WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Марочко  Андрей  Юрьевич

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ НА МОДЕЛЯХ ХАБАРОВСКОГО И АЛТАЙСКОГО КРАЁВ

14.01.17. – хирургия

14.01.12.- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Барнаул - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава», ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава», в Алтайском филиале «Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН»

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Шойхет Яков Нахманович,

доктор медицинских наук,

профессор Лазарев Александр Фёдорович,

доктор медицинских наук,

профессор Косых Николай Эдуардович.

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Дамбаев Георгий Церенович,

доктор медицинских наук,

профессор Оскретков Владимир Иванович,

доктор медицинских наук,

профессор Пушкарёв Сергей Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится «  » ____________ 20 г. в 9.00 ч. На заседании диссертационного совета Д.208.002.02 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «  » ____________ 2011 г. 

Учёный секретарь диссертационного совета Цеймах Е.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

  Важным направлением в познании причин возникновения злокачественных опухолей у человека является изучение особенностей их распространения во времени и пространстве. Популяционные исследования способствуют поиску новых методов личной и общественной профилактики и необходимы для правильной организации противораковой борьбы (Чаклин А.В., 1990).

  Меланома кожи (МК) относится к опухолям с высокой территориальной вариабельностью распространения (MacKie R. M., et al., 2009). В последние десятилетия в большинстве стран риск возникновения МК вырос в 3-5 раз (Мерабишвили В.М., 2006; Markovic S. N., et al., 2007).

  В настоящее время установлено значение солнечной радиации и ультрафиолетового излучения для развития МК (Ivry G. B. et al., 2006; Moan J. et al., 2008; M.B. Veierd М.В. et al., 2010). Вместе с тем, остаётся малоизученным влияние других климатических факторов (температурный режим, влажность воздуха и т.д.) на риск возникновения опухоли. Оценить их воздействие, как по отдельности, так и в комплексе,  возможно с помощью географических информационных систем (ГИС). Их использование  значительно расширяет возможности  медико-географического  анализа и в последние годы применяется отечественными и зарубежными учёными при проведении исследований в области медицины (Косых Н.Э. с соавт., 2008; Новикова О.Ю., 2008). 

  Кроме того, до настоящего времени остаётся малоизученной роль таких факторов внешней среды, как состояние атмосферного воздуха, загрязнение среды обитания (почвы, подземных и поверхностных вод, продукции растениеводства) солями тяжёлых металлов и продуктами распада радиоактивных элементов.

  Улучшение отдалённых результатов лечения злокачественных опухолей является одной из важнейших задач онкологической службы. Это положение в полной мере относится и к МК. Это положение в полной мере относится и к МК. Одним из направлений является использование особенностей клинического течения МК с учётом половой и возрастной принадлежности пациентов, при различных локализациях и степени распространённости опухоли для определения прогноза заболевания (Crocetti E. et al., 2006; Markovic S. N. et al., 2007; Spatz  A. et al., 2010).

В настоящее время имеется большое число работ, посвящённых изучению влияния ряда факторов (гендерный, возрастной, локализация, стадия процесса, наличие изъязвления)  на течение МК (Engudanos N. E. et al., 2005; Scoggins C. R. et al., 2006; Lasithiotakis К. et al., 2008; Uehara S. et al., 2009; Anger М. et al., 2010). Однако до сих пор остаются малоизученными распространение в популяции и особенности клинического течения  МК возникших на фоне пигментных невусов и на внешне неизменённой коже.

  Россия относится к странам с невысокой заболеваемостью МК, однако её частота на различных территориях отличается. Несмотря на доступность опухоли для диагностики, у 27,2% – 29,2% впервые выявленных больных установлены третья и четвёртая стадии заболевания (Петрова Г.В. с соавт., 2006; Чиссов В.И. с соавт., 2010).

По рейтингу стандартизованных показателей заболеваемости МК среди отдельных регионов страны Хабаровский край занимал 15 место, Алтайский край – 35 место (Петрова Г.В. с соавт., 2006). Территориальные различия касаются и частоты запущенных форм, составляющих 26,3% и 18,0% соответственно (Чиссов В.И. с соавт., 2010). 

В связи с этим проведение комплексного исследования, включающего изучение особенностей распространения МК на территориях Хабаровского и Алтайского краёв, не только отличающихся друг от друга своими географическими характеристиками, но и включающих различные природно-климатические зоны,  анализ воздействия, как природно-климатических, так и антропогенных  факторов внешней среды на риск возникновения  новообразования, а также изучение клинических факторов прогноза и их взаимного влияния на выживаемость при МК представляет не только научный интерес, но имеет и большое практическое значение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

  Определить региональные особенности распространённости и риска возникновения меланомы кожи, её взаимосвязи с неблагоприятными экзогенными факторами и климатическими особенностями, установленными с помощью географической информационной системы, а также оценить прогноз выживаемости больных на основе однофакторного и регрессионного анализов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить общую и повозрастную заболеваемость меланомой кожи, их тенденции в Хабаровском и Алтайском краях, особенности распространения меланомы кожи в медико-экологических зонах Хабаровского края, в медико-территориальных и почвенно-климатических зонах Алтайского края.
  2. Определить характер и степень влияния различных климатических факторов на заболеваемость меланомой кожи на модели Хабаровского края с помощью корреляционно-регрессионного анализа геоинформационной системы, включающей различные климатические кластеры.
  3. Выявить, на модели Алтайского края, взаимосвязь заболеваемости меланомой кожи  с различными факторами окружающей среды: содержанием озона и загрязнением атмосферного воздуха; неблагоприятным качеством поверхностных и подземных вод;  увеличенным содержанием  в почвах  тяжелых металлов -  никеля, кадмия, свинца, ванадия, меди, хрома и фтора; аномальной природной радиоактивностью; повышенным содержанием радионуклидов (Cs, Sr) в почве и продукции растениеводства.
  4. Изучить распространённость меланомы кожи, возникшей на фоне пигментного невуса и внешне неизменённой коже (de novo) в различных возрастных группах, их особенности течения и выживаемость больных, а также роль травмы в онкогенезе меланомы кожи. 
  5. Осуществить анализ выживаемости больных меланомой кожи с учётом  возрастной и гендерной принадлежности, локализации, распространённости опухоли, наличию изъязвления.
  6. Оценить характер и степень влияния на выживаемость при меланоме кожи возраста больных, уровня инвазии, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах, связи с предшествующим пигментным невусом, травмы предшествующего пигментного образования или места возникновения новообразования, длительностью существования меланомы по данным анамнеза, степенью пигментации и наличия изъязвления при различных локализациях опухоли (верхние и нижние конечности, туловище) с помощью регрессионного анализа. 

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

  Впервые установлено наличие различий в распространённости меланомы кожи у жителей двух регионов Хабаровского и Алтайского краёв, обусловленных половозрастными особенностями, на фоне общей для обоих регионов тенденции к росту заболеваемости, преимущественно у лиц старше 60 лет, с превалированием уровней заболеваемости в крупных городах. Впервые с помощью географических информационных систем, с применением корреляционно-регрессионного анализа выявлена взаимосвязь высокого риска возникновения меланомы кожи с воздействием на популяцию комплекса климатических факторов: среднемесячной влажности, средней месячной температуры и повторяемости пасмурного неба в июле месяце, а также среднего годового испарения. Установлена взаимосвязь высоких уровней заболеваемости меланомой кожи с низким содержанием озона в атмосфере, загрязнением атмосферного воздуха,  увеличенным содержанием  в почве никеля и свинца. Впервые определены особенности распространения в популяции меланом кожи возникших на месте пигментного невуса и de novo: преобладание у лиц в возрасте до 50 лет невогенных меланом, а после 60 лет развившихся de novo, высокая частота предшествующей травмы при невогенных опухолях при отсутствии половых различий в  частоте обеих форм меланомы. Установлено, что имеются различия в значении отдельных прогностических факторов у мужчин и женщин, а также при различных локализациях меланомы кожи. Определены факторы прогноза, оказывающие влияние на выживаемость, как у мужчин, так и у женщин независимо от локализации опухоли: уровень инвазии, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, возраст пациента и изъязвление опухоли.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

  Для раннего выявления меланомы кожи целесообразно определять территории с высоким риском заболеваемости ими с помощью климатической географической информационной системы. Целесообразно формировать группы высокого риска возникновения меланомы кожи с учётом возраста старше 60 лет, проживания на территории с низким содержанием озона в атмосфере, её загрязнением и повышенным содержанием в почве никеля и свинца. При прогнозе неблагоприятного течения заболевания следует учитывать  локализацию опухоли, возраст пациента, уровень инвазии, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, связь меланомы кожи с предшествующим пигментным невусом, степень пигментации и наличие изъязвления. 

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Установлены различия в распространённости меланомы кожи у жителей Хабаровского и Алтайского краёв, обусловленные половозрастными особенностями, на фоне общей для обоих регионов тенденции к росту заболеваемости, преимущественно у лиц старше 60 лет, с превалированием уровней заболеваемости в крупных городах, у женщин.
  2. Выявлена взаимосвязь возраста больных и фона, на котором развилась меланома кожи: преимущественное возникновение невогенных меланом у лиц в возрасте до 50 лет, и меланом  de novo – в возрастной группе 60 лет и старше.
  3. Определена взаимосвязь риска возникновения меланомы кожи с воздействием на популяцию комплекса климатических факторов: среднемесячной влажности, средней месячной температуры и повторяемости пасмурного неба в июле месяце, а также среднего годового испарения.
  4. Выявлена взаимосвязь высокого риска возникновения меланомы кожи в зонах с низким содержанием озона в атмосфере и её загрязнением, повышенным содержанием в почве никеля и свинца.
  5. Установлены различия в значении отдельных прогностических факторов у мужчин и женщин, а также при различных локализациях меланомы кожи. У мужчин прогноз ухудшается при локализации опухоли в области головы и шеи, у женщин при меланоме кожи, возникшей de novo, при меланоме кожи нижних конечностей при изъязвлении опухоли и её местоположении на стопах. При локализации новообразования на коже верхних конечностей прогноз улучшается при возникновении меланомы на месте пигментного невуса и его травме. К факторам прогноза, оказывающим влияние на выживаемость, как у мужчин, так и у женщин независимо от локализации опухоли относятся: уровень инвазии, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, возраст пациента и изъязвление опухоли.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

  Основные положения диссертационного исследования были представлены и обсуждены 5 съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008г.), на 6 съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Душанбе, 2010), на  научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (г. Барнаул, 2008г.), на научно-практической конференции с международным участием «Проблемы современной онкологии» (г. Барнаул, 2009г.), на научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной онкологии» (г. Барнаул, 2010г.), на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии в Дальневосточном регионе» (г. Хабаровск, 2009г.), на 9 международном конгрессе «Доказательная медицина – основы современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 2010г.), на научно-практической конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (г. Хабаровск, 2008г.), на конференции «Актуальные  вопросы  практического здравоохранения»  посвященной  75-летию города  Комсомольска-на-Амуре (г. Комсомольск-на-Амуре, 2007г.),  на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 50-летию Хабаровского краевого онкологического диспансера и организации онкологической службы в Хабаровском крае «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (г. Хабаровск, 2008г.).

  По результатам проведенного исследования опубликовано  31 работа.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 261 странице печатного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы.. Указатель литературы содержит 294  источника, из которых 96 отечественных и 198 иностранных. Текст иллюстрирован 64 таблицами и 87 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

  В основу работы положены материалы дескриптивного исследования, посвящённого изучению особенностей распространения меланомы кожи (МК) на различных территориях Хабаровского и Алтайского краёв, исследования влияния ряда факторов внешней среды на заболеваемость МК и определения клинических факторов прогноза при МК.

Для изучения особенностей распространения МК была создана база данных о случаях заболевания МК населения Хабаровского и Алтайского краёв за период с 1990 по 2008г.г., включающая 2991 случай заболевания МК, в том числе 1113 случаев – в Хабаровском крае (403 мужчины и 710 женщин) и 1878 – в Алтайском крае (685 мужчин и 1193 женщины). Соотношение мужчин и женщин составило: в Хабаровском крае 1:1,76; в Алтайском крае – 1:1,74.

  Изучение территориальных особенностей распространения МК в Хабаровском крае проведено путём изучения заболеваемости в г. Хабаровске, г. Комсомольске-на-Амуре и объединённых вместе районах края. При этом было установлено, что 55,4% больных (57,6% мужчин и 54,2% женщин) являлись жителями краевого центра. В рассматриваемом периоде в краевом центре проживало 38,5% мужского и 40,0% женского населения края.

  Кроме того, было проведено изучение особенностей распространения МК у населения районов Хабаровского края, объединённых в медико-экологические зоны  (МЭЗ): Северо-Восточная, Западная, Нижне-Амурская, Средне-Амурская, Прибрежная, Южная.

  Изучение особенностей территориального распространения МК в Алтайском крае было проведено по материалам краевого канцер-регистра, содержащего сведения о 1583 больных МК (599 мужчин и 984 женщин) зарегистрированных в 1994-2008г.г. Территория края была условно разделена на пять медико-территориальных зон (МТЗ): Барнаульская, Алейская, Славгородская, Рубцовская, Бийская. Город Барнаул рассматривался отдельно. В изучаемом периоде 31,6% больных мужчин и 29,4% женщин были жителями г. Барнаула, при этом в краевом центре проживало 24,2% мужчин и 25,3% женщин Алтайского края.

  Кроме того, анализ заболеваемости проводился с учётом деления Алтайского края на почвенно-климатические зоны (ПКЗ): Кулундинская, Алейская, Приобская, Центральная и Предгорная. У жителей районов, объединённых в ПКЗ, было выявлено 1105 случаев заболевания МК (410 мужчин и 695 женщин).

  Было проведено сравнительное изучение краевых особенностей распространённости МК за период с 1990 по 2008г.г. Отдельно, в сравнительном аспекте, был проведен анализ заболеваемости МК жителей двух краевых центров – городов Барнаула и Хабаровска в 1994-2008г.г.

  Стандартный статистический анализ распространения МК заключался в расчете повозрастных и стандартизованных (по «мировому стандарту» населения)  показателей заболеваемости (IRST) и ошибки IRST. Анализ тенденций заболеваемости проводился путем прямолинейного выравнивания фактических показателей. Статистическая значимость тренда определялась путём расчета коэффициента аппроксимации (R). Тенденция считалась статистически значимой при R0,3 (р<0,05). Для каждого тренда рассчитывались среднегодовые темпы прироста показателей заболеваемости.

  В качестве показателя, характеризующего различия в уровне заболеваемости между группами использовали величину показателя «относительного сравнения» – относительного риска (ОР) и его 95% доверительного интервала (95% Д.И.) Полученные результаты были обработаны с помощью метода вариационной статистики с определением показателя вероятности разницы по таблице Стьюдента. Статистически значимыми принимались различия при р<0,05.

  Изучение влияние комплекса климатических факторов на распространение МК в популяции было изучено на модели Хабаровского края с помощью созданной климатической географической информационной системы (ГИС). Для  работы были  использованы  карты  Хабаровского  края,  характеризующие климатический  режим по  следующим  параметрам: 1. Повторяемость пасмурного неба (8-10 баллов) по общей облачности в январе (% дней); 2. Число пасмурных дней по общей облачности в году (%); 3. Повторяемость пасмурного неба (8-10 баллов) по общей облачности в июле (% дней); 4. Средняя месячная температура воздуха в июле; 5. Количество осадков в году; 6. Абсолютный минимум температуры воздуха в январе; 7. Средняя месячная температура воздуха в январе; 8. Годовой радиационный баланс (МДж/м); 9. Годовая суммарная солнечная радиация (МДж/м); 10. Годовая  поглощённая  коротковолновая радиация (МДж/м); 11. Среднее годовое испарение; 12. Среднемесячная относительная влажность воздуха в июле.

  Территориальные изменения климатических параметров были представлены в виде изолиний. Кроме  того,  была использована  карта  с  расположением всех населенных  пунктов.

  На климатические карты налагалась  координатная  сетка, при этом вся  карта  разбивалась  на  квадраты 50х50 км. В  каждом  квадрате  рассчитывались  средние  значения  соответствующих  климатических параметров. Аналогичная  координатная сетка  налагалась и на карту с расположением населенных  пунктов. Была проведена нумерация всех квадратов, всего – 1600.

Карты сканировались. Далее составлялась электронная таблица, в которой каждому квадрату  соответствовала  конкретная  строка, а  каждому из 12 климатических  параметров  - столбец. Кроме того, в  таблицу заносились  координаты  каждого квадрата. Полученная  таким образом таблица  использовалась  для  кластерного анализа с  последующей  проверкой  полученных результатов  дискриминантным анализом.  В результате было сформировано 10 кластеров со сходными климатическими параметрами. Следует отметить, что границы кластеров не совпадали с границами административных районов края. В ряде районов встречались кластеры трёх типов. В тоже время в кластере №4 находился только один населённый пункт, в связи, с чем этот кластер из исследований был исключён. Был проведен расчет коэффициентов парной корреляции между отдельными климатическими факторами. 

На следующем этапе в каждом из пронумерованных квадратов, отнесённых к тому или иному кластеру, определялось количество населённых пунктов, численность проживающего в них населения (человеко-лет) и общее число случаев заболевания МК в периоде с 1990-2007г.г. В исследование вошли данные о 1025 случаях заболевания (из 1038 случаев МК за вышеуказанный период – 98,7%).

  Для изучения влияния климатических факторов были рассчитаны коэффициенты парной корреляции с уровнями заболеваемости МК населения, проживающего на территории различных кластеров.

  Для оценки связей между заболеваемостью МК и комплексом климатических факторов был  также  использован  анализ множественной линейной регрессии с построением регрессионных моделей. Определялся вклад факторов (Xn) в формирование выходного параметра (У).

  Все расчеты проведены с помощью статистических пакетов Matlab 6.0 и SPSS. Работа по созданию климатической ГИС выполнена в сотрудничестве с коллективами лаборатории медицинской информатики Вычислительного  центра  ДВО РАН  и  лаборатории геоинформационных  систем  НИИ  тектоники  и  геофизики  ДВО РАН.

  Изучение влияния неблагоприятных факторов внешней среды на заболеваемость МК было проведено на модели Алтайского края  за пятнадцатилетний период с 1994 по 2008г.г. В качестве неблагоприятного состояния атмосферного воздуха  рассматривались: содержание озона в атмосфере  360 Добсонов и превышение предельно допустимых норм загрязнения атмосферного воздуха (более 200000 т/км2). Было проведено изучение влияния неблагоприятного состава поверхностных вод, в том числе повышенного содержания в поверхностных водах свинца, цинка, меди, молибдена, мышьяка и  фтора; неблагоприятного качества подземных вод, включающего повышенный минеральный остаток и повышенное содержание свинца, железа, марганца. В качестве возможных факторов риска рассматривалось влияние повышенного содержания тяжёлых металлов, никеля, кадмия, свинца, а также ванадия, меди, хрома и фтора в почве и аномальной природной радиоактивности, с повышенным содержанием радионуклидов (Cs, Sr) в почве и продукции растениеводства в 1979-1990г.г.

  Для этого были выделены две группы населения: основная и сравнения. Основная группа включала население, проживающее на территориях, на которых отмечались неблагоприятные факторы. В группу сравнения входило все оставшееся население Алтайского края, проживающее на территориях, где этих факторов не было.

  С целью изучения влияния различных клинических факторов на выживаемость больных МК была сформирована объединённая база данных,  включающая 1325 пациентов, находившихся на лечении в 1990-2003г.г., в том числе 864 случая заболевания в Алтайском крае (66,6%  заболевших в крае) и 461 случай – в Хабаровском крае (60,6% от общего числа больных). Среди больных было 490 мужчин (37,0%) и 835 женщин (63,0%). Соотношение по полу – 1:1,7. Для определения стадии заболевания использовалось 5-е издание ТNМ-классификации злокачественных опухолей 1997г. При этом для оценки степени распространения первичной опухоли  учитывался  уровень инвазии МК по W. Clark. Проведенное хирургическое лечение включало иссечение МК в общепринятых границах и удаление регионарных лимфатических узлов при  доказанном метастатическом поражении их или подозрении на таковое.

  Судьба всех больных прослежена до 01.01.2009г. Изучение 5-летней выживаемости проведено во всей группе пациентов. Анализ 10-летней выживаемости выполнен у 587 больных (226 мужчин и 361 женщины).  С использованием объединённой базы данных изучено влияние на выживаемость больных пола, возраста, стадии заболевания, уровня инвазии и локализации опухоли.

  Отдельно на материалах Хабаровского края (166 мужчин и 295 женщин) изучено прогностическое значение таких факторов, как наличие изъязвления опухоли, локализация на различных отделах туловища и нижних конечностей, поражение лимфатических узлов и внутренних органов при отсутствии выявленного первичного очага. С целью изучения влияния возникновение опухоли на фоне пигментного невуса или de novo, 430 больных с первичной МК на основании данных анамнеза были разделены на следующие группы:

  1. МК, развившаяся на месте врожденного невуса – 108 случаев (25,1%);

  2. МК, развившаяся на фоне приобретенного, существовавшего более 10 лет невуса – 81 пациент (18,8%);

  3. МК, возникшая на неизмененной коже, с длительностью анамнеза до 5 лет – МК  de novo – 192 больных  (44,7%). При этом следует отметить, что 87,5% больных МК  de novo обратились за медицинской помощью в течение первых 2 лет с момента появления новообразования;

  4. МК с длительностью существования пигментного образования от 5 до 10 лет – 49 пациентов (11,4%).

  Больные, у которых МК развилась на фоне врождённого или существовавшего более 10 лет пигментного невуса были объединены в группу невогенных МК (189 случаев – 44,0%).

  С целью изучения влияния различных клинических факторов рассчитаны показатели общей 5- и 10-летней выживаемости и  ошибки показателей.

  Для однофакторного анализа выживаемости  использовались методы Каплана-Майера, критерии Log-Rank, Gehan's Wilcoxon Test. Уровень статистической значимости  принят р 0.05. Для определения характера влияния изучаемых клинических факторов, и оценки их вклад в выживаемость применялся анализ множественной линейной регрессии с построением регрессионных моделей, принципы которого изложены выше. Статистический анализ  и графический дизайн результатов выполнен в пакете программ “Statistica Microsoft Windows” версия 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

  В 1990-2008г.г. среднегодовые IRST составляли в Хабаровском крае 3,2(±0,1)%ооо, в Алтайском крае 2,8(±0,1) %ооо. ОР возникновения МК в Алтайском крае, в сравнении с Хабаровским краем – 0,97 (0,90-1,05). В течение 1990-2008г.г. в обоих краях отмечалась статистически значимая тенденция к росту заболеваемости (р<0,05). Среднегодовые темпы прироста IRST были несколько выше в Хабаровском крае – 4,6% против 3,3% - в Алтайском крае.

  На обеих территориях женщины болели чаще мужчин. Среднегодовые IRST у мужчин, проживающих на территории Алтайского края, составляли 2,5(±0,1)%ооо, у женщин – 3,1(±0,1)%ооо, а у жителей Хабаровского края: 2,8(±0,1)%ооо и 3,6(±0,1)%ооо соответственно. Как у мужчин, так и у женщин различия не были статистически значимыми. ОР возникновения МК в Алтайском крае, в сравнении с Хабаровским краем, у мужчин был 1,02 (0,90-1,15), а у женщин – 0,93 (0,85-1,02).  В сравнении с мужчинами ОР возникновения опухоли у женщин Алтайского края составлял 1,54 (1,41-1,70), в Хабаровском крае – 1,69 (1,50-1,91).

  В рассматриваемом периоде у мужчин и женщин на обеих территориях отмечался статистически значимый рост заболеваемости, однако у жителей Хабаровского края он был выражен в большей степени. Среднегодовые темпы прироста IRST составили соответственно у мужчин 5,5% и 3,8%, у женщин – 4,0% и 3,2%.

  С возрастом частота МК увеличивалась и наиболее высокие уровни заболеваемости у представителей обеих полов на двух территориях наблюдались в возрастной группе 70 лет и старше.

  Проведенный расчёт  ОР возникновения МК у мужчин и женщин Алтайского края в сравнении с жителями Хабаровского края выявил существенные различия в возрастном распространении опухоли. У мужчин Алтайского края ОР был выше в возрастных группах 0-19 лет – 12,62 (1,74-91,6) и 20-29 лет – 2,54 (1,21-5,34). И ниже в группах 50-59 лет – 0,71 (0,55-0,92), 60-69 лет – 0,63 (0,49-0,82) и 70 лет и старше – 0,72 (0,54-0,95). У женщин существенные различия отмечались только в возрасте 60-69 лет – 0,79 (0,65-0,96) и 70 лет и старше – 0,73 (0,60-0,89).

  Как в Алтайском, так и в Хабаровском крае в 1990-2008г.г. отмечался статистически значимый рост заболеваемости у мужчин и женщин в возрасте 60 лет и старше. При этом среднегодовые темпы прироста показателей в Хабаровском крае были выше как у мужчин – 12,1%  против 9,8%  в Алтайском крае, так и у женщин – 9,1%  и 5,2%  соответственно. Всего на долю лиц в возрасте 60 лет и старше  приходилось 44,9% больных МК в Алтайском и 44,2% – в Хабаровском крае. В течение 19 лет в Хабаровском крае наблюдался рост числа лиц мужского пола указанной возрастной группы среди больных МК (р<0,05). У женщин, и среди населения Алтайского края подобной тенденции не было.

  У мужчин Алтайского края в возрастной группе 0-29 лет отмечалась тенденция к снижению заболеваемости (р<0,05).

  В Хабаровском крае наиболее высокие уровни заболеваемости МК наблюдались у жителей г. Хабаровска. Среднегодовые IRST составляли 4,0(±0,3)%ооо – у мужчин и 4,6(±0,2)%ооо – у женщин, они были существенно выше, чем в г. Комсомольске-на-Амуре [2,2(±0,3)%ооо и 2,8(±0,3) %ооо соответственно; р<0,01] и у населения районов края [2,0(±0,2)%ооо и 2,9(±0,2)%ооо соответственно р<0,01]. При этом половые различия были невыраженными (р>0,05). ОР возникновения МК у мужчин и у женщин был выше средне-краевого [1,50(1,27-1,76) и 1,36(1,20-1,53) соответственно]. В 1990-2008г.г. статистически значимый рост заболеваемости наблюдался как у мужчин, так и у женщин. Среднегодовые темпы прироста IRST составляли 4,0% и 7,1% соответственно. Причём у женщин они были выше, чем в целом по краю. За 19 лет доля женщин-хабаровчанок, среди общего числа больных МК,  существенно увеличилась (р<0,05). У лиц мужского пола такой тенденции выявлено не было.

  В 1990-2008г.г. в районах Хабаровского края проживало 42,9% мужского и 40,2% женского населения, на их долю приходилось соответственно 27,3% и 29,3% заболевших МК. Изучение особенностей территориального распространения МК в крае показало, что, несмотря на большую протяжённость Хабаровского края с севера на юг, территориальные различия в частоте МК были невыраженными.

  В Алтайском крае самые высокие IRST также отмечались у жителей краевого центра: 3,7(±0,3)%ооо – у мужчин и 3,7(±0,2)%ооо – у женщин. ОР возникновения МК в г. Барнауле был выше средне-краевого и составлял у мужчин – 1,31 (1,11 – 1,54), у женщин – 1,16 (1,02 – 1,33). Наиболее существенное превышение ОР отмечалось у мужчин в возрастных группах 0-29 лет – 1,82 (1,28-2,59) и 60-69 лет – 1,48 (1,02-2,16), у женщин – в 50-59 лет – 1,45 (1,11-1,91) и 70 лет и старше – 1,40 (1,08-1,80). При этом половые различия в частоте опухоли были невыраженными.

  Среди населения отдельных МТЗ Алтайского края самые высокие IRST выявлены у мужчин, проживающих в Бийской МТЗ – 3,3(±0,3) %ооо. Они были существенно выше, чем в Барнаульской (р<0,05), Алейской (р<0,05), Славгородской (р<0,01) и Рубцовской МТЗ (р<0,01), и существенно не отличались от IRST мужчин г. Барнаула. У женщин, проживающих в отдельных МТЗ, существенных различий в частоте МК отмечено не было. Следует отметить, что ОР возникновения опухоли у мужчин Бийской МТЗ был выше, чем у населения всех МТЗ вместе – 1,40 (1,14-1,71) и выше средне-краевого – 1,26 (1,04-1,53). При этом наибольшие значения показателя ОР отмечались в возрастной группе 70 лет и старше  – 1,48 (1,01-2,17).

  Изучение особенностей распространения МК среди населения различных ПКЗ Алтайского края показало, что у мужчин самые высокие IRST наблюдались в Предгорной ПКЗ [3,0(±0,3)%ооо]. Они были значительно выше, чем в Кулундинской [1,9(±0,3)%ооо; р<0,05], Центральной [2,1(±0,2)%ооо; р<0,05] и Алейской ПКЗ [2,2(±0,2)%ооо; р<0,05].  Самые низкие IRST были в Кулундинской ПКЗ. В сравнении с населением остальных ПКЗ у мужчин Предгорной ПКЗ отмечались статистически значимые высокие значения ОР возникновения МК – 1,38 (1,12-1,70), а у жителей Кулундинской ПКЗ – низкие – 0,73 (0,54-0,98).

  У женщин существенных различий в уровнях заболеваемости МК и показателях ОР среди населения отдельных ПКЗ не было выявлено.

  ОР возникновения МК у женщин был выше, чем у мужчин во всех ПКЗ, кроме Приобской.

  При расчете ОР возникновения МК среди населения отдельных ПКЗ по отношению друг к другу было выявлено, что у мужчин, проживающих в Предгорной ПКЗ  статистически значимые различия наблюдались в сравнении с жителями Кулундинской [1,65 (1,13-2,28)], Алейской [1,32 (1,01-1,73)] и Центральной [1,42 (1,07-1,88)] ПКЗ. У женщин Центральной ПКЗ, в сравнении с женским населением Приобской ПКЗ, различия приближались к статистически значимым [1,31 (1,00-1,70)].

  Сравнительное изучение распространения МК у населения обеих краевых центров в 1994-2008г.г. показало, что среднегодовые IRST у мужчин г. Барнаула и г. Хабаровска практически не отличались, а ОР возникновения МК составлял 0,90 (0,74-1,10). У женщин различия были выражены в большей степени (р<0,01), ОР  у женщин г. Барнаула в сравнении с г. Хабаровском  составлял – 0,75 (0,64-0,88).

  В рассматриваемом периоде, как у мужчин, так и у женщин, проживающих в обоих краевых центрах, статистически значимых тенденций в изменении IRST выявлено не было. 

  ОР возникновения МК у мужчин и женщин г. Барнаула, в сравнении с жителями г. Хабаровска, в отдельных возрастных группах существенно отличался. Различия в большей степени были выражены у мужчин: в 0-19 и 20-29 лет ОР был существенно выше [16,47 (2,20-123,36) и 3,94 (1,72-9,06) соответственно], а в 60-69 и 70 лет и старше – ниже [0,63 (0,41-0,96) и 0,53 (0,34-0,82) соответственно]. У женщин значимыми различия были только в 40-49 лет – 0,66 (0,44-0,97) и в 60-69 лет – 0,66 (0,47-0,93).

  В возрасте 0-29 лет у мужчин г. Барнаула наблюдалось снижение заболеваемости МК (р<0,05), при стабильной тенденции  у женщин.  В связи с этим, можно сказать, что установленный факт снижения заболеваемости в возрасте 0-29 лет у мужчин Алтайского края в значительной степени связан со снижением частоты МК у жителей г. Барнаула.

  В возрастной группе 60 лет и старше в 1994-2008г.г. у женщин г. Хабаровска и мужчин г. Барнаула отмечался статистически значимый рост заболеваемости при среднегодовых темпах прироста показателей 6,5% и 10,0% соответственно. У мужчин г. Хабаровска и  у женщин г. Барнаула существенных изменений заболеваемости не наблюдалось.

  Таким образом, распространение МК в Хабаровском и Алтайском краях имеет ряд схожих характеристик: тенденции к росту заболеваемости у мужчин и женщин, наиболее выраженные в возрасте 60 лет и старше, преобладание среди больных лиц женского пола, высокие среднегодовые IRST у жителей краевых центров при отсутствие половых различий. Вместе с тем  территориальные различия были в большей степени выражены в Алтайском крае, что особенно заметно при анализе особенностей распространения МК среди жителей отдельных ПКЗ.

Влияние климатических факторов на риск возникновения МК

Сформированные климатические кластеры Хабаровского края отличались друг от друга по своему географическому положению и  характеристикам климатических параметров. Для  кластеров №№ 1, 2 и 3, расположенных на севере края, были характерны низкие минимальные и среднемесячные температуры воздуха в январе и среднемесячные температуры в июле, относительно небольшое количество осадков в году, низкие значения среднегодового испарения и среднемесячной влажности воздуха в июле, а также невысокие уровни годовой суммарной солнечной и поглощённой коротковолновой радиации, а также годового радиационного баланса. При этом отмечалось большое число пасмурных дней в году, а также относительно высокая повторяемость пасмурного неба в январе.

  Кластеры №№ 8, 9 и 10 занимали  южные, наиболее заселённые и освоенные территории Хабаровского края. Для них характерны сравнительно мягкий климат в январе в сочетании с высокими среднемесячными температурами воздуха и значениями среднемесячной влажности в июле; высокими уровнями годовой суммарной солнечной и поглощённой коротковолновой радиации, а также годового радиационного баланса; большим количеством осадков в году и значений среднегодового испарения. В сравнении с другими кластерами, число пасмурных дней в году – небольшое.

  Кластеры №№ 5, 6 и 7 находились, преимущественно, на территории центральных районов края и по своим климатическим характеристикам занимали промежуточное положение между «северными» и «южными» группами кластеров.

  Самое большое число больных и высокие показатели заболеваемости были зарегистрированы в кластере № 8. К этому кластеру относился г. Хабаровск.  Высокие, статистически значимые показатели ОР отмечались у жителей населённых пунктов, расположенных в кластере №8. В остальных кластерах ОР был ниже, однако, существенные различия наблюдались только в кластерах №5 и №6. (табл. 1).

  Таблица 1

Численность населения, заболеваемость и относительный риск возникновения меланомы кожи в климатических кластерах Хабаровского края  в  1990-2007г.г.

№ кластеров

Численность населения

Число

случаев

Заболеваемость

на 100 000 населения

Относитель-ный риск

95% Доверительный интервал

1

241694

6

2,5

0,61

0,27-1,37

2

33527

––

––

––

––

3

55274

1

1,8

0,45

0,06-3,18

5

1487106

34

2,3

0,56

0,40-0,79

6

5979294

188

3,1

0,79

0,66-0,91

7

387634

12

3,1

0,76

0,43-1,35

8

16213068

752

4,6

1,15

1,04-1,26

9

400601

9

2,2

0,55

0.29-1,07

10

521554

23

4,4

1,09

0,72-1,65

Всего

25319752

1025

4,0

1,0

––

  При исключении из кластеров №6 и №8 случаев заболевания в г. Комсомольске-на-Амуре и г. Хабаровске, статистически значимые низкие значения ОР сохранились в кластере №6 – 0,41 (0,22-0,76) и стали отмечаться в кластере №10 – 1,64 (1,07-2,52). Относительно высокие показатели ОР сохранились в кластере №8 – 1.10 (0,90-1,33) , но были статистически незначимыми.

  Таким образом, ОР возникновения МК  в кластерах, расположенных на юге региона, был выше, чем в расположенных на севере и в центральной части края.

  Коэффициенты парной корреляции  всех изучаемых факторов с уровнями заболеваемости МК были высокими. При этом наиболее выраженная прямая степень связи отмечалась между уровнями заболеваемости МК с одной стороны и такими климатическими факторами, как среднемесячная влажность воздуха в июле,  среднемесячная и минимальная температуры воздуха в январе, количество осадков в году, среднее годовое испарение. Вместе с тем, факторы, характеризующие интенсивность солнечной радиации, занимали только 7 и 8 места по значениям коэффициента корреляции (табл. 2).

Таблица 2

Значения коэффициентов парной корреляции (r) между климатическими факторами и заболеваемостью меланомой кожи в Хабаровском крае  (1990-2007г.г.).

Климатические факторы

r

Среднемесячная относительная влажность воздуха в июле

0,809

Средняя месячная температура воздуха в январе

0,799

Абсолютный минимум температуры воздуха в январе

0,770

Количество осадков в году

0,679

Среднее годовое испарение

0,666

Средняя месячная температура воздуха в июле

0,617

Годовая суммарная солнечная радиация

0,606

Годовая поглощённая коротковолновая радиация

0,602

Повторяемость пасмурного неба (8-10 баллов) по общей облачности в июле

0,556

Годовой радиационный баланс

0,538

Число пасмурных дней по общей облачности в году

-0,522

Повторяемость пасмурного неба (8-10 баллов) по общей облачности в январе

-0,498

 

  Расчет коэффициентов парной корреляции между отдельными климатическими факторами позволил установить, что показатели среднемесячной относительной влажности воздуха в июле находятся в сильной прямой связи с показателями минимальной и среднемесячной температурой воздуха в январе (r=0,981 и r=0,907 соответственно), среднегодовым испарением (r=0,928) и количеством осадков в году (r=0,835), а также показателями, характеризующими уровни солнечной (r=0,877) и коротковолновой радиации (r=0,811); и в сильной обратной связи с числом пасмурных дней в году (r= -0,806) и повторяемостью пасмурного неба в январе (r= -0,759).

  Таким образом, высокий риск возникновения МК у жителей населённых пунктов, расположенных в кластере №8, связан с особенностями климатического режима территории: самые высокие показатели годовой поглощённой коротковолновой радиации, наибольшее количество осадков в году, относительно высокая среднемесячная температура воздуха в январе и июле. А также одни из самых высоких значений годовой суммарной солнечной радиации, среднемесячной температуры и влажности воздуха в июле, среднегодового испарения и большой частоты пасмурных дней в январе.

  В сравнении с кластерами №8 и №10, для кластеров №5 и №6 характерны более низкие уровни годовой суммарной солнечной радиации, среднегодового испарения, меньшее количество пасмурных дней в январе и более низкие среднемесячные температуры воздуха в июле. Кроме того, в кластере №6, в сравнении с кластерами №8 и №5,  отмечаются низкие уровни годовой поглощённой коротковолновой радиации и малое количество осадков в году.

  Проведенный регрессионный анализ показал, что на риск возникновения МК оказывали влияние четыре  климатических фактора (коэффициент аппроксимации R2=0,959; р=0,018). При этом самые высокие вклады  в уравнение  имели компоненты X12 (среднемесячная влажность воздуха в июле) – 37,3% и  X11 (среднее годовое испарение) 37,8%, причем последняя имела отрицательное значение в полученном уравнении. Вклады компонентов  Х4  (средняя месячная температура воздуха в июле) и Х3 (повторяемость пасмурного неба в июле) составляли 18,9% и 1,9% соответственно.

  Как видно из уравнения, три из четырёх компонент характеризуют особенности климатического режима в июле. Показатели среднемесячной влажности воздуха в июле находятся в сильной степени связи с большинством климатических факторов, кроме повторяемости пасмурности неба в июле. Наиболее сильные связи значения среднегодового испарения  наблюдаются с уровнями годовой суммарной солнечной и поглощённой коротковолновой радиации (r=0,959 и r=0,892 соответственно), минимальной температурой воздуха в январе (r=0,924), годовым радиационным балансом (r=0,908). Самая сильная степень прямой связи среднемесячной температуры воздуха в июле отмечена с уровнями среднегодового испарения (r=0,844), годовой суммарной солнечной радиации (r=0,807) и годовым радиационным балансом (r=0,803).

  Высокие значения показателей вышеуказанных климатических параметров отмечаются в кластерах, расположенных на южных территориях региона, с относительно мягким январским климатом. Именно эти территории подвергаются максимальному воздействию тёплых и влажных воздушных масс, поступающих в июле из субтропиков и района Южно-Китайского моря.

  Таким образом, как показало исследование, заболеваемость МК зависит от воздействия на популяцию комплекса климатических факторов, а не ограничивается только уровнями ультрафиолетовой солнечной радиации.

Влияние неблагоприятных факторов внешней среды на распространение МК

  Изучение влияния неблагоприятного состояния атмосферного воздуха на риск возникновения МК показало, что IRST и значения ОР на территориях с максимальным превышением предельно допустимых норм загрязнения атмосферного воздуха (более 200000 т/км2), как у мужчин, так и у женщин существенно выше, чем на остальной территории Алтайского края, не имеющей такого высокого уровня загрязнения атмосферного воздуха (табл. 3). Кроме того, ОР возникновения МК у населения, проживающего на территориях с низким содержанием озона в атмосфере, был выше, чем на территориях с содержанием озона 380 Добсонов. В основной группе у представителей обеих полов наблюдались более высокие IRST, причём у женщин различия с группой сравнения были статистически значимыми.

  Проведенное исследование выявило отсутствие отрицательного влияния на частоту МК неблагоприятного качества поверхностных и подземных вод, с повышенным содержанием в них ряда микроэлементов.

  Вместе с тем, ОР возникновения МК у населения, проживающего на территориях с повышенным содержанием в почве никеля [1,34 (1,09-1,65) – у мужчин и 1,21 (1,02-1,42) – у женщин] и свинца [1,38 (1,14-1,69) и 1,19 (1,02-1,38) соответственно], был выше, чем в контрольной группе. Кроме того, в этих группах у мужчин были значительно более высокие IRST (р<0,05). У женщин различий между IRST в основной и контрольной группах не было.

  Таблица 3

Среднегодовые стандартизованные показатели заболеваемости  меланомой кожи  в  Алтайском крае в  1994-2008г.г.  в зонах с неблагоприятными факторами атмосферы

Факторы, характеризующие состояние атмосферы

Пол

Группы населения

p

ОР

(95% Д.И.)

основная

сравнения

IRST

±m

IRST

±m

Загрязнение атмосферного воздуха

Муж

3,2

0,2

2,3

0,1

<0,01

1,37 (1,16-1,61)

Жен.

3,4

0,1

2,9

0,2

<0,05

1,20

(1,06-1,37)

Низкое содержание озона в атмосфере (360 Добсонов)

Муж

3,0

0,2

2,4

0,3

>0,05

1,30  (1,01-1,69)

Жен.

3,4

0,2

2,6

0,3

<0,05

1,32  (1,08-1,63)

  В зонах с аномальной природной радиоактивностью и на территориях с повышенным содержанием радионуклидов (Cs, Sr) в почве и продукции растениеводства в 1979-1990г.г., не было отмечено статистически значимых различий IRST и ОР в сравнении с  населением, проживающим на территориях, где этих фактов не было.

Клинические факторы прогноза при МК

  В анализируемой группе больных превалировали лица с МК конечностей (39,2%) и туловища (38,7%), причем на нижних конечностях МК отмечались значительно чаще, чем на верхних (28,1 (±1,2)% и 11,2 (±0,9)% соответственно; р<0,01).

  МК туловища чаще встречались у мужчин [54,5% против 29,5% – у женщин; р<0,001], нижних конечностей – у женщин [35,6% против 15,3% – у мужчин; р<0,01]. В отношении частоты МК верхних конечностей и области головы и шеи выраженных половых различий не было. Запущенные формы (3 и 4 стадии) – значительно чаще отмечались у мужчин [32,9(±2,1)% и 25,4(±1,5)% соответственно; р<0,05].

  Прогноз у женщин был значительно лучше, чем у мужчин  как при 5-летнем периоде наблюдения, так и через 10 лет (табл.4).

Таблица 4

Показатели 5- и 10-летней выживаемости больных меланомой кожи.

Пол

5-летняя выживаемость

10-летняя выживаемость

N

N1

Р

±m

N

N1

Р

±m

Муж.

490

240

49,0**

2,3

226

81

35,8*

3,2

Жен.

835

495

59,3**

1,7

361

164

45,4*

2,6

Оба пола

1325

735

  55,5

1,4

587

245

41,7

2,0

Примечание: N – общее число больных;

N1 – число выживших больных:

* - статистически значимые половые различия (*- р<0,05: **-р<0,01).

  Влияние половой принадлежности на прогноз было подтверждено методом Kaplan-Meier  с использованием критерия Log-Rank (р<0,001).

  Выживаемость зависела от возраста пациента. В определённой степени это было связано с увеличением с возрастом частоты и V стадий МК. В сравнении с возрастными группами 0-14 лет и 15-34 года [8,3(±8,3)% и 20,6(±2,9)% соответственно] в 35-64 года  и старше 64 лет она была существенно выше – 30,3(±1,7)% (р<0,05) и 28,1(±2,3)% (р<0,05) соответственно.  Половые различия в частоте запущенных форм МК наиболее значимыми были в возрасте 35-64 года – 37,9(±3,1)% у мужчин и 26,5(±2,0)% у женщин (р<0,01).

  Фактор возрастной принадлежности показал свою значимость как у мужчин (Kaplan-Meier - р<0,001), так и у женщин (р=0,006). В возрастных группах 35-64 года  и старше 64 лет прогноз у женщин был более благоприятным (Log-Rank Test - р<0,01).

  Показатели 5-летней выживаемости больных с стадией у мужчин [65,8(±3,1)%] были ниже, чем у женщин [75,5(±2,1)%; р<0,05]. Однако при 10-летнем периоде наблюдения эти различия становились несущественными (51,8% и 60,6% соответственно; р >0,05). С возрастом прогноз при стадии МК ухудшался. Исследование методом Kaplan-Meier показало высокую значимость возрастного фактора как у мужчин (р<0,01), так и у женщин (р=0,04). 

  С увеличением стадии заболевания выживаемость больных уменьшалась. В тоже время половые различия между показателями 5- и 10-летней выживаемости отмечены только при I стадии МК.

  С увеличением уровня инвазии МК число больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов, выявляемых на дооперационном этапе обследования, существенно увеличивалось. В послеоперационном периоде статистически значимые различия сохранялись только при сравнении с пациентами, имевшими уровень инвазии (табл. 5).

  Уровень инвазии оказывал существенное влияние на прогноз уже при первой стадии заболевания. Как у мужчин, так и у женщин, имеющих уровень инвазии, прогноз был хуже, чем при уровне (р<0,01). 

  Таблица 5

Частота поражения метастазами регионарных лимфатических узлов в зависимости от уровня инвазии меланомы кожи (оба пола)

Уровни

инвазии

Сроки диагностики метастазов в регионарные лимфатические узлы

При первичном обращении

В послеоперационном периоде

N

N1

Р

±m

N

N1

Р

±m

116

6

5,2*

2,1

104

13

12,5*

3,2

120

15

12,5*

3,0

86

31

36,0*

5,2

V

115

28

24,3*

4,0

77

32

41,6

5.6

V

69

38

55,1*

6,0

25

8

32,0

9,5

Примечание: N – общее число больных;

N1 – число больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах;

* - статистически значимые различия показателей (р<0,05).

Показатели 5- и 10-летней выживаемости у мужчин при уровне инвазии [87,8(±3,8)% и 79,5(±6,1)% соответственно]  были выше, чем при уровне [55,8(±4,0)% и 33,8(±5,7)% соответственно; р<0,01], при V [57,4(±4,9)% и 42,5(±7,8)%; р<0,01] и при V уровнях инвазии [25,4(±7,0)% и 15,4(±10,4)%; р<0,01]. Вместе с тем существенных различий между показателями при и V уровнях не было. Сохранялись статистически значимые различия  при сравнении показателей 5-летней выживаемости при и V уровнях инвазии с одной стороны и V уровнем – с другой (р<0,01). При анализе 10-летней выживаемости различия отмечались только между больными с V и V уровнями инвазии (р<0,05).  У женщин показатели 5- и 10-летней выживаемости при  уровне инвазии [83,9(±2,8)% и 73,3(±4,7)% соответственно] выше, чем при уровне [70,2(±2,8)% и 50,0(±4,8)%; р<0,01], при V [58,4(±3,6)% и 39,5(±5,6)%; р<0,01] и V уровнях  [33,3(±5,7)% и 20,0(±10,7)%; р<0,01]. Сохранялись значимые различия между показателями 5-летней выживаемости при и V уровнях (р<0,05), а также при их сравнении с показателями при V уровне (р<0,01).  Различия в 10-летней выживаемости отмечались только при сравнении между показателями при и V уровнях инвазии (р<0,05).

  Влияние гендерного фактора было выражено только при уровне инвазии.

  Локализация МК оказывает влияние на прогноз заболевания. Наибольшее значение данный фактор имеет у мужчин (Kaplan-Meier р=0,005) и практически не влияет у женщин (р=0,5). Изучение показателей 5- и 10-летней выживаемости  показало, что у мужчин наиболее неблагоприятный прогноз отмечался при локализации опухоли на коже головы и шеи, (32,7% и 10,0% соответственно) а у женщин при МК туловища (55,3% и 43,8%). Несколько более высокими были показатели  10-летней выживаемости у мужчин и женщин при МК верхних конечностей  (56,3% и 62,2% соответственно). Однако различия не были статистически значимыми.

  Неблагоприятное течение у мужчин МК области головы и шеи наблюдалось уже при первой стадии заболевания: показатели 5-летней выживаемости составляли 48,1(±9,8)% против 73,3(±6,6)% у женщин (р<0,05). При остальных локализациях опухоли показатели 5-летней выживаемости, как у мужчин, так и у женщин существенно не отличались.

  Локализация МК на туловище не имела значения для прогноза заболевания (Kaplan-Meier р=0,18). При МК нижних конечностей местоположение опухоли на стопах существенно ухудшало течение заболевания (Log-Rank Test – р=0,006).

  Сравнение выживаемости с помощью критерия Gehan's Wilcoxon показало высокую значимость гендерного фактора при МК области головы и шеи (р=0,0002) и нижних конечностей (р=0,01). При МК верхних конечностей и туловища половые различия были несущественными (р=0,38 и р=0,4).

  Влияние изъязвления МК на течение заболевания изучено  на примере 430 больных первичной МК, получавших лечение в онкологических учреждениях Хабаровского края. Изъязвление опухоли отмечено у 54,0% больных. Причём у мужчин и женщин оно встречалось практически с одинаковой частотой  (58,2% и 51,6%  соответственно). Частота признака нарастала с увеличением уровня инвазии МК. Если при уровне оно отмечалось у 30,8% больных, то при V уровне – уже у 76,8% (р<0,01).

  С возрастом число больных с изъязвившимися МК возрастало. Если в 0-39 лет преобладали МК без изъязвления (р<0,05), то в возрастной группе 70 лет и старше изъязвление отмечалось у 75,0% пациентов (р<0,01).

  У мужчин значительно чаще, чем у женщин наблюдалось  изъязвление опухоли при локализации на  коже области головы и шеи (65,0% и 33,3% соответственно; р<0,05) и на туловище (59,4% и 43,4%; р<0,05). Изъязвление выявлено у 93,5% пациентов с МК стоп, в то время как при локализации опухоли на коже бёдер и голеней оно отмечалось только у 52,9% (р<0,001).

  Изучение влияния изъязвления МК на выживаемость с использованием Gehan's Wilcoxon Test показало высокую значимость данного фактора как у мужчин (р=0,001), так и у женщин (р<0,001).  При наличии изъязвления новообразования половые различия в выживаемости отсутствовали (р=0,24). В то время как при неизъязвившихся формах МК прогноз у женщин был лучше (р=0,005). Это позволяет сделать вывод, что развитие изъязвления МК нивелирует влияние гендерного фактора, т.е. является более значимым для прогноза заболевания.

  Изучение влияния изъязвления на течение МК стадии с использованием Gehan's Wilcoxon Test показало отсутствие его влияния у мужчин (р=0,15), что, по-видимому, связано с относительно небольшим числом наблюдений, и высокую значимость у женщин (р<0,001).

  Анализ выживаемости, проведенный с использованием Gehan's Wilcoxon Test для обеих полов, подтвердил значение изъязвления опухоли в качестве фактора прогноза при МК туловища (р<0,001), нижних конечностей (р<0,001) и верхних конечностей (р=0,005). При МК области головы и шеи различия были статистически не значимыми (р=0,11).

  Таким образом, изъязвление опухоли может рассматриваться в качестве универсального фактора прогноза при МК.

  Изучение особенностей распространения и  течения МК, развившихся на фоне пигментных невусов и de novo, было проведено на материалах клинической базы данных Хабаровского края.

  С возрастом частота невогенных МК уменьшалась, а МК возникших de novo увеличивалась. В то время как в возрасте 0-39 лет отмечалось значительное преобладание невогенных МК [56,8(±5,1)% против 22,1(±4,3)%; р<0,001], в возрастной группе 60 лет и старше на долю МК возникших de novo приходилось 56,7(±4,1)% МК, а невогенные МК составляли всего 29,7(±3,8)% (р<0,01). Возникновение опухоли с травмой связывали 69,8% больных невогенной МК (75,4% мужчин и 66,9% женщин). С возрастом травма приобретала не однократный,  а носила хронический характер: если в возрасте до 60 лет неоднократную травму предшествующего пигментного невуса отмечали 17,0(±3,6)% пациентов, то после 60 лет удельный вес хронической травмы составлял 53,8(±10,0)% (р<0,01). Только 17,7% больных МК de novo отмечали предшествующую травму места возникновения опухоли. Причём в 85,3% случаев она носила хронический характер.

  В 1990-2003г.г. тенденции в частоте МК невогенной и возникшей de novo были стабильными. В тоже время в возрастной группе 60 лет и старше на фоне статистически значимого роста заболеваемости всеми формами МК, наблюдался рост МК, развившейся de novo (р<0,05). При невогенной МК такой тенденции не было.

  Запущенные формы чаще встречались при опухолях, возникших de novo – 37,5(±3,5)%, против 26,4(±3,2)% – при невогенных МК (р<0,05). Невогенные МК и развившиеся de novo, практически с одинаковой частотой встречались на всех областях тела, кроме стоп, где преобладали МК de novo [74,2(±7,9)%, против 12,9(±6,0)%; р<0,01].

  Прогноз при невогенных МК был более благоприятным, что особенно было заметно у женщин. Анализ выживаемости, проведенный  с использованием Gehan's Wilcoxon Test, подтвердил влияние фона, на котором  возникла МК, на прогноз у женщин (р=0,014) и его отсутствие – у мужчин (р=0,14). Показатели 10-летней  выживаемости при невогенной МК у женщин [51,6(±6,2)%] были выше, чем у мужчин [26,8(±6,9)%; р<0,05]. При МК de novo прогноз у обоих полов был одинаково неблагоприятным.

  Влияние фона, на котором развилась МК, отмечалось уже при первой стадии МК. Анализ выживаемости, проведенный  с использованием Gehan's Wilcoxon Test,  показал значение изучаемого фактора у женщин (р=0,006) и обеих полов вместе (р=0,002). У мужчин различия между группами были не выраженными (р=0,089), что, возможно, связано с небольшим числом наблюдений.

  Изъязвление новообразования с одинаковой частотой встречалось как при МК de novo (57,3%), так и при невогенной МК (51,9%). Половых различий в частоте изъязвившихся опухолей при обеих формах МК отмечено не было.

  При  стадии заболевания, для обеих полов вместе, различия в выживаемости между МК невогенной и возникшей de novo при отсутствии изъязвления  опухоли были несущественны (Gehan's Wilcoxon Test – р=0,33) и статистически значимы при его появлении (р=0,004).

  Изучение влияния фона, на котором развилась МК, на выживаемость больных с различными локализациями опухоли показало, что при невогенных МК показатели были выше, чем при развившихся  de novo только при локализации новообразования на нижних конечностях (Gehan's Wilcoxon Test – р = 0,004).

  Одним из факторов, обусловливающих неблагоприятное течение МК de novo, может являться высокая частота беспигментных новообразований. В тоже время при невогенных МК преобладали опухоли черного и темно-коричневого  цвета [70,4(±3,3)%, против 55,2(±3,6)% при МК de novo, р<0,01]. Прогноз при беспигментных МК был значительно хуже (Cox-Mantel Test – р=0,047).

  Таким образом, МК, возникшие на фоне невуса и  de novo значительно отличаются не только своими эпидемиологическими характеристиками, но и течением заболевания.

  С целью оценки взаимного влияния рассмотренных клинических факторов на выживаемость больных МК был использован анализ по типу множественной линейной регрессии. Для анализа использовались следующие факторы: возраст (Х1), уровень инвазии (Х2), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (Х3), фон, на котором развилась МК (Х4), травма предшествующего пигментного образования или места возникновения МК (Х5), длительность существования МК по данным анамнеза (в годах) (Х6), степень пигментации МК (Х7), наличие изъязвления МК (Х8).

  Вклады факторов в  уравнение множественной линейной регрессии для обоих полов вместе вне зависимости от локализации МК составили: Х1–8,6%; Х2–25,3%; Х3–13,5%; Х4–2,6%; Х5 –3,6%; Х6 –0,6%; Х7–1,2%; Х8–8,3% (коэффициент аппроксимации R= 0,643, р<0,001).

  У мужчин и женщин уравнения множественной линейной регрессии отличались.

  У мужчин вклады факторов в  уравнение множественной линейной регрессии составили: Х1–12,3%; Х2–27,3%; Х3–19,9%; Х4–0,4%; Х5 –2,3%; Х6 –1,7%; Х7–4,1%; Х8 –0,7% (R=0,687, р<0,001). 

  У женщин они составляли: Х1–5,6%; Х2–23,3%; Х3–8,3%; Х4– 4,0%; Х5 – 4,4%; Х6 –1,6%; Х7 –3,7%; Х8 –12,0% (R=0,629, р<0,001). 

Как у мужчин, так и у женщин уровень инвазии МК (Х2) имел наибольший вклад  в уравнения  регрессии, кроме того, существенное влияние на прогноз оказывало состояние регионарных лимфатических узлов (Х3). Оба фактора имели отрицательное значение (рис.1).

  Рис. 1. Вклад отдельных клинических факторов в уравнения множественной линейной регрессии у мужчин и женщин при меланоме кожи. 

 

  Вместе с тем, если у женщин фактор изъязвления МК (Х8) имел в уравнении самый большой вклад, у мужчин его вклад был минимальным. Четвёртым по значимости в уравнении у женщин – было влияние фона, на котором возникла МК (Х4). Возникновение опухоли на месте невуса положительно влияло на прогноз. У мужчин этот фактор имел отрицательное значение и его вклад был незначительным. Как у мужчин, так и у женщин, несмотря на различные значения вклада, фактор возраста (Х1) имел в уравнении отрицательное значение, т.е. с увеличением возраста выживаемость уменьшалась.

  При МК нижних конечностей вклады факторов в уравнение множественной линейной регрессии для обоих полов вместе составили: Х1–5,8%; Х2–17,0%; Х3–10,9%; Х4–4,9%; Х5 –2,3%; Х6 –1,3%; Х7–0,8%; Х8 –19,3% (R=0,622, р<0,001).

  Самый большой вклад в уравнение регрессии имело наличие изъязвления МК (Х8). Кроме того,  достаточно высокие вклады отмечены для уровня инвазии (Х2) и состояния регионарных лимфатических узлов (Х3). Все перечисленные факторы имели отрицательное значение коэффициентов. Развитие МК на фоне пигментного невуса (Х4) оказывало положительное влияние на прогноз.

  При МК верхних конечностей для обоих полов вместе вклады факторов в уравнение множественной линейной регрессии составили: Х1–3,5%; Х2–16,7%; Х3–7,6%; Х4–8,7%; Х5 –18,0%; Х6 –4,0%; Х7 –3,2%; Х8–0,7% (R=0,625, р=0,017).

  При анализе уравнения было установлено, что относительно большой вклад и положительное значение коэффициентов имели факторы, связанные с фоном, на котором развилась МК: травма предшествовавшего пигментного невуса или места возникновения МК (Х5) и связь с опухоли с ранее существовавшим пигментным невусом (Х4).

  При МК туловища вклады факторов в уравнение множественной линейной регрессии составляли: Х1–13,1%; Х2–24,3%; Х3–15,4%; Х4–2,6%; Х5 –3,4%; Х6 –1,5%; Х7 –4,0%; Х8 –3,4% (R=0,678, р<0,001).

  Наибольшие вклады имели уровень инвазии (Х2), состояние регионарных лимфатических узлов (Х3) и возраст пациента (Х1). Все они оказывали отрицательное влияние на прогноз. Вклады остальных факторов в уравнение регрессии были значительно ниже.

  Относительно малое число наблюдений не позволило провести регрессионный анализ для МК, локализующихся на голове и шее.

  Таким образом, как показал проведенный анализ, вклад отдельных факторов в уравнения множественной линейной регрессии при различных локализациях МК существенно отличался (рис.2).

 

Рис. 2. Вклад отдельных клинических факторов в уравнения множественной линейной регрессии при различных локализациях меланомы кожи (оба пола).

  Общими для всех локализаций являлись критерии, характеризующие распространение опухолевого процесса [уровень инвазии (Х2) и состояние регионарных лимфатических узлов (Х3)] и возраст пациента (Х1). Значение таких факторов как фон, на котором развилась МК (Х4), травма предшествующего пигментного невуса или места возникновения опухоли (Х5) и наличие изъязвления МК (Х8) при различных локализациях МК отличалось.

ВЫВОДЫ

  1. Распространенность меланом кожи среди населения Хабаровского и Алтайского краёв характеризуется тенденцией к её росту с превалированием уровней заболеваемости в крупных городах и у лиц в возрасте 60 лет и старше.
  2. Региональные особенности распространения меланомы кожи по данным исследования с использованием климатической географической информационной системы и корреляционно-регрессионного анализа, изучения неблагоприятных факторов внешней среды на моделях Хабаровского и Алтайского краёв обусловлены воздействием комплекса климатических факторов, загрязнением атмосферного возраста, низким уровнем озона в ней, повышенным содержанием в почве никеля и свинца.
  3. Прогноз при меланоме кожи, не зависимо от пола больных и локализации, ухудшается при возрастании уровня инвазии, наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, у лиц старше 64 лет. У мужчин прогноз усугубляется при локализации опухоли в области головы и шеи, а у женщин при развитии меланомы кожи de novo. 
  4. В 1990-2008г.г. различия среднегодовых IRST меланомы кожи в  Хабаровском и Алтайском краях были статистически  не значимы и  составили у мужчин  2,8(±0,1)%ооо и 2,5(±0,1) %ооо соответственно, у женщин 3,6(±0,1)%ооо и  3,1(±0,1) %ооо  при относительных рисках возникновения меланом кожи у мужчин -  1,02 (0,90-1,15), а у женщин – 0,93 (0,85-1,02). В сравнении с населением Хабаровского края у мужчин Алтайского края относительный риск возникновения меланомы кожи был выше в возрастных группах 0-19 и 20-29 лет и ниже в 50-59, 60-69 лет  и 70 лет и старше. У женщин различия отмечались только в возрасте 60-69 лет  и 70 лет и старше.
  5. В 1994-2008г.г. среднегодовые IRST у мужчин г. Хабаровска и г. Барнаула статистически не отличались: 4,3(±0,3)%ооо и  3,7(±0,3)%ооо соответственно при ОР 0,90 (0,74-1,10). В сравнении с жителями г. Хабаровска ОР возникновения меланомы кожи у мужчин г. Барнаула был выше в возрастных группах 0-19 и 20-29 лет и ниже в  60-69 лет и 70 лет и старше. Женщины г. Хабаровска болели чаще, чем г. Барнаула  – 5,0(±0,3)%ооо  и 3,7(±0,2)%ооо соответственно при ОР 0,75(0,64-0,88). У женщин г. Барнаула ОР был ниже, чем в г. Хабаровске в 40-49 и 60-69 лет. 
  6. Высокий риск возникновения меланомы кожи, при исследовании с помощью климатической геоинформационной системы на модели Хабаровского края, установлен при повышении среднемесячной влажности и средней месячной температуры, а также повторяемости пасмурного неба в июле месяце. Риск развития меланомы кожи снижается при увеличении среднегодовых испарений. Данные факторы находятся в сильной прямой корреляции с интенсивностью солнечной радиации.
  7. Меланомы кожи  невогенные и возникшие de novo с одинаковой частотой встречаются у мужчин и женщин. Развитие невогенной меланомы кожи после травмы отмечено у 69,8% больных, а при опухолях возникших de novo лишь у 17,7%. С возрастом частота невогенных  меланом уменьшается, а развившихся  de novo увеличивается. Рост заболеваемости меланомой кожи в возрастной группе 60 лет и старше, в значительной степени обусловлен увеличением числа опухолей, возникших de novo. 
  8. Меланомы кожи невогенные и развившиеся de novo практически с одинаковой частотой встречаются на всех областях тела, кроме стоп, где преобладают меланомы кожи, возникшие de novo.  Запущенные формы и беспигментные опухоли чаще встречаются при меланомах кожи, развившихся de novo.
  9. По данным регрессионного анализа неблагоприятное влияние на выживаемость больных меланомой кожи оказывало распространение опухолевого процесса. При меланоме кожи нижних конечностей прогноз был связан с наличием изъязвления опухоли, а при локализации новообразования на верхних конечностях с предшествующим пигментным невусом, а также травмой его или места возникновения опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Методологические подходы по формированию климатической геоинформационной системы Хабаровского края могут быть использованы при изучении влияния климатических факторов на распространение неинфекционных заболеваний на территории других регионов Российской Федерации.
  2. Целесообразно использовать созданную климатическую географическую информационную систему  Хабаровского края при осуществлении региональных программ по профилактике и ранней диагностике меланомы и рака кожи.
  3. Целесообразно формировать группы высокого риска возникновения меланомы кожи с учётом возраста старше 60 лет, проживания на территории с низким содержанием озона в атмосфере, её загрязнением и повышенным содержанием в почве никеля и свинца. 
  4. Выделять группы больных с неблагоприятным прогнозом меланомы кожи необходимо с учетом локализации опухоли, возраста пациента, уровня инвазии, наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах, связи меланомы кожи с предшествующим пигментным невусом, степени пигментации и наличия изъязвления.

Список опубликованных работ по теме диссертации

  1. Марочко А.Ю. Клинические проявления и состояние диагностики меланомы кожи в Хабаровском крае./А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.И. Брянцева//Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. – №1. – С. 74-76.
  2. Марочко А.Ю. Меланома кожи конечностей./ А.Ю. Марочко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. – №3. – С. 45-47.
  3. Марочко А.Ю. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага./ А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.И. Брянцева, Т.Ф. Боровская, Т.М. Маяцкая, И.Е. Крылова, В.К. Змеул//Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – №1. – С. 47-49.
  4. Марочко А.Ю. Меланома кожи 1 стадии: факторы прогноза и отдалённые результаты хирургического лечения./ А.Ю. Марочко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – №1. – С. 49-51.
  5. Марочко А.Ю. Особенности клинического течения невогенной меланомы кожи и возникшей de novo./ А.Ю. Марочко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – №2. – С. 39-41.
  6. Марочко А.Ю. Эпидемиология злокачественных новообразований кожи в Хабаровском крае. /А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.И. Брянцева, Т.Ф. Боровская//Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – №3. – С. 30-32.
  7. Боровская Т.Ф. Клинико-прогностическая значимость молекулярно-биологических маркеров супрессии опухолевого роста, пролиферации и их регуляторов при меланоме кожи./Т.Ф. Боровская, А.Ю. Марочко, Я.А. Машенкина, Э.Х. Курпас//Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №1. – С. 119-122.
  8. Марочко А.Ю. Некоторые факторы прогноза и их значение при меланоме кожи/А.Ю. Марочко, Т.Ф. Боровская, Ю.В. Соболева, Я.А. Машенкина, А.Ю. Десятов//Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №2. – С. 129-132.
  9. Марочко А.Ю. Современные тенденции распространения меланомы кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №3. – С. 107-109.
  10. Марочко А.Ю. Анализ влияния некоторых клинических факторов на прогноз при меланоме кожи/А.Ю. Марочко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №4. – С. 67-70.
  11. Марочко А.Ю. Климат и риск возникновения меланомы кожи (исследование на модели Хабаровского края)/А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, Е.В. Прянишников, О.Л. Кравченко//Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – №4. – С. 70-74.
  12. Марочко А.Ю. Эпидемиология злокачественных опухолей кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, О.В. Кожемяко, А.И. Брянцева, С.З. Савин// Материалы V съезда онкологов стран СНГ. Ташкент, 2008. С.24.
  13. Марочко А.Ю. Особенности клинического течения невогенной меланомы кожи и возникшей de novo./А.Ю. Марочко// Материалы V съезда онкологов стран СНГ. Ташкент, 2008. С.342.
  14. Марочко А.Ю. Диагностические и тактические ошибки при меланоме кожи/А.Ю. Марочко// Материалы V съезда онкологов стран СНГ. Ташкент, 2008. С.342.
  15. Машенкина Я.А. Гистологические особенности меланомы в современной морфологической диагностике/Я.А. Машенкина, А.Ю. Марочко, Т.Ф. Боровская, Э.Х. Курпас, С.В. Беков//Тюменский медицинский журнал. №3-4. – 2008. С.38-39.
  16. Марочко А.Ю. Меланома кожи 3 стадии: некоторые особенности клинического течения и отдалённые результаты лечения/А.Ю. Марочко//Тюменский медицинский журнал. №3-4. – 2008. С.81-82.
  17. Марочко А.Ю. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:особенности клинического течения и возможности улучшения результатов лечения/ А.Ю. Марочко, Боровская Т.Ф., Крылова И.Е., Маяцкая Т.М.//Тюменский медицинский журнал. №3-4. – 2008. С.82-83.
  18. Брянцева А.И. Эпидемиология злокачественных опухолей кожи в Хабаровском крае./А.И. Брянцева, А.Ю. Марочко, О.В. Кожемяко//Аналитические информационные системы онкологической службы России / Всероссийская научно-практическая конференция онкологов – С.-Петербург, 2008. – С. 23-24.
  19. Марочко А.Ю. Эпидемиология меланомы и рака кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко, Косых Н.Э., Боровская Т.Ф., Брянцева А.И.// Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2009. – С. 43-45.
  20. Марочко А.Ю. Диагностические и тактические ошибки при меланоме кожи/А.Ю. Марочко, Т.Ф. Боровская// Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2009. – С. 100.
  21. Марочко А.Ю. Отдалённые результаты хирургического лечения меланомы кожи 1 стадии/А.Ю. Марочко// Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2009. – С. 161-162.
  22. Марочко А.Ю. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага/А.Ю. Марочко, Т.Ф. Боровская, И.Е. Крылова, Т.М. Маяцкая // Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2009. – С. 162-163.
  23. Марочко А.Ю. Некоторые особенности клинического течения меланомы кожи, развившейся de novo/А.Ю. Марочко, Я.А. Машенкина// Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2009. – С. 254-255.
  24. Марочко А.Ю. Эпидемиология и особенности клинического течения отдельных клинических форм меланомы кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко//Достижения современной онкологии/Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2010. – С. 33.
  25. Марочко А.Ю. Особенности распространения меланомы кожи у населения городов Барнаула и Хабаровска/А.Ю. Марочко, А.Ф. Лазарев, Я.Н. Шойхет//Достижения современной онкологии/Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2010. – С. 34.
  26. Марочко А.Ю. Клинические факторы прогноза при меланоме кожи/А.Ю. Марочко, Ю.В. Соболева, А.Ю. Десятов, Т.Ф. Боровская//Достижения современной онкологии/Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием – Барнаул, 2010.  – С. 35.
  27. Марочко А.Ю. Использование корреляционно-регрессионного анализа для определения влияния климатических факторов на риск возникновения меланомы кожи в Хабаровском крае//А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.Ю. Десятов//Достижения современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2010. – С. 36.
  28. Марочко А.Ю. Сравнительная оценка эпидемиологии меланомы кожи в Хабаровском и Алтайском краях//А.Ю. Марочко, Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев//Достижения современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2010. – С. 37.
  29. Марочко А.Ю. Влияние климатических факторов на риск возникновения меланомы кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко, Н.Э. Косых, А.Ю. Десятов, Е.В. Прянишников, К.В. Чудновский, К.Л. Макаренко//Достижения современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием  – Барнаул, 2010. – С. 39.
  30. Марочко А.Ю. Эпидемиология меланомы кожи в Хабаровском крае/А.Ю. Марочко, А.И. Брянцева, Т.Ф. Боровская// Материалы VI съезда онкологов стран СНГ. Душанбе, 2010. С. 23.
  31. Марочко А.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности меланомы кожи возникшей de novo/А.Ю. Марочко, Т.Ф. Боровская, Я.А. Машенкина// Материалы VI съезда онкологов стран СНГ. Душанбе, 2010. С. 220-221.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.