WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

СУЛИМА

Дмитрий Леонидович

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

14.00.10 инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2008

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный консультант – академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук профессор Котив Богдан Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится «_____» ______________ 2009 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан « _____ » ______________ 2009 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность исследования. Печеночная недостаточность у больных ХВГ занимает особое место в ряду проблем здравоохранения многих стран. Общая численность больных ХДЗП в мире на сегодняшний день превышает 1 млрд человек, из числа которых более 400 млн страдают ХГ В и почти 200 млн – ХГ C [Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Chan H.L. et al., 2006; Bhandari B. et al., 2007]. По оценкам экспертов ВОЗ [Gheorghe L. et al., 2005; Hoofnagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007] в ближайшие 20 лет прогнозируется повсеместное распространение гепатотропных вирусных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническими гепатитами В, С и D. Это будет сопровождаться увеличением количества больных с синдромом печеночной недостаточности, так как одной из наиболее частых причин его развития является декомпенсация клинического течения ХВГ [Жданов К.В. и соавт., 2006; Rifai K. et al., 2007].

Ежегодно от печеночной недостаточности на земном шаре умирают более 2 млн человек. Обращает на себя внимание, что из их числа более чем у 700 тыс. пациентов печеночная недостаточность связана с декомпенсацией цирроза печени в исходе ХВГ, в то время как острые вирусные гепатиты являются причиной развития печеночной недостаточности не более чем у 100 тыс. человек [Huo T.I., 2007; Santoro A. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. Высокий уровень смертности и существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебно-диагностической помощи больным ставят печеночную недостаточность при ХВГ в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации [Онищенко Г.Г. и соавт., 2002; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2006; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006].

Для принятия решения о терапевтической тактике принципиально важна клинико-патогенетическая характеристика синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ с различными клинико-морфологическими стадиями заболевания [Moore K.P. et al., 2006; Mullen K.D. et al., 2007; Пасечник И.Н. и соавт., 2007]. Представляется целесообразным учитывать характер влияния на течение печеночной недостаточности не только таких важных характеристик инфекционной болезни, как длительность срока давности инфицирования гепатотропным вирусом, репликативная активность вируса или срок поступления пациента в ОРИТ, но и патофизиологических особенностей синдрома портальной гипертензии, связанного с цирротической перестройкой печени в исходе хронического воспалительного процесса.

В последнее время внимание исследователей стали привлекать вторичные функционально-органические изменения различных отделов ЖКТ у больных с цирротической стадией ХДЗП, в частности портальная гастропатия [Жданов К.В. и соавт., 2003; Мехтиев С.Н. и соавт., 2004; Adrover R. et al., 2004; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Hori S. et al., 2006], портальная еюнопатия [Chiu K.C. et al., 2005; Dib N. et al., 2005; Bolognesi M. et al., 2007] и портальная колонопатия [Gupta N. et al., 2006; Bedioui H. et al., 2007; Cheng L.F. et al., 2007]. Однако клинические проявления и патоморфологические особенности этих изменений у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ до сегодняшнего дня изучены недостаточно.

Учитывая важную роль гипоксии в прогрессировании печеночной недостаточности и развитии полиорганных функциональных расстройств [Cardenas A. et al., 2001; Попова Е.Н. и соавт., 2004; Wang Y.W. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007], необходимо изучить характер влияния на исходы печеночной недостаточности ряда лабораторных и инструментальных показателей, позволяющих в процессе проведения интенсивной терапии объективно оценить эффективность механизмов внутрилегочного газообмена и доставки кислорода у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ.

Представляется актуальным выявление лабораторных и клинических показателей, которые позволяют объективно прогнозировать восстановление функции печени и регресс печеночной недостаточности [Bjornsson E. et al., 2005; Cholongitas E. et al., 2006; Selcuk H. et al., 2007]. Остается не исследованным характер симультанного влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ целого ряда лабораторных показателей функционального состояния печени, почек и других органов, а также таких клинических характеристик больного, как возраст, стадия ПЭ и наличие поздних проявлений синдрома портальной гипертензии.

До настоящего времени продолжают широко изучаться возможности многофакторного прогнозирования исходов синдрома печеночной недостаточности у больных различными нозологическими формами ХДЗП и, в первую очередь, у больных ХВГ [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Ding H.G. et al., 2005; Dehghani S.M. et al., 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007]. При этом практическая ценность целого ряда общепринятых в интенсивной терапии систем «полиорганного» балльного счета, в том числе SOFA – последовательной оценки органной недостаточности, Child-Pugh – оценки тяжести цирроза печени, а также APACHE II и III – оценки тяжести полиорганной дисфункции у больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности неоднозначна и требует уточнения. Не менее актуально изучение эффективности применения на практике у этих больных шкалы TISS – оценки терапевтической активности, показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП.

Учитывая главную цель лечения больных с печеночной недостаточностью – выиграть время для восстановления функциональной активности гепатоцитов и спонтанной регенерации печени – необходимо оценить характер влияния на выживаемость больных таких инвазивных методов лечения, как ИВЛ, МПА, НГ и различные консервативные методы остановки пищеводно-желудочных кровотечений.

Таким образом, повсеместный рост числа больных ХВГ и остающиеся до конца не исследованными особенности течения, диагностики, прогноза и дифференцированной тактики лечения осложнений синдрома печеночной недостаточности у этой категории инфекционных больных определяют актуальность, цель и задачи представляемой работы.

Цель исследования. Установить особенности течения, диагностики и прогноза синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов и разработать основы рациональной лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и патоморфологических проявлений синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных хроническими вирусными гепатитами с различными исходами печеночной недостаточности.

3. Исследовать характер нарушений функций головного мозга, почек и толстой кишки в сопоставлении с патоморфологическими изменениями в этих органах у больных с синдромом печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах.

4. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

5. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

6. Оценить характер влияния общего, специальных и специализированных методов интенсивной терапии осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами и на основании результатов оценки разработать рекомендации по тактике лечения.

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, дополненных вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и клинико-бактериологическим исследованием асцитической жидкости, представлены характеристика течения и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности – как потенциально обратимого критического состояния у больных ХВГ. Установлено, что клинические проявления, полиорганные патоморфологические изменения, методы лечения осложнений и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности принципиально различаются у больных с прецирротической и цирротической стадиями заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Выявлено, что у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ при тяжелом обострении хронического воспалительного процесса в печени развиваются различные клинико-патогенетические варианты синдрома печеночной недостаточности – декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность (ДХПН) или терминальная печеночная недостаточность (ТПН). Проявления ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ представлены ПЭ (в 100% случаев) и геморрагическим синдромом (в 80% случаев), в то время как проявления ТПН у больных с цирротической стадией заболевания, кроме ПЭ (в 100% случаев) и геморрагического синдрома (в 85% случаев), характеризуются развитием гепатоинтестинального (в 56% случаев) и гепаторенального (в 8% случаев) синдромов. Установленные отличия в характере клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ предполагают применение различных, в том числе специализированных, методов диагностики и лечения.

На основании результатов комплексного обследования, включавшего прижизненный клинико-бактериологический анализ АЖ и патоморфологическое исследование толстой кишки, впервые выявлены вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени изменения толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ. Эти изменения проявляются функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и ухудшением общего состояния больных, а патоморфологически представляют собой стадийный патологический процесс в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки толстой кишки (чаще всего в слепой кишке и в восходящей ободочной кишке). Стадийность патологического процесса определяется разным характером патоморфологических изменений в стенке толстой кишки – от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%) позволяют прижизненно с высокой вероятностью диагностировать флегмонозное (гнойное) воспаление стенки толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ.

На основании результатов логистического регрессионного анализа конкретизированы лабораторные и клинические признаки (прогностические факторы), которые оказывают влияние на исходы печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. В качестве прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания установлены: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PaO2/FiO2, а также возраст, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита. У больных с цирротической стадией ХВГ прогностическими факторами ТПН являются: уровни альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов, значения показателей ПИ, ПВ, МНО, индекса оксигенации PaO2/FiO2, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции.

Представлен анализ клинической эффективности методов коррекции нарушений функции внешнего дыхания (ИВЛ), экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени (МПА в режиме замещения донорской плазмой), экстракорпорального замещения выделительной функции почек (НГ) и разобщения портоазигального кровотока (баллонная тампонада зондом-обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП) в комбинации с медикаментозным снижением портального давления (продленная внутривенная инфузия октреотида), применяющихся у больных ХВГ с соответствующими осложнениями печеночной недостаточности. Оценка клинической эффективности перечисленных методов лечения впервые основывалась на изучении характера влияния этих методов на выживаемость больных.

Впервые показано, что выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л, в лечении которых в дополнение к «стандартной» терапии применяется МПА в режиме замещения донорской плазмой, достоверно выше выживаемости «сопоставимых» больных, получающих только «стандартную» терапию (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут, р<0,001).

Впервые установлено достоверное положительное влияние ИВЛ и НЭС кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида, которые применяются в дополнение к «стандартной» терапии, на выживаемость больных соответственно с вентиляционной и паренхиматозной ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП, осложняющими течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 10 vs 6 сут, р<0,001; 8 vs 5 сут, р<0,01 и 11 vs 6 сут, р<0,01).

Впервые показано, что НГ не повышает выживаемость больных с олигурической ОПН, которая осложняет течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут, р>0,05).

Практическая значимость.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики синдрома печеночной недостаточности – как потенциально обратимого критического состояния, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся сочетанием печеночной энцефалопатии с геморрагическим синдромом, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, – определяет единые терминологические и диагностические подходы. 

Разделение печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта – декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность – на основании выявленных у больных с различными стадиями хронических вирусных гепатитов клинических, патоморфологических и прогностических отличий в характере течения синдрома печеночной недостаточности, обосновывает целесообразность применения на практике дифференцированной лечебно-диагностической тактики.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики ДХПН – как потенциально обратимого критического состояния у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, а также критериев диагностики ТПН – как потенциально обратимого критического состояния у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, определяет единство терминологии и диагностических подходов. 

Установлено, что у большинства больных с ТПН при ХВГ развивается гепатоинтестинальный синдром, под которым следует понимать совокупность клинико-патоморфологических изменений, проявляющуюся функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и стадийным патологическим процессом в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки толстой кишки – от потенциально обратимого незначительного венозного отека подслизистого слоя (портальной интестинопатии) до необратимого распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (флегмоны толстой кишки). Показано, что результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ, который включает в себя определение клеточного состава, уровня белка и наличия серомуцина, могут применяться в клинической практике в качестве эффективного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки.

Показано, что для повышения объективности клинического прогноза синдрома печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией ХВГ могут использоваться значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, в то время как у больных с цирротической стадией заболевания – значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и результаты клинико-бактериологического исследования асцитической жидкости.

Установлено, что такие лабораторные и клинические показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации PaO2/FiO2 меньше 420, возраст старше 25 лет, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV более 7 лет и наличие асцита могут использоваться в клинической практике в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. В свою очередь, в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ в клинической практике могут использоваться такие показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значения показателей ПИ меньше 65%, ПВ больше 19 с, МНО больше 1,3 и индекса оксигенации PaO2/FiO2 меньше 450, а также значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов и превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

Результаты выполненной оценки характера влияния МПА в режиме замещения донорской плазмой, ИВЛ и НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида на выживаемость больных соответственно с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, различными вариантами ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП позволяют рассматривать указанные методы лечения в качестве клинически эффективных и обосновывают целесообразность их применения в клинической практике.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, в организации и проведении интенсивной терапии, а также различных лабораторных, инструментальных и гистологических исследований. Лично выполнял неотложные инвазивные медицинские манипуляции (интубации, катетеризации, зондирования и т.д.), инвазивные лечебные и диагностические вмешательства (пункции брюшной и плевральных полостей, спинномозговые пункции, чрескожные пункционные биопсии правой доли печени, в том числе с анестезиологическим пособием), а также мониторинг эффективности проводимой многокомпонентной интенсивной терапии.

Автором исследованы и подробно проанализированы клинико-лабораторные проявления и патоморфологические особенности синдрома печеночной недостаточности – как критического состояния у больных с различными стадиями ХВГ. Научно обоснована методология оценки специфичных клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности. Уточнены независимые прогностические факторы печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ. Автор применил оригинальный способ оценки клинической эффективности общего, специальных и специализированных методов лечения осложнений печеночной недостаточности, основанный на результатах исследования характера влияния этих методов на выживаемость больных. Автором была разработана и при лечении в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ активно использовалась карта ЛДА – лечебно-диагностической активности. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных, проводилась статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синдром печеночной недостаточности – как критическое состояние у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов, на основании клинических, лабораторных, патоморфологических, лечебно-диагностических и прогностических различий, которые обусловлены наличием или отсутствием патофизиологических особенностей портальной гипертензии, может быть представлен двумя клинико-патогенетическими вариантами – соответственно декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью.

2. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развиваются вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени функциональные и органические изменения толстой кишки, совокупность которых может быть обозначена термином «гепатоинтестинальный синдром».

Гепатоинтестинальный синдром представляет собой особый вид дисфункции толстой кишки, которая возникает у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов вследствие хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки на фоне портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки с разным характером патоморфологических изменений, клинических проявлений и изменений в асцитической жидкости. Характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяет обратимую и необратимую стадии гепатоинтестинального синдрома, которые могут быть обозначены соответственно терминами «портальная интестинопатия» и «флегмона толстой кишки».        

3. Клинический прогноз декомпенсированной хронической печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов определяется тяжестью печеночно-клеточной дисфункции, степенью сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, а также возрастом пациента и длительностью срока течения хронического воспалительного процесса в печени.

Клинический прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов кроме тяжести печеночно-клеточной дисфункции, степени сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, дополнительно определяется тяжестью общего состояния, сроком поступления больного в ОРИТ и уровнем лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИТ.

4. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии при развитии острой дыхательной недостаточности повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых при развитии острой дыхательной недостаточности искусственная вентиляция легких не применяется. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, у которых мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой не применяется. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки первичных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода выполняется баллонная тампонада зондом-обтуратором.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены Медицинского Центра Санкт-Петербургского государственного университета, кафедры инфекционных болезней медицинского института Сумского государственного университета (Украина), отделений реанимации и интенсивной терапии клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), отделения реанимации и интенсивной терапии Сумской областной клинической инфекционной больницы им. З.Я. Красовицкого (Украина).

Апробация и публикация материалов исследования.

Материалы диссертации, обобщенные в 5 тематических презентациях и докладах, доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2006), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), областной научно-практической клинико-патологоанатомической конференции с международным участием «Печеночная недостаточность» (г. Сумы, 2006), областной научно-практической конференции с международным участием «Заболевания печени в практике врача-интерниста» (г. Сумы, 2008), Всероссийских обучающих курсах «Вопросы диагностической и лечебной эндоскопии – диагностика, лечение и современные технологии эрадикации варикозно расширенных вен пищевода и желудка» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), межкафедральной клинико-анатомической конференции Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Печеночная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2007).

По материалам исследования опубликованы 16 печатных работ, в том числе 8 статей в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 301 странице компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания наблюдавшихся больных, методов исследования и лечения и четырех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 368 источников, в том числе 92 отечественных и 276 зарубежных авторов. Текст сопровожден 67 рисунками, 33 таблицами и 3 приложениями. 

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Наблюдавшиеся больные и методы исследования. Наблюдались 346 больных с печеночной недостаточностью (шифр К.72 по МКБ-10) при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах B, C и D в прецирротической и цирротической клинико-морфологических стадиях заболевания.

Под синдромом печеночной недостаточности у больных ХВГ понималась крайняя степень недостаточности печени, или потенциально обратимое критическое состояние, при котором требовались временное искусственное замещение или поддержание жизненно важных функций [Зильбер А.П., 1995]. Условием диагностики синдрома печеночной недостаточности у больных являлось сочетание специфичных клинических проявлений с характерными изменениями функциональных проб печени. Иными словами – сочетание ПЭ и геморрагического синдрома с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.Под «клиническим прогнозом» печеночной недостаточности понималось научно обоснованное предсказание будущего течения печеночной недостаточности при оказании пациенту медицинской помощи [Флетчер Р. и соавт., 1998]. Под «выживаемостью» понималась вероятность выживания в определенный период заболевания или наблюдения [Реброва О.Ю., 2003]. Термином «медиана выживаемости» (median survival time), или «вероятная продолжительность жизни», обозначался период времени, по истечении которого в живых оставалась ровно половина больных, включенных в исследование [Мерков А.М., Поляков Л.Е., 1974; Реброва О.Ю., 2003].

Все 346 больных находились на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (главный врач д.м.н. профессор А.А. Яковлев) и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник клиники к.м.н. доцент В.М. Волжанин). Возраст больных варьировал от 15 до 72 лет и в среднем составил 39,3+14,3 года. Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63%, 220 человек). Срок наблюдения за больными варьировал от 6 ч до 80 сут (1920 ч) и чаще всего составлял чуть более 10 сут (в среднем 10,3+7,8 сут).

Диагностика ХВГ у каждого больного основывалась на соответствующих результатах эпидемиологических, анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований, рекомендованных ведущими отечественными специалистами [Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2005; Жданов К.В., 2004; Крель П.Е., 2004; Шахгильдян И.В., 2005]. Непременным условием установления вирусной этиологии ХГ являлись положительные результаты тестирования сыворотки крови на наличие специфичных маркеров HBV-, HCV- и HDV-инфекций, которые определялись методами ИФА и ПЦР в соответствующих серологических и молекулярно-биологических реакциях. Этиологическая структура ХВГ у наблюдавшихся больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Этиологическая структура хронических вирусных гепатитов

у больных с синдромом печеночной недостаточности (n=346)

Хронические вирусные гепатиты

Число больных

n

%

Хронический гепатит С

161

46

Хронический гепатит В

113

33

Хронический гепатит смешанной В+С этиологии

60

17

Хронический гепатит D

12

4

ИТОГО:

346

100





При поступлении в ОРИТ все пациенты обследовались в соответствии с международными рекомендациями по обследованию больных с печеночной недостаточностью [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Dufour D.R., 2003; Hoofnagle J.H., 2005, 2007; O’Grady J., 2006; Williams R., 2007]. Уровень сознания больных оценивался по симптомокомплексу ПЭ и по шкале комы Глазго. У всех больных выполнялись посевы крови, мочи и мокроты, а также АЖ при наличии асцита.

Клиническое наблюдение за больными дополнялось результатами ежедневного (или неоднократного в течение суток) определения значений основных биохимических показателей, а также значений показателей газового состава крови и кислотно-основного состояния при проведении ИВЛ или при самостоятельном дыхании. У больных определялись уровни активности АлАТ, АсАТ, ГГТП и ЩФ в сыворотке крови; уровни общего и фракционного билирубина, альбумина, общего белка и общего фибриногена в сыворотке крови, а также значения ПИ, ПВ и МНО. Выполнялись осадочные реакции (тимоловая проба, сулемовая проба), определялись белковые фракции крови и уровень холестеринемии. Кроме того, проводились исследования показателей периферической крови с подсчетом количества тромбоцитов и определением длительности кровотечения и времени свертывания венозной крови, коагулограммы, клинического анализа мочи, уровней креатинина, мочевины, альфа-амилазы и глюкозы в сыворотке крови. С целью оценки эффективности газообменной функции легких и метаболического статуса при проведении ИВЛ и при самостоятельном дыхании у больных применялись: пульсоксиметрия в режиме «on-line» – непрерывный мониторинг SaO2 и ЧСС; определение уровней РО2 и РСО2 в артериальной и смешанной венозной крови и определение основных показателей кислотно-основного состояния (рН, НСО3 ).

Все перечисленные лабораторные исследования выполнялись в экспресс-лабораториях СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по общепринятым методикам и их числовые характеристики соответствовали международным единицам.

Обязательное инструментальное обследование пациентов включало: УЗ исследование брюшной полости, ФЭГДС и рентгенографию грудной клетки. У части больных по клиническим показаниям проводились эндоскопические исследования верхних дыхательных путей (ФБС) и толстой кишки (ФКС) или инвазивные диагностические манипуляции (спинномозговая и плевральная пункции). 

Ткань печени для прижизненного гистологического исследования получали с помощью слепой чрескожной пункционной биопсии правой доли печени, которая была выполнена у 50 из 57 больных с прецирротической стадией ХВГ, перенесших осложнений печеночной недостаточности. Биопсия печени, при отсутствии противопоказаний, выполнялась аспирационной иглой G. Menghini (1957) в модификации Блюгера-Синельниковой (1962), по классической методике интеркостальным латеральным доступом, в строгих асептических условиях, под местной анестезией 2%-ным раствором лидокаина. У 3 больных, имевших абсолютные противопоказания, ткань печени получали с помощью лапароскопической биопсии правой доли печени.

Прижизненные гистологические, а также аутопсийные исследования проводились сотрудниками патологоанатомического отделения СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (зав. отделением Д.В. Комарова) и кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник кафедры д.м.н. профессор С.А. Повзун). 

Обследование больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности впервые было дополнено:

  • диагностической пункцией брюшной полости по Гнатюку-Земляному с клиническим (клеточный состав, реакция Ривальта на наличие серомуцина, уровни белка, сахара и амилазы), бактериологическим и цитологическим исследованием АЖ;
  • вычислением значения показателя ЛДА во время лечения в ОРИТ;
  • вычислением значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по шкале SOFA; 
  • вычислением значения показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey [Maddrey W.C. et al., 1978] – у больных с прецирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле: 

D.F. = 4,6 x [prothrombin time (s)-control time (s)] + [serum bilirubin (micromol/l) / 17,1]

  • вычислением значения показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh – у больных с цирротической стадией ХВГ;
  • вычислением значения прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП [Wiesner R.H. et al., 2001] – у больных с цирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле:

MELD = 10 {0,957 Log (креатинин) + 0,378 Log (билирубин) + 1,12 Log (МНО) + 0,643}

Общая характеристика применявшихся методов диагностики представлена в табл. 2. Доля высокочувствительных инвазивных методов диагностики и морфологических методов оценки состояния органов и тканей составила 42% (1065 из 2520 диагностических исследований), что свидетельствует о высокой диагностической ценности работы.

Таблица 2

Методы диагностики, применявшиеся в исследовании

«Неинвазивная»

диагностика

«Инвазивная»

диагностика

Морфологические

методы оценки

органов и тканей

Клиническое

обследование (346)*

Лабораторное

обследование (346)*

Абдоминальная

сонография (392)*

Рентгенография (371)*

Чрескожная биопсия печени (50)*

Лапароскопическая биопсия печени (3)*

Пункция брюшной полости (269)*

Пункция плевральной полости (63)*

ФЭГДС (352)*

ФБС (21)*

ФКС (7)*

Спинномозговая пункция (22)*

Исследование

гепатобиоптата (53)*

Аутопсия (225)*

Примечание: (n)* – количество выполненных диагностических исследований

Основой лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью являлась общеизвестная «стандартная» терапия. В качестве методов лечения осложнений печеночной недостаточности в дополнение к «стандартной» терапии применялись общий, специальные и специализированные методы интенсивной терапии (Приказ Минздрава СССР № 841 от 11.06.1986 года) – соответственно ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой и НГ, а также баллонная тампонада зондами-обтураторами и НЭС кровоточащих ВРВП (табл. 3).

Таблица 3

Методы лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью

и осложнений печеночной недостаточности

Методы лечения

Число больных

n

%

СТ («стандартная» терапия)

346

100

СТ + искусственная вентиляция легких (общий метод)

76

21,9

СТ + мембранный плазмаферез (специальный метод)

105

30,3

СТ + неотложный гемодиализ (специальный метод)

11

3,2

СТ + баллонная тампонада зондами-обтураторами

(специализированный метод)

56

16,2

СТ + неотложная эндоскопическая склеротерапия

(специализированный метод)

41

11,8

Искусственная вентиляция легких

Искусственная вентиляция легких применялась у 76 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием вентиляционной ОДН вследствие центрального угнетения дыхания при печеночной коме, или паренхиматозной ОДН вследствие нарушения диффузии О2 и СО2 через АКМ при пневмонии и/или отеке легких. Целью применения ИВЛ являлось обеспечение необходимого уровня насыщения венозной крови О2, выведения СО2 и освобождения больного от работы дыхательной мускулатуры для снижения метаболических потребностей организма. ИВЛ осуществлялась совместно с врачами анестезиологами-реаниматологами ОРИТ СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова с помощью отечественных респираторов РО-6-03 и зарубежных аппаратов для искусственной вентиляции легких Bird-8400 и Servoi-9000.

Мембранный плазмаферез

Мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой применялся у 105 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, уровень общего билирубина в сыворотке крови у которых превышал 300 мкмоль/л и в среднем составил 405+91,7 мкмоль/л. Целью применения операций МПА у этих больных являлось непосредственное удаление из организма плазмы крови, содержащей связанные с альбумином плазмы средне- и крупномолекулярные (с молекулярной массой до 50 кДа) липофильные цитотоксичные субстанции (желчные и жирные кислоты, билирубин, меркаптан, оксид азота, цитокины и т.д.). Операции МПА проводились совместно с врачами отделения экстракорпоральной детоксикации (зав. отделением Г.П. Глущенко) СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» по стандартной методике, по одноигольному вено-венозному маятниковому контуру, на аппарате Гемос-ПФ с отечественными плазмофильтрами ПФМ-800. В процессе каждой операции эксфузировалось в среднем 1250+466 мл плазмы, из расчета 20-50% ОЦП (среднеобъемный плазмаферез), с последующим возмещением дефицита ЭЦОП свежезамороженной донорской плазмой в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии (в среднем 974+270 мл). Операции выполнялись повторно, с интервалом не более 36 ч («интенсивный» плазмаферез). Количество операций у больных варьировало от 1 до 7 и в среднем составило 2,2+1,5 процедуры.

Неотложный гемодиализ

Неотложный гемодиализ применялся у 11 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием олигурической ОПН, проявлявшейся олигурией (суточный диурез в среднем 253+80 мл), гиперкреатининемией (средний уровень креатинина 483+118 мкмоль/л) и гиперкалиемией (средний уровень калия 6,8+0,6 ммоль/л). Олигурическая ОПН у больных развивалась вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек. Целью применения операций НГ, представляющего собой диализно-фильтрационный метод временного искусственного замещения выделительной функции почек, являлось обеспечение необходимого уровня выведения низко- и среднемолекулярных токсичных субстанций и воды, которые в избытке накапливаются в организме больного при развитии олигурической ОПН [Дон Х., 2003; Karvellas C. et al., 2007; Mitzner S., 2007]. Операции НГ проводились совместно с врачами выездной бригады экстракорпоральной детоксикации городского Центра гемокоррекции (директор Центра д.м.н. профессор К.Я. Гуревич) и Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА им. С.М. Кирова (начальник ЦЭД д.м.н. профессор А.Н. Бельских) по стандартной методике, с помощью аппаратов АК-10 GAMBRO и Diapact-CRRT, через двухпросветный внутривенный катетер, с использованием стандартных диализаторов. Количество операций у больных варьировало от 2 до 5 и в среднем составило 3+1,1 процедуры.

Баллонная тампонада зондом-обтуратором

и неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих ВРВП

Баллонная тампонада с помощью зондов-обтураторов типа Сенгстейкена-Блэйкмора (Sengstaken-Blakemore, SB) и Линтона-Нахласса (Linton-Nachlass, LN), а также неотложная эндоскопическая склеротерапия в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока посредством, соответственно, внешней компрессии кровоточивших варикозных узлов или развития венозного тромбоза в области кровоточивших варикозных узлов, выполнялись совместно с заведующим кабинетом эндоскопии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» С.Н. Силоновым у 97 больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП. Операции НЭС с помощью гибкого волоконного фиброгастроскопа GIF Q 10 и инъектора фирмы «Olympus» были выполнены у 41 из 97 больных. В процессе каждой операции интравазально и/или паравазально вводилось 20-30 мл 0,5%-ного раствора этоксисклерола (Aethoxysklerol). Перед каждой операцией производилось болюсное внутривенное введение 50 мкг октреотида (Octreotide) с переходом к последующей продленной внутривенной инфузии этого препарата в дозе 25 мкг/час, проводимой в течение 5 сут (в среднем 4,8+2,8 сут). У остальных 56 больных выполнялась баллонная тампонада кровоточивших ВРВП зондами-обтураторами по общепринятой методике.

Статистическая обработка материала. Накопление базы данных осуществлялось на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Office Excel 2007 и Microsoft Office Word 2007 для Windows. Для статистической обработки базы данных применялась прикладная программа STATISTICA 6.0 для Windows.

Достоверность различий между количественными лабораторными признаками в сравниваемых группах оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы – «различия показателей признака случайны». Для этого, учитывая отличный от нормального характер распределения числовых значений признаков в сравниваемых группах, использовались непараметрические критерии Mann-Whitney U Test – для независимых групп и Wilcoxon Matched Pairs Test – для парных сравнений. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий () менее 0,05. Достоверность различий между качественными бинарными клиническими признаками в сравниваемых группах также оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы, для чего использовался классический критерий 2 («Chi-square») по Пирсону. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий () менее 0,05.

Оценка эффективности лабораторного теста клинического исследования АЖ в диагностике флегмоны толстой кишки проводилась с помощью вычисления операционных характеристик этого теста – чувствительности теста (test sensitivity, Se), специфичности теста (test specificity, Sp), прогностической ценности положительного результата теста (test positive predictive value, +PV) и точности теста (test accuracy). В соответствии с критериями перечня QUADAS в качестве референтного метода диагностики флегмоны толстой кишки использовались результаты патоморфологического исследования стенки толстой кишки.

При изучения клинического прогноза печеночной недостаточности применялись следующие методы статистического анализа:

  • однофакторный (простой) нелинейный регрессионный анализ (логистическая регрессия), в котором вычислялись регрессионные коэффициенты bi уравнений регрессии, применялся для установления характера влияния лабораторных и клинических показателей на исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ; в том случае, если для какого-либо регрессионного коэффициента bi точное значение p составляло ниже 0,05, то «нулевая» гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза о том, что исследуемый признак является прогностическим фактором и оказывает достоверное влияние на исходы печеночной недостаточности (иными словами, признавалось верным утверждение, что клинически важные исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ с высокой долей вероятности определяются значениями исследуемого показателя);
  • анализ времени наступления события по методу Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) применялся для оценки показателей выживаемости (вероятности выживания в определенный период наблюдения) больных с печеночной недостаточностью при ХВГ в зависимости от определенного значения какой-либо клинической или лабораторной характеристики пациента.

Клиническая эффективность методов лечения осложнений печеночной недостаточности, в соответствии с международными рекомендациями [Флетчер Р. и соавт., 1998; Hassanein T.I. et al., 2007; Williams R., 2007] оценивалась на основании результатов сравнения с помощью двухвыборочного теста Гехана-Вилкоксона (Gehan`s Wilcoxon Test) медиан выживаемости в сопоставимых группах больных, получавших (группа лечебного вмешательства) и не получавших (группа сравнения) определенный метод лечения (ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой или НГ) или получавших различные методы лечения одного осложнения (баллонную тампонаду зондом-обтуратором или НЭС кровоточивших ВРВП в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида). Результаты теста Гехана-Вилкоксона свидетельствовали о достоверности различий показателей выживаемости больных в сравниваемых группах только при уровне значимости различий () менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В процессе накопления базы данных было замечено, что характер течения синдрома печеночной недостаточности и показатели летальности у больных ХВГ при прочих равных условиях во многом определялись наличием или отсутствием у пациентов асцита, спленомегалии и коллатерального кровообращения – поздних проявлений синдрома портальной гипертензии, который разграничивает прецирротическую и цирротическую клинико-морфологические стадии ХВГ. На этом основании наблюдавшиеся больные ХВГ с синдромом печеночной недостаточности были разделены на 2 основные группы (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных ХВГ

в зависимости от наличия синдрома портальной гипертензии (n=346)

Больные ХВГ

с синдромом печеночной недостаточности

Число больных

n

%

I группа – больные с прецирротической стадией ХВГ

114

33

II группа – больные с цирротической стадией ХВГ

232

67

ИТОГО:

346

100

В дальнейшем между больными I и II групп были установлены достоверные медико-демографические, клинические, лабораторные и патоморфологические различия. Так, больные I группы были достоверно моложе больных II группы, а длительность срока давности инфицирования гепатотропными вирусами и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени у больных I группы были достоверно меньше, чем у больных II группы. Доля пациентов, злоупотреблявших алкоголем, среди больных I группы была достоверно меньше, чем среди больных II группы, в то время как доля наркозависимых лиц – достоверно больше (табл. 5). В обеих группах преобладали лица мужского пола (соответственно 56,1 vs 61,2%), однако доли лиц мужского пола среди больных I и II групп достоверно не различались.

Таблица 5

Медико-демографическая характеристика больных с различными стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности (n=346)

Признак

Больные I-ой

группы (n=114)

Больные II-ой

группы (n=232)

Достоверность

различий (р);

критерий

n

%

n

%

Средний возраст

(Мср+СКО), лет

26,8+8,3

46,4+11,3

<0,0001; U Test

Давность заболевания ХВГ (Мср+СКО), лет

7,9+5,8

20,9+3,5

<0,0001; U Test

Хронический алкоголизм

20

17,5

102

43,9

<0,0001; 2

Наркозависимость

39

34,2

16

6,9

<0,0001; 2

Несмотря на то, что сроки поступления в ОРИТ, прошедшие от момента появления первых признаков ухудшения функции печени, среди больных I и II групп достоверно не различались (в среднем соответственно 14,3+8,7 vs 12,6+5,1 сут), больные I группы поступали в ОРИТ с более выраженной ПЭ, чем больные II группы (табл. 6). Интересно также отметить, что геморрагический синдром при поступлении в ОРИТ достоверно чаще регистрировался среди больных с прецирротической стадией ХВГ, в то время как асцитический синдром – у больных с цирротической стадией заболевания (табл. 6). Синдром олигурии при поступлении в ОРИТ регистрировался только среди больных II группы.

Таблица 6

Клиническая характеристика больных с прецирротической и цирротической

стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности

при поступлении в ОРИТ (n=346)

Признак

Больные I-ой

группы (n=114)

Больные II-ой

группы (n=232)

Достоверность

различий (р);

критерий

n

%

n

%

Уровень сознания по Глазго (Мср+СКО), баллы

10,9+2,1

11,8+1,9

=0,004; U Test

Геморрагический синдром

98

85,9

121

52,1

<0,01; 2

Отечно-асцитический

синдром

13

11,4

195

84

<0,0001; 2

Синдром олигурии

не отмечался

34

14,6

При поступлении в ОРИТ средний уровень альбумина в сыворотке крови, а также средние значения индекса оксигенации PaO2/FiO2 и количества тромбоцитов у больных I группы были достоверно выше, чем у больных II группы, в то время как средний уровень креатинина – достоверно ниже (табл. 7).

Таблица 7

Лабораторная характеристика больных с прецирротической и цирротической

стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности

при поступлении в ОРИТ (n=346)

Признак

Больные

I-ой группы (n=114)

Больные

II-ой группы (n=232)

Достоверность

различий (р);

критерий

Альбумин (Мср+СКО), г/л

28,6+3,6

25,1+4,4

<0,001; U Test

Активность АлАТ

(Мср+СКО), МЕ/л

1663+1645

138+99

<0,0001; U Test

Индекс оксигенации РаО2/FiO2 (Мср+СКО)

439,8+25,8

411+40

<0,01; U Test

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс.

167,5+32,1

131+44,9

<0,001; U Test

Креатинин (Мср+СКО), мкмоль/л

90+60

160+110

<0,001; U Test

Протромбиновый индекс (Мср+СКО), %

46,4+12,2

54,4+14,8

<0,01; U Test

Представленные в табл. 7 достоверные различия лабораторных показателей у больных I и II групп могут быть объяснены более выраженными нарушениями белково-синтетической функции печени, более тяжелыми нарушениями внутрилегочного газообмена и явлениями гиперспленизма, которые у больных с цирротической стадией ХВГ связаны с меньшим объемом сохраненной паренхимы печени, внутрилегочным шунтированием крови и гиперспленизмом вследствие синдрома портальной гипертензии. В то же время средние уровни общего билирубина в сыворотке крови у больных I и II групп при поступлении в ОРИТ достоверно не различались и составляли соответственно 303,3+136,8 vs 307,8+112,4 мкмоль/л.

Рассматривая синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ как критическое состояние, необходимо отметить, что больные II группы поступали в ОРИТ в более тяжелом состоянии, чем больные I группы, за счет более выраженных нарушений внутрилегочного газообмена, выделительной функции почек и сниженного количества тромбоцитов. Большая тяжесть состояния у больных II группы подтверждалась достоверно более высокими значениями показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA (табл. 8). Достоверно более высокие значения показателя ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ у больных II группы (табл. 8) свидетельствовали о более выраженных полиорганных расстройствах у этих больных по сравнению с больными I группы.

Таблица 8

Комплексная балльная оценка тяжести общего состояния, тяжести поражения

печени и клинического прогноза у больных с различными стадиями ХВГ

и синдромом печеночной недостаточности при поступлении в ОРИТ (n=346)

Признак

Больные

I-ой группы

(n=114)

Больные

II-ой группы

(n=232)

Достоверность

различий (р);

критерий

Тяжесть общего состояния

по SOFA (Мср+СКО), баллы

6,6+1,2

8+1,9

<0,001; U Test

D.F. – дискриминантная функция Maddrey (Мср+СКО), усл. ед.

145+54

Показатель

не применяется

Тяжесть цирроза печени

по Child-Pugh (Мср+СКО), баллы

Показатель

не применяется

12,9+0,9

Прогностическая модель

MELD (Мср+СКО), баллы

Показатель

не применяется

29,7+5,8

Показатель ЛДА в 1-е сут лечения

в ОРИТ (Мср+СКО), баллы

8,5+2,3

11,4+3,4

<0,01; U Test

У всех больных I группы с помощью вычисления значений показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey (в среднем 145+54 усл. ед.) в момент поступления в ОРИТ была констатирована тяжелая функциональная печеночно-клеточная недостаточность. В свою очередь «тяжесть» цирроза печени у больных II группы оценивалась с помощью вычисления значений показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh. Полученные результаты, составившие в среднем 12,9+0,9 балла, позволили констатировать наличие декомпенсированного цирроза печени функционального класса Child-C у всех больных с цирротической стадией ХВГ (табл. 8). Кроме оценки тяжести цирроза печени, у больных II группы вычислялось значение показателя прогностической модели MELD. Среднее значение показателя MELD составило 29,7+5,8 балла (табл. 8) и позволяло прогнозировать высокий риск наступления летального исхода у этих больных в течение ближайших 7 сут, что в последующем было подтверждено показателями их выживаемости (табл. 9). 

В работе были также установлены представленные в табл. 9 важные отличия в характере течения синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. Так, длительность лечения в ОРИТ больных I группы достоверно превышала длительность лечения в ОРИТ больных II группы. Это было обусловлено большей частотой и более «быстрым» наступлением летальных исходов среди больных II группы, которые, как уже было показано выше, поступали в ОРИТ в более тяжелом состоянии, чем больные I группы. Интересно также отметить, что во время лечения в ОРИТ у больных II группы достоверно чаще, чем у больных I группы, развивалась печеночная кома. Кроме того, течение синдрома печеночной недостаточности у больных II группы достоверно чаще, чем у больных I группы, осложнялось развитием олигурической ОПН.

Таблица 9

Характер течения синдрома печеночной недостаточности в ОРИТ

у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ (n=346)

Признак

Больные I-ой

группы (n=114)

Больные II-ой

группы (n=232)

Достоверность

различий (р);

критерий

n

%

n

%

Длительность лечения в ОРИТ (Мср+СКО), сут

12,2+7,5

7,3+5,9

=0,01; U Test

Медиана выживаемости

(Мср+СКО), сут

16

9

<0,001; U Test

Печеночная кома (ПЭ III-IV ст.)

42

36,8

157

67,6

=0,014; 2

Эзофагогастродуоденальное

эрозивно-язвенное кровотечение

77

67,5

40

17,2

<0,0001; 2

Кровотечение из ВРВП I-III ст.

Не характерно

145

62,5

в том числе из ВРВП I-III ст.

+ портальная гастропатия

Не характерно

68

29,3

Гепатоинтестинальный синдром

Не характерно

129

55,6

Олигурическая ОПН

26

22,8

95

40,9

<0,01; 2

Летальные исходы

57

50

174

75

<0,001, 2

Вторичные функционально-органические изменения толстой кишки развивались во время лечения в ОРИТ только у больных II группы, в 55,6% случаев, в то время как геморрагический синдром регистрировался среди больных I и II групп с одинаковой частотой (соответственно в 84,2 vs 88,7% случаев). У больных I группы геморрагический синдром наиболее часто был представлен эрозивно-язвенными гастродуоденальными кровотечениями, в то время как у больных II группы – кровотечениями из ВРВП. Это позволяет предположить, что клинический вариант геморрагического синдрома у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ во многом определяется характером регионарного кровообращения в верхних отделах ЖКТ, которое при синдроме портальной гипертензии у больных с цирротической стадией заболевания становится коллатеральным.

В табл. 10 представлены результаты аутопсий и посмертного гистологического исследования ткани печени, которые свидетельствуют о том, что у всех погибших больных I группы была констатирована сохраненная дольковая структура печени и подтверждена прецирротическая стадия ХВГ (индекс фиброза F1–F3), в то время как у всех больных II группы – септальное строение печени, доказавшее цирротическую стадию заболевания (индекс фиброза F4). Достоверно большая масса трупной печени у больных I группы, по сравнению с больными II группы, была обусловлена большим объемом сохраненной паренхимы печени и дополнительной жировой дистрофией (стеатозом) печени у большинства больных с прецирротической стадией ХВГ. В то же время достоверно большая масса трупной селезенки у больных II группы подтверждала наличие синдрома портальной гипертензии и цирротическую стадию ХВГ у этих больных. Интересно также отметить, что при аутопсийном исследовании у всех больных II группы и у абсолютного большинства больных I группы (в 89% случаев) в брюшной полости была выявлена АЖ, объем которой у больных II группы был достоверно больше, чем у больных I группы (табл. 10).

Таблица 10

Основные патоморфологические различия

между погибшими больными I и II групп (n=231)

Признак

Больные

I-ой группы

(n=57)

Больные

II-ой группы

(n=174)

Достоверность

различий (р);

критерий

Масса трупной печени (Мср+СКО), г

1812+785

1217+301

<0,0001; U Test

Масса трупной селезенки (Мср+СКО), г

315+66,8

464+107

=0,007; U Test

Объем асцитической жидкости

(Мср+СКО), мл

338+218

2814+2007

<0,0001; U Test

Гистологическая структура печени

Дольковая

Септальная

Индекс фиброза

F1–F3

F4

Таким образом, результаты выполненного исследования, установившие достоверные отличия между больными с различными стадиями ХВГ и синдромом печеночной недостаточности, подтвердили целесообразность выделения прецирротической и цирротической (терминальной) клинико-морфологических стадий ХВГ. В свою очередь выявленные различия в характере течения синдрома печеночной недостаточности у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ позволяют обосновать выделение у больных ХВГ двух клинико-патогенетических вариантов синдрома печеночной недостаточности – соответственно ДХПН и ТПН. Предлагаемое разделение синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ не противоречит основным положениям рекомендаций Международных групп экспертов по изучению болезней печени, в соответствии с которыми термином «декомпенсация хронической печеночной недостаточности» обозначают ухудшение клинического течения любого ХДЗП [Jalan R., Williams R., 2002; Hoofnagle J.H., 2005, 2007].

В дальнейшем в зависимости от исходов ДХПН все 114 больных I группы (с прецирротической стадией ХВГ) были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 57 больных, перенесших осложнения ДХПН и в последующем выписанных из стационара, 2-ю подгруппу – 57 больных, погибших от осложнений ДХПН (табл. 11).

Таблица 11

Медико-демографическая характеристика больных 1-й и 2-й подгрупп

I группы с различными исходами ДХПН (n=114)

Признак

Больные 1-й

подгруппы (n=57)

Больные 2-й

подгруппы (n=57)

Достоверность

различий (р); критерий

Средний возраст (Мср+СКО), лет

21,8+6,1

29,8+8,1

<0,001; U Test

Давность заболевания ХВГ (Мср+СКО), лет

4,6+2,2

9,9+5,5

<0,01; U Test

При сравнении клинико-лабораторных характеристик больных 1-й и 2-й подгрупп I группы удалось выявить ряд особенностей. Так, больные 1-й подгруппы были достоверно моложе больных 2-й подгруппы, а длительность срока давности инфицирования гепатотропными вирусами и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени у больных 1-й подгруппы были достоверно меньше, чем у больных 2-й подгруппы (табл. 11). В то же время достоверных различий по полу и распространенности отягощающих факторов между больными 1-й и 2-й подгрупп I группы установлено не было.

В момент поступления в ОРИТ асцитический синдром достоверно чаще определялся у больных 2-й подгруппы (табл. 12), в то время как геморрагический синдром среди больных 1-й и 2-й подгрупп I группы регистрировался с одинаковой частотой (соответственно в 82,4 vs 85,9% случаев).

Таблица 12

Клинико-лабораторная характеристика больных 1-й и 2-й подгрупп I группы

с различными исходами ДХПН при поступлении в ОРИТ (n=114)

Признак

Больные 1-й

подгруппы

(n=57)

Больные 2-й

подгруппы

(n=57)

Достоверность

различий (р);

критерий

n

%

n

%

Асцитический синдром

3

5,2

11

19,2

<0,01; 2

Альбумин (Мср+СКО), г/л

32,6+2,3

26+3,8

=0,048; U Test

Общий билирубин

(Мср+СКО), мкмоль/л

281,5+115

383,9+139

<0,0001; U Test

Индекс оксигенации

РаО2/FiO2 (Мср+СКО)

427,2+18,4

411,3+28,5

=0,014; U Test

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс.

170,6+38,9

129,5+44,3

=0,002; U Test

Средние уровни альбумина, индекса оксигенации PaO2/FiO2 и среднее количество тромбоцитов при поступлении в ОРИТ у больных 1-й подгруппы были достоверно выше, чем у больных 2-й подгруппы, в то время как средний уровень общего билирубина в сыворотке крови – достоверно ниже (табл. 12). Было также установлено, что средние уровни активности АлАТ, креатинина и ПИ, а также средние значения показателей балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA (соответственно 6,5+1,1 vs 6,8+1,1 балла), показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey (соответственно 143,6+64,1 vs 154,4+74 усл. ед.) и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ (соответственно 8,1+2,3 vs 8,5+3,4 балла) у больных 1-й и 2-й подгрупп I группы не различались.

Длительность лечения в ОРИТ больных 1-й подгруппы в среднем была достоверно больше, чем больных 2-й подгруппы (соответственно 16+8,2 vs 8,3+3,9 сут, р=0,008). В то же время печеночная кома, геморрагический синдром и олигурическая ОПН среди больных 1-й и 2-й подгрупп I группы регистрировались с одинаковой частотой (соответственно в 35 vs 38,5% случаев, в 80,7 vs 87,7% случаев и в 10,5 vs 12,2% случаев). Это свидетельствует о том, что печеночная кома, геморрагический синдром или олигурическая ОПН у больных с прецирротической стадией ХВГ не оказывали влияния на исход ДХПН.

Таким образом, между больными с прецирротической стадией ХВГ и различными исходами ДХПН имели место достоверные отличия по возрасту, длительности течения хронического воспалительного процесса в печени и наличию асцита, а также по уровням альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, индексу оксигенации PaO2/FiO2 и количеству тромбоцитов. Это позволило предположить возможное влияние перечисленных клинико-лабораторных показателей на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ и определило целесообразность проведения регрессионного анализа, результаты которого будут представлены ниже.

В свою очередь в зависимости от исходов ТПН все 232 больных II группы (с цирротической стадией ХВГ) также были разделены на 2 подгруппы: 1-ю подгруппу составили 58 больных, перенесших осложнения ТПН и в последующем выписанных из стационара, а 2-ю подгруппу – 174 больных, погибших от осложнений ТПН. При сравнении клинико-лабораторных характеристик больных 1-й и 2-й подгрупп удалось выявить ряд особенностей. Так, было установлено, что больные 1-й и 2-й подгрупп не различались по полу (доля лиц мужского пола соответственно 53,2 vs 56,1%), возрасту (средний возраст соответственно 44,8+10,1 vs 49,8+11,2 года) и длительности срока течения хронического воспалительного процесса в печени (в среднем соответственно 22,6+7,2 vs 24,1+6,5 года). В то же время больные 1-й подгруппы поступали в ОРИТ на достоверно более ранних сроках от момента появления первых признаков ухудшения функции печени, чем больные 2-й подгруппы (в среднем соответственно 3,5+1,8 vs 15,9+5,7 сут). Геморрагический (58,6 vs 54,6%), отечно-асцитический (93 vs 94,8%) и олигурический (13,8 vs 14,9%) синдромы в момент поступления в ОРИТ среди больных 1-й и 2-й подгрупп II группы регистрировалась с одинаковой частотой. 

В дальнейшем при сравнении лабораторных показателей этих больных было выявлено, что средние значения уровня альбуминемии, индекса оксигенации PaO2/FiO2 и количества тромбоцитов у больных 1-й подгруппы II группы при поступлении в ОРИТ были достоверно выше, чем у больных 2-й подгруппы, в то время как средние значения уровней креатинина и общего билирубина в сыворотке крови – достоверно ниже (табл. 13).

Таблица 13

Лабораторная характеристика больных 1-й и 2-й подгрупп II группы

с различными исходами ТПН при поступлении в ОРИТ (n=232)

Признак

Больные 1-й

подгруппы (n=58)

Больные 2-й

подгруппы (n=174)

Достоверность

различий (р);

критерий

Альбумин (Мср+СКО), г/л

32,2+8,3

23,2+3,8

<0,001; U Test

Общий билирубин (Мср+СКО), мкмоль/л

161,5+124

413,9+132

<0,0001; U Test

Оксигенация РаО2/FiO2 (Мср+СКО)

467,2+48,4

391,3+32,5

=0,01; U Test

Тромбоциты (Мср+СКО), тыс.

212,6+48,2

149,5+74,6

<0,01; U Test

Креатинин (Мср+СКО), мкмоль/л

110+55

190+70

<0,01; U Test

Средние значения уровня активности АлАТ в сыворотке крови (соответственно 138+65 vs 123+42 МЕ/л) и ПИ (соответственно 56,8+17,5 vs 54,5+19,8%) у больных 1-й и 2-й подгрупп II группы не различались. В то же время средние значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh и прогностической модели MELD при поступлении в ОРИТ, а также средние значения показателя ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ у больных 1-й подгруппы II группы были достоверно ниже, чем у больных 2-й подгруппы (табл. 14).

Таблица 14

Комплексная оценка тяжести общего состояния, тяжести поражения печени

и клинического прогноза у больных 1-й и 2-й подгрупп II группы

с различными исходами ТПН при поступлении в ОРИТ (n=232)

Признак

Больные 1-й

подгруппы

(n=58)

Больные 2-й

подгруппы

(n=174)

Достоверность

различий (р);

критерий

Тяжесть общего состояния

по SOFA (Мср+СКО), баллы

5,3+1,6

9,4+3,8

р<0,001; U Test

Тяжесть цирроза печени по Child-Pugh (Мср+СКО), баллы

9,6+2,1

14,4+2,4

р<0,01; U Test

Прогностическая модель

MELD (Мср+СКО), баллы

21,8+4,5

32,3+6,8

р<0,001; U Test

Показатель ЛДА в 1-е сут

в ОРИТ (Мср+СКО), баллы

9,1+1,3

12,8+3,4

р<0,01; U Test

Было также установлено, что больные 1-й подгруппы II группы находились на лечении в ОРИТ достоверно дольше больных 2-й подгруппы (в среднем соответственно 23,5+9,2 vs 5,8+4,9 сут, р<0,001). При этом печеночная кома, геморрагический синдром, гепатоинтестинальный синдром и олигурическая ОПН во время лечения в ОРИТ регистрировались у больных 1-й и 2-й подгрупп II группы с одинаковой частотой (соответственно в 65,5 vs 68,3% случаев, в 86,2 vs 89,6% случаев, в 55,1 vs 55,7% случаев и в 39,6 vs 41,3% случаев).

Таким образом, между больными с цирротической стадией ХВГ и различными исходами ТПН были выявлены достоверные отличия по длительности срока течения хронического воспалительного процесса в печени, уровням альбумина, общего билирубина и креатинина в сыворотке крови, значению индекса оксигенации PaO2/FiO2 и количеству тромбоцитов. Достоверные различия также отмечались по значениям показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ. Это позволило предположить возможное влияние перечисленных клинико-лабораторных показателей на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ и определило целесообразность проведения регрессионного анализа, результаты которого будут представлены ниже.

В дальнейшем, в соответствии с целью и задачами исследования, изучали характер течения ПЭ и ГРС у больных с различными стадиями ХВГ и печеночной недостаточностью. Так было установлено, что в момент поступления в ОРИТ явления манифестной ПЭ I-IV ст. отмечались у всех больных с ДХПН. Значения показателя балльной оценки уровня сознания по Глазго составили: от 9 до 14 баллов (прекома) – у 68 больных, ниже 9 баллов (печеночная кома) – у 46 больных. Медиана выживаемости больных, поступавших в печеночной коме, была достоверно короче медианы выживаемости больных, поступавших в прекоме (соответственно 12 vs 20 сут, р=0,002). Неблагоприятный исход ДХПН среди поступавших в печеночной коме, отмечен в 69% случаев, в то время как среди поступавших в прекоме, достоверно реже (37%). Однако в регрессионном анализе было показано, что печеночная кома в момент поступления в ОРИТ не оказывала достоверного влияния на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. Это свидетельствует о потенциальной обратимости печеночной комы у больных с прецирротической стадией ХВГ и ДХПН и согласуется с результатами современных исследований по данному вопросу [O'Grady J., 2005; Jalan R. et al., 2007; Morgan M.Y. et al., 2007].

В свою очередь среди больных с ТПН при ХВГ ПЭ I-IV ст. в момент поступления в ОРИТ также отмечалась у всех больных. Значения показателя балльной оценки уровня сознания по Глазго составили: от 9 до 14 баллов (прекома) – у 175 больных, ниже 9 баллов (печеночная кома) – у 57 больных. В ходе проведения исследования было установлено, что медиана выживаемости больных, поступавших в печеночной коме, была достоверно короче медианы выживаемости больных, поступавших в прекоме (соответственно 7 vs 11 сут, р=0,001). Неблагоприятный исход ТПН среди поступавших в печеночной коме, отмечен в 86% случаев, в то время как среди поступавших в прекоме, недостоверно реже (71,4%). В то же время результаты регрессионного анализа показали, что печеночная кома не оказывала достоверного влияния на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ. Это соответствует результатам исследований зарубежных авторов [Zidi S.H. et al., 2007; Wright G., Jalan R., 2007; Udayakumar N., 2007] и свидетельствует о потенциальной обратимости печеночной комы у больных с цирротической стадией ХВГ. 

Таким образом, в работе были выявлены следующие особенности ПЭ у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ:

  • ПЭ регистрируется у всех больных с печеночной недостаточностью при ХВГ вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности;
  • медиана выживаемости больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, которые поступают в ОРИТ в печеночной коме, достоверно короче медианы выживаемости больных, которые поступают в прекоме, вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности;
  • печеночная кома у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ не является прогностическим фактором неблагоприятного исхода вне зависимости от клинико-патогенетического варианта синдрома печеночной недостаточности.

Говоря об особенностях различных нарушений выделительной функции почек у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, необходимо отметить, что одним из непременных условий диагностики ГРС является наличие у больного портальной гипертензии [Toyas Miazza C. et al., 2005; Thomsen T.W. et al., 2006; Stadlbauer V. еt al., 2007]. На этом основании, нами анализировались особенности различных почечных расстройств у больных только с цирротической стадией ХВГ и ТПН. Результаты работы показали, что у 11% этих больных (25/232) при поступлении в ОРИТ отмечался синдром олигурии (объем выделенной за сутки мочи менее 500 мл). Однако медиана выживаемости больных, поступавших в ОРИТ с синдромом олигурии, не отличалась от медианы выживаемости больных, которые поступали с показателями суточного диуреза более 500 мл (соответственно 10 vs 11 сут, р=0,96).

У 48% больных (112/232) с цирротической стадией ХВГ и ТПН при поступлении в ОРИТ регистрировалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови выше 135 мкмоль/л, что в последующем неблагоприятно сказывалось на выживаемости больных. Медиана выживаемости больных с уровнем креатининемии выше 135 мкмоль/л была достоверно короче медианы выживаемости больных, уровень креатинина в сыворотке крови у которых при поступлении в ОРИТ был ниже 135 мкмоль/л (соответственно 9 vs 16 сут, р<0,001).

У 41% больных (95/232) с цирротической стадией ХВГ течение ТПН во время лечения в ОРИТ осложнялось развитием олигурической ОПН, которая проявлялась снижением объема выделенной за сутки мочи ниже 500 мл и нарастанием уровня креатининемии выше 270 мкмоль/л (в среднем до 331+60 мкмоль/л). В структуре установленных причин развития олигурической ОПН у этих больных необходимо отметить:

  • ишемическое (циркуляторно-гемическое) поражение почек на фоне геморрагического (гиповолемического) шока и острой постгеморрагической анемии при массивных кровотечениях из ВРВП (60% в структуре причин ОПН, у 25% больных с ТПН);
  • ГРС на фоне снижения почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации в результате непрекращающейся вазоконстрикции сосудов и шунтирования коркового слоя почек вследствие перераспределения жидкости в организме (19% в структуре причин ОПН, у 8% больных с ТПН);
  • инфекционно-токсическое поражение почек на фоне «активной» бактериальной инфекции мочевыводящих путей (15% в структуре причин ОПН, у 6% больных с ТПН);
  • симультанные причины поражения почек (6% в структуре причин ОПН, у 2,5% больных с ТПН).

Все 95 больных с цирротической стадией ХВГ, ТПН и олигурической ОПН погибли. Медиана выживаемости этих больных была достоверно короче, чем у больных с ТПН при ХВГ, у которых олигурическая ОПН не развивалась (соответственно 9 vs 20 сут, р<0,0001). Это свидетельствует о необходимости проведения лечебно-диагностических мероприятий, направленных на предупреждение, раннее выявление и адекватное лечение любых функциональных почечных расстройств, которые осложняют течение ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ.

Представляются также интересными результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ, у которых отмечались различные причины развития олигурической ОПН. Так было установлено, что медиана выживаемости больных с ТПН при ХВГ и олигурической ОПН вследствие ГРС не отличалась от медианы выживаемости «сопоставимых» больных, у которых олигурическая ОПН развивалась вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек (соответственно 10 vs 9 сут, р=0,56). Однако важность дифференциального диагноза ГРС и олигурической ОПН другого генеза состоит в том, что повреждающее действие циркуляторно-гемических и инфекционно-токсических причин развития ОПН нередко может быть купировано, если они достаточно рано диагностированы и начата адекватная патогенетическая терапия, в то время как эффективная патогенетическая терапия ГРС без трансплантации печени представляется маловероятной.

Таким образом, в работе были установлены следующие особенности ГРС у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ:

  • ГРС представляет собой особый вид олигурической ОПН, специфичный для больных с ТПН при ХВГ;
  • распространенность ГРС среди наблюдавшихся больных составила 8% (18/232), в то время как распространенность олигурической ОПН, развивавшейся вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек, составила 33% (77/232), превысив распространенность ГРС более чем в 4 раза;
  • медиана выживаемости больных с ТПН при ХВГ и ГРС составила в настоящем исследовании 10 сут, что совпадает с результатами современных исследований по этому вопросу [Toyas Miazza C. et al., 2005; Thomsen T.W. et al., 2006; Stadlbauer V. еt al., 2007]; 
  • выживаемость в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ и ГРС не отличалась от выживаемости больных с ТПН при ХВГ и олигурической ОПН, развивавшейся вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек. 

В ходе проведения исследования было замечено, что кроме ПЭ и ГРС у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН нередко развиваются функциональные расстройства толстой кишки, которые проявляются нарушением ее моторной и всасывательной функций. Результаты посмертного патоморфологического исследования толстой кишки у 210 аутопсированных больных в 56% случаев (117/210) выявили наличие патологических изменений в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки. Характер этих изменений варьировал от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя (у 38 больных) до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (у 79 больных). Для обозначения симптомокомплекса функциональных расстройств толстой кишки, которые развивались у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН на фоне хронического портального венозного полнокровия, был использован термин «гепатоинтестинальный синдром», анатомическое содержание которого не противоречит положениям Токийской гистологической номенклатуры (Nomina histologica) 1975 года.

Результаты выполненных нами клинико-морфологических сопоставлений позволили установить, что стадийность развития патологического процесса в стенке толстой кишки у наблюдавшихся больных сочеталась с отрицательной клинической динамикой и изменениями характера АЖ. Так, начальная стадия патологических изменений в стенке толстой кишки характеризовалась незначительным застойным отеком подслизистого слоя, пролиферацией соединительнотканных и ретикулярных элементов, мелкоочаговой слабо выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией в поверхностных отделах подслизистого слоя и отсутствием лейкоцитарной инфильтрации, что определяло ее потенциальную обратимость. Результаты прижизненного исследования АЖ у больных с указанными изменениями стенки толстой кишки выявляли лишь незначительную лимфоцитарную или гистиоцитарную реакцию (не более 3-5 клеток в поле зрения) и отсутствие изменений «воспалительного» характера в АЖ (реакция Ривальта на наличие серомуцина была отрицательная, а содержание белка не превышало 10 г/л). Результаты бактериологического исследования АЖ в абсолютном большинстве случаев были отрицательными, что не противоречит данным современной мировой литературы по этому вопросу [Gupta N. et al., 2006; Jenkinson F., Murphy M.J., 2007]. Для обозначения симптомокомплекса функциональной недостаточности толстой кишки, патоморфологическим субстратом которой являлась начальная (обратимая) стадия патологических изменений в стенке толстой кишки, у больных с циррозом печени при ХВГ и ТПН был предложен термин «портальная интестинопатия».

Более далеко зашедшая стадия патологических изменений в стенке толстой кишки характеризовалась появлением признаков ее флегмонозного воспаления, а именно – выраженным отеком всех слоев кишечной стенки, диффузной, нередко массивной, лейкоцитарной инфильтрацией подслизистого слоя, иногда с участками микроабсцедирования, при отсутствии убедительных признаков первичного повреждения слизистой оболочки кишки. Массивная лейкоцитарная инфильтрация нередко переходила на мышечный слой и брыжейку кишки, иногда с поражением ее корня. Для обозначения указанных патологических изменений, которые определяли необратимость органического поражения стенки толстой кишки, применялся известный еще с конца 30-х годов прошлого века термин «флегмона толстой кишки» [Burke J., 1937]. Результаты выполненных клинико-морфологических сопоставлений выявили, что распространенная флегмона толстой кишки клинически проявлялась угнетением сознания (у 80% больных), изменениями воспалительного характера в асцитической жидкости (63%), олигурией (60%), паралитической кишечной непроходимостью (56%), лихорадкой неправильного типа (45%) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (40%). Прижизненно полученная АЖ у абсолютного большинства больных с распространенной флегмоной толстой кишки представляла собой гнойный экссудат. Количество нейтрофилов в АЖ достигало 50-80 и более клеток в поле зрения, определялись скопления нейтрофилов до 20-30 клеток и дегенеративные формы нейтрофилов, реакция Ривальта на наличие серомуцина была положительной, определялись нити фибрина и клетки мезотелия, содержание белка в АЖ превышало 10 г/л, а нередко составляло более 25 г/л. При бактериологическом исследовании АЖ рост микроорганизмов регистрировался менее чем в 5% случаев, что совпадает с данными современной мировой литературы по этому вопросу [Chinnock B., Hendey G.W., 2007; Williams R., 2007; Castellote J. et al., 2008].

Ранняя диагностика начинающейся флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН остается трудной задачей. Для ее решения изучалась диагностическая эффективность прижизненного лабораторного теста клинического исследования АЖ. Результат теста считался положительным, если: 1) количество полиморфноядерных лейкоцитов в АЖ превышало 10 клеток в поле зрения, 2) содержание белка в АЖ превышало 10 г/л, 3) реакция Ривальта на наличие серомуцина была положительной. В качестве референтного метода диагностики использовались результаты патоморфологического исследования стенки толстой кишки.

Оценка эффективности лабораторного теста клинического исследования АЖ в диагностике флегмоны толстой кишки основывалась на результатах вычисления «операционных характеристик» теста. Для этого на первом этапе была построена четырехпольная таблица (табл. 15), в которой нашли отражение все возможные соотношения между результатами лабораторного теста клинического исследования АЖ и реальным наличием или отсутствием заболевания.

На следующем этапе вычислялись «операционные характеристики» теста, а именно: чувствительность теста (а/[а+с] = 74%), специфичность теста (d/[b+d] = 74%), прогностическая ценность положительного результата теста (а/[а+b] = 63%) и точность теста ([a+d]/[a+b+c+d] = 74%). Полученные результаты позволили рассматривать лабораторный тест клинического исследования АЖ в качестве эффективного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН.

Таблица 15
Соотношения результатов лабораторного и патоморфологического тестов
диагностики флегмоны толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ (n=210)

Результат теста

лабораторной

диагностики

Флегмонозное воспаление

стенки толстой кишки

доказано при аутопсии

Флегмонозное воспаление

стенки толстой кишки

исключено при аутопсии

Положительный

59 больных (a)

истинно-положительный

результат

34 больных (b)

-ошибка

(ошибка первого рода)

Отрицательный

20 больных (c)

-ошибка

(ошибка второго рода)

97 больных (d)

истинно-отрицательный

результат

Таким образом, при проведении исследования функциональных расстройств толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН было установлено следующее:

  • у 56% больных с ТПН при ХВГ развивается ГИС, который представляет собой особый вид функциональной недостаточности толстой кишки, характерный для указанной категории больных; 
  • патоморфологической основой ГИС является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки;
  • характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяют обратимую и необратимую стадии ГИС, соответственно портальную интестинопатию и флегмону толстой кишки; 
  • ГИС развивается на фоне хронического портального венозного полнокровия и печеночно-клеточной недостаточности чаще всего в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки, что обусловлено анатомическими особенностями венозного оттока от указанных отделов толстой кишки;
  • эффективным методом прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки у больных с цирротической стадией ХВГ и ТПН является лабораторный тест клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%);
  • сочетание уровня общего белка в АЖ более 10 г/л, количества полиморфноядерных лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на серомуцин с вероятностью 63% свидетельствует о наличии у больного с цирротической стадией ХВГ и ТПН флегмоны толстой кишки.

В дальнейшем, проанализировав в регрессионном анализе у больных с различными стадиями ХВГ прогностическую ценность ряда клинических и лабораторных показателей, было установлено, что на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания достоверно влияли возраст, срок давности инфицирования HBV и/или HCV, уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, значение индекса оксигенации PaO2/FiO2, количество тромбоцитов и наличие асцита. Некоторые из выявленных прогностических факторов ранее уже были описаны в литературе [Obn Azuara B. et al., 2005; Sarwar S. et al., 2006; O'Grady J.G., 2007], однако зависимость исходов ДХПН от срока давности инфицирования HBV и/или HCV и значения индекса оксигенации PaO2/FiO2 была определена впервые. Следует также указать на отсутствие взаимосвязи исходов ДХПН с уровнями креатининемии и активности АлАТ в сыворотке крови, показателями ПИ и ПВ, стадией ПЭ, значениями показателей D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA, а также со сроком поступления больного в ОРИТ, прошедшим от момента появления первых признаков ухудшения функции печени.

Результаты математической обработки уравнений регрессии позволили установить числовые значения выявленных показателей, которые могут рассматриваться в качестве неблагоприятных прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. В этом ряду – возраст старше 25 лет, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV более 7 лет, уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, значение индекса оксигенации PaO2/FiO2 ниже 420, количество тромбоцитов меньше 150 тыс. и наличие асцита. Перечисленные клинико-лабораторные показатели позволяют более чем с пятидесятипроцентной вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ.

В свою очередь результаты регрессионного анализа, выполненного у больных с цирротической стадией ХВГ, показали достоверное влияние на исходы ТПН уровней альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количества тромбоцитов, уровня ПИ, значения индекса оксигенации PaO2/FiO2, значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, ПВ и МНО, а также срока поступления больного в ОРИТ, прошедшего от момента появления первых признаков ухудшения функции печени. Некоторые из установленных прогностических факторов печеночной недостаточности у больных с циррозами печени ранее уже были описаны в литературе [Shakil A.O., 2005; Selcuk H. et al., 2007; Spadaro A. et al., 2007], однако зависимость исходов ТПН от значения индекса оксигенации PaO2/FiO2, а также от значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ была определена впервые. Следует также указать на отсутствие связи исходов ТПН с возрастом больного и уровнем активности АлАТ в сыворотке крови.

Результаты предпринятой в дальнейшем математической обработки уравнений регрессии позволили установить числовые значения выявленных показателей, которые могут рассматриваться в качестве неблагоприятных прогностических факторов ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ. В этом ряду – уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., уровень ПИ ниже 65%, значение индекса оксигенации PaO2/FiO2 ниже 450, значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, прогностической модели MELD выше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения ОРИТ больше 10 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, значения показателей ПВ больше 19 с и МНО больше 1,3, а также превышающий 3 сут от момента появления первых признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ. Перечисленные клинико-лабораторные показатели позволяют более чем с пятидесятипроцентной вероятностью прогнозировать наступление неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ.

Представленные выше данные свидетельствуют о том, что на исходы ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ оказывали достоверное влияние значительно большее количество клинико-лабораторных показателей, чем на исходы ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания (соответственно 13 vs 7 признаков). Это определяет принципиальные различия клинического прогноза синдрома печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ.

Результаты выполненных прогностических исследований позволили также установить, что на исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ оказывали достоверное влияние целый ряд клинико-лабораторных показателей, отражающих функциональное состояние не только печени, но и других органов и систем – ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек, легких и тромбоцитарного гемостаза. Это указывает на то, что печеночную недостаточность у больных ХВГ следует рассматривать в качестве полиорганной недостаточности, в основе развития которой лежат патофизиологические особенности тяжелой метаболической дисфункции печени. У больных с цирротической стадией ХВГ патофизиологические особенности тяжелой метаболической дисфункции печени дополнительно усугубляются патофизиологическими особенностями поздних проявлений портальной гипертензии, что значительно утяжеляет общее состояние больных с ТПН и ухудшает клинический прогноз. Полученные нами данные согласуются с точкой зрения многих зарубежных авторов [Antaki F. et al. 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007; Giovanna F. et al., 2008], которые рассматривают печеночную недостаточность у больных ХДЗП (в том числе у больных ХВГ) в качестве полиорганной недостаточности. 

Следующий этап работы был посвящен оценке характера влияния методов лечения наиболее распространенных осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных ХВГ, так как основная цель лечения таких больных – выиграть время для восстановления функциональной активности гепатоцитов и спонтанной регенерации печени. Сравнивались показатели выживаемости больных в группах лечебного вмешательства, где исследуемые методы лечения дополняли «стандартную» терапию печеночной недостаточности, и в группах сравнения, в которых больные получали только «стандартную» терапию.

Так, у 101 больного с печеночной недостаточностью при ХВГ на фоне отека-набухания головного мозга при печеночной коме, сопровождавшегося угнетением защитных рефлексов, нарушением «центральной» регуляции акта дыхания и проходимости верхних дыхательных путей, развивалась вентиляционная ОДН. Клинико-лабораторными признаками вентиляционной ОДН являлось сочетание поверхностного дыхания с его учащением, что приводило к снижению уровней РаО2 и РаСО2, которые у абсолютного большинства больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом в среднем составили соответственно 83,1+6,3 и 31,8+4,5 мм рт. ст. ИВЛ в дополнение к «стандартной» терапии применялась у 40 пациентов с вентиляционной ОДН, которые составили группу лечебного вмешательства. Остальные 61 больной, у которых применялась только «стандартная» терапия, составили группу сравнения. На момент начала ИВЛ между 40 больными группы лечебного вмешательства и 61 больным группы сравнения не было отмечено достоверных различий показателей газообменной функции легких (средние уровни РаО2 и РаСО2 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом составили соответственно 82,6+5,3 и 32,4+7,4 vs 83,7+7,1 и 31,6+8,2 мм рт. ст., р>0,05; Mann-Whitney U Test). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства отмечался в 25% случаев (10/40), что было достоверно чаще (2), чем среди больных группы сравнения – всего в 11% случаев (7/61). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и вентиляционной ОДН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 10 vs 6 сут, р=0,0004; Gehan`s Wilcoxon Test).

В исследовании также наблюдались 54 больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, у которых на фоне вторичных инфильтративных изменений в легких при пневмонии и/или отеке легких вследствие нарушения диффузии О2 и СО2 через АКМ развивалась паренхиматозная ОДН. Клинико-лабораторными признаками паренхиматозной ОДН являлись тахипноэ с ЧДД более 30 дыхательных циклов в 1 мин, быстрое прогрессирование ПЭ при отсутствии других явных причин и нараставшая гипоксемия в сочетании с гипо- или гиперкапнией. Уровни РаО2 и РаСО2 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом у абсолютного большинства больных в среднем составили соответственно 65,6+6,4 и 31,7+4,4 мм рт. ст. ИВЛ в дополнение к «стандартной» терапии применялась у 36 пациентов с паренхиматозной ОДН, которые составили группу лечебного вмешательства. Остальные 18 больных, у которых применялась только «стандартная» терапия, составили группу сравнения. На момент начала ИВЛ между 36 больными группы лечебного вмешательства и 18 больными группы сравнения не было установлено достоверных различий показателей газообменной функции легких (средние уровни РаО2 и РаСО2 при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом составляли соответственно 67,1+3,2 и 31,8+6,6 vs 65,9+5,3 и 32,3+4,2 мм рт. ст., р>0,05; Mann-Whitney U Test). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства наблюдался в 14% случаев (5/36), что было достоверно чаще (2), чем в группе сравнения – всего в 5% случаев (1/18). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и паренхиматозной ОДН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 8 vs 5 сут, р=0,005; Gehan`s Wilcoxon Test).

Таким образом, полученные в работе результаты позволяют рассматривать ИВЛ в качестве эффективного метода временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания, достоверно повышающего выживаемость больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием различных патогенетических вариантов ОДН. Это согласуется с рекомендациями зарубежных специалистов [Cholongitas E. et al., 2006; Morgan M.Y. et al., 2007; O'Grady J., 2007; Williams R., 2007] о безотлагательном проведении ИВЛ у больных с печеночной недостаточностью при появлении первых клинико-лабораторных признаков дыхательной недостаточности.

В ходе исследования наблюдались 179 больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л. Уровень общего билирубина в сыворотке крови у этих больных в среднем составил 403+83,3 мкмоль/л. Решение о начале проведения операций МПА принималось в том случае, если, несмотря на проводимую в полном объеме в течение не менее 5 сут консервативную «стандартную» терапию, у больных сохранялся или нарастал уровень гипербилирубинемии и/или прогрессировала ПЭ. Это соответствует рекомендациям современных авторов [Третьяков Б.В., 2003; Stadlbauer V., Jalan R., 2007; Mitzner S.R., 2007; Karvellas C., Wendon J., 2007], которые в качестве основного лабораторного ориентира при решении вопроса о начале применения метода ЭКГК используют уровень общего билирубина в сыворотке крови, учитывая положение билирубина в путях печеночного метаболизма и его роль в оценке детоксикационной функции печени. Операции МПА в режиме замещения донорской плазмой применялись в дополнение к «стандартной» терапии у 105 больных с печеночной недостаточностью при ХВГ, средний уровень общего билирубина в сыворотке крови у которых составлял 405+91,7 мкмоль/л (группа лечебного вмешательства). Остальные 74 больных (средний уровень общего билирубина в сыворотке крови 401,4+69,8 мкмоль) составили группу сравнения и получали только «стандартную» терапию. Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности был отмечен у 41 из 105 больных (в 39% случаев) группы лечебного вмешательства, тогда как все больные из группы сравнения погибли. Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 13 vs 7 сут, р<0,0001; Gehan`s Wilcoxon Test). Это позволяет рассматривать МПА в режиме замещения донорской плазмой в качестве эффективного экстракорпорального метода временного искусственного замещения детоксикационной функции печени, достоверно повышающего выживаемость больных с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л.

Еще одну группу наблюдения составили 36 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием олигурической ОПН вследствие циркуляторно-гемического, инфекционно-токсического или симультанного поражения почек. Показатель объема выделяемой за сутки мочи у этих больных в среднем составлял всего 160+50 мл, а средние уровни креатинина и калия в сыворотке крови – соответственно 475+101 мкмоль/л и 6,9+0,4 ммоль/л, что рассматривалось в качестве показания к началу проведения операций НГ с целью заместительной почечной терапии. Операции НГ проводились только у 11 больных (группа лечебного вмешательства). Остальные 25 больных ввиду наличия абсолютных противопоказаний составили группу сравнения. На момент начала проведения операций НГ средние уровни креатинина в сыворотке крови у больных группы лечебного вмешательства и группы сравнения не различались и составляли соответственно 483+118 vs 469+95 мкмоль/л (р=0,29; Mann-Whitney U Test). Средний уровень гиперкалиемии у больных группы лечебного вмешательства составлял 6,8+0,6 ммоль/л, что также не отличалось (р=0,68; Mann-Whitney U Test) от среднего уровня гиперкалиемии у больных группы сравнения (6,6+0,9 ммоль/л). Все больные из группы лечебного вмешательства и все больные из группы сравнения погибли. Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных ХВГ с печеночной недостаточностью и олигурической ОПН свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства не отличалась от медианы выживаемости больных группы сравнения (соответственно 4 vs 3 сут, р=0,059; Gehan`s Wilcoxon Test). Полученные данные не позволяют рассматривать НГ в качестве эффективного метода временного искусственного замещения выделительной функции почек у больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием олигурической ОПН вследствие циркуляторно-гемического, инфекционно-токсического или симультанного поражения почек.

На заключительном этапе наблюдались 97 больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП, у которых в дополнение к «стандартной» терапии применялся один из неотложных консервативных методов остановки кровотечения – баллонная тампонада зондами-обтураторами различных типов или НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида. На момент развития кровотечения у всех 97 больных определялись желтуха, асцит, ПЭ, гипербилирубинемия, гипопротромбинемия и гипоальбуминемия (средние уровни общего билирубина, ПИ и альбумина в сыворотке крови больных составляли соответственно 308+66,7 мкмоль/л, 38,2+9,4% и 22,6+5,8 г/л). Операции НЭС 0,5%-ным раствором этоксисклерола (полидоканола) были выполнены у 41 пациента, которые составили группу лечебного вмешательства. У остальных 56 «сопоставимых» больных, составивших группу сравнения, предпринималась баллонная тампонада зондами-обтураторами типа Сенгстейкена-Блэйкмора (у 52 больных) и Линтона-Нахласса (у 4 больных). Благоприятный клинический исход печеночной недостаточности в группе лечебного вмешательства был отмечен в 39% случаев (16/41), а в группе сравнения – достоверно реже (2), всего в 23% случаев (13/56). Результаты сравнения показателей выживаемости в ОРИТ больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП свидетельствуют о том, что медиана выживаемости больных группы лечебного вмешательства достоверно превышала медиану выживаемости больных группы сравнения (соответственно 11 vs 6 сут, р=0,001; Gehan`s Wilcoxon Test). Это позволяет рассматривать НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в качестве более эффективного консервативного метода остановки первичного кровотечения из ВРВП у больных с ТПН при ХВГ, чем баллонная тампонада зондами-обтураторами.

ВЫВОДЫ

1. Синдром печеночной недостаточности – как критическое состояние у больных хроническими вирусными гепатитами на основании различий в клинических проявлениях, патоморфологических особенностях и прогнозе подразделяется на декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность, что предполагает дифференцированный подход при выборе методов диагностики и тактики лечения больных.

2. Проявления и исходы декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами определяются патофизиологическими особенностями клинико-морфологических стадий заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность – это потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом (соответственно у 100 и 80% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Терминальная печеночная недостаточность – это потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов, основой которого является крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами (соответственно у 100, 85, 56 и 8% больных) в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Медианы выживаемости в ОРИТ больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах достоверно различаются и составляют соответственно 16 vs 9 сут (Gehan`s Wilcoxon Test, p<0,001).

3. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развивается гепатоинтестинальный синдром (в 56% случаев), который проявляется моторной дисфункцией толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), нарастанием тяжести общего состояния и сопровождается появлением патологических изменений в асцитической жидкости.

Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки. Стадийность патологического процесса определяется изменением его характера – от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Стадия распространенного флегмонозного воспаления кишечной стенки клинически проявляется быстрым прогрессированием печеночной энцефалопатии (у 80% больных), нарастанием количества полиморфноядерных лейкоцитов в асцитической жидкости (у 63% больных), нарушением выделительной функции почек (у 60% больных), паралитической кишечной непроходимостью (у 56% больных), лихорадкой неправильного типа (у 45% больных) и защитным напряжением мышц передней брюшной стенки (у 40% больных). 

4. Общими прогностическими факторами исходов декомпенсированной хронической печеночной недостаточности и терминальной печеночной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами являются: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PaO2/FiO2. Исход декомпенсированной хронической печеночной недостаточности дополнительно определяют: возраст больного, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита, а исход терминальной печеночной недостаточности – значения показателей протромбинового индекса, протромбинового времени и международного нормализованного отношения, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени.

5. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, течение которой осложняется развитием острой дыхательной недостаточности, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных с вентиляционной дыхательной недостаточностью 10 vs 6 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001; медианы выживаемости больных с паренхиматозной дыхательной недостаточностью 8 vs 5 сут, Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01). 

6. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина в сыворотке крови выше 300 мкмоль/л, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,001).

7. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки кровотечения применяется баллонная тампонада кровоточащих варикозно расширенных вен зондом-обтуратором (медианы выживаемости больных соответственно 11 vs 6 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р<0,01).

8. Применение неотложного гемодиализа с целью временного замещения выделительной функции почек в дополнение к «стандартной» терапии у больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и олигурической ОПН, не улучшает показатели выживаемости этих больных, по сравнению с показателями выживаемости «сопоставимых» больных, у которых применяется только «стандартная» терапия (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут; Gehan`s Wilcoxon Test, р=0,059).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обозначения синдрома потенциально обратимого критического состояния, обусловленного крайней степенью недостаточности функции печени у больных ХВГ, целесообразно использовать термин «синдром печеночной недостаточности». Клиническая картина синдрома печеночной недостаточности определяется печеночной энцефалопатией в сочетании с геморрагическим, гепатоинтестинальным и/или гепаторенальным синдромами, которые развиваются на фоне гипербилирубинемии, гипоальбуминемии, гипопротромбинемии и гипопротеинемии.

2. В зависимости от клинико-морфологической стадии хронического гепатита, патофизиологические особенности которой определяют характер развивающейся тяжелой дисфункции печени, целесообразно разделять синдром печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта – декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность (ДХПН) и терминальную печеночную недостаточность (ТПН).

Под ДХПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией. 

Под ТПН следует понимать потенциально обратимое критическое состояние у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит крайняя степень недостаточности функции печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

3. Для обозначения синдрома моторной дисфункции толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), которая развивается у большинства больных с ТПН при ХВГ на фоне хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой и восходящей ободочной кишок, может применяться термин «гепатоинтестинальный синдром». Прижизненная дифференциальная диагностика обратимой (портальной интестинопатии) и необратимой (флегмоны толстой кишки) стадий гепатоинтестинального синдрома должна основываться на результатах лабораторного теста клинического исследования асцитической жидкости, который следует применять в клинической практике. Эффективным критерием лабораторной диагностики начинающегося флегмонозного (гнойного) воспаления стенки толстой кишки является сочетание уровня общего белка в асцитической жидкости более 10 г/л, количества полиморфноядерных лейкоцитов, превышающего 10 клеток в поле зрения и положительной реакции Ривальта на наличие серомуцина (прогностическая ценность положительного результата теста составляет 63%).

4. Комплексное обследование больных с ДХПН при ХВГ должно дополняться вычислением значений показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. – дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, а больных с ТПН при ХВГ – вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и лабораторным тестом клинического исследования асцитической жидкости.

5. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации PaO2/FiO2 ниже 420, а также возраст старше 25 лет, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени более 7 лет и наличие асцита.

В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ следует рассматривать уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значение индекса оксигенации PaO2/FiO2 меньше 450, значения показателей протромбинового индекса меньше 65%, протромбинового времени больше 19 с, международного нормализованного отношения больше 1,3, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов, а также превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

6. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и различными вариантами ОДН, развитие которых может быть следствием центрального угнетения дыхания при печеночной коме или нарушения диффузии О2 и СО2 через АКМ при пневмонии и/или отеке легких с целью временной коррекции нарушений функции внешнего дыхания в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение ИВЛ. В качестве показаний к началу ИВЛ у больных при самостоятельном дыхании атмосферным воздухом следует рассматривать тахипноэ с ЧДД более 30 дыхательных циклов в минуту, уровнем РаО2 ниже 90 мм рт. ст. и уровнем РаСО2 ниже 35 мм рт. ст., а также брадипноэ с ЧДД меньше 10 дыхательных циклов в минуту и уровнем PaСO2 выше 45 мм рт. ст.

Рекомендуемый протокол ИВЛ:

  • плановая оротрахеальная интубация с релаксантами;
  • контролируемая механическая вентиляция в течение первых 12-24 часов проведения ИВЛ, с решением вопроса о дальнейшем режиме и параметрах вентиляции в зависимости от динамики уровня сознания больного, показателей функциональных проб печени и внутрилегочного газообмена;
  • динамическая коррекция параметров вентиляции (Vt, MV, FiO2, PEEP) для поддержания уровней РаСО2 в пределах 33+3 мм рт. ст., а SaO2 не ниже 90%.

7. Больным с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л с целью временного экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени в дополнение к «стандартной» терапии показано проведение не менее 2 операций среднеобъемного (плазмоэксфузия 20-50% объема циркулирующей плазмы) интенсивного (с интервалом не более 36 часов) МПА в режиме замещения донорской СЗП в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии. Абсолютными противопоказаниями к проведению операций МПА являются любое продолжающееся пищеводно-желудочное кровотечение или высокий риск его развития на фоне снижения уровня ПИ ниже 30% и/или количества тромбоцитов меньше 50 тыс., а также нестабильная гемодинамика с уровнем среднего артериального давления ниже 55 мм рт. ст.

8. Больным с ТПН при ХВГ в цирротической стадии заболевания и первичными кровотечениями из ВРВП с целью остановки кровотечения посредством разобщения портоазигального кровотока и снижения портального давления в дополнение к «стандартной» терапии показано выполнение операций НЭС кровоточащих ВРВП 0,5%-ным раствором этоксисклерола (Aethoxysklerol) с последующей продленной (в течение не менее 120 часов) внутривенной инфузией октреотида (Octreotide) в дозе 25 мкг/час.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сулима Д.Л. Лечебно-диагностическая тактика при кровотечениях портального генеза, ассоциированных с HBV-декомпенсированным циррозом печени (описание серии случаев) / Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов, Б.В. Стуков и др. // Тезисы докл. межд. научно-практич. конф. «Гепатиты в практике терапевта, семейного врача и инфекциониста. Современные методы диагностики и терапии». – Харьков, 2003. – С. 248-250.

2. Сулима Д.Л. Флегмона кишечника, как необратимая стадия портальной гипертензивной интестинопатии при HBV-ассоциированном циррозе печени / Д.Л. Сулима, Б.В. Стуков, С.Н. Силонов и др. // Тезисы докл. науч. конф. «Инфекционные заболевания в Санкт-Петербурге на рубеже веков». – СПб., 2003. – С. 129-132.

3. Яковлев А.А. MARS® – новая эффективная технология в интенсивной терапии печеночной недостаточности при вирусных гепатитах (обзор литературы) / А.А. Яковлев, В.Н. Корягин, Д.Л. Сулима и др. // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни – 2003». – СПб., 2004. – С. 236-241.

4. Куделка Е.Н. Диагностическая пункция брюшной полости при синдроме асцита в клинике инфекционных болезней / Е.Н. Куделка, Д.Л. Сулима, А.Л. Щекин // Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни – 2003». – СПб., 2004. – С. 118-120.

5. Лобзин Ю.В. Первый в России клинический опыт успешного применения каспофунгина при инвазивном кандидозе у пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (описание клинического случая) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, Е.Н. Куделка и др. // Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 403-409.

6. Сулима Д.Л. Гепатоинтестинальный синдром при HBV- и HCV-циррозе печени / Д.Л. Сулима, Ю.В. Лобзин, В.Е. Карев и др. // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2005. – № 2. – С. 19-25.

7. Лобзин Ю.В. Клиническое исследование асцитической жидкости – эффективный метод диагностики флегмоны кишечника при HBV/HCV-циррозе печени (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.Е. Карев и др. // Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург – Гастро-2005». – СПб., 2005. – С. 78.

8. Лобзин Ю.В. Комбинированная фармакоэндоскопическая терапия острых портальных кровотечений при HBV-циррозе печени (описание серии случаев) / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, С.Н. Силонов и др. // Тезисы докл. межд. науч. форума «Санкт-Петербург – Гастро-2005». – СПб., 2005. – С. 78.

9. Сулима Д.Л. Особенности инфузионной терапии у больных с декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Вестн. интенсивной терапии. – 2007. – № 4. – С. 30-33.

10. Лобзин Ю.В. Клинические особенности синдрома печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах / Ю.В. Лобзин, Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин и др. // Инфекц. болезни. – 2008. – Т. 6, № 2. – С. 5-9. 

11. Сулима Д.Л. Прогностические факторы терминальной печеночной недостаточности при циррозах печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2008. – № 2. – С. 75-79.

12. Сулима Д.Л. Исследование асцитической жидкости – эффективный метод диагностики флегмоны толстой кишки при циррозах печени вирусной этиологии (поисковое исследование эффективности диагностического теста) / Д.Л. Сулима, В.Е. Карев // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). – 2008. – Вып. 3. – С. 100-107.

13. Сулима Д.Л. Показатели гепатоцеллюлярной и полиорганной дисфункции у больных с циррозами печени вирусной этиологии / Д.Л. Сулима // Мед. акад. журн. – 2008. – Том 8, № 4. – С. 78-85.

14. Сулима Д.Л. Сравнение эффективности баллонной тампонады и неотложной эндоскопической склеротерапии при первичных портальных кровотечениях у больных с терминальной печеночной недостаточностью // Д.Л. Сулима, В.М. Волжанин, К.В. Жданов и др. // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). – 2008. – Вып. 4. – С. 125-130.

15. Сулима Д.Л. Оценка клинической эффективности искусственной вентиляции легких у больных с печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах / Д.Л. Сулима // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 6. – С. 17-22.

16. Сулима Д.Л. Хроническое венозное полнокровие и нехирургические асцит-перитониты при циррозах печени вирусной этиологии // Д.Л. Сулима, В.Е. Карев, О.И. Киселев и др. / Сб. науч. тр. «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения». – СПб., 2008. – С. 226.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЖ – асцитическая жидкость

АКМ – альвеолокапиллярная мембрана

ВРВП – варикозно расширенные вены пищевода

ГАК – газы артериальной крови

ГИС – гепатоинтестинальный синдром

ГРС – гепаторенальный синдром

ДХПН – декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

КГС – коагулопатический геморрагический синдром

ЛДА – лечебно-диагностическая активность

МНО – международное нормализованное отношение

МПА – мембранный плазмаферез

НГ – неотложный гемодиализ

НЭС – неотложная эндоскопическая склеротерапия

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОПН – острая почечная недостаточность

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ПВ – протромбиновое время

ПГ – портальная гипертензия

ПИ – протромбиновый индекс

ПЭ – печеночная энцефалопатия

САД – среднее артериальное давление

СЗП – свежезамороженная плазма

СКО – среднее квадратичное (стандартное) отклонение

ТПН – терминальная печеночная недостаточность

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФБС – фибробронхоскопия

ФКС – фиброколоноскопия

ФЭГДС – фиброэзофагогастродуоденоскопия

ХВГ – хронический вирусный гепатит

ХГ – хронический гепатит

ХДЗП – хроническое диффузное заболевание печени

ЦП – цирроз печени

ЧДД – частота дыхательных движений

ЭКГК – экстракорпоральная гемокоррекция

ЭЦОП – эффективный циркулирующий объем плазмы

APACHE (Acute Physiology Аnd Chronic Health Evolution) scoring system – система балльного счета оценки тяжести полиорганной дисфункции 

CPSS (Child-Pugh scoring system) – система балльного счета оценки тяжести цирроза печени

D.F. – показатель дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey

MELD (Model End-stage Liver Disease) scoring system – система балльного счета прогностической модели выживаемости больного с терминальной стадией хронического диффузного заболевания печени

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) scoring system – система балльного счета последовательной оценки органной недостаточности

TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) – система балльного счета оценки терапевтической активности

РаСО2 – парциальное давление углекислого газа в артериальной крови

РаО2 – парциальное давление кислорода в артериальной крови

PaO2/FiO2 – индекс оксигенации

SаО2 – сатурация (насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом)

Ме – медиана (значение признака, разделяющее пополам распределение наблюдений на интервале значений признака в выборке)

Мо – мода (величина, наиболее часто встречающаяся в выборке)

Мср – среднее арифметическое значение переменной величины

vs (versus) – «против»






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.