, в которых пациент ощущает боль;
  5. число областей живота, в которых определяется болезненность при пальпации.

Болевой синдром оценивался сразу же после принятия решения о включении пациента в исследование, через первые сутки приема препарата, после завершения курса парацетамола.

Для оценки безопасности и эффективности парацетамола у пациентов с хроническими заболеваниями печени, получающих противовирусную терапию, были исследованы 59 больных с вирусным гепатитом С и циррозом печени различной этиологии.

Включенные в анализ больные были разделены на две группы: первая группа (30 человек) – пациенты с хроническим вирусным гепатитом С, получавшие противовирусную монотерапию интерфероном- в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю, вторая группа (29 пациентов) – больные циррозом печени (в соответствии с модифицированной классификацией по Child-Pugh, у 10 человек - цирроз печени класса А, 11 человек – класс В и 8 человек – класс С). У 6 человек из второй группы заболевание имело алкогольную этиологию, у 12 человек – вирусную (10 - гепатит С, 2 – гепатит В), у 7 пациентов диагностирован первичный билиарный цирроз, у 4 больных – криптогенный цирроз печени. Средний возраст больных первой группы составил 31,7±8,3 лет и находился в пределах 15-61 года, второй группы – 55,6±17,1 лет (21-75 лет). Длительность заболевания у пациентов обеих групп колебалась от 0,5 года до 32 лет и составляла в среднем 11,51±2,08 года.

Диагноз у пациентов обеих групп был верифицирован по данным клинических, лабораторных (включая вирусологические), инструментальных (КТ, УЗИ, фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС)) методов исследования, а также на основании результатов гистологического исследования ткани печени, полученной при пункционной биопсии.

Пациенты отмечали фебрильную лихорадку, в связи с чем получали парацетамол в качестве жаропонижающего средства.

16 пациентов принимали парацетамол в дозе 500 мг в день, 31 человек -1000 мг в день и 12 больных - 1500 мг в день. Длительность приема парацетамола варьировала от 1 до 12 дней (в среднем 7 дней).

Эффективность жаропонижающей терапии оценивали по нормализации температуры тела (ниже 37,0оС).

Субъективная переносимость препарата оценивалась по появлению каких-либо жалоб во время приема парацетамола или в первые дни после его отмены, визуализация состояния слизистой желудка – по данным ФЭГДС, которая проводилась после окончания применения парацетамола 29 пациентам: 17 больным первой группы и 12 второй. Показанием для проведения ФЭГДС было наличие жалоб на боли в области живота и диспепсические явления, которые могли трактоваться как возможное проявление гастропатии.

Динамика клинико-лабораторных данных оценивалась до приема парацетамола и после завершения лечения.

Проводилось клиническое обследование больных, ЭКГ, общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты), биохимический анализ крови в целях уточнения функционального состояния печени и почек.

Для изучения возможности и безопасности применения парацетамола у больных ревматическими заболеваниями на фоне НПВП-гастропатии в данный фрагмент исследования было включено 20 больных ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.

В данной группе было 17 женщин и 3 мужчин, средний возраст пациентов составил 54,1±17,0 лет и колебался от 31 до 59 лет.

Длительность заболевания колебалась от 2 до 12 лет, продолжительность приема НПВП - от 1 года до 10 лет. Пациенты получали в среднетерапевтических дозах следующие НПВП: диклофенак – 8 чел., индометацин – 4 чел., ибупрофен – 5 чел., пироксикам – 3 чел. 50% больных проводилось внутрисуставное введение глюкокортикостероидов. В исследование не включались больные, принимавшие АСК в антиагрегантных дозах, но не получавшие иных НПВП.

У всех пациентов, включенных в исследование, в анамнезе была зафиксирована НПВП-гастропатия.

В связи с наличием гастроэнтерологических жалоб пациентам отменяли НПВП и назначали парацетамол по 1 г 3 раза в день в течение 10 дней.

Эффективность применения парацетамола как обезболивающего средства устанавливали на основании самооценки болевого синдрома на фоне применения препарата с помощью ВАШ.

Безопасность применения парацетамола оценивалась по динамике имеющихся эрозивно-язвенных изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и изменению гастралгий и диспепсических явлений.

Всем пациентам до начала приема парацетамола и 17 по окончанию курса (на следующий день) проводилась ФЭГДС. Анализировалось наличие единичных и множественных (n<10) эрозий слизистой оболочки желудка, язв, а также подслизистых геморрагий. Динамика считалась положительной при наступлении рубцевания язвы или эпителизации эрозий, исчезновении или уменьшении числа подслизистых геморрагий.

Исследование эффективности парацетамола у детей проводилось с 1998 по 1999 г. и включало оценку его безопасности на основании сообщений о нежелательных эффектах из клиник, в которые высылался парацетамол для детей, клинической эффективности, а также изучение влияния препарата на реологические показатели крови у детей с острыми респираторными заболеваниями дыхательных путей.

Работа проводилась в 9 городах РФ, в нем участвовало 824 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 3 лет (Москва - 124, Санкт-Петербург - 100, Магнитогорск - 160, Новосибирск - 80, Самара - 80, Томск - 80, Челябинск - 80, Ярославль - 80, Иваново - 40).

Рекомендовались разовая (10-15 мг/кг) и суточная дозы парацетамола (60 мг/кг). В рамках данной программы отслеживались нежелательные эффекты применения препарата, о чем подавалась информация в центр по отслеживанию и регистрации нежелательных эффектов – ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Оценка эффективности и безопасности парацетамола у детей с острыми респираторными заболеваниями дыхательных путей и исследование влияния парацетамола на реологические показатели крови проводились в рамках открытого контролируемого исследования влияния парацетамола на реологические показатели крови на базе детского пульмонологического отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» в 1998 г.

В исследование были включены 60 детей в возрасте от 3 мес до 3 лет с заболеваниями респираторной системы бактериальной этиологии (острый бронхит, острая пневмония), находившиеся на стационарном обследовании и лечении. Диагноз верифицировался на основании анамнестических, клинических, лабораторных данных и инструментальных методов исследования.

40 детей получали парацетамол (основная группа). Показание для назначения парацетамола – гипертермическое состояние на фоне острого респираторного заболевания. 20 детей, не получавшие парацетамол и другие анальгетики, составили группу сравнения. При поступлении уровень температурной реакции находился в пределах 37,5С-39,9С. Обе группы существенно не отличались по возрасту, полу, нозологиям, температуре тела при поступлении, а также по лабораторно-клиническим показателям.

Парацетамол применялся в возрастной дозе 10-15 мг/кг, суточная доза не более 60 мг/кг.

Эффективность и безопасность терапии парацетамолом оценивали путем клинического обследования и на основании данных лабораторных исследований при поступлении и после трехдневного курса лечения.

Специальными реологическими методами исследования определялить: микровязкость нейтрофилов, мононуклеаров, лимфоцитов; спонтанная адгезия нейтрофилов, мононуклеаров; спонтанная миграция (СМ) лейкоцитов и миграцию ингибирующий фактор (МИФ).

Методом тонкослойной хроматографии общих липидов на пластинах «Сорбтон» определяли липидный состав мембран клеток (нейтрофилы, мононуклеары, лимфоциты). Денситограммы обсчитывали по инструкции фирмы «Хитачи». Рассчитывали коэффициент отношения Хс/Фл мембран, дающий представление о микровязкости («текучесть мембран»), проницаемости и функциональной активности биомембран.

Определение спонтанной адгезии лейкоцитов проводили раздельно для каждого типа клеток (нейтрофилов и мононуклеаров) по методу Goldrosen M. (1979) в модификации Вартаняна Н.Л. c соавт. (1988), видоизмененному в лаборатории ИвГМА (рац. предложение №2170).

Показатель спонтанной адгезии (ПСА) рассчитывали как отношение разности числа клеток до инкубации и после нее к числу лейкоцитов до инкубации, выраженное в процентах. Выделяли состояния гипо-, нормо- и гиперфункции клеток.

Оценку функциональных свойств нейтрофилов и мононуклеаров осуществляли исследованием их адгезивной способности в присутствии индукторов адгезии, в качестве которых использовали теофиллин, фитогемагглютинин (ФГА) и латекс.

Оценку миграционной способности лейкоцитов проводили в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с применением ФГА в качестве индуктора синтеза лимфоцитами миграцию ингибирующего фактора [George M., Vaughan J., 1962]. РТМЛ ставилась капиллярным микрометодом с цельной кровью по А.Г.Артомовой (1973) в модификации А.А.Польнера, Т.И.Серовой (1976). Измерялась длина зоны миграции лейкоцитов в опытном (с добавлением ФГА) и контрольном капиллярах, и по отношению последних рассчитывали показатель миграции (ПМ), выраженный в процентах. Продукцию МИФ оценивали косвенно по показателю торможения миграции (ПТМ): ПТМ = 100 – ПМ (%). Проводили расчет СМ.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на PC Pentium IV с использованием программ Statistica 6.0 методами вариационной статистики. Оценивалось распределение признака. При распределении, близком к нормальному, вычислялись среднеарифметическое вариационного ряда и средняя ошибка выборки; данные представлены в виде ±. Достоверность различий средних показателей двух вариационных рядов оценивалась по t-критерию Стьюдента. Достоверными считались результаты при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ данных потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, показал, что в Российской Федерации метамизол и АСК применяются значительно шире, чем парацетамол (табл.1).

Таблица 1 - Потребление анальгетиков, разрешенных к применению без рецепта в РФ, в 1996-1998 гг (в кг)

Препарат

1996 г.

1997 г.

1998 г.

абс.ч

%

абс.ч

%

абс.ч

%

Метамизол натрия

809 865

50

777 161

46

665 106

47

АСК

522 439

32

565 602

33

503 576

35

Парацетамол

302 477

18

357 319

21

260 827

18

Всего…

1 634 781

100

1 700 082

100

1 429 509

100

Приведенные данные свидетельствуют, что чаще других применялся метамизол, реже – АСК. Парацетамол применяется реже, чем АСК и метамизол.

Доля парацетамола составила около 20% объема потребляемых анальгетиков и не имела существенных изменений за исследуемый период.

Уменьшение потребления анальгетиков в 1998 г. связано, по-видимому, с экономическим кризисом 1998 г. и снижением покупательной способности населения.

Нами проведен анализ причин острых отравлений лекарственными препаратами в Санкт-Петербурге в 1993-1998 гг. Список препаратов, послуживших причиной отравления, включал 281 наименование.

В 69% случаев отравлений препараты принимались с суицидальной целью, в 9,2% - с целью получить наркотический эффект, в 5% случаев - при самолечении.

Все без исключения случаи интоксикации безрецептурными анальгетиками были обусловлены передозировкой. Во всех наблюдениях токсическая доза превышала разовую терапевтическую дозу для взрослых в 5 раз и более.

Наиболее частыми причинами отравлений, потребовавших госпитализации в токсикологический центр Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи имени И.И.Джанелидзе, были Анальгин и АСК (табл. 2).

Таблица 2 - Частота отравлений безрецептурными анальгетиками

Годы

Анальгин

Баралгин

АСК

Парацетамол

Случаи

% от всех отравл.

Случаи

% от всех отравл.

Случаи

% от всех отравл.

Случаи

% от всех отравл.

1993

17

56,7

 

-

10

33,3

3

10,0

1994

23

57,5

 

-

14

35,0

3

7,5

1995

33

57,9

2

3,5

18

31,6

4

7,0

1996

29

42,0

2

2,9

33

47,8

5

7,2

1997

29

43,3

6

9,0

29

43,3

3

4,5

1998

25

29,8

31

36,9

26

31,0

2

2,4

Проблема отравлений безрецептурными анальгетиками усугубляется за счет значительного увеличения числа случаев отравлений широко используемыми в России анальгином и аспирином. Так, за исследуемый период частота отравлений анальгином колебалась от 29,8 до 57,9%. Однако если говорить о частоте отравлений, потребовавших госпитализации в токсикологический центр в результате применения метамизола в целом (анальгин + баралгин), то она была существенно выше и варьировала от 44,9 до 66,7%. Частота отравлений, потребовавших госпитализации в токсикологический центр, в результате применения АСК колебалась от 31 до 47,8%. В то же время частота отравлений парацетамолом среди этих трех анальгетиков не превышала 10% и имела тенденцию к снижению. Всего за указанный период времени число пациентов, госпитализированных в результате отравления парацетамолом, составило 20 человек, тогда как АСК – 130 человек, а метамозолом – 197 человек, соответственно.

После приведения числа отравлений безрецептурными анальгетиками в Санкт-Петербурге (8% от общероссийского потребления) к объему потребления соответствующих препаратов, выраженному в килограммах, были получены показатели относительной токсичности за 1996-1998 гг., представленные в табл. 3.

При сопоставлении динамики потребления различных безрецептурных анальгетиков в России и количества отравлений ими можно отметить, что, несмотря на рост потребления парацетамола в 1997 г., число отравлений этим безрецептурным лекарственным средством снизилось в отличие от метамизола и АСК.

Таблица 3 – Показатели токсичности анальгетиков-антипиретиков

Препарат

Показатель токсичности,

число отравлений на 1 т препарата

1996 г.

1997 г.

1998 г.

Метамизол

0,4785

0,5629

1,0525

АСК

0,7896

0,6409

0,6454

Парацетамол

0,2066*

0,1049*,**

0,0958*,**

* Достоверность различий показателей токсичности парацетамола по сравнению с метамизолом и АСК (р< 0,001).

** Достоверность различий показателей токсичности парацетамола в 1997 и 1998 гг. по сравнению с 1996 г. (р< 0,05).

Таким образом, несмотря на рост потребления парацетамола в 1997 г., подавляющее большинство случаев отравлений безрецептурными анальгетиками в Санкт-Петербурге было обусловлено передозировкой метамизола и АСК. Передозировка парацетамола встречалась редко, что согласуется с данными о частоте передозировки парацетамола в Москве [Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 1998] и позволяет предполагать сходную ситуацию в целом по Российской Федерации. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности изменения практики применения безрецептурных анальгетиков в РФ в сторону более широкого использования парацетамола.

При гистологическом исследовании фрагментов желудка экспериментальных животных оценивали клеточный состав фундальных желез желудка, который отражает реакцию слизистой оболочки желудка на внешние воздействия.

У животных, получавших парацетамол, морфологическая картина стенки желудка не отличалась от таковой в контрольной группе. Достоверной разницы соотношения главных и обкладочных клеток в контрольной и первой группах не выявлено (табл. 4).

У животных, получавших этанол, было отмечено снижение интенсивности оксифилии цитоплазмы париетальных клеток. Базофилия главных клеток также уменьшалась. В некоторых из них отмечалась пенистость цитоплазмы. Обращали на себя внимание резкая гиперемия и расширение кровеносных сосудов в собственной пластинке слизистой и подслизистой основе стенки желудка, свидетельствующие о раздражении слизистой оболочки желудка. В основном это касалось капилляров и венул.

Таблица 4 – Результаты анализа клеточного состава фундальных желез желудка у экспериментальных животных

Группа

анализа

Количество клеток

Соотношение главных и обкладочных клеток

главные

Обкладочные

Контроль (n=120)

7,60±0,25

3,70±0,21

2,05±0,34

Парацетамол (n=120)

7,60±0,24

3,70±0,19

2,05±0,29

Этанол (n=120)

8,73±0,16*,**

3,50±0,09

2,49±0,07

Парацетамол + этанол (n=120)

8,70±0,16*,**

3,50±0,09

2,49±0,08

* Достоверность различий показателя по сравнению с контрольной группой (р<0,05). ** Достоверность различий показателя по сравнению с группой парацетамола (р<0,05).

Клеточный состав тела и дна фундальных желез принципиально не изменялся. Анализ количественного состава клеток фундальных желез показал достоверное увеличение числа главных клеток и относительно неизмененную популяцию обкладочных по сравнению с контролем.

Морфологическая картина желудка и клеточный состав фундальных желез у животных, получавших парацетамол+этанол, практически не отличались от таковых в группе этанола. У всех животных этих групп отмечалось резкое расширение и кровенаполнение сосудов собственной пластинки слизистой и в подслизистой основе стенки желудка.

Таким образом, при сравнительном морфологическом исследовании слизистой оболочки желудка экспериментальных животных (включая морфометрический анализ) выявлено отсутствие морфологических признаков поражения слизистой на фоне приема парацетамола и появление их у животных, получавших этанол и этанол в сочетании с парацетамолом. Парацетамол не усиливал отрицательного действия этанола на слизистую оболочку желудка у экспериментальных животных.

При гистологическом исследовании биоптатов печени оценивали количество одно- и двухъядерных гепатоцитов, а также их соотношение.

При морфологическом анализе ткани печени в контрольной группе и группе парацетамола не наблюдалось структурных изменений. В третьей и четвертой экспериментальных группах у 3 животных была отмечена морфологическая картина функциональной перегрузки органа. Об этом свидетельствовало увеличение размеров гепатоцитов, увеличение в них числа белковых гранул. У других животных в большинстве гепатоцитов наблюдалась пенистость цитоплазмы и отмечался стаз в центральных венах, что соответствует зернистой дистрофии печени и является характерным для воздействия этанола на печень. У 3 животных, получавших этанол, и у 2 животных из группы парацетамол+этанол были отмечены ограниченные центролобулярные очаги некроза, локальная лейкоцитарная инфильтрация, гидропическая мелковакуольная дистрофия гепатоцитов.

Морфометрический анализ показал отсутствие различий соотношения одно- и двухъядерных гепатоцитов у животных, получавших парацетамол, по сравнению с контролем (табл. 5).

Таблица 5 – Результаты морфометрического анализа гепатоцитов у экспериментальных животных

Группа анализа

Гепатоциты

Соотношение

одноядерные

двухъядерные

Контрольная (n=120)

11,7±0,3

2,3±0,2

5,1±0,8

Парацетамол (n=120)

11,7±0,3

2,2±0,2

5,2±0,8

Этанол (n=120)

9,6±0,2*

5,2±0,1*

1,9±0,1*

Парацетамол+

Этанол (n=120)

9,6±0,2*

5,1±0,1*

1,9±0,1*

* Достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

Число одноядерных гепатоцитов во второй (этанол) и третьей (парацетамол+этанол) экспериментальных группах по сравнению с контролем достоверно снизилось, число двухъядерных гепатоцитов, напротив, – возросло. При этом соотношение одно- и двухъядерных гепатоцитов достоверно снизилось в группах этанола и парацетамол+этанол по сравнению с контролем. При этом морфологические и морфометрические характеристики структуры печени в опытах с введением этанола и этанола в сочетании с парацетамолом достоверных различий не имели.

Таким образом, как свидетельствуют данные исследования, парацетамол в терапевтических дозах не вызывает изменений морфологической структуры печени у экспериментальных животных. В то же время этанол вызывает значимые изменения в печени, а морфологическая картина при одновременном воздействии парацетамола и этанола не отличается от изменений, вызванных одним этанолом. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что парацетамол при использовании его в суточной дозе 4 г не усиливает гепатотоксического действия этанола.

При анализе эффективности парацетамола при болевой форме панкреатита исходная выраженность болевого синдрома, по данным разных методов оценки, приведена в табл. 6.

Как видно из приведенных данных, исходные показатели интенсивности боли не имели достоверных отличий в основной и контрольной группах.

Таблица 6 - Выраженность болевого синдрома у пациентов с хроническим панкреатитом в основной и контрольной группах

Метод

Контроль (n=31)

Основная группа (n=30)

Самооценка по ВАШ, см

5,02±0,35

5,44±0,39

Субъективная оценка болей

пациентом, баллы

2,27±0,13

2,38±0,22

Субъективная оценка болезненности при пальпации живота, баллы

2,27±0,13

2,27±0,13

Число областей живота, в которых пациент ощущает боль

2,53±0,18

2,36±0,11

Число областей живота, в которых определяется болезненность при пальпации

2,43±0,12

2,35±0,13

В основной группе в качестве анальгетика применялся парацетамол. Курс лечения парацетамолом составлял 5 дней по 2 таблетки (по 500 мг) 3 раза в день после еды. Пациенты не принимали нестероидные противовоспалительные средства в период за 7 дней до включения в исследование, в период исследования и в течение 7 дней после завершения приема парацетамола.

Динамика болевого синдрома в обеих группах приведена в табл. 7.

Через 1 сут лечения парацетамолом в основной группе наблюдалось достоверное снижение интенсивности боли только по данным ВАШ.

Различия интенсивности болевого синдрома в основной и контрольной группах через 1 сут применения парацетамола не выявлено.

Через 7 дней лечения достоверно снизилась интенсивность болевого синдрома по всем показателям по сравнению с исходными данными как в основной, так и в контрольной группе, но в основной группе она была достоверно меньше, чем в контрольной.

По данным общеклинического, биохимического, энзимологического анализов крови, ЭКГ, показателей гемодинамики, лечение парацетамолом не оказывало негативного влияния на функцию печени, почек, сердечно-сосудистой системы у наблюдавшихся больных, в том числе у пациентов с алкогольным гепатитом.

Лечение парацетамолом переносилось хорошо. На фоне приема препарата не было отмечено болей в животе или диспептических явлений. У всех больных был завершен 5-дневный курс приема препарата.

К концу курса приема парацетамола не наблюдалось нарушения показателей гемодинамики, изменений на ЭКГ, сдвигов гематологических и биохимических показателей, которые можно было бы расценить как токсическое действие на миокард, почки или печень. Напротив, несмотря на применение парацетамола, у пациента с алкогольным гепатитом наблюдалась нормализация исходно повышенного уровня трансаминаз (АЛТ - 78 МЕ/л, АСТ - 80 МЕ/л).

Таким образом, кратковременное применение парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с обострением хронического панкреатита способствует устранению болевого синдрома, имеет хорошую переносимость.

Результаты исследования подтверждают безопасность парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, так как парацетамол назначался именно в стадию обострения хронического панкреатита алкогольной этиологии, о чем свидетельствовали клинические данные и результаты опросника AUDIT.

Таблица 7 – Выраженность болевого синдрома на фоне приема парацетамола у больных основной и контрольной групп

Метод оценки

Контроль (n=31)

Основная группа (n=30)

до лечения

через 1 день

через 7 дней

до лечения

через 1 день

через 7 дней

ВАШ, см

5,02±0,35

4,25±0,38*

2,63±0,17*

5,02±0,35

4,37±0,40

1,55±0,18*, **

Самооценка болей в животе, баллы

2,27±0,13

2,20±0,16

0,89±0,10*

2,27±0,13

2,23±0,18

0,73±0,12*

Выраженность

болезненности при пальпации живота, баллы

2,27±0,14

2,05±0,12

0,90±0,08*

2,27±0,14

2,04±0,17

0,77±0,09*, **

* Достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными (р<0,05).

** Достоверность различий показателей основной группы по сравнению с контролем (р<0,05).

Полученные данные совпадают с результатами исследования применения парацетамола в терапевтических дозах у пациентов, страдающих зубной болью, на фоне алкогольного опьянения, которое не выявило гепатотоксического действия препарата [Kuffner E., et al., 1997].

Исследование показало достоверную эффективность парацетамола при лечении болевого синдрома при обострении хронического панкреатита в сравнении с контрольной группой пациентов, что может применяться в практике ведения этой распространенной категории больных.

Для исследования эффективности и безопасности парацетамола при его использовании в качестве жаропонижающего средства у больных с заболеваниями печени было сформировано 2 группы: пациенты с: хроническим вирусным гепатитом С (первая группа – 30 человек) и пациенты с циррозом печени (вторая группа – 29 человек).

У всех пациентов первой группы лихорадочный синдром был связан с проведением терапии интерфероном-. Причинами лихорадочных состояний у исследованных больных второй группы были: спонтанный бактериальный перитонит – 1 человек, пневмония (в т.ч. внутрибольничная) – 5 человек, острые инфекции верхних дыхательных путей – 9 человек, инфекции мочеполовой системы – 4 человека, гриппоподобное состояние на фоне терапии интерфероном- – 10 пациентов с циррозом печени, развившимся на фоне хронического вирусного гепатита С.

Температурная реакция на фоне интерферонотерапии у пациентов обеих групп характеризовалась повышением температуры тела выше 38,0оС, головными болями, болями в суставах, мышцах, общей слабостью, иногда тошнотой (2 человека), головокружением (3 человека).

В период за 7 дней до начала исследования и во время его проведения пациенты не принимали НПВП.

В исследовании 16 (27%) пациентов  принимали парацетамол в дозе 500 мг в сутки, 31 (53%) человек - 1000 мг в сутки и 12 (20%) больных - 1500 мг в сутки. Длительность приема парацетамола варьировала от 1 до 12 дней (в среднем 7 дней).

Исходно повышение температуры колебалось от 37,6 до 39,9оС (в среднем 38,7±0,3оС) в первой группе и от 37,4 до 39,2оС (в среднем 38,5±0,3оС) во второй группе.

У пациентов, принимавших парацетамол, в обеих группах наблюдалась нормализация температуры тела в среднем в течение 2 ч после приема препарата. У больных как первой, так и второй групп, получавших интерферон-, на фоне приема парацетамола полностью купировались явления гриппоподобного синдрома, исчезали характерные жалобы.

Таблица 8 – Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне приема парацетамола пациентами с хроническими заболеваниями печени.

Показатели

До лечения

После лечения

Группа с ХВГС (n=30)

Температура, С

38,7±0,3

36,7±0,2*

АЛТ, МЕ

82,16±9,98

58,70±3,92*

АСТ, МЕ

79,42±8,20

52,32±4,21*

Группа с циррозом печени (n=29)

Температура, С

38,5±0,3

36,5±0,2*

АЛТ, МЕ

78,21±7,54

64,20±5,31*

АСТ, МЕ

91,43±7,20

62,67±8,14*

* Достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

В биохимических показателях крови в обеих группах отмечалось снижение уровня сывороточных трансаминаз, несмотря на применение парацетамола (табл. 8).

На фоне приема парацетамола не наблюдалось нарушений показателей гемодинамики, изменений на ЭКГ, гематологических показателей, которые можно было бы расценить как проявление токсического действия на миокард, почки или печень.

На фоне приема препарата ни у одного из больных не отмечено возникновения болей в животе или диспепсических явлений. ФЭГДС, проведенная после окончания применения парацетамола у 17 пациентов первой группы и у 12 второй, не выявила признаков отрицательного воздействия парацетамола на слизистую оболочку желудка. Случаев преждевременной отмены препарата в связи с побочными явлениями не наблюдалось.

Исследование показало, что жаропонижающая терапия парацетамолом является эффективным методом купирования лихорадочных состояний, связанных с сопутствующими инфекциями и с проведением интерферонотерапии у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Препарат может использоваться в дозе 500-1500 мг/сут для ликвидации лихорадки (на протяжении до 12 дней), демонстрирует хорошую переносимость у данной категории больных при применении в указанные сроки. При такой схеме применения не выявлено гепатотоксического действия препарата, а также изменения эффективности патогенетической интерферонотерапии у этих групп пациентов. Результаты ФЭГДС, полученные после окончания применения парацетамола у 29 пациентов, включая 12 пациентов с циррозом печени, показали отсутствие негативного влияния парацетамола в терапевтических дозах на слизистую оболочку желудка у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе проходящими курс интерферонотерапии.

Важно подчеркнуть, что, несмотря на применение парацетамола у больных с хроническими заболеваниями печени, уровень трансаминаз достоверно снизился. Полученные результаты эффективности и хорошей переносимости парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с циррозом печени согласуются с данными о безопасном применении этого анальгетика при хронических заболеваниях печени [Benson G., 1983].

Эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося в результате интерферонотерапии у больных циррозом печени и хроническим вирусным гепатитом С, и его хорошая переносимость позволяют расширить показания к его клиническому применению.

На основании полученных данных и результатов других исследований парацетамол можно считать предпочтительным препаратом в тех случаях, когда пациентам c хроническими заболеваниями печени с сохранной функцией органа необходимо назначить анальгетики.

У всех пациентов, включенных в исследование эффективности и безопасности парацетамола в терапевтической дозе при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией, были зафиксированы признаки повреждения слизистой оболочки желудка. У 13 пациентов в анамнезе был выявлен язвенный дефект слизистой оболочки желудка на фоне применения НПВП. Время с момента рубцевания язвенного дефекта до включения в исследование варьировало от 6 мес до 3 лет и составило в среднем 1,7±0,9 лет. 12 пациентов на момент включения в исследование предъявляли жалобы на боли в эпигастральной области и 16 человек – на диспепсические явления.

Повторные эндоскопические исследования удалось провести 17 пациентам. 2 пациента прекратили прием парацетамола в связи с усилением артралгий, 1 отказался от проведения повторной ФЭГДС.

На фоне применения парацетамола ни у одного из пациентов не отмечалось появления гастралгий или диспепсических явлений. Из 12 пациентов, исходно имевших гастралгии и диспепсические явления, они сохранялись у 7, несмотря на отмену НПВП. Полностью исчезли у 5.

При повторной ФЭГДС ни у одного из пациентов не было отмечено появления новых язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки. Из 14 пациентов, исходно имевших единичные эрозии и геморрагии слизистой желудка, у 12 человек наблюдалась полная эпителизация эрозий и исчезновение геморрагий, у 2 человек сократилось число эрозий с 2-3 до 1 и полностью исчезли подслизистые геморрагии (табл. 9). Из 6 пациентов с изолированными подслизистыми геморрагиями у 5 отмечалось их полное исчезновение.

Таким образом, парацетамол у больных ДОА, осложненным НПВП-гастропатией, не оказывал негативного влияния на эндоскопическую картину слизистой желудка. Эти результаты дополняют данные ФЭГДС об отсутствии отрицательного воздействия парацетамола на слизистую оболочку желудка, полученные у 29 пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Таблица 9 – Динамика клинико-эндоскопических признаков у больных с НПВП-гастропатией на фоне применения парацетамола

Клинические и

эндоскопические

признаки

Лечение НПВП до парацетамола (n=20)

Лечение

парацетамолом (n=17)

Число больных

%

Число больных

%

Боли в эпигастрии и

диспепсические явления

12/20

60

7/20*

35


Эрозии и геморрагии

14/20

70

2/17*

12


Изолированные

геморрагии

6/20

30

1/17*

6


* Достоверность различий признаков при приеме парацетамола по сравнению с НПВП (р<0,05).

В исследование безопасности и эффективности парацетамола у детей раннего возраста с гиперпирексией вошли 824 ребенка в возрасте от 3 мес до 3 лет (средний возраст 2,1±0,3 года; 429 мальчиков и 395 девочек) с аксиллярной температурой 37,5-39,9С (средняя температура 38,9±0,6С). Причинами лихорадки у них были острые респираторные заболевания: острая пневмония – у 584 пациентов, острый бронхит – у 240 больных.

Большинство включенных в исследование детей (756) принимали парацетамол в детской лекарственной форме (Панадол в форме сиропа, СмитКляйн Бичем, зарегистрирован МЗ РФ). В 5 мл сиропа препарата содержалось 120 мг парацетамола. Распределение препарата осуществлялось ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий». 68 детей получали отечественный парацетамол в таблетированной форме.

Парацетамол назначался в разовой дозе 10-15 мг/кг, повторный прием – не ранее 4 ч, количество приемов – не более 4 в сут. Длительность приема парацетамола определялась клинически, но не превышала 3 сут.

Эффективность парацетамола оценивалась по уровню снижения аксиллярной температуры через 2 ч после его приема: ниже 37С – хорошая, 37-38С – удовлетворительная, выше 38С – неудовлетворительная. Эффективность парацетамола в исследовании была хорошей в 71% случаев, удовлетворительной – в 23%, неудовлетворительной – в 6% случаев.

Безопасность применения парацетамола оценивалась на основании клинического наблюдения и лабораторных исследований до и после приема парацетамола. У большинства пациентов не возникало каких-либо симптомов, которые можно было бы связать с действием парацетамола. Общее количество зарегистрированных нежелательных эффектов парацетамола составило 17 (2% от всех детей, получавших парацетамол). Из нежелательных эффектов были зафиксированы: тошнота – у 9 детей, рвота – у 3 детей, покраснение кожи и кожный зуд – у 5 пациентов. Данные явления ликвидировались самостоятельно после отмены препарата.

       На фоне приема парацетамола не наблюдалось ухудшения состояния гемодинамики, изменений на ЭКГ и в анализах, которые можно было бы расценить как токсическое действие парацетамола на миокард, почки или печень.

По данным открытого контролируемого исследования безопасности и эффективности парацетамола и его влияния на реологические показатели клеточных элементов крови, в большинстве наблюдений препарат показал себя эффективным жаропонижающим препаратом, вызывающим снижение температурной реакции как субфебрильного, так и фебрильного типа уже в первые сутки лечения. До терапии парацетамолом в 8,1% наблюдений состояние больных расценивалось как тяжелое и в 67,6% – средней тяжести. После трехдневного лечения у 31 ребенка (77,5%) общее состояние было оценено как удовлетворительное, у 9 (22,5%) – средней тяжести.

При исследовании влияния парацетамола на отдельные микрореологические показатели крови было установлено, что его эффекты дифференцируются в зависимости от исходного функционального уровня лейкоцитов. В качестве базового оценочного показателя использовали величину спонтанной адгезии нейтрофилов, характеризующую гипо-, нормо- или гиперфункцию клеток (табл.10).

Таблица 10 – Изменение показателей реологических свойств клеток крови у детей под влиянием парацетамола при исходной гипо-, нормо-, гиперадгезивности нейтрофилов (1 – до лечения, 2 – после лечения)

Контролируемые параметры

Гипоадгезивность нейтрофилов

Нормоадгезивность нетрофилов

Гиперадгезивность нейтрофилов

1

2

1

2

1

2

ХС/ФЛ мембран нейтрофилов

0,66±

±0,07

0,86±

±0,05

0,90±

±0,14

0,95±

±0,28

0,86±

±0,11

0,63±

±0,05

р <0,001

p>0,05

р <0,03

ХС/ФЛ мембран

мононуклеаров

0,87±

±0,11

0,94±

±0,12

0,82±

±0,17

0,83±

±0,22

0,76±

±0,11

0,68±

±0,08

ПСА мононуклеаров

15,51±

±3,10

31,72±

±1,84

30,33±

±0,43

31,13±

±0,61

46,71±

±2,00

37,39±

±1,02

р <0,01

p>0,05

р <0,05

ПСА нейтрофилов

36,50±

±5,50

33,01±

±2,84

26,95±

±6,07

31,30±

±1,13

43,41±

±3,31

33,90±

±1,62

p>0,05

p>0,05

р <0,04

ПТМ лейкоцитов

69,53±

±5,76

78,88±

±4,48

80,48±

±8,22

77,70±

±8,11

69,07±

±6,39

71,56±

±4,00

МИФ

30,61±

±2,77

21,12±

±2,48

19,53±

±8,22

22,30±

±8,11

30,16±

±6,77

28,44±

±4,00

р <0,05

p>0,05

p>0,05

Как видно из представленных данных, парацетамол оказывает отчетливое рекондиционирующее влияние в отношении лейкоцитарных клеток, восстанавливая адгезивную способность лейкоцитов со сниженной или повышенной функцией, не нарушая функцию клеток с нормальными показателями адгезии. Можно полагать, что механизм такого воздействия опосредуется через стабилизацию клеточной мембраны, о чем свидетельствуют изменения показателей микровязкости мембран, коррелирующие с показателями спонтанной адгезии нейтрофилов и мононуклеаров. В контрольной группе достоверных изменений микрореологических показателей лейкоцитов до и после назначения парацетамола выявлено не было. В обеих группах не было установлено достоверных количественно-функциональных изменений эритроидных клеток, уровня гемоглобина и скорости оседания эритроцитов.

Таким образом, парацетамол оказывал модулирующий эффект в отношении клеточных мембран лейкоцитов, восстанавливая микрореологические свойства и нормализуя микроциркуляцию.

Проведенное исследование подтвердило высокую эффективность и хорошую переносимость парацетамола в дозе от 10-15 мг/кг до 60 мг/кг/сут у детей с острыми респираторными заболеваниями инфекционной природы. В ходе исследования было установлено, что парацетамол оказывает модулирующий эффект в отношении клеточных мембран лейкоцитов, что способствует восстановлению их микрореологических свойств. При этом результаты нашего исследования не выявили негативного влияния препарата на клеточный состав крови у детей.

Учитывая ограничения, принятые в отношении применения у детей АСК и метамизола в 1999 и 2000 гг. соответственно, и безопасность парацетамола в терапевтических дозах при лечении лихорадки у детей, этот препарат можно считать предпочтительным антипиретиком в педиатрической практике.

В настоящем исследовании мы применили принцип комплексного подхода к оценке безопасности парацетамола, который включал анализ данных литературы о группах высокого риска осложнений в результате его применения, получение сведений о его потреблении и частоте отравлений, потребовавших госпитализации, изучение возможности его назначения у пациентов с высоким риском нежелательных эффектов. Такой подход может использоваться в качестве модели для других анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, в целях более глубокого изучения их безопасности у пациентов с высоким риском осложнений.

Выводы

  1. Данные исследования Российского потребительского рынка анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача, свидетельствуют о том, что чаще других применяются метамизол натрия и АСК – более 665 и 503,5 т, соответственно. Высокая частота тяжелых токсических реакций в результате применения этих препаратов (более 44,9% на метамизол и более 31,0% на АСК) свидетельствует о целесообразности оптимизации симптоматической терапии болевого и лихорадочного синдромов путем более широкого применения менее токсичных анальгетиков.
  2. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что парацетамол в терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на структуру слизистой оболочки желудка экспериментальных животных. Применение парацетамола на фоне приема этанола не приводит в эксперименте к морфологическим изменениям, отличным от такового при изолированном применении этанола.
  3. Парацетамол в терапевтических дозах при ограниченной продолжительности применения не вызывает структурных изменений печени у экспериментальных животных. Морфологические изменения печени у экспериментальных животных после введения этанола в комбинации с парацетамолом не отличаются от таковых при изолированном применении этанола, что свидетельствует об отсутствии усиления гепатотоксического действия этанола при использовании парацетамола в терапевтических дозах.
  4. Применение парацетамола в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии способствует достоверному уменьшению интенсивности болевого синдрома и не оказывает отрицательного влияния на состояние печени, почек и сердечно-сосудистой системы, что подтверждают клинические и лабораторные данные.
  5. Полученные данные об эффективности и хорошей переносимости парацетамола в терапевтических дозах при болевом синдроме у пациентов с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии могут служить основанием для расширения показаний применения парацетамола.
  6. У пациентов с хроническими заболеваниями печени парацетамол в терапевтических дозах продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость для купирования лихорадки, включая гриппоподобный синдром в результате интерферонотерапии при лечении пациентов с вирусным гепатитом С, что также расширяет показания к его применению.
  7. Результаты динамического эндоскопического исследования свидетельствуют о том, что у больных с ДОА, осложненным НПВП-гастропатией, парацетамол в терапевтических дозах при краткосрочном курсе лечения не вызывает развития язв, эрозий и геморрагий слизистой оболочке желудка. Парацетамол может применяться у больных с ДОА вместо НПВП для купирования болей в суставах в тех случаях, когда имеющиеся эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки делают нежелательным продолжение приема НПВП, а клинический эффект парацетамола является достаточным.
  8. Парацетамол хорошо переносится и оказывает выраженный эффект при лечении лихорадки у детей в возрасте до 3 лет с острыми респираторными заболеваниями. При этом парацетамол улучшает микрореологические свойства клеточных мембран лейкоцитов и восстанавливает их нормальную адгезивную способность. Учитывая имеющиеся ограничения для применения АСК и метамизола в педиатрической практике, парацетамол может считаться препаратом выбора для лечения лихорадки у детей.

Практические рекомендации

  1. Парацетамол в терапевтических дозах повышает эффективность проводимого лечения и хорошо переносится пациентами с болевым синдромом при обострении хронического панкреатита алкогольной этиологии и может быть включен в состав комплексной терапии.
  2. Учитывая, что парацетамол не вызывает поражения слизистой оболочки желудка у больных ДОА с НПВП-гастропатией, его следует считать анальгетиком выбора у этой категории пациентов. В тех случаях, когда эффективность парацетамола в отношении болевого суставного синдрома у пациентов с ДОА оказывается достаточной, целесообразно его назначение вместо НПВП.
  3. Принимая во внимание ограничения по применению АСК и метамизола натрия в педиатрической практике, парацетамол можно считать препаратом выбора для лечения лихорадки у детей раннего возраста.
  4. Для купирования лихорадки различной этиологии у пациентов с хроническими заболеваниями печени с сохранной функцией, в том числе при проведении интерферонотерапии у пациентов с вирусным гепатитом С, целесообразно назначать парацетамол в терапевтических дозах короткими курсами под контролем врача.
  5. Парацетамол следует считать предпочтительным препаратом для пациентов с повышенным риском развития лекарственных осложнений в результате применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, в том числе в качестве жаропонижающих средств.
  6. Принцип комплексного клинического подхода оценки эффективности и безопасности парацетамола, включающий анализ данных о потреблении, частоты отравлений и развития осложнений вследствие применения препарата в группах повышенного риска, позволяет получить информацию доказательного характера и может быть использован в качестве модели для оценки безопасности и оптимизации применения других анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта врача.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Рациональное обезболивание в общей практике / Звартау Э.Э. // Нов. мед. журн. – 1997. – № 1. – С. 20–22.
  1. Современные подходы к обезболиванию / Уздеников А.А. // Современные безрецептурные препараты. — Киев, 1997. – С. 24–30.
  1. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков / Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А. // Клиническая фармакология  и терапия. – 1999. – Т. 8, № 5. – С. 51–54.
  1. Ненаркотические анальгетики: Метод. рук-во для врачей и студентов / Громова О.А., Авдеенко Т.В. - Иваново, 1999. – 39 с.
  1. Ненаркотические анальгетики, алкоголь и желудочно-кишечный тракт / Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А., Маевская М.В. // Алкогольная болезнь. – 1999. – № 8. – С. 1–4.
  1. Основные принципы метаболизма лекарств и безопасное применение парацетамола / Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В. // Провизор. – 1999. – № 21. – С. 53–55.
  1. Отравления безрецептурными ненаркотическими анальгетиками / Бабахаян Р.В., Бородавко В.К., Фисенко В.П. // Ремедиум. – 1999. – № 7–8. – С. 49–51.


  1. Рациональное обезболивание / Звартау Э.Э. // Рациональное обезболивание в общей практике: Практ. рук-во для врачей / Под ред. акад. РАЕН чл.-кор. РАМН заслуженного деятеля науки РФ профессора А.М. Вейна. – М., 1999. – C. 3 – 5.
  1. Актуальные вопросы безопасности парацетамола // Клин. фармакол. и тер. – 2000. – № 5. – С.59–60.
  1. Безопасность ненаркотических анальгетиков на примере парацетамола / Фисенко В.П., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. // Нов. апт. – 2000. – № 3. – С. 31–36.
  1. Безопасность парацетамола с точки зрения метаболизма лекарств / Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Маевская М.В. // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 5. – С. 37–44.
  1. Вопросы безопасности безрецептурных анальгетиков-антипиретиков / Фисенко В.П., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 6. – С. 37–44.
  1. Жаропонижающие средства для детей дошкольного возраста: показания к назначению и безопасность // Нов. апт. – 2000. – №12. – С. 24–27.
  1. Изучение влияния парацетамола на слизистую желудочно-кишечного тракта у больных ревматическими заболеваниями / Каратеев А.Е., Ивашкин В.Т., Фисенко В.П. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – Т. X, № 5 (приложение 11). – C. 149.
  1. Исследование безопасности парацетамола в отношении слизистой оболочки желудка у ревматологических больных с язвенным анамнезом / Каратеев А.Е., Фисенко В.П. // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 12. – С.19–21.
  1. К вопросу о гепатотоксичности парацетамола // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 11. – С.14–18.
  1. Морфологическое исследование влияния парацетамола и алкоголя на печень и слизистую оболочку желудка у крыс / Виноградов С.Ю., Фисенко В.П., Ивашкин В.Т., Виноградов Ю.С. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – Т. X, № 5 (приложение 11). – С. 150.
  1. Некоторые аспекты безопасности ненаркотических анальгетиков // Острое и послеоперационное воспаление в оториноларингологии: Тез. науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию МНИИ уха, горла и носа. – М., 2000. – С.181–182.
  1. Ненаркотические анальгетики и поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта / Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Усенко В.А. // Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практ. рук-во / Под ред. А.И. Трещинского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. – Киев.: Морион, 2000. – С. 37–38.
  1. НПВС-гастропатия: актуальность, профилактика, лечение / Шептулин А.А., Каратеев А.Е., Фисенко В.П., Балабанова Р.М., Ивашкин В.Т., Насонова В.А. // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 7. – С. 13–17.
  1. Оптимизация жаропонижающей терапии у детей раннего возраста с респираторными вирусными инфекциями / Баранов А.А., Геппе Н.А., Усенко В.А. // Суч. iнф. – 2000. – № 1. – С. 101–104.
  1. Отравления безрецептурными ненаркотическими аналгетиками / Бабаханян Р.Б., Бородавко В.К., Фисенко В.П., // Безоп. лекарств. – 2000. – № 1. – С. 39–41.


  1. Оценка безопасности и эффективности парацетамола при хроническом панкреатите / Охлобыстин А.В., Буклис Э.Р., Бундина М.В. // Нов. лекарств. преп. – 2000. – № 12. – С.13–18.
  1. Парацетамол в лечении хронического панкреатита / Охлобыстин А.В., Ивашкин В.Т., Бундина М.В., Буклис Э.Р. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – Т. X, № 5 (приложение 11). – С. 151.
  1. Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС - гастропатии) / Балабанова Р.М., Ивашкин В.Т., Насонова В.А., Фисенко В.П., Шептулин А.А., Каратеев А.Е., Прохорова Л.В. // Клин. фармакол. и тер. – 2000. – Т. 9, № 1. – С. 42–44.
  1. Рациональное применение антипиретиков у детей: Пособие для врачей / Ветров В.П., Длин В.В., Османов И.М., Фисенко В.П. – М., 2000. – 24 с.
  1. Современные аспекты рационального обезболивания в общей практике / Усенко Л.В., Звартау Э.Э. // Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практ. рук-во / Под ред. А.И. Трещинского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. – Киев: Морион, 2000. – С. 4–6.
  1. Современные аспекты рационального обезболивания в общеврачебной практике / Усенко Л.В., Звартау Э.Э. // Провизор. – 2000. – № 7. – C. 36–37.
  1. Современные подходы к профилактике и лечению НПВП-гастропатии / Фисенко В.П., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Каратеев А.Е. // Нов. апт. – 2000. – № 7. – С. 39–42.
  1. Влияние парацетамола и алкоголя на морфологическую структуру печени и слизистой оболочки желудка у крыс / Виноградов С.Ю, Виноградов Ю.С. // Клин. фармакол. и тер. – 2001. – №1. – С. 61–63.
  1. Изучение ульцерогенного действия парацетамола у больных ревматическими заболеваниями / Каратеев А.Е., Ивашкин В.Т., Фисенко В.П. // Тез. докл.VIII Рос. нац. конгр.: Человек и лекарство. – М., 2001. – С. 282–283.
  1. Ненаркотические анальгетики и поражение желудочно-кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика / Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. // Клиническая медицина. – 2001. – №3. – С. 4–7.
  1. Оценка безопасности и эффективности парацетамола в комплексном лечении хронического панкреатита / Охлобыстин А.В., Ивашкин В.Т., Фисенко В.П. // Тез. докл.VIII Рос. нац. конгр.: Человек и лекарство. – М., 2001. – С. 173.
  1. Оценка безопасности и эффективности применения препарата парацетамола — «Солпадеин» при хроническом панкреатите / Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Фисенко, В.П., Буклис Э.Р., Бундина М.В. // Провизор. – 2001. – №17. – С. 20–21.
  1. Оценка влияния парацетамола и алкоголя на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у крыс / Виноградов С.Ю., Виноградов Ю.С., Фисенко В.П. // Тез. докл.VIII Рос. нац. конгр.: Человек и лекарство. – М., 2001. – С. 588.
  1. Оценка морфологической картины слизистой оболочки желудка и печени у крыс в результате воздействия парацетамола и этанола / Виноградов С.Ю, Виноградов Ю.С., Фисенко В.П. // Нов. лекарств. преп. – 2001. – №1. – С.26–29.


  1. Применение безрецептурных анальгетиков-антипиретиков в Российской Федерации в аспекте их безопасности // Ведом. науч. центра экспертизы и госуд. контр. лекарств. средств. – 2001. – №1 (5). – С.57–60.
  1. Рациональное применение антипиретиков у детей / Ветров В.П., Длин В.В., Османов И.М., Фисенко В.П. // Consilium Provisorum. – 2001. – №5. – C. 22–24.
  1. Эффективность парацетамола при болевой форме хронического панкреатита / Ивашкин В.Т., Охлобыстин А.В., Фисенко В.П., Буклис Э.Р., // Рос. журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. XI, №1. – С.48–52.
  1. Ненаркотические анальгетики, разрешенные к отпуску без рецепта, в медицинской практике. - Иваново: ООО ИИТ «А-Гриф», 2007. – 48 с.

ПАТЕНТ

  1. Иммуномодулирующие свойства парацетамола при лечении острых воспалительных заболеваний у детей: Патент РФ от 20.6.2000 №2150939.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.