WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Харламова Наталья Валерьевна

Постгипоксические нарушения

сердечно-сосудистой системы

у новорожденных детей

(механизмы формирования,

прогнозирование, профилактика, коррекция)

14.01.08 Педиатрия

Автореферат
диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Иваново 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор        Чаша Татьяна Валентиновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор        Котлукова Наталья Павловна

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор        Прахов Андрей Валерьевич

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор        Чемоданов Вадим Владимирович

Ведущая организация – Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита диссертации состоится 25 мая 2011 года в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «____» ____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,  профессор          Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность научного исследования

Постипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости новорожденных, встречаясь, по разным данным, у 40–70% детей, перенесших внутриутробную или перинатальную гипоксию (Ломако Л. Т., 1992; Соколова С. В., 1999; Философова М. С., Чемоданов В. В, 2003; Котлукова Н. П., 2004; Нароган М. В., 2007; Кравцова Л. А., 2008; Прахов А. В, 2010), и являются истоком многих, нередко серьезных, заболеваний детей и взрослых (Шниткова Е. В., 1999; Фельде О. Н., 2005; Антонов А. Г., 2000). До настоящего времени механизмы формирования постгипоксических кардиальных нарушений являются малоизученной, а потому актуальной проблемой кардиологии детского возраста.

Клиническая симптоматика данной патологии в острый период полиморфна, часто маскируется под другие заболевания, нередко приходится проводить дифференциальную диагностику с врожденными пороками сердца, врожденными кардитами, кардиомиопатиями (Симонова Л. В., Котлукова Н. П., 2004; Прахов А. В., 2010). Поэтому выявление новых клинико-функциональных и биохимических особенностей постгипоксических кардиоваскулярных нарушений у новорожденных, находящихся в стабильном и критическом состоянии, представляет научный интерес.

Согласно современным представлениям, дисфункция эндотелия лежит в основе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (Бувальцев В. И., 2001; Окороков А. Н., 2004; Агапитов Л. И., 2007). В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции вазодилатации и вазоконстрикции, адгезии тромбоцитов (Окороков А. Н., 2004), в том числе и при беременности (Мозговая Е. В., 2003; Попова И. Г., 2008). Под действием гипоксии, инфекции и прочих повреждающих факторов происходит нарушение функционирования эндотелия, сопровождающееся развитием патологии со стороны органов и систем, включая и сердечно-сосудистую систему (Брюне Б., 1998; Лупинская З. А., 2003; Голиков П. П., 2004; Бурлев В. А., 2007; Можаев А. В., 2007; Lind L., 2000; Bacakoglu F., 2003; Grandel U., 2003; Min J. K., 2005; Saura M., 2005). Однако, данные литературы, касающиеся роли эндотелия в развитии патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных, немногочисленны и касаются в основном врожденных пороков сердца (Марков Х. М., 2000; Агапитов Л. И., 2007; Фальковский Г. Э., 2008). В связи с этим целесообразно оценить функциональное состояние эндотелия сосудов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудис­той системы, а также влияние дисфункции эндотелия сосудов и эндотоксикоза при беременности на их формирование для антенатального прогнозирования развития этой патологии.

Таким образом, изучение механизмов возникновения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, определение новых факторов риска их развития, начиная с антенатального этапа, позволит разработать прогностические критерии данной патологии и обосновать новые методы их профилактики и коррекции.

Цель научного исследования – установить клинико-функцио­нальные особенности и механизмы формирования постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных и разработать методы прогнозирования, профилактики и коррекции данной патологии.

Задачи научного исследования:

  1. Установить частоту и клинические варианты нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, перенесших внутриутробную гипоксию, в том числе находящихся в критическом состоянии.
  2. Дать характеристику нарушений сердечно-сосудистой системы у наблюдаемых детей к концу первого года жизни, предложить критерии для их прогнозирования.
  3. Оценить особенности функционального состояния эндотелия и маркеров повреждения миокарда у новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы.
  4. Дать оценку степени эндотелиальной дисфункции и эндотоксикоза у беременных женщин с внутриутробной гипоксией плода для прогнозирования постгипоксических нарушений сердечно-сосуди­стой системы у их новорожденных детей.
  5. Усовершенствовать систему наблюдения за детьми с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы на первом году жизни, начиная с антенатального этапа развития, предложить новые способы прогнозирования, профилактики и коррекции этой патологии.

Научная новизна исследования

Предложена концепция, раскрывающая значение дисфункции эндотелия в формировании постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей, как на антенатальном, так и постнатальном этапах их развития, степень выраженности которой определяет их тяжесть и исход к концу первого года жизни.

Дана клинико-функциональная характеристика вариантов постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных, в структуре которых у детей в стабильном состоянии преобладают изолированные варианты патологии, а у новорожденных в критическом состоянии – сочетанные формы.

Показано, что у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы имеет место дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови содержания нитритов, эндотелина-1, активности фактора Виллебранда и мозгового натрийуретического пептида, сопровождающееся изменением количества десквамированных эндотелиоцитов и снижением уровня васкулоэндотелиального фактора роста.

Представлены особенности функционального состояния эндотелия при различных клинико-функциональных вариантах постгипоксической кардиоваскулярной патологии: доказана наиболее выраженная дисфункция эндотелия при сочетанных вариантах нарушений и агрессивной терапии у новорожденных.

Выявлена связь показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелия, с маркерами ишемии миокарда, что свидетельствует о патогенетической роли дисфункции эндотелия в развитии нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных.

Установлена связь постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых с показателями функционального состояния эндотелия и уровня эндогенной интоксикации у женщин в III триместре беременности.

Установлен механизм позитивного влияния препарата янтарной кислоты на метаболизм фетоплацентарной системы, показана эффективность его использования для антенатальной профилактики постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы.

Доказано положительное влияние метода мягкого вибромассажа с моделированием невесомости в неонатальном периоде на состояние сердечно-сосудистой системы ребенка.

Научно обоснована система непрерывного лечебно-прогности­ческого наблюдения за новорожденными с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы, начиная с антенатального этапа их развития.

Практическая значимость исследования

Разработана система мероприятий по прогнозированию, профилактике и коррекции постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы, начиная с антенатального этапа, включающая формирование групп риска, определение содержания молекул средней массы и нитритов в крови матери в III триместре беременности, антенатальное прогнозирование и профилактику постгипоксической кардиальной патологии у новорожденных, выявление ее клинико-функциональных вариантов, постнатальное прогнозирование исходов, а также способ немедикаментозной коррекции, которая привела к снижению частоты кардиальных нарушений в неонатальном периоде и к концу первого года жизни.

Предложены новые объективные критерии прогнозирования возникновения, течения и исхода постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых.

Апробирован и внедрён новый способ антенатальной профилактики постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых с использованием препарата антигипоксического действия, предложены объективные критерии оценки ее эффектив­ности.

Обосновано применение метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных и объективные критерии оценки ее эффективности.

Научные положения, выносимые на защиту

Частота и тяжесть постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых связана с показателями функционального состояния эндотелия и уровня эндогенной интоксикации у женщин в III триместре беременности.

У новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы имеет место эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует повышение в крови содержания нитритов, эндотелина-1, фактора Виллебранда и мозгового натрийуретического пептида,  сопровождающееся изменением количества десквамированных эндотелиоцитов и снижением уровня васкулоэндотелиального фактора роста.

Включение в курс терапии новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости способствует купированию клинико-функциональных симптомов этих нарушений, уменьшению проявлений дисфункции эндотелия.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии», посвященной 70-летию со дня рождения В. Н. Городкова (Иваново, 2002); II Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); на IX и X Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003, 2004); VI Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004); на 9-м Конгрессе общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Суздаль, 2008); на Всероссийских конгрессах «Детская кардиология – 2000», «Детская кардиология – 2004», «Детская кардиология – 2006», «Детская кардиология – 2008», «Детская кардиология – 2010» (Москва, 2000, 2004, 2006, 2008, 2010); на Всероссийской конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2006); на IV Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: легочная гипертензия» НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН (Москва, 2008); II Всероссийской конференции «Актуальные вопросы кардиологии раннего детского возраста» (Москва, 2006); IV Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); ХIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010); IV Междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2009); научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики социального сиротства» (Иваново, 2008); IV и V Ежегодных конгрессах специалистов по перинатальной медицине «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, 2009, 2010); межрегиональной научно-практической конференции «Молодая семья: здоровье и репродукция, медико-социально-правовая поддержка» (Ярославль, 2009); II Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2009); I Конгрессе акушеров-гинекологов Урала с международным участием «Высокотехнологичные виды медицинской помощи на службе охраны здоровья матери и ребенка» (Екатеринбург, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований к инновационным медицинским технологиям» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе 9 – в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение результатов исследования

Зарегистрирована медицинская технология «Прогнозирование и профилактика постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных» (ФС-2010/018 от 27.01.2010), получены патенты на изобретение: «Способ лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых» (№ 2368367 от 27.09.2009); «Способ прогнозирования постгипоксической кардиопатии у новорождённых» (№ 2228532 от 10.05.2004); «Способ профилактики транзиторной дисфункции миокарда у новорождённых» (№ 2262338 от 20.10.2005); положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования исхода постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных» (приоритетная справка № 2009142468 от 19.11.2009).

Результаты исследований внедрены в работу акушеров-гинеколо­гов, неонатологов и педиатров клинических подразделений ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России, в работу учреждений родовспоможения Ярославской, Владимирской, Ивановской областей, ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», ГУЗ «Перинатальный центр» г. Хабаровска, ГОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, ГУЗ «Тамбовская областная больница», ОГУЗ «Ненецкая окружная больница», ГУЗ «Чукотская окружная больница», используются в учебном процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики ФДППО ГОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России, что подтверждено актами внедрения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста, состоит из ведения, обзора литературы, главы, описывающей организацию работы, методы и объем исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список включает ____ источников, из них ____ отечественных и ___ иностранных. Диссертация иллюстрирована ___ рисунками и ___таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Организация работы, методы и объем исследований

Под наблюдением находилось 410 женщин в III триместре беременности и 478 новорожденных детей. Отбор детей проводился в отделениях новорожденных акушерской клиники, реанимации и интенсивной терапии и патологии новорожденных ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздравсоцразвития России с учетом гестационного возраста, тяжести состояния и наличия или отсутствия клинических признаков постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы (ПН ССС). Критериями исключения являлись недоношенность, врожденные пороки сердца и крупных сосудов, кардиты, эндокринные и генетически обусловленные заболевания.

Новорожденные были разделены на 3 группы: I группу составили 20 детей без признаков ПН ССС, II – 100 новорожденных с ПН ССС, находящихся в стабильном состоянии, III – 90 детей с ПН ССС, находящихся в критическом состоянии. Для оценки эффективности лечения ПН ССС дополнительно было обследовано 68 новорожденных с этой патологией (все дети в раннем неонатальном периоде перенесли критическое состояние): 34 из них получали стандартную терапию, а 34 – в дополнение к ней – курс мягкого вибромассажа с моделированием невесомости с использованием кроватки «Сатурн-90».

Для установления механизмов формирования ПН ССС на антенатальном этапе и разработки методов их антенатального прогнозирования и профилактики было проведено обследование 200 женщин в III триместре беременности и их детей в раннем неонатальном периоде.

Для решения поставленных задач использовались клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.

Клинические методы исследования. Оценка общего состояния детей при рождении и ежедневно в течение неонатального периода проводилась по методике Н. П. Шабалова (2004). Особое внимание уделялось состоянию и особенностям течения постнатальной адаптации сердечно-сосудистой системы. Физическое развитие оценивалось с использованием таблиц центильного типа.

Во время пребывания новорожденных III группы в отделении реанимации и интенсивной терапии ежедневно осуществлялась оценка агрессивности их лечения по шкале NTISS (неонатальная шкала оценки агрессивности терапевтического вмешательства) (Gray J. E. еt al., 1992).

Катамнез обследованных изучался по результатам наблюдения детей в консультативно-диагностической поликлинике ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития РФ на протяжении первого года жизни.

Инструментальные методы исследования. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали с помощью электрокардиографии (ЭКГ) и ультразвуковой доплерэхокардиографии (доплер-эхоКГ). Регистрацию ЭКГ проводили на компьютерном электрокардиографе с программным обеспечением «Полиспектр» фирмы «Нейрософт» (г. Иваново) в 3 стандартных, 3 усиленных однополюсных отведениях от конечностей и 6 грудных отведениях. ЭКГ осуществлялась в одно и то же время суток (после третьего кормления) в состоянии покоя.

Доплер-эхоКГ проводилась на ультразвуковом аппарате «Aloka SSD-2000», модель «IPC-1230V» (Япония) в режиме В- и М-скани­рования кардиологическим датчиком с частотной характеристикой
5–7 МГц. Ультразвуковое исследование осуществлялось по общепринятой методике в одно и то же время суток (после третьего кормления) в состоянии покоя (Белозеров Ю. М., 1995; Дворяковский И. В., 2000).

Инструментальное обследование большинства новорожденных проводилось на 4–6-й день жизни, у 96 детей дополнительно – до и после курса лечения, а затем в возрасте 6 и 12 месяцев.

Лабораторные методы исследования проводились в лаборатории клинической биохимии и генетики ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздравсоцразвития РФ.

Биохимический анализ крови беременных включал определение уровня оксида азота и молекул средней массы (МСМ) в плазме крови. О концентрации оксида азота судили по уровню нитрит-ионов (конечному метаболиту оксида азота), содержание которых определяли методом Грисса. Результат выражался в мкмоль/л. Концентрацию молекул средней массы определяли скрининг-методом в модификации Н. И. Габриэлян и соавт. (1985). Уровень МСМ выражали в единицах оптической плотности (е. о. п.), количественно равных показателям экстинций спектрофотометра при длине волны 280 нм.

У новорожденных в возрасте 4–6 дней жизни определяли следующие показатели:

- уровень оксида азота (нитрит-ионов) методом Грисса, результат выражался в мкмоль/л;

- концентрацию эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа с использованием набора фирмы «Biomedica» (Австрия), результат выражался в фмоль/мл;

- концентрацию васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) в плазме крови методом иммуноферментного анализа с применением набора «Biosource» (Бельгия), результат выражался в пг/мл;

- количество десквамированных эндотелиоцитов в крови методом J. Hladovec (1978), результат умножали на 104/л;

- степень активности фактора Виллебранда методом прямого иммуноферментного анализа в цитратной плазме с использованием набора «Axis-Shield Diagnostics Limited», результат выражался в процентах;

- уровень мозгового натрийуретического пептида по концентрации N-терминального фрагмента proBNP (Nt-proBNP) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с помощью набора «Biomedica» (Австрия), результат выражался в фмоль/мл;

- уровень тропонина I в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием набора фирмы «Biomedica» (Австрия), результат выражался в нг/мл.

Иммуноферментные исследования выполнялись на автоматическом анализаторе ЕL-808 («BIO-ТЕК Instruments Inc.», США).





Статистическая обработка материала проводилась на компьютере Intel Pentium IV с использованием компьютерных программ MS Exсel, Statistica 6.0. Из совокупности данных рассчитывались следующие показатели: средняя арифметическая вариационного ряда (М) и её ошибка (м), среднее квадратичное отклонение (). Достоверность различий оценивали параметрическими методами для различных дисперсий по критерию Стьюдента (t). Для выявления взаимоотношений между изучаемыми показателями в зависимости от распределения применялся корреляционный анализ по методике Пирсона и Спирмена.

Результаты исследований и их обсуждение

У всех взятых под наблюдение женщин выявлялась хроническая внутриутробная гипоксия плода. После родов и проведения клинико-инструментального обследования детей все беременные были разделены на 2 группы: в основную группу вошли 79 женщин, родивших детей с ПН ССС, в контрольную – 25 женщин, родивших детей без ПН ССС.

Анализ акушерско-гинекологического анамнеза не показал значимых различий в частоте экстрагенитальной патологии, осложнений беременности и родов у матерей в исследуемых группах, кроме частоты факторов инфекционного неблагополучия у женщин, родивших детей с кардиальной патологией: у женщин, родивших детей с ПН ССС, достоверно чаще встречались плацентит и гестационный пиелонефрит (p < 0,05). Полученные результаты подтверждают данные о роли инфекционного фактора в формировании ПН ССС, представленные в работах Л. И. Ждановой с соавт. (2000); Е. Б. Наговициной, Е. П. Когут (2001), Н. П. Котлуковой, Л. В. Симоновой (2004) и др.

Проведенное исследование показало различие уровня нитритов и МСМ в крови женщин в III триместре беременности, родивших детей с ПН ССС и без таковых. Так, среднее содержание нитритов у беременных контрольной группы составило 7,39 ± 0,61 мкмоль/л. В большинстве случаев (80,0%) оно колебалось от 5,92 до 10,30 мкмоль/л, и лишь у 4 беременных оно было ниже этого уровня, а у одной – выше. Необходимо отметить, что после проведённого лечения в отделении патологии беременных у всех женщин этой группы содержание нитритов в крови находилось в пределах 5,92–10,30 мкмоль/л. Среднее содержание МСМ в этой группе составляло 0,268 ± 0,02 е. о. п. Клинико-функциональное обследование их новорождённых детей не показало признаков патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Следовательно, указанные значения нитритов и МСМ в крови женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода в III триместре беременности, по нашему мнению, являются оптимальными для того, чтобы у плода не развивались ПН ССС.

Содержание нитритов и МСМ у женщин, родивших детей с ПН ССС, в большинстве случаев отличались от вышеуказанного. В зависимости от уровня нитритов в плазме крови пациентки, родившие детей с ПН ССС, были разделены на 3 подгруппы: у 66,7% женщин он составил менее 5,92 мкмоль/л (в среднем 3,99 ± 0,14 мкмоль/л);
у 21,2% – выше 10,3 мкмоль/л (в среднем 15,50 ± 0,63 мкмоль/л); у 12,1% – 7,54 ± 0,34 мкмоль/л (нормальные значения).

При обследовании новорожденных установлено, что выраженность кардиальной симптоматики у них ассоциируется с уровнем нитритов в крови их матерей в III триместре беременности. Так, у детей от матерей с низким содержанием нитритов чаще регистрировались такие симптомы, как акроцианоз (59%), цианоз носогубного треугольника (59%), периоральный цианоз (4,5%) и разлитой цианоз (4,5%), чаще, чем у других детей, определялись брадикардия (27,3%), приглушенность тонов сердца (68,1%). Только у новорожденных этой подгруппы (36,4%) при ЭКГ выявлялись выраженные признаки нарушения реполяризации миокарда левого желудочка и перегрузки правого предсердия. При доплер-эхоКГ у 39,5% детей выявлено снижение систолической функции миокарда левого желудочка, сопровождающееся дилятацией полостей, у 37,3% – повышение систолической функции. Только в этой подгруппе наблюдалась гипертрофия стенок миокарда (у 3 новорожденных), что является ответной реакцией миокардиоцитов на метаболические нарушения при гипоксии. У 32,5% детей зарегистрированы открытые фетальные коммуникации (открытое овальное окно и артериальный проток) со сбросом крови, преимущественно, слева направо, что свидетельствовало о сохраняющейся легочной гипертензии.

Обследование детей, рождённых от матерей с высоким содержанием нитритов, показало, что клинико-функциональные симптомы ПН ССС у них были менее выраженными, чем у детей, родившихся от матерей с низким уровнем нитритов. У этих новорождённых в клинической картине значимо реже (p < 0,05) имели место акроцианоз, приглушенность тонов сердца, брадикардия. Выявленные признаки нарушения процессов реполяризации (у 7,1% детей) соответствовали умеренной гипоксии миокарда (отмечались только изменения зубца Т). При доплер-эхоКГ в этих новорожденных значимо реже (p < 0,05) регистрировались функционирующие фетальные коммуникации (14,3%).

У новорождённых от матерей с «нормальным» содержанием нитритов клиническая симптоматика была представлена такими признаками, как акроцианоз (25,0%), цианоз носогубного треугольника (62,5%), приглушенность тонов сердца (50,0%), однако ни у одного ребёнка этой подгруппы не было выявлено периорального и разлитого цианоза, реже встречались нарушения ритма сердца (10,0%). На ЭКГ, также, как и в подгруппе детей от матерей с высоким содержанием нитритов, признаки ишемии мио­карда были умеренно выраженными. Результаты доплер-эхоКГ свидетельствовали о наличии у 62,5% детей открытого овального окна с левоправым сбросом (значимо чаще, чем у детей, рожденных от матерей с высоким уровнем нитритов).

Согласно современным представлениям, существенную роль в формировании нарушений при беременности играет эндотоксикоз. Наше исследование показало, что у пациенток, родивших детей с ПН ССС, показатели МСМ составили в среднем 0,330 ± 0,02 е. о. п., что было значимо выше, чем у женщин, родивших детей без ПН ССС (p < 0,02). Однако уровень МСМ у женщин, родивших детей с ПН ССС, зависел от концентрации нитритов в крови матери. Так, у беременных с низким и нормальным содержанием нитритов уровень МСМ составил в среднем 0,337 ± 0,013 и 0,359 ± 0,032 е. о. п., соответственно, и был значимо выше (р < 0,02), чем у пациенток контрольной группы. У беременных, содержание нитритов в крови которых было повышенным, уровень МСМ значимо не отличался от такового у женщин контрольной группы (0,289 ± 0,015 е. о. п.).

Наблюдение за детьми показало, что к месячному возрасту исчезновение симптомов ПН ССС произошло у большинства детей, родившихся от матерей с высоким и нормальным уровнем нитритов (57,2 и 62,5% соответственно), и лишь у трети детей – родившихся от женщин с низким (р < 0,05).

Следовательно, выраженность ПН ССС новорождённых сопряжена с уровнем нитритов и МСМ в крови матери в III триместре беременности. Снижение содержания нитритов ниже 5,92 мкмоль/л приводит к формированию выраженных и стойких кардиальных нарушений у ребёнка. При уровне нитритов выше 10,30 мкмоль/л симптомы постгипоксических кардиоваскулярных нарушений у детей менее выражены и быстрее купируются. По нашему мнению, уровень нитритов менее 10,30 мкмоль/л в ряде случаев указывает на недостаточную активацию продукции оксида азота в условиях гипоксии и приводит к развитию эндотоксикоза во время беременности, что способствует развитию кардиоваскулярных нарушений у детей. 

Полученные результаты позволили предложить способ антенатального прогнозирования постгипоксических кардиальных нарушений, получен патент на изобретение «Способ прогнозирования постгипоксической кардиопатии у новорождённых» (№ 2228532 от 10.05.2004). Способ имеет высокую точность (90,0%) и чувствительность (88,7%).

Поскольку нарушения, способствующие возникновению постгипоксических кардиоваскулярных расстройств у ребенка, возникают на антенатальном этапе его развития, то профилактику данной патологии необходимо проводить ещё до его рождения. С этой целью в комплексную терапию беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода был включён препарат, содержащий янтарную кислоту – «Лимонтар», который стимулирует энергетический обмен, окислительно-восстановительные процессы, регулирует тканевой обмен. Эффективность антенатальной профилактики оценивалась по её влиянию на состояние сердечно-сосудистой системы новорождённых, а также динамику показателей нитритов и МСМ в плазме крови беременных в процессе лечения. Лечение «Лимонтаром» начиналось при сроке гестации 35–36 недель, препарат назначался в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки (курс – 14 дней) в комплексе с общепринятой медикаментозной терапией. «Лимонтар» был использован у 48 женщин
(основная группа). Группу сравнения составили 48 паци­енток, получавших только традиционную медикаментозную терапию. Деление беременных на группы осуществляли рандомизированным методом. Критерием отбора также служил уровень нитритов в плазме крови.
В каждую группу вошли по 22 пациентки с уровнем нитритов ниже 5,92 мкмоль/л и по 26 – с уровнем выше 10,30 мкмоль/л. По частоте экстрагенитальной патологии, осложнений беременности женщины до начала лечения значимо не различались. 

Использование препарата «Лимонтар» в комплексе лечения привело к нормализации уровня нитритов в 79,2% случаев (у 38 беременных), у этих же женщин отмечено снижение концентрации МСМ. Ни одного случая усиления эндотоксикоза в этой группе не выявлено. После проведения антенатальной профилактики у женщин с нормальным уровнем нитритов и низкими показателями МСМ родились дети без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. У двух женщин с низкими показателями нитритов на фоне лечения «Лимонтаром» их уровень стал высоким, и у них также родились дети без ПН ССС. 8 женщин из основной группы с высоким уровнем нитритов родили детей с признаками ПН ССС. Эти новорожденные находились в стабильном состоянии, клиническая картина кардиальных нарушений у них соответствовала транзиторной дисфункции миокарда с преобладанием повышенной систолической функции.

В группе сравнения содержание нитритов нормализовалось лишь у 35,4% женщин, что значимо реже (p < 0,05), чем в основной; они родили детей без ПН ССС. У остальных беременных нормализации уровня нитритов не произошло. Кроме того, у 2 женщин с изначально низким и 8 женщин с изначально высоким уровнем нитритов произошло его значительное снижение, что свидетельствовало о нарастании метаболических нарушений. У большинства женщин этой группы также выявлено увеличение содержания МСМ, что указывает на усиление эндотоксикоза. Обследование их новорожденных показало наличие клинико-функцио­нальных признаков ПН ССС: у 35,5% новорожденных была диагностирована транзиторная дисфункция миокарда, у 10,4% – неонатальная легочная гипертензия, открытые фетальные коммуникации в виде открытого овального окна, у 14,6% – дисритмический вариант, а у 4,2% – сочетание нарушений. 

Следовательно, использование «Лимонтара» в комплексном лечении беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода снижает частоту ПН ССС у новорождённых в 2,3 раза. Указанное положительное действие реализуется за счёт улучшения метаболизма в организме матери во время беременности, критерием чего является нормализация уровня оксида азота и МСМ. Нами разработан способ антенатальной профилактики кардиальных нарушений и получен патент на изобретение № 2262338 «Способ профилактики транзиторной дисфункции миокарда у новорождённых». Выявленное в динамике лечения беременной с хронической внутриутробной гипоксией плода изменение содержания нитритов и МСМ позволяет использовать эти показатели в качестве объективных критериев для прогнозирования и оценки эффективности антенатальной профилактики кардиоваскулярных нарушений у новорожденных.

С целью уточнения клинико-функциональной характеристики, выявления значения дисфункции эндотелия при ПН ССС проведено обследование 190 доношенных новорожденных с этой патологией и 20 новорожденных без таковой.

Анализируя данные анамнеза, можно констатировать, что все новорожденные развивались в условиях хронической внутриутробной гипоксии, обусловленной экстрагенитальными заболеваниями матерей, патологическим течением беременности, в части случаев осложнившейся острой гипоксией в родах. Матери новорожденных с ПН ССС чаще имели анемию, вегетососудистую дистонию, хронические заболевания ЛОР-органов, органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, беременность у них чаще была осложнена гестозом, угрозой прерывания, фетоплацентарной недостаточностью, в родах чаще отмечалась слабость родовой деятельности (р < 0,05). Кроме того, получены значимые различия в частоте инфекционно-воспали­тельных заболеваний гениталий, которые чаще диагностировались у матерей новорожденных II и III групп. Таким образом, ПН ССС чаще формировались у новорожденных, внутриутробно развивавшихся в условиях хронической гипоксии и инфицирования. По нашим данным, частота ПН ССС среди новорожденных в стабильном состоянии (дети I и II групп) составляет 83,3%, а среди новорожденных в критическом состоянии – 100%.

В раннем неонатальном периоде у обследованных новорожденных I группы выявлялись: конъюгационная желтуха, чаще 1 степени (30,0%) и перинатальное поражение ЦНС в виде церебральной ишемии 1 степени, синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (15,0%). У детей II группы чаще, чем у детей без ПН ССС, регистрировались перинатальные поражения ЦНС, церебральная ишемия 1 или 2 степени (61,0%) (рI–II < 0,05), у 18,0% – внутрижелудоч­ковые кровоизлияния I степени, конъюгационная желтуха (41,0%), чаще 2 степени.

Все новорожденные III группы в раннем неонатальном периоде находились в критическом состоянии, которое было обусловлено:
в 54,4% случаях – острой дыхательной недостаточностью (всем этим детям проводилась искусственная вентиляция легких), в 26,7% – острой почечной недостаточностью, в 22,2% – острой сосудистой недостаточностью, 12,2% детей получали полное парентеральное питание. У всех новорожденных этой группы были диагностированы перинатальные поражения ЦНС: у 78,9% – церебральная ишемия 2 степени, у 21,1% – 3 степени, у 96,7% – внутричерепные кровоизлияния, в том числе у трети детей – субарахноидальное кровоизлияние.

Клинические проявления инфекционно-воспалительных заболеваний были выявлены только у новорожденных с ПН ССС (у 21,0% детей II группы и у 81,1% – III). У детей II группы они были представлены врожденным везикулопустулезом, врожденным ринитом и конъюнктивитом. У новорожденных III группы выявлялась более тяжелая патология, чаще всего – врожденная пневмония (68,9%), острый пиелонефрит (18,9%) и другие.

По данным ведущих кардиологов России, симптоматика постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы неспецифична (Черкасов Н. С., 2006; Котлукова Н. П., 2008; Прахов А. В., 2010). Нами выявлены существенные отличия клинической картины и функциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у новорожденных с ПН ССС в стабильном и критическом состоянии. По нашим данным, значимо чаще дети в критическом состоянии имеют такие симптомы, как бледность (р < 0,001), генерализованный цианоз (р < 0,01) и акроцианоз (р < 0,001), отечный синдром (р < 0,001), расширение границ относительной сердечной тупости (р < 0,001), приглушенность и глухость сердечных тонов (р < 0,001), чаще определяется систолический шум недостаточности клапанов сердца (р < 0,01) и открытых фетальных коммуникаций (р < 0,05), акцент II тона над легочной артерией (р < 0,001). 

ЭКГ показало, что нарушения автоматизма больше характерны для новорожденных в стабильном состоянии: синусовая тахикардия и экстрасистолия значительно чаще выявлялись у детей II группы (рI–II < 0,001 и рII–III < 0,01 соответственно). Нарушения проводимости чаще регистрировались у новорожденных в критическом состоянии, преимущественно они были представлены замедлением внутрижелудочковой проводимости (р < 0,01). Нарушения реполяризации миокарда левого желудочка были характерны для детей обеих групп с ПН ССС (84,0 и 93,3%). Однако у новорожденных в стабильном состоянии патологические изменения чаще касались только зубца Т (р < 0,01), в то время как у новорожденных в критическом состоянии значимо чаще определялись более глубокие ишемические повреждения в виде изменения сегмента ST (смещение относительно изолинии) (р < 0,05), а также патологические изменения комплекса QRST в виде снижения амплитуды основных зубцов (р < 0,01).

Доплер-эхоКГ выявило значительные различия в частоте и выраженности изменений морфометрических параметров миокарда у детей II и III групп. В частности, у новорожденных в критическом состоянии установлено увеличение конечно-диастолического размера правого желудочка по сравнению с его размером у здоровых новорожденных и детей в стабильном состоянии (рI–III < 0,001, рII–III < 0,001), что обусловлено легочной гипертензией. В то же время у детей в критическом состоянии выявлены относительно меньшие размеры левого желудочка как в систолу, так и в диастолу (р < 0,01), меньшие величины конечно-диастолического и конечно-систолического объемов левого желудочка (р < 0,001), сопровождающиеся снижением показателей ударного и минутного объемов кровообращения и, следовательно, сердечного индекса (р < 0,001). Значимо чаще у детей в критическом состоянии определялись открытые фетальные коммуникации (II – 4,0%, III – 54,4%, рII–III < 0,001). Выявленные при ЭКГ и доплер-эхоКГ нарушения у новорожденных в критическом состоянии свидетельствуют о выраженности гемодинамических и миокардиальных нару­шений.

В итоге проведенного клинико-функционального обследования новорожденных с ПН ССС в стабильном состоянии были выделены следующие варианты нарушений: транзиторная дисфункция миокарда с различной систолической функцией (42,0%), неонатальная легочная гипертензия и открытые фетальные коммуникации (23,0%), нарушения ритма и проводимости (20,0%), а у 15,0% имелось сочетание неонатальной легочной гипертензии, транзиторной дисфункции миокарда и нарушений ритма и проводимости.

У новорожденных в критическом состоянии установлены 2 варианта сочетаний нарушений: у 68,9% – регистрировались признаки транзиторной дисфункции миокарда и неонатальной легочной гипертензии, у 31,1% – те же нарушения в сочетании с нарушениями сердечного ритма и проводимости.

Изучены показатели повреждения миокардиоцитов у новорожденных – уровень кардиоспецифического тропонина I и мозгового натрийуретического пептида.

Выявлено, что у всех обследованных новорожденных в крови выявляется тропонин I. У детей без ПН ССС его уровень составил 0,46 ± 0,05 нг/мл. Этот показатель не отличался от такового у новорожденных с ПН ССС в стабильном состоянии (0,46 ± 0,04 нг/мл), однако у новорожденных в критическом состоянии был значительно выше (0,86 ± 0,14 нг/мл, рI–III < 0,001, рII–III < 0,01). Полученные результаты сопоставимы с данными В. И. Шилко с соавт. (2007) о том, что уровень тропонина I менее 0,5 нг/мл может наблюдаться у здоровых новорожденных и детей с нетяжелым гипоксическим поражением миокарда, в то время как уровень выше 0,5 нг/мл сопровождает тяжелое органическое его повреждение.

Корреляционный анализ показал наличие значимой положительной связи между содержанием тропонина I и изменениями зубца Т и сегмента ST на ЭКГ (r = +0,22, p < 0,05 и r = +0,26, p < 0,05 соответственно) у новорожденных в стабильном состоянии и положительной связи тропонина I с изменениями зубца Т на ЭКГ и сегмента ST
(r = +0,48, p < 0,03 и r = +0,61, p < 0,02 соответственно) у новорожденных в критическом состоянии, что подтверждает значение тропонина I для диагностики ишемических нарушений миокарда у детей.

При сравнении уровня тропонина I при различных вариантах ПН ССС установлено, что у детей в стабильном состоянии он был самым высоким в подгруппе с сочетанным вариантом (0,50 ± 0,08 нг/мл), а самым низким – в подгруппе с транзиторной дисфункцией миокарда (0,43 ± 0,06 нг/мл). Наибольшее содержание тропонина I соответствовало сниженным показателям сократимости левого желудочка, так, при значении показателя фракции выброса миокарда левого желудочка менее 60%, уровень тропонина I был наибольшим и составил 0,55 ± 0,27 нг/мл. Анализируя уровень тропонина I при различных вариантах дисритмии, установлено, что наибольшим он был у новорожденных при брадиаритмии (0,62 ± 0,24 нг/мл), в то время как при тахиаритмии и экстрасистолии он был значительно ниже (0,36 ± 0,07 и 0,36 ± 0,11 нг/мл соответственно). 

Согласно современным представлениям, мозговой натрийуретический пептид является маркером миокардиальной дисфункции, его уровень возрастает в ответ на дилатацию желудочков сердца и на повышенную нагрузку давлением. По нашим данным, уровень Nt-proBNP
у новорожденных детей с ПН ССС в стабильном состоянии был
в 2,3 раза, а у новорожденных в критическом состоянии – в 4,4 раза выше, чем у детей без кардиальной патологии (pI–II < 0,05 и
pI–III < 0,001), значимые различия также получены при сравнении II и III групп: у детей в критическом состоянии уровень Nt-proBNP был в 1,9 раза выше, чем у детей в стабильном состоянии (pII–III  < 0,001).

Изучение уровня Nt-proBNP при различных вариантах ПН ССС у новорожденных в стабильном состоянии показало, что самые высокие показатели регистрировались у детей с сочетанным вариантом нарушений (208,46 ± 55,09 фмоль/мл) и с неонатальной легочной гипертензией (207,34 ± 37,38 фмоль/мл). Повышенный уровень тропонина I и Nt-proBNP указывает на выраженность дисфункции миокарда у этих новорожденных. Установлена корреляционная связь между уровнем Nt-proBNP и конечно-диастолическим размером правого желудочка в этих подгруппах (r = +0,59, p < 0,05 и r = +0,71, p < 0,02). У ново­рожденных с дисритмическим вариантом и транзиторной дисфунк­цией миокарда уровень Nt-proBNP составил соответственно 141,11 ± 28,36 и 164,89 ± 25,45 фмоль/мл, следовательно, степень миокардиальной дисфункции у этих детей была ниже.

При исследовании уровня Nt-proBNP и тропонина I у новорожденных в критическом состоянии в зависимости от варианта кардиальных нарушений мы не обнаружили значимых различий, показатели значимо отличались от таковых у детей в стабильном состоянии и детей без ПН ССС. 

Для оценки функционального состояния эндотелия и выявления эндотелиальной дисфункции как одного из возможных патогенетических механизмов сердечно-сосудистых нарушений определяли содержание нитритов, эндотелина-1, васкулоэндотелиального фактора роста, десквамированных эндотелиоцитов и активность фактора Виллебранда в крови новорожденных.

Установлено, что у детей с ПН ССС имеется дисфункция эндотелия. У новорожденных в стабильном состоянии активность фактора Виллебранда составляла 203,56 ± 12,81%, а у новорожденных в критическом состоянии – 292,27 ± 15,65%, это значимо выше, чем у новорожденных без ПН ССС (137,07 ± 13,15%, рI–II < 0,01, рI–III < 0,001, рII–III < 0,001). Повышенный уровень фактора Виллебранда у новорожденных с ПН ССС свидетельствует о нарушении функции эндотелия и, кроме того, учитывая физиологическую роль фактора Виллебранда, указывает на повышенную тромбогенную направленность гемостаза у этих детей. 

Установлена положительная корреляционная связь между активностью фактора Виллебранда и изменениями сегмента ST и зубца Т на ЭКГ (r = +0,24, p < 0,05 и r = +0,27, p < 0,05 соответственно), а также между активностью фактора Виллебранда и уровнем тропонина I
(r = +0,33, p < 0,05), что свидетельствует о роли этого фактора в процессах повреждения мокарда.

Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанным маркером эндотелиальной дисфункции также является оксид азота. Показано, что показатель нитритов был значительно выше (более чем в 2 раза) у новорожденных с ПН ССС (рI–III < 0,001
и рI–II < 0,001): у детей в стабильном состоянии уровень нитритов
составил 15,21 ± 0,39 мкмоль/л, в критическом состоянии – 15,09 ± 0,23 мкмоль/л. По нашему мнению, повышение уровня нитритов имеет компенсаторный характер и направлено на улучшение кровообращения у детей с ПН ССС.

Кроме увеличения уровня вазодилатирующего фактора (оксида азота) у детей с ПН ССС, отмечено увеличение уровня вазоконстрикторного фактора – эндотелина-1. Среднее содержание эндотелина-1 в плазме крови взятых под наблюдение детей без кардиальных нарушений составило 0,58 ± 0,05 фмоль/мл. У детей с ПН ССС уровень эндотелина-1 был значимо выше: во II группе – 1,06 ± 0,08 фмоль/мл
(рI–II < 0,05), в III группе – 1,07 ± 0,06 фмоль/мл (рI–III < 0,01). Уровень эндотелина-1 у детей в стабильном и критическом состоянии значимо не различался.

У большинства детей с ПН ССС установлено одновременное увеличение уровня оксида азота и эндотелина-1, чаще этот процесс регистрировался у детей в критическом состоянии. Однонаправленность изменений можно объяснить тем, что в патологических условиях эндотелин-1 связывается со специфическими рецепторами В-1, обнаруживаемыми в гладкомышечных стенках сосудов, при взаимодействии с которыми и при увеличении одновременно уровня оксида азота проявляется вазодилатирующий эффект эндотелина-1 (Окороков А. Н., 2003), что направлено на сохранение кровотока в тканях и указывает на дополнительное включение вазодилатирующих факторов у детей с кардиоваскулярными нарушениями.

Согласно литературным данным, количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в крови отражает степень повреждения сосудов и позволяет судить о тяжести заболевания (Петрищев Н. Н., 2001; Мозговая Е. В. и др., 2003; Мартынов А. И., 2005; Ельчанинов С. А., 2007; Вотякова О. И., 2008 и др.). 

В нашем исследовании выявлено изменение количества ДЭ в крови новорожденных с ПН ССС. Среднее содержание ДЭ у новорожденных в стабильном состоянии (14,02 ± 1,20·104/л) было выше, чем у детей I группы (12,28 ± 0,91·104/л, рI–II < 0,05). Число ДЭ у детей III группы значимо не отличалось от такового у здоровых (12,27 ± 0,65·104/л). Однако при проведении индивидуального анализа оказалось, что у новорожденных без ПН ССС в 70,0% случаев количество ДЭ колебалось от 8,7·104/л до 14,3·104/л. У детей II группы содержание ДЭ в этих пределах наблюдалось только у 54,0% детей, а у детей в критическом состоянии – лишь у 29,1% (рI–III < 0,01,
рII–III < 0,01). Более 14,3·104/л ДЭ отмечено у 22,7% детей в стабильном состоянии и 34,9% детей – в критическом состоянии (рI–III < 0,01), менее 8,7·104/л – у 22,7% у детей в стабильном состоянии и 36,0% –
в критическом состоянии (рI–III < 0,05). На наш взгляд, низкое содержание ДЭ в крови новорожденных с ПН ССС свидетельствует о недостаточной регенерации эндотелия, а высокие значения указывают на его повреждение и, следовательно, повышенную десквамацию.

Наше исследование также показало нарушение регенерации сосудов у новорожденных с ПН ССС. Содержание VEGF как одного из маркеров регенерации в плазме крови у этих детей было значимо ниже, чем у новорожденных без ПН ССС. Так, у детей в стабильном состоянии показатель VEGF был в 1,2 раза, а у детей в критическом состоянии – в 1,8 раза ниже (рI–III < 0,01, рII–III < 0,01), чем у детей без ПН ССС. Снижение уровня VEGF свидетельствует о недостаточной интенсивности ангиогенеза и низком уровне защиты эндотелиоцитов. На наш взгляд, низкий уровень VEGF у детей III группы связан с наличием у них тяжелой инфекционно-воспалительной патологии и выраженной перинатальной гипоксии.

Сравнение показателей, отражающих нарушения функционального состояния эндотелия, при различных вариантах ПН ССС установило, что у детей в стабильном состоянии самые высокие показатели были при сочетанном варианте нарушений (активность фактора Виллебранда – 248,30 ± 21,09%, уровень эндотелина-1 – 1,33 ± 0,19 фмоль/мл, количество ДЭ – 18,54 ± 1,2·104/л). Указанные изменения сопровождались низким уровнем VEGF, что свидетельствовало также о нарушении регенерации эндотелия у этих детей. Cамые низкие показатели эндотелина-1 (0,85 ± 0,08 фмоль/мл) и фактора Виллебранда (168,57 ± 21,86%) были зарегистрированы при дисритмическом варианте нарушений, что свидетельствует о меньшей степени дисфункции эндотелия у этих новорожденных. Следовательно, дисритмический вариант ПН ССС у новорожденных в стабильном состоянии, с учетом показателей морфометрических и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, а также функционального состояния эндотелия, можно считать наиболее благоприятным. Вероятно, развитие ПН ССС в этой подгруппе новорожденных обусловлено преимущественно, повреждением экстракардиальных, а именно, церебральных механизмов сердечно-сосудистой регуляции, так называемым «цереброкардиальным синдромом». Наоборот, сочетанный вариант нарушений у детей в стабильном состоянии обращает на себя внимание более выраженными кардиальными и эндотелиальными нарушениями. 

В группе новорожденных в критическом состоянии наиболее выраженные нарушения функционального состояния эндотелия были отмечены при сочетании транзиторной дисфункции миокарда и неонатальной легочной гипертензии: показатель эндотелина-1 в 1,4 раза (р < 0,01) и количество ДЭ – 1,3 раза (р < 0,05) были выше, а уровень VEGF в 1,6 раз – ниже (р < 0,05), чем у новорожденных с сочетанием транзиторной дисфункции миокарда, неонатальной легочной гипертензии и аритмии. Активность фактора Виллебранда и уровень нитритов были одинаково высокими при обоих вариантах нарушений. Следовательно, можно предположить, что и в подгруппе детей с сочетанием транзиторной дисфункции миокарда, неонатальной легочной гипертензии и аритмии важную роль в формировании ПН ССС играют экстракардиальные механизмы сердечно-сосудистой регуляции. В то время как у детей в критическом состоянии с транзиторной дисфункцией миокарда и неонатальной легочной гипертензией имеется большая частота нарушений реполяризации, систолической и диастолической функции левого желудочка, а также выраженных изменений маркеров повреждения миокардиоцитов и дисфункции эндотелия, что свидетельствует о тяжести поражения сердечно-сосудис­той системы.

Изучение показателей функционального состояния эндотелия в зависимости от гемодинамических показателей показало, что у детей в стабильном состоянии сниженная систолическая функции сопровождается повышением активности фактора Виллебранда, уровня эндотелина-1, а также увеличением количества ДЭ, при этом отмечается низкий уровень мозгового натрийуретического пептида. У детей в критическом состоянии достоверных различий параметров эндотелиальной дисфункции в зависимости от систолической функции не установлено. Различий показателей состояния эндотелия от диастолической функции миокарда у новорожденных с ПН ССС как в стабильном, так и в критическом состоянии также выявлено не было.

Таким образом, установив клинико-функциональный вариант кардиоваскулярных нарушений у ребенка в стабильном и критическом состоянии, можно прогнозировать степень тяжести повреждения у него сердечно-сосудистой системы.

Доказано, что формированию дисфункции эндотелия способствует действие механических, токсических и других факторов на сосудистую стенку (Мартынов А. И. и др., 2005; Сироткин С. А., 2007). По нашему мнению, агрессивная терапия новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии также может привести к нарушению функции эндотелия. Проанализированы показатели состояния эндотелия у новорожденных в зависимости от агрессивности терапии, которую оценивали по шкале NTISS: 67,8% детей соответствовали  IV классу агрессивности терапии, а 32,2% – III классу.

Наиболее выраженные изменения параметров эндотелия отме­чены у новорожденных, получавших терапию IV класса агрес­сивности: у них было значимо выше, чем у новорожденных, получав­ших терапию III класса, содержание нитритов (15,14 ± 0,28 и 14,83 ± 0,41 мкмоль/л соответственно, р < 0,05), ДЭ (13,26 ± 0,74·104/л и 10,76±0,76·104/л соответственно, р < 0,05), активность фактора Виллебранда (313,55 ± 14,97 и 237,25 ± 28,11%, р < 0,05), а уровень VEGF – значительно ниже (42,12 ± 8,52 и 86,55 ± 17,45 пг/мл соответственно, р < 0,02). Кроме того, у этих больных отмечалось значительное повышение уровня Nt-proBNP (348,93 ± 22,29 и 269,95 ± 24,77 фмоль/мл, р < 0,05), что свидетельствует о выраженной миокардиальной дисфункции у этой подгруппы новорожденных.

Корреляционный анализ показал положительную связь степени агрессивности терапии с уровнем нитритов (r = +0,61, р < 0,03), количеством ДЭ (r = +0,70, р < 0,005) и отрицательную связь – с уровнем васкулоэндотелиального фактора роста (r = –0,64, р < 0,02). Таким образом, у новорожденных, находящихся в критическом состоянии и получающих более агрессивную терапию и, соответственно, имеющих более тяжелую перинатальную патологию, отмечается выраженная эндотелиальная дисфункция.

Для лечения детей с ПН ССС, вышедших из критического состояния, использован немедикаментозный неинвазивный способ мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кроватки «Сатурн-90», который применяли с 15–17-го дня жизни на фоне стандартной медикаментозной терапии.

Для оценки эффективности предложенного метода были рандомизированно сформированы две группы: 34 новорожденных получали традиционную медикаментозную терапию (стандартная терапия), 34 – на фоне стандартного лечения проходили курс мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости (комплексная терапия). До начала лечения дети достоверно не различались по анамнестическим, клинико-инструментальным данным. Все новорожденные в раннем неонатальном периоде перенесли критическое состояние, нарушения сердечно-сосудистой системы у них были представлены сочетанием транзиторной дисфункции миокарда и неонатальной легочной гипертензии, у всех имелись открытые фетальные коммуникации.

На фоне применения метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости быстрее исчезали клинические симптомы ПН ССС. К окончанию курса лечения их не отмечено у 38,2% детей, пролеченных по стандартной схеме, и у 79,4% детей, получавших комплексную терапию (р < 0,01). Необходимо отметить, что после курса комплексного лечения у пациентов значимо реже выявлялись акроцианоз, цианоз носогубного треугольника, значимо реже выслушивалась приглушенность сердечных тонов. Положительная динамика регистрировалась после курса мягкого вибромассажа и по данным ЭКГ: значимо реже регистрировались патологические изменения зубца Т и сегмента ST (р < 0,02), в 2 раза реже – перегрузка правых отделов сердца. У этих детей значительно чаще отмечалась нормализация всех электрокардиографических показателей (35,3%). Улучшение показателей доплер-эхоКГ происходило практически у всех (97,1%) детей, прошедших курс комплексной терапии, и только у 29,4% находившихся на стандартном лечении (р < 0,001). Позитивные сдвиги состояли прежде всего в закрытии фетальных коммуникаций: у 61,8% новорожденных после курса мягкого вибромассажа произошло закрытие овального окна. Нормализация показателей доплер-эхоКГ у новорожденных, получавших комплексную терапию, наблюдалась в 52,9% случаев (р < 0,001).

Положительные изменения клинико-инструментальных показателей сердечно-сосудистой системы сочетались с улучшением  функционального состояния эндотелия сосудов после курса комплексной терапии. До начала лечения биохимические показатели у детей значимо не различались. После курса стандартной терапии отмечен рост уровня эндотелина-1 в плазме крови и резкое снижение (более чем в 2 раза) уровня Nt-proBNP, чего не наблюдалось у детей, получавших комплексное лечение. После сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости отмечалось значимое снижение уровня нитритов в плазме крови (р < 0,001). Причем уровни нитритов
(р < 0,01) и эндотелина-1 (р < 0,05) у них были значимо ниже, чем у детей, находившихся на стандартном лечении. По-видимому, данный немедикаментозный метод нивелирует неблагоприятные эффекты медикаментозной терапии, способствует устранению вазоспазма, поддерживает высокий уровень мозгового натрийуретического пептида. 

Таким образом, включение в курс терапии ПН ССС новорожденных, перенесших критическое состояние, сеансов мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости способствует купированию клинической симптоматики и нормализации показателей ЭКГ и доплер-эхоКГ, положительно влияет на состояние эндотелия.

Ранее проведенные исследования показали, что нарушения сердечно-сосудистой системы у детей сохраняются длительно, у части детей – до 3-летнего возраста и дольше (Черкасов Н. С., 2006; Котлукова Н. П., 2007; Прахов А. В., 2010). Наше исследование показало, что к концу 1-го года жизни у всех обследованных детей исчезли клинические симптомы заболевания. Однако нормализация клинических проявлений ПН ССС опережала нормализацию данных ЭКГ и доплер-эхоКГ, и более чем у половины детей к году жизни продолжали выявляться патологические изменения на ЭКГ и/или на доплер-эхоКГ. Так, нормальные показатели ЭКГ были только у 42,9% детей II группы и у 17,9% – III группы, нормальные показатели доплер-эхоКГ – у 40,0 и 50,0% детей соответственно.

Для детей, находящихся в стабильном состоянии в неонатальном периоде, к году жизни были характерны следующие изменения на ЭКГ: нарушения автоматизма (25,7%), в том числе синусовая тахикардия (20,0%), нарушение проводимости (24,7%), в том числе замедление атриовентрикулярной проводимости и атриовентрикулярная блокада 1 степени (17,1%), сохранение нарушений реполяризации миокарда левого желудочка (45,7%), перегрузка правого желудочка (17,1%), повышение систолической функции миокарда (45,7%), фетальные коммуникации были закрыты. У детей, перенесших критическое состояние, к концу 1 года жизни чаще определялись нарушения реполяризации (66,7%), перегрузка левого желудочка (15,4%), в 22,5% случаев выявлялось открытое овальное окно.

Проведеный анализ показал, что сохранению ПН ССС к 1 году жизни у детей обеих групп способствовали выраженные перинатальные поражения ЦНС (церебральная ишемия 2 и 3 степени), наличие внутричерепных кровоизлияний, более агрессивная терапия в отделении реанимации и интенсивной терапии, нарушение систолической функции и реполяризации миокарда. У детей в стабильном состоянии, кроме того – асфиксия при рождении и наличие сочетанного варианта кардиоваскулярных нарушений. По нашим данным, выздоровлению детей в стабильном состоянии предшествовали низкая активность фактора Виллебранда (не более 105%) и низкий уровень эндотелина-1 в раннем неонатальном периоде, а у детей обеих групп – высокий уровень VEGF (выше 78 пг/мл) и мозгового натрийуретического пептида (выше 185 фмоль/мл).

Достаточно высокий уровень Nt-proBNP, по нашему мнению, способствует нормализации нарушенной эндотелиальной функции, обеспечивает оптимальное вазодилатирующее и мочегонное действие, тем самым приводит к быстрому исчезновению симптомов ПН ССС и выздоровлению ребенка. Предложен способ прогнозирования исхода ПН ССС у новорожденных, получено положительное решение о выдаче патента на изобретение (приоритетная справка № 2009142468 от 19.11.2009).

В результате проведенных исследований сформулирована концепция, раскрывающая значение дисфункции эндотелия в формировании ПН ССС у новорожденных детей начиная с антенатального этапа развития, степень выраженности которой определяет их тяжесть и исход к концу первого года жизни.

В итоге работы предложена система наблюдения за детьми с ПН ССС с антенатального этапа. Она включает:

I. Выявление беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода. Диагностику данной патологии проводит акушер-гине­колог женской консультации или отделения патологии беременности, неонатолог при проведении дородового патронажа.

II. Выполнение биохимического исследования периферической крови у беременных с хронической внутриутробной гипоксией плода в сроке гестации 35–36 недель, определяется уровень конечных продуктов окисления оксида азота (нитрит-ионов). При уровне нитрит-ионов менее 5,92 мкмоль/л или более 10,30 мкмоль/л прогнозируют ПН ССС у новорожденных. 

III. Женщинам группы риска формирования патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных, имеющим уровень нитрит-ионов ниже 5,92 мкмоль/л или выше 10,30 мкмоль/л, назначается препарат янтарной кислоты. Применение «Лимонтара» способствует нормализации содержания метаболитов оксида азота и МСМ, что приводит к снижению частоты ПН ССС у новорождённых в 2,3 раза.

IV. Учитывая высокую частоту ПН ССС у новорожденных, мы рекомендуем дополнить стандарт обследования детей в родильном доме проведением ЭКГ, так как это позволит своевременно выявить патологические изменения в миокарде и начать коррекцию нарушений. Для улучшения наблюдения за детьми с ПН ССС предлагается выделять варианты этих нарушений. Дети с сочетанными вариантами ПН ССС требуют повышенного внимания педиатра и детского кардиолога.

V. Для прогнозирования исходов ПН ССС рекомендуется определять уровень мозгового натрийуретического пептида в периферической крови детей в возрасте 4–6 дней жизни. При его значении менее 185 фмоль/мл прогнозируется сохранение кардиальной симптоматики дольше 1 года. Это предполагает проведение дополнительных курсов кардиотрофической терапии у этих детей на первом году жизни.

VI. Дополнен арсенал способов лечения детей с ПН ССС в неонатальном периоде. С этой целью предлагается метод мягкого вибромассажа с моделированием невесомости с использованием лечебно-реабилитационной кроватки «Сатурн-90».

Таким образом, усовершенствована система наблюдения детей с ПН ССС начиная с антенатального этапа их развития. Выявление новых факторов риска формирования кардиальных нарушений, связанных с эндотелиальной дисфункцией у матери, позволило разработать новые прогностические критерии антенатального формирования этой патологии. Доказана эффективность и дано клинико-функциональное обоснование использования метода антенатальной профилактики пост­гипоксической кардиальной патологии. Предложен новый эффективный метод лечения ПН ССС у новорожденных.

Выводы

  1. У большинства доношенных новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и находящихся в стабильном состоянии и у всех новорожденных в критическом состоянии  диагностируются нарушения сердечно-сосудистой системы: дети в стабильном состоянии чаще имеют изолированные варианты патологии, преимущественно представленные транзиторной дисфункцией миокарда; сочетанные варианты патологии регистрируются у всех новорожденных в критическом состоянии, причем у трети имеется сочетание неонатальной легочной гипертензии, транзиторной дисфункции миокарда и нарушения ритма и проводимости.
  2. Расстройства сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев сохраняются к концу первого года жизни в виде нарушений автоматизма, реполяризации миокарда левого желудочка, перегрузки желудочков. Каждый четвертый ребенок, перенесший критическое состояние в неонатальном периоде, к году жизни имеет открытое овальное окно.
  3. При постгипоксических нарушениях сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей имеет место эндотелиальная дисфункция: повышение в крови нитритов, эндотелина-1 и сопряженное с тяжестью состояния ребенка повышение активности фактора Виллебранда и уровня мозгового натрийуретического пептида. У новорожденных в критическом состоянии, кроме того выявляется  повреждение эндотелия, на что указывает изменение количества десквамированных эндотелиоцитов, а также нарушение регенерации сосудов за счет снижения васкулоэндотелиального фактора роста.
  4. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия отмечается у новорожденных с сочетанными вариантами кардиоваскулярной патологии, а также при  высокой агрессивности терапии новорожденных в критическом состоянии.
  5. Постгипоксические кардиоваскулярные расстройства у новорожденных в критическом состоянии сопровождаются структурными изменениями кардиомиоцитов, о чем свидетельствуют высокие показатели тропонина I. Нормальный уровень тропонина I и повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида у новорожденных в стабильном состоянии отражают функциональный характер нарушений миокарда у этих детей.
  6. Прогностическим признаком сохранения сердечно-сосудистой патологии к концу первого года жизни является концентрация мозгового натрийуретического пептида в крови новорожденных в раннем неонатальном периоде: при показателях гормона 185 фмоль/мл и ниже кардиоваскулярная патология сохраняется более года.
  7. Развитие постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорождённых сопряжено с изменением уровня нитритов и молекул средней массы в крови матерей в III триместре беременности. Снижение содержания нитритов в крови беременных сопровождается повышением уровня среднемолекулярных пептидов, что свидетельствует о развитии эндотоксикоза и способствует возникновению выраженных кардиальных нарушений у новорождённых детей.
  8. Применение препарата янтарной кислоты в комплексном лечении беременных с хронической гипоксией плода способствует нормализации содержания метаболитов оксида азота и среднемолекулярных пептидов, что приводит к снижению частоты постгипоксических кардиальных нарушений у новорождённых в 2,3 раза.
  9. Включение в курс терапии новорожденных с постгипоксической кардиоваскулярной патологией метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости способствует купированию клинических симптомов, улучшению и/или нормализации электрокардиографических и доплерэхокардиографических показателей, положительно влияет на функциональное состояние эндотелия: препятствует прогрессированию вазоконстрикции, на что указывает стабилизация уровня эндотелина-1 и мозгового натрийуретического пептида.
  10. Усовершенствованная система наблюдения за детьми с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы начиная с антенатального этапа их развития, включающая: формирование групп риска, определение содержания нитритов и молекул средней массы в периферической крови матери в III триместре беременности, антенатальное прогнозирование и профилактику, выполнение электро- и эхокардиографии в раннем неонатальном периоде, выделение вариантов кардиоваскулярной патологии, постнатальное прогнозирование исходов, а также способ их коррекции, приводит к снижению их частоты в неонатальном периоде и к концу первого года жизни.

Практические рекомендации

  1. Беременным женщинам с хронической внутриутробной гипоксией плода в III триместре рекомендуется исследовать периферическую кровь для определения нитритов, при отклонении показателя ниже 5,92 мкмоль/л или выше 10,3 мкмоль/л в комплекс лечения осложнений беременности включать препарат «Лимонтар» в дозе 1 таблетка 1 раз в день в течение 14 дней.
  2. Всем новорожденным группы риска в раннем неонатальном периоде проводить электрокардиографическое и допплерэхокардиографическое исследование для раннего выявления, уточнения варианта и своевременной коррекции постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы.
  3. Для прогнозирования исхода постгипоксических сердечно-сосудистых нарушений целесообразно новорожденным детям в возрасте 4–6 дней проводить определение в крови уровня мозгового натрийуретического пептида.
  4. Детям с постгипоксической кардиоваскулярной патологией в комплекс лечения рекомендуется включать метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости. Длительность сеансов начинать с 10 минут с ежедневным 10-минутным увеличением времени процедуры, максимум до 50 минут. Лечение проводится 9–10 дней. Для оценки эффективности использования метода целесообразно исследование уровня нитритов, эндотелина-1 и мозгового натрийуретического пептида в крови ребенка в динамике лечения.
  5. Все дети с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы нуждаются в диспансерном наблюдении детского кардиолога с включением  электрокардиографии и доплерэхокардиографии. Особое внимание должно необходимо уделять пациентам с сочетанными вариантами патологии.

Список работ,

опубликованных по теме диссертации

  1. Антенатальное прогнозирование и профилактика постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова // Вестн. новых медицинских технологий. – 2004. – Т. XI, № 4. – С. 37–39.
  2. Исследование содер­жания нитритов и молекул средней массы у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода в III триместре беременности для прогнозирования постгипоксической кардио­патии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г. Н. Кузьменко // Клин. лаб. диагностика. – 2005. – № 7. – С. 11–14.        
  3. Содержание нитритов и молекул средней массы в крови новорожденных детей с постгипоксической кардиопатией / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г.Н. Кузьменко, О. И. Климова // Клин. лаб. диагностика. – 2007. – № 7. – С. 18–21.
  4. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных, находящихся в критическом состоянии или с риском его развития / Л. В. Зузенкова, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша // Вестн. новых медицинских технологий – 2008. – Т. 15, № 3. – С. 171–172.
  5. Особенности функционального состояния эндотелия сосудов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко, И. Г. Попова // Детские болезни сердца и сосудов. – 2009. – № 3. – С. 64–69.        
  6. Применение средств искусственного интеллекта для прогнозирования течения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / Н. В. Харламова, И. Ф. Ясинский, Т. В. Чаша, О. И. Климова, Ф. Н. Ясинский // Вестн. Ивановского государственного энергетического университета. – 2009. – № 4. – С. 57–59.
  7. Пат. 2262338 Российская Федерация. МПК А 61 В 10/00 Способ профилактики транзиторной дисфункции миокарда у новорожденных / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Н. Ю. Борзова, И. С. Харламов // Изобретения. Полезные модели. – 2005. – № 29. – Электрон. опт. диск (CD-ROM).
  8. Пат. 2228532 Российская Федерация. МПК А 61 В 10/00 Способ прогнозиро­вания постгипокси­ческой кардиопатии у новорожденных / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г. Н. Кузьменко // Изобретения. Полезные модели. – 2004. – № 13, Ч. 3. – С. 534.
  9. Обоснование использования лечебно-реабилитационной кроватки «Сатурн-90» для лечения новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, И. Г. Попова // Врач-аспирант. – 2010. – № 5.1 (42). – С. 221–227.        
  10. Анализ показателей сердечного ритма при различных видах тера­пии новорожденных с перинатальной гипоксической энцефалопатией / Т. В. Чаша, Н. В. Харламова // Вестник аритмологии. – 2000. – № 18. – С. 126–127.
  11. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных
    с перинатальной гипоксической энцефалопатией / Т. В. Чаша, Н. В. Хар­ламова, Т. З. Горожанина // Вестник аритмологии. – 2000. – № 18. – С. 127.
  12. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н. А. Шилова, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения: сб. науч. тр. – Иваново, 2001. – С. 117–118.
  13. Состояние сердечно–сосудистой системы у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, И. С. Харламов // Проблемы детской кардиологии : матер. регион. науч. – практ. конф., посвященной 55-летию кафедры госпитальной педиатрии СГМУ и 10-летию отделения детской кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. – Томск, 2001. – С. 125–127.
  14. Прогнозирование пост­гипоксических кардио­патий у новорожденных детей по уровню метаболитов оксида азота и молекул средней массы у их беременных матерей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г. Н. Кузьменко, Л. Г. Федорова // Актуальные проблемы лабо­раторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатоло­гии : матер. науч. – практ. Всерос. конф., посвященной 70-летию со дня рождения основателя института профессора В.Н. Город­кова. – Иваново, 2002. – С. 250–254.
  15. Антенатальная профи­лактика постгипокси­ческой кардиопатии / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша, И. С. Харламов // Материалы IX Всерос­сийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. – М., 2003. – С. 322.        
  16. Прогнозирование пост­гипоксической кардиопатии у новорождённых детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова // Материалы IX Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. – М., 2003. – С. 322.        
  17. Референтные величины волновой структуры сердечного ритма у новорожденных на 3–12 день жизни по данным 5-минутной записи ЭКГ / В. М. Михайлов, М. Э. Беликова, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Т. П. Жукова, А. В. Коровкина // Детская кардиология 2004 : матер. конгр. – М., 2004. – С. 328–329.        
  18. Особенности параметров частоты сердечных сокращений у новорож­денных на 3–12 день жизни при 5-минутной записи ЭКГ / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова, М. Э. Беликова, А. В. Коровкина, Т. З. Горожанина // Детская кардиология – 2004 : матер. конгр. – М., 2004. – С. 327–328.        
  19. Некоторые особенности измерения, анализа и интерпретации комплекса ST-T ЭКГ у новорожденных в первые 5 дней жизни / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша // Функциональная диагностика. – 2004. – № 4. – С. 11–16.        
  20. Антенатальное прогнозирование постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. Ю. Куликова, М. Э. Беликова, Н. А. Шилова, Е. А. Троицкая // Мать и дитя : матер. VI Российского форума. – М., 2004. – С. 592–593.
  21. Антенатальное прогнозирование постгипоксической кардиопатии у новорожденных / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша, Е. А. Троицкая // Детская кардиология 2004 : матер. конгр. – М., 2004. – С. 212–213.
  22. Антенатальная профилактика постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша, Н. Ю. Куликова // Детская кардиология – 2004 : матер. конгр. – М., 2004. – С. 213–214.
  23. 14. Показатели нитритов в крови новорожденных с постгипоксической кардиопатией / Т. В. Чаша, Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Л. Г. Федорова, А. В. Таланова // Детская кардиология – 2004 : матер. конгр. – М., 2004. – С. 215–216.
  24. Содержание нитритов в крови новорожденных с постгипоксической кардиопатией / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г. Н. Кузьменко, И. С. Харламов // Материалы X Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов. – М., 2004. – С. 304.
  25. Антенатальное прогнозирование и профилактика постгипоксической кардиопатии у новорожденных / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова // Современные проблемы материнства и детства : сб. науч. тр. – Иваново, 2005. – С. 431–440.        
  26. Группировка факторов риска синдрома внезапной смерти младенцев / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова // Актуальные вопросы кардиологии раннего детского возраста : матер. II Всерос. конф. – М., 2006. – С. 76.
  27. Интервал Q–T как маркер внезапной смерти младенцев: особенности измерения / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова // Функциональная диагностика. – 2005. – № 4. – С. 31–39.
  28. Показатель вариабельности сердечного ритма pNNx у новорожденных / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова, М. Э. Беликова // Функциональная диагностика. – 2006. – № 1. – С. 19–22.
  29. Особенности регистрации и интерпретации ЭКГ новорожденных / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова // Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии : матер. республ. конф. – Иваново, 2006. – С. 41–47.        
  30. Необходимость регистрации ЭКГ у новорожденных / Н. В. Харламова, В. М. Михайлов, О. И. Климова // Актуальные вопросы кардиологии раннего детского возраста : матер. II Всерос. конф. – М., 2006. – С. 58.        
  31. Показатели оксида азота и молекул средней массы у новорожденных с постгипоксической кардиопатией / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г. Н. Кузьменко // Актуальные вопросы кардиологии раннего детского возраста : матер. II Всерос. конф. – М., 2006. – С. 96.
  32. Содержание нитритов и молекул средней массы в крови новорожденных детей с постгипокси­ческой кардиопатией / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Г.Н. Кузьменко, О. Г. Ситникова // Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии : матер. конф. – Иваново, 2006. – С. 143.
  33. Антенатальное прогнозирование постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко, И. Г. Попова // Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии : матер. конф. – Иваново, 2006. – С. 142.
  34. Антенатальная профилактика постгипоксической кардиопатии у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша // Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии : матер. конф. – Иваново, 2006. – С. 141.
  35. Скрининг ЭКГ у новорожденных. Целесообразность и реальность / В. М. Михайлов, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, О. И. Климова // Функциональная диагностика. – 2006. – № 4. – С. 3–11.
  36. Нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Н. В. Харламова, Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша // Актуальные проблемы профилактики социального сиротства : сб. работ и матер. науч.-практ. конф. - Иваново, 2008. – С. 102–104.
  37. Динамика ЭКГ у детей, получивших лечение в отделении реанимации новорожденных / Н. В. Харламова, Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, О. И. Климова, Т. З. Горожанина // Функциональная диагностика. – 2008. - № 2. – С. 64–65.        
  38. Необходимость ЭКГ обследования новорожденным детям с использованием компьютерных технологий / Н. В. Харламова, Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, Т. З. Горожанина // Функциональная диагностика. – 2008. - № 2. – С. 65.
  39. Особенности функционального состояния эндотелия сосудов у новорожденных детей с постгипоксическими нарушениями сердечнососудистой системы, находящихся в критическом состоянии / Н. В. Харламова, Л. В. Зузенкова, Т. В. Чаша, И. Г. Попова // Детская кардиология – 2008 : матер. V Всероссийского конгресса. - М., 2008. - С. 357–359.
  40. Использование ингаляционной терапии оксидом азота у доношенных новорожденных с легочной гипертензией, находящихся в критическом состоянии / М. Э. Беликова, Т. В. Чаша, Н. А. Шилова, Н. В. Харламова, А. Г. Хорошилова // Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: легочная гипертензия : матер. Четвертой всероссийской конф. – М., 2008. – С. 20.
  41. Антенатальная профилактика постгипоксических нарушений сердечнососудистой системы у новорожденных детей препаратом «Лимонтар» // Н. А. Шилова, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша // Вестн. педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2008. – Т. 5, № 3. – С. 35–38.
  42. Метод мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости в комплексе лечения новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Т. Г. Кулагина // Современная перинатология: организация, технологии и качество : матер. V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. – М., 2009. – С. 70.
  43. Использование метода мягкого вибромассажа в сочетании с моделированием невесомости для лечения новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша // Молодая семья: здоровье и репродукция, медико-социально-правовая поддержка : матер. науч. – практ. конф. – Ярославль, 2009. – С. 184–186.
  44. Мозговой натрийуретический пептид – показатель состояния сердечно-сосудистой системы у новорожденных в критическом состоянии / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко, О. И. Климова // Здоровая женщина – здоровый новорожденный : четвертая междисциплинарная конференция по акушерству, перинатологии, неонатологии. – СПб., 2009. – С. 143–144.
  45. Пат. 2368367 Российская Федерация. МПК А 61 Н 1/00 Способ лечения постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Л. В. Зузенкова // Изобретения. Полезные модели. – 2009. – № 27. – Электрон. опт. диск (CD-ROM).
  46. Использование препа­рата «Лимонтар» для антенатальной профи­лактики нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных / Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, Т. В. Чаша // Современная перинатология: организация, технологии и качество : матер. V Ежегодного конгр. специалистов перинатальной медицины. – М., 2010. – С. 89–90.
  47. Прогнозирование и профилактика постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей : мед. технология ФС № 2010/018 от 27.01.2010 / Т. В. Чаша, С. Б. Назаров, Н. В. Харламова, Н. А. Шилова, О. Г. Ситникова. – Иваново, 2010. – 20 с.
  48. Нарушение сердечно-сосудистой системы у новорожденных, перенесших гипоксию / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко, И. Г. Попова, Т. З. Горожанина // Репродуктивное здоровье нового поколения : сб. науч. тр. – Иваново : ОАО «Изд-во «Иваново», 2010. – С. 318–332.        
  49. Функциональное состояние эндотелия сосудов у новорожденных с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко // От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям : матер. Всерос. науч.-практ. конф. – СПб., 2010. – С. 119–120.
  50. Роль мозгового натрийуретического пептида в диагностике постгипоксических нару­шений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, И. Г. Попова // От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям : матер. Всерос. науч.-практ. конф. – СПб., 2010. – С. 119.
  51. Клинико-функциональные варианты нарушений сердечно–сосудистой системы у новорожденных, перенесших гипоксию / Т. В. Чаша, Н. В. Харламова, Т. В. Любимцева, Г. Н. Кузьменко, Т. З. Горожанина // Детская кардиология – 2010 : матер. VI Всерос. конгр. – М., 2010. – С. 257–258.
  52. Использование кроватки «Сатурн-90» в комплексе лечения детей с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы в неонатальном периоде / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Т. Г. Кулагина, О. И. Климова // Детская кардиология – 2010 : матер. VI Всерос. конгр. – М., 2010. – С. 255–256.
  53. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Л. В. Зузенкова, Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, В. М. Михайлов, О. И. Климова // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России. – СПб., 2008. – С. 565–566.
  54. Диагностика и прогнозирование исхода постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей / Н. В. Харламова, Т. В. Чаша, Г. Н. Кузьменко // Актуальные проблемы педиатрии : матер. XIV Конгресса педиатров России с международным участием. – М., 2010. – С. 853.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Доплер-эхоКГ

доплероэхокардиография

ДЭ

десквамированнные эндотелиоциты

МСМ

молекулы средней массы

ПН ССС

постгипоксические нарушения сердечно-сосудистой системы

ЭКГ

электрокардиография

Nt-proBNP

N-терминальный фрагмент мозгового
натрийуретического пептида

VEGF

васкулоэндотелиальный фактор роста

NTISS

неонатальная шкала оценки агрессивности
терапевтического вмешательства

Харламова Наталья Валерьевна

Постгипоксические нарушения

сердечно-сосудистой системы

у новорожденных детей

(механизмы формирования,

прогнозирование, профилактика, коррекция)

Автореферат
диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Подписано в печать 21.02.2011. Формат 60  84 1/16.

Печ. л. 2,75. Усл. печ. л. 2,6. Тираж 100 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Минздравсоцразвития России

153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, д. 8






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.