WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Габитова Наталия Алексеевна

ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ (НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА)

14.01.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск

2010

Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии Сибирского отделения РАМН», «Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН» (г. Томск)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук

заслуженный врач РФ Агаркова Любовь Аглямовна

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Удут Владимир Васильевич 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сутурина Лариса Викторовна

доктор медицинских наук, профессор 

Флоренсов Владимир Вадимович

доктор медицинских наук, профессор

Сичинава Лали Григорьевна

Ведущая организация:

НИИ акушерства и гинекологии

им. Д.О.Отта Российской академии медицинских наук (г.Санкт-Петербург)

Защита состоится «___»_____________ 2010 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д. 001.038.02 при «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» по адресу: г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН».



Автореферат разослан «____»__________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук  Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Среди причин патологии репродуктивной функции женщин, весьма значима роль гиперандрогении (ГА) – патологического состояния, обусловленного изменением секреции андрогенов, нарушением их метаболизма и связывания на периферии (Дедов И.И., 2003; Анастасьева В.Г., 1997; Радзинский В.Е., 2001; Глуховец Б.И., 2002; Сидельникова В.М., 2007). ГА называют болезнью века и связывают с повышением психической и физической активности женщин, влиянием стрессовых ситуаций (Серов В.Н. и др., 1988; Lobo R. 1987) и эффективной терапией, восстанавливающей фертильность (Уварова Е.В., 2008). В той или иной степени до 70% нарушений менструального цикла, до 75% эндокринного  бесплодия и до 30% невынашивания беременности обусловлены ГА (Бородин Ю.И. и соавт., 2006; Wallenberg H.C.S., 2000).

Ведущим фактором возникновения ГА является генетически обусловленная неполноценность ферментных систем, чаще - разной степени выраженности дефект 21-гидроксилазы – фермента, относящегося к группе цитохрома Р450 (Gonzalez F., 1989).  В результате наблюдается снижение уровня нормальных продуктов стероидогенеза и увеличение продукции андрогенов. Беременность возникает, в основном, при так называемых стертых проявлениях ГА, которые составляют от 4% (Серова В.Н., 1995; Зинкина Е.В., 2003) до 11% в общей популяции (Раисова А.Т., 1995; Carmina E., et all., 1995; Aksoy S. et all., 1996).

При беременности генетически обусловленная ферментативная неполноценность проявляется и влечет за собой ряд гестационных осложнений, составляющих до 48% (Лебедев А.С. с соавт., 1997; Раисова А.Т., 1999). Наиболее частыми из них являются: невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) и плацентарная недостаточность (ПН) (Милованов А.П., 2000; Абдурахманова Р.А., 2002; Качалина Т.С. 2004), которая формируется по данным одних авторов в 77,3%  (Подзолкова  Н.М. и др. 2004), по другим – в 100% случаев (Агаркова Л.А., Диш О.Г., 2007). Достигнутые успехи в ведении беременности при ГА не исключают внутриутробной гибели плода вследствие ПН в критические сроки гестации (Подзолкова Н.М. и др., 2004).

Клинические проявления ГА при "стертых" её формах отсутствуют или незначительны. Беременность зачастую наступает без затруднений, даже в случае неоднократных потерь, что не является для женщин поводом к обследованию и лечению вне гестации. Отсутствие заинтересованности в диагностике и предгравидарной подготовке объясняет тот факт, что подавляющее большинство пациенток попадает в поле зрения акушеров-гинекологов лишь во время беременности, когда невозможно проведение функциональных проб, позволяющих определить источник ГА.

В последние годы значительно вырос интерес к неклассическим формам врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) вследствие значительной их распространенности и негативного влияния на репродуктивную функцию женщин, появился ряд работ, посвященных разработке диагностических критериев неклассических форм ВДКН и их дифференциальной диагностике с прочими ГА (Суплотова Л.А., Храмова Е.Б. 2007; Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А., 2002; Чистякова Д.С., 2008).

Одним из патогенетических звеньев ПН независимо от ее генеза является нарушение маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, которое во многом обусловлено изменением реологических и коагуляционных свойств крови матери (Кулаков В.И., 2004; Сидорова И.С., 2005; Доброхотова Ю.Э., 2007). Избыток андрогенов во время беременности ведет к стазу  и  склеротическим изменениям в микроциркуляторном русле, вследствие чего ухудшается кровоток в маточно-плацентарных сосудах и межворсинчатом пространстве (С.С.Йен, 1998; Р.Б.Джаффе, 2001;  Р.А.Абдурахманова, 2002). В подобных условиях значительно возрастает роль состоятельности микроциркуляторного русла, существенно влияющей на возникновение ПН. Во многом она определяется способностью клеточных элементов к деформируемости (Удут В.В. с соавт., 2005; Крайтон Р. с соавт., 2007), которая в свою очередь зависит от микровязкостных характеристик клеточных мембран. В большей мере это относится к мембранам эритроцитов – основного пула клеток крови.

В доступной изучению литературе сведения о влиянии андрогенов на становление фетоплацентарного комплекса единичны (Р.А.Абдурахманова, 2002). ПН, формирующаяся в условиях эндокринопатий, диагностируется лишь во II-III триместрах, когда становится декомпенсированной, а ее лечение не эффективным (Радзинский В.Е., Милованов 2004; Barker D.J.P., 1989). Это делает актуальным поиск ранних методов диагностики и лечения ПН, особенно при патологии, изначально характеризующейся ангиопатией и нарушением реологии (Оразмурадов А.А., Апрессян С.В., 2009).

Дискуссионным остается вопрос о терапии ВДКН глюкокортикоидами во время беременности: широко обсуждается вопрос о необходимости и безопасности их применения у пациенток с ГА (Башмакова Н.В., 2005; Храмова Е.Б., 2007; Пасман Н.М. 2008; Pang S., 1997).

Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниково-яичниковой оси во время беременности происходит в условиях активизации всех компенсаторных механизмов материнского организма даже у здоровых женщин - это позволяет предположить, что при беременности на фоне ГА адаптационные процессы могут быть особенно напряженными. Одним из маркеров такого напряжения может явиться дисбаланс синтеза продуктов порфиринового ряда, являющихся основой высокоспециализированных ферментных систем (каталазы, пероксидазы), простетических групп сложных белков (гемоглобина, миоглобина), гормонов, в частности, ферментных систем, определяющих нормальный обмен андрогенов (цитохром)  (Репина М.А.2005; Кулаков В.И. 2006).

Современные данные свидетельствуют в пользу выраженной андрогенной стимуляции эритропоэза (Крайтон Р. с соавт., 2007), что  при гестации, даже на фоне стертых проявлений ГА, может стать причиной изменения концентраций промежуточных продуктов синтеза гема: эндогенных протопорфирина (ПП) и копропорфирина (КП). Избыточное накопление последних в эритроцитарных мембранах снижает текучесть эритроцитов за счет ухудшения устойчивости и деформируемости (Удут В.В. с соавт., 2005). Изучение метаболизма эндогенных порфиринов у беременных с ГА тем более актуально, поскольку фермент, мутация которого является определяющей в патогенезе гиперандрогении - 21-гидроксилаза – является  цитохромом Р450, имеющим порфириновую структуру. В связи с этим необходимо провести работу по поиску корреляции между изменениями клинических и лабораторных показателей в организме беременных при ГА и диспропорцией в синтезе порфириновых фракций эритроцитов.

В патогенезе плацентарной недостаточности ключевая роль отводится изменениям микроциркуляторного русла и, поскольку имеется безусловная взаимосвязь гиперандрогении с нарушением обмена порфиринов, представляется высоковероятным его участие в генезе нарушений регионального кровотока.

Таким образом, поскольку ряд вопросов патогенеза плацентарной недостаточности при гиперандрогении остается открытым, целью данного исследования явилось выявление закономерностей формирования гормонально-метаболических нарушений и их роли в развитии плацентарной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза и впервые установленном повышенном уровне андрогенов во время беременности.

Для достижения поставленной цели определены следующие  ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

  1. Изучить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики плацентарной ткани у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении при проведении комплексной предгравидарной подготовки с применением дексаметазона и без глюкокортикоидов.
  2. Оценить течение беременности и исходы родов, эхоскопические особенности и морфологические характеристики хориальной и плацентарной ткани у женщин с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.
  3. Изучить состояние и изменения системы гемостаза у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении, а также у пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов и оценить эффективность коррекции гемостатических нарушений при плацентарной недостаточности.
  4. Оценить выраженность нарушений метаболизма порфиринов по данным изучения концентраций прото- и копропорфиринов эритроцитов крови при плацентарной недостаточности у беременных с надпочечниковой формой гиперандрогении и пациенток с впервые выявленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.
  5. Изучить диагностическую значимость изменения соотношения концентраций прото- и копропорфириновых фракций эритроцитов крови беременных с плацентарной недостаточностью различного генеза: с надпочечниковой формой гиперандрогении и гестозом.
  6. Определить роль нарушений метаболизма порфиринов в  изменении вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости, как показателей состоятельности микроциркуляторного русла при плацентарной недостаточности и оценить сопряженность порфириновой диспропорции с уровнем гиперандрогении (при проведении предгравидарной подготовки с применением дексаметазона и без нее).
  7. Разработать алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентальной недостаточности у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза. Оценить диагностическую значимость определения концентраций порфириновых фракций в диагностике плацентарной недостаточности у женщин с надпочечниковой формой гиперандрогении.

Научная новизна

Впервые определена частота и  выраженность плацентарной недостаточности в различные сроки беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза и у пациенток  с первоначально установленным во время гестации повышенным уровнем андрогенов.

Впервые показана взаимосвязь морфофункциональных и электрофизиологических проявлений плацентарной недостаточности и уровня гиперандрогении, оцениваемой по величинам ДГЭАС и клиническим её проявлениям (гирсутное число и анамнестические данные).

Впервые выявлены относительно специфические эхографические признаки ПН в первом триместре беременности при ГА: центральное предлежание хориона с расширением краевого синуса, неоднородность структуры его тканей и нарушение маточно-плацентарного кровотока, характеризующееся  повышением индекса резистентности, пульсационного индекса и систоло-диастолического отношения.

Впервые определены морфологические критерии плацентарной недостаточности при доношенной беременности у женщин с ГА надпочечникового генеза: более частая локализация плаценты  по передней стенке матки со значимым снижением удельного объема сосудов ворсин плаценты и межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема «склеенных» ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.

Впервые показано, что при гестозе и беременности на фоне надпочечниковой  ГА в эритроцитах периферической крови имеет место диспропорция уровней порфириновых фракций и мембранное накопление копропорфирина. При ГА степень порфириновой диспропорции, оцениваемая по соотношению концентраций ПП/КП в эритроцитах крови, сопряжена со сроками гестации и выраженностью ПН.

Впервые определена роль порфириновой диспропорции в негативных изменениях вязкостных характеристик мембран эритроцитов, их осморезистентности и деформируемости, влияющих на состоятельность микроциркуляции в плацентарном комплексе, и выявлена их сопряженность с уровнем гиперандрогении на всех сроках гестации.

Впервые показано, что к окончанию второго триместра беременности у женщин с ГА при выраженной порфириновой диспропорции на фоне появления признаков  ПН определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией прокоагулянтного звена гемостаза и повышением тромбиновой активности; продемонстрирована высокая эффективность коррекции тромбофилии курсовым назначением антикоагулянта с антиагрегантными и вазопротективными свойствами.

Впервые показано, что специфическая терапия гиперандрогении в предгравидарном периоде с использованием модулирующих доз синтетического аналога кортизола с модифицированной фармакокинетикой – дексаметазона (от 0,125 до 0,5 мг в сутки) приводит к значимому снижению уровня ДГЭАС и уменьшению порфириновой диспропорции во время беременности, обеспечивая коррекцию клинической и морфологической выраженности проявлений плацентарной недостаточности. Продемонстрировано, что выраженность плацентарной недостаточности при отсутствии предгравидарной подготовки, повышается прогредиентно сроку беременности.

Впервые выявлена и описана относительно-специфическая составляющая патогенеза плацентарной недостаточности при беременности на фоне ГА, заключающаяся в прямых и опосредованных влияниях гормональной дисфункции на формирование диспропорции промежуточных продуктов обмена порфиринов и накопления копропорфирина в мембранах эритроцитов периферической крови, обусловливающих снижение их осмотической резистентности и деформируемости, повышение микровязкости мембран, приводящих к нарушениям состоятельности микроциркуляции в фетоплацентарном комплексе.

Практическая значимость работы

Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и терапии ПН у беременных женщин с ГА.

Разработаны критерии диагностики ПН по уровню и соотношению концентраций эндогенных порфиринов у беременных с ГА на основании которых предложены новые алгоритмы патогенетически обоснованного лечения.

Обосновано назначение дексаметазона и  предложен новый способ подбора его дозы для профилактики плацентарной недостаточности при проведении предгравидарной подготовки.

Выявленные ультразвуковые особенности ПН у беременных  с ГА используются для ее своевременной диагностики.

Обоснована необходимость коррекции  тромбофилии у беременных с ГА и предложен способ лечения  ПН, развившейся на фоне ГА, с применением препарата сулодексид.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

  1. Течение беременности при гиперандрогении надпочечникового генеза характеризуется большей частотой угрозы прерывания беременности в 1 и 2 триместрах беременности, истмикоцервикальной недостаточности и более высоким уровнем угрожающих преждевременных родов во 2-3 триместрах  в сравнении с женщинами без гиперандрогении, а также развитием ПН: от 50% случаев в I триместре, до 100% к сроку родов.
  2. В патогенезе ПН у беременных с ГА присутствует относительно-специфическая составляющая, заключающаяся в изменении обмена порфиринов, приросте их неспециализированных фракций и мембранотропном накоплении копропорфирина, ведущая к нарушению микровязкостных характеристик, снижению осмотической резистентности и деформируемости эритроцитов, следствием чего является ухудшение микроциркуляции в фетоплацентарном бассейне.
  3. К концу второго триместра беременности высокий уровень ДГЭАС на фоне диспропорции порфириновых фракций сопровождается изменениями в свертывающей и противосвертывающей системе, обеспечивая высокий риск формирования нарушений микроциркуляции и требующее коррекции состояние тромбофилии.
  4. Проведение предгравидарной подготовки с применением малых доз глюкокортикоидов у женщин с гиперандрогенией надпочечникового генеза сопровождается снижением уровня гиперандрогении и ассоциированными с ней нарушениями порфиринового обмена, обеспечивая уменьшение выраженности морфофункциональных нарушений фетоплацентарного комплекса.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации представлены на IV международном симпозиуме и V Чуйской научно – практической конференции, посвященных 70 летию академика Ю.И.Бородина и 60 – летию Кыргызгосмедакадемии (Бишкек, 1999 г.), 21 Международном Симпозиуме «Промышленная токсикология 2001» (Братислава 2001), научно-практической конференции «Диагностика и профилактика врожденных пороков развития» (Томск, 2005), X Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2006), Седьмой школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Одесса, 2007),  региональной  научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства» (Томск, 2007), 3 научно-практической конференции «Инновационные технологии в акушерстве и неонаталогии» (Северск, 2007), Всероссийской конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2008), 12-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Новосибирск, 2008), 13-ой Всероссийской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2009), заседании Президиума ТНЦ СО РАМН (Томск, 2009), XIII Межрегиональной научно-практической конференции II с международным участием «амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2009), «Врачебные ошибки. Теория и практика» (Северск, 2009), II региональной научно-практической конференции «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья матери и ребенка» (Томск, 2009).

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений г. Томска (родильный дом № 4, НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАМН). Результаты работы используются в учебном процессе при чтении лекций студентам Томского военно-медицинского института по теме «Акушерство и гинекология».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 60 работ, в том числе 19 - в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных результатов, отражающих содержание докторских диссертаций, 4 патента на изобретения РФ, 2 пособия для врачей.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на  287 страницах машинописного текста, состоит

из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 глав

собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Работа содержит 76 таблиц и 42 рисунка. Список литературы включает 448 наименования, в том числе 109 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Объем исследования        

В соответствии с поставленными задачами было проведено проспективное открытое исследование в параллельных группах 522 женщин 18-35 лет, из них 490 беременная и 32 вне беременности. Все исследования были разделены на четыре блока (рис. 1).

Основными критериями отбора беременных в группы с надпочечниковой ГА явились: повышенный уровень ДГЭАС, 17-гидроксипрогестерона  (17-ОНР), гирсутизм, нарушения менструальной и репродуктивной функции в анамнезе. При включении в исследование, считались повышенными значения 17-ОП  и ДГЭАС, выходящие за рамки референтных интервалов для уровня и возраста, определенного в работах (Суплотова Л.А. с соавт. 2007; Храмова Е.Б. 2007). До беременности при необходимости проводились малая дексаметазоновая проба, а для выявления неклассической формы надпочечниковой ГА – проба с синактен-депо (40 мг).

Исключались из исследования беременные с экстрагенитальными заболеваниями, перинатально значимыми инфекциями и те, у кого в дальнейшем развился гестоз средней и тяжелой степени и/или изосерологическая несовместимость крови матери и плода.

1 блок представлял собой анализ динамического наблюдения 200 женщин с 1 триместра беременности до 5 суток послеродового периода и морфометрии их плацент. Поскольку не все женщины с ГА были обследованы вне беременности, пациентки 1 блока были разделены на следующие группы:

I группа – (n-50) – надпочечниковая форма гиперандрогении выявлена до наступления беременности. Уровень ДГЭАС превышал 3,2 мкг/мл (для женщин до 30 лет – более 2,5 мкг/мл), уровень 17-ОНП – 5,9 нг/мл. Пациентки в составе комплексной терапии предгравидарно в течение 3 месяцев получали помимо метаболической терапии дексаметазон от 0,125 до 0,5 мг в сутки, после отмены которого в следующем цикле наступила беременность;

II группа – (n-50) - надпочечниковая форма гиперандрогении выявлена до наступления беременности, пациентки предгравидарно получали только метаболическую терапию в связи с отказом от гормональной;

III группа – (n-50) - пациентки с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов, источник которого не установлен, без гормональной коррекции;

IVа группа – (n-50) - контрольная – соматически здоровые женщины, с неосложненным течением беременности без нарушения репродуктивной функции в анамнезе.

Кроме того была группа контроля, которую составили 32 здоровые небеременные женщины.

Для проведения сравнительных клинико-патоморфологических параллелей в оценке ПН, во 2 блоке обследованы в динамике 112 беременных женщин без ГА, предметом изучения которых явилась ПН, развивающаяся  в условиях формирования гестоза, то есть ПН альтернативного генеза.

Все обследованные в зависимости от степени тяжести гестоза и наличия экстрагенитальной патологии были разделены на 4 группы (рис. 1).

Контрольную - 1 группу (n-31) -  составили практически здоровые женщины с физиологическим течением беременности.





Во 2 группу (n-12) вошли женщины, поступившие в стационар в третьем триместре беременности (от 34 до 39 недель) с гестозом тяжелой степени и  родоразрешеные по жизненным показаниям.

Рис. 1 Дизайн исследования.

В 3 группу (n-30) включены беременные с «чистой» формой гестоза (без сопутствующей экстрагенитальной патологии), из них 22 женщины с гестозом легкой степени тяжести (3а группа) и 8 - средней степени (3б группа).

К 4 группе (n-70) были отнесены беременные, у которых гестоз развился на фоне хронической экстрагенитальной патологии (хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, ожирение, гипертоническая болезнь и ВСД по гипертоническому типу; гиперплазия щитовидной железы I и II степени, эутиреоидное состояние; заболевания желудочно-кишечного тракта): у 24 - гестоз легкой степени (4а группа) и у 43 -  средней степени тяжести (4б группа). Исключались из исследования беременные с ГА и перинатально значимыми инфекциями или изосерологической несовместимостью крови матери и плода.

3 блок включал анализ системы регуляции агрегатного состояния крови у 88 беременных в 30-34 недели гестации с ПН, обусловленной гиперандрогенией и оценку эффективности ее коррекции на основании лабораторных и морфологических критериев. Обследованы беременные с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов, источник которого не был установлен, и к моменту исследования, имевшие компенсированную и субкомпенсированную формы ПН. Указанные группы различались по принципу ее лечения. Для профилактики гемореологических нарушений, в комплекс лечения пациенткам I группы – (n-48) включался сулодексид по 600ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день – 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250ЛЕ дважды в сутки, а II группы – (n - 40) - инфузии 5 мл трентала  №5 через день с последующим переходом на пероральный прием препарата в течение 30 дней. Группы были идентичны по возрасту, социальным и анамнестическим данным.

Отдельно проанализированы клинические, сонографические и морфологические проявления ПН у 90 женщин, беременность которых закончилась искусственным прерыванием в I  триместре (4 блок).

Распределение на группы поведено следующим образом:

I группа – (n-50) пациентки с ГА, прерывавшие беременность по собственному желанию в I триместре;

II группа – (n-40) беременные без ГА, прервавшие беременность по собственному желанию в I триместре.

Методы исследования.

Для выполнения поставленных задач наряду с общеклиническими использовались следующие методы:

Оценку выраженности гирсутизма проводили по шкале Ферримана-Голлвея.

Оценку гормональной функции плаценты проводили в 16-18 недель гестации: определяли уровень -фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина  (ХГ) в сыворотке крови матери.

Исследование гормонального профиля: 17КС, ДГЭАС, тестостерон, 17-гидроксипрогестерона  (17-ОН),  кортизол, ХГ, ПЛ, Е-3 (методом иммуноферментного анализа набора реагентов (ANTHOS2020, Австрия), «Стероид ИФА-ДГЭА-сульфат» и «Стероид ИФА-тестостерон-01» («Алкор-Био», Санкт-Петербург)) .

Ультразвуковое исследование (УЗИ) осуществлялось в 10-12, 20-22, 30-32 недели и перед родами абдоминальным конвексным датчиком 3,5 Мгц на аппарате «Aloka – SSD 1400» (Япония), которым определяли бипариетальный размер головки плода, средний диаметр грудной клетки и живота, длину бедра, толщину, локализацию плаценты, степень соответствия её «зрелости» гестационному сроку, а также наличие или отсутствие дополнительных патологических включений (кисты, кальцинаты и др.). Фетометрические показатели сопоставляли с нормой для определенного срока беременности.

Допплерометрическое исследование: в сроках гестации 20, 30 недель и перед родами (а для 4 блока в 10-12 недель) оценивали характер гемодинамики в артериях пуповины, средней мозговой  артерии плода и маточных артериях. Для качественного анализа состояния кровотока вычисляли индексы сосудистого сопротивления: систоло-диастолическое отношение, индекс резистентности и пульсационный индекс (аппарат «Aloka – SSD 1400» (Япония)).

Кардиотокография (КТГ). Мониторное наблюдение за состоянием плода после 32-х недель беременности осуществляли путем наружной КТГ на аппарате «Sonicaid TEAM CARE Oxford instruments», Великобритания. КТГ проводили с интервалом в 2 недели до срока родов. Оценку кардиотокограмм проводили по шкале W. Fischer (1973).

Коагулологические исследования - с помощью  коагулометра «минилаб-701», анализатора агрегации тромбоцитов «БИОЛА», Россия,  по следующим позициям:

  • сосудисто-тромбоцитарный гемостаз;
  • коагуляционный гемостаз:  АПТВ, ПТВ, общий фибриноген, стимулированный эуглобулиновый лизис фактором XIIа, РФМК, антитромбин III;
  • определение параметров структурной и хронометрической коагуляции - на аппарате АРП-01(НПО «Меднорд», Томск).

Реологические свойства крови оценивали методом вискозиметрии (ротационный вискозиметр АКР-2, Россия). Вязкость крови определяли в диапазоне скоростей сдвига 10-300 сек-1. Значение вязкости крови выражали в сантипуазах (сПз) (Парфенов А.С. с соавт., 1994).

Деформируемость эритроцитов оценивали методом лазерной дифрактометрии с диапазоном скорости сдвига от 90 до 890 с-1. Разведение крови подбирали, опираясь на данные литературы (Белкин А.В. с соавт. 1991; Evans E., 1986). Оптимальным являлось разведение в триста раз. В качестве вязкой среды использовали раствор высокомолекулярного полиэтиленоксида (молекулярная масса 5,8х106) в концентрации 0,2%, вязкостью 13 сПз, практически не имевшего светорассеяния (Фирсов Н.И., 1983). Для количественной оценки рассчитывали индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) (Bessis M. et. al. 1980), который увеличивался по мере роста деформируемости.

Морфологическое исследование абортивного материала и плацент.

Искусственное прерывание беременности проводили в сроках от 10 до 12 недель. Кусочки ворсинчатого хориона и децидуальной оболочки из абортного материала тотчас после взятия фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин, затем срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином по стандартной методике. На полученных препаратах полуколичественным способом оценивали: пролиферацию трофобласта, наличие или отсутствие диссоциированного развития ворсин и кальцинатов, степень зрелости децидуальных клеток [Глуховец Б.И., Глуховец И.Г., 1999]. Изучение плаценты начинали сразу после ее отделения. Морфометрия плаценты включала в себя органометрию, макрометрию и гистостереометрию. Не исследовались плаценты после преждевременных родов, операций кесарева сечения, ручного отделения плаценты и выделения последа. Ультраструктуру плаценты изучали с помощью трансмиссионной электронной микроскопии. Просмотр и фотографирование полутонких срезов производили на световом микроскопе «МБИ-6» (Россия) с использованием цифровой фотокамеры OLYMPUS C-310 ZOOM (Япония), ультратонких – на электронном микроскопе ”JEM-100 CXII” (“JEOL”, Япония).

Спектрально-флуоресцентный метод определения концентраций порфириновых фракций. Определение концентраций порфириновых фракций - ПП и КП в эритроцитах крови проводилось с интервалом четыре недели с помощью спектрально-флуоресцентного анализа по известной методике [Грубиной Л.А. с соавт. 1991], заключающейся в том, что с помощью несложной экстракции выделяется смесь ПП и КП, которую далее исследуют на спектрофлуориметре  при возбуждении в области полосы Соре (400 нм). Зарегистрированный спектр флуоресценции является суммарным спектром КП и ПП, который разделяется на составляющие с помощью математической обработки (решается система из четырех уравнений с четырьмя неизвестными). Опираясь на спектры флуоресценции эталонных  чистых индивидуальных образцов ПП и КП известной концентрации (значения концентрации контролируются спектрально по величине коэффициента поглощения), концентрация ПП и КП в эритроцитах крови определяется с относительной погрешностью не более 10 % и высокой чувствительностью (≈ 1 мкг/л).

Определение микровязкости мембран эритроцитов с помощью флуоресцентного зондирования пиреном. Мембраны эритроцитов (МЭ) выделяли методом, предложенным  J. T. Dodge et. al. [1963]. Для измерения флуоресценции пирена его добавляли в кювету с исследуемой пробой до конечной концентрации 10 мкМ. Изучение степени эксимеризации пирена проводили при длинах волн возбуждающего света 285 и 340 нм. В спектре флуоресценции пирена различали два пика с максимумами 370 и 390 нм, обусловленные флуоресценцией мономерной формы пирена, и пик с максимумом 470 нм, появление которого связано с флуоресценцией эксимерной (димерной) формы пирена. Для оценки микровязкостных свойств липидной фазы МЭ рассчитывали коэффициенты эксимеризации пирена, равные отношению максимумов интенсивностей флуоресценции эксимерной формы зонда к мономерной (I470/I370 и I470/I390) [Добрецов Г. Е., 1989].

Определение осморезистентности эритроцитов проводили по методике Н.Л.Василевской.

Статистические методы. При статистической обработке результатов использовали стандартные программные продукты «MS Exel 2000» и SPSS. Проверка на нормальность распределения выполнялась  методом Шапиро-Уилка. Для данных, подчиняющихся закону нормального распределения рассчитывали средние значения  и стандартное отклонение; для данных, ему не подчиняющихся, рассчитывали медиану (Ме) и квартили (Q25-Q75). По критерию Стьюдента производили сравнение средних значений  для параметрических показателей,  а по методу Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни для непараметрических данных. Различия сравниваемых результатов считали достоверными при уровне значимости p<0,05.  Сравнение качественных данных производили с помощью критерия Х2 и точного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между показателями определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Классификация болезней приведена по МКБ-10. Степень тяжести и клинические проявления гестоза оценивались по классификации Сидоровой И.С. (2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Средний возраст включенных в исследование пациенток трех групп с ГА не различался между собой (26,68±3,28 лет) и был значимо выше, чем в контрольной группе (23,96±3,93 года) (р< 0,05). Это показывает, что при ГА беременность, заканчивающаяся срочными родами, наступает в более позднем возрасте, чем в группе здоровых. Средний возраст менархе, также, не отличаясь у женщин с ГА (14,0±1,4 лет) был значимо выше, чем в контрольной группе (12,9±0,9) (р< 0,05), что подтверждает более позднее, чем в популяции начало менструальной функции у женщин с ГА (Боткина Т.В., 2001; Дедов И.И., 2003; Савельева Г.М., 2009). Нарушения менструальной функции, среди которых преобладала олигоменорея имели от 74% до 84% беременных с ГА.

Представляют интерес данные репродуктивного анамнеза. Первобеременными во всех трех группах с ГА были 28 - 34% женщин, тогда как в контрольной группе 66% (р<0,001). Эпизоды бесплодия до 3,6±0,2 лет в анамнезе имели 16-18% пациенток с ГА. Репродуктивные потери отмечали только женщины с ГА: преждевременные роды: от 14 до 24%, самопроизвольные выкидыши у 26%-32% женщин. Только у беременных I группы (с предгравидарной подготовкой) отмечалась анте- или интранатальная гибель плода у 8% и ранние неонатальные потери – у 4%. Неразвивающиеся беременности имела место у 20% беременных с ГА. Т.о., у обследованных женщин гиперандрогения проявлялась нарушением менструальной и репродуктивной функции до 80 % случаев без значимых различий между показателями в группах пациенток с ГА (I, II, III).

У женщин с гиперандрогенией беременность протекала на фоне

множества осложнений, структура которых приведена в таблице 1.

100% пациенток с ГА на протяжении гестации имели эпизоды угрозы

Таблица 1

Структура осложнений беременности у женщин с гиперандрогенией

Осложнения беременности

Группа

I n=50

II n=50

III n=50

IV n=50

Угроза прерывания беременности

I триместр

42(84%)IV

43(86%) IV

45(90%) IV

7(14%)I,II,III

Угроза прерывания беременности

II триместр

27(54%) IV

30(60%) IV

31(62%) IV

3(6%) I,II,III

Угроза преждевременных родов

II триместр

38(76%)

44(88%)

47(94%)

-

Угроза преждевременных родов

III триместр

17(34%)II,III

31(62%)I

35(70%)I

Истмико-цервикальная недостаточность с наложением

П-образных швов на шейку матки

17(34%)III

16(33%)III

17(34%)I,II

-

Истмико-цервикальная недостаточность с введением разгружающего пессария

1(2%) III

2(4%) III

7 (14%) I,II

-

Плацентарная недостаточность, впервые диагностированная до 28 недель.

16(32%)II,III

24(48%)I,III

38(76%)I,II

-

Плацентарная недостаточность, имевшая место в  32-34 недели.

24(48%) II,III

42(84%) I,III

50(100%) I,II

-

Ранний токсикоз

23(46%)

26(52%)

24(48%)

25(50%)

Примечание: здесь и далее индексы обозначают номера групп, с которыми по данному показателю имеются статистически значимые различия: I - с I группой; II – со второй группой, III – с третьей группой, IV – с четвертой группой.

p<0,05

прерывания беременности/преждевременных родов, диагностированной по данным гинекологического обследования (жалобы на тянущие боли внизу живота и незначительные кровянистые выделения); результатам кольпоцитологии (повышение кариопикнотического индекса), гормонального исследования (снижение уровней эстрадиола и прогестерона) и УЗИ. Значимых различий между группами женщин с ГА по частоте и срокам проявления эпизодов угрозы прерывания не было, за исключением угрозы преждевременных родов в III триместре беременности, которая в 2 раза реже наблюдалась в группе женщин, получавших предгравидарную подготовку.

Критериями для диагностики ИЦН были анамнестические данные (наличие самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов) и данные влагалищного исследования (расположение, длина, консистенция шейки матки, состояние цервикального канала, рубцовая деформация). Степень выраженности ИЦН определяли по бальной шкале Штембера. ИЦН была диагностирована у 36% беременных с ГА, получавших предгравидарную коррекцию дексаметазоном, что соответствует данным литературы. В III группе (у пациенток с впервые выявленным во время беременности повышенным уровнем андрогенов) ИЦН определена в 48% случаев.

Показатели гормонального скрининга беременных в I триместре представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели уровня стероидных гормонов крови и 17-КС мочи у беременных с гиперандрогенией в I триместре

Группа

Кортизол

нмоль/л М±m

ДГЭАС, мкг/мл,

М±m

17-ОП

нг/мл

М±m

Тестостерон мкг/мл, М±m

17-КС, мкмоль/сут М±m

I n=50

561,0±67,7

1,5±0,23IV

4,34±0,46

4,6±1,02 IV

35,74±1,88

II n=50

486,8±66,5

3,63±0,31 IV

5,59±0,98

4,9±0,88 IV

38,5±1,54

III n=50

479,1±26,8

3,8±0,27 IV

5,90±0,47

5,3±1,12 IV

40,02±1,64 IV

IV n=50

572,5±55,0

0,95±0,15I,II,III

3,537±1,51

3,8±0,18 I,II,III

31,3±0,9III

-для I группы показатели определены после предгравидарной подготовки дексаметазоном.

p<0,05.

Полученные данные показали, что уровень 17-ОНР в группах беременных с ГА значимо отличался от группы здоровых, а показатели ДГЭАС и 17-ОНР в группе с предгравидарной подготовкой – от таковых во II и III группах.

Показано, что наиболее высокое гирсутное число наблюдалось у беременных  с гиперандрогенией, которым проводилась предгравидарная подготовка (табл. 3).

Таблица 3

Значение гирсутного числа у беременных с гиперандрогенией

Группа

Гирсутное число

М±m

Гирсутное число

Min-max

Возраст начала гирсутизма, лет; М±m

I n=50

18,92± 2,22 II, III, IV

11-22 II, III, IV

12,0±2,5

II n=50

14,4 ±1,61 I, III, IV

11-18 I, III, IV

11,5±1,5

III n=50

14,5 ±1,80 I, IV

11-18 I, IV

12,5±2,5

IV n=50

6,1 ±1,26 I, II, III

4-9 I, II, III

-

Уровень значимости p<0,001

Для сравнительной оценки состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с ГА после коррекции дексаметазоном и без неё определен уровень плацентарных гормонов. Значимых различий в секреции ХГ и АФП в 16-18 недель гестации в исследуемых группах не найдено. У 12 % беременных из II группы и 20 % из III группы выявлен низкий уровень ХГ при нормальном уровне АФП. Всем пациенткам с нарушениями гормонального скрининга был проведен кордоцентез, в результате которого хромосомных аномалий не выявлено. Оценка уровня эстриола крови у беременных с ГА выявила значимое снижение эстриола у беременных III группы по сравнению с другими. В то же время, уровень плацентарного лактогена у беременных с ГА был ниже (статистически не значимо), чем в группе здоровых, а у женщин без предгравидарной подготовки ниже, чем у тех, кто  ее получал.

В I триместре при ультразвуковой плацентографии обращала внимание высокая частота нарушений плацентации: центральное предлежание плаценты отмечалось почти у 30% женщин и только при ГА, что связано, вероятно, с неблагоприятными условиями для нидации плодного яйца вследствие нарушения рецепторного аппарата эндометрия предыдущими вмешательствами после самопроизвольных выкидышей (В.М.Сидельникова, 2002).

Значимо чаще у беременных с ГА в этом сроке встречается неоднородность структуры хориальной ткани (в 2,5 раза по сравнению с контролем) и расширение краевого синуса (в 4 раза чаще). Т.о., в условиях избытка андрогенов формирование плаценты значительно чаще происходило патологически, что в дальнейшем могло приводить к развитию ПН. Таблица 4 демонстрирует значимое увеличение индексов периферического сосудистого сопротивления, у беременных с ГА по данным допплерометрического исследования в 10-12 недель (4 блок), что можно рассматривать, как признак формирования ПН уже в I триместре беременности.

Таблица 4

Индексы сосудистого сопротивления в I триместре беременности у женщин с ГА

Показатели состояния кровотока

I группа

n-24

IIгруппа

n-18

р

Индекс резистентности

0,76 ±0,07

0,656±0,0299

<0,001

Пульсационный индекс

2,09±0,51

1,427±0,0831

<0,001

Систоло-диастолическое отношение

4,29±0,96

2,958±0,2741

<0,001

Прямые корреляционные связи обнаружены между индексами периферического сосудистого сопротивления и маркерами ГА. Так, индекс резистентности, пульсационный индекс и систоло-диастолическое отношение коррелировали с гирсутным числом с коэффициентами корреляции, соответственно, r=0,67; r=0,60 и r=0,63. Те же показатели коррелировали с ДЭАС с коэффициентами корреляции r=0,54; r=0,38 и r=0,49. Аналогичная взаимосвязь с тестостероном характеризовалась коэффициентами корреляции r= 0,51; r=0,42 и r=0,53.

       Т.о., к эхографическим признакам формирующейся ПН у беременных с ГА в I триместре можно отнести центральное предлежание хориона, неоднородность структуры хориальной ткани, расширение краевого синуса и  нарушение маточно-плацентарного кровотока, а также повышение индексов сосудистого сопротивления, находящихся в прямой корреляционной зависимости с клиническими и лабораторными маркерами ГА.

Морфологическое исследование хориальной и децидуальной ткани от женщин с ГА в I триместре (4 блок) характеризовалось появлением признаков, которые, вероятнее всего, являются следствием нарушения микроциркуляции в фетоплацентарном бассейне и могут быть расценены, как проявление первичной ПН: соответствие плаценты гестационному сроку определено лишь в 50% случаев, нарушение созревания ворсинчатого дерева, проявлявшееся диссоциированным развитием ворсин в 42% случаев и недостаточно выраженной пролиферацией трофобласта в 50%, а также инволютивно-дистрофическими изменениями в виде мелких кальцинатов в межворсинчатом пространстве МВП (30%).

       Ультразвуковая плацентография во II-III триместре выявила у беременных с ГА значимо более частую локализацию плаценты по передней, менее кровоснабжаемой стенке матки (рис.2). Это согласуется с литературными данными о том, что наиболее благоприятным местом плацентации является задняя стенка матки, имеющая дополнительное кровоснабжение из ветвей яичниковых артерий, и дно матки (Глуховец Б.И., 2002).

При УЗ фетометрии плодов во II и III триместрах, в группе беременных III группы раньше и в более тяжелых формах развивалась признаки ЗРП (рис.3) и значимо чаще встречались такие патологические изменения, как кисты плаценты и расширение межворсинчатого пространства по сравнению с другими группами. Частота ЗРП у беременных I, II и III групп значимо отличалась (p=0,042 и p=0,039). Т.о., модулирующие дозы дексаметазона в предгравидарном периоде способны значительно снизить частоту ЗРП, а женщины с неустановленным до беременности источником гиперандрогении составляют группу риска развития ранних и субкомпенсированных форм ПН.

Рис.2. Локализация плаценты в полости матки у беременных с гиперандрогенией в III триместре.

Примечание: Р1-статистически значимые различия частоты локализации плаценты по передней стенке в IV группе по сравнению с I группой.

Р2-значимые различия в IV группе по сравнению со II группой.

  Р3- значимые различия в IV группе по сравнению с III.

Рис.3. Частота и степень тяжести впервые выявленной задержки роста плода у беременных с гиперандрогенией по данным УЗИ.

Примечание: Р1- наличие статистически значимых различий частоты ЗРП I степени в I группе  по сравнению со II группой.

Р2- наличие статистически значимых различий частоты ЗРП I степени во II группе  по сравнению с III группой.

При оценке гемодинамики в группах сравнения (рис.4), показано, что минимально выраженными и до момента родов компенсированными (нарушение маточно-плацентарного кровотока I А (НМПК IА) и нарушение фето-плацентарного кровотока I Б (НФПК I Б)) оставались нарушения гемодинамики у женщин, беременность у которых наступила после курса предгравидарной подготовки дексаметазоном.

Беременные, с неустановленным до гестации источником гиперандрогении, имели наиболее выраженные по частоте  и степени тяжести нарушения гемодинамики (НМПК и ФПК II). По данным КТГ признаки внутриутробного страдания плода отмечены во всех группах, значимо отличавшихся друг от друга (рис.5). При анализе показателей системы гемостаза к концу II - началу III триместра беременности было установлено состояние тромбофилии у пациенток с ГА (без значимых различий между группами беременных с ГА), характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза (рис.6). Поэтому проведение терапии сулодексидом, направленной на нормализацию агрегатного состояния крови у беременных с ПН на фоне ГА патогенетически обосновано и эффективно.

Рис.4 Изменения гемодинамики у беременных с гиперандрогенией

Примечание: Р1- наличие статистически значимых различий частоты НМПК до 28 недель в I, II и III группах сравнения;

Р2- наличие статистически значимых различий частоты НФПК I степени в32-34 недели в I, II и III группах сравнения;

Р3- наличие статистически значимых различий частоты НМПК и НФПК в 32-34 недели во II и III группах сравнения;

Р4- наличие статистически значимых различий частоты НМПК и НФПК  перед родами во II и III группах сравнения;

Рис. 5. Динамика показателей кардиотокографии у беременных с гиперандрогенией

Примечание: Р1- наличие статистически значимых различий между группами Iи II;

Р2- наличие статистически значимых различий между группами I и III;

Р3- наличие статистически значимых различий между группами I и IV;

Р4- наличие статистически значимых различий между группами II и IV;

а)

Примечание: Р1- отсутствие статистически значимых различий между группами Iи II до лечения;

Р2- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

б)

Примечание: Р1- отсутствие статистически значимых различий между группами Iи II до лечения;

Р2- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

в)

Примечание: Р1- отсутствие статистически значимых различий между группами Iи II до лечения;

Р2- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

г)

Примечание: Р1- отсутствие статистически значимых различий между группами Iи II до лечения;

Р2- наличие статистически значимых различий между группами I и II после лечения.

Рис.6. Показатели системы гемостаза во II – III триместре у беременных с гиперандрогенией (а-г) на фоне терапии ПН с применением препаратов, улучшающих агрегатное состояние крови.

Проведенно исследование морфологических особенностей послеродовой плаценты у женщин с ГА в зависимости от течения беременности. Установлено, что масса и средний объем плаценты у женщин с ГА (за исключением пациенток, получавших предгравидарную подготовку), были значимо ниже, чем у здоровых беременных, что является морфологическим критерием реализации ее компенсаторных реакций, тогда как гипотрофические изменения (минимальная масса отмечалась в группе беременных, не получавших дексаметазон) свидетельствуют об их отсутствии или неполноценности (Глуховец Б.И., 2002; Милованов А.П.,1999; Сидорова И.С., 2005). Плацентарно-плодовый коэффициент, свидетельствующий о снижении удельного объема плацентарной ткани на единицу массы новорожденного, значимо не различаясь в группах с ГА, был значимо ниже, чем в группе контроля (табл. 5).

Таблица 5

Органометрические показатели плацент от женщин с гиперандрогенией, после срочных родов, М±m

Параметры

I группа

II группа

III группа

IV группа (контрольная)

Средняя масса плаценты, г

565,88±11,1II,III

463,92±17,2I,IV

402,8±24,24 I,IV

575,72±37,5 II,III

Средний объем плаценты, мл3

454,23±17,25

416,96±14,18

404,04±14,88IV

468,72±28,63III

Площадь материнской поверхности, см3

260,56±8,13

236,84±15,14

278,48±18,68

247,64±19,59

Плацентарно-плодовый коэффициент

0,155±0,006III

0,138±0,008

0,120±0,004I,IV

0,159±0,006 III

Прикрепление пуповины в большинстве случаев было центральным. Частота краевого прикрепления пуповины возрастала от I к III группе, во всех группах отличаясь от таковой в контрольной группе. Крайне неблагоприятное оболочечное прикрепление пуповины, имело место лишь у одной пациентки из II группы.

Гистостереометрическое исследование объема сосудистого русла ворсин (с учетом всех сосудов независимо от калибра) в плацентах пациенток с ГА выявило его снижение в группе с неустановленным до беременности источником гиперандрогении и компенсаторную  гиперплазию капилляров у пациенток с превентивным назначением дексаметазона (табл.6).

Таблица 6

Удельный объем сосудистого русла плаценты от женщин с гиперандрогенией, %, М±m

Зоны плаценты

I группа

II группа

III группа

IV группа, контрольная

Центральная

13,45±0,64II,III,IV

11,22±0,58I,III

8,81±1,87I,II,IV

10,56±1,02I,III

Парацентральная

11,19±0,63III,IV

10,54±0,59III

7,74±1,09 I,II,IV

9,52±0,85 I,III

Краевая

11,41±0,73 III,IV

10,82±0,56 III

7,63±1,19 I,II,IV

9,42±0,48 I,III

Объем межворсинчатого пространства (МВП) плаценты зависит от двух составляющих: компактности расположения в нем ворсин и от находящегося в его составе перивиллезного фибриноида (Глуховец, Б.И., 2002; Сидорова, И.С., 2005). Наши данные свидетельствуют о значимом снижении объема МВП во всех группах пациенток с ГА по сравнению с контрольной, причем, наиболее выраженное его уменьшение отмечалась у беременных без коррекции дексаметазоном в предгравидарном периоде (табл. 7).

Таблица 7

Удельный объем межворсинчатого пространства плаценты от женщин с гиперандрогенией, %, М±m

Зоны плаценты

I группа

II группа

III группа

IV группа

(контрольная)

Центральная

24,5±0,91II,III,IV

20,47±1,05I,IV

19,5±3,46 I,IV

27,75±0,48I,II,III

Парацентральная

24,59±0,71II,III

19,59±0,99 I,IV

17,2±3,83 I,IV

26,41±0,85II,III

Краевая

23,3±0,4 II,III,IV

19,82±0,97I,III,IV

14,12±3,2I,II,IV

27,6±0,95 I,II,III

Удельный объем фибриноида МВП в плацентах женщин с ГА по сравнению с контрольной группой был значительно увеличен, причем, максимально - в группе пациенток, с неустановленным до беременности источником гиперандрогении. Это может быть связано с тем, что в условиях тромбофилии, определенной нами у беременных с ГА, при повреждении щеточной каймы синцитиотрофобласта хориальных ворсин снижаются антикоагулянтные способности хориального эпителия, что ведет к пристеночному отложению фибрина, который после ряда биохимических реакций превращается в фибриноид (Анастасьева, В.Г., 1997; Глуховец, Б.И., 2002;). Кроме того в плацентах женщин с ГА (без значимых различий между I-III группами) отмечено увеличение удельного объема внутриворсинчатого фибриноида в 3 раза по сравнению с контрольной группой. Увеличение числа синцитиальных почек во всех группах с ГА в 2,5 раза по сравнению с контролем (без значимой разницы между I, II и III группами) мы расценили, как проявление компенсаторных реакций плаценты на фоне ПН, что не противоречит данным литературы (Анастасьева, В.Г. , 1999; Нефедов, В.П., 2001;  Т.Ю. Пестрикова, 2002). Удельный объем склеенных ворсин, зон инфарктов и кровоизлияний в плацентах женщин всех группа с ГА в 2 раза превышал таковой в контрольной группе.

Проведен анализ данных морфологического строения плаценты у беременных с ПН, обусловленной ГА после лечения сулодексидом и при проведении обычного курса метаболической терапии. Так, терапия сулодексидом привела к значимому снижению удельного объема МВФ по сравнению с таковым в группе пациенток, пролеченных тренталом, а показатели гистостереометрического исследования таких функционально значимых компонентов плаценты, как сосудистое русло, синцитиальные почки, а также удельный объем «склеенных ворсин» значимо не отличались после лечения от группы контроля.

Наибольший интерес представляют данные, полученные при динамическом анализе уровня концентраций порфириновых фракций: протопорфиринов (ПП) и копропорфиринов (КП) в эритроцитах крови. Показатели концентраций порфириновых фракций в контрольной группе менялись на протяжении беременности незначительно (рис. 7). Так, концентрация ПП эритроцитов крови в течение беременности находилась в пределах 160 – 220 мкг/л (р>0,05). Концентрации КП изменялись в меньшей степени – от 14 до 19,5 мкг/л (р>0,05), что согласуется с литературными данными (И.А.Кассирский, 1970, Л.А.Грубина, 1999). В связи с отсутствием статистически значимых изменений концентраций ПП и КП и большим референтным интервалом его значений, нами предложен более информативный показатель: отношение концентраций  порфириновых фракций (ОКПФ) -  протопорфиринов к копропорфиринам (Габитова Н.А., Кузнецова Р.Т., 2000),  находящийся в пределах от 10,3 до 11,9 на протяжении физиологической беременности.

На первом этапе исследования (1999-2001г.г.) проводили определение продуктов обмена порфиринов у беременных с ПН на фоне гестоза для его ранней диагностики и оценки эффективности терапии (блок 2).

Концентрация ПП в группах сравнения представлена на рис.8а. Снижение концентрации ПП по сравнению с контролем зарегистрировано с 29 недель в IIIа и IIIб группах («чистый» гестоз), продолжалось на протяжении беременности, составив к родам 13,4% и 16,1%, соответственно. Снижение концентрации ПП в IVа и IVб группах (сочетанный гестоз) началось с 20 недель, в дальнейшем колебания концентраций ПП продолжалось до родов, при этом участки подъема и стабилизации соответствовали проводимой терапии. К родам концентрация ПП в IVа и б отличалась от показателей контрольной группы, соответственно, на 30 % и 29,3 %. Концентрация ПП во II группе (тяжелый гестоз) по сравнению с контрольной была ниже на 69,3 %.

Концентрация КП в группах сравнения представлена на рис. 8б. В течение беременности концентрация КП колебалась неравномерно: в IIIа группе ее значимое увеличение произошло только накануне родов и составило 31 % по сравнению с контрольной группой, а в  IIIб, соответственно - с 32 недель, на 26,2 % по сравнению с контрольной. В IVа и IVб группах статистически значимый рост концентрации КП начался с 23 - 25 недель и к родам увеличился по сравнению с контрольной группой соответственно на 63,6% и на 87,2 %. Группа тяжелых гестозов отличалась от контрольной на 96,9 %.

Рис. 7. Изменение порфириновых показателей эритроцитов крови у женщин IV (контрольной) группы во время беременности: а) концентрация протопорфиринов, б) концентрация копропорфиринов, в) отношение концентраций протопорфиринов к копропорфиринам

а)

б)

в)

Рис. 8. а)Динамика протопорфириновых (мкг/л), б)копропорфириновых (мкг/л) фракций и в)ОКПФ у беременных с гестозом

Сравнивая динамику ПП и КП, следует отметить, что раньше изменились показатели ПП. Так снижение ПП в IIIа и IIIб группах произошло в 29 недель беременности, а в IVа и IVб группах - в 20 недель, тогда, как увеличение КП отмечено, соответственно, в IIIа с 38 недель, в IIIб с 32, а в IVа и IVб группах с 23 – 25 недель.

Наиболее показательным при гестозе явилось снижение ОКПФ (рис. 8в). В IIIа группе  оно началось с 29 недель, в группе IIIб с 26. К концу третьего триместра ОКПФ снизилось, соответственно, до 7,7 и 6,2, что  отличалось от группы контроля на 30 % и 43,7 % (р<0,05). Изменение ОКПФ в IVа группе появились с 20, а в IVб - с 17 недель беременности. Снижение ОКПФ  к родам в IVа и IVб группах по сравнению с контролем произошло на 46,5 % и 61,3 % (р<0,001). Во II группе ОКПФ было ниже, чем в контрольной на 83 %. Обращает внимание, что первоначальное снижение ОКПФ в IVа и IVб  группах произошло резко и в ранние сроки, оставаясь практически в этих пределах (4 – 6,5) до конца беременности, в то время, как в IIIа и IIIб группах отмечалось постепенное снижение ОКПФ до уровня 6 - 8.

Т.о., динамика порфириновых показателей при ПН на фоне гестоза беременных выразилась в повышении концентрации КП и снижении ПП и ОКПФ. ОКПФ при чистой форме гестоза находятся в следующих пределах: легкая степень – 7,7 - 8,0, средняя степень – 6,2 – 7,4; при сочетанной форме: легкая степень 5,5 – 7,2, средняя степень – 4,1 – 5,5; при тяжелой степени гестоза – 1,3 – 3,0. Изменение ОКПФ – наиболее чувствительное звено при гестозе беременных, т.к. его снижение происходит за 3–6 недель до начала клинических проявлений при чистых формах и за 4 – 7 - при сочетанных.

Это позволяет нам расценивать данный метод, как наиболее чувствительный для выявления скрытых отклонений от нормы задолго до появления симптомов гестоза, и более корректный для дифференцированного (в зависимости от формы гестоза) определения его степени тяжести. Чувствительность метода составила 90%, специфичность – 75%, диагностическая значимость – 80%.

На рисунке 9 приведены средние значения концентраций порфириновых фракций и ОКПФ у беременных с ПН на фоне ГА в течение беременности. Концентрации ПП и КП эритроцитов крови у беременных с ГА изменялись аналогично таковым при гестозе: отмечалось более раннее снижение прото- и более позднее увеличение копропорфиринов, но, изменение показателей у женщин с ГА происходило постепенно, без резких скачков, в отличие от таковых при гестозе.

Рисунок 9. Изменение концентраций порфириновых фракций у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, развившейся на фоне гиперандрогении.

Примечание: Р1-значимость различий отношения в IV группе по сравнению с I

группой (c 28 нед.)

Р2-значимость различий в IV группе по сравнению со II группой (с 25 нед.)

Р3-достоверность различий в IV группе по сравнению с III группой (с 20 нед.)

Р4-достоверность различий в I группе по сравнению с III группой (с 23 нед.)

P5 - значимость различий во II группе по сравнению с III группой (с 25 нед.)

Полученные результаты показывают, что значимые отличия значений ОКПФ группы беременных с неустановленным до беременности источником гиперандрогении (III группа) от аналогичного показателя в IV (контрольной) группе впервые зарегистрированы с 20 недель; группы без предгравидарной подготовки (II группа) – с 25 недель, а группы с предгравидарной подготовкой (I группа) – с 28 недель беременности. ОКПФ у беременных с ГА, получавших предгравидарную подготовку находилось в III триместре беременности в пределах 7,8-9,0; у беременных II группы – от 5,9 до 7,3; у пациенток с неустановленным до беременности источником гиперандрогении – от 4,0 до 6,0 (p<0,01); (чувствительность - 89%, специфичность – 76%, прогностическая значимость – 81%).

Т.о., динамика порфириновых показателей при развитии ПН у беременных с ГА выразилась в снижении ОКПФ, которое находилось в обратной корреляционной зависимости с уровнем ДГЭАС (r=-0,758; p<0,001). Снижение ОКПФ было менее выражено у женщин, получивших дексаметазон в качестве предгравидарной подготовки. Минимального уровня ОКПФ достигало у пациенток, не получавших такой коррекции.

Изменение ОКПФ – более чувствительное звено при ПН у беременных с ГА, т.к. его статистически значимое снижение впервые произошло у 97% пациенток I, II и III групп, соответственно в 28, 25 и 20 недель беременности, тогда как самый чувствительный из методов диагностики ПН – допплерометрический – обнаружил изменение соответствующих параметров в 24-28 недель только у 32%, 48% и 76% беременных, соответственно.

Полученные данные статистически значимых различий между группами, свидетельствуют о наличии относительного снижения концентрации протопорфириновой фракции по сравнению с копропорфириновой, что, ввозможно, связано с переходом ПП в димеризованное состояние.

Представляют интерес данные об осморезистентности эритроцитов при нормальной и осложненной ПН беременности у женщин с ГА (табл.8).

Таблица 8

Показатели осмотической резистентности эритроцитов крови у беременных с гиперандрогенией в III триместре (M±m)

Показатели

(усл.ед.)

Группа I

Группа II

Группа III

Группа IV

Здоровые

небеременные

n-30

n-30

n-32

n-32

n-32

Минимальная резистентность

0,4652±0,02  IV

0,4680±0,02 IV

0,4788±0,02 IV

0,4625±0,01 I,II,III

0,4672±0,02

Максимальная резистентность

0,3301±0,03 IV

0,3379±0,02 IV

0,3437±0,02 IV

0,3050±0,04 I,II,III

0,2612 ±0,02

Полученные данные свидетельствуют об уменьшении амплитуды осмотической резистентности эритроцитов за счет повышения ее нижней границы, т.е. о снижении устойчивости эритроцитарных мембран беременных по сравнению с небеременными, и еще большем снижении их устойчивости в условиях избытка андрогенов (группы беременных с ГА значимо не различались). Это подтверждается наличием прямой корреляционной зависимости между уровнем ДГЭАС и минимальной и максимальной осморезистентностью эритроцитов: (r=0,689 и r=0,730, соответственно; p<0,01).

Микровязкость мембран эритроцитов у беременных с ГА по данным анализа соотношения интенсивности флуоресценции эксимеров и мономеров пирена статистически значимо увеличилась по сравнению с контрольной группой. Среди беременных с ГА значимо различались только показатели I и III групп (табл. 9). Обнаружена прямая корреляционная связь между уровнем ДГЭАС и микровязкостью эритроцитарных мембран (r=0,713, p<0,01). Т.о., полученные данные свидетельствуют о том, что избыток андрогенов, повышая микровязкость эритроцитарных мембран, способен снижать деформируемость красных кровяных клеток, что негативно сказывается на микроциркуляции и может способствовать развитию и/или усугублению тканевой гипоксии.

Исследование деформируемости эритроцитарных мембран выявило ее прогредиентное снижение у беременных с ГА, максимально выраженное к сроку родов в группе пациенток с неустановленным до беременности источником гиперандрогении. Так,  перед родами индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) у этих беременных был ниже, чем в контрольной группе на скорости сдвига 90 с-1 - на 27%, на скорости сдвига 180 с-1  - на 28%, на скорости сдвига 360 с-1 – на 17% и на скорости сдвига 890 с-1 - на 31%. Значимых различий ИДЭ у беременных с надпочечниковой формой ГА не было

(p<0,05).

Таблица 9

Показатели микровязкостных характеристик мембран эритроцитов крови у беременных с гиперандрогенией в III триместре (M±m)

Показатели

(отн.ед.)

Группа I

Группа II

Группа III

Группа IV

n-30

n-30

n-32

n-32

Микровязкость мембран эритроцитов

0,579±0,030III, IV

0,612±0,015 IV

0,653±0,075I,IV

0,509±0,045I,II,III

(р<0,05)

Все женщины с ГА родоразрешены в 37-40 недель гестации. Значимых различий в продолжительности родов и структуре показаний к кесареву сечению между группами с ГА не выявлено. Абдоминальным путем родоразрешено 22%, 19% и 20% беременных в группах с ГА (p>0,05). Наиболее частыми осложнениями были несвоевременное отхождение околоплодных вод и аномалии родовой деятельности с преобладанием слабости родовой деятельности.

Масса плода - одна из главных характеристик благополучного течения беременности. Анализ ее распределения показал, что у 32% пациенток, не получавших дексаметазон в предгравидарном периоде, родились дети с массой тела менее  3 кг. В группах женщин с ГА, получавших декасметазон до беременности, частота рождения  детей с массой тела более 4 кг значимо не отличалась от таковой в контрольной группе. Представляет интерес обнаруженная обратная корреляционная зависимость массы тела новорожденных от женщин с ГА и изменением ОКПФ (r=-0,535; p<0,001).

Корреляционный анализ между клиническими и морфометрическими параметрами выявил  зависимость между весом новорожденного и фибриноидом МВП (r = -0,56), между гирсутным числом и объемом интравиллезного фибриноида (r = 0,57), что доказывает более значительный удельный объем морфофункциональных патологических изменений в плаценте при большей выраженности ГА у женщин.

Определена прямая взаимосвязь между показателями порфиринового обмена (ОКПФ) и гемостаза: с АПТВ (r=0,533; p<0,01),  и более слабые обратные корреляционные связи с IIX-зависимым эуглобулиновым лизисом (r= -0,467; p<0,01), с РФМК (r=-0,461; p<0,01), с общим фибриногеном (r=-0,373; p<0,01). Полученные взаимосвязи между изменением концентраций порфириновых фракций и агрегатным состоянием крови беременных с ГА, подтверждают роль изменений обмена порфиринов в патогенезе формирования ПН у беременных с ГА.

Рисунок 10. Патогенез плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией с учетом метаболизма порфиринов, показателей осморезистентности эритроцитов, микровязкости и деформируемости их мембран, определяющих состояние микороциркуляции в фетоплацентарном комплексе.

На рис.10 представлен наш взгляд на механизм развития плацентарной недостаточности при гиперандрогении. Определенную роль в этом механизме играет нарушение обмена порфиринов с накоплением их первичных фракций в мембранах эритроцитов, последующей димеризацией ПП IX, приводящей к ухудшению вязкостных характеристик эритроцитарных мембран, снижению их деформируемости и устойчивости, следствием чего является нарушение микроциркуляции в русле фетоплацентарного комплекса.

ВЫВОДЫ

  1. Беременность при гиперандрогении в 100% случаев протекает с эпизодами угрозы прерывания/преждевременных родов, сопровождается наличием морфологических и эхографических признаков плацентарной недостаточности у 50% беременных в I  триместре гестации  и у 100% - формированием ПН к сроку родов; истмико-цервикальная недостаточность при гиперандрогении возникает в 48% случаев, а после предгравидарной подготовки дексаметазоном в 36%; родовой акт у рожениц с гиперандрогенией в 60% случаев осложняется аномалиями сократительной деятельности матки.
  2. Эхографические особенности плацентарной недостаточности при гиперандрогении в I триместре беременности включают центральное предлежание хориона с расширением краевого синуса, неоднородность структуры его тканей, нарушение маточно-плацентарного кровотока, выражающееся в увеличении индексов периферического сосудистого сопротивления, находящихся в прямой зависимости от величины гирсутного числа, уровня ДЭАС и тестостерона сыворотки крови.
  3. Морфологически при гиперандрогении к 10-12 неделям беременности в 50% случаев в  фетоплацентарном комплексе присутствуют: недостаточно выраженная пролиферация трофобласта, диссоциированное развитие ворсин, мелкие кальцинаты в МВП, незрелые диссоциированные клетки, свойственные морфологическим критериям первичной плацентарной недостаточности.
  4. К сроку доношенной беременности при гиперандрогении определяется более частая локализация плаценты по передней стенке матки с морфологически определяемым уменьшением удельного объема межворсинчатого пространства, избыточным отложением фибриноида, увеличением удельного объема склеенных ворсин, зон инфарктов, кровоизлияний и наличием множественных кист.
  5. При плацентарной недостаточности на фоне повышенных референтных значений ДГЭАС, к концу II - началу III триместра в 100% случаев на фоне определяется состояние тромбофилии, характеризующееся активацией тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза.
  6. Применение сулодексида в комплексной терапии ПН у беременных с гиперандрогенией реализовалась нормализацией агрегатных свойств крови, уменьшением клинических проявлений ПН и формированием более выраженных компенсаторных реакций плаценты по сравнению с применением других препаратов этой группы.
  7. Во II триместре беременности у женщин с гиперандрогенией и гестозом наблюдается внутримембранное накопление копропорфирина в эритроцитах крови и изменение соотношения в них концентраций порфириновых фракций (ПП/КП), находящееся в корреляционной зависимости со сроком беременности, выраженностью клинико-лабораторных проявлений плацентарной недостаточности и степенью тяжести гестоза.
  8. Избыточное накопление копропорфирина в мембранах эритроцитов беременных с ГА и связанная с ней порфириновая диспропорция сопряжены с ухудшением реологических характеристик крови (повышением ее вязкости и микровязкости эритроцитарных мембран, ухудшением деформируемости и снижением устойчивости эритроцитарных мембран), нарушением маточно-плацентарного кровотока на уровне микроциркуляции, развитием и усугублением тканевой гипоксии.
  9. Предгравидарное применение модулирующих (малых) доз дексаметазона при надпочечниковой гиперандрогении ведет к снижению порфириновой диспропорции, улучшению структурных свойств эритроцитарных мембран и уменьшению выраженности клинических и морфологических проявлений ПН: снижению частоты ее компенсированных и профилактике субкомпенсированных форм.
  10. Выраженность порфириновой диспропорции, оцениваемой по соотношению уровней  копра- и протопорфиринов эритроцитов может использоваться как неспецифический предиктор неблагополучия функций фетоплацентарного комплекса, а её динамика – в качестве маркера эффективности терапии гестозов и фетоплацентарной недостаточности.
  11. Одним из механизмов прогрессирования фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении является нарушение обмена порфиринов с накоплением их первичных (неспециализированных) фракций в мембранах эритроцитов, приводящее к ухудшению их вязкостных характеристик и деформируемости клеток, усугубляющее блокирование микроциркуляторного русла фетоплацентарного комплекса.

Практические рекомендации.

  1. В связи с высокой частотой встречаемости стертых проявлений ГА при ВДКН, для профилактики во время беременности субкомпенсированных форм плацентарной недостаточности, планирующим беременность женщинам с андрогенными дерматопатиями, а также с нарушениями репродуктивной и менструальной функции в анамнезе, рекомендуется проводить диагностику гиперандрогении. В случае ее выявления, назначать дексаметазон в качестве предгравидарной подготовки (рис. 11).
  2. При выявленной гиперандрогении во время беременности, рекомендуется проводить УЗИ в 10-12 недель. При выявлении центрального предлежания хориона, неоднородности структуры хориальной ткани и расширения краевого синуса, необходимо проводить рекомендуемые курсы профилактики плацентарной недостаточности.
  3. Беременным с гиперандрогенией рекомендуется проводить исследование системы гемостаза, начиная со II триместра. При появлении признаков тромбофилии, целесообразно проводить терапию препаратом сулодексид по 600ЛЕ (2,0) в/м 1 раз в день – 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 250ЛЕ дважды в сутки.
  4. В качестве дополнительного метода ранней диагностики плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией и гестозом рекомендуется определение концентраций порфириновых фракций: беременным с гиперандрогенией с 20 недель, а с гестозом – с 17 недель гестации при наличии экстрагенитальной патологии, без нее – с 26 недель. Повторные исследования целесообразно проводить 1 раз в 4 недели.
  5. При снижении ОКПФ эритроцитов крови менее 10 рекомендуется проводить профилактическую терапию плацентарной недостаточности и гестоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Gabitova, N.A. “The investigation of porphyrins fractions in organism with the fluorescence metod” / N.A. Gabitova, R.T. Kuznetsova, L.I. Koch // IX international simposium on luminescens spectrometri in biomedical and environmental analisis spectroscopic and imaging detection techniques. – Le Corum – Montpellier, 2000. – P.108.
  2. The variation of porphyrins concentrations in organism of pregnants in the case of toxemia / N.Gabitova, R.Kuznetsova // The Proceedings of 21 International Symposium on Industrial Toxycology. Bratislava, Slovakia, 2001. Р.4-9.
  3. Measurement of Endogeneous Porphyrins Concentrations in Living Organism with Spectral-Luminescence Method// R. Kuznetsova, N.Gabitova // In Seventh International Conference on Laser Metrology Applied to Science, Industry and everyday Life, Yu.Chugui, S.Bagaev, A.Weckenman, P.Osanna, Editors, Proceeding of SPIE, v. 4900, 2002. Р.1056-1060.
  4. Габитова, Н.А. Ранняя диагностика и контроль степени тяжести гестоза по концентрации эндогенных порфиринов / Н.А. Габитова, Р.Т. Кузнецова // Журнал прикладной спектроскопии. – 2002. – Т. 69, № 4. – С. 502–505.
  5. Способ дифференцированного определения степени тяжести гестоза беременных : патент РФ 2181202, МПК G01N33/52, G01N33/48 / Н.А. Габитова, Л.И. Кох, Р.Т. Кузнецова. – № 2000124971/14 ; заявл. 02.10.2000 ; опубл. 10.04.2002.
  6. Способ ранней диагностики гестоза беременных : патент РФ 2190848, МПК  G01N33/52, G01N33/48 / Н.А. Габитова, Л.И. Кох, Р.Т. Кузнецова. – № 2000124969/14 ; заявл. 02.10.2000; опубл. от 10.10.2002.
  7. Сосудистые осложнения в акушерской практике и перспективы применения гликозаминогликана Сулодексида в их лечении и профилактике / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, А.В. Холопов, Г.Б. Дикке // Сибирский медицинский журнал. – 2004. – № 5. – С. 74–77.
  8. Габитова, Н.А. Определение  концентраций порфириновых фракций как способ доклинической диагностики гестоза / Н.А. Габитова, Р.Т. Кузнецова // Сибирский медицинский журнал. – 2004. – № 5. – С. 16–20.
  9. Клинико-морфологические аспекты плацентарной недостаточности при беременности, протекающей на фоне гиперандрогении / Н.А. Габитова, С.В. Логвинов, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». – М., 2005. – С. 64.
  10. Клинико-лабораторная оценка иммунологического статуса у женщин с привычным невынашиванием беременности / Н.А. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, Н.Г. Белова, Ю.А. Тяжкун, Э.Р. Янгазова // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». – М., 2005. – С. 28.
  11. Габитова Н.А. Профилактика невынашивания беременности у женщин с АФС / Н.А. Габитова, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». – М., 2005. – С.43.
  12. Опыт применения  препарата Сулодексид в терапии фетоплацентарной недостаточности / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке,  О.А. Федоренко // Материалы VII Рос. Форума «Мать и Дитя». – М., 2005. – С. 268.
  13. Новый подход к терапии надпочечниковой гиперандрогении у беременных / Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, Н.А. Габитова,О.Г. Диш, И.Ю. Бухарина, Н.Н. Мороз, А.С. Сельский // Сборник материалов XШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С. 47.
  14. Особенности строения плаценты на фоне гиперандрогнии / Н.А. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Сборник материалов XШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С. 76.
  15. Особенности строения плаценты у родильниц с гиперандрогенией / Н.А. Габитова, С.В. Логвинов, Л.А. Агаркова, О.Г. Диш // Морфология. – 2006. – №4. – С. 76.
  16. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензин-превращающего ферменты у женщин с осложненным течением беременности / Н.А. Габитова, М.Г. Спиридонова, Е.А. Трифонова, С.В. Фадюшина, Л.И. Минайчева, Л.П. Назаренко, Т.Ю. Соколова, Л.А. Агаркова // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – № 5. – С. 9–14.
  17. Профилактика и лечение фетоплацентарной недостаточности на фоне сосудистых осложнений беременности / Н.А. Габитова, С.В. Тараленко,  О.А. Федоренко, Н.А. Габитова, Ю.О. Воробьев, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – №5. – С. 39–42.
  18. Генетико-психологические особенности женщин c патологией беременности / Н.А. Габитова, Е.В. Гуткевич, И.Я. Стоянова, Л.А. Агаркова, И.Ю. Бухарина, Н.Н. Мороз // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – № 5. –С. 68–70.
  19. Габитова, Н.А. Особенности комплексного портрета беременных с гиперандрогенией / Н.А. Габитова, О.Г. Диш, Л.А. Агаркова // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – № 5. – С. 102–106.
  20. Новое в диагностике и терапии гиперандрогении надпочечникового генеза у беременных / Н.А. Габитова, О.Г. Диш Л.А. Агаркова, Н.Г. Белова, Г.Б. Дикке // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – № 5. – С. 115–118.
  21. Истерические состояния у беременных с гиперандрогенией: коморбидные расстройства / Н.А. Габитова, Е.В. Гуткевич, О.Э. Перчаткина, Л.А. Агаркова, Н.А. Габитова, Н.Н. Мороз, И.Ю. Бухарина // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – № 5. – С. 140–142.
  22. Морфофункциональные особенности плаценты  при гиперандрогении / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, С.В. Логвинов, О.Г. Диш, Г.Б. Дикке // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2006. – № 5. – С. 16–19.
  23. Габитова, Н.А. Морфофункциональное состояние плаценты при гиперандрогении / Л.А. Агаркова, О.Г. Диш, С.В. Логвинов // Хирургия, морфология, лимфология.  – Бишкек, 2006. – Т. 3, № 5. – С. 10–14.
  24. Применение Весел Дуэ Ф в акушерстве с целью коррекции эндотелиальной дисфункции при беременности высокого риска : пособие для врачей / Н.А. Габитова, Г.Б. Дикке, Л.А. Агаркова, С.В. Тараленко, О.В. Чернявская, О.А. Федоренко, Н.Г. Белова ; НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. – Томск, 2006. – 19 с.
  25. Макромикроскопические особенности строенич плаценты при гиперандрогении / Г.Б. Диш, С.В. Логвинов, Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке // Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. – Ленинск-Кузнецкий. – 2006. – Спецвып. № 2. – С. 27–29.
  26. Гестоз легкой и средней степени тяжести: диагностика, профилактика, лечение : пособие для врачей / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.Б. Дикке, И.Ю. Бухарина, Н.Н. Мороз ; НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН. – Тосмк, 2006. – 47 с.
  27. Особенности обмена эндогенных порфиринов у беременных  с гиперандрогенией / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Н.А. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина // Седьмая школа-конференция молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. – Одесса, 2007. – С. 49.
  28. Психологические особенности у женщин  с угрозой преждевременных родов / Н.А. Габитова, И.Ю. Бухарина, Е.В. Гуткевич, Л.А. Агаркова // Материалы регион. науч.-практ. конф. «Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства». – Томск, 2007. – С.34.
  29. Истерические состояния и гиперандрогения у беременных: коморбидные расстройства / Н.А. Габитова, Е.В. Гуткевич, О.Э. Перчаткина, Н.Н. Мороз, И.Ю. Бухарина // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». – Казань, 2007. – С. 38.
  30. Компенсаторно-приспособительные реакции плаценты при гиперандрогении / Н.А. Габитова, О.Г. Диш, Л.А. Агаркова, С.В. Логвинов, Г.Б. Дикке // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». – Казань, 2007. – С. 40.
  31. Оценка состояния плода от матерей с фетоплацентарной недостаточности / Н.А. Габитова, Е.В. Михалев, Г.П. Филиппов, Л.А. Агаркова, В.А. Желев, И.Н. Башарова, С.П. Ермоленко, М.Г. Елизарова // 3-я науч.-практ. конф., посвящ. памяти А.Ф. Родина (Родинские чтения) «Инновационные технологии в акушерстве и гинекологии». – Северск, 2007. – С. 69.
  32. Весел Дуэ Ф в коррекции фетоплацентарной  недостаточности при беременности высокого риска / Н.А. Габитова,  С.В. Тараленко, Л.А.  Агаркова, Г.Б. Дикке, Н.Г. Белова, О.А. Федоренко, А.В. Холопов, Т.С. Холопова, О.И. Григоренко // Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». – Казань, 2007. – С. 154.
  33. Оценка компенсаторно-приспособительных реакций плода методом компьютерной кардиоинтервалографии от матерей с фетоплацентарной недостаточностью / Г.П. Филиппов, Л.А. Агаркова, Н.А. Габитова, В.А. Желев, И.Н. Башарова, С.П. Ермоленко, М.Г. Елизарова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2007. – Т. 55, № 3. – С. 105.
  34. Лечение плацентарной недостаточности у беременных  со стертыми формами гиперандрогении с применением препарата сулодексид / Л.А. Агаркова, Г.А. Михееенко, Н.А. Габитова,О.А. Федоренко, Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, А.В. Холопов // Хирургия, морфология, лимфология. – Бишкек, 2007. – Т. 4, № 7. – С. 21–23.
  35. Изменение концентраций порфириновых фракций у беременных  с плацентарной недостаточностью, обусловленной гиперандрогенией / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Н.А. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина // Материалы VIII Международного симп. и IX Чуйской науч.-практ. конф. – Бишкек, 2007. – С. 8–11.
  36. Психоэмоциональный статус беременных с гиперандрогенией: новые клинические аспекты / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, Н.Э. Нелидова, И.Ю. Бухарина // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – № 4. – С. 29–33.
  37. Особенности энергетического обмена клеток в системе мать-плод-новорожденный при беременности, осложненной гестозом / Н.А. Габитова, Н.Г. Белова, Е.В. Желев, Л.А. Агаркова, И.А. Колесникова // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – № 4. – С. 7–10.
  38. Профилактика гемореологических нарушений при беременности на фоне гиперандрогении препаратом Весел Дуэ Ф / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, О.А. Федоренко,  Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, Т.С. Холопова  // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2008. – С. 450.
  39. Влияние гиперандрогении на формирование плацентарной недостаточности / Н.А.Габитова, О.Г.Диш, Л.А.Агаркова, С.В.Логвинов // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2008. – С. 452.
  40. Оценка состояния плода от матерей с фетоплацентарной недостаточностью, возникающей на фоне гиперандрогении / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Е.В. Михалев, И.Н. Башарова,  И.В. Толмачев, Е.Ю. Киселева // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. – М., 2008. – С. 7–8.
  41. Зависимость особенностей течения беременности у женщин с гиперандрогенией от мотивационных особенностей личности / Н.А. Габитова, Н.Э. Нелидова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, И.Ю. Бухарина // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. – М., 2008. – С. 174.
  42. Новое в патогенезе плацентарной недостаточности при гиперандрогении /  Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Н.А. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, В.В. Удут // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. – М., 2008. – С. 327.
  43. Беременность у женщин с гиперандрогенией и особенности ее психоэмоционального статуса / Н.Э. Нелидова, Е.В. Гуткевич, Н.А. Габитова,Л.А. Агаркова, Т.А. Агаркова, И.Ю. Бухарина // Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. – Кемерово. – Спецвып. № 4. – 2008. – С. 70–74.
  44. Плацентарная недостаточность как осложнение беременности, протекающей на фоне гиперандрогении / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Т.А. Агаркова, О.Г. Диш // Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. – Кемерово. – Спецвып. № 4. – 2008. – С. 25–28.
  45. Новый взгляд на патогенез формирования фетоплацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, Н.А. Габитова, Н.А. Бурыхина, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, В.В. Удут // Медицина в Кузбассе : материалы 10 науч.-практ. конф. – Кемерово. – Спецвып. № 4. – 2008. – С. 20–22.
  46. Психическое здоровье беременных с гиперандрогенией / Н.Э. Нелидова, Е.В. Гуткевич, Н.А. Габитова,В.Я. Семке, Л.А. Агаркова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 1. – С. 64–68.
  47. Морфологические критерии эффективности терапии плацентарной недостаточности у беременных с гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, С.В. Логвинов, Н.А. Габитова, Т.С. Холопова, О.Г. Диш // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2009. – № 1. – С. 9–13.
  48. Способ и средство профилактики гемореологических нарушений у беременных со стертыми формами гиперандрогении : патент РФ 2355396 МПК A61K31/375 / Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, Н.А. Габитова, О.А. Федоренко. – № 2007126003/14; заяв. 09.07.2007 ; опубл. 20.05.2009.
  49. Габитова, Н.А. Изменение гемостазиологических показателей крови у беременных с фетоплацентарной недостаточностью при гиперандрогении / Н.А. Габитова, О.А. Федоренко, Л.А. Агаркова // Сборник материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2009. – С. 408–409.
  50. Габитова, Н.А. Клиническая эффективность сулодексида в профилактике гемореологических осложнений при беременности на фоне гиперандрогении / Н.А. Габитова,  О.А. Федоренко // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». – Саратов, 2009. – С. 288–289.
  51. Ультразвуковое исследование маточно-плацентарного комплекса в первом триместре беременности у женщин с гиперандрогенией / Н.А.  Габитова, Е.Л. Торопкина, С.В. Логвинов, Л.Р. Мустафина // Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». – Саратов, 2009. – С. 278–279.
  52. Гормональные и генетические особенности женщин с невротическими психическими расстройствами / Н.А. Габитова, Л.А. Рядовая, Е.В. Гуткевич, Л.А. Агаркова // Бюллетень СО РАМН. – 2009. – № 2. – С. 9–13.
  53. Нарушения обмена порфиринов в генезе фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова., В.В Удут., Н.Г. Белова, Р.Т. Кузнецова, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, Н.А. Бурыхина // Клиническая лабораторная диагностика. – 2009. – № 6. – С. 15–18.
  54. Профилактика гемореологических нарушений при плацентарной недостаточности, обусловленной гиперандрогенией / Л.А. Агаркова, Г.А. Михеенко, Н.А. Габитова, О.А. Федоренко, Е.Л. Торопкина, Н.Г. Белова, А.В. Холопов, Т.С. Холопова // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – Т. 24, № 4. – С. 69–74.
  55. Нарушения обмена порфиринов в генезе фетоплацентарной недостаточности при гиперандрогении / Н.А. Габитова,  Л.А. Агаркова, Р.Т. Кузнецова, Н.А. Бурыхина, Е.Г. Ермолина, В.Е. Прокопьев, В.В. Удут // Бюллетень СО РАМН. – 2009. – №6 (140). – С. 131–136.
  56. Габитова, Н.А. Репродуктивный потенциал женщин, проживающих в крупном центре Сибири / Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова, Е.В. Камалова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С.494–495.
  57. Зависимость течения  беременности у женщин с гиперандрогенией от мотивационных особенностей личности / Н.Э. Нелидова, Л.А. Агаркова, Е.В. Гуткевич, И.Ю. Бухарина, Н.А. Габитова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С. 140.
  58. Некоторые эхографические и морфологические показатели формирующегося маточно-плацентарного комплекса у беременных со смешанными формами гиперандрогении / Е.Л. Торопкина, Л.Р. Мустафина, Л.А. Агаркова, Н.А. Габитова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С. 217.
  59. Федоренко, О.А. Коррекция гемореологических нарушений у беременных с плацентарной недостаточностью на фоне синдрома гиперандрогении / О.А. Федоренко, Н.А. Габитова, Л.А. Агаркова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С. 221.
  60. Устройство для регистрации сердечного ритма плода с абдоминальных электродов./Я.С.Пеккер, И.В.Толмачев, К.С.Бразовский, Е.Ю.Киселева, Л.А.Агаркова, Н.А.Габитова. Патент  на полезную модель №79768 от 20.01.2009.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП

-фетопротеин

ВДКН

Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГА

Гиперандрогения

ДВС

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДГЭА

Дегидроэпиандростендион

ДГЭАС

Дегидроэпиандростендиона сульфат

ЗРП

Задержка роста плода

ИЦН

Истмико-цервикальная недостаточность

КП

Копропорфирин

МВП

Межворсинчатое пространство

НФПК

Нарушение фетоплацентарного кровообращения

ПЛ

Плацентарный лактоген

ПН

Плацентарная недостаточность

ПП

Протопорфирин

ОКПФ

Отношение концентраций порфириновых фракций

СДО

Систоло-диастолическое отношение

СПКЯ

Синдром поликистозных яичников

ХГ

Хорионический гонадотропин

17-ОН

17-гидроксипрогестерон

Е - 3

эстриол

Рис. 11. Алгоритм ранней диагностики и коррекции плацентарной недостаточности у женщин с ГА надпочечникового генеза.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.