WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

РОДИКОВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПОЗДНИЙ НЕЙРОСИФИЛИС

(КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ)

14.00.13 – нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Иркутск - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:

доктор медицинских  наук, профессор

Шпрах Владимир Викторович,

доктор медицинских  наук, профессор

Прохоренков Виктор Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских  наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна,

доктор медицинских  наук, профессор  Молоков Дмитрий Дмитриевич,

доктор медицинских  наук, профессор  Доронин Борис Матвеевич,

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации»

Защита диссертации состоится « 08 » декабря 2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-рн Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-рн Юбилейный, 100.

Автореферат разослан «__» ______ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости сифилисом в Российской Федерации за последнее десятилетие значительно улучшилась (Кубанова А. А., 2008). Показатель заболеваемости сифилисом в 2007 г. составил 63,1 на 100 000 населения, что в 4,5 раза ниже аналогичного показателя 1997 г., когда был отмечен наибольший пик заболеваемости (277,3 на 100 000 населения). В то же время происходит увеличение удельного веса раннего скрытого сифилиса, представляющего эпидемиологическую опасность, и поздних форм, приводящих к тяжелым поражениям нервной системы (Китаева Н. В. и др., 2008; Кунгуров Н. В. и др., 2008). Статистические данные ФГУ ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения Росздрава за 2008 г. свидетельствуют о неуклонном росте регистрации случаев нейросифилиса в Российской Федерации. Если в 1993 г. в стране было зарегистрировано всего 12 случаев поражения нервной системы при сифилисе, то в 2007 г. нейросифилис был диагностирован у 647 больных.  Сложившаяся эпидемиологическая ситуация требует тщательного изучения причин увеличения заболеваемости нейросифилисом в России, а также раннего выявления и адекватного лечения социально значимой инфекции. Точная эпидемиология сифилитических поражений нервной системы во всем мире неизвестна, и неясно, почему у 6-9 % пациентов после первичного инфицирования развивается поздний нейросифилис (Прохоренков В. И., 2002). Ряд авторов  указывает на отсутствие четких критериев диагностики нейросифилиса в настоящее время (Штульман Д. Р. и др., 1998; Лукьянов А. М., 2000; Самцов А. В. и др., 2006). Это является причиной неполной регистрации нейросифилиса не только в России, но и во всем мире.

       Все также имеют место неудачи в терапии позднего нейросифилиса (Потекаев С. Н., 2000; Заславский Д. В., 2006). Ни один из режимов внутримышечного введения пенициллина не обеспечивает трепонемоцидной концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости (Marra C. M., 2004; Nagano I., Abe K., 2004, Musher D. M., 2008). Критерии эффективности проводимой специфической терапии при позднем нейросифилисе устанавливаются эмпирически. Увеличивается количество научных публикаций, сообщающих о выявлении отклонений в составе цереброспинальной жидкости в течение 3 – 6 месяцев после лечения (Чеботарева Н. В., 2007; Jay C. A., 2006). До настоящего времени нет удовлетворительного объяснения причин случаев, когда реакция микропреципитации в цереброспинальной жидкости сохраняется позитивной на протяжении многих лет, несмотря на адекватное лечение (Лосева О. К. и др., 2004). Реальную угрозу развития нейросифилиса представляет серорезистентность у больных, пролеченных с использованием дюрантных препаратов пенициллина. По литературным данным нейросифилис выявляется у 20-30 % больных с серорезистентностью (Красносельских Т. В. и др., 2001; Аковбян В. А. и др., 2007).        Опасность позднего нейросифилиса заключается в том, что он вызывает необратимые повреждения не только нервной системы, но и многих других органов, приводит к стойкой инвалидизации и гибели больных (Прохоренков В. И., 2001). Поэтому в решении вопросов диагностики и терапии позднего нейросифилиса нуждаются врачи разных специальностей: дерматовенерологи, неврологи, офтальмологи, отоларингологи, психиатры, ортопеды и др. Это определило цель и задачи данной работы.

Цель исследования - изучить клинико-эпидемиологические особенности, механизмы развития позднего нейросифилиса и разработать способ оптимизации его терапии.

Задачи исследования:

  1. Изучить заболеваемость нейросифилисом в Красноярском крае за период 1990-2008 гг. На основе математического анализа панельных данных построить модель заболеваемости нейросифилисом в эпидемический и постэпидемический периоды сифилитической инфекции, а также спрогнозировать уровень заболеваемости на последующие 5 лет.
  2. Выявить факторы, влияющие на развитие позднего нейросифилиса.
  3. Изучить особенности клинической симптоматики позднего нейросифилиса в настоящее время.
  4. Исследовать состояние когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом.
  5. Исследовать количественные и качественные изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе.
  6. Выявить специфические патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе на аутопсийном материале.
  7. Исследовать проницаемость бензилпенициллина натриевой соли кристаллической через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса и оценить эффективность стандартной специфической терапии.
  8. Изучить роль гематоэнцефалического барьера в патогенезе позднего нейросифилиса и на основании полученных данных разработать способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса.

Научная новизна. Впервые изучена заболеваемость ранними и поздними формами нейросифилиса за 18-летний период (1990-2008 гг.) в Красноярском крае и на основании полученных данных смоделирован эпидемиологический процесс поражений нервной системы при сифилисе. Выявлены закономерности развития нейросифилиса в эпидемический и постэпидемический периоды, позволяющие более полно охарактеризовать эпидемиологические и патогенетические особенности поражения нервной системы при сифилисе в большой человеческой популяции (численность населения Красноярского края – 2890,3 тыс. человек, 2008 г.). В работе выполнен математический прогноз заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае до 2013 г., позволяющий сделать вывод о том, что в настоящее время и в последующие 5 лет в структуре заболеваемости нейросифилисом будут преобладать поздние формы поражения нервной системы при сифилисе, что должно учитываться в диагностике и терапии этого заболевания.

Установлено, что 95,5 % больных с поздним нейросифилисом имеют отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания, асоциальный образ жизни), способствующий развитию поражений нервной системы при сифилисе. Наиболее опасными в плане развития позднего нейросифилиса являются скрытые и поздние формы сифилиса.

Изучены изменения в неврологическом статусе у больных с поздним нейросифилисом и обнаружена низкая специфичность клинической симптоматики, отсутствие патогномоничных признаков позднего сифилитического поражения нервной системы в настоящее время. Это обусловливает необходимость проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований в диагностике позднего нейросифилиса.

Проведена оценка когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом с помощью скриннинговых нейропсихологических методик. Выявлено, что когнитивный статус у больных с поздним нейросифилисом снижен до уровня деменции легкой степени выраженности (по шкале MMSE). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (на уровне деменции умеренной степени, MMSE), что обусловлено большей выраженностью специфического дегенеративно-дистрофического процесса в ткани мозга.

Изучены изменения в цереброспинальной жидкости при позднем нейросифилисе и осуществлен сравнительный анализ с показателями цереброспинальной жидкости при раннем нейросифилисе. Полученные данные об уровне цитоза и белка при позднем нейросифилисе свидетельствуют о снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера при этих формах поражения нервной системы. Впервые обнаружено, что при позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ликворе отмечается гипогликорахия. Проведенное исследование позволило установить, что серологические реакции в цереброспинальной жидкости больных поздним нейросифилисом не являются абсолютным диагностическим тестом. Ложноотрицательные серологические реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных.

Описаны патоморфологические изменения в центральной нервной системе при позднем нейросифилисе,  характеризующиеся диффузной пролиферацией астроцитарной глии в ткани головного и спинного мозга, специфическими атрофическими процессами в мозговой паренхиме по типу «ламинарного» выпадения нейронов на фоне интенсивной лимфо- и плазмацитарной инфильтрации. Представлена универсальная клинико-патоморфологическая классификация поражений нервной системы при сифилисе, применимая для практического пользования врачами разных специальностей. 

Исследована проницаемость натриевой соли бензилпенициллина через гематоэнцефалический барьер при поздних формах нейросифилиса с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, получены новые данные о роли гематоэнцефалического барьера в механизме развития поздних форм нейросифилиса, выявлено его значение для специфической терапии. По результатам мониторирования концентрации пенициллина в цереброспинальной жидкости больных во время лечения, установлено, что существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи) / Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08. 12. 2006 г.) недостаточно эффективны в ряде случаев позднего паренхиматозного нейросифилиса (сифилитическая энцефалопатия, сифилитическая миелопатия, первичная сифилитическая атрофия зрительных нервов и др.) вследствие повышенной резистентности гематоэнцефалического барьера при этих формах, что значительно ухудшает прогноз.

На основании полученных данных о механизмах развития позднего нейросифилиса разработан способ повышения эффективности специфической терапии этого заболевания (Способ лечения поздних форм нейросифилиса / М. В. Родиков, В. И. Прохоренков, В. В. Шпрах // Патент на изобретение № 2337684, зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2008 г.).

Практическая значимость работы заключается в том, что ее результаты позволяют:

Сделать вывод о преобладании в настоящее время поздних форм нейросифилиса с сохранением подобной тенденции в структуре заболеваемости нейросифилисом до 2013 г. и,  в соответствии с этим,  изменить тактику ведения больных с поздними и скрытыми формами сифилиса в рамках медико-экономических стандартов (увеличить сроки и интенсивность терапии, увеличить объем дополнительных инструментальных исследований, повысить курсовые дозы антибиотиков).

       Обосновать необходимость обязательного исследования цереброспинальной жидкости у больных со скрытыми и поздними формами сифилиса (Lues latens tarda, Lues latens praecox, Lues ignorata), представляющих наибольшую угрозу развития позднего нейросифилиса

       Применить представленную клиническую и патоморфологическую характеристику различных вариантов и форм позднего поражения нервной системы при сифилисе, выявленные особенности изменений клеточно-белкового состава цереброспинальной жидкости в дифференциальной диагностике заболевания. Учитывать в диагностическом процессе возможность ложноотрицательных серологических реакций в цереброспинальной жидкости у значительного количества (43,8 %) больных с поздним нейросифилисом.

       Использовать в практической работе врачами разных специальностей разработанную клинико-патоморфологическую классификацию поражений нервной системы при сифилисе.

               Рационально применять средства лечения, а также повысить надежность благоприятного прогноза у больных с поздним нейросифилисом с помощью мониторирования содержания пенициллина в цереброспинальной жидкости методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

               Создавать стандарты оказания диагностической и лечебной помощи больным с поздними формами нейросифилиса с учетом обнаруженных особенностей клиники и патогенеза поражений нервной системы.

               Оптимизировать терапию заболевания при использовании предлагаемого способа специфической терапии поздних форм нейросифилиса в условиях осмотического «прорыва» гематоэнцефалического барьера.

Внедрение результатов работы.        Разработан и внедрен в лечебную работу Красноярского краевого кожно-венерологического диспансера «Способ лечения позднего нейросифилиса» (патент на изобретение № 2337684), что позволяет значительно повысить эффективность и качество терапии, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса, традиционно считающихся «малокурабельными».

       Результаты работы легли в основу созданного регионального «Стандарта оказания диагностической и лечебной помощи больным с ранними и поздними формами нейросифилиса» (Красноярский краевой кожно-венерологический диспансер, 2009 г.).

               Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре нейрохирургии и неврологии Института последипломного образования КрасГМУ, кафедре кожных и венерических болезней КрасГМУ, кафедрах неврологии Сибирского Государственного медицинского университета (г. Томск), Новокузнецкого ГИУВа, Иркутского ГИУВа,  при обучении врачей-интернов и клинических ординаторов, а также внедрены в диагностический и лечебный процесс неврологических отделений Красноярского края и Иркутской области. Имеются 10 актов внедрения. 

               Практические рекомендации внедрены и используются в работе не только узких специалистов (неврологов, дерматовенерологов), но и врачей первичного звена здравоохранения (терапевтов, педиатров, семейных врачей, врачей общей практики, консультантов). Материалы исследования включены в учебно-методические пособия «Сифилис. Современные особенности клиники и течения» (2000 г.), «Менингиты и энцефалиты (алгоритмы и критерии диагностики, дифференциальная диагностика)» (2004 г.) и методические рекомендации «Нейросифилис – современные особенности клиники, течения и диагностики» (1999 г.), «Рациональная терапия  менингитов и энцефалитов» (2004 г.), утвержденных Учебно-методическим управлением КрасГМУ.

Положения, выносимые на защиту:

  1. В настоящее время в структуре клинических форм нейросифилиса отмечается значительное преобладание поздних форм нейросифилиса над ранними с сохранением подобной тенденции на ближайшие 5 лет.
  2. Большая часть больных с поздним нейросифилисом имеет отягощенный анамнез, способствующий развитию поздних поражений нервной системы при сифилисе.
  3. Клиническая симптоматика позднего нейросифилиса в настоящее время носит неспецифический характер, а диагностика заболевания требует проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований.
  4. Гематоэнцефалический барьер играет одну из ключевых ролей в механизме развития поздних форм поражения нервной системы при сифилисе. Повышение его проницаемости является условием эффективности специфической терапии.
  5. Предлагаемый способ терапии позднего нейросифилиса (патент на изобретение № 2337684)  позволяет значительно повысить эффективность и качество лечения больных, улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса.

       Публикации. По теме диссертации опубликовано 49 печатных работ, из них 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук; 1 монография; 2 методических рекомендаций, 2 учебно-методических пособия, получены патенты РФ на 2 изобретения.

       Апробация работы. Материалы диссертации представлены на I Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 27-29 мая 2003 г.); на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири (Иркутск, 2003 г.); на II Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 17-19 мая 2004 г.); на I межрегиональной конференции, посвященной теоретическим и клиническим вопросам восстановительной неврологии – (Красноярск, 9 сентября 2004 г.); на XII русско-японском симпозиуме по нейронаукам (Красноярск, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние проблемы нейроинфекции», Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г.); на Сибирском конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (I съезд врачей первичной медико-санитарной помощи Сибирского Федерального округа)  26-28 июня 2006 г. г. Красноярск; на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов, 25-28 сентября 2007 г., Санкт-Петербург); на II российско-японском семинаре по нейронаукам (3-4 октября 2007 г., Красноярск); на Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург,18-19 октября 2007 г.); на Межрегиональной научно-практической конференции неврологов с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» (Красноярск, 28-29 апреля 2008 г.); на Х Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 7-10 октября 2008)

Структура и объем диссертации.        Диссертация изложена на 225 страницах, состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 27 рисунками, 24 фотографиями. Список литературы содержит 84 отечественных и 207 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

1.1. Характеристика объекта и структуры исследования

В период с 1999 по 2008 гг. на клинических базах Красноярского государственного медицинского университета (Краевая клиническая больница, Больница скорой медицинской помощи, Железнодорожная больница, Краевой психоневрологический диспансер), а также в специализированном стационаре (Краевой кожно-венерологический диспансер) под наблюдением находилось 108 больных. Из них: 89 больных с поздними формами нейросифилиса и 19 больных с ранним нейросифилисом. Основным объектом наблюдения явились больные с поздним нейросифилисом. Под качественным признаком «поздний нейросифилис» подразумевались все формы поражения нервной системы сифилитического генеза, развившиеся после 5 лет от первичного заражения сифилисом (Венерические болезни (Руководство для врачей) / Под  ред. О. К. Шапошникова.- М.: Медицина.- 1991).

Распределение больных с поздним нейросифилисом по возрасту и полу представлено в табл. 1. Средний возраст женщин и мужчин составлял 47,35±1,34 лет и 49,86±1,22 лет соответственно (р > 0,05). Самым молодым пациентом был мужчина в возрасте 22 лет, самым старшим – мужчина 78 лет. Наиболее типичной была группа больных в возрасте 47 лет (Мо).

Таблица 1.

Характеристика больных с поздним нейросифилисом

Больные нейросифилисом

Кол-во

Средний возраст в годах по выборке

M±m

±

Средний возраст по совокупности

M±m

±

Границы возрастных групп

n

N

Min

Max

Мо

Женщины

31

89

47,35±1,34*

7,44

48,99±0,92

8,72

35

64

47

Мужчины

58

49,86±1,22*

9,27

22

78

*- межгрупповые различия  статистически незначимы (р > 0,05 по Mann-Whitney)

Средняя продолжительность болезни (табл. 2) при позднем нейросифилисе составила 10,60 ± 0,41 лет, у женщин 11,71±0,69 лет, у мужчин 10±0,50 (р > 0,05). Наименьшая и наибольшая продолжительность заболевания выявлена среди мужчин: сифилитическая атрофия зрительных нервов - 4 года, васкулярный сифилис мозга - 25 лет. Наиболее типичной среди всех больных была продолжительность заболевания 9 лет (Мо). Эти показатели отличаются от общеизвестных литературных данных для позднего нейросифилиса (15-20 лет), что является отличительной особенностью современного нейросифилиса (более быстрое прогрессирование, сопутствующий неблагоприятный анамнез, неадекватное лечение и т. п.).

Таблица 2.

Продолжительность болезни при позднем нейросифилисе

Больные нейросифилисом

Кол-во

Средняя продолжительность болезни в годах

M±m

±

Средняя продолжительность болезни по совокупности

M±m

±

Границы возрастных групп

n

N

Min

Max

Мо

Женщины

31

89

11,71±0,69*

3,82

10,60 ± 0,41

3,88

6

23

9

Мужчины

58

10±0,50*

3,81

4

25

*- р > 0,05 по Mann-Whitney

Большая часть пациентов до начала заболевания (53,9 %) имела постоянную работу, 14,6 % больных были пенсионерами по возрасту, не работали 21,3 % пациентов и 10,1 % больных относились к категории БОМЖ. Среди больных поздним нейросифилисом городских жителей было 62,9 %, сельских – 37,1 %. Большинство пациентов (47,2 %) имело среднее образование, средне-специальное образование – 21,3 %, высшее – 18 %, и начальное образование – 13,5 %. Зависимости клинических показателей, диагноза, продолжительности заболевания от социального статуса не выявлено. Ни один из пациентов не был ВИЧ-инфицированным.

Наиболее часто среди наблюдаемых форм позднего нейросифилиса встречался поздний скрытый («асимптомный») сифилитический менингит - 28 человек, сифилитическая энцефалопатия («прогрессивный паралич помешанных») – 15 человек и сифилитическая миелопатия («спинная сухотка») – 12 больных (рис. 1). Значительно реже диагностировался поздний менинговаскулярный сифилис – у 5 пациентов. Как факт следует отметить, что за весь период наблюдений (18 лет), нам удалось выявить только один случай позднего врожденного нейросифилиса – ювенильную сифилитическую миелопатию («ювенильный табес») у мужчины 22 лет.

       

Рисунок 1. Распределение форм позднего нейросифилиса (абс. цифры)

СЭ – сифилитическая энцефалопатия, СМП - сифилитическая миелопатия, ПМВС - поздний менинговаскулярный сифилис, ВС- васкулярный сифилис, ПСМ – поздний скрытый  сифилитический менингит, АЗН – первичная сифилитическая атрофия зрительных нервов, КВП – сифилитическая кохлеовестибулопатия

               

               Внутри наблюдаемой когорты больных выделялись поздние мезенхимные формы (менингеальные, васкулярные и менинговаскулярные) и поздние паренхиматозные формы (сифилитическая энцефало- и миелопатии, первичная сифилитическая атрофия черепных нервов, сифилитическая кохлеовестибулопатия). На каждого больного заводилась индивидуальная карта, в которой отражались результаты клинического и лабораторного исследований.

               Основными учетными признаками являлись:

  • пол; возраст (в годах); продолжительность болезни (в годах);
  • социальный статус (работает, не работает, пенсионер, БОМЖ), житель города или села, образование (начальное, среднее, средне-специальное, высшее);
  • неврологический статус (в баллах); когнитивный статус (в баллах);
  • количественные (цитоз - кл/мкл, уровень белка – г/л) и качественные показатели ЦСЖ – результаты серологических анализов РМП, РПГА, ИФА («позитивный» - «негативный»);
  • дополнительные параметры ЦСЖ (давление в мм вод. ст., уровень глюкозы и хлоридов в моль/л);
  • содержание бензилпенициллина натриевой соли в ЦСЖ (в мг/л) во время стандартного лечения и при использовании оригинальной методики.

Часть работы была связана с анализом архивного материала. Проанализированы официальные статистические отчеты по заболеваемости сифилисом в Красноярском крае за период 1990-2008 гг. (база данных «LUES» Краевого кожно-венерологического диспансера, зав. отделом информатизации – Крафт В. В.). Учетными признаками являлись:

- ежегодная заболеваемость сифилисом населения Красноярского края (на 100 тыс. населения);

- абсолютное количество больных нейросифилисом с накоплением за год;

На основании выкопировки данных была построена математическая модель заболеваемости нейросифилисом в период эпидемии сифилитической инфекции и в постэпидемический период, а также спрогнозирован уровень заболеваемости до 2013 г..

1.2. Методы исследования

Клиническое исследование

осуществлялось по стандартной методике проведения неврологического осмотра с использованием Оригинальной шкалы оценки неврологического статуса (Е. И. Гусев, В. И. Скворцова, 1991). Методика неврологического обследования общепринята и изложена в многочисленных работах (А. В. Триумфов, 1959; Н. К. Боголепов, 1971; М. Самуэльс и др., 1997; А. А. Скоромец, 2007). Все выявленные неврологические симптомы кодировали, статистически обрабатывали и использовали при сравнительном анализе современной  клинической картины позднего нейросифилиса.

Нейропсихологическое тестирование

Оценку когнитивных функций у больных с поздним нейросифилисом проводили с помощью нейропсихологических методик: Краткой Шкалы оценки психического статуса (MMSЕ - Mini Mental State Examination, М. F. Folstein et al., 1975) и Батареи лобных тестов (FAB - Frontal Assessment Battery, B. Dubois et al., 1999) с оценкой концептуализации, беглости речи, динамического праксиса, простой и усложненной реакции выбора, исследованием хватательных рефлексов. Исследование когнитивного статуса в каждом случае подкреплялось нейровизуализацией (магнитно-резонансная томография) головного мозга больного, результаты которой использовались в интерпретации когнитивных нарушений при различных формах позднего нейросифилиса.

Для оценки специфичности выявленных неврологических симптомов и когнитивного статуса при позднем нейросифилисе проводился сравнительный анализ с аналогичными показателями у больных с дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) II стадии (диагноз дисциркуляторной энцефалопатии устанавливался в соответствии с клиническими критериями и отечественной классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга Е. В. Шмидта, 1985). Группа сравнения (89 пациентов с ДЭ), наблюдаемая на базе неврологического отделения Краевой клинической больницы № 1 (г. Красноярск), была сопоставима с группой нейросифилиса по половому распределению (мужчин/женщин – 58/31), но достоверно старше по возрасту (66,2±2,03 лет, р < 0,05 Mann-Whitney), что характерно для неспецифической цереброваскулярной патологии.

               Лабораторные методы диагностики

       Все лабораторные исследования проводились в лицензированной лаборатории Краевого кожно-венерологического диспансера (главный врач – Катцына Г. И., зав. лабораторией – Климова Е. А.) по стандартизованным методикам. Люмбальная пункция является обязательной диагностической процедурой в соответствии со Стандартом медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи) (Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08. 12. 2006 г.).

       В течение периода наблюдений (1999-2008 гг.) было выявлено 19 больных с ранним нейросифилисом (манифестный сифилитический менингит, ранний скрытый (асимптомный) менингит, ранний менинговаскулярный сифилис, гумма головного мозга), которые стали группой сравнения при исследовании изменений в цереброспинальной жидкости больных с поздним нейросифилисом. Всем больным проводилась люмбальная пункция (поясничный прокол по H. Quincke, 1891) в условиях Краевого кожно-венерологического диспансера с исследованием ЦСЖ в клинико-серологической лаборатории на цитоз, уровень белка, глюкозы, хлоридов и серологические реакции. Кроме этого проводилось измерение давления ликвора с помощью манометра. С целью исключения саногенетических изменений СМЖ в результате пенициллинотерапии, исследование ликвора проводилось до начала специфического лечения. Показателем минимальной патологии ЦСЖ считался следующий состав: белок от 0,4 г/л; цитоз свыше 8-15 клеток (лимфоцитов) в 1 мкл (Фридман А. П. Основы ликворологии.- М.: Медицина.- 1971).

Для серологической диагностики нейросифилиса использовались нетрепонемные и трепонемные тесты в ЦСЖ:

       Скриннинговые: РМП (реакция микропреципитации с кардиолипиновым антигеном), РПГА (реакция пассивной гемагглютинации);

       Специфические: ИФА (иммуноферментный анализ на выявление специфических иммуноглобулинов Ig M и Ig G).

       По результатам серологического тестирования ЦСЖ больных с ранним и поздним нейросифилисом проводился анализ статистической значимости различий качественных признаков по категории переменной «позитивная (серологическая реакция) – негативная (серологическая реакция)» для РМП, РПГА и ИФА.

       Инструментальные методы

В процессе диагностического поиска всем больным на базах ЛПУ г. Красноярска проводилось исследование глазного дна, офтальмопериметрия, рентгенография черепа, костей и суставов. Результаты исследований использовались в дифференциальной диагностике и составлении клинической характеристики позднего нейросифилиса. Оценка состояния слуха и вестибулярной функции осуществлялась по результатам комплексной акуметрии и вестибулометрии в специализированных отделениях. Самостоятельно выполнялись пробы Вебера и Швабаха с камертоном С 128 для выявления специфической костно-воздушной диссоциации при сифилитической кохлеовестибулопатии. Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась в лечебно-диагностическом центре МИБС г. Красноярска на томографе «Magnetom Vision» с напряженностью поля 1,5 Тл, при необходимости использовалось контрастное усиление Gd+ВМА «Омнискан» 10 мл в/в.

Гистологические методы исследования

Больные с поздним нейросифилисом (7 человек: сифилитическая миелопатия – 1, сифилитическая энцефалопатия – 2, васкулярный сифилис мозга – 2, поздний менинговаскулярный сифилис – 1, сифилитическая атрофия зрительных нервов – 1), скончавшиеся по разным причинам в период наблюдения, подверглись патологоанатомическому вскрытию с проведением гистологического исследования аутопсийного материала, полученного из головного и спинного мозга, на кафедре патологической анатомии КрасГМУ (зав. кафедрой – д. м. н., профессор Али-Риза А. Э.). Аутопсийный материал фиксировался в 10 % растворе нейтрального формалина, в дальнейшем обезвоживался, заливался в парафин, готовились серийные срезы толщиной  5 мкм (согласно общепринятым методикам, изложенных в работах Э. Пирса 1962, Г. А. Меркулова 1969 и др.). Препараты окрашивались гематоксилин-эозином, который позволяет изучить строение ядра и цитоплазмы, пикрофуксином по ван-Гизону для идентификации коллагеновых волокон. Микроскопическое исследование и микрофотографирование производились на универсальном исследовательском микроскопе МБИ-6 при увеличениях 9 х 20 и 20 х 40. Данный фрагмент работы выполнялся совместно с к. м. н. Ю. В. Карачевой.

       

       Исследование проницаемости водорастворимой бензилпенициллина натриевой соли кристаллической (БНСК) через гематоэнцефалический барьер у больных с поздним мезенхимным и паренхиматозным нейросифилисом

       Для осуществления данного исследования из наблюдаемой когорты больных с поздним нейросифилисом были выделены 2 группы:

I группа (43 человека) – поздний мезенхимный нейросифилис (поздний скрытый менингит, васкулярный сифилис, поздний менинговаскулярный сифилис);

II группа (10 человек) – поздний паренхиматозный нейросифилис (первичная сифилитическая атрофия зрительного нерва).

Все больные получали лечение по стандартной методике (Клинические рекомендации. Дерматовенерология / ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи)/Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08.12. 2006 г.): БНСК по 10 млн ЕД на 400 мл 0,9% раствора NaCl внутривенно капельно 2 раза в сутки ежедневно в течение 14 дней. Исследование ЦСЖ являлось обязательной диагностической процедурой по Стандарту медицинской помощи больным с поздним сифилисом. У всех наблюдаемых больных осуществлялся забор двух проб ЦСЖ методом люмбальной пункции:  I проба – через 3 дня после начала лечения, II проба – в конце курса терапии (14-й день). Люмбальная пункция проводилась через 30 мин. после инъекции БНСК (Т1/2 для пенициллина – 30 мин), после чего нативный ликвор направлялся в лабораторию кафедры судебной медицины КрасГМУ (зав. кафедрой – д. м. н. Чикун В. И.), где проводилось измерение концентрации пенициллина в ЦСЖ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). По результатам ВЭЖХ проводился анализ статистической значимости различий качественных признаков по категории переменной «Отношение к норме: больше нормы - меньше нормы» у больных I и II групп. За «норму» принята минимальная трепонемоцидная концентрация БНСК в ЦСЖ 0,018 мг/л, согласно международным стандартам (IUSTI: European Guidelines on the Management of Syphilis, 2008).  Делался вывод об уровне проницаемости БНСК через ГЭБ при разных формах позднего нейросифилиса и эффективности проводимой терапии.

Дизайн исследования представлен на рис. 2.

Способ оптимизации терапии позднего нейросифилиса

С целью повышения эффективности специфической терапии при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса III группа больных (36 человек) с поздним паренхиматозным нейросифилисом (сифилитические энцефалопатия, миелопатия, кохлеовестибулопатия) была пролечена с применением авторской методики повышения проницаемости ГЭБ в условиях временного осмотического «прорыва» (патент РФ на изобретение «Способ лечения поздних форм нейросифилиса», № 2337684): за 30 минут до инъекции БНСК пациенту внутривенно капельно в течение 15 минут вводят осмотический диуретик маннитол (стандартный 15 % раствор маннита) в дозировке 2 г/кг, после чего осуществляют стандартную терапию.

Для оценки статистической достоверности большей эффективности предлагаемой методики по сравнению со стандартными схемами лечения нейросифилиса, сравнивались показатели концентрации БНСК в ЦСЖ у больных всех 3-х групп наблюдения. Забор проб ЦСЖ и исследование концентрации БНСК осуществлялись аналогично вышеуказанному исследованию. При обнаружении содержания пенициллина в ЦСЖ выше минимальной трепонемоцидной концентрации делался вывод об эффективной санации нервной системы.

Дизайн исследования представлен на рис. 2.

       

Рисунок 2. Дизайн исследования

Статистические методы исследования        

Статистическая обработка полученных материалов проводилась с использованием компьютерной программы Sigma Stat ver. 3.0 (SPSS Inc., США). Количественные признаки проверяли  на нормальность распределения с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В тех случаях, когда распределение признаков статистически значимо (р<0,05) отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Описательную статистику представляли в виде Ме (Р25; Р75), где Ме – медиана, Р25 и Р75 - соответствующие процентили. Статистическую значимость различий оценивали по критерию Манн-Уитни при сравнении двух независимых выборок. Для сравнения двух и более групп по качественному признаку составляли двумерные таблицы сопряженности. Меру сопряженности качественных признаков оценивали по критерию χПирсона, а для малых выборок - двусторонний точный критерий Фишера. Описание количественных признаков при нормальном распределении в группах сравнения представлено в виде M±m, где М - средняя арифметическая, m - стандартная ошибка средней, кроме того, вычислялась Мо (мода) и (стандартное отклонение). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных (в %) значений. Изменения считались статистически значимыми при р < 0,05. Для построения модели заболеваемости нейросифилисом, а также прогнозирования уровня заболеваемости применялся регрессионный анализ. Все результаты статистической обработки сведены в таблицах и использованы в графических изображениях.

1.3. Специальные методы исследования

Концентрацию БНСК в ЦСЖ больных с поздним нейросифилисом определяли с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). В анализе применялись сорбенты на основе силикагеля с химически привитыми алкильными радикалами (с С8- и С18-группами, стабильные в водных растворах в интервале рН 2-8). Их использование эффективно при анализе биологических объектов и определении важнейших нейромедиаторов в ЦСЖ. Время выхода компонентов, отсчитываемые от момента ввода пробы до регистрации вершины хроматографического пика, или, иначе, объемы подвижной фазы, затраченные на перенос через колонку каждого компонента, дают качественную характеристику анализируемых веществ (рис 3). Сопоставление площадей (или высот) хроматографических пиков позволяет выполнять количественные определения. Операции, выполняемые при обработке хроматограмм: проведение базовой линии; выявление моментов начала и конца пиков; выявление максимумов пиков; измерение площади или высоты пиков; расчет состава анализируемой смеси (рис. 4). Пациентам проводилась люмбальная пункция через 30 мин после последней инъекции БНСК, после чего нативный ликвор направлялся в лабораторию.

Рисунок 3. Вид хроматограммы

Пробы ЦСЖ (10 мкл) вводили в микроколоночный хроматограф «Милихром-5». Колонка – 80 х 2 мм Nucleosil C – 18 100-6. Длины волн – 210, 220, 240, 250, 280 нм, базовая – 210 нм. Элюент А – 0,1 % раствор трифторуксусной кислоты в воде, элюент Б – 0,1 % раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, градиентное элюирование – от 5 до 50 % элюента Б в элюенте А за 20 минут. Скорость потока элюента – 150 мкл/мин. Концентрация БНСК в ЦСЖ наблюдаемых больных сравнивалась с эталоном, полученным в результате добавления в ЦСЖ здорового человека стандартного водного раствора БНСК.

Рисунок. 4. Принципиальная схема обработки хроматограмм

2. Результаты исследования и их обсуждение.

2.1. Эпидемиология нейросифилиса в Красноярском крае (1990-2008 г.)

       

       Анализ эпидемиологической ситуации в Красноярском крае за 18-летний период наблюдений показал, что заболеваемость сифилисом населения Красноярского края в период с 1994 по 1997 гг. достигла уровня эпидемии с максимальным показателем в 1997 г. – 317,2 человека на 100 000 населения (рис. 5).

Сложившаяся ситуация в Красноярском крае в этот период не была эксклюзивной, подобную же эпидемию сифилиса переживала в то время вся страна (заболеваемость в Российской Федерации по официальным данным Минздрава в 1997 г. – 277,6 человек на 100 000 населения). Это было обусловлено целым рядом политических, экономических и социально-демографических изменений, происходивших в то время в государстве.

       В структуре заболеваемости сифилисом в период эпидемии наблюдалось абсолютное преобладание ранних и рецидивных форм сифилиса: в 1997 г. - Lues I – 6421 чел., Lues II recens – 1903 чел., Lues II recidiva – 1054 чел.. (рис. 6). В основном это были молодые мужчины 20-29 лет (рис. 7, 8).

Рисунок 5. Заболеваемость сифилисом населения Красноярского края (1990-  2008 гг.)

Рисунок 6. Заболеваемость населения Красноярского края по формам сифилиса (1990-2008 гг.)

Рисунок 7. Распределение больных сифилисом по полу (1990-2008 гг.)

Рисунок 8. Распределение больных сифилисом по возрасту (1990-2008 гг.) 

После 1997 г. эпидемия сифилиса в крае и стране в целом пошла на спад и в настоящее время составляет в Красноярском крае по данным 2008 г. – 75,3 человека на 100 000 населения. Настоящий период вполне обоснованно можно охарактеризовать как постэпидемический.

Анализ данных регистрации сифилиса нервной системы за 18-летний период (табл. 3) показал, что заболеваемость нейросифилисом в эпидемический и постэпидемический периоды имеет свои характерные особенности. В эпидемический период (1994-1999 гг.), в период бурного роста заболеваемости первичным сифилисом, когда в круг заболевших вовлекается большое количество молодых людей, наиболее часто развиваются ранние мезодермальные формы поражения нервной системы при сифилисе (сифилитический менингит, ранний менинговаскулярный сифилис).  Регистрирующиеся в это время случаи позднего нейросифилиса единичны и являются, как правило, отдаленными последствиями перенесенного сифилиса в 70-х годах прошлого века. Заболеваемость поздним нейросифилисом в 1999 г. составила 0,163 больных на 100 000 населения.

К раннему сифилису в период эпидемии привлечено повышенное внимание со стороны дерматовенерологов, настороженность в отношении раннего висцерального сифилиса и нейросифилиса повышена вследствие большей диспансеризации таких больных (сероконтроль, клиническое наблюдение и конфронтация, скриннинг новорожденных и т. д.). Соответственно, выявляемость раннего нейросифилиса в эпидемический период, когда паренхиматозные повреждения ЦНС еще отсутствуют или редки, была значительно выше. Заболеваемость ранним нейросифилисом в Красноярском крае в 1999 г. регистрировалась на уровне 0,39 на 100 000 населения (в 2,4 раза выше по сравнению с поздним нейросифилисом).

Иная ситуация наблюдается во время спада заболеваемости сифилисом – в постэпидемический период (2000-2008 гг.). В этот период на фоне уменьшения количества новых случаев заражения сифилисом, отмечается все больший рост позднего и скрытого сифилиса, регистрируется все большее количество случаев серорезистентности, которые и являются благоприятной почвой для развития специфических поражений нервной системы. После пика эпидемии прошло достаточное количество времени (более 10 лет) для формирования поздних форм нейросифилиса у больных, которые по разным причинам не получили лечения или получили неадекватное лечение, на фоне серорезистентности после специфической терапии. В Красноярском крае к 2008 г. заболеваемость поздним нейросифилисом по сравнению с 1990 г. возросла в 14 раз и составила 0,45 на 100 000 населения, в то время как новые формы раннего нейросифилиса практически не регистрируются (табл. 3).

Регрессионный анализ панельных данных (выкопировка из официальных статистических отчетов Краевого кожно-венерологического диспансера) показал, что до 2000 г. в Красноярском крае больше регистрировались ранние формы нейросифилиса (R2=0,66). Но с затуханием эпидемии снижается и количество выявленных случаев раннего мезодермального нейросифилиса. В постэпидемический период (с 2000 г. по настоящее время) происходит неуклонный рост числа случаев позднего паренхиматозного нейросифилиса. В результате выведения полиномной кривой был получен математический прогноз до 2013 г. (рис. 9), который подтверждает выводы о том, что в постэпидемический период сифилитической инфекции (в настоящее время и в ближайшие 5 лет) в структуре клинических форм нейросифилиса отмечается и будет отмечаться подавляющее преобладание поздних и скрытых форм сифилитического поражения нервной системы над ранними (в отношении 4:1) (R2=0,97).

В целом, можно констатировать, что за период 1990-2008 гг. заболеваемость нейросифилисом в Красноярском крае выросла с 0,095 на 100 000 населения (1990 г.) до 0,45 на 100 000 населения в 2008 г. – практически в 5 раз (табл. 3). Нейросифилис перестал быть раритетным заболеванием.

Таким образом, анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае выявил основную тенденцию в настоящее время и на ближайшие 5 лет – преобладание поздних форм сифилитического поражения нервной системы как результат отдаленных последствий перенесенной эпидемии сифилиса  в Российской Федерации в 1993-1999 гг.

23

Рисунок 9. Заболеваемость нейросифилисом населения Красноярского края (1990-2008 гг.) в эпидемический и постэпидемический периоды

Формы нейросифилиса (НС)

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

Ранний нейросифилис (РН)

2

2

2

3

3

3

3

4

6

12

7

5

4

1

0

1

1

0

0

Поздний нейросифилис (ПН)

1

1

1

1

1

1

2

3

4

5

7

8

9

9

9

8

9

12

13

Числен. населения в крае (тыс.)

3161,2

3170,3

3172,7

3170,4

3150,7

3128,9

3118,2

3107,4

3092,3

3075,6

3051,1

3032

3015,3

2961,9

2942

2906,2

2906,2

2893,7

2890,3

Заболев. РН на 100 тыс. населения

0,063

0,063

0,063

0,095

0,095

0,095

0,096

0,129

0,194

0,390

0,229

0,165

0,133

0,034

0,000

0,034

0,034

0,000

0,000

Заболев. ПН на 100  тыс. населения

0,032

0,032

0,032

0,032

0,032

0,031

0,064

0,097

0,129

0,163

0,229

0,264

0,298

0,304

0,306

0,275

0,310

0,415

0,450

Заболев. НС на 100  тыс.  населения

0,095

0,095

0,095

0,126

0,127

0,128

0,160

0,225

0,323

0,553

0,459

0,429

0,431

0,338

0,306

0,310

0,344

0,415

0,450

Таблица 3.

24

Заболеваемость нейросифилисом населения Красноярского края (1990-2008 гг.)

2.2. Клиническая характеристика и состояние когнитивных функций у больных с поздним нейросифилисом

Наиболее значимыми неблагоприятными факторами, повлиявшими на развитие позднего нейросифилиса в наблюдаемой группе больных явились: отсутствие специфического лечения сифилиса (58,4 %),  сопутствующие заболевания (68,3 %), черепно-мозговые травмы (41,6 %) и алкоголизм (38,2 %).

Частота выявления позднего нейросифилиса была наиболее высока среди пациентов, имевших в анамнезе неведомый сифилис (Lues ignorata) – 52 (58,4 %) человека, скрытый ранний сифилис (Lues latens praecox) – 11 (12,4 %), скрытый поздний сифилис (Lues latens tarda) – 17 (19,1 %) и вторичный рецидивный сифилис (Lues II recidiva) – 7 (7,9 %) человек (рис. 14). У одного пациента был поздний врожденный сифилис, у одного - третичный сифилис (1,1 %).

Клиническая картина позднего нейросифилиса в наблюдаемой когорте больных была представлена неспецифической симптоматикой, характерной для диффузного многоочагового поражения ЦНС (рис. 10).

Рисунок 10. Неврологические симптомы позднего нейросифилиса

Наиболее значимыми нарушениями при позднем нейросифилисе явились: поражение черепных нервов – у 95,2 % больных (II - 33,7 %, III – 51,7 %, VII – 25,8 %, VIII – 10,1 %), пирамидного тракта (параличи, парезы) – у 71,9 % больных, мозжечка (статико-локомоторная и динамическая атаксия) –  у 76,4 % больных, нарушение функции тазовых органов (недержание мочи) – у 40,4 % больных. Менингеальная симптоматика у больных поздним нейросифилисом носила слабовыраженный характер. Как правило, температурная реакция отсутствовала, субъективные ощущения больных были крайне скудными и стертыми. Это подтверждает мнение многих авторов о поздних формах нейросифилиса как о “выгоревших” стадиях сифилиса, при которых в большинстве случаев воспалительные процессы в оболочках ЦНС незначительны.

Амиотрофия нижних конечностей была выявлена в 2-х случаях наблюдения сифилитической миелопатии. У одного больного с цервикальной сифилитической миелопатией наблюдалась амиотрофия плечевого пояса. У 5 больных с сифилитической миелопатией был диагностирован поздний сифилитический остеоартроз коленных суставов - «сустав Шарко» (фото 1). Сифилитическая артропатия характеризовалась увеличением сустава, ­обычно с выпотом, гиперкинезией вследствие расслабления связок, и деформацией, развивающейся из-за вывихов, подвывихов, переломов и патологического образования новой костной ткани (эбурнеация) по результатам рентгенографии (фото 2). У 3-х больных с сифилитической миелопатией на нижних конечностях были перфорирующие язвы - безболезненные округлые раны, обычно обнаруживаемые на плантарной поверхности стопы, иногда на пятках или тыле стопы.

В отношении зрачкового симптома Арджилл-Робертсона (D. Argyll-Robertson, 1869) следует отметить, что в чистом виде этот признак (ранее считавшийся патогномоничным для позднего нейросифилиса) встречается в настоящее время редко и, как правило, не выражен до степени полного угнетения прямой и содружественной фотореакции зрачков, зачастую обусловлен неспецифическими причинами (катаракта, травма глазного яблока, возрастные  сосудистые изменения и др.). Ярко и выразительно описываемые в XIX-XX вв. психо-эмоциональные нарушения у больных «прогрессивным параличом» (мегаломания, «планетарный» бред, галопирующая деменция и т. п.) в настоящее время практически не встречаются и носят характер сифилитической энцефалопатии с преобладанием неспецифической симптоматики, отличающейся от дисциркуляторной энцефалопатии младшим возрастом больных, большей степенью снижения когнитивного статуса и наличием серологически подтвержденного сифилиса.

С целью объективизации выявленного неврологического дефицита и возможности проведения сравнительного анализа состояние неврологического статуса при позднем нейросифилисе было оценено с помощью Оригинальной шкалы Е. И. Гусева и В. И. Скворцовой, 1991 г. (табл. 4). Наибольшие отклонения от нормы (43 балла) в неврологическом статусе наблюдались при васкулярном сифилисе мозга (25,60±1,65 баллов) и сифилитической миелопатии (30,92±1,11 баллов) (р < 0,001), что объяснимо, учитывая большую степень выраженности дегенеративно-дистрофических и очаговых повреждений нервной паренхимы при этих формах позднего нейросифилиса.

Таблица 4.

Неврологический статус больных с поздним нейросифилисом по Оригинальной шкале Е. И. Гусева и В. И. Скворцовой

Неврологический статус

Поздний нейросифилис (баллы), M±m

M±m для совокупности N=89

Норма

(баллы)

ПСМ

n=28

СЭ

n=15

СМП

n=12

ВС

n=10

АЗН

n=10

КВП

n=9

ПМВС

n=5

Уровень сознания

5

4,07±

0,07

4,92±

0,08

4

5

4,89±

0,11

4,40±

0,24

4,67±0,05

5

Оболочечные симптомы

2,89±

0,06

2,80±

0,11

2,83±

0,11

2,30±

0,21

2,90±

0,1

2,89±

0,11

0,32

2,70±0,06

3

Нарушение окулоцефалических рефлексов

4

3,93±

0,06

3,83±

0,11

0,45

2,50±

0,31

4

3,60±

0,24

3,66±0,08

4

Поражение систем черепных нервов

3,89±

0,06

3,07±

0,21

3,50±

0,15

0,33

3

3

3,80±

0,2

3,29±0,08

4

Поражение пирамидного тракта

6

5,53±

0,19

2,67±

0,28

2,60±

0,27

5,80±

0,13

6

4,20±

0,37

4,97±0,16

6

Изменения мышечного тонуса

5

4,87±

0,09

4,25±

0,25

3,70±

0,15

5

5

3,80±

0,37

4,66±0,07

5

Поражение мозжечка

4

3,60±

0,16

1,25±

0,22

1,90±

0,31

4

2,67±

0,44

0,63

3,14±0,13

4

Расстройства чувствительности

2

1,80±

0,11

0,75±

0,13

0,30±

0,15

2

2

0,80±

0,37

1,54±0,08

2

Нарушение зрения

2

1,73±

0,12

1,67±

0,14

0,26

0,40±

0,16

2

2

1,62±0,07

2

Нарушение функции тазовых органов

3

2,29±

0,34

1,31±

0,36

1,90±

0,38

3

3

2,40±

0,6

2,48±0,11

3

Нарушение трофики тканей

2

1,87±

0,09

1,08±

0,26

1,70±

0,21

2

2

2

1,82±0,05

2

Нарушение высших мозговых функций

3

2,27±

0,30

3

1,20±

0,33

3

3

1,80±

0,37

2,61±0,09

3

СУММАРНЫЙ БАЛЛ

42,79±

0,09*

37,87±

0,80*

30,92±

1,11*

25,60±

1,65*

38,60±

0,34*

40,44±

0,50*

32,80±

2,58*

37,16±

0,68*

43

*- межгрупповые различия статистически значимы  (р < 0,001 по Mann-Whitney)

Фото 1. Больная П., 57 лет, DS: сифилитическая миелопатия. Сифилитический остеоартроз правого коленного сустава: рекурвация в горизонтальной плоскости, деформация суставной сумки и правого тазобедренного сустава.

Фото 2. Больной М., 40 лет, DS: сифилитический остеоартроз левого коленного сустава: деформация суставной сумки с патологическим выпотом. На рентгенограмме сустава визуализируется образование новой костной ткани (эбурнеация)

Для оценки специфичности неврологических симптомов, выявленных при позднем нейросифилисе, был проведен сравнительный анализ с неврологическим статусом больных с неспецифическим диффузным многоочаговым заболеванием головного мозга - дисциркуляторной энцефалопатией. При сравнении отклонений в неврологическом статусе, выявленных у больных с дисциркуляторной энцефалопатией и при позднем нейросифилисе, достоверных различий по степени нарушения (в баллах) той или иной неврологической функции, получено не было (табл. 5). Суммарный балл по Шкале неврологического дефицита для обоих заболеваний был примерно одинаков (37,16±0,68 – поздний нейросифилис, 36,53±0,06 – дисциркуляторная энцефалопатия, р>0,05).

Таблица 5.

Сравнительный анализ неврологического статуса больных с ДЭ II стадии  и больных с поздним нейросифилисом по Оригинальной шкале

Е. И. Гусева и В. И. Скворцовой

Неврологический статус

Поздний нейросифилис N=89

Дисциркуляторная энцефалопатия

N=89 

Норма

(баллы)

Уровень сознания

4,67±0,05

4,80±0,07

5

Оболочечные симптомы

2,70±0,06

2,87±0,11

3

Нарушение окулоцефалических рефлексов

3,66±0,08

3,23±0,02

4

Поражение систем черепных нервов

3,29±0,08

3,10±0,11

4

Поражение пирамидного тракта

4,97±0,16

4,22±0,06

6

Изменения мышечного тонуса

4,66±0,07

4,34±0,02

5

Поражение мозжечка

3,14±0,13

3,48±0,03

4

Расстройства чувствительности

1,54±0,08

1,61±0,07

2

Нарушение зрения

1,62±0,07

1,96±0,03

2

Нарушение функции тазовых органов

2,48±0,11

2,48±0,13

3

Нарушение трофики тканей

1,82±0,05

1,92±0,11

2

Нарушение высших мозговых функций

2,61±0,09

2,21±0,05

3

СУММАРНЫЙ БАЛЛ

37,16±0,68*

36,53±0,06*

43

* межгрупповые различия  статистически незначимы  (р > 0,05 по Mann-Whitney)

Сравнительный анализ подтверждает сообщения ряда авторов о том, что в настоящее время клиническая картина поздних форм нейросифилиса носит неспецифический, малосимптомный характер (Прохоренков В. И. и др., 2008; Marra C. M., 2008).  Патогномоничные признаки, которые могли бы послужить «опорой» для дифференциального диагноза, отсутствуют. Даже при проведении тщательного и всестороннего неврологического осмотра, невозможно достоверно установить диагноз нейросифилиса только по клинической картине заболевания. Это обусловливает необходимость проведения совокупной оценки серологических, клинических и инструментальных исследований.

       Нейропсихологическое тестирование, проведенное у наблюдаемой группы больных с поздним нейросифилисом, обнаружило следующие результаты. По Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) суммарный балл для всей совокупности больных составил 22,40±0,59, что соответствует деменции легкой степени выраженности (табл. 6).

Таблица 6

Показатели нейропсихологического тестирования по шкале MMSE у пациентов с поздним нейросифилисом

Нейропсихологический тест

Поздний нейросифилис (баллы), M±m

M±m для совокупности N=89

ПСМ

n=28

СЭ

n=15

СМП

n=12

ВС

n=10

АЗН

n=10

КВП

n=9

ПМВС

n=5

Ориентация во времени

5

1,8±

0,14

2,92±

0,08

4,3±

0,21

2,8±

0,13

0,17

4,2±

0,2

3,56±0,13

Ориентация в месте

4,96±

0,04

1,8±

0,14

2,83±

0,11

4,2±

0,25

2,8±

0,13

3,11±

0,31

4,4±

0,4

3,55±0,13

Восприятие 3-х слов

3

2,8±

0,11

3

2,9±

0,1

3

2,89±

0,11

3

2,94±0,02

Серийный счет 

4,11±

0,16

0,07±

0,07

1,67±

0,14

3,7±

0,40

1,1±

0,1

1,89±

0,20

0,32

2,46±0,18

Память 

2,43±

0,15

0,27±

0,12

1,62±

0,12

2,4±

0,22

0,2±

0,13

1,78±

0,15

3

1,66±0,11

Называние предметов

2

2

2

2

1,9±

0,1

1,89±

0,11

2

1,98±0,02

Повторение

0,89±

0,06

1

1

1

1

0,78±

0,15

1

0,94±0,02

Выполнение 3-х этапной команды

2,86±

0,07

1,87±

0,09

2,67±

0,14

2,6±

0,16

2,8±

0,13

2,89±

0,11

3

2,63±0,06

Выполнение письменной инструкции

1

1

1

1

0,8±

0,13

0,89±

0,11

1

0,97±0,02

Письмо

1

1

1

1

0,8±

0,13

1

1

0,98±0,02

Рисование

0,93±

0,05

0,13±

0,09

1

0,9±

0,1

0,2±

0,13

1

1

0,73±0,05

MMSE,

общий балл

28,18±

0,21*

13,73±

0,45*

20,75±

0,18*

24,8±

0,61*

17,4±

0,54*

21,11±

0,63*

27,6±

0,4*

22,40±

0,59#

*- межгрупповые различия статистически значимы  (р < 0,001 по Mann-Whitney)

# - различия статистически значимы относительно значений в группе дисциркуляторной энцефалопатии (p<0,05 Mann-Whitney)

Наиболее грубые отклонения в когнитивном статусе, соответствующие деменции умеренной степени выраженности, были выявлены при сифилитической энцефалопатии и первичной сифилитической атрофии зрительных нервов (13,73±0,45 и 17,4±0,54 балла  по MMSE соответственно, р < 0,001). При этих формах позднего нейросифилиса, по результатам нейровизуализации головного мозга (МРТ) обнаруживались наиболее грубые дегенеративно-дистрофические изменения мозговой паренхимы (диффузная атрофия коры головного мозга, перивентрикулярный лейкоареоз, множественные мелкие очаги демиелинизации (status lacunaris) (фото 3). При поздних мезенхимных формах нейросифилиса (поздний скрытый сифилитический менингит, поздний менинговаскулярный сифилис) нарушение когнитивных функций практически не наблюдалось (28,18±0,21 и 27,6±0,4 балла по MMSE соответственно, р < 0,001), а изменения на МРТ носили характер незначительного расширения субарахноидальных пространств по конвексу и единичных мелких очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга.

     

Фото 3. Больная Г., 54 г., DS: сифилитическая  энцефалопатия. МРТ головы в аксиальной и корональной проекциях, Т2-ВИ

       Батарея тестов для оценки лобной дисфункции (FAB) выявила в целом у всей когорты больных поздним нейросифилисом легкие когнитивные нарушения (14,28±0,29) (табл. 7). При этом, у больных с сифилитической энцефалопатией и первичной сифилитической атрофией зрительных нервов диагностировалась деменция лобного типа (10,2±0,11 и 11,8±0,44 балла соответственно, р < 0,001), что дополняет показатели шкалы MMSE для этих форм позднего нейросифилиса и характеризует их как формы с наиболее грубым когнитивным дефицитом. При поздних мезенхимных формах нейросифилиса (поздний скрытый сифилитический менингит, поздний менинговаскулярный сифилис) показатели когнитивных функций находились в пределах нормы (17,07±0,14 и 17±0,32 балла соответственно, р < 0,001).

Таблица 7

Показатели нейропсихологического тестирования по шкале FAB у пациентов с поздним нейросифилисом

Нейропсихологический тест

Поздний нейросифилис (баллы), M±m

M±m для совокупности N=89

ПСМ

n=28

СЭ

n=15

СМП

n=12

ВС

n=10

АЗН

n=10

КВП

n=9

ПМВС

n=5

Концептуализация

2,96±

0,04

2,07±

0,07

2,92±

0,08

2,2±

0,13

2,5±

1,7

2,89±

0,11

3

2,66±0,05

Беглость речи

2,93±

0,05

2,13±

0,09

2,17±

0,11

2,9±

0,1

2,1±

0,1

2,89±

0,11

3

2,60±0,05

Динамический праксис

2,69±

0,10

1,13±

0,09

0,12

0,15

1,2±

0,13

2,22±

0,14

2,8±

0,2

2,07±0,08

Простая реакция выбора

2,86±

0,07

1,93±

0,07

1,92±

0,08

1,9±

0,1

1,9±

0,1

2,11±

0,11

3

2,29±0,06

Усложненная реакция выбора

2,57±

0,10

0,10

1,92±

0,08

1,9±

0,1

1,1±

0,1

0,17

2,2±

0,2

1,90±0,08

Оценка хватательного рефлекса

3

1,93±

0,07

2,92±

0,08

2,8±

0,13

3

2,78±

0,15

3

2,76±0,05

FAB,

общий балл

17,07±

0,14*

10,2±

0,11*

13,83±

0,30*

13,7±

0,45*

11,8±

0,44*

14,89±

0,48*

17±

0,32*

14,28±

0,29#

*- межгрупповые различия  статистически значимы  (р < 0,001 по Mann-Whitney)

#- различия статистически незначимы относительно значений в группе дисциркуляторной энцефалопатии (p>0,05 Mann-Whitney)

Сравнительный анализ результатов нейропсихологического тестирования больных с поздним нейросифилисом и дисциркуляторной энцефалопатией показал: по результатам шкалы MMSE при ДЭ II стадии у больных диагностированы преддементные когнитивные нарушения (суммарный балл 24,85±0,58), по итогам тестов шкалы FAB при ДЭ II стадии были выявлены легкие когнитивные расстройства (13,68±0,13). По критериям Яхно Н. Н. с соавт. (2005 г.) эти нарушения рассматриваются как легкое когнитивное расстройство  или «синдром умеренных когнитивных нарушений» по Petersen R., (2004 г.). Результаты тестирования по шкале MMSE при ДЭ II стадии достоверно (р<0,05) были выше, чем у больных с поздним нейросифилисом. Статистически значимых отличий по итогам тестов шкалы FAB получено не было.

Таким образом, результаты исследований позволили сделать вывод о том, что по сравнению с неспецифической дисциркуляторной энцефалопатией когнитивный статус у более молодых больных с поздним нейросифилисом (средний возраст 48,99±0,92 лет, р<0,05) достоверно ниже (р<0,05) и находится на уровне деменции легкой степени выраженности (по шкале MMSE). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (на уровне деменции умеренной степени выраженности) по сравнению с поздним мезенхимным нейросифилисом, что обусловлено большей выраженностью в первом случае специфического дегенеративно-дистрофического процесса в ткани мозга.

2. 3. Характеристика изменений в цереброспинальной жидкости больных с ранним и поздним нейросифилисом

Сравнительному анализу подвергались результаты исследований ЦСЖ в двух основных группах:

Группа ПН (поздний нейросифилис) – 89 человек;

Группа РН (ранний нейросифилис) – 19 человек.

Основными параметрами для характеристики изменений ЦСЖ в этих группах явились:

  • количественные показатели – уровень белка (г/л), цитоз (кл/мкл).
  • Качественные показатели – результаты серологических реакций РМП, РПГА, ИФА в ЦСЖ («позитивные», «негативные»).
  1. Изменения количественных показателей в ЦСЖ

В группе больных РН изменения в ликворе носили умеренный воспалительный характер (табл. 8), что объяснимо альтеративным процессом в мягких мозговых оболочках, который разворачивается при ранних формах поражения нервной системы при сифилисе. Внутри группы наблюдались достоверные (р<0,001) различия по показателям цитоза между формами СМ и РСМ: наибольший цитоз отмечался при СМ, наименьший при РСМ. Это объясняется большей степенью раздражения мозговых оболочек при клинически манифестных менингеальных формах раннего нейросифилиса, сопровождающихся повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для клеток (лимфоцитов) из крови. Средний уровень цитоза по всей группе находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 65,0 (35,0; 160,0) кл/мкл с максимальным показателем до 230 кл/мкл при манифестном сифилитическом менингите (СМ) и минимальным показателем 12 кл/мкл в единственном случае наблюдения гуммы головного мозга (табл. 10). Наиболее часто (7 больных) при раннем нейросифилисе клеточные изменения в ликворе не превышали 50 кл/мкл (Мо = 35), этот показатель характерен для раннего скрытого сифилитического менингита (РСМ). Уровень белка находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 0,77 (0,66; 0,90) г/л с максимальным показателем 1,5 г/л, обнаруженным при СМ, и минимальным показателем 0,61 г/л при РСМ (табл. 10). Эти различия были статистически значимы (р<0,001). Наиболее часто (9 больных) при раннем нейросифилисе уровень белка в ликворе не превышал 0,7 г/л (Мо = 0,9), этот показатель был характерен для РСМ.

Таблица  8.

Количественные показатели ЦСЖ у больных с ранним нейросифилисом

Форма нейросифилиса

Количество

больных, n

Цитоз

кл/мкл

Белок

г/л

Ранний скрытый менингит (РСМ)

12

48,25 ± 4,87

0,69 ± 0,02

Сифилитический менингит (СМ)

5

172,4 ± 28,40*

1,06 ± 0,13#

Ранний менинговаскулярный сифилис

1

215

0,9

Гумма мозга

1

12

1

*, #- различия статистически значимы относительно группы РСМ (p<0,001 Mann-Whitney) 

       В группе больных ПН изменения количественных показателей в ликворе носили принципиально иной и неоднородный  характер (табл. 9). Статистически значимых различий по уровню цитоза среди поздних паренхиматозных форм не наблюдалось. Зато цитоз и уровень белка при поздних мезенхимных формах нейросифилиса были достоверно (р<0,001) выше, чем при паренхиматозных. В целом по группе ПН средний уровень цитоза, представленного лимфоцитами, находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 12,0 (3,0; 43,0) кл/мкл  с максимальным показателем до 156 кл/мкл при позднем менинговаскулярном сифилисе (ПМВС) и минимальным показателем 1 кл/мкл у 3-х больных с сифилитической миелопатией (СМП), у 2-х больных с сифилитической энцефалопатией (СЭ) и по 1 случаю атрофии зрительного нерва (АЗН) и кохлеовестибулопатии (КВП) (табл. 10). Уровень белка в ликворе больных с поздним нейросифилисом находился в пределах Ме (Р25; Р75) = 0,36 (0,29; 0,62) г/л с максимальным показателем 0,8 г/л, обнаруженным при ПМВС, и минимальным показателем 0,12 г/л в одном случае СЭ.  У большей части больных клеточный уровень в ликворе не превышал 25 кл/мкл (Мо = 2). При проведении сравнительного анализа показателей групп РН и ПН было установлено, что количество клеток в ЦСЖ при позднем нейросифилисе было достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с группой раннего нейросифилиса (табл. 10). Наиболее часто показатели белка в группе позднего нейросифилиса не превышали нормы 0,33 г/л (Мо) и были достоверно (р<0,001) ниже по сравнению с группой раннего нейросифилиса.

Таблица  9.

Количественные показатели ЦСЖ у больных с поздним нейросифилисом

Форма нейросифилиса

Количество

больных, n

Цитоз

кл/мкл

Белок

г/л

Поздний паренхиматозный нейросифилис

Сифилитическая энцефалопатия

15

4,6 ± 1,29

0,26 ± 0,01

Сифилитическая миелопатия

12

3,25 ± 0,76

0,29 ± 0,01

Сифилитическая атрофия зрительных нервов

10

3,9 ± 0,89

0,33 ± 0,01

Сифилитическая кохлеовестибулопатия

9

6,44 ± 3,35

0,27 ± 0,02

Поздний мезенхимный нейросифилис

Поздний скрытый менингит

28

44,46 ± 3,32*

0,65 ± 0,01#

Васкулярный сифилис

10

47,8 ± 10,33*

0,41 ± 0,02#

Поздний менинговаскулярный сифилис

5

121 ± 12,66*

0,63 ± 0,05#

*, # - различия статистически значимы относительно значений в группе паренхиматозного нейросифилиса (p<0,001 Mann-Whitney)

Таблица  10.

Сравнение количественных показателей ЦСЖ у больных с ранним и поздним нейросифилисом

Цитоз (кл/мкл)

Белок (г/л)

РН

ПН

РН

ПН

Ме

65,0

12,0**

0,77

0,36##

Р 25

35,0

3,0

0,66

0,29

P 75

160,0

43,0

0,90

0,62

Мо

35

2

0,9

0,33

Min

12

1

0,61

0,12

Max

230

156

1,5

0,8

**, ##- различия  статистически значимы относительно значений в группе РН (p<0,001 Mann-Whitney)

Таким образом, результаты исследований количественных изменений в ЦСЖ при раннем нейросифилисе позволяют охарактеризовать раннее поражение нервной системы при сифилисе как патологический процесс с умеренной воспалительной мезодермальной реакцией со стороны мозговых оболочек, интимы сосудов, хориоидного сплетения желудочков мозга и повышенным проникновением лимфоцитов и белка крови через поврежденный гематоэнцефалический барьер. Этот процесс обусловливает развитие при раннем нейросифилисе, в основном, мезенхимных форм поражения нервной системы – сифилитического менингита и менинговаскулита.

Обнаруженные показатели цитоза и уровня белка в ЦСЖ больных поздним нейросифилисом подтверждают представление о поздних формах сифилиса нервной системы как о «выгоревших» стадиях сифилиса, при которых воспалительные изменения в ЦСЖ носят минимальный характер.

Специфичность обнаруженных изменений в ЦСЖ больных позволяет сделать вывод о том, что состояние ГЭБ при нейросифилисе характеризуется как «флюктуирующее» - от повышенной проницаемости при раннем и позднем мезенхимном нейросифилисе (в группе РН и среди мезенхимных форм группы ПН отмечались наибольшие показатели цитоза и уровня белка (р<0,001)), до пониженной проницаемости при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса (среди паренхиматозных форм группы ПН отмечались наименьшие показатели цитоза и уровня белка  (р<0,001)). Это положение легло в основу разработанного способа терапии поздних форм нейросифилиса.

  1. Изменения качественных показателей в ЦСЖ

Подтверждением известного факта более частой серопозитивности ликвора при ранних формах сифилиса явились и результаты серологических тестов в ЦСЖ больных группы РН: РМП оказалась положительной у 78,9 % больных, РПГА и ИФА были положительны в 94,7 % случаев (табл. 11).

Таблица 11.

Серологические тесты в ЦСЖ больных с ранним нейросифилисом

Форма нейросифилиса

Количество

больных

Позитивные серологические тесты

РМП

РПГА

ИФА

Ранний скрытый менингит

12

8 (66,6%)

11 (91,7%)

11 (91,7%)

Сифилитический менингит

5

4 (80%)

5 (100%)

5 (100%)

Ранний менинговаскулярный сифилис

1

1 (100%)

1 (100%)

1 (100%)

Гумма мозга

1

0

1 (100%)

1 (100%)

ВСЕГО

19

13 (78,9 %)

18 (94,7 %)

18 (94,7 %)

Результаты серологических тестов в ЦСЖ больных группы ПН были менее удовлетворительны: РМП оказалась положительной у 68,7% больных, РПГА в 85% случаев и ИФА был положительным у 88,2% больных (табл. 12). Этот факт свидетельствует о преобладании в группе позднего нейросифилиса скрытых поздних форм, при которых иммунологическая активность организма может быть значительно снижена.

Таблица 12.

Результаты серологических анализов в ЦСЖ больных с поздним нейросифилисом

Форма нейросифилиса

Кол-во

больных

n

Положительные серологические тесты

РМП

РПГА

ИФА

Сифилитическая энцефалопатия

15

8 (53,3%)

12 (80%)

13 (86,7%)

Сифилитическая миелопатия

12

5 (41,6%)

9 (75%)

9 (75%)

Васкулярный сифилис

10

8 (80%)

9 (90%)

9 (90%)

Поздний менинговаскулярный сифилис

5

4 (80%)

5 (100%)

5 (100%)

Поздний скрытый менингит

28

25 (89,3%)

26(92,9%)

28 (100%)

Сифилитическая атрофия зрительных нервов

10

7 (70%)

8 (80%)

8 (80%)

Сифилитическая кохлеовестибулопатия

9

2 (22,2%)

2 (22,2%)

9 (100%)

ВСЕГО

89

59 (66,3 %)

71(79,8 %)

81 (91,0 %)

При проведении межгруппового сравнительного анализа по количеству больных с сочетанием 3-х, 2-х и одной положительных серологических реакций в ЦСЖ, выяснилось, что в группе раннего нейросифилиса вообще не оказалось больных с одной изолированной положительной серологической реакцией в ЦСЖ, зато количество больных с абсолютной позитивностью ликвора (положительны все три реакции в ЦСЖ) было значительно больше (68,4%), чем в группе позднего нейросифилиса (56,2%). В группе позднего нейросифилиса изолированная положительная серологическая реакция в ЦСЖ была обнаружена у 19,1% пациентов, 2 позитивные реакции у 24,7% больных. Ложноотрицательные серологические реакции встречались в группе позднего нейросифилиса у 43,8 % больных.

3. Дополнительные параметры в ЦСЖ больных с поздним нейросифилисом

Кроме вышеописанных количественных и качественных показателей в ЦСЖ у больных с поздним нейросифилисом измеряли давление ликвора (с помощью манометра), исследовали состояние ликвородинамики (функциональные пробы), уровень глюкозы и хлоридов.

Давление ЦСЖ у большей части пациентов с поздним нейросифилисом находилось в пределах нормы Ме (Р25; Р75) = 120 (120; 129,25) мм вод. ст. Повышение давления отмечалось в 5 случаях позднего менинговаскулярного сифилиса 206 ± 16 мм вод. ст., что связано с большей выраженностью раздражения мозговых оболочек. Динамика цереброспинальной жидкости (по пробам Квеккенштедта и Стуккея)  у всех больных с поздним нейросифилисом была нормальной, без признаков субарахноидального блока.

       Уровень глюкозы в целом по группе был нормален (Ме(Р25;Р75) = 2,25(1,92;4,0)). При позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии обнаруживалась гипогликорахия (1,11 ± 0,66 и 1,6 ± 0,19 ммоль/л соответственно).  Возможно, что причина этого факта кроется в большей биохимической активности Tr. pallidum при этих формах позднего нейросифилиса, но для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие исследования большего количества больных. Содержание хлоридов в цереброспинальной жидкости у всех больных было нормальным (Ме(Р25; Р75) = 192(149; 222).

2. 4. Патоморфологические изменения в ЦНС при позднем нейросифилисе по результатам исследования аутопсийного материала

При исследовании сифилитической миелопатии визуально обнаруживалось утолщение и помутнение паутинной оболочки, особенно в области задних столбов. В грудных и цервикальных частях спинного мозга выявлялась избирательная атрофия пучка Голля (funiculus gracilis). Лептоменингс и задние корешки (особенно места, где они проникают через оболочки) были интенсивно инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками. В белом веществе спинного мозга отмечалась диффузная пролиферация астроцитов, фибриллы которых формировали богатую глиальную сеть.

Исследование головного мозга больных с сифилитической энцефалопатией обнаружило утолщение твёрдой мозговой оболочки, визуальное уменьшение мозгового вещества. Атрофия коры головного мозга имела характерное распределение: лобный полюс, дорсальная поверхность лобных долей и частично височные доли в наблюдаемых случаях были повреждены больше всего. При секции мозга в коре обнаруживались глиозные уплотнения. При гистологическом исследовании препаратов выявлялось интенсивное пропитывание лимфоцитами и плазматическими клетками мозговых оболочек и их сосудов, а также значительное увеличение количества микроглиальных макрофагов и фибробластов. В периваскулярном пространстве мозговых сосудов, лимфоциты и плазматические клетки накапливались в виде манжеты, иногда обнаруживались свободно рассеянными в паренхиме мозга. В дополнение к инфильтрации в маленьких капиллярах и венулах была видна пролиферация эндотелиальных клеток. Эти изменения могли быть от умеренной пролиферации до стенозирования просвета сосуда – так называемый, сифилитический эндартериит Хюбнера (Heubner, 1894) (фото 4). Микроскопия атрофированных областей выявляла общую потерю нервных клеток и увеличение глиальных ядер. Выпадение клеток имело пластинчатый («ламинарный») характер, иногда производило картину status spongiosus (фото 5).

Фото 4. Сифилитический эндартериит        Фото 5. «Ламинарная» атрофия мозговой  Хюбнера, интенсивная лимфо-                 ткани, сморщивание нейронов плазмацитарная инфильтрация                  (окраска гем.-эозин, ув.20 х 40)          (окраска гем.-эозин, ув.20 х 40) 

       В целом, характеризуя патоморфологические изменения в ЦНС при позднем паренхиматозном нейросифилисе, следует выделить наиболее специфические: диффузная пролиферация астроцитарной глии в паренхиме головного и спинного мозга; «ламинарное» выпадение нейронов, вызывающее картину губчатости коры головного мозга (status spongiosus) и лимфо- и плазмацитарная инфильтрация оболочек, стенок сосудов и ткани мозга. Воспалительная реакция может быть только небольшой или ­умеренной степени, а иногда почти полностью отсутствовать.

На основе 10-летнего опыта работы с больными нейросифилисом, литературных данных, результатов собственных гистологических исследований, была разработана универсальная классификация поражений нервной системы при сифилисе, применимая в работе врачами разных специальностей. Термин «нейросифилис» подразумевает целый спектр симптомов поражения нервной системы, которые по мере прогрессирования заболевания трансформируются один в другой или сосуществуют в виде динамического состояния. Предлагаемая систематизация отличается от статистических форм нейросифилиса по МКБ-10, так как основана на клинико-морфологическом принципе и включает современные формы сифилиса нервной системы, которые встречаются наиболее часто. Термины «спинная сухотка», «прогрессивный паралич», «табопаралич» носят описательный характер и не содержат в себе указаний на этиопатогенез, поэтому исключение их из применения будет способствовать более глубокому пониманию сущности данного заболевания практическими врачами.

Клинико-морфологическая классификация нейросифилиса

Нейросифилис

Патоморфология

Бессимптомный (скрытый) сифилитический менингит

  1. острый
  2. хронический

Сифилитический хориоэпендиматит без симптомов раздражения мозговых оболочек, но в цереброспинальной жидкости присутствуют характерные для нейросифилиса отклонения,  может быть мягкий энцефалит или васкулит

Сифилитический менингит

  1. Сифилитический менингоэнцефалит;
  1. Сифилитический менингомиелит
  1. Сифилитический менингорадикулоневрит
  2. Менинговаскулярный сифилис

Лептоменингит с:

    1. Поражением мозговой паренхимы, черепных нервов, гидроцефалией;
    2. Вовлечением спинного мозга, диффузным или фокальным воспалением твердой мозговой оболочки – гипертрофический шейный  пахименингит
    3. Вовлечением спинальных корешков.
    1. Сифилитическим васкулитом и последующим тромбозом сосудов

Васкулярный сифилис

  1. Церебральный
  1. Спинальный

Сифилитический эндартериит Хюбнера с:

    1. Фокальной энцефаломаляцией, также присутствует в различной степени выраженности лептоменингит.
    2. Миеломаляцией, также присутствует лептоменингит

Сифилитическая энцефалопатия (деменция) (ранее использовался термин «прогрессивный паралич»)

Хронический менингоэнцефалит первичное воспалительное поражение мозговой паренхимы совместно с менингеальными и васкулярными проявлениями и прогрессирующей атрофией (глиозом) ткани мозга

Сифилитическая миелопатия (ранее использовался термин «спинная сухотка»)

Хронический миелорадикулит с прогрессирующей атрофией (глиозом) ткани дорсальных отделов спинного мозга, иногда с поздним сифилитическим остеоартрозом («сустав Шарко») и трофическими язвами стоп

Сифилитическая энцефаломиелопатия  (ранее использовался термин «табопаралич»)

Сочетание признаков и изменений, характерных для сифилитической энцефалопатии и сифилитической миелопатии

Изолированное поражение черепных нервов при сифилисе

Неврит или атрофия черепных нервов, вследствие острого (хронического) сифилитического менингита или менингоэнцефалита

Гуммозный нейросифилис

  1. Церебральная гумма
  2. Спинальная гумма

Фокальный хронический сифилитический менингит - множественные или одиночные (солитарные) гуммы (гранулемы) оболочек головного и/или спинного мозга (редко интрапаренхиматозно)

2. 5. Проницаемость натриевой соли бензилпенициллина (БНСК) через гематоэнцефалический барьер. Оценка эффективности стандартной специфической терапии больных с поздним нейросифилисом

Сравнительная оценка концентрации БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ у больных I и II групп представлена в табл. 13. В ЦСЖ, полученной от больных мезенхимными формами позднего нейросифилиса (I группа), концентрация БНСК превышала минимальный трепонемоцидный уровень в обеих пробах (Ме1-2 > 0, 018 мг/л, p<0,001), что свидетельствовало о хорошей проницаемости пенициллина через ГЭБ и наличии достаточного условия для санации нервной системы на протяжении всего курса лечения при использовании стандартных методик терапии нейросифилиса.

Таблица  13.

Концентрация БНСК в ЦСЖ больных I и II групп

Группы

Кол-во больных n

Схема проводимой терапии

Концентрация БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ, мг/л, (норма 0,018 мг/л)

I проба (3-й день)

II проба (14-й день)

Ме1

Р25

Р75

Ме2

Р25

Р75

I группа

43

БНСК в/в капельно по 10 млн. ЕД

х 2 раза

в сутки

14 дней

0,023**

0,019

0,028

0,029**

0,025

0,034

II группа

10

0,0045*

0,0038

0,0100

0,0056*

0,0048

0,0110

** - различия  достоверны  относительно  нормы (p<0,001 по Mann-Whitney)

*- различия  достоверны  относительно  нормы (p<0,001 по Mann-Whitney)

У больных с поздним мезенхимным сифилисом, несмотря на поздние проявления заболевания (6-12 лет после заражения), присутствовало умеренное воспаление мозговых оболочек, судя по характеру изменений клеточного состава ЦСЖ (табл. 9). Проницаемость ГЭБ при мезенхимных формах нейросифилиса повышена, что и определило достаточно высокий терапевтический уровень концентрации БНСК в субарахноидальном пространстве больных I группы. В пробах ЦСЖ, полученных у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (II группа) в начале и конце терапии  в ликворе обнаруживались только следы БНСК (Ме1-2 < 0,018 мг/л; p<0,001), что предполагает пониженную проницаемость антибиотика через ГЭБ и низкую эффективность стандартной специфической терапии при отсутствии воспаления мозговых оболочек. У пациентов с поздним паренхиматозным нейросифилисом воспаление мозговых оболочек отсутствовало, о чем свидетельствует нормальный белково-клеточный состав ЦСЖ (табл. 9). Это достаточно характерно и объяснимо с позиций особенностей патогенеза паренхиматозных форм нейросифилиса. При позднем паренхиматозном нейросифилисе процессы воспаления мезодермальных тканей (сосуды, мозговые оболочки) уступают место пролиферативно-продуктивным изменениям (образование соединительной ткани, утолщение и уплотнение мезодермы). Поэтому БНСК, несмотря на высокую концентрацию в плазме, не проникает у больных с сифилитической энцефало- или миелопатией в ЦСЖ, и соответственно не санирует нервную систему. Варьирование способов введения и дозировок антибиотика не оказывало существенного влияния на проницаемость ГЭБ. В исследовании была проведена попытка произвести забор ЦСЖ в разные временные интервалы после инъекций БНСК (от 20 мин до 2 часов), после разной продолжительности курса (2 курса по 14 дней) и схем лечения (внутривенное введение препарата чередовалось с внутримышечным), однако, повышение концентрации лекарства в ЦСЖ это не вызвало. В соответствии с существующими клиническими рекомендациями (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007), перед проведением пенициллинотерапии для предотвращения аллергических реакций могут использоваться глюкокортикостероиды (перорально преднизолон 50-90 мг в первые 3-5 дней пенициллинотерапии или в течение всего курса специфического лечения). В этом случае проницаемость ГЭБ для пенициллина может еще более снизиться, так как известно, что глюкокортикостероиды обладают свойствами стабилизаторов клеточной мембраны (на этом основаны их противовоспалительный и противоотечный эффекты).

Результаты исследований показали, что при использовании стандартных схем парентерального введения водного раствора БНСК (тем более, высокомолекулярных дюрантных (пролонгированных) препаратов пенициллина – бициллин, бензатин-бензилпенициллин, которые не проникают через ГЭБ ни при каких условиях) у больных с поздними паренхиматозными формами нейросифилиса не достигается трепонемоцидный уровень антибиотика в ЦСЖ.

2. 6. Способ оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса

Третья группа больных (36 человек – сифилитические энцефалопатия, миелопатия, кохлеовестибулопатия) была пролечена по авторскому способу лечения поздних форм нейросифилиса (патент РФ на изобретение «Способ лечения поздних форм нейросифилиса», № 2337684). У больных III группы предусматривалась возможность повышения проницаемости БНСК в условиях временного осмотического «прорыва» ГЭБ, несмотря на отсутствие воспалительных изменений в ликворе. Маннитол, повышая осмолярность плазмы крови, вызывает перемещение жидкости из тканей (в частности, глазного яблока, головного мозга) в сосудистое русло, тем самым, осуществляя «прорыв» ГЭБ. Существенным условием эффективности применения маннитола является сохранность нормального (физиологического) функционирования ГЭБ. Только в этом случае возникает градиент осмолярного давления между интерстициальной жидкостью мозга и плазмой крови. Результаты исследований состояния ЦСЖ у больных с паренхиматозным нейросифилисом (табл. 9) свидетельствуют о нормальном функционировании ГЭБ. При временном «разрушении» барьера с помощью осмотического диуретика происходит открытие «плотных» межклеточных контактов ГЭБ, через которые пенициллин проникает в центральную нервную систему с обратным током жидкости по градиенту движения. Это и было подтверждено результатами ВЭЖХ (табл. 14).

Таблица  14.

Концентрация БНСК в ЦСЖ больных III группы

Группы

Кол-во больных, n

Схема терапии проводимой

2 раза в сутки

14 дней

Концентрация БНСК в ЦСЖ по результатам ВЭЖХ, мг/л

(норма 0,018 мг/л)

I проба (3-й день)

II проба (14-й день)

Ме1

Р25

Р75

Ме2

Р25

Р75

III группа

36

В/в капельно 15 % раствор маннита (2 г/кг)

Через 30 мин

БНСК в/в капельно 10 млн. ЕД

0,033**

##

0,026

0,038

0,039**

##

0,032

0,044

** - различия  достоверны  относительно  нормы (p<0,001 по Mann-Whitney)

## - различия достоверны относительно группы I (p<0,05 по Mann-Whitney и группы II (p<0,001 по Mann-Whitney)

В ЦСЖ больных III группы концентрация БНСК в обеих пробах значительно превышала минимальный трепонемоцидный уровень (Ме1-2 > 0,018 мг/л; р < 0,001) и уровень антибиотика в ЦСЖ больных I и II групп (Ме1-2(III гр.) > Me1-2(I гр.), p < 0,05); (Ме1-2(III гр.) > Me1-2(II гр.), p < 0,001) .

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом на фоне временного повышения осмолярности плазмы крови происходит увеличение проницаемости БНСК через ГЭБ и, как следствие, увеличение накопления антибиотика в субарахноидальном пространстве. Открытие «плотных» контактов ГЭБ является кратковременным и транзиторным, сменяющимся восстановлением барьерных и физиологических функций, поэтому метод комбинированного последовательного применения маннитола и водного раствора БНСК может быть использован в клинике для оптимизации терапии поздних форм нейросифилиса, не вызывая побочных эффектов гиперосмолярности.

ВЫВОДЫ

  1. Показатель заболеваемости нейросифилисом в Красноярском крае в 2008 г. вырос по сравнению с 1990 г. в 5 раз, а поздними формами в 14 раз, и составляет 0,45 на 100 000 населения. В настоящее время и в ближайшие 5 лет в структуре клинических форм нейросифилиса будет отмечаться преобладание поздних форм сифилитического поражения нервной системы над ранними (4 : 1) – как результат отдаленных последствий эпидемии сифилиса в Российской Федерации в 1993-1999 гг..
  2. Большая часть больных (95,5 %) с поздним нейросифилисом имеют отягощенный анамнез (алкоголизм, черепно-мозговые травмы, сопутствующие заболевания, асоциальный образ жизни), способствующий развитию поражений нервной системы при сифилисе. Наиболее часто поздний нейросифилис развивается на фоне скрытых и поздних форм сифилиса - скрытый поздний сифилис (Lues latens tarda) – 19,1 % наблюдаемых больных, скрытый ранний сифилис (Lues latens praecox) – 12,4 % больных, неведомый сифилис (Lues ignorata) – 58,4 % больных.
  3. Клиническая симптоматика позднего нейросифилиса в настоящее время носит неспецифический характер диффузного многоочагового поражения ЦНС. Наибольшие отклонения в неврологическом статусе наблюдаются при васкулярном сифилисе мозга и сифилитической миелопатии, и проявляются в виде поражения черепных нервов – у 95,2 % больных (II - 33,7 %, III – 51,7 %, VII – 25,8 %, VIII – 10,1 %), пирамидного тракта (параличи, парезы) – у 71,9 % больных, мозжечка (статико-локомоторная и динамическая атаксия) –  у 76,4 % больных, нарушения функции тазовых органов (недержание мочи) – у 40,4 % больных.
  4. Когнитивный статус у больных с поздним нейросифилисом снижен до уровня деменции легкой степени выраженности (22,40±0,59 баллов по шкале MMSE, р<0,05). Наиболее грубый когнитивный дефицит наблюдается у больных с сифилитической энцефалопатией и первичной сифилитической атрофией зрительных нервов (на уровне деменции умеренной степени выраженности по MMSE, деменции лобного типа по FAB).
  5. Воспалительные изменения в цереброспинальной жидкости больных при позднем нейросифилисе выражены незначительно (лимфоцитарный плеоцитоз в пределах 12,0 (3,0; 43,0) кл/мкл, белок 0,36 (0,29; 0,62) г/л). При позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ЦСЖ отмечается гипогликорахия (1,11 ± 0,66 и 1,6 ± 0,19 ммоль/л соответственно). Ложноотрицательные серологические реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных.
  6. Специфические патоморфологические изменения в ЦНС при позднем паренхиматозном нейросифилисе характеризуются диффузной пролиферацией астроцитарной глии в паренхиме головного и спинного мозга; «ламинарным» выпадением нейронов, вызывающим картину губчатости коры головного мозга (status spongiosus) и интенсивной лимфо- и плазмацитарной инфильтрацией оболочек, стенок сосудов и ткани мозга.
  7. Проницаемость бензилпенициллина натриевой соли кристаллической через гематоэнцефалический барьер снижена у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом (сифилитическая энцефалопатия, миелопатия, сифилитическая атрофия зрительных нервов, кохлеовестибулопатия). Существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи)/Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08.12.2006 г.) недостаточно эффективны при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса.
  8. Состояние гематоэнцефалического барьера при нейросифилисе (при отсутствии провоцирующих или коморбидных факторов) характеризуется как «флюктуирующее» - от повышенной проницаемости при раннем и позднем мезенхимном нейросифилисе, до пониженной проницаемости при поздних паренхиматозных формах нейросифилиса, что способствует формированию дегенеративно-дистрофических изменений в нервной ткани и является причиной серологической и лекарственной резистентности. Предлагаемый способ терапии (патент № 2337684 на изобретение «Способ лечения поздних форм нейросифилиса») позволяет обеспечить трепонемоцидный уровень бензилпенициллина натриевой соли в ЦСЖ (> 0,018 мг/л), добиться санации ликвора и улучшить прогноз при поздних формах нейросифилиса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Необходимо повышать информированность практических врачей разных специальностей (дерматовенерологов, неврологов, психиатров, офтальмологов, отоларингологов, ортопедов и др.) об учащении случаев позднего нейросифилиса с неспецифическими клиническими проявлениями и отрицательными скриннинговыми серологическими тестами на сифилис. Особую настороженность в плане возможного вовлечения нервной системы в патологический процесс должны вызывать больные с поздними, скрытыми, серорезистентными и врожденными формами сифилиса, больные с отягощенным анамнезом. Такие  пациенты подлежат обязательному осмотру невролога, окулиста, психиатра с решением вопроса о показаниях к проведению люмбальной пункции и анализу цереброспинальной жидкости. Лечение этих пациентов целесообразно проводить в стационаре при обязательном участии смежных специалистов.
  2. При осуществлении диагностического поиска следует учитывать, что преобладающими симптомами в клинике позднего нейросифилиса в настоящее время являются поражение черепных нервов (II, III, V, VII, VIII пар), пирамидного тракта (параличи, парезы) и мозжечка (статико-локомоторная и динамическая атаксия), нарушение функции тазовых органов.
  3. В дифференциальной диагностике позднего нейросифилиса и неспецифического диффузного многоочагового заболевания ЦНС в сторону большей вероятности нейросифилиса будет указывать обнаружение снижения  когнитивного статуса до уровня деменции легкой степени выраженности (20-23 баллов по шкале MMSE) у больных (средний возраст 47-48 лет) с положительными серологическими тестами на сифилис в крови.
  4. Применение методов нейровизуализации (МРТ) позволяет подтвердить специфичность когнитивного дефицита у больных с поздним паренхиматозным нейросифилисом за счет грубых дегенеративно-дистрофических процессов в ткани мозга у больных с положительными серологическими тестами на сифилис в крови.
  5. Серологические реакции в ЦСЖ больных поздним нейросифилисом не являются абсолютным диагностическим тестом, поэтому при решении вопроса о наличии нейросифилиса требуется повторное проведение нескольких реакций (РМП, РПГА, ИФА) в ЦСЖ. Ложноотрицательные реакции в ЦСЖ встречаются при позднем нейросифилисе у 43,8 % больных. Наиболее специфичной из них при позднем нейросифилисе является ИФА ЦСЖ.
  6. При проведении дифференциального диагноза с нейротуберкулезом необходимо учитывать, что при позднем менинговаскулярном сифилисе и сифилитической энцефалопатии в ЦСЖ также отмечается гипогликорахия.
  7. Для повышения эффективности специфической терапии позднего паренхиматозного нейросифилиса (сифилитические энцефалопатия, миелопатия, артропатия, атрофия ЧН и т. п.) требуется проведение мероприятий, повышающих проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина натриевой соли. Существующие методики терапии позднего нейросифилиса (Клинические рекомендации. Дерматовенерология/ЦНИКВИ, 2007; Стандарт медицинской помощи больным с поздним сифилисом (при оказании специализированной помощи)/Приказ Минздравсоцразвития № 829 от 08.12.2006 г.) не позволяют в таких случаях добиться трепонемоцидной концентрации пенициллина в ЦСЖ и достичь полной санации нервной системы.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Классический случай базального менингоневрита у больной вторичным рецидивным сифилисом / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков, Т.Н. Гузей и др. // Инфекции, передаваемые половым путем.- 2001.- № 5.- С. 17-23 
  2. Методы сочетанной терапии больных с васкулярными формами сифилиса нервной системы / М.В. Родиков, Е.Н. Проскурякова, Ю.Г. Неминущий и др. // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем/Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2004.- С. 62
  3. Прохоренков, В.И. Поражения нервной системы при сифилисе (особенности клиники и диагностики) / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 28-29 
  4. Прохоренков, В.И. История болезни жены В.В. Розанова / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков // Клиническая дерматология и венерология.- 2004.- № 1.- С.56-59
  5. Родиков, М.В. Клинико-лабораторные аспекты нейросифилиса в настоящее время / М.В. Родиков // Проблемы неврологии и нейрохирургии: Сборник статей.- Красноярск.- 1999.- С. 21-23
  6. Родиков, М.В. Современные аспекты нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Издательство «Сибирь».- Красноярск, 1999.- 127 с.
  7. Родиков, М.В. Нейросифилис – современные особенности клиники, течения и диагностики / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Методические рекомендации.- Красноярск.- 1999.- 16 с.
  8. Родиков, М.В. Нейросифилис / М.В. Родиков // Сифилис. Иллюстрированное руководство под ред. проф. Прохоренкова В. И.- Москва: Мед. Книга.- 2002.- С.45-48 
  9. Родиков, М.В. Случай прогрессирующего паралича / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 29-31
  10. Родиков, М.В. Невротические расстройства у больных сифилисом и нейросифилисом / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн // Очерки по неврологии и нейрохирургии. Сб. трудов.- Красноярск, 2002.- С. 32.
  11. Родиков, М.В. Функциональные расстройства нервной системы у больных сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С.31-33
  12. Родиков, М.В. Вегетативная дисфункция и нарушения высшей мозговой деятельности у больных нейросифилисом / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С.34-35
  13. Родиков, М.В. Проблема ятрогении у больных сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию каф. дерматовенерологии КрасГМА.- Красноярск, 2003.- С. 36-37
  14. Родиков, М.В. Острые нарушения мозгового кровообращения при сифилисе / М.В. Родиков // Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Сборник научных трудов международной конференции.- Новосибирск, 2003- С. 17-23
  15. Родиков, М.В. Новый взгляд на патогенез прогрессивного паралича / М.В. Родиков // Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний. Сборник научных трудов международной конференции.- Новосибирск, 2003- С. 24-25
  16. Родиков, М.В. Нейросифилис (основы клиники, патогенеза, диагностики и лечения) / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 46-48
  17. Родиков, М.В. К вопросу классификации нейросифилиса / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 49-51
  18. Родиков, М.В. О малоизвестных ранних симптомах спинной сухотки / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 51-52
  19. Родиков, М.В. Патоморфология сифилиса нервной системы: анализ клинических случаев / М.В. Родиков // Терапия и диагностика заболеваний нервной системы. Материалы II Сибирского Конгресса «Человек и лекарство».- Красноярск, 2004.- С. 53
  20. Родиков, М.В. Современные клинические особенности нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 35
  21. Родиков, М.В. Некоторые патоморфологические особенности сифилиса нервной системы нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 36-37
  22. Родиков, М.В. Новые представления о прогрессивном параличе / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 38
  23. Родиков, М.В. О классификации нейросифилиса / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 39-40
  24. Родиков, М.В. О клинике спинной сухотки / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматологии и инфекций, передаваемых половым путем. Материалы науч.-практ. конф.-Красноярск: Изд-во КрасГМА.- 2004.- С. 41-42
  25. Родиков, М.В. Менингиты и энцефалиты (алгоритмы и критерии диагностики, дифференциальная диагностика) / М.В. Родиков, С.А. Шетекаури // Учеб.-метод. пособие для студентов, интернов, ординаторов, курсантов ФПК и ППС, врачей-неврологов. – Красноярск. - 2004.- 22 с.
  26. Родиков, М.В. Рациональная терапия  менингитов и энцефалитов / М.В. Родиков, С.А. Шетекаури // Методические рекомендации для врачей-неврологов, инфекционистов, нейрохирургов. - Красноярск.- 2004.- 25 с.
  27. Родиков, М.В. Сифилис нервной системы / М.В. Родиков // Нейрохирургия и неврология: Юбил. сб. науч. тр., посвящ. 25-летию каф. нейрохирургии и неврологии ФПК КрасГМА.- Красноярск, 2005.- С. 44-49
  28. Rodikov, M.V. Condition of a cerebral haemodynamic of a patients with syphilis / M.V. Rodikov // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange.-Krasnouarsk: Pub. by the Krasnouarsk State Medical Academy.- 2005.- Р. 129-130
  29. Rodikov, M.V. Experience of diagnostic of the early and late forms of neurosyphilis / M.V. Rodikov // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange.-Krasnouarsk: Pub. by the Krasnouarsk State Medical Academy.- 2005.- Р. 131-132
  30. Родиков, М.В. Восстановительная терапия больных с васкулярным сифилисом центральной нервной системы / М.В. Родиков // Актуальные проблемы цереброваскулярной патологии. Материалы Сибирской научно-практической конференции неврологов.- Иркутск.- 2005.- С. 42-44
  31. Родиков, М.В. Ранняя диагностика артериальных тромбозов у больных васкулярным сифилисом / М.В. Родиков // Актуальные проблемы цереброваскулярной патологии. Материалы Сибирской научно-практической конференции неврологов.- Иркутск.- 2005.- С. 45-46
  32. Родиков, М.В. Нейросифилис: вопросов больше, чем ответов / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы краевой научно-практической конференции.- Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2005.- С. 127-128
  33. Родиков, М.В. Современные клинические формы сифилиса нервной системы Актуальные вопросы дерматовенерологии / М.В. Родиков // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Материалы краевой научно-практической конференции.-Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2005.- С. 130
  34. Родиков, М.В. Концентрация пенициллина в спинномозговой жидкости при поздних формах нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Тезисы научных работ II Всероссийского конгресса дерматовенерологов.- СПб, 2007.- С. 144-145 
  35. Родиков, М.В. Раннее выявление васкулярных изменений при сифилисе  / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 47
  36. Родиков, М.В. Нейросифилис в настоящее время / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 48-49
  37. Родиков, М.В. Когнитивные и вегетативные нарушения у больных нейросифилисом / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 50
  38. Родиков, М.В. Состояние гематоэнцефалического барьера при поздних формах сифилиса / М.В. Родиков // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии. Тезисы Всероссийской Юбилейной науч.-практ. конф.- СПб.- 2007.- С. 51-52
  39. Родиков, М.В. Оптимизация специфической терапии больных с поздним нейросифилисом / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Тез. науч. работ Х Всерос. съезда дерматовенерологов, Москва, 7-10 октября 2008.- С.  56-57
  40. Родиков, М.В. Концентрация пенициллина в спинномозговой жидкости у больных нейросифилисом, получающих стандартную терапию / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков // Рос. журн. кожных и венерических болезней.- 2008.- № 2.- С. 59-61
  41. Родиков, М.В. Современные аспекты нейросифилиса / М.В. Родиков, В.И. Прохоренков //  Вестник дерматологии и венерологии.- 2008.- № 1.- С. 54-58
  42. Родиков, М.В. Cпособ лечения поздних форм нейросифилиса: патент 2337684 Рос. Федерация / М.В. Родиков,  В.И. Прохоренков, В.В. Шпрах.- опубл. 10.11. 2008, Бюл. № 10
  43. Родиков, М.В. Нейросифилис / М.В. Родиков, В.В. Шпрах // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. –  Т. 109, № 2. – С. 78-81.
  44. Родиков, М.В. Концентрация натриевой соли бензилпенициллина в спинномозговой жидкости больных поздним нейросифилисом как показатель эффективности специфической терапии / М.В. Родиков, В.А. Руднев // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. –  Т. 109, № 5. – С. 27-31.
  45. Родиков, М.В. Состояние цереброспинальной жидкости у больных ранним и поздним нейросифилисом / М.В. Родиков, В.В. Шпрах // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).- 2009.- т. 88, № 5.- С. 12-15
  46. Родиков, М.В. Состояние когнитивного статуса у больных с поздним нейросифилисом / М.В. Родиков, В.В. Шпрах // Сибирский медицинский журнал (Иркутск).- 2009.- т. 90, № 7.- С. 126-127
  47. Сифилис. Современные особенности клиники и течения / В.И. Прохоренков, С.Н. Шергин, М.В. Родиков и др. // Учебно-методическое пособие.- Красноярск: Издательство КрасГМА.- 2000.-  45 с.
  48. Сифилис как причина смерти / В.И. Прохоренков, М.В. Родиков, Т.Н. Гузей и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2001.- № 4.- С. 32-36
  49. Способ дифференциальной диагностики ранних и поздних форм нейросифилиса:  патент 2141660 Рос. Федерация / М.В. Родиков,  В.И. Прохоренков, А.Б. Гринштейн,  М.В. Шапран.- опубл. 20. 11. 1999, Бюл. № 24 

АЗН        -        сифилитическая атрофия зрительного нерва

БНСК        -        бензилпенициллина натриевая соль кристаллическая

ВС        -        васкулярный сифилис

ВЭЖХ        -        высокоэффективная жидкостная хроматография

ГЭБ                гематоэнцефалический барьер

ДЭ        -        дисциркуляторная энцефалопатия

ИФА                иммуноферментный анализ

КВП        -        сифилитическая кохлеовестибулопатия

МРТ        -        магнитно-резонансная томография

ПН        -        поздний нейросифилис

ПМВС        -        поздний менинговаскулярный сифилис

ПСМ        -        поздний скрытый сифилитический менингит

РМВС        -        ранний менинговаскулярный сифилис

РМП        -        реакция микропреципитации

РН        -        ранний нейросифилис

РПГА                реакция пассивной гемагглютинации

РСМ        -        ранний скрытый сифилитический менингит

СЭ        -        сифилитическая энцефалопатия

СМП        -        сифилитическая миелопатия

СМ        -        сифилитический менингит

ЦНС                центральная нервная система

ЦСЖ                цереброспинальная жидкость

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.