WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ИСАЕВА  РАУШАН  БИНОМОВНА



ОСОБЕННОСТИ 

СОЧЕТАННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ  ПАТОЛОГИИ 

У  ДЕТЕЙ 

В  ЭКОЛОГИЧЕСКИ  НЕБЛАГОПОЛУЧНЫХ  РЕГИОНАХ

ПРИАРАЛЬЯ

14.00.09. Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора  медицинских наук

Москва  -  2007

Работа выполнена в  Казахском национальном  медицинском университете  им. С.Д. Асфендиярова  и  НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук 

Научные  консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Мажитова Зайра Хамитовна

Доктор медицинских наук, профессор Смирнов Иван Евгеньевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор  Балаболкин Иван Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Римарчук Галина Владимировна

Доктор биологических наук, профессор Федосеева Вера Николаевна

Ведущая организация:

Московская медицинская академия имени И. М. Сеченова Росздрава

Защита состоится 18 декабря 2007 г.  в 13 час.  на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01. при Государственном учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991,  Москва, Ломоносовский пр., 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат  разослан 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного  совета,

кандидат медицинских наук  А. Г. Тимофеева

  ОБЩАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА  РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Осознание значимости влияний окружающей среды на здоровье детей нашло свое отражение в документах ООН по правам ребенка, проведении Всемирных саммитов по экологически обусловленному здоровью детей и декларациях по выживанию, защите и развитию детей для их безопасного и здорового будущего (I.Sandler, 2001; K.Olden et al., 2005; T.M.Edwards et al., 2007). Негативное воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды  на здоровье населения приобрело особую значимость для Казахстана. Трагедия умирающего Аральского моря обусловила экологическую катастрофу природы огромного региона Центральной Азии и населения, проживающего на этой территории. В связи с этим чрезвычайно важным, с позиций человеческого здоровья, является определение уровней химических и токсических веществ, пестицидов и радионуклидов в компонентах окружающей среды и организме детей для прогнозирования возникновения хронической патологии органов и систем, врожденных пороков развития (S.Jensen et al.,1997). Наряду с изучением воздействия факторов окружающей среды Приаралья на физическое и психическое развитие детей, очень важными являются исследования воздействия химических и радиационных факторов этого региона на геном растущего организма. Требует изучения  мутагенность сочетанных воздействий химических экотоксикантов на генетические структуры детского организма (Ю.А. Ревазова, 2001; Н.А. Жученко, 2006г.). Это позволит  определить закономерности формирования и возможные пути прогнозирования сочетанных форм хронической патологии у детей Приаралья, что необходимо  для разработки  стратегии и тактики первичной и специализированной медицинской помощи детям в опасных регионах экологических катастроф, которые могут произойти в любое время и в любом месте земного шара (Г.Г.Онищенко, 2006).

Анализ состояния здоровья и вариантов течения различных форм патологии в совре­менных условиях показал, что при хронической патологии демографическая ситуация проявляется замедленной сменой поколений, отсутствием прироста населения, небольшой средней продолжительностью жизни и измененным патоморфозом (Г.В.Римарчук, 2003; С.А. Bradley et al., 2005). Поэтому правительства должны обеспечить повышение благосостояния населения особенно  в  экологически опасных регионах  и  осуществлять там специализированную защиту уязвимых групп населения. Это особенно справедливо в отношении детей, которые не имеют возможности выбора своей среды обитания, условий проживания и рациона питания. Кроме того, они обладают ограниченной способностью понимания долгосрочных последствий  критических эффектов нездоровой среды  обитания. 

Для решения  этих проблем вовлекается  все большее  число различных специалистов  на всех уровнях, особенно в рамках научно-технического сотрудничества по представлению ЮНЕСКО. Можно полагать, что  в ближайшем будущем  всеми будет признано, что только совместными усилиями ученые смогут достичь качественно нового уровня знаний и технологий для  эффективно защиты окружающей среды и  здоровья детского населения экологически неблагополучных регионов.  Такая работа  активно проводится в Республике Казахстан в рамках Государственных научно-технических программ: «Экологически зависимые заболевания у детей Приаралья, обусловленные действием химических токсических веществ окружающей среды» (№ гос. регистрации 0194 РК 01024), «Влияние неблагополучных факторов окружающей среды в регионе экологического бедствия Республики Казахстан» (№ гос. регистрации 0119 РК 00503), Международной научно-технической программы  «Оценка химической и радиационной нагрузки на организм детей региона экологической катастрофы Аральского моря и разработка стратегии их реабилитации», а также  на основании Договора о сотрудничестве  между Республиканским  государственным  казенным предприятием «Казахский  национальный  медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова» и  Государственным  учреждением  Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук.

Необходимость решения сложных  проблем взаимодействия растущего организма с неблагополучными условиями окружающей среды и непосредственное участие  в реализации  указанных выше научных программ  определили  цель и задачи  данной работы.

Цель исследования:  установить закономерности формирования сочетанной хронической патологии у  детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах Приаралья, для прогнозирования ее частоты  и обоснования программ  профилактики.

Задачи исследования:

  1. определить макро- и микроэлементный состав воздушных аэрозолей, питьевой воды и почвы Приаралья  и оценить накопление ксенобиотиков в биологических тканях детей, постоянно  проживающих в экологически  неблагополучных условиях;
  2. оценить динамику физического развития детей экологически неблагополучных регионов;
  3. определить структуру и  частоту выявления различных форм  сочетанной хронической патологии у детей, проживающих в регионах экологического неблагополучия;
  4. определить  изменения иммунной  системы  при хронической  соматической патологии  у детей Приаралья;
  5. оценить состояние хромосомного аппарата у детей постоянно проживающих  в  экологически неблагополучных регионах;
  6. определить пути прогнозирования сочетанного воздействия различных факторов окружающей среды на  формирование  хронической патологии  у детей.

Научная новизна.  Впервые с использованием  универсальных  ядерно-физических  методов  проведен аналитический мониторинг макро- и микроэлементного состава проб  аэрозолей, питьевой воды и почв  различных регионов Приаралья;  выявлены  значимые химические ксенобиотики этих сред, определены концентрации ведущих токсических  соединений в регионах экологического  неблагополучия,  существенно влияющие  на состояние здоровья детей, проживающих в этих зонах. Выделены экологически  опасные регионы с преимущественным воздействием на  растущий организм  солеобразующих аэрозолей и  зона с высокой концентрацией тяжелых металлов в аэрозолях и почве у объектов горно-добывающей и урановой промышленности Приаралья. Впервые в  выделенных зонах  экологического  неблагополучия установлены  нарушения физического развития детей,  которые характеризуются выраженной ретардацией и определяются значимым замедлением темпов  развития  и  полового созревания растущего организма .

Впервые выявлена  частота  и  клинико-морфологические особенности сочетанных форм хронической патологии у  детей, проживающих в различных  регионах  Приаралья, которые определяются существенной  наследственной отягощенностью, отсутствием  жалоб и болевого синдрома, измененным патоморфозом на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, преобладанием хронических болезней органов пищеварения и дыхания с  высокой степенью диспластических и дистрофических изменений цитологического статуса  слизистых оболочек.

Впервые определены иммунные показатели, характеризующие  экологически обусловленный синдром вторичного иммунодефицитного  состояния  у детей, проживающих в неблагополучных регионах. Установлены закономерности формирования и динамика структурных повреждений внутренних органов, характеризующиеся постепенным переходом дистрофических и диспластических клеточных процессов в метаплазию тканей с хронизацией патологии у детей экологически неблагополучных регионов.

Впервые обнаружено, что высокие концентрации аэрозолей  химических экотоксикантов и сочетанное воздействие  факторов малой интенсивности являются  ведущими причинами нестабильности генома у детей, постоянно проживающих в экологически неблагополучных регионах. Впервые выявлены особенности повреждений генома у детей Приаралья, которые характеризуются повышением частоты хромосомных аберраций хроматидного типа, значимым уменьшением интенсивности репарации индуцированных повреждений ДНК в клетках периферической крови и  увеличением  частоты асинхронной репликации гена р53 в интерфазном ядре на фоне сохраненного полиморфизма 72 кодона этого гена,  максимально выраженных  у детей, проживающих в зоне экологической катастрофы.

Впервые проведено этнотипирование гена р53 у детей, проживающих в экологически неблагополучных зонах. Установлено, что у детей-казахов содержание аргининовых аллелей (Arg/Arg) в 3 раза превышает уровни пролиновых аллелей (Pro/Pro), у русских детей, напротив, было  увеличено содержание аллеля Pro/Pro. Частота аргининовых аллелей 72 кодона 4 экзона гена р53 у детей, постоянно проживающих в Приаралье, соответствует таковым для азиатских популяций, что указывает на отсутствие грубых поломок хромосомного аппарата.

Впервые обнаружены  тесные положительные связи между частотой аберраций хромосомного типа и асинхронно реплицирующимся геном р53 у детей,  проживающих в благополучных  регионах,  что свидетельствует об отсутствии негативного влияния  на генетическое здоровье детей высоко засоленных аэрозолей окружающей среды. Впервые показано, что установленные цитогенетические и молекулярно-биологические показатели  состояния  здоровья  детей различных регионов Приаралья являются значимыми количественными  маркерами повреждающего действия экологически неблагоприятных  факторов  на растущий организм и могут  использоваться  для прогнозирования и разработки  программ  профилактики  и реабилитации детей на индивидуальном уровне.

Практическая значимость. Впервые в педиатрической практике внедрены ядерно-физические методы количественного определения содержания экотоксикантов в объектах окружающей среды и  биологических субстратах при обследовании детей, проживающих в  экологически неблагоприятных условиях. Установлено, что внедрение  комплекса экологической диагностики в 2,6 раза увеличивает эффективность выявления сочетанных форм хронической патологии. Доказано, что частота  сочетанных форм  хронической патологии определяется не только прямым действием экотоксикантов, но и  длительным воздействием экологических  факторов малой интенсивности, особенно в регионах с развитой горно-перерабатывающей и урановой промышленностью. Обосновано комплексное углубленное медицинское обследование детей, позволяющее выявлять ранние признаки повреждающих воздействий факторов окружающей среды и разработаны способы диагностики и  прогнозирования хронических болезней у детей, защищенные 9 патентами Республики Казахстан: способ диагностики хронического фиброзирующего альвеолита у детей; способ ранней диагностики миокардиодистрофий; способ диагностики хронического неинфекционного колита у детей на ранних стадиях; способ диагностики повреждений слизистой оболочки мочевых путей у детей; способ прогнозирования хромосомных повреждений у детей; способ диагностики последствий воздействия внешних причин у детей; способ диагностики последствий внешних причин; способ определение ущерба здоровью населения от воздействия отрицательных факторов окружающей среды,  способ оказания медико-экологической помощи населению.

Внедрение в практику. Установленные критерии оценки тяжести сочетанных форм хронической патологии у детей используются  в  клинических отделениях областной детской больницы и областной психоневрологической больницы (г.Кызылорда); в отделении «Экология и здоровье» Республиканской детской  клинической больницы  «Аксай» (г.Алматы) с высоким экономическим эффектом, в детской  городской клинической больницы № 1 (г.Алматы), в национальном детском реабилитационном центре «Урпак» (г.Алматы), в лаборатории инженерной экологии Института ядерной физики Национального ядерного центра Республики Казахстан (г.Алматы), в лаборатории цитологии Казахского НИИ онкологии и радиологии (г.Алматы), в  Федеральном центре  лечебной физкультуры и спортивной медицины Росздрава (г.Москва), в  гастроэнтерологическом отделении с гепатологической группой, в  отделении наследственных и врожденных  болезней органов дыхания, в лаборатории клинической биохимии и  в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований  НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (г.Москва). Основные положения диссертации включены в учебный курс для студентов педиатрических кафедр, аспирантов и клинических ординаторов Казахского национального  медицинского университета  им. С.Д. Асфендиярова.

По  материалам  диссертации опубликовано 106 научных работ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международной конференции «Экология и дети» (Алматы, 1996), на региональных научно-практических конференциях «Экология и дети» (Кзылорда,1998; Уральск,1999), на Европейском конгрессе педиатров (Амстердам,1998), на заседании рабочей группы стран VII региона (Гонконг,1999), на Всемирном конгрессе педиатров (Пекин,2001), на IV Конгрессе Европейского педиатрического неврологического общества (Баден-Баден, 2001), на XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), на Международном симпозиуме «Устойчивое использование природных ресурсов Центральной Азии» (Алматы, 2002); на международной конференции, посвященной 50-летию Республиканской детской клинической больницы «Аксай» (Алматы, 2004), на республиканском семинаре «Казахстанский план  действий: окружающая среда и здоровье детей» (Алматы, 2005), на Международной конференции «Окружающая среда и здоровье детей в Средней Азии» (Алматы,2005), на  III и IV Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004; 2005), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006), на ХI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы  педиатрии» (Москва, 2006), на XIV Конгрессе детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2007);  на 5-м Всероссийском съезде специалистов  по лечебной физкультуре и спортивной медицине (Москва, 2007).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 276 страницах текста и состоит из введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована  30 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы содержит  538 источников, из них  376 отечественных и  162 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ  РАБОТЫ

  Объем и методы исследований. Для решения поставленных задач было обследовано 1138 детей в возрасте от 3 до 16 лет, постоянно проживающих в Кзылординской области Республики Казахстан. Все обследованные дети  были  распределены на 4 группы:

1-ю группу составили 332 ребенка, проживающих  в Шиелинском районе, (свыше 400 км от Аральского моря) – район относительного благополучия;

2-ю группу составили  325 детей, проживаюших в Жалагашском районе, (от 200 до 400 км от Аральского моря) - зона экологического кризиса;

3-ю группу составили  331 детей, проживавших в Казалинском районе (территория шириною в 200 км от Аральского моря) – зона экологической катастрофы.

4-ю (референтную) группу составили  150 детей, проживавших в регионе экологического благополучия (п. Алатау, Алматинской области).

Такое районирование основано на  Постановлении Верховного Совета Республики Казахстан «О неотложных мерах по коренному преобразованию условий проживания населения Приаралья» от 18.01.1992 г.  (Рис.1)

Рис. 1. Экологически неблагополучные регионы Приаралья

Для изучения объектов окружающей среды и получения образцов из указанных регионов Приаралья  нами были проведены три полевые экспедиции совместно с участием сотрудников аналитической группы (зав. – канд. физ. мат. наук. И.Д.Горлачев) Института ядерной физики (дир. – канд. тех. наук А.Ж. Тулеушев) Национального ядерного центра (НЯЦ) Республики Казахстан. Среднесуточное содержание аэрозолей в воздухе определялось в соответствии с ГОСТом 17.2.4.05-83 «Охрана природы. Атмосфера». Образцы питьевой воды анализировали органолептическим, титриметрическим и спектрофотометрическим методами. Анализ содержания пестицидов в образцах питьевой воды проводили  методом  жидкостной хроматографии на хроматографе SCL-10Avp Shimadzu (Япония). Элементный анализ образцов почвы осуществляли титриметрическими методами (Е.Н.Дорохова, 1991). Для увеличения диапазона анализируемых микроэлементов в объектах окружающей среды и биологических тканях использовали комплекс адаптированных ядерно-физических методов:  рентгенофлюоресцентный анализ с  протонным возбуждением и атомно-абсорбционную спектрометрию в сочетании с атомизацией методом индуктивно связанной плазмы с масс-сепарацией, развитыми в отделе прикладной ядерной физики (зав. С.Н. Лукашенко) НЯЦ Республики Казахстан и  в аналитической  группе Института ядерной физики. 

Анализ радионуклидного состава образцов почвы проводился гамма-спектрометрическим методом. При этом в  качестве аналитов определяли концентрации радионуклидов: 226Ra, 232Th, 40K и 137Cs, что  позволило  рассчитать суммарную радиационную нагрузку в каждом регионе.

Для определения концентраций микроэлементов  в биологических образцах использовали методы резерфордовского обратного рассеяния (RBS) и рентгеновской флюоресценции с протонным возбуждением (PIXE) на  ускорителе УКП-2-1 (В.П. Голубев и соавт.,1990; А.Арзуманов и соавт., 1998). Эти же образцы  исследовались методом индукционно-связанной плазмы с масс-сепарацией (ICP MS). Всего методом PIXE определялись массовые фракции  следующих  16 элементов: Na, Mg, Al, Si, P, S, Cl, K, Ca, Ti, U, Cr, Mn, Fe, Ni, Cu, Zn, Bа (И.Д. Горлачев и соавт., 2004). 

Отбор детей в указанных регионах  осуществлялся методом сплошной случайной бесповторной выборки. Все исследования у детей выделенных регионов проводились в специализированном  отделении «Экология и дети» Республиканской детской клинической больницы «Аксай». Все дети наблюдались и обследовались в стандартизованных клинических условиях. Обследование включало: 1)         обязательное клиническое и лабораторное исследование согласно стандартам выявленного основного заболевания и сопутст­вующей патологии; 2) дополнительные методы исследования и инструментальная диагностика согласно стандартам основного заболевания и сопутст­вующей патологии; 3) специальные исследования и консультации специалистов:  анализ иммунного статуса,  генетические, гистологические и электронно-микроскопические исследования. Диагностика различных форм патологии у детей проводилась в соответствии с международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ-10).

Гистологическое исследование тканей легких проводили совместно с канд. мед. наук Э.Н. Шумковой. Исследования биопсий слизистой оболочки органов дыхания, пищеварения и выделения  были выполнены  в лаборатории гистологии Научного центра хирургии им. А.С. Сызганова (зав.- докт. мед. наук, проф. Г.В. Федотовских).

У всех обследованных детей определяли показатели об­щего анализа крови с использованием  гематологического анализатора АсТ diff 2 (Beckman Coulter). Насыщение крови кислородом измеряли автоматическим пульсоксиметром Oxycount® mini (Германия). Уровни интерлейкинов  исследовали с помощью наборов CYTELISA-IL и определение  содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови  больных проводили  спектрофотометрическим методом в лаборатории общей патологии ГУ НЦЗД РАМН (зав. -  д.м.н., проф. И.Е.Смирнов).

Функции  внешнего  дыхания изучали  с  помощью  автоматического  пневмотахометра Flowscreen фирмы Erich Eger (Германия).

Эхография органов брюшной полости проводилась с помощью  ультразвуковых систем SAL 38 A, SSH - 100A фирмы Toshiba с применением датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц.

Динамику физического развития детей выделенных регионов изучали  методами, рекомендованными к использованию при профилактических осмотрах (А.А.Баранов, В.Р. Кучма, Л.М.Сухарева, 2004). При этом проводилось одномо­ментное изучение показателей физического развития у детей разных возрастных групп и углубленное исследование функциональ­ного состояния и адаптивного статуса растущего организма (В.Р.Кучма,2001). 

Малые аномалии развития (МАР), как фенотипически очевидные врожденные  морфогенетические варианты, определяли по  качественным  и количественным параметрам имеющихся морфологических отклонений растущего организма. Фенотипическую оценку и частоту  врожденных пороков развития (ВПР) у детей определяли по  методикам, разработанным на  кафедре медицинской генетики ММА им. И.М.Сеченова (Н.П.Бочков,1994; 1997).

Комплексные иммунологические исследования были проведены нами в отделе клинической аллергологии и иммунологии НИИ кардиологии и внутренних болезней Министерства Здравоохранения Республики Казахстан (зав. – докт.мед.наук., проф. Т.Н. Нурпеисов).  Содержание иммуноглобулинов (Ig) G, А и М в сыворотке крови исследовали турбидиметрическим методом. Состояние клеточного иммунитета оценивали на основании анализа общего числа лимфоцитов и их субпопуляций с помощью  панелей моноклональных антител (МАТ)  к поверхностным дифференцировочным антигенам  и  проточного цитометра EpicsXL-MCL фирмы «Beckman Coulter». Для  анализа степени вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС) у детей определяли лейко-Т-лимфоцитарный индекс (ЛТИ), который вычисляли  как соотношение абсолютного числа лейкоцитов к абсолютному числу Т-лимфоцитов  (Р.М.Хаитов и соавт., 2002).

Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови исследовали преципитацией  в  полиэтиленгликоле  с молекулярной массой 6000 D (Мазина Н.М. и др.,1991).

Фагоцитарную активность  нейтрофилов определяли по фагоцитарному индексу - процентному содержанию фагоцитирующих нейтрофилов  и  фагоцитарному числу - среднему числу микроорганизмов, поглощенных одним нейтрофилом.

Цитогенетические исследования были выполнены в отделе мутагенеза Института общей генетики и цитологии Министерства образования и науки Республики Казахстан (зав. – докт. биол. наук, проф., академик Национальной академии наук Н.Б.Ахматуллина). Исследования состояния генома у детей включали: изучение частоты и структуры хромосомных и хроматидных аберраций; анализ асинхронной репликации гена р53 в интерфазном ядре; изучение полиморфизма этого гена; анализ интенсивности репарации индуцированных повреждений ДНК в клетках периферической крови. Учитывались изменения не только структуры хромосом, отдельных генов, участвующих в репарации, но и динамика их функционального состояния (Гинтер Е.К., 2003;  Gesser S.M., 2002; Ehrenhofer-Murray A.E., 2004).

У всех наблюдавшихся детей было получено добровольное информированное согласие и гарантировано лечение выявленных форм патологии с доказанной эффективностью.

Статистическую обработку проводили с применением пакета прикладных программ Statistica® версии 6.0. Использовали ранговый анализ вариаций с последующим парным сравнением показателей в группах (тест Манна-Уитни) при значениях р<0,05. Для срав­нения групп проводили анализ таблиц сопряженности с применением критерия 2 (С.Н.Лапач, 2001). Для выяснения  связей использовался корреляционный анализ, для прогнозирования формирования сочетанной хронической патологии применяли методы математического моделирования (Жданов С.А., 1998).

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЙ  И  ИХ  ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные комплексные исследования с использованием современных физико-химических методов позволили нам впервые  осуществить  экологический мониторинг окружающей среды Приаралья и выявить ведущие факторы ее загрязнения. Определение радиационной нагрузки показало, что  γ-фон в населенных пунктах региона  находится в диапазоне 0,098-0,168 мкЗв/час и не превышает средних значений для мест с нормальным радиационным фоном (0,1 мкЗв/час) при уровне вариаций 0,05-0,17 мкЗв/час. Средние уровни радона в жилых помещениях составили: 93 Бк/м3 – для зоны 1, 45 Бк/м3 – для зоны 3 и 44 Бк/м3 – для зоны 2 и не превышали нормы  по допустимому содержанию радона (200 Бк/м3).

Содержание естественных радионуклидов 226Ra, 232Th, 40K, в этих населенных пунктах не превышало  их средних концентраций в почвах региона. Уровни радионуклидов 137Cs и 239+240Pu  находились в диапазоне, характерном для глобальных выпадений в Северном полушарии, России и западных регионов Казахстана, что указывает на принадлежность 137Cs и 239+240Pu к глобальным  радиоактивным выпадениям (I.Silachev et al., 2003).  При определении реальной радиационной нагрузки  в регионах, установлено, что  полная эффективная доза облучения населения региона (2,75 мЗв/год) не превышает уровня, оцененного для всех источников облучения (~ 10 мЗв/год). Основным источником радиационной нагрузки является радон (1,48 мЗв/год).  Уровень радиационного фона не представляет опасности для здоровья детского населения, хотя в почве регионов были обнаружены высокие концентрации урана (11,9 мкг/г – 3-я зона; 12,5 мкг/г – 2-я зона; 1-я - 10,4 мкг/г) при  контроле  2,7 мкг/г.

Наряду с этим выявлено, что среднегодовое потребление с водой пестицидов составляет для зоны экологической катастрофы  20 мг, для зоны экологического бедствия 0,14 мг и для региона относительного благополучия 7,2 мг, хотя  пестициды в питьевой воде должны отсутствовать. В питьевой воде региона сравнения (п.Алатау) пестициды не обнаружены.

При анализе проб воздуха нами выделена прибрежная  3-я зона с высоким уровнем  солеобразующих аэрозолей. При этом в  1-й зоне, которая определена как  зона экологического благополучия,  было установлено  значимое  увеличение содержания солей тяжелых металлов (U, Pb, Sr, Zr  и др.), что обусловлено близостью объектов урановой и горно-перерабатывающей промышленности (Табл.1). При этом показатель вредности воздуха для  2-го и 3-го регионов  был в 2 раза  выше,  чем для  благополучного региона. Исследования воздушного бассейна показали также‚ что годовое потребление химических элементов с вдыхаемым воздухом для изученных населенных пунктов в разы (Mg, Si, V, Mn, Zn)‚ а по некоторым элементам на порядки (Na, Al, S, Cl, Ca, Si, Fe, Cu) превышало аналогичные показатели региона сравнения. При этом основной вклад в повышенную химическую нагрузку во 2-й и 3-й  зонах вносят такие элементы‚ как Na, K, S, Cl и другие галогены, а в зоне относительного благополучия преобладают тяжелые металлы: Pb, Cr, Sr, Zr.

Анализ проб питьевой воды в поселках Приаралья выявил ее  сильную засоленность по органолептическим данным и уровням сухого остатка‚  Na, Cl‚ SO4 и NO3. Средние значения сухого остатка и указанных солей для этих населенных пунктов  не только в несколько раз превышали  их концентрации в регионе сравнения (329 мг/л – сухой остаток и 33 мг/л – для Na)‚ но для поселков  1-й и 2-й зон  даже превышали ПДК (1000 мг/л - по сухому остатку и 200 мг/л – по натрию).

Средние концентрации Cl‚ SO4 NO3 в воде  поселков  региона не превышали ПДК (Cl – 350 мг/л, SO4 – 500 мг/л и NO3 – 45 мг/л)‚ но были существенно  повышены по сравнению с контролем (Cl – 8,0, мг/л, SO4 – 27 мг/л и NO3 – 2,2 мг/л). Наиболее неблагополучной по содержанию солевых компонентов  является вода частных колодцев г. Казалинск и  п. Жалагаш‚ где концентрации солей  превышали ПДК в 3-5 раз. Во всех поселках Приаралья концентрации железа превышали ПДК (0.3 мг/л) и были на порядок выше содержания Fe в питьевой воде пос. Алатау (0.04 мг/л).

Таблица 1

Содержание микроэлементов (мкг/г)  в воздушных аэрозолях  различных регионов Приаралья (М±m)

Элементы

1 регион

(п.Шиели)

2 регион

(п.Жалагаш)

3 регион

(г.Казалинск)

4 регион

(п.Алатау)

Na

11,9±5,06*

33,9±8,47*

27,7 ± 6,98*

2,8±0,12

Mg

14,8±0,40*

22,3±2,90*

14,0±2,19*

1,2±0,14

Al

45,9±3,18*

49,5±3,24*

46,0±4,29*

1,3±0,59

Si

154,2±15,67*

151,4±18,71*

152,5±4,29*

10,6±3,92

SО4

59,2±5,52*

55,7±15,25*

61,6±15,51*

9,2±2,13

Cl

17,9±7,59*

50,8±17,59*

41,5±18,52*

1,6±0,12

K

28,9±4,24*

53,3±33,16*

53,8±10,48*

9,2±3,17

Ca

120,2±22,38*

108,9±17,62*

105,6±19,78*

51,2±8,75

Ni

4,3±0,82

23,7±0,83*

26,68±4,15*

4,3±0,90

V

0,51±0,17

0,64±0,07

0,58±0,89

0,58±0,76

Cr

0,34±0,11

0,46±0,09*

0,59±0,13*

0,29±0,12

Mn

0,90±0,19

1,48±0,39

1,44±0,09

2,9±0,28

Fe

53,6±10,52

49,4±10,15

50,6±0,55

42,8±10,73

Cu

148,5±32,14*

120,9±8,16

42,5±10,75

0,45±0,14

Zn

12,1±4,97*

1,5±0,58*

37,97±2,35*

6,2±1,22

Sr

2,73±0,60*

0,89±0,22

0,58±0,13

0,55±0,12

Zr

0,78±0,13*

0,32±0,12

0,21±0,15

0,32±0,11

Pb

28,3±4,56*

4,9±0,56

3,5±0,73

6,4±1,33

Примечание: здесь и в других таблицах  звездочкой * обозначены уровни различий (Р<0,05)  по сравнению с контролем (п.Алатау).

       

Питьевая вода в зоне 2 характеризовалась пониженными концентрациями Ca и Mg (11 мг/л и 5.3 мг/л соответственно), которые  были в несколько раз меньшими, чем в питьевой воде в зоны 1 (Ca - 60 мг/л‚ Mg – 38 мг/л)‚ 3 (Ca – 49 мг/л‚ Mg – 25 мг/л) и 4 (Ca – 60 мг/л‚ Mg – 17 мг/л). При обнаружении в питьевой воде нескольких элементов, относящихся к 1 и 2 классам опасности, лимитирующий параметр вредности (ЛПВ) для  всех регионов был увеличен 2,9-3,7 раза.  Очевидно, что по ЛПВ ни один из поселков Приаралья не отвечает санитарно-эпидемиологическим критериям. Причем если в регионе сравнения основной вклад в высокое значение ЛПВ дают Sr, Si и Ba, содержащиеся в больших количествах в почве‚ то в населенных пунктах Приаралья помимо этих элементов на высокие значения ЛПВ  особенно влияют Na, Se, U и Cd.

Таким образом, установленные закономерности изменений элементного состава окружающей среды позволяют выделить постоянно и длительно действующие факторы риска, формирующие неблагополучную экологическую ситуацию в регионе Приаралья: 1) высохшее дно Аральского моря (солевой фактор, сера, ее окислы и галогены); 2) отвалы урановых рудников и рудоперерабатывающих предприятий Южного Казахстана, ближайший из которых расположен в 30 км от пос. Шиели (Pb, Cr, Cu, U, Sr, Zr); 3) геохимически обусловленные особенности грунтовых вод (Fe, U, Se, Cd); 4) избыточное  использование пестицидов (хлорорганические соединения) в сельском хозяйстве с выявлением их в питьевой воде всех обследованных поселков. Векторы действия первых двух источников противоположно направлены, что формирует градиент «солевого» воздействия (убывание по мере удаления от Арала) и градиент «рудного» фактора (убывание по мере приближения к Аралу) в регионе.  Биогеохимические аномалии грунтовых вод, определяющих качество питьевой воды, повсеместно связаны с высокими концентрациями в них урана и железа, а антропогенным  фактором риска является наличие пестицидов в питьевой воде этих  регионов. При постоянном проживании в этих регионах длительная экспозиция указанных этиологических факторов приводит к изменениям физического развития и полового созревания детей.

При анализе показателей физического развития  всех обследованных детей  нами установлены  нарушения  формирования здоровья детей, которые характеризуются значимой децелерацией, определяющейся существенным замедлением физического развития, хроническим отставанием  роста и массы тела от республиканских возрастных нормативов и выявляемых в 4,2-4,8 раза чаще в экологически неблагополучных регионах, а также значимым изменением трофологического статуса и выраженным дефицитом массы тела (до 26-35%), снижением темпов полового созревания, уменьшенных в 3,5 раза  по сравнению с показателями у детей благополучного региона. Причем  эти изменения были более выражены у детей пос.Шиели. Среди факто­ров риска в анамнезе  у детей наиболее часто отмечали низкую массу тела при ро­ждении (87,6%), незрелость к сроку родов (74,5%), патологическое течение ро­дов (68,2%), искусственное вскармливание с рождения (76,8%). У 38,6% детей были установлены отклонения в физическом и нервно-психическом развитии, снижение резистентности к инфекциям, а также высокая частота острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) – 86,7% в  зоне экологической катастрофы (г. Казалинск), что  более чем в 2 раза превышает  данные  референтной группы – 42,1% (п. Алатау). 

При обследовании только 43,5% детей (п.Шиели) име­ли гармоничное физическое развитие, у 56,8%  детей физическое развитие оценивалось как дисгармоничное, у 11,3% — как резко дисгармоничное (г.Казалинск). При дифференцированном исследовании адаптивного статуса у 78,4% детей были выявлены низкие силовые показатели, у 59,8% — низкая толерантность к физической нагрузке. Течение адаптационных процессов оценено как благопри­ятное лишь у 20,6% детей, как неблагоприятное - у 54,7% де­тей. У 98,7% обследованных детей выявленные факторы риска отразились на частоте выявления патологии  в последую­щие возрастные периоды. Только 15,3% из числа обследованных детей не имели хронических заболеваний. Так как у этих детей наблю­дались отклонения по другим критериям здоровья, все они были отнесены ко II группе здоровья. К I группе здоровья не отнесен никто из обследованных детей; у 63% детей с хронической патологией в состоянии компенсации определена III группа, у 2,8% детей с хроническими заболевания­ми в состоянии субкомпенсации — IV группа здоровья.

Таким образом, проведенные исследования  указывают на низкий уровень здоровья детей в экологически неблагополучных регионах, который может быть одним из существенных факторов, способствующих  формированию  различных форм хронической патологии,  что согласуется с имеющимися данными (А.А.Баранов, 1998; Г.В. Римарчук, 2003; И.П. Корюкина, 2004). 

У всех обследованных детей наиболее яркими  были выраженные изменения  кожных покровов:  нарушения пигментации  и выраженная сухость кожи, которые  не зависели от  экологической зоны  и превышали  контрольные значения в 4,5-2,2 раза соответственно.  При этом обнаружение сочетания нескольких симптомов первично возникшей диффузной или ограниченной гиперпигментации или депигментации  кожи служило значимым внешним маркером для дальнейшего специализированного  обследования ребенка.

Анализ  распределения числа  малых аномалий развития (МАР)  показал, что уровень стигматизации  детей в экологически  неблагополучных  районах  был  в 2 раза  большим,  чем у детей группы сравнения (табл. 2).  У детей,  проживавщих  в  1-3 экологических зонах было выявлено от  7 до 16 МАР, тогда как  у 78%  детей  региона сравнения число МАР  не превышало 6. В структуре МАР внутренних органов  превалирующими (35%) были стигмы дизэмбриогенеза сердечно-сосудистой системы,  из них в 62% случаев диагностировалась дополнительная хорда одного из желудочков сердца  и в 38% - пролапс митрального клапана. Число  МАР  у одного ребенка варьировало от 1 до 16.

Таблица 2

Частота выявления (%) малых аномалий развития у детей Приаралья

Частота

МАР

1 регион

(п.Шиели)

2 регион

(п.Жалагаш)

3 регион

(г.Казалинск)

4 регион

(п.Алатау)

0-6

11,9±5,06

15,9±3,42

17,7 ± 6,90

78,7±5,62

7-9

34,8±3,41*

27,8±5,67*

38,8±7,22*

13,2±1,54

10-12

33,9±4,22*

36,5±6,15*

30,6±4,20*

8,3±1,57

13-16

12,3±3,27*

15,8±4,76*

9,2±2,35*

1,2±0,34

Частота врожденных пороков развития (ВПР), выявленная у детей в зоне  экологической катастрофы  составила  6% ,  во 2-й  зоне – 25%, тогда как в I зоне  было  16,5%, а  у детей в благополучном районе - 14% случаев. Причем ВПР у детей в экологически неблагополучных районах  выявлялись в 5,8 раза чаще, чем  у детей  референтной группы.

Таким образом,  у  детей в неблагополучных регионах, выявлено накопление МАР и ВПР, особенно выраженное в 1-й и 2-й зонах. Сочетание нескольких признаков  МАР и ВПР свидетельствует о высокой вероятности значимых нарушений морфогенеза и указывает на необходи­мость дополнительной диагностики врожденной или наследственной патологии. Кроме того,  выявление большого числа  МАР и ВПР у обследованных детей отражает общую предрасположенность  растущего организма к  развитию  сочетанных форм хронической патологии - склонность к развитию атопии, затяжным респираторным  заболеваниям или  рецидивирующим болезням органов пищеварения и мочевыделения (Е.В.Климанская, 2001; С.И.Эрдес, 2001; Г.В. Римарчук, 2003; М.С. Котлярова, 2003;  C.W.Theodorakis, 2004).

При этом постоянное сочетанное  воздействие экологических и антропогенных факторов на детей в выделенных регионах проявлялось угнетением иммунной  защиты с формированием вторичного иммунодефицитного состояния (ВИДС) (табл.3).

Нами установлено, что  у детей в экологически неблагополучных регионах, отмечалось значимое увеличение числа В-лимфоцитов, секретирующих IgM и IgG, при одновременном снижении  числа и активности Т-клеток,  и уменьшении  объема основных субпопуляций лимфоцитов. Активация В-системы иммунитета проявлялась не только увеличением  числа В-клеток, но и существенными изме­нениями содержания иммуноглобулинов. У всех  детей отмечалась гиперглобулинемия G и А,  значительное  снижение числа циркулирующих CD4+- и CD8+- клеток, в том числе СD8+-лимфоцитов, экспрессирующих поверхностный антиген HLA-DR, а также естественных киллеров. Существенно изменялись неспецифические факторы защиты: фагоцитарное число значимо уменьшалось, а индекс  фагоцитоза увеличивался. При этом увеличение лейко-Т-лимфоцитарного индекса  у всех детей  указывает на формирование ВИДС 2-3 степени с неадекватным иммунным ответом и необходимостью дополнительного использования иммунотропной терапии в их комплексной реабилитации. Проведенные нами  совместные исследования динамики  содержания оксида азота и цитокинов при обострении хронических воспалительных заболеваний легких у этих детей выявили  значимое  увеличение содержания в крови метаболитов оксида  азота и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-2,6,8), что имеет патогенетическое значение.

Таблица 3

Изменения  иммунной системы  у детей  различных регионов Приаралья (М±m)

Изученные

параметры

1 регион

(п.Шиели)

2 регион

(п.Жалагаш)

3 регион

(г.Казалинск)

4 регион

(п.Алатау)

Лейкоциты, 109/л

5,43±0,14

5,16±0,41

5,22±0,32

6,54±0,12

Лимфоциты, 109/л

1,56±0,14

1,36±0,11*

1,35±0,14*

2,24±0,13

CD3+, 109/л 

0,42±0,12*

0,54±0,11*

0,47±0,06*

1,12±0,09

CD4+, 109/л 

0,30±0,11*

0,32±0,06*

0,29±0,04*

0,65±0,12

CD8+, 109/л 

0,26±0,04*

0,25±0,04*

0,23±0,03*

0,47±0,05

CD4+/ CD8+ (ед.)

1,26±0,08

1,27±0,04

1,25±0,05

1,40±0,06

CD19+, 109/л

0,86±0,12*

0,98±0,07*

0,89±0,12*

0,63±0,11

CD16+, 109/л

0,05±0,02*

0,06±0,01*

0,08±0,01*

0,12±0,01

CD25+, 109/л 

0,25±0,11

0.23±0,12

0.21±0,09

0.34±0,13

CD2+DR+,109/л 

0,39±0,12*

0,42±0,09*

0,40±0,11*

0,66±0,14

IgM, г/л

1,23±0,09

1,26±0,10

1,25±0,12

1,46±0,10

IgG, г/л

17,1±0,62*

16,6±1,24*

16,8±1,41*

11,6±0,35

IgA, г/л

2,29±0,11*

3,31±0,15*

3,26±0,15*

1,99±0,13

Содержание ЦИК (МЕ)

198,73±6,17*

221,52±7,43*

178,33±5,48*

54,1±2,30

Индекс фагоцитоза (%)

26,94±4,25*

53,36±33,16*

53,84±10,48*

9,23±3,17

Фагоцитарное число (ед.)

3,20±0,13*

3,23±0,15*

3,24±0,13*

4,58±0,22

Лейко-Т-лимфоцитарный индекс (усл.ед)

13,6±1,63*

14,8±1,78*

11,6±0,35*

10,8±1,56*

Примечание: в норме лейко-Т-лимфоцитарный индекс (ЛТИ)  равен 4-7(усл.ед).

Очевидно, что выявленные изменения  являются прогностически неблагоприятными диагностическими показателями состояния здо­ровья детей, проживающих в экологически опасных условиях,  так как  установленное нами существенное угнетение иммунитета, характеризует не иммунодепрессию вообще, а дифференцированное Т-иммунодефицитное состояние, развивающееся при хроническом воздействии различных экотоксикантов. Среди  клинических синдромов  вторичной иммунной недостаточности у всех обследованных нами  детей Приаралья, независимо от условий проживания,  ведущим был инфекционный синдром, который  проявлялся высокой частотой различных форм  хронических и  затяжных  воспалительных  заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (91,8%), дыхания (81,4%)  и мочевыделения (58,9%). Аллергический  синдром  определялся высокой частотой  атопического дерматита (17,1%), сочетавшегося с  аллергическим риноконъюнктивитом (9,6%) и пищевой аллергией (7,5%). Аутоиммунный и  иммунопролиферативный  синдромы  ВИДС выявлялись значительно реже (табл.4).

Таблица 4

Частота  клинических проявлений (%)  вторичного иммунодефицитного  состояния  у детей различных регионов Приаралья (М±m)

Клинические

синдромы

1 регион

(п.Шиели)

n=332

2 регион

(п.Жалагаш)

n=325

3 регион

(г.Казалинск)

n=331

4 регион

(п.Алатау)

n=150

Инфекционный

99,8 ±0,24

98,6±1,16

99,8 ±0,22

95,6±4,45

Аллергический

7,5±1,36

17,8±1,19*

11,6±1,87

12,3±2,60

Аутоиммунный

0,6±0,14*

0,7±0,13*

1,8±0,45

1,7±0,34

Иммунопролиферативный

0,7±0,12*

2,9±0,16*

1,4±0,23*

1,3±0,45

Вместе с тем, проведенные исследования показали, что многолетнее повреждающее воздействие  экологических и антропогенных факторов риска  не ограничивается только  формированием ВИДС, а  определяет  частоту выявления и патоморфоз  различных форм  сочетанной хронической патологии у детей  в экологически неблагополучных регионах (табл.5).

Структура сочетанной хронической соматической патологии у детей  Приаралья оказалась неоднородной только по двум классам болезней – органов пищеварения (98,5%)  и дыхания (48,2%). Именно эти формы патологии чаще выявлялись у детей в регионе сравнения. У детей в экологически  неблагополучных регионах частота сочетанных формы патологии  была  существенно  увеличена  по всем классам болезней  по сравнению с контролем.

Таблица 5

Частота хронических форм патологии (%)  у детей

различных регионов Приаралья (М±m)

Классы болезней

1 регион

п.Шиели

2 регион

п.Жалагаш

3 регион

г.Казалинск

4 регион

п.Алатау

Болезни органов

пищеварения:

100

100

100

98,5 ±2,34

Болезни органов

дыхания

80,6±5,52*

82,9±5,66*

76,7±5,93*

48,2±2,34

Болезни кожи и  подкожной клетчатки

68,7±3,47*

91,4±5,62*

91,8±6,84*

18,0±3,47

Болезни  выделительной системы

46,4±2,85*

53,2±5,16*

57,5±5,62*

15,6±3,26

Болезни системы кровообращения

34,5±2,70

42,4±5,36*

49,3±3,24*

26,8±5,76

Болезни  нервной системы

46,3±4,22*

55,7±5,34*

43,5±5,78*

22,1±4,43

Болезни  эндокринной  системы и нарушения питания

37,4±3,37*

28,9±3,12*

26,8±2,15*

16,3±2,18

Причем сочетание различных форм  патологии органов пищеварения, дыхания и выделения у детей в  этих регионах является проявлением  развития полипатий, основанных  на общности  этиологических и патогенетических факторов (В.В.Серов,1999; А.А.Крылов,2000). Формирование  таких синтропий, как закономерно частых сочетаний определенных форм патологии, обусловлено также тем, что органы желудочно-кишечного тракта, билиарной и мочевой систем имеют близкие терминационные периоды в своем эмбриогенезе, что лежит в основе нередкого одновременного развития патологических процессов в этих органах (А.И.Волков, 2000; Г.В.Римарчук, 2003).

Среди хронических болезней, выявленных у детей Приаралья,  ведущей формой патологии были заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, среди которых наиболее часто выявлялись  хронический гастрит (92%) и хронический дуоденит (88%). Хронические формы патологии  гепатобилиарной системы были  диагностированы с одинаковой частотой (90-99%) и не зависели от региона постоянного проживания детей.  Частота очаговых и реактивных панкреатитов была наибольшей у детей 3-й зоны – 79-84%,  у детей 1-й и 2-й зоны она  составляла 62-64%, а в группе сравнения – 70%.  Различные формы патологии миокарда  выявлялись с одинаковой частотой у детей  3-й – 1-й зон (81%, 78% и 83% соответственно), что было в 1,5 раза чаще, чем у детей референтной группы. Нарушения ритма  сердца чаще (42%)  выявлялись у детей, постоянно проживавших в районе экологического кризиса.  Важно отметить, что у детей Приаралья заболевания органов кровообращения на фоне низкого физического развития диагностировались в 4 – 6 раз чаще, чем у детей п. Алатау.  При этом у каждого третьего ребенка хронические  формы патологии органов кровообращения сочетались с хроническими бронхолегочными болезнями, тогда как у детей п. Алатау данного сочетания не отмечалось.

Различные формы  патологии мочевыделительной системы (МВС) чаще выявлялись у детей, постоянно проживавщих в зоне экологической катастрофы (57,5%), у детей  2-го  региона  они выявлялись в 53%, у  детей  1-го  региона  в 34,3% случаев, а у детей группы  сравнения в 12% наблюдений, что в 3-5 раз реже по сравнению с уровнем в экологически неблагополучных регионах. В структуре заболеваний МВС у детей в этих регионах доминировал хронический пиелонефрит, который выявлялся у каждого четвертого ребенка  пос. Шиели (25%) и у половины детей Казалинского и Жалагашского районов (52% и 49% соответственно). У детей группы контроля хронический пиелонефрит  был обнаружен в 12% случаев. При этом дизметаболическая нефропатия с оксалурией  регистрировались лишь у 5-8% обследованных детей.

Углубленное об­следование показало, что  средний уровень патологической пораженности детей Приаралья  составил 9433 на 1000, т. е. в среднем на 1 ребенка, постоянно проживающего в экологически неблагополучном регионе, приходилось  9,4  формы сочетанной хронической патологии. Наиболее часто регистрировали сочетание различных форм патологии орга­нов пищеварения и органов дыхания, болезни кожи и подкожной клетчатки, выделительной, нервной и сердечно-сосудистой систем, а также эндокринные нарушения и расстройства питания. Причем сочетание четырех форм патологии  выявлялось  чаще  у детей, постоянно  проживавших в  экологически неблагополучных регионах, не зависело  от уровня загрязненности окружающей  среды (3 зона – 4,1; 2 зона – 4,3; 1 зона – 4,0)  и  в 1,5 раза превышало этот показатель у детей группы сравнения (2,7). 

Только у 21% детей, живущих в 1-й зоне,    было выявлено 8 сочетанных  форм хронических болезней. Среди этих детей  55% имели от  9 до 16 сочетаний хронических форм  соматической патологии. 

У 24% детей, живущих во 2-й зоне, нами было выявлено  сочетание 9 хронических болезней, а сочетание 12-16 форм патологии было выявлено у 29%  детей, проживавщих в  зоне экологической катастрофы.  В референтной группе у детей  4-й зоны  только в 14%  наблюдений были выявлены  сочетания 6 хронических форм патологии, а наличие  9-12  форм сочетанной патологии имели 28%  детей  региона сравнения.

Анализ распределения различных форм соматической патологии по системам показал, что у обследованных детей чаще всего выявлялись  хронические заболевания органов пищеварения (98-100%).  Патология верхних дыхательных путей и ЛОР-органов у детей  была на втором месте по частоте выявления (89%), причем  у детей Приаралья эти формы патологии  регистрировались  в 1,7 раза чаще, чем в контроле. Заболевания мочеполовой системы заняли третье место по частоте и  были выявлены более чем у половины детей 2-й (53%) и 1-й зон (58%), при этом  они в  3,6 раза  чаще регистрировались у детей Приаралья  по сравнению с  уровнем у детей 4-й зоны (16%). Патология центральной нервной системы (ЦНС) заняла четвертое место в структуре заболеваний  детей, постоянно проживающих в Приаралье (3 зона – 46%, 2 зона – 56%, 1 зона – 43%) и в 2,5 раза чаще встречалась по сравнению с  4-й зоной (22%). Пятое место среди форм хронической патологии заняли  поражения сердечно-сосудистой системы, которые  диагностировались чаще у детей 2-й (44%) и 1-й зон (49%), по сравнению с аналогичными показателями детей 3 (27%) и 4 зон (34%).  Патология нижних дыхательных путей заняла шестое место в структуре хронической патологии у детей Приаралья  и не диагностировалась среди детей, проживающих в  регионе сравнения. Туберкулезная инфицированность  была  выявлена  у детей постоянно проживавших в экологически неблагополучных районах - в 2-й и 1-й зонах (13% и 14% соответственно). Эндокринная патология с одинаковой частотой диагностировалась у всех детей Приаралья (3 зона –25,4%, 2 зона –28,6%, 1 зона –24,7%), что в 1,5-1,8 раза чаще, чем у детей  референтной группы (16%). Эта патология была  представлены преимущественно эндемическим зобом, что особенно интересно, поскольку, исходя из выявленных повышенных концентраций йода в воде регион не может быть охарактеризован, как йоддефицитный. Не исключено, что формирование эндемического зоба во многом обусловлено «рудным» фактором и биогеохимическими аномалиями, так как повышенное поступление кальция и других металлов в организм препятствует нормальному метаболизму йода и может оказывать угнетающее действие на функцию щитовидной железы.

Учитывая особенности загрязнения окружающей среды, для выявления степени повреждающего воздействия выявленных экотоксикантов на слизистые оболочки  как «экологические рецепторы» растущего организма нами были проведены цитологические исследования биоптатов слизистых оболочек носа, задней стенки глотки, желудка и толстой кишки. При этом  установлено значимое преобладание  клеточных дистрофических процессов II-III степени, сочетающееся  с  умеренной дисплазией и выраженное  только  у детей экологически неблагополучных регионов. Дистрофические изменения слизистой оболочки мочевых путей у детей Приаралья  были выявлены в 3 раза чаще, чем у детей группы сравнения.  Причем эти нарушения  были диагностированы  преимущественно у детей 2 и 3 зон (75% и 79% соответственно).  Анализ спектра хромосомных аберраций у детей  различных регионов Приаралья показал, что  наиболее загрязненной генотоксикантами является  2-я зона (п. Жалагаш), так как  у 63% детей этого района были выявлены  аберрации хромосомного типа, тогда как аналогичные нарушения у детей 1-й (пос.Шиели) и 3-й зон (г. Казалинск)  составили  соответственно  39% и 26% .

При сравнительной оценке частоты хромосомных и хроматидных аберраций у детей Приаралья было выявлено преимущественное увеличение  аберраций хроматидного типа,  которые  являются маркерами действия химических генотоксикантов, хотя в отдельных населенных пунктах (пос.Жалагаш) было обнаружено значительное увеличение  доли аберраций хромосомного типа, что указывает  на полигенность действия  загрязнителей окружающей среды на детей, постоянно проживающих  на экологически  неблагополучных территориях (табл.6). Среди выявленных  хромосомных нарушений наибольшей была доля аберраций хромосомного типа (24,5%), при этом почти половину из них составили аберрации обменного типа (дицентрики, транслокации),  которые являются маркерами радиационного воздействия. У детей, проживавших в  3- и 1-й зонах эти  изменения выявлялись значительно реже  – 16,2% и 12,5% соответственно. Различия доли аберраций хромосомного типа становятся  еще более значимыми при сравнении с контролем,  так как их превышение  составляло  6-12 раз. 

Таблица 6

Частота хромосомных и хроматидных аберраций у детей, постоянно проживающих в различных регионах Приаралья

Регионы

Приаралья

Возраст

детей

(лет)

Число изученных

метафаз

Частота

хромосомных

нарушений

Типы хромосомных аберраций

хромосомные

аберрации

хроматидные

аберрации

1

11

4500

1,04±0,15

12,5

87,8

2

14

3300

1,84±0,13

24,5

75,5

3

13

8300

1,67±0,14

16,2

83,8

4

12

4500

0,93±0,14

2,2

97,8

При этом у  обследованных  детей  был выявлен повышенный уровень клеток с нестабильной репликацией гена р53 по сравнению с контролем, что  указывает на значительное повышение асинхронного распределения репликации гена р53, так как у детей Приаралья частота выявления SS клеток (58,9%, 63,1% и 68,6% соответственно) оказалась уменьшенной и, напротив, частота SD-клеток (24,1%, 23,0% и 18,3% соответственно) увеличилась по сравнению с контролем.

Частота аберраций хромосомного типа положительно коррелировала с изменением характера репликации гена р53, а именно повышением числа SD-клеток с асинхронной репликацией. Значимые  корреляции между этими показателями (p<0,05) составили в п.Жалагаш - r=0,81; в п. Шиели – r=0,87; в п. Казалинск – r=0,89.  Наличие таких тесных связей свидетельствует о нарушениях репликации генов в клетках  с хромосомными аберрациями.

Наряду с этим  нами впервые  было  проведено  типирование гена р53 у детей, проживающих в Приаралье,  и показано, что у детей-казахов содержание аргининовых аллелей (Arg/Arg) в 3 раза превышает уровни пролиновых аллелей (Pro/Pro), у русских детей, напротив, было выше содержание аллеля Pro/Pro. Частота аргининовых аллелей 72 кодона 4 экзона гена р53 у детей, проживающих в Аральском регионе, соответствует таковым для азиатских популяций, что указывает на отсутствие грубых поломок хромосомного аппарата у детей Приаралья.

Только у 39% детей из зоны экологического бедствия индуцировался внеплановый синтез ДНК, соответствующий контрольному уровню (2%), тогда как у большей части детей (61%)  наблюдалась слабая активация системы репарации ДНК при  ультрафиолетовом облучении крови, при этом в 26% случаях этот показатель был очень низким. Эти данные указывают на неполноценность системы репарации ДНК у детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах, что является прогностически неблагоприятным признаком, так как  образование повреждений ДНК, совместимых с репликацией и способных существовать в течение нескольких десятков клеточных делений, может приводить к хронизации патологии  и формированию новообразований.

Анализ линейного тренда различных форм сочетанной патологии в направлении от Аральского моря показал, что  значимая линейная зависимость снижения заболеваемости установлена только для патологии  органов  сердечно-сосудистой и выделительной систем. При этом выявлены корреляции между показателями  частоты патологии  дыхательной системы у детей  с загрязнением воздуха пылью и токсическими микроэлементами (r=0,87,p<0,05), а также наличие  тесной связи частоты болезней МВС с загрязнением питьевой воды железом (r=0,88,p<0,05), SO4 (r=0,92,p<0,05) и NO3 (r=0,84,p<0,05).

Таким образом, высокая частота  выявления  экологически обусловленных форм хронической патологии у детей  различных регионов Приаралья, является ответной реакцией растущего организма  и зависит как от экотоксикантов, поступающих в атмосферу, воду и почвы, так и от степени кумуляции, адаптации и сенсибилизации организма детей. Ключевыми звеньями пато­логических событий в ответ на действие экотоксикантов  являются не только изменения экс­прессии отвечающих генов и биохимические сдви­ги (включая изменения продукции провоспалительных цитокинов и оксида азота), но и дестабилизация хрома­тина и его перестройки, а также накопление клеток с асинхронной и поздней репликацией. Нестабильность генома и недостаточность механизмов нормального жизнеобеспечения клет­ки приводят к дезадаптационным процессам с истощением резервных возможностей для самовос­становления. Это способствует накоплению клеток с морфофункциональными аномалиями и выявляется аномальными каскадными реакциями с последующими нарушениями более высоких уровней системы и вовлечением в  хронический патологический процесс практически всех органов и систем.

Неспецифический характер регистрируемых у детей фенотипических признаков, их разная локализация и выраженность отражают участие эпигенетических механизмов в формировании конечных эффектов в виде МАР и ВПР, а также накопления хронических сочетанных форм патологии в экспонированной популяции детского населения экологически неблагополучных регионов. В условиях хронической экспозиции детского населения в качестве эмбриотоксических и иных факто­ров риска способны выступать как тяжелые металлы и пестициды, так и типичные для этого региона минорные радиационные нагрузки, действие которых может усугубляться индивидуальной генетической предрасположенностью.

На фоне такой дезадап­тации последующие патогенетические события приводят к развитию патологических симптомов на разных уровнях и формируют не только клини­чески, но и демографически значимые последствия  комплексного  влияния факторов окружающей среды, примером чему могут слу­жить изменения репликации гена р53 и других генетических показателей, а также повы­шение  МАР и ВПР  у детей обследованных регионов.

В этих условиях  необходимы новые способы прогнозирования  нарушений здоровья для разработки  эффективных способов кор­рекции экологически обусловленных форм патологии. С использованием факторных моделей нами показано, что возможно прогнозирование сочетанного действия стронция и свинца в питьевой воде на частоту поражений кожи у детей экологически неблагополучных регионов. Зависимость имеет вид: частота поражений кожи (на 1000 населения) =  концентрация Sr90 в питьевой  воде (мг/л) (0,47 + 0,222 концентраций Pb в питьевой воде (мг/л).  Как  показано на трехмерном графике  при  отсутствии свинца в питьевой воде, на 10 мг/л стронция в питьевой воде приходится 0,47 дополнительных случаев поражений кожи на 1000 человек населения. Если одновременно в питьевой воде содержится свинец с концентрацией 0,89 мг/л, то на 10 мг/л стронция в растительности будет приходиться 2 дополнительных случая поражений кожи у детей в расчете на 1000 человек населения (рис 2).

Рис.2  Трехмерный  график зависимости  частоты поражений кожи  у детей       Приаралья при сочетанном действии  различных химических токсикантов в окружающей  среде

Нами установлено также совместное влияние изменений  содержания стронция (Sr90) в растительности и почве на частоту формирования болезней  нервной системы  у детей в экологически неблагополучных регионах, которое существенно зависит от концентраций кадмия в питьевой воде. Зависимость имеет вид: частота болезней нервной системы (на 1000 населения) =  концентрация Sr90 в питьевой  воде (мг/л) (1,96 + 41,5 концентрации Cd  в питьевой воде (мг/л).  В отсутствии Cd в питьевой воде на 1 мг/м3 Sr90 приходится 1,96 случаев заболеваний нервной системы на 1000 населения. Однако, если одновременно в питьевой воде содержится кадмий – как показано на графике, с концентрацией 0,38 мг/л, то на 1 мг/м3 стронция в растительности будет приходиться 16 дополнительных случаев болезней нервной системы в расчете на 1000 детского населения, причем такая  зависимость этих факторов  характеризуется  тесной корреляцией (r=0,98, р<0,01).

Рис.3  - Зависимость заболеваемости детского населения Приаралья болезнями нервной системы от сочетанного воздействия химических факторов

Прогнозирование  с помощью факторной модели показало также, что на 0,1 мг/кг содержания кадмия в почве и увеличения расстояния  от Арала приходится увеличение заболеваемости детей Приаралья болезнями крови и кроветворных органов на 65 случаев на 1000 населения (рис.4).

Рис.4.  Изменения заболеваемости детей Приаралья болезнями крови и кроветворных органов от содержания кадмия в почве и расстояния от Аральского моря

Таким образом, установленные факты и закономерности прогнозирования  формирования различных форм  хронической патологии  в экологически неблагополучных регионах  позволили нам  обосновать и разработать трехуровневая программу медико-экологической реабилитации детей Приаралья.

Первый уровень программы определяет необходимый объем обследования детей, находящихся в экологически неблагоприятной зоне, клинико-лабораторную оценку и анализ состояния их здоровья, частоту выявления сочетанных  форм патологии и анализ качества организации первичной медико-санитарной помощи детям.

Второй уровень  программы  включает формирование базы данных  по формам выявленной сочетанной патологии и реализацию профилактических мероприятий в каждом конкретном регионе с созданием школ здоровья и образовательных материалов для медицинского персонала, социальных работников, педагогов  и родителей.

Третий уровень  программы  направлен на своевременную и адекватную оценку эффективности оздоровительных, образовательных и  медико-социальных мероприятий в каждой  выделенной зоне с определением необходимых дополнительных мер по коррекции остающихся нарушений состояния здоровья детей.

Основные положения  предложенной программы реализуются в  клинических отделениях областной детской больницы (г.Кызылорда) и  отделении «Экология и дети» Республиканской детской клинической больницы (г.Алматы).

Критериями эффективности реализации разработанной программы  профилактических и реабилитационных мероприятий являются значимое улучшение состояния здоровья  и  предупреждение формирования хронических форм патологии  у детей, постоянно проживающих в экологически неблагополучных регионах.

ВЫВОДЫ

  1. Ведущими факторами риска формирования хронической соматической патологии у детей в экологически неблагополучных  регионах Приаралья являются выраженное увеличение содержания тяжелых микроэлементов, сульфатов и нитратов в аэрозолях; высокая засоленностью, повышенное содержание железа, урана, йода и хлорорганических пестицидов в воде;  увеличение  концентраций кальция, криптона, стронция, гафния  и  урана в  почвах обследованных регионов, а также накопление микроэлементов в легочной ткани детей. 
  2. Физическое развитие детей в экологически неблагополучных регионах характеризуется  выраженной децелерацией, определяющейся хроническим отставанием роста и массы тела от республиканских возрастных нормативов, а также значимым изменением трофологического статуса и существенным дефицитом массы тела, снижением темпов полового созревания, уменьшенных в 3,5 раза  по сравнению с показателями у детей региона сравнения.
  3. Малые аномалии развития и врожденные пороки выявляются у детей в экологически неблагополучных  регионах в 3 раза чаще, чем у детей в регионе сравнения, и характеризуются  высокой частотой  сочетаний различных  фенотипических и врожденных  морфогенетические вариантов развития кожи (98,6%), конечностей и суставов (77,6%).
  4. В регионах  экологического неблагополучия структура хронических форм соматической патологии у детей по классам болезней  определяется высокой частотой выявления заболеваний органов пищеварения (100%), болезней кожи (91,8%), респираторной (82,9%),  мочеполовой (57,5%), нервной (55,7%),  сердечно-сосудистой (49,3%) и эндокринной (37,4%) систем. Уровень патологической пораженности детей не зависит от экологической зоны и характеризуется широким спектром сочетаний хронических форм патологии различных органов и систем растущего организма, достигая 9,4 болезней на одного ребенка во всех экологически  неблагополучных  регионах.
  5. Значимые особенности хронических сочетанных болезней  детей, постоянно проживающих в экологически неблагоприятных регионах, характеризуются отсутствием жалоб, стертой клинической картиной,  наличием неспецифического симптомокомплекса, обусловленного ксеногенной сенсибилизацией, преобладанием затяжных и  рецидивирующих  форм патологии с частыми обострениями и различной глубиной морфофункциональных изменений слизистой оболочки дыхательной, пищеварительной и  мочевыделительной систем с высокой степенью диспластических изменений и дистрофическими повреждениями, сочетающимися с иммунными и дисбиотическими нарушениями.
  6. Сочетанные формы  хронической патологии  у детей развиваются  на фоне вторичного иммунодефицитного состояния с выраженным снижением  числа и активности Т-клеток, уменьшением  объема основных субпопуляций лимфоцитов, увеличением числа В-лимфоцитов  и гипериммуноглобулинемией IgG и IgА, существенным снижением фагоцитарного числа и повышением индекса фагоцитоза, а также значимым  увеличение эндогенной продукции оксида азота и провоспалительных интерлейкинов. Клиническим проявлением иммунной недостаточности  у детей является  инфекционный синдром (99,8%)  с высоким уровнем вклада сочетанной хронической патологии. 

7. Особенности повреждений генома у детей в экологически  неблагополучных регионах характеризуются повышением частоты хромосомных аберраций хроматидного типа - маркеров действия химических генотоксических факторов, значимым уменьшением интенсивности репарации индуцированных повреждений ДНК в клетках периферической крови и  увеличением  частоты асинхронной репликации гена р53 в интерфазном ядре на фоне сохраненного полиморфизма 72 кодона этого гена,  максимально выраженных  у детей, проживающих в зоне экологической катастрофы.

8. Установленные цитогенетические и молекулярно-биологические показатели  состояния  здоровья  детей  различных регионов Приаралья являются значимыми количественными  маркерами повреждающего действия экологических и антропогенных факторов  на растущий организм и могут  использоваться  для  разработки  программ  профилактики  и реабилитации детей на индивидуальном уровне.

9. Использование методов математического моделирования и  факторных моделей  позволяет прогнозировать  частоту  различных форм патологии у  детей в экологически неблагополучных регионах  по количественным  характеристикам содержания микроэлементов, химических и радиационных повреждений с учетом расстояния от основного источника экологического загрязнения окружающей среды. При этом внедрение комплекса  медико-экологической  диагностики в 2,6 раза увеличивает эффективность  выявления сочетанных форм хронической патологии у детей.

Практические рекомендации

  1. Комплексное  экспедиционное обследование  экологически неблагополучных регионов  рекомендуется проводить  с использованием адаптированных ядерно-физических методов  количественного определения содержания экотоксикантов в объектах окружающей среды и  биологических субстратах.
  2. Математические  методы прогнозирования формирования хронической патологии у детей с учетом концентраций определенных экотоксикантов  могут быть рекомендованы к использованию в специализированных  отделениях и эколого-медицинских центрах для  проведения  экологического мониторинга окружающей среды и  состояния  здоровья детского населения  регионов.
  3. Определенные в процессе исследования  концентрации  различных экотоксикантов в  различных образцах окружающей среды регионов могут  быть рекомендованы как контрольные показатели при планировании и проведении  медико-экологических исследований.
  4. Предложенные способы диагностики различных форм хронической патологии  у детей постоянно проживающих в экологически неблагополучных регионах

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Диагностика повреждений мочевыделительной системы у детей из районов с повышенной минерализацией питьевой воды / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, А.Ж. Тенизбаева // Материалы Конгресса педиатров России «Новые технологии в  педиатрии». – М., -1995. – С.134.
  2. Клинические маркеры наследственной и приобретенной патологии у детей в экологически неблагоприятных регионах /  Р.Б. Самуратова // Экология и здоровье детей: Сборник трудов. – Алматы, 1996. – С. 27-45. 
  3. Генетические аспекты наследственной и приобретенной патологии у детей Приаралья / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова // Экологические приоритеты в высшем медицинском образовании, как платформа устойчивого развития  Казахстана в свете европейского опыта: Сборник научных трудов. - Алматы, 1997. – С. 34-38.
  4. Генетические изменения при хронических заболеваниях гастродуоденальной системы у детей Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова // Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Материалы конференции. - Алматы, 1997.- С. 57-59.
  5. Диагностика  H.pylori при различных формах гастритов / З.Х. Мажитова, Э.Б. Алибаева, Р.Б. Самуратова, О.В. Полумискова, Ф.Т. Кипшакбаева // Педиатрия и детская хирургия: Сборник  научных трудов. - Алматы, 1997. – № 1-2. -  С. 27-29.
  6. Клинико-генетический анализ у детей кризисной зоны Приаралья / Р.Б. Самуратова, З.Х. Мажитова // Педиатрия и детская хирургия: Сборник  научных трудов - Алматы, 1997. - № 1-2. – С.47-51.
  7. Генетические изменения при хронических заболеваниях у детей Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова // Педиатрия и детская хирургия: Сборник научных трудов. - Алматы, 1997. – С. 52-54.
  8. Программы НДРЦ «Урпак» по сохранению генетических основ здоровья настоящих и последующих поколений / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова,  Ульф Рануг, М.И. Аппасова // 1 (5) съезд врачей Казахстана: Тезисы докладов. – Алматы,  1997. – С. 252-253.
  9. Genotoxic effects of chemical toxic substances at children living in Aral Sea region / Z. Mazhitova, M. Chiba, R.  Samuratova, A. Tenizbaeva,  O. Checkranova //  Proceedings International Scientific Conference «Environmental problems of the Aral Sea and surrounding areas». - Almaty, 1997. – С.164-166.
  10. Genetic changes of children living in Aral Sea region caused by high concentration of chemical toxic substances of environment / Z. Mazhitova, R.B. Samuratova, M.I. Appasova, // Proceedings XXII International Congress of Pediatrics. – Amsterdam, 1998.- P. 127.
  11. Влияние загрязнения окружающей среды на генетический  аппарат детей, проживающих в регионе Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Черченко // Труды научно-практической конференции «Вопросы охраны здоровья матери и ребенка в современных условиях». – Бишкек, 1999. - С.112-115.
  12. Генетические изменения при хронических заболеваниях гастродуоденальной системы у детей Приаралья / Р.Б. Самуратова,  Л.А. Апрелева, С.В. Черченко, М.И.Аппасова, Сагатбаева Н.А. // «Актуальные проблемы детской гастроэнтерологии»: Сборник трудов Республиканской научно-практической конференции. – Алматы, 1999. – С.15-23.
  13. Генетические изменения у детей Аральского кризиса / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С. Черченко // Клиническая медицина: Великий Новгород,  1999. – Т.4. – С. 506-509.
  14. Генетические изменения у детей в экологически неблагополучных регионах / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Черченко, Н.А. Сагатбаева // Научно-практическая конференция «Экология и здоровье детей»: Тезисы докладов. - Уральск,  1999. – С. 103.
  15. Дизэмбриогенетические основы формирования почечной патологии у детей кризисной зоны Приаралья / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, Ж.В. Султанкулова // 2-я конференция молодых ученых-медиков «Новое в теоретической, экспериментальной и клинической медицине»: Сборник трудов. – Алматы, 1999. – С.43.
  16. Дифференциально-диагностические подходы к мочевому синдрому у детей / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, Ж.В. Султанкулова // Методическое пособие. – Алматы, 2001. -  29 с.
  17. Количественная вариабельность стигм дизэмбриогенеза у детей, проживающих в различных зонах экологического неблагополучия Аральского региона / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Черченко // 6 объединенный съезд гигиенистов, эпидемиологов, микробиологов, иммунологов и инфекционистов Казахстана: Тезисы докладов. - Алматы, 1999. – С.133-135.
  18. Последствия воздействия факторов окружающей среды на формирование органов и систем у детей Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И.Аппасова, С.В. Черченко // Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии»: Сборник трудов. - Алматы, 1999. – С. 75-76. 
  19. Структура врожденных пороков развития  желудочно-кишечного тракта у детей / Р.Б. Самуратова, Е.Т. Кошербеков, М.И. Аппасова, С.В. Черченко, Н.В. Перетятко //  Республиканская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы детской гастроэнтерологии»: Сборник трудов. – Алматы, 1999. – С.23-30.
  20. Genetic changes at chronic diseases of  gastroduodenal  system for children living in Aral Sea region / R.B. Samuratova, M.I. Appasova // Proceedings 9-th World Congress of the International Gastro-Surgical Club IGSC Joint Meeting of Surgeons and Gastroenterologists. Nagasaki, 1999. – Р. 132-133.
  21. Genetic bases of health of children living in Aral Sea region / R.B. Samuratova, M.I. Appasova, S.V. Cherchenko, N.A. Sagatbayeva // Proceedings Fifth Regional Congress of Pediatrics Societies of Turkish Speaking Countries with International Participation. -Bishkek, 1999. – С.130.
  22. Врожденные пороки развития пищеварительной системы у детей / Р.Б. Самуратова, Е.Т. Кошербеков, М.И. Аппасова, С.В. Черченко,  Н.В. Перетятко // 7-я научная конференция «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»: Сборник  материалов. – М., 2000. – С. 65-66.
  23. Значение генетических исследований в экологической педиатрии / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, С.В. Черченко, М.И. Аппасова, Н.А. Сагатбаева  // Медицина. – 2000. - № 4. - С. 5-10.
  24. Клинико-генетические аспекты воздействия химических токсических веществ на организм детей, проживающих в регионе  Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Чой, Г.М. Байгушикова, Ш.Т. Алеева // IV съезд педиатров Республики Узбекистан: Cборник тезисов. – Ташкент, 2000. – С. 234.
  25. Immunodeficiencies in Children from the Aral Sea Region / Z. Mazhitova,  R. Samuratova, N. Peretyatko // 2-nd Meeting of the European Society for Paediatric Haematology and Immunology Working Groups: Abstract Book. - 2000. – Р.129.
  26. Диагностическое значение микроаномалий развития у детей Приаралья. Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Чой // «Медицина и образование в XXI веке»: Материалы международной конференции. - Алматы, 2001. – С.120-121.
  27. Изменение иммунного статуса и распределение антигенов гистосовместимости 1 класса у детей Приаралья / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, Н.А. Сагатбаева // «Медицина и образование в XXI веке»: Материалы международной конференции. - Алматы,  2001. – С. 132-135.
  28. Клинико-функциональные особенности органов дыхания у детей Приаралья / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, Б.М. Кисамиева, С.С. Сарсенбаева // «Медицина и образование в XXI веке»: Материалы международной конференции. -Алматы, 2001. – С. 138-140.
  29. Современные представления об этиологии и патогенезе фиброзирующих альвеолитов / З.Х. Мажитова, Б.М. Кисамиева, Р.Б. Самуратова, С.С. Сарсенбаева // «Медицина и образование в XXI веке»: Материалы международной конференции. – Алматы, 2001.  – С.141-143.
  30. Значение количества малых аномалий развития в диагностике заболеваний мочевыделительной системы у детей, проживающих в регионе Аральского моря / Р.Б. Самуратова, М.И.Аппасова, С.С. Сарсенбаева, С.В. Чой // III Международная конференция молодых ученых-медиков стран СНГ «Современные проблемы теоретической и клинической медицины»: Сборник трудов. - Алматы, 2001. – С. 72-73.
  31. Изменения генетического аппарата клеток при хронических заболеваниях  гастродуоденальной системы у детей  Приаралья / Р.Б. Самуратова, Л.А. Апрелева, М.И. Аппасова // 8-я научно-практическая конференция «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей»: Сборник материалов. М., 2001. – С.2-3.
  32. Изменения генетического аппарата клеток у детей Приаралья / М.И. Аппасова, Р.Б. Самуратова,  С.В. Чой, Н.В. Перетятко // «Вопросы морфологии и клиники»: Сборник научных работ. - Алматы, 2001. – С. 231-236.
  33. Клинико-генетические аспекты воздействия химических токсических веществ на организм детей Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Чой // 1 съезд детских врачей Республики Казахстан: Материалы съезда. – Астана, 2001. –  С. 184-185.
  34. Врожденные пороки развития пищеварительной системы у детей г.Алма-Ата / Р.Б. Самуратова, Е.Т. Кошербеков, Л.Ж. Умбетова  // «Молодежь и медицинская наука в ХХI веке»: Материалы 6-й научно-практической конференции. - Киров, 2001. – С.104.
  35. Клинические и цитохимические показатели у детей, проживающих в регионе экологического неблагополучия / Р.Б. Самуратова // «Молодежь и медицинская наука в ХХI веке»: Материалы 6-й научно-практической конференции. - Киров, 2001.- С.105.
  36. Состояние здоровья детей региона Аральской катастрофы / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, Э.Б. Алиби, Б.М. Кисамиева, Н.В. Перетятко // «Молодежь и медицинская наука в ХХI веке»: Материалы 6-й научно-практической конференции. - Киров, 2001. –С.107.
  37. Количественная и качественная вариабельность микроаномалий развития у детей Приаралья / Р.Б. Самуратова, М.И. Аппасова, С.В. Чой // Вестник Казахского Национального медицинского университета.  - 2001. - № 14(4). - С. 142-147. 
  38. Критерии диагностики нефропатий у детей в экологически неблагополучных регионах / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, Н.В. Перетятко, Ж.В. Султанкулова // Учебно-методическое пособие. -Алматы, 2001. – 31 с.
  39. Структура врожденных пороков развития желудочно-кишечного тракта у детей / Р.Б. Самуратова, С.В. Чой, Е.Т. Кошербеков, М.И. Аппасова // Педиатрия. – 2001. - № 1. – С.5-9.
  40. Способ диагностики фиброзирующего альвеолита у детей /  Б.М.Кисамиева, З.Х. Мажитова,  Р.Б. Самуратова, Т.А.Муминов, Р.И. Семенова, С.С. Сарсенбаева / Патент на изобретение РК  № 10380 // Бюлл. РК. – 2001. - № 7. -  3 с.
  41. Clinical roentgenological peculiarities of lungs interstitial damages in children from zone of ecological catastrophe – Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, B.M. Kissamiyeva, R.B. Samuratova, S.S. Sarsenbaeva // 11th ERS Annual Congress: Abstracts. Official Journal of the European Respiratory Society. – Berlin, 2001. -  P. 150. 
  42. Morphological changes on interstitial damages of lung tissue in children living in Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Samuratova, S.S. Sarsenbaeva, B.M. Kissamiyeva, // 11th ERS Annual Congress: Abstracts. Official Journal of the European Respiratory Society. –Berlin, 2001. – P. 151.
  43. Spectrum of the chromosomes changes children living in Aral Sea region / R. Samuratova, Z. Mazhitova,  M. Appasova // The 23-d International Congress of Pediatrics:  Abstracts. - Beijing, 2001. - P. 496.
  44. Study of chromosomal aberrations of stable and unstable types in children living in the Aral Sea region / R.B. Samuratova, M.I. Appasova // XVI Meeting of the International Society of Haematology: Abstracts Book. - Cairo, 2001. –  P. 136-137.
  45. Изменение генетического аппарата клеток при воздействии стойких токсических веществ у детей Приаралья / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, С.В. Чой, М.И. Аппасова // «Современные проблемы педиатрии и детской хирургии»: Сборник научных трудов республиканской научной  конференции.  – Алматы, 2002. – С.169-170.
  46. Способ диагностики последствий  воздействия внешних причин  у детей /  З.Х. Мажитова,  Р.Б. Самуратова, Н.А. Сагатбаева, Н.В.Перетятко, Л.А. Апрелева / Патент на изобретение РК  № 12145 // Бюлл. РК. – 2002. - № 11. -  3 с.
  47. Прогностическое значение цитологического исследования перитонеальной жидкости больных с бесплодием / Т. К. Кудайбергенов, Е.И. Боровицкая, Р.Б. Самуратова, Р.З. Кудайбергенова // Цитология. – 2002. – Т. 44, № 7. – С. 661-664.
  48. Прогностическая ценность исследования иммуноглобулинов А, М и G перитонеальной жидкости и крови больных с бесплодием / Т. К. Кудайбергенов,  Р.Б. Самуратова, Л.С. Дзос, К.Н. Кутелеуова, Р.З. Кудайбергенова // Цитология. – 2002. – Т.44, № 7. – С. 665-667.
  49. Основные положения  клинической генетики наследственных болезней обмена у детей. – Алматы, 2002. – 80 с.
  50. Оценка радиационного фона и определение качества питьевой воды в регионе Приаралья / И.Д. Горлачев, В.Е. Зайчик, К.К. Кадыржанов, Р.Б. Самуратова , Е.Т. Чакрова // Сборник  научных трудов. - Обнинск, 2003. – С. 45-46.
  51. Использование ядерно-физических методов анализа на пучках заряженных частиц для определения содержания микроэлементов в образцах тканей легкого человека / И.Д. Горлачев, В.Е. Зайчик, Р.Б. Самуратова, К.К. Кадыржанов, Б.Б. Князев, З.Х. Мажитова, А.В. Платов //  Сборник  научных трудов. - Обнинск, 2003. – С. 47-48.
  52. Приоритетное научное направление стратегии КазГМУ – охрана здоровья населения в экологически наблагополучных регионах суверенного Казахстана / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, С.С. Сарсенбаева // «Новые технологии в медицине и фармации»: Материалы международной  конференции. – Алматы, С. 56-57. 
  53. Итоги и перспективы изучения экологически зависимых заболеваний в Казахстане / С.С. Сарсенбаева, Р.Б. Самуратова, Е.А. Аязбеков, Н.К. Есимова // «Современные проблемы теоретической и клинической медицины»: Тезисы докладов научной конференции. - Алматы, 2003. – С. 37-39.
  54. Сравнительный анализ состояния генетического аппарата клеток при хронических заболеваниях мочевыделительной системы у детей в регионах экологических катастроф / С.С. Сарсенбаева,  Р.Б. Самуратова, С.В. Чой, Н.К. Есимова // «Современные проблемы теоретической и клинической медицины»: Тезисы докладов научной конференции. – Алматы, 2003. - С.39-40.
  55. Результаты неврологического обследования детей, проживающих  в экологически неблагополучном регионе Приаралья / З.Х. Мажитова, Р.Б. Самуратова, Э.Б. Алиби // «Актуальные проблемы перинатальной неврологии»: Сборник научных статей. - Алматы, 2003. - С.86-90. 
  56. Сравнительная характеристика  цитогенетических показателей у детей в регионах, загрязненных радиационными и химическими  токсическими факторами / С.В. Чой, Р.Б. Самуратова // Республиканская конференция «Экология и здоровье детей»: Сборник научных трудов. - Усть-Каменогорск, 2003. - С. 127-128.
  57. Use of the nuclear – physical methods at the tandem accelerator for the determination of trace element contents in human lung tissue / И.Д. Горлачев,  В.Е. Зайчик, Р.Б. Исаева, Б.Б. Князев, Р.Б.Исаева, А.В. Платов // Proceedings of the XV International Conference on Electostatic Accelerators and Beam Technologies. - Obninsk, 2003. – Р. 112.
  58. Cytomorphological parameters of the upper respiratory tract mucosa in children from the Aral Sea region / З.Х. Мажитова, Р.Ж.Сейсебаева, Р.Б. Исаева, Л.Ж. Умбетова // Proceedings of the  22nd  Annual Meeting of the European Society for Paediatric  Infectious Diseases. -Tampere,  2004. – Р. 238.
  59. Сравнительная характеристика цитогенетических показателей у детей, проживающих в регионах с разной природой загрязненности / З.Х. Мажитова, Р.Б. Исаева, С.В. Чой, Ф.Т. Кипшакбаева, Н.К. Есимова, В.Н. Сологуб, Ж.К. Жапаркулова //  Республиканская научно-практическая конференция  «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии»: Сборник научных трудов. Алматы, 2004.- С.136-139.
  60. Способ прогнозирования  хромосомных повреждений у детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах / З.Х. Мажитова,  Р.Б. Самуратова, Н.Б. Ахматуллина, С.В.Чой / Патент на изобретение РК  № 14507 // Бюлл. РК. – 2004. - № 7. -  4 с.
  61. Способ диагностики последствий  воздействия внешних причин  у детей /  З.Х. Мажитова,  Р.Б. Самуратова, Э.Б. Алиби / Патент на изобретение РК  № 14509 // Бюлл. РК. – 2004. - № 7. -  6 с.
  62. Results of neurological examination of children from ecologically unfavourable Aral Sea / Z.Kh. Mazhitova, R.B.Isaeava, G.A. Mergenova // Proceedings 3rd World Congress of World Institute of Pain. - Barselona, 2004. – Р.301.
  63. Диагностическое значение малых аномалий развития у детей, проживающих в различных экологически неблагополучных регионах / Р.Б. Исаева, С.В. Чой, Н.К. Есимова, Ф.Т. Кипшакбаева, В.Н. Сологуб, Ж.К. Джапаркулова // Республиканская научно-практическая конференция  «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии»: Сборник научных трудов. Алматы, 2004.- С.44-46.
  64. Сравнительный анализ цитогенетических изменений у детей, проживающих в различных экологически неблагополучных регионах / С.В. Чой, З.Х. Мажитова, Р.Б. Исаева // Международная конференция «Окружающая среда и здоровье детей в Средней Азии»: Материалы конференции. - Алматы, 2005. – С.55-59.
  65. Результаты неврологического обследования детей, проживающих в экологически неблагополучном регионе Приаралья / Р.Б. Исаева, З.Х. Мажитова, Э.Б. Алиби // Международная конференция «Окружающая среда и здоровье детей в Средней Азии»: Материалы конференции. - Алматы, 2005. – С.101-104.
  66. Congenital malformations as a parameters of environmental pollution / Е.Т. Кошербеков, З.Х. Мажитова, Р.Б. Исаева // Международная конференция «Окружающая среда и здоровье детей в Средней Азии»: Материалы конференции. - Алматы, 2005. – С.124-132.
  67. Характеристика цитоморфологических изменений слизистой оболочки мочевых путей у детей экологически неблагополучных регионов / З.Х. Мажитова, С.С. Сарсенбаева С.С., Р.Б. Исаева // Международная конференция «Окружающая среда и здоровье детей в Средней Азии»: Материалы конференции. - Алматы, 2005. – С.132-135.
  68. Способ определения ущерба здоровью населения от воздействия  отрицательных факторов окружающей среды по клинико-функциональным и лабораторным показателям  основных систем детского организма /  З.Х. Мажитова,  Р.Б. Исаева, Э.Б. Алиби, Р.Ж. Сейсебаева / Патент на изобретение РК  № 15779 // Бюлл. РК. – 2005. - № 6. -  8 с.
  69. Способ оказания медико-экологической помощи населению /  З.Х. Мажитова,  Р.Б. Исаева / Патент на изобретение РК  № 15901 // Бюлл. РК. – 2005. - № 7. -  3 с.
  70. Способ диагностики хронического неинфекционного колита у детей на ранних стадиях / З.Х. Мажитова , Р.Б.Исаева, З.Е.Турлибекова / Патент на изобретение РК  № 16034  // Бюлл. РК. – 2005. - № 8. – 3 с.
  71. Способ ранней диагностики миокардиодистрофии у детей на ранних стадиях / З.Х. Мажитова , Р.Б.Исаева, З.Г. Давлетгильдеева / Патент на изобретение РК  № 16036  // Бюлл. РК. – 2005. - № 8. – 3 с.
  72. Способ диагностики повреждений слизистой оболочки мочевых путей у детей / З.Х. Мажитова , Р.Б.Исаева, С.С. Сарсенбаева, А.И.Шибанова / Патент на изобретение РК  № 16346 // Бюлл. РК. – 2005. - № 10. – 3 с.
  73. Оценка физического развития  детей, проживающих в регионе Аральского моря / З.Х.Мажитова, Р.Б. Исаева, С.В.Чой, Г.А. Мергенова // Педиатрия: из XIX в XXI век. – Материалы конференции. – СПб, 2005. – С. 80.
  74. Сравнительная характеристика частоты и структуры врожденных аномалий развития мочевыделительной системы у детей районов Приаралья / Р.Б. Исаева, С.С. Сарсенбаева, А.Е. Досметов, Ж.К. Джапаркулова, Е.В. Хен, Н.С. Жубаныш // Медицина. - 2005. - № 11. – С.82-83. 
  75. Analysis of peripheral blood of children  living in the Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Issayeva, G.A. Mergenova, S.V. Choy // Proceedings ESPHI 2005 Biannual Meeting. -  2005. – Р. 103.
  76. Chronic pathology of  respiratory organs  as an indicator of secondary immunodeficiency in children from the Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Issayeva, S.V. Choy, G.A. Mergenova // Proceedings ESPHI 2005 Biannual Meeting. - 2005. – Р.162.
  77. Clinical and immunological features of diseases  of children living in the Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Issayeva, S.V. Choy, G.A. Mergenova // Proceedings ESPHI 2005 Biannual Meeting. - 2005. – Р. 164.
  78. Clinic and diagnostics of consequences of external reasons influence on children’s health living in the Aral Sea region / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Issayeva, S.V. Choy, G.A. Mergenova // Proceedings ESPHI 2005 Biannual Meeting. - 2005. – Р.165.
  79. Comparative clinical-genetic health analysis of children living in various ecologically unfavorable areas / Z.Kh. Mazhitova, R.B. Issayeva, S.V. Choy, G.A. Mergenova // Acta Pediatrica. – 2005. – Vol.123, № 4. – P. 178.
  80. Cytological  changes of upper respiratory  tract mucosa in children living in conditions of air pool pollution  by dust-salt particles / Z.Kh. Mazhitova, R.J. Seysebayeva, R.B. Issayeva, G.A. Mergenova // Proceedings of the  2005 ATS International Conference. - San Diego, 2005. – Р. 192.
  81. Динамика продукции оксида азота при различной тяжести бронхиальной астмы у детей / И.Е. Смирнов, Т.Е. Сорокина, Р.Б. Исаева, А.В. Горюнов, А.Г. Кучеренко // XI Конгресс  педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Материалы конгресса. - М., 2006. – С. 624.
  82. Оксид азота и интерлейкины при хронической бронхолегочной патологии у детей / Т.Е. Сорокина, И.Е. Смирнов, Р.Б. Исаева, О.В. Тыло, А.Г. Кучеренко // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Материалы конгресса. – М., 2006. – С. 634.
  83. Исаева Р.Б. Программа профилактики экологически неблагоприятных воздействий среды обитания на состояние здоровья детей Приаралья // XI конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Материалы конгресса. – М., 2006. -  С. 810.
  84. Исаева Р.Б. Влияние экологически неблагоприятной среды обитания на состояние здоровья детей Приаралья // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»: Материалы конгресса. – М., 2006. – С. 810-811.
  85. Цитокины на фоне лечения хронической бронхолегочной патологии у детей / И.Е.Смирнов, О.В.Тыло, Т.Е.Сорокина, Р.Б.Исаева  // Педиатрическая фармакология. – 2006. – Т.3, № 4. – С. 114.
  86. Изменения уровней оксида азота при лечении хронических бронхолегочных заболеваний у детей / Т.Е. Сорокина, Смирнов И.Е., Р.Б.Исаева, И.К.Волков //  Педиатрическая фармакология. – 2006. - Том 3, № 4. – С. 115.
  87. Исаева Р.Б., Сарсенбаева С.С.  Характеристика генетического аппарата клеток при заболеваниях почек и мочевых путей у детей экологически неблагополучных регионов // Астана медициналык журналы.- 2006. - №1. – С.184-185.
  88. Изучение репаративного синтеза ДНК у детей из экологически неблагополучного региона Приаралья / Е.Г. Губицкая, Г.М. Байгушикова, Р.Б. Исаева // Вестник КазНУ, Серия биологическая. - 2006. - № 4. - С.43-46.
  89. Изучение синхронной репликации гена р53 с использованием интерфазного FISH-анализа у детей из Приаральского региона / Р.Б. Исаева, Г.М. Байгушикова // Научный журнал МОН РК «Поиск», Серия естественных и технических наук. - 2006. - № 4. - С. 23-26.
  90. Изучение частоты и спектра хромосомных повреждений у детей Приаралья / Г.М. Байгушикова, Р.Б. Исаева, Н.Б. Ахматуллина // Известия НАН РК, Серия биологическая и медицинская. - 2006. - № 4. – С. 13-18.
  91. Исаева Р.Б. Изменения органов пищеварения у детей в экологически неблагоприятных условиях Приаралья / XIV Конгресс детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» // Вопросы детской диетологии. - 2007. – № 5. -  С. 45-46.
  92. Алиби Э.Б., Исаева Р.Б., Горлачев И.Д., Лукашенко Н.  Характеристика морфологических изменений слизистых оболочек пищеварительного тракта у детей в зонах экологического неблагополучия /  XIV Конгресс детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей» // Вопросы детской диетологии. – 2007. – № 1. - С. 52-53.
  93. Исаева Р.Б. Дифференцированный подход к стандартам диагностики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах Казахстана // Российская оториноларингология. - 2007. - № 4. – С. 139-144.
  94. Исаева Р.Б., Каракушикова А.С.  Особенности иммунной реактивности детей с экологически неблагоприятными условиями проживания // Аллергология и иммунология. – 2007. – Т.8, № 1. – С. 152-153.
  95. Исаева Р.Б., Каракушикова А.С. Структура заболеваемости у детей экологически неблагополучного региона // Аллергология и иммунология. – 2007. – Т.8, № 1. – С. 153-154. 
  96. Сорокина Т.Е.,  Смирнов И.Е., Исаева Р.Б., Кучеренко А.Г. Диагностическая значимость  определения оксида азота при хронической бронхолегочной патологии у детей // Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике. – М., 2007. – С. 141-142.
  97. Сорокина Т.Е., Смирнов И.Е., Лукина О.Ф., Исаева Р.Б., Кучеренко А.Г.  Оксид азота  и функции  кардиореспираторной системы при комплексной терапии хронической бронхолегочной патологии у детей // Технологии функциональной диагностики в современной клинической практике. – М., 2007. – С. 143-144.
  98. Исаева Р.Б., Алиби Э.Б. Факторы риска развития кандидоза верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах Казахстана // Успехи медицинской микологии. – 2007. – Т. 10. – С. 169-172.
  99. Исаева Р.Б., Алиби Э.Б. Методы профилактики кандидоза гастродуоденального тракта у детей Приаралья // Успехи медицинской микологии. -  2007. –Т. 10. - С. 172-173.
  100. Способ прогнозирования повреждений генетического аппарата клеток у детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах / Р.Б. Исаева, Н.Б. Ахматуллина  // Заявка на патент РФ № 2006127073/ 14  от 26 июля 2006 г.
  101. Способ прогнозирования хромосомных повреждений у детей, проживающих в регионе с экологически неблагополучной обстановкой / Р.Б. Исаева, Н.Б. Ахматуллина  // Заявка на патент РФ № 2006127076/ 14  от 26 июля 2006 г.
  102. Исаева Р.Б. Особенности физического  развития  детей экологически неблагополучных регионов Приаралья // Труды 5-го Всероссийского съезда специалистов  по лечебной физкультуре и спортивной медицине. – 2007 . – Т.1. – С. 257.
  103. Исаева Р.Б. Пограничные состояния  здоровья у детей экологически неблагополучных регионов // Труды 5-го Всероссийского съезда специалистов  по лечебной физкультуре и спортивной медицине. – 2007 . – Т.1. – С. 258.
  104. Исаева Р.Б. Основные направления укрепления здоровья детей в экологически неблагополучных регионах // Труды 5-го Всероссийского съезда специалистов  по лечебной физкультуре и спортивной медицине. – 2007 . – Т.1. – С. 259.
  105. Исаева Р.Б. Cочетанные  формы хронической патологии у детей Приаралья // Российский педиатрический журнал. – 2007. - № 5. – С.48-52.
  106. Сорокина Т.Е., Смирнов И.Е., Исаева Р.Б., Кучеренко А.Г., Волков И.К. Оксид азота при хронической бронхолегочной патологии у детей // Российский педиатрический журнал. – 2007. - № 5. – С. 62-65.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.