WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

НОВИЧКОВ

ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

Патоморфологические критерии прогноза возобновления опухолевого роста и метастазирования рака яичников

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной

степени доктора медицинских наук

Челябинск – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Росздрава» на кафедре патологической анатомии с секционным курсом

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Колосов Александр

Евдокимович

                       

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Казачков Евгений Леонидович

доктор медицинских наук, профессор

Рыбакова Маргарита Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор

Шабунина-Басок Наталья Рудольфовна

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет
им. Н. И. Пирогова Росздрава»

Защита состоится «  »                        2010г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 в Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 454092, г.Челябинск, ул.Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан «___» __________ 2010 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор                                В.Ф. Долгушина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Рак яичников является одной из самых частых форм злокачественных новообразований женской половой сферы (Collins L.G. et al., 2009). Ежегодно в мире регистрируется 165 тысяч злокачественных новообразований яичников и 101 тысяча смертей от них, в России – 11,7 тыс. и 7,3 тыс. соответственно (Аксель Е.М. и соавт., 2002). В структуре онкопатологии злокачественные эпителиальные опухоли яичников занимают 6-е место (Фролова С.А. и соавт., 2001). Эпидемиологические исследования показывают, что за последнее десятилетие в России, как и во всём мире, отмечается отчётливая тенденция роста заболеваемости опухолями яичников, причём ежегодно число больных новообразованиями гонад возрастает на 1,5% (Новикова Е.Г. и соавт., 2000, 2001, 2003). Многие исследователи связывают это явление не столько с ухудшением  экологической обстановки, сколько с ростом опыта клинической диагностики и терапии ряда патологических состояний, которые рассматриваются как предраки (Мерабишвили В.М. и соавт., 2001). Одновременно с этим результаты лечения злокачественных опухолей яичников, по данным мировой литературы, продолжают оставаться неудовлетворительными, а пятилетняя выживаемость  варьирует от 12 до 42% (Давыдов М.И. и соавт., 2003; Baekelandt M. et al., 2000). Следует отметить, что, несмотря на расширение диапазона методов диагностики онкологического процесса в ранних стадиях, по-прежнему преобладают генерализованные формы новообразований, составляя 70-80%.

Наиболее часто выявляются серозные злокачественные неоплазмы, реже муцинозные и эндометриоидные гистологические варианты (Карселадзе А.И., 2000; Brown P.O. et al., 2009).

Основной причиной смерти больных злокачественными опухолями яичников является возникновение рецидивов после первичной операции, причём у большинства больных возобновление роста новообразований наступают в течение первых полутора лет от начала клинической ремиссии (Жорданиа К.И., 2000, 2001).

Максимальное количество рецидивов при ранних формах рака яичников отмечается у больных со IIa стадией процесса – 66%; минимальное – с Ia и Iб стадиями – 0 – 16% при средней частоте рецидивирования 21% (Максимов С.Я. и соавт., 2001). На основании этого, можно отметить, что практически у каждой пятой больной с клинически устанавливаемой ранней стадией процесса, в дальнейшем диагностируется рецидив заболевания. Однако, патоморфологические факторы, способствующие повторному возникновению рака яичников после первичного лечения, в прогностическом аспекте изучены недостаточно. Так, А.Ф. Урманчеева и соавт. (2000) выделяет группы низкого и высокого риска развития рецидивов заболевания. К последним отнесены опухоли с умеренной и низкой степенью гистологической дифференцировки Iа и Iб клинических стадий и светлоклеточного строения, а также опухоли Iс и IIа стадий всех гистотипов с различной дифференцировкой. Это ещё раз подтверждает, что на сегодняшний день в прогнозировании оценивается в основном клинический аспект заболевания, в то время как морфологические критерии не учитывались. Сведения о целесообразности учёта гистологической структуры и степени злокачественности рака яичников малочисленны и противоречивы, и, как правило, касаются только серозных аденокарцином (Brinkhuis M. et al., 1995, 1996; Sagae S. et al., 2002; Tangjitgamol S. et al., 2009).

Второй причиной летального исхода при раке яичников является генерализация опухолевого процесса с широким метастазированием в различные органы. Самая распространённая локализация — метастатические очаги на брюшине 69,6%, затем в большом сальнике 64,7%, лимфатических узлах 23%, печени 12,6%, плевре 10,5% и диафрагме 9,2% (Колосов А.Е., 1996). Вместе с тем наличие депозитов в лимфатических узлах и в печени существенно не влияют на исход заболевания. Однако не выяснен вопрос об этапности метастазирования рака яичников. Часть авторов признаёт необходимость учёта этапов метастазирования при стадировании неопластического процесса,  а работы Т.В. Харитоновой (1998) убеждают в обратном — при раке яичников никакой этапности метастазирования не существует.

Кроме того, многие вопросы прогноза метастазирования и развития рецидивов карцином яичников до сих пор остаются дискутабельными и без комплексного клинико-морфологического их решения (Barua A. et al., 2009).

Результат анализа литературы убеждает в том, что для объективной оценки прогноза рецидивирования и метастазирования неоплазм яичников и выбора рационального метода лечения целесообразно изучение биологического поведения опухоли: степени зрелости опухоли, агрессивности, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды. Для подтверждения прогрессии рака необходим учёт морфометрических показателей клеток, ядер, ядерно-цитоплазматического отношения, объемной доли паренхимы, стромы и очагов некроза, митотического режима, гистохимического и иммуногистохимического профиля; а также прогностического значения сочетания перечисленных признаков.

       Без оценки каждого прогностического показателя в отдельности и в комплексе невозможно объективно и стандартизованно судить о течении заболевания и адекватно планировать лечение. В связи с этим актуально создание единых математических моделей и алгоритмов, позволяющих судить о возможности прогрессии опухоли, её формах и рассчитать индивидуальный прогноз для больных.

Цель исследования

Дать морфологическую характеристику рака яичников и выявить комплекс объективных критериев прогноза их рецидивирования и метастазирования, используя: современные методы иммуногистохимической, морфо- и фотометрической оценки параметров карциномы, статистическую обработку полученных данных и прогностического течения заболевания.

Задачи исследования:

  1. Исследовать прогностическое значение гистологического типа рака яичников и выживаемость больных.
  2. Уточнить взаимосвязь между частотой рецидивирования, метастазирования овариального рака и его гистологическим строением.
  3. Выявить достоверные морфо-, фотометрические, иммуногистохимические показатели в карциномах женских гонад разного гистологического строения и установить их значение для прогноза возобновления опухолевого роста и диссеминации злокачественной неоплазмы. Оценить возможность использования гистологических и иммуногистохимических критериев в качестве показателей выживаемости пациентов с рецидивами и метастазами злокачественной опухоли яичника, как в отдельности, так и в комплексе.
  4. На основании регрессионного анализа массива клинических данных, гистологических, морфометрических, фотометрических и иммуногистохимических параметров неоплазмы построить систему уравнений для определения продолжительности жизни больных раком яичников с учетом гистогенеза опухоли.
  5. Представить алгоритм прогнозирования вероятности развития и времени возникновения рецидива у больных раком яичников, основываясь на патоморфологических, иммуногистохимических параметрах опухоли, а также разработать алгебраическую модель определения вероятности развития метастазов.
  6. Составить практические рекомендации о современных методах выявления морфологических критериев прогноза рака яичников и математическом алгоритме рецидивирования и метастазирования первичной опухоли, для профилактики прогрессии карциномы и планирования адекватного лечения рака яичников.

Научная новизна.

Впервые:

  1. Изучена биологическая сущность рака яичников, касающаяся основных морфологических, гистохимических и иммуногистохимических показателей для установления их прогностического значения при развитии рецидивов, метастазов и выживаемости больных;
  2. Разработан комплекс объективных морфологических критериев для оценки возможности рецидивирования и метастазирования в виде математических алгоритмов, которые позволят прогнозировать форму прогрессии карциномы яичников;
  3. Созданы алгебраические уравнения, позволяющие индивидуально подходить к определению прогноза у пациентов с раком яичников, что обеспечит адекватное лечение и улучшит выживаемость больных.

Практическая значимость.

Основные результаты диссертации могут быть использованы в гинекологических и патологоанатомических отделениях больниц, онкологических диспансеров и научно-исследовательских институтов для повышения курабельности больных, снижения количества рецидивов и улучшения отдалённых результатов лечения.

В свете представленной морфологической характеристики карцином яичников и оценки морфологических критериев с использованием компьютера, предложены объективно обоснованные прогностические факторы продолжительности жизни больных женщин. Это позволяет определить точку отсчета для анализа эффективности новых и уже существующих методов лечения рака яичников, избегая субъективизма.

Применяя предложенные нами модели предсказания возобновления опухолевого роста, основанные на оценке морфологических признаков овариальной карциномы, делает возможным обоснованное применение адъювантной противораковой терапии, что неизбежно увеличивает продолжительность ремиссии и пятилетнюю выживаемость больных злокачественными эпителиальными опухолями женских гонад.

Полученные в ходе диссертационного исследования новые сведения об особенности морфологии овариальных карцином, склонных к метастазированию открывают перспективы более точного стадирования заболевания на этапе первичного лечения в стационаре. Таким образом, будет улучшаться учет нозологии, а соответственно облегчатся выбор метода послеоперационного лечения и мероприятий по диспансерному наблюдению.

Рациональное лечение, индивидуальный подход к профилактике рецидива опухоли, адекватное, полное обследование больных раком яичников, максимально точный прижизненный клинический диагноз позволят значительно уменьшить экономические затраты на лечение и реабилитацию пациентов, снизить количество повторных обращений и хирургических вмешательств при борьбе со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников. Также улучшиться качество и продлится жизнь больных овариальным раком.

Положения диссертации, выносимые на защиту

  1. Рецидивирующие карциномы яичников имеют достоверные морфометрические, гисто- и иммуногистохимические маркеры, позволяющие прогнозировать повторный рост опухоли и при этом избежать субъективизма.
  2. На основании патогистологических сведений можно устанавливать срок наступления рецидива и прогноз для этой группы больных.
  3. Злокачественные эпителиальные новообразования женских гонад, с высоким потенциалом к метастазированию отличаются морфо-, фотометрическим, гистологическим и иммуногистохимическим профилем от овариальных карцином не склонных к диссеминации опухолевого процесса.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведённых исследований внедрены в диагностическую и экспертную деятельность патологоанатомических отделений ГРУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» г.Чебоксары, ГЛПУ «Кировский областной клинический онкологический диспансер».

Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий по общей и частной патологической анатомии и в биопсийно-секционном курсе на кафедрах патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», медицинского института ФГОУ ВПО «Чувашского государственного университета им И.Н. Ульянова», ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Росздрава».

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа «Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы» (Магнитогорск, 2004); заседании Санкт-Петербургской ассоциации патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2006); IX-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Киров, 2007); заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии  (Киров. 2008).

По материалам диссертации опубликовано 56 научных работ, из них 12 в журналах, рекомендованных ВАК, получено 9 патентов РФ на изобретение.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 352 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 36 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 137 рисунками и содержит 172 таблицы. Список литературы – 244 источника работ (105 отечественных и 139 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Материалом настоящего исследования послужили гистологические препараты операционно-биопсийного материала 350 больных злокачественными эпителиальными новообразованиями яичника Ic, II, III и IV клинических стадий (FIGO, 2003). В работе использовались амбулаторные карты, операционные журналы, клинические истории болезни и парафиновые блоки патоморфологических лабораторий. Учитывались сведения об отдаленных результатах лечения, полученные из онкологических диспансеров, с целью оценки прогноза заболевания.

Больные с первичными карциномами женских гонад подвергались хирургическому лечению (экстирпация матки с придатками и резекцией сальника). У всех пациенток отсутствовала противораковая предоперационная терапия. Послеоперационное лечение представляло собой химиотерапию по известной онкологической схеме.

Клиническая стадия опухоли у больных определялась по Международным классификациям TNM (2003) и FIGO (2003). Подразделение карцином на гистологические типы осуществлялось в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей яичников №9 (Женева, 1999). Степень гистологической дифференцировки опухоли устанавливалась по критериям A.С.Broders  (1926).

Рецидивом рака яичника считали возобновление опухолевого роста в пределах локализации первичной опухоли после проведённого радикального лечения. Выделяли ранние рецидивы, развивающиеся в течение 6 месяцев после окончания первичного лечения или на фоне химиотерапии 1-й линии (рефракторные формы). К случаям позднего рецидивирования относили рецидивы, диагностированные через 6-12 и более месяцев с момента окончания первичного лечения.

В сложных диагностических наблюдениях проводилось фенотипирование карциномы с помощью иммуногистохимических реакций на базе Казанского онкологического центра МЗ ТР (профессор С.В. Петров).

Для морфометрической характеристики опухолевых клеток использовались системы анализа цифрового изображения Quantimet 500 C+ QWin (Leica Cambridge Ltd., 1998) и AxioVision 3.0 (Carl Zeiss GmbH, 2001). Цифровое изображение для анализа получали с микроскопа Leica REICHERT POLIVAR 2 с план-объективом FI APO 40х/0,30, совмещённого с цифровой видеокамерой JVC разрешением 800 х 600 pixel. Были определены площадь, периметр и коэффициент формы раковых клеток; площадь, периметр, коэффициент овальности и эквивалентный диаметр их ядер; ядерно-клеточное соотношение. С целью обеспечения высокой точности измерений в каждом наблюдении исследовалось по 100 клеток. Измерение гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, выполняли в 5 произвольных полях зрения.

Количество нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в ядрах и цитоплазме клеток злокачественных эпителиальных неоплазм яичника изучалось с микропрепаратов, окрашенных по методу Браше. Гистофотометрирование осуществлялось в 1000 опухолевых клеток при увеличении гистологического препарата в 900 раз с использованием системы фотометрического анализа MpvBio (Leica GmbH, 1998) совмещённой с микроскопом Leica Leitz DMRX со спектральным анализатором Leica MPV-SP. Содержание нуклеиновых кислот высчитывалось в условных единицах оптической плотности (у.е.) и равнялось коэффициенту поглощения длины волны 560 нм для РНК и 650 нм для ДНК. Подразделение рибонуклеиновой кислоты на виды нами не учитывалось. В последующем определялись  взаимосвязи между содержанием хроматина в ядрах, количеством РНК в цитоплазме раковых клеток и развитием рецидива и наличием метастазов онкологического заболевания.

Плоидометрию опухолевых клеток рака женских гонад осуществляли при окраске микропрепаратов по методу Фельгена посредством компьютерного анализатора изображений Quantimet 500 C+ QWin (Leica Cambridge Ltd., 1998), совмещённого с микроскопом Leica REICHERT POLIVAR 2 с план-объективом FI APO 40х/0,30 на монохроматичном светофильтре длиной волны 570 нм. Для получения «тканевого стандарта плоидности» (Гундорова Л.В. и соавт., 2003) в тех же гистологических срезах определяли среднюю интегральную яркость ядер малых лимфоцитов, которая соответствует параплоидному набору хромосом (2с). Вычисляя плоидность ядер исследуемых эпителиальных клеток рака яичников в единицах «с», средние показатели интегральной яркости ядер делили на половину указанного тканевого стандарта.

Митотический режим опухолевых клеток анализировался в гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, а также по Фельгену. Митотическая активность (индекс) определялась путем подсчета 1000 опухолевых клеток при увеличении микрообъекта в 900 раз. Долю различных форм патологии митоза вычисляли в процентах к общему числу митозов (Алов А.И., 1975). В каждом наблюдении исследовалось общее количество митозов и общее количество патологических митозов. Подсчитывалось отношение метафаз к профазам – „метафазно-профазный индекс″. При рассмотрении различных видов патологических митозов с целью изучения клеточного атипизма выделяли 2 категории: жизнеспособные митозы, обуславливающие анэуплоидию опухолевых клеток и «летальные» - приводящие к гибели клетки.

Стромально-паренхиматозные отношения опухолевого узла (объемная плотность паренхимы, стромы, некротизированных тканей) изучались в операционно-биопсийном материале 350 больных раком яичников. С этой целью все гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизон. Исследование производилось с помощью телевизионного видеотерминала „ТВТ″. Измерение объемных соотношений опухолевой ткани каждого наблюдения проводилось в 10 произвольных полях зрения микроскопа при увеличении объекта исследования в 200 раз.

Для изучения прогностического значения составляющих стромы осуществлена квантиметрия гистологических срезов толщиной 5 мкм, окрашенных пикрофуксином по методу ван Гизон, в 10 произвольных полях зрения на микроскопе Leica REICHERT POLIVAR 2 при помощи системы анализа цифрового изображения Quantimet 500 C+ QWin (Leica Cambridge Ltd., 1998). Учитывали количество, площадь и коэффициент округлости опухолевых сосудов; удельная доля отёка; степень зрелости и деградации коллагена; площадь, периметр, эквивалентный диаметр ядер и количество свободных клеток стромы.

В иммуногистохимической оценке пролиферативной активности рака яичников нами использовались мышиные моноклональные антитела к PCNA (антиген ядер пролиферирующих клеток) клона PC 10, Ig G2 (NCL-PCNA Novocastra)  в разведении 1:200. Подсчитывалось количество клеток (%), в ядрах которых выявлялась экспрессия антигена PCNA на 300 раковых клеток.

Bcl-2 обнаруживался нами с помощью моноклональных антител к bcl-2, клон Bcl-2/100/D5, Ig G1 (NCL-bcl-2 Novocastra) в разведении 1:80. Положительной считалась реакция при цитоплазматической и мембранной окраске более 10% опухолевых клеток. С целью определения прогностического значения подсчитывалось количество клеток, в которых визуализировался этот протеин на 200 опухолевых клеток.

Антиген mt p53 дифференцировался мышиными моноклональными антителами p53, клон DO-7, IgG2b (M 7001 DakoCytomation) в разведении 1:100. Критерием положительной реакции считалась ядерная окраска 10% и более ядер опухолевых клеток. Для выявления влияния уровня экспрессии mt p 53 на риск образования рецидива и метастазов овариальной карциномы учитывалось соотношение опухолевых клеток без экспрессии гена и клеток с экспрессией гена.

Для анализа рецепторного статуса опухолевых клеток в прогнозировании возобновления опухолевого роста и метастазирования овариальных карцином предпринималось иммуногистохимическое фенотипирование злокачественных неоплазм яичников с мышиными моноклональными антителами к эстрогеновым рецепотрам человека, клон 6F1, IgG1 (NCL-L-ER-6F11 Novocastra) в разведении 1:80 и антител к прогестероновым рецепотрам человека, клон 16, IgG1 (NCL-L-PGR-312 Novocastra) в разведении 1:200. Оценка реакции производилась в соответствии с критериями H-score фирмы DakoCytomation.

Идентификацию клеток лимфоцитарного ряда в строме злокачественных эпителиальных новообразований яичника осуществляли с помощью мышиных моноклональных антител CD-20, клон L26, IgG2 (M 0755 DakoCytomation) в разведении 1:100 для клеток B-ряда и моноклональных антител CD-45 RO-анти Т клона UCHL-1, IgG2 (M 0742 DakoCytomation) в разведении 1:150.

Полученные в ходе исследования результаты подвергнуты автоматизированной обработке с помощью специализированных статистических пакетов SPSS 10.0 с функциональными приложениями, Statistica 6.0 под управлением системы WindowsXP Professional Edition SP1 с помощью компьютера IBM PC на базе процессора Intel Celeron 1700 Mhz. Зависимость между признаками оценивали по коэффициенту корреляции (r), его ошибке (m) и уровню значимости (p), которые высчитывались с помощью метода непараметрической корреляции Спирмена. Применялись непараметрические методы изучения достоверности разницы величин H-критерий Крускала-Уоллиса и U-критерий Манна-Уитни. В своей работе мы использовали многопараметрическую линейную и бинарную логистическую регрессионные модели.

Результаты исследования

Анализируя собственный материал (350 больных овариальной карциномой), мы установили, что наибольшей потенцией к рецидивированию обладают злокачественные неоплазмы солидного и папиллярного (типа «цветной капусты») макроскопического строения серозного и эндометиоидного гистологических типов. Новообразования с кистозным и кистозно-солидным характером роста рецидивируют значительно реже, вместе с тем чаще встречаются при муцинозном рака яичников. Наши данные согласуются с литературными сведениями о значении формы роста первичной опухоли для частоты метастазирования и рецидивирования (Аничков Н.М. и соавт., 2004). Так авторы и мы склонны объяснять этот факт быстрым темпом их роста, который определяется преобладанием  воспроизведения пула клеток над их потерей.

Отечественные ученые рассматривают большое количество беременностей как фактор риска в развитии злокачественного эпителиального новообразования яичников и критерий плохого прогноза. В нашей работе не было установлено взаимосвязи между количеством беременностей и вероятностью развития рецидива, однако, удельная доля гестаций играет роль в сроке развития рецидива и выживаемости больных. Так, повторный рост в первое полугодие после радикального лечения в половине случаев наблюдался у женщин с количеством беременностей 6 и более в анамнезе.

На основании изучения собственного материала нами констатировано, что ранний (до 6 месяцев) рецидив злокачественной неоплазмы яичника наиболее характерен для женщин с сопутствующей патологией, отражающей состояние гиперэстрогении, в то время как возобновление ракового роста в поздние сроки (после 6 месяцев) наблюдается у пациенток на фоне подавления гормональной активности, либо её дискоординации. Полученные нами результаты соответствуют литературным сведениям, где показано патогенетическое влияние гормональнального фона на риск возникновения и агрессивность овариального рака (Колосов А.Е. и соавт., 2004; Фёдорова Е.Н., 2004).

Локализация первичной опухоли считается одним из важных прогностических факторов, поскольку топография рака оказывает существенное влияние на выживаемость больных. Исходя из результатов, предпринятого нами научного изыскания, повторный рост в первые полгода после радикального лечения возникает при двустороннем характере процесса, тогда как поздние (через 6 и более месяцев) рецидивы чаще наблюдаются при опухолевой патологии левой гонады.  Многие авторы отмечают более благоприятные клиническое течение и прогноз при эндометриоидных карциномах по сравнению с серозными: это касается частоты двусторонних поражений, наличия выпотов в серо­зных полостях, интенсивности метастазирования и отдаленных результатов лечения.

Клинические наблюдения, касающиеся муцинозных опухолей, свидетельствуют о том, что они отличаются от серозных и эндометриоидных карцином (хотя и близких по гистогенезу) меньшей интенсивностью метастазирования. J. Woodruff и соавт. (1978), изучая клинико-морфологические данные о 78 больных муцинозной карциномой, пришли к заключению, что эти опухоли метастазируют гораздо реже, сре­ди них чаще встречаются высокодифференцированные формы, они ред­ко бывают двусторонними и редко поражают лимфатические узлы. У 53% анализируемых больных была установлена 1а стадия (по классификации FIGO).

Стадия онкологического заболевания является общепризнанным прогностическим критерием (Hoskins P. et al., 1998; Zhang R., 2003). В нашем исследовании при развитии рецидива онкологического заболевания в равной степени часто встречались Ic и II клинические стадии. В противоположность этому у пациенток без возобновления опухолевого роста преимущественно констатировалась II клиническая стадия. Полученные результаты соответствуют литературным сведениям о преобладании ранних стадий при рецидивировании рака яичников (Жорданиа К.И., 2000).

Выявление клинического значения некоторых морфологических признаков, характеризующих особенности отдельных форм первичного рака яичников, а также сочетание этих признаков представляет не только теоретический интерес, но может оказаться полезным как для дифференциальной диагностики первичных овариальных карцином с метастатическими раками, так и для более правильной оценки прогноза злокачественных новообразований женских гонад.

Многими исследователями отмечается высокая прогностическая значимость такого морфологического критерия как степень гистологической дифференцировки опухоли (Винокуров В.Л., 2004). По результатам диссертационного исследования более половины первичных опухолей (51,7%) с последующим повторным ростом обладают высокой степенью гистологической злокачественности. Одновременно с этим высокая степень гистологической дифференцировки в карциномах с возобновлением опухолевого роста в первое полугодие после радикального лечения не диагностируется. А.Ф. Урманчеева (2000) также указывает на доминирование при развитии рецидива при низкой степени гистологической зрелости неоплазмы.

Серозный рак.

В группу наблюдения вошли 222 женщины, страдающих раком яичника серозного строения, что составило 63,4% всей выборки. Повторный опухолевый рост отмечен у 48 пациенток, при этом средний срок наступления рецидива составил 13,5±13,93 мес. Метастазы констатировались у 66,7% больных. Локализация раковых депозитов приведена в таблице 1.

Таблица 1

Частота метастазов различной локализации у 222 больных со злокачественными серозными неоплазмами яичников

Локализация метастазов

Число наблюдений

абс. число

%

Брюшина

102

45,9

Большой сальник

96

43,2

Лимфатические узлы

48

21,6

Диафрагма

30

13,5

Плевра

42

18,9

Пупок

6

2,7

Без метастазов

74

33,3

Таблица 2

Выживаемость пациенток с серозным овариальным раком

Показатель

С момента постановки диагноза, мес

1-12

13-36

37-60

61 и более

Количество умерших больных

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

93

41,9

86

38,7

31

14,0

12

5,4

Средняя продолжительность жизни составила 22,1 месяца, а 5-летняя выживаемость равнялась 5,4%.

В ходе морфологического исследования серозных карцином яичников большие размеры клетки установлены в новообразованиях без возобновления опухолевого роста в сравнении с серозным рецидивирующим овариальным раком (66,0±1,4 мкм2 против 58,8±1,31 мкм2, р = 0,042). Также для рецидивирующих серозных новообразований яичников ЯКО составило 0,54±0,01, в то время как в безрецидивных серозных неоплазмах женских гонад этот коэффициент был 0,46±0,01 (р = 0,006). Однако внутри группы рецидивирующих карцином достоверных различий в зависимости от срока возобновления ракового роста в ядерно-клеточном соотношении не выявлено. Несмотря на относительную однородность цито- и кариометрических показателей опухоли сравниваемых групп больных, ядерно-клеточное отношение наглядно демонстрирует более выраженный уровень неоплазии у пациенток с возобновлением онкологического процесса в сроки 6 и более месяцев, в то время как в группе безрецидивных карцином ЯКО имеет наименьшее значение (р = 0,01). Это ещё раз подчёркивает, что злокачественные серозные новообразования яичников с высоким ЯКО обладают большей клинической злокачественностью и высоким риском рецидивирования. Одновременно с этим выявляются достоверно (р = 0,048) высокие значения количества РНК (0,14±0,006 у.е.) в цитоплазме клеток серозных новообразований с возобновлением опухолевого роста, в то время как в клетках карцином яичников без рецидива этот показатель низкий (0,09±0,002 у.е.). Митотическая активность клеток серозных овариальных карцином достоверно более высокая и при этом больше количество патологических митозов в злокачественных неоплазмах яичника серозного гистогенеза склонных к повторному росту по сравнению с новообразованиями без возобновления ракового процесса (6,83‰ и 46,8% против 4,75‰ и 38,2% соответственно, p = 0,043 и 0,119). Объемная доля стромы в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичника серозного гистологического типа с возобновлением опухолевого роста достоверно меньше (19,4±4,88%), чем в опухолях без рецидива (26,0±6,26%), p = 0,01. Объём паренхиматозного компонента в обеих наблюдаемых группах также различались значимо, этот показатель выше в группе рецидивирующих серозных карцином женских гонад (77,3% против 68,9% соответственно, p < 0,05). Рецидивирующие злокачественные эпителиальные новообразования яичников в сравнении с безрецидивными отличаются значимо меньшим количеством сосудов (3,5 против 4,4 на 10000 мкм2 соответственно, р = 0,05) и снижением плотности васкуляризации опухоли (32,1 мкм2 против 50,6 мкм2 на 1000 мкм2 площади стромы). Одновременно с этим средняя площадь сосудов в сравниваемых группах не имела достоверных различий. Одновременно замечено достоверно большее (p<0,05) количество свободных клеток стромы в группе неоплазм без развития рецидива по сравнению с рецидивирующими злокачественными эпителиальными опухолями яичников (12,2±3,46 против 8,4±2,71 /10000 мкм2 соответственно). Иммуногистохимический профиль серозных карцином яичников, склонных к рецидивированию характеризуется суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 в паренхиматозных клетках новообразования (p<0,001), а числа клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA значимо больше (p<0,01). Вместе с этим редко диагностируется экспрессии антигенов bcl-2 и рецепторов к прогестерону (p<0,01 и p<0,05).

Установление различий патогистологических параметров исследуемых новообразований позволило нам разработать способ определения развития рецидива у женщин, страдающих серозным раком яичников (патент РФ на изобретение №2290078 от 27.12.2006).

где         Х1 – площадь раковой клетки (мкм2);

Х2 – средняя плоидность ядер опухолевых клеток (с);

Х3 – интенсивность мечения р53 (в баллах);

Х4 – интенсивность мечения рецепторов эстрогена (в баллах);

Х5 – величина экспрессии PCNA (%).

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска возобновления опухолевого роста, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска развития рецидива.

       В дальнейшем вычисляется срок возобновления неопластического процесса (патент РФ на изобретение №2299018 от 27.04.2007).

Y(мес)=(-30,42) - 12,31*Х1 + 0,04*Х2 - 1,61*Х3 + 1,41*Х4 + 1,13*Х5 + 1,29*Х6,

где         Х1 – степень дифференцировки опухоли (1 – низкая, 3 - высокая);

Х2 – площадь ядра раковой клетки (мкм2);

Х3 – митотический индекс (0/00);

Х4 – удельная доля «летальных» митозов от общего количества (%);

Х5 – количество свободных клеток на 10000 мкм2 площади стромы;

Х6 – плотность васкуляризации на 1000 мкм2 площади стромы (мкм2).

Распространение метастазов сопряжено с закономерным, статистически значимым (р = 0,001) нарастанием ядерно-клеточного отношения. Так, в новообразованиях с поражением большого сальника и плевры этот показатель составил 0,65±0,006 и 0,72±0,015 соответственно. Карциномы с наличием очагов отсева в диафрагме показывали значения ядерно-клеточного отношения в пределах 0,67±0,012 (р = 0,004). при любой степени гистологической дифференцировки повышение риска развития метастатического процесса достоверно связано с увеличение объёмной доли спонтанных некрозов в опухолевом узле, что, по нашему мнению, может быть связано с вовлечением в некротический очаг стенки сосуда и тем самым облегчением распространения опухолевых эмболов. метастазирующих серозных новообразований яичника отличается несколько большим количеством сосудов в строме опухоли (4,4 против 3,9 шт/10000 мкм2), а также достоверно большей плотностью васкуляризации (p=0,02) и площадью отёка стромы (p=0,046). При иммуногистохимическом исследовании серозных овариальных карцином с высоким метастатическим потенциалом отмечены выраженная пролиферативная активность туморозных клеток, что подтверждается большим количеством клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01). При этом в опухолевой паренхимы достоверно чаще констатируется суперэкспрессия антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,05),

На основании изучения морфологических особенностей серозных карцином яичников, склонных к прогрессии нами разработан способ доклинической патологоанатомической диагностики метастазов овариального рака серозного гистологического типа (Приоритетная справка на патент РФ на изобретение № 2006132961 от 13.09.2006).

где: Х1 – экспрессия прогестероновых рецепторов в крестах;

Х2 – индекс пролиферации (PCNA) в %;

Х3 – митотический индекс в ‰;

Х4 – объемная доля спонтанных некрозов в %.

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска метастазирования серозного рака яичников, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокой вероятности метастазирования.

Муцинозный рак.

В группу наблюдения вошли 72 женщины, страдающих раком яичника муцинозного гистологического строения, что составило 20,6% всей выборки. Повторный опухолевый рост отмечен у 19,4% пациенток, при этом средний срок наступления рецидива составил 33,0±4,3 месяца. Метастазы констатировались у 29,2% больных.

Таблица 3

Частота метастазов различной локализации у 72 больных со злокачественными муцинозными неоплазмами яичников

Локализация метастазов

Число наблюдений

абс. число

%

Брюшина

8

11,1

Большой сальник

12

16,7

Лимфатические узлы

9

12,5

Диафрагма

1

1,4

Плевра

2

2,8

Пупок

0

0,0

Без метастазов

51

70,8

Таблица 4

Выживаемость пациенток с муцинозным овариальным раком

Показатель

С момента постановки диагноза, мес

1-12

13-36

37-60

61 и более

Количество умерших больных

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

29

40,3

7

9,7

14

19,4

22

30,6

При этом средняя продолжительность жизни составила 39,6 месяца, а 5-летняя выживаемость равнялась 30,6%.

Статистически достоверно большие размеры раковых клеток установлены в новообразованиях с возобновлением опухолевого роста в сравнении с безрецидивным муцинозным овариальным раком (95,8±0,75 мкм2 против 88,4±0,49 мкм2, р = 0,038), также ядра клеток муцинозных карцином яичников с рецидивом и без рецидива достоверно отличаются по площади (40,4±0,63 мкм2 и 37,6±0,54 мкм2 соответственно, p=0,048). Выявлено, что средняя плоидность ядер клеток муцинозной карциномы яичника с высоким риском развития рецидива достоверно (р=0,046) отличается от показателей, характеризующих безрецидивный рак женских гонад. Так, в этой группе показатель плоидности составил 4,5±0,01 с, что было значимо выше, чем при нерецидивирующем раке (4,2±0,01 с). Одновременно с этим выявляются достоверно (р=0,007) более высокие значения удельной доли патологических митозов (24,1±8,45%) в цитоплазме клеток новообразований без возобновления опухолевого роста, в то время как в клетках карцином женских гонад с рецидивом этот показатель более низкий (18,3±3,24%). При изучении влияния стромально-паренхиматозных взаимоотношений в туморозном узле на способность карциномы к рецидивированию выяснено, что объемная доля стромы в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичника муцинозного типа с возобновлением опухолевого роста достоверно меньше (21,0±3,62%), чем в опухолях без рецидива (40,5±8,81%), p=0,006. Объёмная доля паренхиматозного компонента в обеих наблюдаемых группах также различались значимо, этот показатель выше в группе рецидивирующих муцинозных карцином женских гонад (74,9% против 56,0% соответственно, p=0,035). Нами установлено такое же соотношение между площадями спонтанных некрозов в исследуемых группах. Рецидивирующие злокачественные муцинозные новообразования яичников в сравнении с безрецидивными отличаются значимо большим количеством сосудов (5,4 против 4,6 на 10000 мкм2 соответственно, р = 0,049) и увеличением плотности васкуляризации опухоли (53,1 мкм2 против 44,3 мкм2 на 1000 мкм2 площади стромы). Нами установлено, что возобновление опухолевого роста при муцинозной карциноме женских гонад чаще диагностируется в тех случаях когда раковый узел показывает суперэкспрессию онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01) и антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01)

Установление различий патогистологических параметров исследуемых новообразований позволило нам разработать способ определения развития рецидива у женщин, страдающих муцинозным раком яичников.

где        Х1 – средняя площадь опухолевой клетки, мкм2;

       Х2 – плотность васкуляризации на 1000 мкм2 площади стромы (мкм2);

       Х3 – удельная доля паренхимы (%);

Х4 - митотический индекс, 0/00;

       Х5 – удельная доля «летальных» митозов от общего количества фигур деления опухолевых клеток (%);.

Вторым этапом вычисляем время развития рецидива.

Y(мес) = 64,52 1,7*Х1 11,66*Х2 + 0,09*Х3 2,72*Х4 + 1,03*Х5 - 1,72*Х6,

где        Х1 – степень гистологической дифференцировки опухоли (балл);

       Х2 – уровень экспрессии рецепторов эстрогена в опухоли (балл);

Х3 - средняя площадь ядра опухолевой клетки (мкм2);

       Х4 –ядерно-клеточное отношение (у.е.);

Х5 – количество кровеносных сосудов на 1000 мкм2 площади стромы (шт);

Х6 - митотический индекс (0/00).

При анализе параметров площади раковой клетки и её ядра в овариальной карциноме муцинозного гистологического варианта, не выявлено отличий в размерах опухолевых клеток в выделенных группах (р=0,078), в то время как площадь ядра неопластической клетки констатировалась статистически значимо больше в группе муцинозных карцином с развитием раковых депозитов (43,3±0,86 мкм2 против 37,0±1,15 мкм2 среди новообразований без метастазов, р=0,037). Одновременно с этим, величина ядерно-клеточного соотношения констатировано достоверно выше в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичников с наличием метастазов (0,49±0,012, р=0,045), которые отличаются крайне низкой средней продолжительностью жизни больных (7,6 мес., р < 0,001). При подсчете митотической активности неопластических клеток достоверно большие значения митотического индекса выявлены в условиях метастазирования карциномы в другие органы и ткани (6,2±1,920/00, р=0,023), а удельная доля патологических митозов констатировалась статистически незначимо выше (40,4% против 31,8, р=0,340). Муцинозные злокачественные неоплазмы яичников с высоким риском метастазирования отличаются несколько меньшей долей стромального компонента и значимо более высоким значением объёмной доли некротизированных тканей (6,3±0,2% против 2,7±0,15%, р=0,02). Очевидно, что площадь некротизированных тканей играет решающее значение в прогнозе возможной прогрессии карциномы, в то время как объёмные доли паренхимы в исследуемых группах практически не отличаются. Как видно, увеличение плотности васкуляризации неоплазмы резко повышает риск появления раковых депозитов в других органах (p=0,013). Одновременно с этим установлено достоверное нарастание количества свободных клеток стромы в группе неоплазм без раковых депозитов в органах и тканях по сравнению с метастазирующими новообразованиями (p-0.042). Это позволяет предположить, что увеличение количества свободных клеток в строме муцинозного рака способствует снижению риска развития вторичных неопластических очагов. Случаи муцинозных злокачественных новообразований яичников, в которых количество клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA было 64,3% и выше отличаются высокой склонностью к формированию неопластических депозитов (p<0,01). Подобная участь подстерегает и пациенток, в опухолевых клетках которых диагностируется суперэкспрессия онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01). Визуализация bcl-2 для таких случаев не характерна.

На основании полученных сведений нами разработана модель расчета вероятности наличия метастазов муцинозного рака яичников.

где        Х1 – средняя площадь ядра опухолевой клетки (мкм2);

       Х2 – удельная доля стромы в опухолевом узле (0/0);

       Х3 – удельная доля некротизированных тканей в опухолевом узле (%);

       Х4 – количество сосудов микроциркуляторного русла на 10000 мкм2 площади стромы;

Х5 - количество свободных клеток подсчитывается на 10000 мкм2 площади стромы.

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска метастазирования, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска метастатических отсевов.

Мезонефроидный рак.

В группу наблюдения вошли 20 женщин, страдающих раком яичника мезонефроидного строения, что составило 5,7% всей выборки. Метастазы констатировались у 60,0% больных. Топография метастазов представлена в таблице 5.

Таблица 5

Частота метастазов различной локализации у 20 больных со злокачественными мезонефроидными неоплазмами яичников

Локализация метастазов

Число наблюдений

абс. число

%

Брюшина

2

10,0

Большой сальник

4

20,0

Лимфатические узлы

4

20,0

Диафрагма

2

10,0

Плевра

0

0,0

Пупок

0

0,0

Без метастазов

8

40,0

Таблица 6

Выживаемость пациенток со светлоклеточным овариальным раком

Показатель

С момента постановки диагноза, мес

1-12

13-36

37-60

61 и более

Количество умерших больных

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

13

65,0

7

35,0

0

0,0

0

0,0

При этом средняя продолжительность жизни составила 9,8 месяца, а 5-летний рубеж не пережила ни одна женщина.

При анализе параметров площади раковой клетки мезонефроидного гистологического варианта овариальной карциномы, наибольшие размеры выявлены в опухолях без метастатических отсевов в другие органы и ткани (130,0±1,16 мкм2, р=0,004), а площадь ядра опухолевой клетки констатировалась статистически значимо выше (52,9±0,73 мкм2 против 45,5±1,02 мкм2, р=0,007). Одновременно с этим, величина ядерно-клеточного соотношения констатировано достоверно выше в злокачественных мезонефроидных новообразованиях яичников с наличием метастазов (0,51±0,008 и 0,41±0,003 соответственно, р=0,001), которые отличаются крайне низкой средней продолжительностью жизни больных (6,3±5,13 мес., р=0,01). Средняя плоидность ядер клеток опухоли без метастатической активности составила 3,60±0,026 с, в то время как при наличии опухолевых депозитов, плоидность клеточного ядра ракового эпителия равнялась 2,89±0,013 с. При этом выявленные различия показывали статистическую достоверность (р=0,024). При диагностике уровня митотической активности неопластических клеток наименьшие значения митотического индекса выявлены в условиях метастазирования карциномы в другие органы и ткани (6,0±2,550/00, р = 0,042), а удельная доля патологических митозов констатировалась статистически незначимо ниже (54,0±15,21%, р=0,334). В ходе сравнения стромально-паренхиматозных взаимоотношений в исследуемых группах стало очевидным, что мезонефроидные злокачественные неоплазмы яичников с высоким риском метастазирования отличаются достоверно большей долей паренхиматозного компонента и значимо более низкими значениями объёмной доли некротизированных тканей (2,2±0,18% против 7,23±0,57%, р=0,03), в то время как в количестве стромального компонента отличий не выявлено. На основании наших изысканий позволительно заключить, что состояние микроциркуляторного русла в опухолевом узле имеет важное значение в прогнозе метастатического процесса. Увеличение количества кровеносных сосудов в мезонефроидной неоплазме приводит к увеличению перфузии крови через опухоль и резко повышает риск появления раковых депозитов в других органах. Также отмечается достоверное уменьшение площади и овальности клеточного ядра (округление) при одновременном уменьшении количества клеток в группе неоплазм с наличием раковых депозитов в органах и тканях по сравнению с неметастазирующими новообразованиями. Это позволяет предположить, что лимфоцитарная инфильтрация в строме мезонефроидной опухоли женских гонад способствует повышению риска развития вторичных неопластических очагов, тогда как при строме неоплазмы, богатой фибробластами, риск метастазирования минимальный. Отличительной особенностью метастазирующих карцином женских половых желез мезонефроидного гистологического типа являются увеличение уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,001) и количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01) с одновременным уменьшением элементов опухолевой паренхимы, содержащих рецепторы к прогестерону (p<0,05).

       На основании полученных данных удалось разработать способ прогнозирования наличия метастазов при отсутствии их клинических проявлений.

где        Х1 – средняя площадь опухолевой клетки (мкм2);

       Х2 – митотический индекс (0/00);

       Х3 – удельная доля «анэуплоидных» митозов (%);

       Х4 – объёмная доля некротизированных тканей в опухолевом узле (%).

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска метастазирования, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска метастатических отсевов.

       Эндометриоидный рак.

В группу наблюдения вошли 36 женщин, страдающих раком яичника эндометриоидного строения, что составило 10,3% всей выборки. Повторный опухолевый рост отмечен у 8 пациенток, при этом средний срок наступления рецидива составил 18,7±12,06 мес. Метастазы констатировались у 67,7% больных. Частота опухолевых отсевов показана в таблице 7.

Таблица 7

Частота метастазов различной локализации у 36 больных со злокачественными эндометриоидными неоплазмами яичников

Локализация метастазов

Число наблюдений

абс. число

%

Брюшина

3

8,3

Большой сальник

10

27,8

Лимфатические узлы

5

13,8

Диафрагма

0

0,0

Плевра

6

16,7

Пупок

0

0,0

Без метастазов

8

22,3

Таблица 8

Выживаемость пациенток с эндометриоидным овариальным раком

Показатель

С момента постановки диагноза, мес

1-12

13-36

37-60

61 и более

Количество умерших больных

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

5

13,9

13

36,1

13

36,1

5

13,9

При этом средняя продолжительность жизни составила 35,9 месяца, а 5-летняя выживаемость равнялась 13,9%.

Оценив морфометрические параметры неопластической клетки карцином яичников эндометриоидного гистогенеза, статистически достоверно большие размеры установлены в новообразованиях с возобновлением опухолевого роста в сравнении с безрецидивным раком (91,6±1,67 мкм2 против 76,7±1,56 мкм2, р=0,01). Подобная закономерность зафиксирована при сопоставлении периметров клеток неоплазм исследуемых групп (39,7±0,53 мкм и 36,0±0,5 мкм соответственно, р=0,048). Эндометриоидные карциномы яичников с высоким риском развития рецидива отличаются статистически достоверно большим содержанием РНК в опухолевых клеток (0,29±0,004 у.е. против 0,13±0,003 у.е. в безрецидивных, р=0,001). Одновременно с этим выявляются достоверно (р=0,02) высокие значения количества ДНК (0,32±0,006 у.е.) в ядрах клеток новообразований с возобновлением опухолевого роста, в то время как в клетках эндометриоидных карцином женских половых желез без рецидива этот показатель низкий (0,17±0,009 у.е.). Из этого следует и тот факт, что средняя плоидность ядер клеток карциномы яичника с высоким риском развития рецидива достоверно (р=0,042) отличается от показателей, характеризующих безрецидивный рак женских гонад. Так, плоидность равнялась 4,76±0,007 с, что было значимо выше, чем при нерецидивирующем раке (4,66±0,005 с). Полученные сведения убеждают, что для злокачественных эндометриоидных неоплазм яичника специфичны значения плоидности, превышающие паратетраплоидный набор (более 4с). Одновременно, новообразования с возобновлением опухолевого роста показывают максимальные значения плоидности, что свидетельствует о нарастании ядерного атипизма в них. Высокое значениями митотического индекса характерно для новообразований склонных к возобновлению неоплазматического роста (8,2±2,420/00 против 5,7±1,380/00 в безрецидивных, р=0,01). Одновременно с этим выявляются достоверно (р=0,008) высокие значения удельной доли анэуплоидных форм митоза (21,4±5,37%) в клетках новообразований с возобновлением опухолевого роста, в то время как в овариальных эндометриоидных карциномах без рецидива этот показатель низкий (12,0±4,42%). установлено, что опухолевый узел карцином с ранними (до 6 месяцев) рецидивами обладает значимо большей удельной долей анеуплоидных форм митозов в сравнении с безрецидивным раком (25,2% и 12,0% соответственно) и с новообразованиями, рецидивирующими в срок более 6 месяцев с момента радикального лечения (p=0,026). Одновременно с этим, максимальное накопление «летальных» для клетки форм митоза наблюдается в клетках новообразований, рецидивирующих поздно (ч/з 6 и более месяцев) – 33,1%. Нами установлена отрицательная сильная корреляционная зависимость срока наступления рецидива от удельной доли анеуплоидных патологических митозов в опухолевом узле эндометриоидной овариальной карциномы (r=-0,746, р=0,01). Таким образом, показатели митотического режима эндометриоидного рака является ценным критерием для прогнозирования возможного рецидива и определения индивидуального прогноза для больных первичными карциномами женских гонад. Объемная доля стромы в злокачественных новообразованиях эндометриоидного гистогенеза яичника с возобновлением опухолевого роста достоверно выше (36,3±4,21%), чем в опухолях без рецидива (13,6±3,68%, p=0,001). Объёмная доля паренхиматозного компонента в обеих наблюдаемых группах также различались значимо, этот показатель выше в группе эндометриоидных карцином женских гонад без возобновления опухолевого роста (85,3±4,45% против 56,3±5,24% соответственно, p=0,005). Наряду с этим наблюдается значительное уменьшения площади некрозов в группе карцином без рецидива в сравнении с рецидивирующим эндометриоидным раком яичников (1,2% и 7,5% соответственно). Неоспоримо, что рецидивирующие злокачественные эндометриоидные новообразования яичников в сравнении с безрецидивными отличаются значимо меньшим количеством сосудов (4,6 против 5,4 на 10000 мкм2 соответственно, р = 0,05) и снижением плотности васкуляризации опухоли (32,5 мкм2 против 41,0 мкм2 на 1000 мкм2 площади стромы), при этом средняя площадь сосудов в сравниваемых группах не имела достоверных различий. Иммуногистохимическая характеристика овариального рака эндометриоидного гистотипа, опасного развитием рецидива сходна с таковой при серозном раке яичников и выражается в суперэкспрессии онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01), увеличении уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01) и количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,05). Визуализация белка апоптоза bcl-2 крайне редка.

Установление различий патогистологических параметров исследуемых новообразований позволило нам разработать способ определения развития рецидива у женщин с эндометриоидным раком яичников.

где        Х1 – средняя площадь ядра опухолевой клетки (мкм2);

Х2 – уровень экспрессии рецепторов эстрогена в опухоли (балл);

Х3 - удельная доля «анеуплоидных» митозов от общего количества (%);

Х4 – митотический индекс (0/00);

Х5 – плотность васкуляризации на 1000 мкм2 площади стромы (мкм2).

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска рецидивирования, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска возобновления ракового процесса.

Последовательно определяем срок развития рецидива.

Y(мес) = 8,37 + 5,81*Х1 - 4,45*Х2 - 7,64*Х3 8,87*Х4 + 14,56*Х5 - 1,64*Х6,

где         Х1 – средняя площадь ядра опухолевой клетки (мкм2);

Х2 – уровень экспрессии рецепторов эстрогена в опухоли (балл);

Х3 - митотический индекс (0/00);

Х4 –удельная доля «анеуплоидных» митозов от общего количества (%);

Х5 – плотность васкуляризации на 1000 мкм2 площади стромы (мкм2);

Х6 - удельная доля площади паренхимы (%).

Величина ядерно-клеточного соотношения констатировано достоверно выше в злокачественных эпителиальных новообразованиях яичников с наличием метастазов (0,61±0,003, р=0,05), которые отличаются крайне низкой средней продолжительностью жизни больных (29,4±21,23 мес., р < 0,01). По нашим сведениям удельная доля патологических митозов является единственным достоверным показателем митотического режима опухоли, свидетельствующим в пользу возможности развития метастазов (46,5±10,42% против 38,5±8,74%, р=0,041). Эндометриоидные злокачественные неоплазмы яичников с высоким риском метастазирования отличаются меньшей долей паренхимы и значимо более высокими значениями объёмной доли некротизированных тканей (3,3±0,17% против 1,9±0,06%, р=0,034). Очевидно, что площадь некроза играет роль в прогнозе возможной прогрессии эндометриоидной карциномы яичников. При изучении квантиметрических показателей  микроциркуляторного русла констатировано, что группа метастазирующих эндометриоидных новообразований яичника отличается достоверно большим количеством сосудов в строме опухоли (5,9 против 2,2 шт/10000 мкм2), а также достоверно большей плотностью васкуляризации (39,8±1,05 мкм2/1000 мкм2) и площадью отёка стромы (20,9±0,43%). Эти сведения позволяют заключить, что состояние микроциркуляторного русла в опухолевом узле важный фактор прогноза метастатического процесса при эндометриоидном овариальном раке. Увеличение плотности васкуляризации неоплазмы резко повышает риск появления раковых депозитов в других органах. Чаще метастазируют те эндометриоидные карциномы яичников в туморозных клетках которых определяются антигены рецепторов к эстрогену (p<0,01) и суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01). При этом количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA, как правило превышает 84,1% (p<0,01).

Вышеперечисленные сведения позволили нам объективно оценить риск метастазирования овариального рака эндометриоидного гистологического типа. Мы предлагаем способ компьютерного анализа вероятности опухолевой диссеминации эндометриоидного рака яичников.

где        Х1 – средняя площадь ядра опухолевой клетки (мкм2);

Х2 – уровень экспрессии рецепторов эстрогена в опухоли (балл);

Х3 – митотический индекс (0/00);

Х4 – плотность васкуляризации на 1000 мкм2 площади стромы (мкм2).

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска метастазирования, в то время как 0,5 < Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска метастатических отсевов.

Выводы.

  1. Наименьшая продолжительность жизни констатируется при мезонефроидном гистологическом типе овариального рака – 9,8 месяцев, а 5-летняя выживаемость не установлена, в тоже время при серозной, эндометриоидной и муцинозной карциноме яичников средняя продолжительность жизни больных равнялась 22,1 месяца; 35,9 месяцев; 39,5 месяцев соответственно и 5-летняя выживаемость составила 5,4%; 13,9%; 30,6% соответственно.
  2. Муцинозный рак женских гонад в сравнении с серозной и эндометриоидной карциномами яичников проявляет меньшую агрессивность, что проявляется в менее частом наступлении рецидивов (в 19,4% случаев), причем срок повторного развития новообразования 33,0 месяца, а также реже диагностируются метастазы (29,2% наблюдений) против (66,7% случаев) серозного и эндометриоидного овариального рака.
  3. Рецидив рака яичников сочетается с высокой достоверностью со следующими морфологическими критериями:

при серозном раке:

  • с увеличением ядерно-клеточного отношения (p=0,006), количества РНК в опухолевой клетке (p=0,048), митотического индекса в карциноме (p=0,043), удельной доли паренхимы в туморозном узле (p=0,05), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,001), числа клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01);
  • со снижением площади неопластической клетки (p=0,042), объемной доли стромы в карциноме (p=0,01), плотности васкуляризации новообразования (p=0,03), количества свободных клеток стромы в раковом узле (p=0,05), уровня экспрессии антигенов bcl-2 и рецепторов к прогестерону (p<0,01 и p<0,05);

при муцинозном раке:

  • с нарастанием площадей опухолевой клетки (p=0,038), ядра (p=0,048), плоидности (p=0,046), количеств патологических митозов (p=0,007), объемной доли паренхимы в новообразовании (p=0,035), плотности васкуляризации опухолевого узла (p=0,05), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01);
  • со снижением  объемной доли стромы в карциноме (p=0,006), уровня экспрессии антигенов bcl-2 (p<0,001);

при эндометриодном раке:

  • с увеличением площади клетки  (p=0,01), количества ДНК (p=0,02), РНК (p=0,001), плоидности (p=0,042), митотического индекса (p=0,01), анеуплоидных фигур (p=0,008), объемной доли стромы (p=0,001), некрозов (p=0,004), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01), количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,05);
  • со снижением плотности васкуляризации новообразования (p=0,045), уровня экспрессии антигенов bcl-2 (p<0,001);
  1. Метастаз злокачественных эпителиальных опухолей яичников возникает при:

серозном раке:

    • увеличении ЯКО (p=0,05, объемной доли некроза (p=0,04), плотности васкуляризации новообразования (p=0,02) площади отёка стромы (p=0,046), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,05), количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01);

муцинозном раке:

  • возрастании площади ядра раковой клетки (p=0,037), ЯКО (p=0,045), митотического индекса (p=0,023), объемной доли некроза в карциноме (p=0,02), плотности васкуляризации опухоли (p=0,013), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01), количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01);
  • снижении количества клеток в туморозной строме (p=0,042), уровня экспрессии антигенов рецепторов к прогестерону (p<0,05);

эндометриодном раке:

  • увеличении ЯКО (p=0,05), патологических форм митозов (p=0,041), объемной доли некроза и отека в карциноме (p=0,034; 0,049), плотности васкуляризации неоплазмы (p=0,05), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,01), количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53 (p<0,01);

мезонефроидном раке:

  • увеличение ЯКО (p=0,001), объемной доли паренхимы (p=0,006), отека (p=0,049), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену (p<0,001), количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01);
  • уменьшение площади клетки (p=0,004), плоидности (p=0,024), митотического индекса (p=0,042), клеток стромы (p=0,042), уровня экспрессии антигенов рецепторов к прогестерону (p<0,05).
    1. Для достоверного предсказания рецидива и метастазов рака яичников наиболее информативен комплекс современных методов: цифровая квантиметрия, компьютерная цитофотометрия, плоидометрия, иммунногистохимический метод. Интеграция полученных показателей обеспечивает диагностику рецидивов у 75-89,5% пролеченных больных и метастазов у 77,8-85,7%, что позволяет производить адекватное лечение, улучшая прогноз заболевания.

Практические рекомендации.

  1. Критериями высокого риска развития рецидива рака яичников различных гистологических форм при клинико-морфолоическом анализе являются:

для серозного рака:

  • увеличение ядерно-клеточного отношения (0,54), количества РНК в опухолевой клетке (0,14 у.е.), митотического индекса в карциноме (6,83%0), удельной доли паренхимы в туморозном узле (77,3%), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53, числа клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA (p<0,01);
  • снижение площади неопластической клетки (58,8 мкм2), объемной доли стромы в карциноме (26,0%), плотности васкуляризации новообразования (32,1 мкм2/1000 мкм2), количества свободных клеток стромы в раковом узле (8,4 шт/10000 мкм2), уровня экспрессии антигенов bcl-2 и рецепторов к прогестерону;

для муцинозного рака:

  • нарастание площадей опухолевой клетки (95,8 мкм2), ядра (40,4 мкм2), плоидности (4,5 с), количеств патологических митозов (1,43 %), объемной доли паренхимы в новообразовании (74,9 %), плотности васкуляризации опухолевого узла (53,1 мкм2/1000 мкм2), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53, уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену;
  • снижение объемной доли стромы в карциноме (21,0 %), уровня экспрессии антигенов bcl-2;

для эндометриодного рака:

  • увеличение площади клетки  (91,6 мкм2), количества ДНК (0,32 у.е.), РНК (0,29 у.е.), плоидности (4,76 с), митотического индекса (8,2 0/00), анеуплоидных фигур (21?4 %), объемной доли стромы (36?3 %), некрозов (7,5 %), суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53, уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену, количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA;
  • снижение плотности васкуляризации новообразования (32,5 мкм2/1000 мкм2), уровня экспрессии антигенов bcl-2;

2. Оптимальными морфологическими критериями высокого риска метастазирования овариальной карциномы для следующих его гистологических форм являются:

для серозного рака:

    • увеличение ЯКО (0,55), объемной доли некроза (7,0%), плотности васкуляризации новообразования (49,1 мкм2/1000 мкм2) площади отёка стромы (19,5%), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену, количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA;

для муцинозного рака:

  • возрастание площади ядра раковой клетки (43,3 мкм2), ЯКО (0,49), митотического индекса (6,2 %0), объемной доли некроза в карциноме (6,3 %), плотности васкуляризации опухоли (56,0 мкм2/1000 мкм2), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену, количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA, суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53;
  • снижение количества клеток в туморозной строме (11,4 шт/10000 мкм2), уровня экспрессии антигенов рецепторов к прогестерону;

для эндометриодного рака:

  • увеличение ЯКО (0,61), патологических форм митозов (46,5 %), объемной доли некроза и отека в карциноме (3,3 %; 20,9 %), плотности васкуляризации неоплазмы (39,8 мкм2/1000 мкм2), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену, количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA, суперэкспрессией онкогена-супрессора mtp53;

для мезонефроидного рака:

  • увеличение ЯКО (0,51), объемной доли паренхимы (84,4 %), отека (13,8 %), уровня экспрессии антигенов рецепторов к эстрогену, количества клеток, экспрессирующих антигены клона PC10 PCNA;

уменьшение площади клетки (100,1 мкм2), плоидности (2,89 с), митотического индекса (6,0 0/00), клеток стромы (8,17 шт/10000 мкм2), уровня экспрессии антигенов рецепторов к прогестерону (p<0,05), которые должны использоваться в повседневной онкогинекологической и патологоанатомической практике.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Новичков Е.В. Зависимость выживаемости больных серозным и муцинозным раком яичников от степени гистологической дифференцировки опухоли / Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Материалы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии», Москва. - 2003. – С.20-21.
  2. Новичков Е.В. Морфометрический анализ рака яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев // Материалы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии», Москва. - 2003. – С.35-37.
  3. Новичков Е.В. Прогностическое значение слизеобразования в серозных цистаденокарциномах яичников /Е.В. Новичков, Е.Н. Федорова, М.А. Варавко// Материалы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии», Москва. - 2003. – С.39-40.
  4. Новичков Е.В. Морфометрические особенности рецидивирующих аденокарцином яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Материалы IX научной конференции «Новые направления и разработки в онкоморфологии», Москва. - 2003. – С.37-39.
  5. Новичков Е.В. Прогностическое значение экспрессии прогестероновых  рецепторов в злокачественных эпителиальных опухолях яичников /Е.В. Новичков, Е.Н. Фёдорова, А.А. Вотинцев, М.А. Варавко//  Нижегородский медицинский журнал. -  2003. -  №2. С. 62-64.
  6. Новичков Е.В. Зависимость продолжительности жизни больных раком яичников от морфометрических особенностей и гормонального статуса опухоли / Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Тюменский медицинский журнал. – 2003. - №3-4. – С.11-12.
  7. Новичков Е.В. Особенности стромально-паренхиматозных взаимоотношений в метастазирующих и рецидивирующих карциномах яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Тюменский медицинский журнал. – 2003. -  №3-4.– С.109-110.
  8. Новичков Е.В. Анализ морфометрических параметров опухолевых клеток как прогностический признак у больных раком яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Пермский медицинский журнал. 2003. -  №3-4. С.56-60.
  9. Новичков Е.В. Морфометрические и иммуногистохимичес-кие критерии прогноза у больных серозным и муцинозным раком яичников /Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Архив патологии. 2003. Т.65, №5. С.29-32.
  10. Новичков Е.В. Индекс ДНК в  опухолевых клетках как фактор прогноза у больных раком яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Вестник РГМУ. – 2004. – Т.34, №3. – С.102-103.
  11. Новичков Е.В. Прогностическое значение определения количества РНК у больных раком яичников /Е.В. Новичков// Вестник РГМУ. – 2004. – Т.34, №3. – С.103.
  12. Новичков Е.В. Актуальные вопросы прогноза рецидивирования злокачественных эпителиальных опухолей яичника /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы: Магнитогорск, 2004. – С.172-175.
  13. Новичков Е.В. Значение митотического режима в прогнозе рецидива рака яичников и определении выживаемости больных /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы, Магнитогорск. - 2004. – С.221-224.
  14. Новичков Е.В. Прогностическая значимость слизеобразования в опухолях яичников /Е.В. Новичков, М.А. Варавко//Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы, Магнитогорск. - 2004. – С.167-168.
  15. Новичков Е.В. Общая характеристика опухолей яичников по материалам онкологического отделения РПАБ /Е.В. Новичков, Н.Л. Нанинец//Архив КОМИ филиала Кировской государственной медицинской академии. - 2004. – Т.2, №1. – С.41-44.
  16. Новичков Е.В. Использование систем анализа телевизионного изображения при определении индивидуального прогноза рака яичников у женщин разного возраста /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов//Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип» . - 2005. – С. 94-99.
  17. Новичков Е.В. Соотношение стромы, паренхимы и некрозов в опухолевом узле как критерий прогноза рака яичников у пациентов разных возрастных групп /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов//Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип» . - 2005. – С. 197-202.
  18. Новичков Е.В. Выживаемость больных раком яичников в Кировской области и Чувашской республике /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, Е.Н. Федорова//НМЖ. Здравоохранение ПФО. – 2005. - №1. – С.75-77.
  19. Новичков Е.В. Количественная характеристика компонентов стромы в прогнозе рецидивирования рака яичников/Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Архив патологии. 2005 Т.67, №4 - С.29-32.
  20. Новичков Е.В. Некоторые морфологические критерии рецидивирования рака яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: материалы республиканской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры патологической анатомии ИГМА и 15-летию РПАБ. – Выпуск 4. – Ижевск, 2005. – С. 134-137.
  21. Новичков Е.В. Значение морфометрии стромы опухоли при прогнозировании продолжительности жизни больных раком яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Пермский медицинский журнал. 2005. - Т.22, №2. С. 113-119.
  22. Новичков Е.В. Микроморфометрический и иммуногистохимический анализ стромальных компонентов опухоли в доклинической диагностике рецидива овариального рака /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// X научная конференция «Новые направления и разработки в онкоморфологии». - Москва, 2005. – С. 26-28.
  23. Новичков Е.В. Доклиническая диагностика рецидива серозного рака яичников по данным исследования плоидности /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// X научная конференция «Новые направления и разработки в онкоморфологии». - Москва, 2005. – С. 113-115.
  24. Новичков Е.В. Прогностическая роль пролиферативной активности клеток рака яичников при его рецидивировании/Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Актуальные вопросы судебно-медицинской теории и практики: сборник научных работ. – Киров, 2005. – С.72-75.
  25. Новичков Е.В. Приоритетные исследования рака яичников в прогностическом аспекте /Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Актуальные вопросы судебно-медицинской теории и практики: сборник научных работ. – Киров, 2005. – С.76-78.
  26. Новичков Е.В. Значение морфометрии сосудов микроциркуляторного русла карцином яичника в прогнозе имплантационного метастазирования /Е.В. Новичков// Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии». – СПбМАПО, 2005. – С.183-184.
  27. Новичков Е.В. Состояние коллагеновых волокон стромы овариальной карциномы при прогнозе метастазирования /Е.В. Новичков// Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической патоморфологии». – СПбМАПО, 2005. – С.184-186
  28. Новичков Е.В. Использование морфометрической характеристики опухолевых клеток в диагностике пограничных неоплазм яичников /Е.В. Новичков, Н.Л. Нанинец// Госпитальный архив. - 2005. – Т.3, №1-2. – С. 12-16.
  29. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной карциномой яичников в климактерическом периоде и постменопаузе /Е.В. Новичков// Вятский медицинский вестник. – 2005 - №3-4. – С.52-55.
  30. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной карциномой яичников детородного возраста. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Вятский медицинский вестник. – 2005 - №3-4. – С.55-59.
  31. Новичков Е.В. Клинико-морфологическая характеристика серозных овариальных карциному женщин детородного возраста в климактерическом периоде и постменопаузе. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип» . - 2006. – С. 98-104.
  32. Новичков Е.В. Экологическое состояние и рак яичников в районах Кировской области /Е.В. Новичков, А.Е. Колосов, Д.Е. Мильчаков// Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип». - 2006. – С. 147-150.
  33. Новичков Е.В. Квантиметрическая характеристика стромы опухолевого узла у пациенток разных возрастных групп в прогностическом аспекте. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип», 2006. – С. 176-181.
  34. Новичков Е.В. Плоидометрические и иммуногистохимические сопоставления в практике доклинической диагностики рецидива рака яичников. /Е.В. Новичков, А.Е. Колосов, А.А. Вотинцев// Российские медицинские вести. 2006 №1 - С.46-49.
  35. Новичков Е.В. Иммуногистохимическая диагностика в прогнозе серозного овариального рака. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Высокие технологии в морфологии, их значение в клинике и перспективы внедрения в практическое здравоохранение: Материалы I съезда патологоанатомов Республики Беларусь – Мн.: РУМЦ ФВН. - 2006. – С.8-10.
  36. Новичков Е.В. Зависимость прогноза рака яичников от экспрессии рецепторов к половым гормонам и пролиферативной активности. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Архив патологии. 2006. - Т.68, №2. С.10-13.
  37. Новичков Е.В. Значение гистоспектрофотометрических параметров опухоли в прогнозе метастазирования серозной овариальной карциномы. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Пермский медицинский журнал. 2006. -  Т.XXIII, №2. С. 87-93.
  38. Новичков Е.В. Значение морфометрии компонентов стромы карцином яичника в прогнозе имплантационного метастазирования. /Е.В. Новичков// Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - №1 С. 101-103
  39. Новичков Е.В. Компьютерная морфометрия параметров опухоли в прогнозе метастазирования овариальной карциномы. /Е.В. Новичков, О.Н. Новичкова// Верхневолжский медицинский журнал, спец. выпуск, 2006. – С. 51-52.
  40. Новичков Е.В. Клинико-морфологические особенности серозного рака яичников в районах Кировской области. /Е.В. Новичков, Д.Е. Мильчаков, А.А. Вотинцев// Вестник Чувашского государственного университета. – 2006. - №2. – С. 129-136.
  41. Новичков Е.В. Обоснование благоприятного прогноза серозного овариального рака у женщин фертильного возраста. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Вятский медицинский вестник. – 2006. - №3-4. – С. 38-43.
  42. Новичков Е.В. Использование гистоспектрофотометрии при установлении прогноза серозного овариального рака у пациенток разного возраста. /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев// Вятский медицинский вестник. – 2006. - №3-4. – С. 22-27.
  43. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной рецидивирующей карциномой яичников. /Е.В. Новичков// Вятский медицинский вестник. – 2007. - №2-3. – С. 102-104.
  44. Новичков Е.В. Значение морфометрических параметров опухоли в прогнозе метастазирования серозной овариальной карциномы. /Е.В. Новичков// Медицинские вести Северного Кавказа. – 2006. - №4. – С. 16-20.
  45. Новичков Е.В. Прогноз рецидивирования муцинозного рака яичников при учете фото- и плоидометрических параметров первичной опухоли. /Е.В. Новичков// Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука:  итоги и перспективы». - Саратов. - 2006. – С. 98-99
  46. Новичков Е.В. Диагностика метастазов серозной овариальной карциномы. /Е.В. Новичков// Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип». - 2007. – С. 175-178.
  47. Новичков Е.В. Зависимость метастазирования серозной овариальной карциномы от количества наборов хромосом в неопластической клетке. /Е.В. Новичков// Сборник научных работ сотрудников АНО «МСЧ АГ и ОАО «ММК». – Магнитогорск: ООО «МиниТип». - 2007. – С. 178-181.
  48. Новичков Е.В. Морфометрические критерии метастазирования серозного рака яичников в доклинической диагностике. /Е.В. Новичков// Материалы 41-й всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень. – 2007. – С. 132.
  49. Новичков Е.В. Диагностика этапа метастазирования серозного рака яичников. /Е.В. Новичков// Материалы 41-й всероссийской конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины». - Тюмень. – 2007. – С. 132-133.
  50. Новичков Е.В. Патоморфологические критерии прогноза рецидива муцинозного рака яичников. /Е.В. Новичков// Материалы юбилейной Х итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 20-летию Кировской ГМА. – Киров. – 2007. – С. 60.
  51. Новичков Е.В. Прогноз метастазирования мезонефроидного рака яичников. /Е.В. Новичков, М.А. Варавко// Материалы II международной научной конференции молодых ученых-медиков. – Курск. – 2008. – С. 172-174.
  52. Новичков Е.В. Критерии прогноза рецидивирования эндометриоидного рака яичников. /Е.В. Новичков, М.А. Варавко// Сборник материалов VII всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине. – Тула. – 2008. – С. 131-132.
  53. Новичков Е.В. Определение степени риска рецидива овариального рака по данным морфометрического и иммуногистохимического исследования первичной опухоли.  /Е.В. Новичков, А.Е. Колосов// Межрегтональный сборник научных трудов, посвященный 80-летию патологоанатомической службы Рязанской области. – Рязань-Москва. – 2008. – С. 23-26.
  54. Новичков Е.В. Современные аспекты этиопатогенеза и диагностики опухолей яичников. /Е.В. Новичков, К.В. Эль-Альван, В.В. Овчинников, С.А. Дворянский //Сборник научных трудов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - Киров. – 2008. – С. 121-128.
  55. Новичков Е.В. Морфологическая характеристика и прогноз рецидива эндометриоидного рака яичников. /Е.В. Новичков, О.Н. Новичкова// Уральский медицинский журнал. 2008. - №5. С. 75-78.
  56. Новичков Е.В. Патоморфологическая характеристика и критерии прогноза рецидивирования муцинозного рака яичников. /Е.В. Новичков, О.Н. Новичкова// Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова.  2009. - №3. С. 16-21.

Патенты РФ на изобретения:

  1. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной и эндометриоидной карциномой яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, П.Г. Чупраков// Патент РФ на изобретение №2263912 от 20.07.2005.
  2. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных  серозной карциномой яичника детородного возраста /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Патент РФ на изобретение №2290640 от 27.12.2006.
  3. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных  серозной карциномой яичника в климактерическом периоде и постменопаузе /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов//Патент РФ на изобретение №2291435 от 10.01.2007.
  4. Новичков Е.В. Способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Патент РФ на изобретение №2290078 от 27.12.2006.
  5. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности безрецидивного периода у больных серозным раком яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов// Патент РФ на изобретение №2299018 от 27.04.2007.
  6. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных  серозной рецидивирующей карциномой яичников /Е.В. Новичков, А.А. Вотинцев, О.Т. Ефремов//Патент РФ на изобретение №2297788 от 27.04.2007.
  7. Новичков Е.В. Способ прогнозирования метастазирования мезонефроидного рака яичников /Е.В. Новичков, О.Т. Ефремов// Патент РФ на изобретение №2354302 от 10 мая 2009.
  8. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных муцинозной карциномой яичников /Е.В. Новичков, Г.В. Сычугов// Патент РФ на изобретение №2354303 от 10 мая 2009.
  9. Новичков Е.В. Способ прогнозирования продолжительности жизни больных мезонефроидной карциномой яичников /Е.В. Новичков, О.Т. Ефремов// Патент РФ на изобретение №2357673 от 10 июня 2009.

На правах рукописи

НОВИЧКОВ

ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

Патоморфологические критерии прогноза возобновления опухолевого роста и метастазирования рака яичников

14.03.02-  патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной

степени доктора медицинских наук

Челябинск – 2010

Отпечатано в издательстве ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава». Объём 2 п.л. Формат 64х84. Гарнитура «Times New Roman Cyr». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.