WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ВЛАСОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗА, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор

Максимов Валерий Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор

Гильманов Александр Жанович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Чорбинская Светлана Алексеевна

Доктор медицинских наук, академик РАЕН,

профессор

Калинин Андрей Викторович

Доктор медицинских наук, профессор

Ильченко Анатолий Афанасьевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования РМАПО Росздрава

Защита состоится «____» ______________2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Адрес: 103009, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ. (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д.21).

Автореферат разослан «____» _____________2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук

М.Д. Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИ – анаэробный индекс;

БС – билиарный сладж;

БН – билиарная недостаточность;

ВГЧ - взвесь гомогенных частиц

Г – гепатосан

ГХС – гиперхолестеринемия;

ИМТ – индекс массы тела;

ЖКБ – желчнокаменная болезнь;

ЗЖ - замазкообразная желчь

КЖК – короткоцепочечные жирные кислоты;

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности;

ОТ ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой;

СФЖП – сократительная функция желчного пузыря;

УДХК – урсодезоксихолевая кислота;

ФЛ – фосфолипиды;

ФХК – фосфолипидно-холестериновый коэффициент;

ХС – холестерин;

ХХК – холато-холестериновый коэффициент;

Э – энтеросан;

ЭГЦ – энтерогепатическая циркуляция желчных кислот;

ЭЖС - эхонегативная желчь со сгустками

ЭХДЗ – этапное хроматическое дуоденальное зондирование;

С2 – уксусная кислота; С3 – пропионовая кислота; С4 – масляная кислота;

C6 – капроновая кислота; IC6 – изокапроновая кислота

Hmgcr – 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни сохраняет свою актуальность до настоящего времени как в теоретическом, так и в практическом отношении. Это заболевание охватывает наиболее работоспособную часть населения, имеет отчетливую тенденцию к распространению, возникновению в молодом и детском возрасте (Куpилович С.А. и др., 2000; Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Ткачева О.Н., 2007; Лазебник Л.Б., 2007, Kono S., et al, 1988, 1992;). Основные методы лечения ЖКБ – холецистэктомия и экстракорпоральная литотрипсия - в ряде случаев не предотвращают рецидивов камнеобразования, приводят к нарушению процессов пищеварения и не решают проблем, связанных с патогенетическими факторами ЖКБ, в частности, вызванных нарушениями метаболизма холестерина (Петухов В.А., Савельев В.В., 2004, Ильченко А.А., 2006).

В индустриально развитых странах и в России, в том числе, холестериновые камни составляют 70–90% от всех выявляемых желчных конкрементов (Acalovschi M., 1988; Ивашкин В.Т., 2002). Несмотря на большое число отечественных и зарубежных исследований, посвященных проблеме холестеринового холелитиаза, многие аспекты патогенеза, диагностики и профилактики остаются до конца неизученными (Максимов В.А., 1998, Шерлок Ш, Дули Дж., 2001).

Данные о влиянии гиперхолестеринемии и дислипидемии на процесс камнеобразования и о вкладе этих факторов риска в развитие холелитиаза противоречивы (Ahlberg J. et al., 1980; Mittal B. Mittal RD., 2002; Pundir CS et al., 2002). Недостаточно освещены вопросы, касающиеся клинических особенностей течения, профилактики и лечения желчнокаменной болезни у больных с атерогенными сдвигами крови. Повышение активности фермента эндогенного синтеза ХС в гепатоците ГМГ-КоА-редуктазы (Hmgcr) и снижение активности фермента окисления ХС в желчные кислоты (7-холестерол-гидроксилазы), играющих важную роль в поддержании гиперхолестеринемических и дисхолических состояний при холелитиазе, определяют целесообразность проведения гипохолестеринемической терапии, направленной на первичную и вторичную профилактику камнеобразования (Петухов В. А., 2002, Онищенко А.В., 2006). Вопрос о клинической эффективности статинов и фибратов у данной категории больных остается открытым. Это связано с тем, что они могут способствовать повышению литогенности желчи и оказывать токсическое влияние на печень (Williams D.H., 1995, Russel D.W., 2000, Salonen J.T., 2003). Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий – стимуляция синтеза желчных кислот (то есть усиление эвакуации холестерина из печени через кишечник). В этой связи актуален поиск гепатопротективных препаратов, действие которых направлено не на снижение синтеза холестерина, а на ускорение его катаболизма путем индукции фермента 7-ХС-гидроксилазы (Izzat NN, Deshazer ME, Loose–Mitchell SL, 2000 г.)

Органопрепараты энтеросан и гепатосан хорошо зарекомендовали себя в гастроэнтерологической практике [Тарасов К.М.., 2001, Гладских Л.В., Штукарева М.Ю., 2002; Минушкин О.Н., Елизаветина Г.А., 2002; Ардатская М.Д., 2003; Бунтин Д.В., 2003; Голофеевский В.Ю, 2006, Максимов В.А., 2006, Ильченко А.А., 2007].  Мы полагаем, что гепато- и энтеропротективные действия этих препаратов могут способствовать адекватной регуляции метаболизма холестерина в организме.

Изучение клинических, лабораторных и инструментальных особенностей ЖКБ, ассоциированной с гиперхолестеринемией, и эффективности препаратов гепатосан и энтеросан у данной категории больных может способствовать улучшению диагностики заболевания на физико-химиче­ской стадии, терапии больных и профилактике камнеобразования.

Цель работы: изучить особенности клинического течения и метаболизма холестерина у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии; оценить значение органопрепаратов для профилактики литогенеза.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями метаболизма холестерина.

2. Оценить состояние органов желчевыводящей системы и желчного пузыря, а также физические свойства желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии по данным ультразвукового исследования.

3. Исследовать биохимический состав желчи и определить степень билиарной недостаточности у больных ЖКБ с нормальным и высоким уровнем холестерина крови.

4. Оценить функциональное состояние кишечной микробиоты по содержанию короткоцепочечных жирных кислот в кале, а также значимость данных метаболитов в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью при гиперхолестеринемии.

5. Изучить влияние препаратов гепатосан и энтеросан на желчесекреторную, желчевыделительную системы и функциональное состояние кишечной микробиоты у больных с холелитиазом.

6. Определить влияние гепатосана и энтеросана на показатели липидного спектра сыворотки крови больных желчнокаменной болезнью

7. Провести сравнительный анализ эффективности органопрепаратов и производных урсодезоксихолевой кислоты на клиническую картину и функциональное состояние органов гепатобилиарной системы, состав и свойства желчи, липидный спектр сыворотки крови и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот на фоне гиперхолестеринемии у больных с желчнокаменной болезнью.

8. Изучить в условиях экспериментальной гиперхолестеринемии у животных

– состояние систем синтеза холестерина путем исследования экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы;

– интенсивность катаболизма холестерина путем определения активности 7-α-холестерол-гидроксилазы;

– воздействие ряда лекарственных средств, включая органопрепараты, на скорость метаболизма холестерина.

9. Предложить план углубленного обследования больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии с целью выявления сопутствующих нарушений холестеринового обмена, подбора рациональной терапии и своевременной профилактики литогенеза.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование больных желчнокаменной болезнью c I и II стадией с учетом различного уровня холестерина сыворотки крови.

У больных ЖКБ, протекающей на фоне гиперхолестеринемии выявлены особенности клинического течения, выражающиеся в более раннем литогенезе, увеличении частоты камнеобразования у мужчин и увеличении числа мужчин со второй стадией заболевания, имеющих повышенный индекс массы тела.

У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией установлены большая распространенность жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, билиарного сладжа в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, повышение литогенности желчи и степени билиарной недостаточности по сравнению с больными без нарушений липидного профиля сыворотки крови.

Впервые показаны характерные изменения содержания и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью с различным уровнем сывороточного холестерина, имеющие диагностическое и прогностическое значение. На основании этого разработаны патогенетически обоснованные показания для проведения дифференцированной терапии заболевания.

Впервые доказано, что прием энтеросана и гепатосана приводит к улучшению состояния желчесекретирующей функции печени, моторики желчного пузыря и восстановлению кишечного микробиоценоза, а также сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами у больных желчнокаменной болезнью.

Впервые на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных уточнен механизм действия энтеросана и гепатосана, заключающийся в стимулирующем влиянии на активность фермента 7-альфа- холестерол гидроксилазы с максимальным эффектом гепатосана.

Практическая значимость работы

Уточнены клинические, лабораторные и инструментальные особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, которые следует учитывать в клинической практике с целью рационального подхода к обследованию, лечению и профилактике камнеобразования.

Доказана возможность исследования метаболитов кишечной флоры (в частности, КЖК) в кале и сыворотке крови для ранней диагностики, уточнения прогноза холелитиаза, ассоциированного с гиперхолестеринемией и оценки эффективности проводимого лечения и дифференцированного подбора терапии.

Показана целесообразность применения энтеросана и гепатосана для восстановления внешнесекреторной функции печени и химизма желчи, улучшения моторной функции желчного пузыря и нормализации кишечного микробиоценоза у больных желчнокаменной болезнью.

На основании выявленного гиполипидемического и гипохолестеринемического действия органопрепаратов расширены показания к их применению для коррекции нарушений метаболизма холестерина у больных ЖКБ.

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные критерии диагностики и лечение больных ЖКБ с применением органопрепаратов внедрены в практику лечебных учреждений г.Уфы на базе Клиники БГМУ, РКБ №1 им. Куватова, ГКБ № 13 и ГКБ № 21 г. Уфы.

Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедре терапии ИПО БГМУ в рамках циклов усовершенствования врачей и используются в учебных программах на кафедре госпитальной терапии №1 на учебных занятиях, посвященных изучению ЖКБ, и .при чтении лекций студентам 5–6 курсов БГМУ..

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Особенности течения желчнокаменной болезни, протекающей с гиперхолестеринемией, проявляются формированием конкрементов в более молодом возрасте у лиц обоего пола, увеличением частоты камнеобразования у мужчин и преобладанием лиц с повышенным индексом массы тела среди мужчин со II стадией заболевания.

2. По данным ультразвукового исследования у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией чаще встречаются холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, жировой гепатоз, сниженная сократительная способность желчного пузыря по сравнению с больными с нормальным липидным спектром крови.

3. Желчнокаменная болезнь у больных с гиперхолестеринемией отличается более высоким литогенным потенциалом желчи и глубокой степенью билиарной недостаточности.

4. Качественные и количественные сдвиги кишечной микрофлоры при холестериновом холелитиазе, более выраженные у пациентов с гиперхолестеринемией, проявляются преобладанием дисбиоза 2-ой и 3-ей степени и более выраженными характерными изменениями содержания и профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале и в сыворотке крови.

5. Применение гепатосана и энтеросана у пациентов с ЖКБ приводит к улучшению функционального состояния желчесекреторной и желчевыводящей систем в виде повышения сократительной функции желчного пузыря, снижения литогенности желчи, полного или частичного регресса сладжа и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшим нормализующим действием на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот обладает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превышающее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты. На основании изучения метаболитов в различных биологических субстратах разработаны дифференцированные показания для назначения энтеросана и гепатосана.

6. Применение гепатосана и энтеросана у больных ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией, сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, наиболее выраженными при приёме гепатосана, обладающего стимулирующим влиянием на активность микросомального фермента желчегенеза.

7. В комплексную терапию больных ЖКБ I и II стадии с целью профилактики литогенеза целесообразно включать гепатосан и энтеросан, эффективность которых сопоставима с препаратами желчных кислот, а по гипохолестеринемическому и гиполипидемическому эффектам превосходит их.

Материалы диссертации доложены и представлены на Международных симпозиумах Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург – Гастро-2005, 2006», XXII–XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005–2007, 49 конференции Американской Ассоциации клинической химии, Сан-Диего, 2007 г. По материалам диссертации сделано 6 докладов.

Апробация диссертации состоялась 10 сентября 2007 года на межкафедральном совещании БГМУ с представителями кафедр: терапии и общеврачебной практики ИПО, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, терапии ИПО, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, а также с представителями Института генетики УНЦ РАН.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 30 научных работ. Разработан 1 патент РФ на изобретение, 3 методические рекомендации.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит их введения, 5 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 273 страницах, представлены в 29 таблицах, иллюстрированы 47 рисунками. Список литературы содержит 216 отечественных и 182 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследовании были включены 246 больных желчнокаменной болезнью, проходивших обследование и лечение в терапевтическом и поликлиническом отделениях Клиники БГМУ г. Уфы в период с 2002-2006 г.

Диагноз был верифицирован на основании результатов комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования с применением современных диагностических методов (ультразвуковых, рентгенологических, биохимических, вирусологических, микробиологических) в соответствии с классификацией, принятой в 2002 году на 3-ем съезде НОГР.

В зависимости от уровня сывороточного холестерина были сформированы 2 группы больных: группу А составили 156 больных ЖКБ с гиперхолестеринемией, группу В - 89 больных ЖКБ с нормальным уровнем холестерина. С учетом стадии заболевания (I-ой или II-ой) в группах А и В были выделены следующие подгруппы: АI, АII, ВI и ВII. Подгруппа АI включала 117 больных с I стадией и АII – 39 больных со II стадией ЖКБ с гиперхолестеринемией, ВI- 65 больных с I стадией и ВII- 24 больных со II стадией ЖКБ без гиперхолестеринемии.

Больные были обследованы дважды - до начала лечения и через 2 месяца после, по следующей программе: динамика клинических симптомов, эхографических изменений со стороны желчного пузыря, печени, показателей билиарной моторики (СФЖП), параметров желчи, липидного спектра сыворотки крови, содержания КЖК в сыворотке и кале и его бактериологического исследования. Больные получали органопрепараты энтеросан и гепатосан («Медминипром», Россия) в течение 2-х месяцев.

В зависимости от варианта терапии больные были разделены на звенья:

  • «Э» звено (77 чел.) – больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1-21 чел.) и 2-ой стадиями (А2-10 чел., В2-8 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15–20 минут до еды.
  • «Г» звено (75 чел.) – больные ЖКБ с 1-ой (А1-38 чел., В1- 20 чел.) и 2–ой стадиями (В1-10 чел., В2-7 чел.), получающие гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15–20 минут до еды и на ночь.
  • «Э+Г» звено (68 чел.) – больные ЖКБ с 1-ой (А1-35 чел., В1-19 чел.) и 2–ой стадиями (В1-9 чел., В2-5 чел.), получающие энтеросан в дозе 0,3 мг 3 раза в день за 15–20 минут и гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15–20 минут и на ночь.

30 пациентов ЖКБ c I и II стадией продолжали прием органопрепаратов в течение 1 года. По окончании курса лечения они проходили контрольное обследование для оценки эффективности терапии и оценки отдаленных клинических результатов.

В качестве сравнения обследована и получала лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 2-х месяцев группа в составе 26 больных ЖКБ с I (А1-6 чел., В1-5 чел.) и II стадиями (А2-10 чел., В2-5 чел.), сопоставимая с группами А и В по полу и возрасту.

Контрольную группу, также сопоставимую по возрасту и полу, составили 28 практически здоровых лиц, у которых в результате полного клинического обследования не было выявлено патологии органов пищеварения, а также сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Группу А составили больные с анамнезом заболевания от 3-х до 8 лет ( в среднем 5,3±2,5 лет) и средним возрастом 44,4±8,2 лет.

В группе В – средний возраст больных составил 46,4±8,6 лет и анамнез заболевания -в среднем 8,7±3.5 лет (от 4-х до 12 лет).

В программу обследования были включены:

1. Физикальное обследование. Для характеристики обследуемых групп по массе тела использовали индекс Кеттле, который исчислялся по формуле: ИМТ=Вес (кг) / Рост (м2) и предусматривал выделение следующих весовых категорий: ИМТ меньше 19 кг/м2 свидетельствует о сниженном весе; от 19 кг/м2 до 24,9 кг/м2 -соответствует нормальному весу; от 25 кг/м2 до 29,9- кг/м2 -повышенному весу; от 30 кг/м2 до 39,9 кг/м2-ожирению.

2. Биохимическое исследование крови с определением общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и коэффициента атерогенности.

3. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с оценкой акустической плотности печени, состояния стенки и размеров желчного пузыря, эхооднородности пузырной желчи (взвесь гиперэхогенных частиц-ВГЧ, эхонеоднородная желчь - ЭЖС, замазкообразная желчь - ЗЖ) и сократительной функции ЖП как фракции выброса в % от исходного объема ЖП (Vисходное-Vконечное) через 40 минут после приема стандартного желчегонного завтрака. Величина показателя фракции выброса менее 50% от исходного объема свидетельствовала о его гипокинезии.

4. Бактериологическое исследование кала для определения степени выраженности дисбиоза кишечника по классификации Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанской Ф.Л. (1977г.);

5. Этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ) по методике В.А. Максимова (1998) с биохимическим исследованием желчи, определением суммарного дебита желчи, ее компонентов.

6. Исследование содержания метаболитов толстокишечной микрофлоры – короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови методом газожидкостного хроматографического анализа ( Ардатская М.Д., Иконников Н.С., Минушкин О.Н., 2004 г., Патент РФ на изобретение № 2220755)

Экспериментальное исследование состояло в определении влияния органопрепаратов энтеросана и гепатосана и растительного гепатотропного средства (карсила) на метаболизм ХС в печени путем оценки активности фермента 7α-ХС-гидроксилазы по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом и уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР на модели пищевой гиперхолестеринемии у животных. В качестве биологических объектов для биохимических исследований по определению активности 7α-ХС -гидроксилазы (по скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом) использовались крысы, для генетических исследований (по оценке уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР) – мыши, для которых отработаны методики и наработана структура праймеров.

Экспериментальная модель гиперхолестеринемии воспроизводилась путем перорального введения 0,25% раствора холестерина в растительном масле (0,3 мг/кг ежедневно) в течение 16 дней с последующим приемом лекарственных препаратов в течение 21 дня для контроля их эффективности лечения.

Методы статистической обработки результатов
собственных исследований

Использовался стандартный статистический пакет Microsoft Excel для вероятности 95%; рассчитывались средние величины, их стандартные отклонения и ошибки ( М±m для р< 0,05); проводились линейный регрессионный и корреляционный анализы с расчетом коэффициента корреляции (r); рассчитывался множественный коэффициент детерминации R2, определялось значение χ (распределение Пирсона) и его статистическая значимость. В ходе исследования по всему массиву данных или в отдельных группах (подмассивах), а также различий между такими группировками использовались методы параметрической и непараметрической статистики (Плохинский, 1970; Buck, 1975; Терентьев, Ростова, 1977; Холлендер, Вульф, 1983 и др.).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинические особенности желчнокаменной болезни у больных с гиперхолестеринемией.

Проведено исследование клинических карт заболевания у 246 больных ЖКБ I и II стадии. Анализ клинической картины заболевания выявил особенности в течении желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии.

Известно, что у больных ЖКБ удельный вес камнеобразования возрастает с увеличением возраста, достигая максимума у лиц старше 51 года, с чем согласовывались данные пациентов группы В. У больных с гиперхолестеринемией происхоло «омоложение» камнеобразования и этот процесс реализовывался в более ранние сроки, начиная с 30 лет (36,9±5,8 лет против 54,6±6,6 лет, p<0,05).

Обращало на себя внимание изменение соотношения мужчин и женщин на разных стадиях заболевания в зависимости от липидного спектра крови. Так, при нормальном уровне холестерина (4,5-5,2 ммоль/л) оно составляло 1:2,4 и 1:2,6 на I и II стадиях ЖКБ соответственно, а при гиперхолестеринемии изменялось от 1:2,8 (I стадия) до 1:1,2 (II стадия) в сторону увеличения удельного веса мужчин, что может свидетельствовать об активности камнеобразования у данной категории больных. (рис.1).

Рис.1. Распределение больных групп А и В в зависимости
от пола и стадии заболевания

Показатели индекса массы тела у женщин в группе А (28,6±0,8 кг/ м2 ) и В (26,5±1,1 кг/ м2), превышавшие его значение в контроле (22,2±1,3 кг/ м2; p<0,05), были сопоставимы между собой. Мужчины с гиперхолестеринемией, преимущественно на II стадии ЖКБ, имели достоверно больший избыточный вес по сравнению с лицами мужского пола без нее (28,9±1,5 кг/ м2 против 21,2±1,9 кг/ м2; p<0,05). Отмечено изменение соотношения женщин и мужчин с повышенным ИМТ на стадии формирования конкрементов от 3,1:1 в группе В до 1:1,7. в группе А.

Таким образом, у мужчин при гиперхолестеринемии повышалась роль избыточной массы тела как зависимого фактора риска в течении ЖКБ, что подтверждается возрастанием выявленной нами прямой корреляционной зависимости между частотой развития холелитиаза и повышенного ИМТ у мужчин и женщин при наличии нарушений липидного спектра крови (r=0,51 и r=0,67 соответственно; p<0,05)

Анализ жалоб обнаружил ведущие симптомы билиарной и кишечной диспепсии у больных ЖКБ в обеих группах. По нашим данным, синдром билиарной диспепсии отмечался у большинства больных в группе А (64,2%), что достоверно чаще по сравнению с его наличием у больных В группы (41,2%). Гастроинтестинальные симптомы и склонность к запорам достоверно чаще встречались у больных в В группе (29,8% против 14,1% случаев в А группе; p<0,05), что соотносилось с преобладанием различной сопутствующей патологии у этих больных. Так, в группе А хронический панкреатит отмечали 47,6% больных по сравнению с 28,6% пациентами группы В, а заболевания гастродуоденальной зоны в виде эрозивного гастрита (18,3%) и язвенной болезни 12-перстной кишки (23,5%) чаще предшествовали камнеобразованию и сопровождали его у больных группы В по сравнении с группой А (9,4% и 9,1% Это могло свидетельствовать о большей взаимосвязи с нарушением холестеринового метаболизма вовлеченных в процесс камнеообразования органов-мишеней у больных в группе А и отражать причинно-следственную взаимосвязь холелитаза с патологией желудка и 12-ти перстной кишки в группе В.

2. Результаты ультразвукового исследования желчного пузыря и печени у больных желчнокаменной болезнью

Ультразвуковое исследование желчного пузыря у обследованных нами лиц выявляло наличие единичных (9,6% и 13,4% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) и множественных (15.3% и 14,6% случаев в группе АII и ВII соответственно; p>0,05) конкрементов размерами до 1 см в полости желчного пузыря и три формы БС. У больных группы А преобладал билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи со сгустками, взвесь гомогенных частиц встречалась реже по сравнению с больными в группе В (рис 2). Эхонеоднородность и утолщение стенки желчного пузыря у больных ЖКБ в 2 раза чаще встречалось при гиперхолестеринемии, что свидетельствовало о преобладании у них холестероза желчного пузыря (44,8% против 22,2% случаев в В группе; <0,05).

Рис. 2. Формы билиарного сладжа у обследованных больных групп AI (n=117) и BII (n=65)

Увеличение объема желчного пузыря у пациентов групп А (67,4±12,8 мл) и В (66,7±14,2 мл) по сравнению с контролем (34,9±6,8 мл; p<0,05)) достоверно между собой не различалось и свидетельствовало о его гипотонической дискинезии, встречавшейся в обеих клинических группах.

Анализ функциональной активности желчного пузыря выявлял достоверное (p<0,05) снижение СФЖП у больных АI группы (29,2±2.2%) по сравнению с ее параметрами у пациентов группы ВI (34,7 ±3,1%) при норме 51,2%±6,2%. У больных со II стадией ЖКБ в обеих группах отмечалось ухудшение моторно-эвакуаторной функции ЖП до 24,1±2,1% и 28,2±2,3% сответственно (p>0,05),, не имеющее между собой статистически значимых различий, что, по нашему мнению, могло быть связано с изменениями самой стенки желчного пузыря (что согласуется с данными Вихровой Т.В., 2003 г.).

Выявляемость жирового гепатоза по данным УЗИ (увеличение размеров печени с различной степенью гиперэхогенности паренхимы) была достоверно выше у больных с гиперхолестеринемией, начиная с I стадии ЖКБ (34,8% случаев) по сравнению с больными в группе В (16,5%), что могло свидетельствовать о более глубоком нарушении печеночного метаболизма при гиперхолестеринемии.

3. Липидный метаболизм у больных желчнокаменной болезнью

Результаты биохимического анализа крови исследуемых больных представлены в табл. 1. Особенностью липидного спектра сыворотки крови больных группы А являлось достоверное повышение уровня общего ХС по сравнению с его значением у больных группы В и в контроле за счет увеличения доли ХС ЛПНП и снижения доли ХС ЛПВП. Содержание триглицеридов имело тенденцию к повышению по сравнению с контролем, (p>0,05). Изменение указанных параметров обусловливало повышение коэффициента атерогенности у больных в группе А по сравнению с контролем.

Таблица 1

Биохимические показатели липидного метаболизма у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)

Группа

n

Холестерин

ХС ЛПВП

ХС ЛПНП

Триглицериды

КА

AI

117

6,08 ± 0,31*

1,16 ± 0,06*

4,25 ± 0,46*

1,47 ± 0,12

4,4 ± 0,21*

AII

39

6,39 ± 0,32*

1,00 ± 0,09*

4,66 ± 0,56*

1,61 ± 0,14

5,5 ± 0,39*

BI

65

4,15 ± 0,39

1,42 ± 0,11

2,22 ± 0,21

1,13 ± 0,10

1,9 ± 0,23

BII

25

4,50 ± 0,41

1,40 ± 0,10

2,50 ± 0,24

1,31 ± 0,11

2,2 ± 0,15

Контроль

28

4,80 ± 0,32

1,40 ± 0,07

2,81 ± 0,22

1,30 ± 0,11

2,4 ± 0,12

Примечание: * p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы

4. Результаты биохимического исследования желчи у больных желчнокаменной болезнью

Результаты биохимического исследования пузырной желчи как среды возможного камнеобразования представлены в табл. 2.

Таблица 2

Биохимический состав пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)

Группа

n

Холевая кислота

Холестерин

ХХК

Фосфолипиды

ФХК

AI

117

13,30 ± 1,08*

11,61 ± 0,58*

1,15 ± 0,09*

2,26 ± 0,11*

0,19 ± 0,01*

АII

39

13,99 ± 0,84*

11,19 ± 0,67*

1,25 ± 0,08*

2,43 ± 0,19*

0,22 ± 0,02*

BI

65

14,24 ± 0,85*

9,91 ± 0,59

1,44 ± 0,09*

2,70 ± 0,16*

0,27 ± 0,02*

ВII

25

14,25 ± 0,86*

10,93 ± 0,66*

1,30 ± 0,08*

2,49 ± 0,15*

0,23 ± 0,02*

Контроль

28

18,60 ± 1,41

8,42 ± 0,65

2,21 ± 0,20

3,58 ± 0,25

0,43 ± 0,04

Примечание: * p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы

Из таблицы видно, что у больных АI группы отмечалось достоверное снижение содержания холевой кислоты и фосфолипидов и повышение уровня холестерина в пузырной и печеночной порциях желчи по отношению к контролю (p<0,05), что приводило к уменьшению ХХК в 1,8 раза и ФХК в 2 раза. Аналогичные изменения, выражавшиеся в печеночной гиперсекреции ХС при одновременном уменьшении холатов, фосфолипидов, ХХК и ФХК, были получены у больных этой группы на II стадии ЖКБ.

У больных группы В (табл. 2, табл. 3) были выявлены однонаправленные изменения состава пузырной и печеночной желчи в виде повышения уровня ХС, снижения уровня холевой кислоты, ХХК, ФЛ и ФХК. Статистически значимыми оказались изменения содержания холевой кислоты, ФЛ, расчетных индексов в обеих порциях, а ХС – только в порции С. При сравнении параметров желчи у больных А и В группы (рис. 3) было установлено, что содержание ХС и ХХК в пузырной желчи на I стадии заболевания у больных А группы были достоверно выше концентрации этих показателей у больных группы ВI, а ФЛ и ФХК – ниже (p<0,05). В состава печеночной желчи на I стадии ЖКБ достоверные различия в группах наблюдались между содержанием холевой кислоты и уровнем ХХК у пациентов с гиперхолестеринемией по сравнению с больными без нарушений липидного состава сыворотки крови (рис. 4).

Таблица 3

Биохимический состав печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)

Группа

n

Холевая кислота

Холестерин

ХХК

Фосфолипиды

ФХК

AI

117

2,40 ± 0,14*

3,13 ± 0,16*

0,77 ± 0,04*

0,34 ± 0,02*

0,11 ± 0,01*

АII

39

2,34 ± 0,14*

3,07 ± 0,18*

0,76 ± 0,05*

0,32 ± 0,02*

0,10 ± 0,01*

BI

65

2,89 ± 0,17*

3,08 ± 0,15*

0,94 ± 0,06*

0,33 ± 0,02*

0,11 ± 0,01*

ВII

25

2,58 ± 0,15*

3,25 ± 0,19*

0,79 ± 0,05*

0,30 ± 0,02*

0,09 ± 0,01*

Контроль

28

3,66 ± 0,26

2,34 ± 0,19

1,56 ± 0,13

0,43 ± 0,03

0,17 ± 0,01

Примечание: *p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы

Все выше перечисленные биохимические признаки литогенного характера желчи выявлялись в пузырной и печеночной порциях у больных ЖКБ на II стадии в группах А и В, не имея статистически значимых различий между собой и между значением параметров желчи на физико-химической стадии заболевания (p>0,05).

Проведенный корреляционный анализ биохимических показателей желчи и липидного спектра сыворотки крови у больных с гиперхолестеринемией выявил зависимость средней силы между показателем ХС в печеночной порции и показателем ХС крови (r=0,51), с ХС ЛПВП (r=-0,45), с ХС ЛПНП (r=0,58) и обратную корреляционную связь слабой силы между показателями ФЛ и ХС пузырной желчи (r= -0,35).

Рис. 3. Сравнительная характеристика биохимических показателей пузырной желчи у больных группы A и B до лечения

Рис. 4. Сравнительная характеристика биохимических показателей печёночной желчи у больных больных группы A и B до лечения

Таким образом, у больных при гиперхолестеринемии на I стадии ЖКБ секретируется более литогенная желчь с избытком ХС, дефицитом желчных кислот и ФЛ, необходимых для стабилизации ХС в желчи, по сравнению с желчью у больных с номальным липидным профилем сыворотки крови, что является основанием для своевременного лечения и профилактики литогенеза на I стадии заболевания.

Исследуемым больным проводилось определение степени билиарной недостаточности путем вычисления суммарного дебита холевой кислоты (табл.4). У больных группы В выявлялась БН легкой степени (0,94 ± 0,09 ммоль/л). При наличии гиперхолестеринемии отмечалось ухудшение внешнесекреторной функции печени, при котором БН средней степени в 2 раза чаще встречалась у больных А групп (22,4%) по сравнению с группой В (11,1%), что соотносилось с выявлением корреляционных связей средней степени между суммарным дебитом холевой кислоты и уровнем ХС крови и желчи (r= -0,71 и r= -0,68). Достоверных различий суммарного дебита холевой кислоты в зависимости от стадий заболевания у больных в обеих группах обнаружено не было.Показатели суммарного дебита ХС, ХХК были достоверно выше у больных групп А и В по сравнению со значениями в контроле. Достоверное снижение суммарного дебита ФЛ и ФХК по сравнению с их значениями в контроле было отмечено в обеих группах (p<0,05), но между собой не отличалось достоверностью(p>0,05), (табл.4).

Бактериологическое исследование кала, проводимое для оценки влияния изменений кишечного микробиоценоза на нарушение ЭГЦЖК, выявляло преобладание дисбактериоза кишечника 2–3 степени тяжести на фоне гиперхолестеринемии (2 степень – 49%, 3 степень – 26% больных группы А, по сравнению с 35% и 10% больных в В группе), что сопровождалось более глубокими метаболическими изменениями в ее деятельности. Исходно изменения определялись в главной микрофлоре. Специфических изменений в составе микрофлоры для каждой группы выявлено не было.

Таблица 4

Суммарный дебит желчи и её компонентов, выделившихся в двенадцатиперстную кишку за 1 час после введения раздражителя, у больных с желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±m)

Группа

n

Холевая кислота

Холестерин

ХХК

Фосфолипиды

ФХК

AI

117

0,83 ± 0,04*

0,76 ± 0,04*

1,10 ± 0,10*

0,17 ± 0,01*

0,23 ± 0,02*

АII

39

0,86 ± 0,07*

0,73 ± 0,03*

1,18 ± 0,12*

0,16 ± 0,01*

0,22 ± 0,01*

BI

65

0,96 ± 0,05*#

0,69 ± 0,03

1,39 ± 0,16*#

0,16 ± 0,01*

0,24 ± 0,01*

BII

25

0,91 ± 0,09*

0,70 ± 0,02

1,30 ± 0,11*

0,15 ± 0,01*

0,21 ± 0,02*

Контроль

28

1,43 ± 0,07

0,63 ± 0,03

2,27 ± 0,16

0,24 ± 0,01

0,38 ± 0,02

Примечание: *p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; #p<0,05 – статистическая достоверность различий между группами A и B

5. Результаты изучения содержания КЖК в кале и сыворотке больных ЖКБ

Результаты исследования содержания КЖК в кале и сыворотке крови у больных ЖКБ в зависимости от стадии и нарушения метаболизма ХС представлены в таблицах 5, 6, из которых видно, что в кале больных ЖКБ отмечалась тенденция к повышению суммарного содержания КЖК (С2–С6), достоверное увеличение уровней пропионовой и масляной кислот, соотносившиеся с нарастанием стадии ЖКБ и выраженностью нарушений холестеринового метаболизма, что подтверждает высокая взаимосвязь между содержанием пропионовой и масляной кислот в кале и степенью выраженности БН (r=0,83 и r=0,71).

Эти изменения сопровождались «резко отрицательными» значениями анаэробных индексов, более выраженных у больных с гиперхолестеринемией, что могло свидетельствовать об углублении изменений микробиоценоза, принимавшего участие в 7-альфа дегидроксилировании желчных кислот, у данной категории больных.

В сыворотке крови больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечалось достоверное (p<0,05) снижение абсолютного содержания КЖК (С2–С6) по сравнению с тенденцией к его повышению у больных с нормальным липидным спектром крови (p>0,05), что могло свидетельствовать об усилении их потребления для синтеза липидов разных классов и подтверждаться установлением высокой корреляционной связи (обратная зависимость показателей) между абсолютным содержанием КЖК и уровнем холестерина в сыворотке больных ЖКБ. (r=0,93).

В профиле С2–С4 кислот у больных ЖКБ отмечалось снижение доли пропионовой и повышение уровня масляной кислот. Наиболее выраженные изменения выявлялись при ЖКБ, сопряженной с гиперхолестеринемией. Усугубление параметров происходило с нарастанием стадии заболевания. Этот факт можно предположительно объяснить усиленной утилизацией пропионата на возрастающий синтез ХС, повышение уровня масляной кислоты - снижением ее утилизации для синтеза ФЛ, что подтверждалось установленной высокой корреляционной связью между уровнем масляной кислоты и ФЛ желчи (r=0,82) и нарушением процессов окисления ХС, находящихся под контролем микросомального фермента печени 7α-ХС-гидроксилазы, активность которого, как известно, страдает при литогенезе у больных ЖКБ.

Повышение суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот (p<0,05) в сыворотке крови было констатировано у больных А группы и установлена прямая линейная зависимость между содержанием данных кислот и уровнем триглицеридов в сыворотке крови. (r=0,83).

Таблица 5

Абсолютное содержание КЖК (С2С6), относительное содержание С2С4 кислот, изоС66 в кале у больных желчнокаменной болезнью (М±m)

Группа

n

Абс/Отн

Сумма (С2С6), мг/г

С2, ед

С3, ед

С4, ед

ИзоС66, ед

АИ, ед

AI

117

Абс.

13,28 ± 1,71

7,18 ± 1,00

3,02 ± 0,83

2,88 ± 0,68

0,199 ± 0,012*

-0,821 ± 0,012*

Отн.

1

0,549 ± 0,006*

0,231 ± 0,005*,**

0,220 ± 0,002*,**

0,015 ± 0,004

AII

39

Абс.

13,99 ± 1,92

7,48 ± 1,02

3,36 ± 0,86

2,45 ± 0,59

0,139 ± 0,012

-0,776 ± 0,012*

Отн.

1

0,563 ± 0,006*

0,253 ± 0,006*

0,184 ± 0,002*

0,010 ± 0,005

BI

65

Абс.

12,84 ± 1,81

6,97 ± 0,92

2,82 ± 0,73

2,70 ± 0,62

0,231 ± 0,011*

-0,782 ± 0,012*

Отн.

1

0,561 ± 0,005

0,227 ± 0,005*,**

0,212 ± 0,002*,**

0,018 ± 0,004

BII

25

Абс.

13,78 ± 1,92

7,73 ± 1,01

3,29 ± 0,81

2,65 ± 0,59

0,261 ± 0,012*

-0,769 ± 0,012*

Отн.

1

0,565 ± 0,005

0,241 ± 0,006*,**

0,194 ± 0,002*,**

0,019 ± 0,005

Контроль

28

Абс.

10,51 ± 2,50

5,88 ± 1,22

1,79 ± 0,95

1,75 ± 0,85

0,136 ± 0,015

-0,576 ± 0,012

Отн.

1

0,634 ± 0,004

0,189 ± 0,001

0,176 ± 0,004

0,013 ± 0,005


Таблица 6

Абсолютное содержание КЖК (С2С6), относительное содержание С2С4 кислот, изоС66 в сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью (М±m)

Группа

n

Абс/Отн

Сумма (С2С6), мг/г

С2, ед

С3, ед

С4, ед

ИзоС66, ед

AI

117

Абс.

0,142 ± 0,009*,***

0,122 ± 0,007

0,007 ± 0,004

0,005 ± 0,002

0,006 ± 0,003

Отн.

1

0,908 ± 0,008

0,055 ± 0,005*,**

0,037 ± 0,002*,**

0,042 ± 0,004*,***

AII

39

Абс.

0,138 ± 0,008*,***

0,118 ± 0,006

0,006 ± 0,003

0,006 ± 0,002

0,006 ± 0,003

Отн.

1

0,910 ± 0,006

0,046 ± 0,005*,**

0,044 ± 0,002*,**

0,046 ± 0,004*,***

BI

65

Абс.

0,205 ± 0,012

0,182 ± 0,009

0,012 ± 0,002

0,007 ± 0,002

0,006 ± 0,002

Отн.

1

0,908 ± 0,006

0,059 ± 0,003*,**

0,033 ± 0,002*,**

0,027 ± 0,004

BII

25

Абс.

0,211 ± 0,012

0,187 ± 0,009

0,011 ± 0,002

0,008 ± 0,003

0,007 ± 0,004

Отн.

1

0,909 ± 0,006

0,050 ± 0,003*,**

0,041 ± 0,002*,**

0,029 ± 0,004

Контроль

28

Абс.

0,195 ± 0,011

0,164 ± 0,009

0,013 ± 0,004

0,005 ± 0,001

0,005 ± 0,002

Отн.

1

0,902 ± 0,006

0,071 ± 0,004

0,027 ± 0,002

0,025 ± 0,004

Примечание: *p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; **p<0,05 – между стадиями ЖКБ; *** p<0,05 – между группами ЖКБ в зависимости от наличия нарушения обмена холестерина

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ОРГАНОПРЕПАРАТАМИ

1. Клиническая оценка эффективности энтеросана и гепатосана у больных желчнокаменной болезнью.

У больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном (81%) и гепатосаном (84%) отмечалось исчезновение или уменьшение болевого синдрома, признаков билиарной и кишечной диспепсии. Достоверных различий по срокам купирования диспепсических явлений выявлено не было, однако имелась тенденция к более быстрой и эффективной коррекции кишечной диспепсии энтеросаном (14-17 день), билиарной диспепсии-гепатосаном (16-20 день). При комбинированном приеме препаратов клинический эффект наступал в более ранние сроки (10-14 день). Эффективность урсофалька в большей степени была сопоставима с лечебным действием энеросана. Побочные эффекты в виде учащения стула или урежения стула в первые дни приема энтеросана наблюдалось у 7 (9%) и 6 больных (7,7%) соответственно, которые купировались к 10-12 дню лечения. Других побочных эффектов, связанных с приемом органопрепаратов, зарегистрировано не было. Побочное действие препаратов УДХК состояло в появлении жидкого стула в 11% случаев.

Таблица 7

Динамика билиарного сладжа у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения по данным УЗИ (%)

Препараты

ВГЧ (n=24)

ЭЖС (n=12)

ЗЖ (n=12)

++

+

++

+

++

+

Э

83,3

8,3

8,3

33,3

41,7

25,0

25,0

41,7

33,3

Г

41,7

33,3

25,0

25,0

41,7

33,3

16,7

66,7

16.7

Э+Г

87,5

8,3

4,2

41.7

33,3

25,0

25,0

50,0

25,0

УДХК

33,3

25,0

41,7

16,7

33,3

41,7

75,0

25,0

Примечание: ++ – исчезновение сладжа; + – положительная эходинамика; – отсутствие эхографического эффекта

Ультразвуковое исследование ЖП позволило констатировать положительную динамику его содержимого в виде полного или частичного регресса БС на фоне лечения органопрепатами и препаратами УДХК (табл.7).

Наиболее эффективной оказалась терапия энтеросаном и его комбинации с гепатосаном. Достоверных различий между результатами лечения выявлено не было. Так, полный регресс БС в форме ВГЧ наступал в 83,3% случаях на фоне приема энтеросана и в 87,5% - комбинации двух препаратов.

Эффективность гепатосана при этой форме БС была в 2 раза ниже (41%) по сравнению с энтеросаном и комплексом энтеросана и гепатосана. При БС в форме ЭЖС и ЗЖ она была сопоставимой с лечебным действием энтеросана. На наш взляд, этот факт может быть связан со стимулирующим влиянием компонентов энтеросана (желчные кислоты, сиаломуцины, гастро-интестинальные энзимы) на сократительную функцию ЖП. Две другие формы БС, особенно сладж в форме ЗЖ, преобладающие у больных с гиперхолестеринемией, были более резистентны к терапии. Полный регресс этих форм сладжа происходил реже по сравнению с ВГЧ.

Отличительной особенностью терапии гепатосаном являлась нормализация размеров печени у большинства больных (86%) с жировым гепатозом и снижение гиперэхогенности, что свидетельствовало об улучшении метаболических и холеретических процессов в органе.

Эффективность препаратов УДХК была выявлена у больных со всеми формами билиарного сладжа. По нашим данным, она была более сопоставима с эффективностью гепатосана и уступала энтеросану и комплексу энтеросана и гепатосана при лечении билиарного сладжа в виде ВГЧ в 2-2,5 раза, что, по нашиму мнению, могло быть связано с недостаточным сроком приема препарата.

Прием органопрепаратов оказал стимулирующее действие на моторно-эвакуаторную функцию ЖП. Повышение СФЖП на 19,8% (p<0,05) у больных группы АI (49%±2,8%) и на 17,2% у больных группы ВI (51,9%±4,6%) было достигнуто на фоне приема энтеросана. На фоне приема гепатосана отмечалось улучшение СФЖП на 8,9% у больных группы АI (38,9%±9,2%) и на 9,6% у больных группы ВI (44,3,9%±9,2%), которое было статистически незначимо по сравнению с исходом (p>0,05). Гепатосан способствовал нормализации размеров печени у больных с жировым гепатозом в 79% случаев. Наиболее выраженным эффектом отличался комбинированный прием двух препаратов, который приводил к улучшению эхографической картины содержимого ЖП и печени, нормализации СФЖП от 27,3% до 56,2% (p<0,05) у больных на I стадии ЖКБ. Прием препаратов УДХК не оказывал влияние на изменение размеров печени достоверно повышал моторную функцию ЖП на 17,8% у больных группы АI (47,0%±3,2%) и на 18,2% у больных группы ВI (52,9%±4,2%) и вызывал умеренное гиперферментеми (подъем АЛТ до 46 ед. и АСТ до 48 ед.) у больных в 14% случаев в отличие от гепатосана и энтеросана.

У больных с БС, принимавших органопрепараты в течение года, была выявлена однонаправленная положительная эхографическая динамика содержимого желчного пузыря и ни в одном случае не было зарегистрировано формирования конкрементов. У больных со II стадией ЖКБ (4 чел.-33,3%) мы наблюдали уменьшение размеров конкрементов на 1-2 мм и улучшение эхографической картины печени; у 8 больных (66,7%) не было зафиксировано их роста.

2. Биохимические показатели желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения энтеросаном и гепатосаном

Биохимические параметры пузырной и печеночной желчи у всех обследованных больных на фоне проводимой терапии изменялись в сторону понижения ее литогенности (табл 8–11). Изучение ингредиентов пузырной желчи (табл. 8, 9) на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном, их комбинацией и УДХК выявляло достоверное увеличение концентрации холевой кислоты, снижение уровня ХС и, как следствие этого, увеличение ХХК. Увеличение концентрации ФЛ не носило достоверного характера на фоне приема энтеросана и УДХК, однако, на фоне снижения уровня ХС ФХК увеличивался и достигал контрольного уровня. Терапия гепатосаном и его сочетание с энтеросаном приводила к достоверному повышению концентрации ФЛ и ФХК.

Таблица 8

Биохимические показатели пузырной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI

Показатели

Энтеросан (n=38)

Гепатосан (n=38)

Э+Г (n=35)

УДХК (n=6)

ХК

13,44 ± 0,99

13,26 ± 1,02

13,10 ± 0,95

13,40 ± 1,12

16,18 ± 0,90*

17,20 ± 1,52*

17,88 ± 1,71*

17,10 ± 1,21*

ХС

11,55 ± 0,61

11,51 ± 0,62

11,56 ± 0,73

11,82 ± 0,69

9,65 ± 0,68*

8,54 ± 0,67*

8,41 ± 0,71*

8,60 ± 0,78*

ХХК

1,16 ± 0,10

1,15 ± 0,10

1,13 ± 0,10

1,13 ± 0,12

1,68 ± 0,13*

2,01 ± 0,18*

2,13 ± 0,21*

1,99 ± 0,22*

ФЛ

2,19 ± 0,20

2,26 ± 0,18

2,28 ± 0,21

2,29 ± 0,25

2,56 ± 0,20

2,98 ± 0,27*

3,08 ± 0,31*

2,54 ± 0,30

ФХК

0,19 ± 0,02

0,20 ± 0,01

0,20 ± 0,03

0,19 ± 0,02

0,27 ± 0,03*

0,35 ± 0,04*

0,37 ± 0,05*

0,30 ± 0,04*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Концентрация основных компонентов печеночной желчи (табл. 10, 11) на фоне применения всех препаратов характеризовалась приростом уровня холевой кислоты, снижением холестерина и увеличением показателя ХХК. Отмечалось также увеличение содержания фосфолипидов и ФХК (достоверное -на фоне приема гепатосана и его комбинации с энтеросаном и недостоверное – на фоне приема энтеросана и УДХК). Таким образом, наиболее значимые позитивные изменения биохимических параметров пузырной и печеночной желчи имели место у больных, получавших гепатосан, максимальные- при комбинированной терапии. Лечебное действие энтеросана было сопоставимо с лечебным действием препаратов УДХК. Эффективность препаратов, снижающих литогенность желчи, не зависела от стадии ЖКБ и характера липидных нарушений крови.

Таблица 9

Биохимические показатели пузырной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII

Показатели

Энтеросан (n=10)

Гепатосан (n=10)

Э+Г (n=9)

УДХК (n=10)

ХК

13,98 ± 0,84

13,83 ± 0,97

14,10 ± 1,13

14,05 ± 0,84

16,74 ± 1,00*

17,84 ± 1,25*

18,53 ± 1,48*

16,83 ± 1,01*

ХС

11,03 ± 0,77

11,27 ± 0,90

11,10 ± 0,89

11,36 ± 0,91

8,94 ± 0,63*

8,85 ± 0,71*

8,26 ± 0,66*

8,91 ± 0,71*

ХХК

1,27 ± 0,08

1,23 ± 0,09

1,27 ± 0,10

1,24 ± 0,09

1,87 ± 0,11*

2,02 ± 0,14*

2,24 ± 0,18*

1,89 ± 0,13*

ФЛ

2,46 ± 0,22

2,40 ± 0,19

2,45 ± 0,20

2,41 ± 0,24

2,53 ± 0,23

3,07 ± 0,25*

3,13 ± 0,25*

2,47 ± 0,22

ФХК

0,22 ± 0,02

0,21 ± 0,02

0,22 ± 0,02

0,21 ± 0,02

0,28 ± 0,02*

0,35 ± 0,03*

0,38 ± 0,03*

0,28 ± 0,02*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Таблица 10

Биохимические показатели печёночной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI

Показатели

Энтеросан (n=38)

Гепатосан (n=38)

Э+Г (n=35)

УДХК (n=6)

ХК

2,41 ± 0,14

2,40 ± 0,14

2,40 ± 0,19

2,38 ± 0,24

2,95 ± 0,18*

3,25 ± 0,20*

3,39 ± 0,24*

3,22 ± 0,29*

ХС

3,13 ± 0,19

3,12 ± 0,19

3,11 ± 0,22

3,14 ± 0,28

2,65 ± 0,13*

2,40 ± 0,14*

2,35 ± 0,16*

2,38 ± 0,19*

ХХК

0,77 ± 0,05

0,77 ± 0,05

0,77 ± 0,06

0,76 ± 0,07

1,11 ± 0,07*

1,35 ± 0,07*

1,44 ± 0,10*

1,35 ± 0,11*

ФЛ

0,34 ± 0,02

0,34 ± 0,02

0,34 ± 0,02

0,33 ± 0,03

0,38 ± 0,02

0,42 ± 0,03*

0,44 ± 0,03*

0,36 ± 0,03

ФХК

0,11 ± 0,01

0,11 ± 0,01

0,11 ± 0,01

0,11 ± 0,01

0,14 ± 0,02

0,18 ± 0,02*

0,19 ± 0,03*

0,15 ± 0,02

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Таблица 11

Биохимические показатели печёночной желчи на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII

Показатели

Энтеросан (n=10)

Гепатосан (n=10)

Э+Г (n=9)

УДХК (n=10)

ХК

2,30 ± 0,16

2,36 ± 0,21

2,36 ± 0,24

2,32 ± 0,16

2,85 ± 0,20*

3,04 ± 0,24*

3,43 ± 0,34*

2,87 ± 0,20*

ХС

3,06 ± 0,21

3,09 ± 0,25

3,08 ± 0,25

3,05 ± 0,21

2,48 ± 0,17*

2,41 ± 0,19*

2,37 ± 0,21*

2,47 ± 0,17*

ХХК

0,75 ± 0,05

0,76 ± 0,06

0,77 ± 0,07

0,76 ± 0,05

1,15 ± 0,08*

1,26 ± 0,10*

1,45 ± 0,13*

1,16 ± 0,08*

ФЛ

0,32 ± 0,03

0,31 ± 0,02

0,31 ± 0,02

0,32 ± 0,03

0,35 ± 0,03

0,39 ± 0,03*

0,40 ± 0,03*

0,35 ± 0,03

ФХК

0,10 ± 0,01

0,10 ± 0,01

0,10 ± 0,01

0,10 ± 0,01

0,14 ± 0,01*

0,16 ± 0,01*

0,17 ± 0,01*

0,14 ± 0,01*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Суммарный дебит желчи и ее компонентов на фоне лечения
энтеросаном и гепатосаном

У больных ЖКБ независимо от стадии заболевания, уровня холестерина сыворотки крови на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном и их комбинацией, отмечалось достоверное увеличение суммарного дебита холевой кислоты на 36%, 42% и 48% соответственно (p<0,05), т.е., прием органопрепаратов приводил к устранению или уменьшению билиарной недостаточности (табл 12).

Снижение уровня холестерина на фоне лечения энтеросаном, гепатосаном и их комбинацией не имело достоверного значения (на 9%,14,1%,14,1% соответственно; p>0,05), тем не менее, за счет увеличения холевой кислоты, показатель их соотношения – ХХК - возрос на 42%, 68% и 70% соответственно (p<0,05).

Суммарный дебит фосфолипидов на фоне применения энтеросана имел тенденцию к незначительному увеличению (p>0,05), прием гепатосана в моно - и комбинированной терапии приводил к повышению его уровня на 37% и 46% соответственно с достоверным увеличением ФХК, прирост которого составил 11%, 56% и 63% соответственно (табл. 12).

Таблица 12

Суммарный дебит желчи и её компонентов, выделившихся в 12-ти ПК за 1 час после введения раздражителя, у больных желчнокаменной болезнью группы AI на фоне лечения

Показатели

Энтеросан (n=38)

Гепатосан (n=38)

Э+Г (n=35)

УДХК (n=6)

ХК

0,82 ± 0,07

0,84 ± 0,06

0,84 ± 0,08

0,81 ± 0,07

1,12 ± 0,10*

1,21 ± 0,14*

1,23 ± 0,15*

1,16 ± 0,12*

ХС

0,75 ± 0,04

0,76 ± 0,05

0,76 ± 0,05

0,76 ± 0,05

0,64 ± 0,03*

0,61 ± 0,04*

0,62 ± 0,04*

0,63 ± 0,03*

ХХК

1,09 ± 0,11

1,11 ± 0,09

1,11 ± 0,07

1,07 ± 0,10

1,75 ± 0,21*

2,00 ± 0,33*

1,99 ± 0,30*

1,84 ± 0,25*

ФЛ

0,18 ± 0,01

0,16 ± 0,02

0,15 ± 0,01

0,17 ± 0,02

0,20 ± 0,02

0,22 ± 0,02*

0,22 ± 0,02*

0,20 ± 0,02

ФХК

0,26 ± 0,02

0,23 ± 0,03

0,22 ± 0,04

0,22 ± 0,02

0,31 ± 0,02*

0,36 ± 0,05*

0,36 ± 0,05*

0,32 ± 0,03*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Таким образом, изменения качественного состава желчи в ходе стимулированной секреции, характеризовались позитивным балансом основных факторов адгезии и солюбизации на фоне лечения каждым из препаратов с максимальным эффектом – на фоне сочетания энтеросана и гепатосана.

3. Липидный метаболизм у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения органопрепаратами

На фоне лечения мы наблюдали позитивные изменения липидного спектра крови (табл. 13, 14). Они выражались в достоверном снижении уровней общего ХС на 20%, ХС ЛПНП – на 35% и повышении ХС ЛПВП на 36,4% при приеме гепатосана и его комбинации с энтеросаном. Энтеросан, так же, как УДХК, не обладал достоверным гипохолестеринемическим и гиполипидемическим эффектами, хотя имел положительную антиатерогенную направленность, Эффективность лечения каждым препаратаом не зависела от стадии заболевания.

Таблица 13

Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AI

Показатели

Энтеросан (n=38)

Гепатосан (n=38)

Э+Г (n=35)

УДХК (n=6)

ХС

6,10 ± 0,30

6,07 ± 0,33

6,08 ± 0,34

5,99 ± 0,31

5,53 ± 0,27

5,03 ± 0,28*

4,87 ± 0,48*

5,54 ± 0,27

ЛПВП

1,12 ± 0,06

1,20 ± 0,05

1,15 ± 0,08

1,20 ± 0,06

1,17 ± 0,11

1,35 ± 0,05*

1,45 ± 0,11*

1,19 ± 0,09

ЛПНП

4,30 ± 0,23

4,20 ± 0,25

4,25 ± 0,26

4,13 ± 0,21

3,70 ± 0,36

3,06 ± 0,29*

2,80 ± 0,31*

3,70 ± 0,26

ТГ

1,48 ± 0,12

1,46 ± 0,09

1,49 ± 0,10

1,46 ± 0,12

1,44 ± 0,10

1,38 ± 0,09

1,38 ± 0,10

1,42 ± 0,13

КА

4,4 ± 0,26

4,1 ± 0,35

4,3 ± 0,43

4,0 ± 0,30

3,8 ± 0,31

2,8 ± 0,27*

2,4 ± 0,34*

3,7 ± 0,35

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Таблица 14

Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови на фоне лечения у больных желчнокаменной болезнью группы AII

Показатели

Энтеросан (n=10)

Гепатосан (n=10)

Э+Г (n=9)

УДХК (n=10)

ХС

6,32 ± 0,41

6,37 ± 0,31

6,49 ± 0,39

6,29 ± 0,43

5,63 ± 0,54

5,19 ± 0,39*

5,05 ± 0,53*

5,69 ± 0,45

ЛПВП

0,99 ± 0,07

0,98 ± 0,06

1,03 ± 0,06

0,98 ± 0,09

1,19 ± 0,10

1,38 ± 0,14*

1,50 ± 0,17*

1,17 ± 0,15

ЛПНП

4,60 ± 0,24

4,64 ± 0,32

4,75 ± 0,31

4,59 ± 0,27

3,81 ± 0,37

3,17 ± 0,31*

2,92 ± 0,34*

3,90 ± 0,36

ТГ

1,62 ± 0,14

1,65 ± 0,15

1,57 ± 0,16

1,58 ± 0,12

1,39 ± 0,11

1,40 ± 0,10

1,39 ± 0,12

1,37 ± 0,13

КА

5,4 ± 0,47

5,5 ± 0,42

5,3 ± 0,45

5,4 ± 0,44

3,8 ± 0,32*

2,8 ± 0,27*

2,4 ± 0,23*

3,9 ± 0,31*

Примечание: в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе – после лечения; *p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

4. Результаты исследования короткоцепочечных жирных кислот в сыворотке крови и кале у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения органопрепаратами

В анализах кала и сыворотки крови больных ЖКБ, принимавших энтеросан и гепатосан, наблюдалась заметная коррекция состава КЖК и значений анаэробного индекса (табл. 15). Прием препаратов приводил к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала среды в сторону нормальных значений и снижению анаэробного индекса, что обеспечивало условия для активизации облигатной микрофлоры и восстановления ферментативных процессов.

У больных ЖКБ вне зависимости от наличия нарушения липидного обмена на фоне лечения энтеросаном и на фоне комбинированной терапии Э+Г более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась в кале. Она заключалась в равнозначном снижении долей пропионовой и масляной кислот и изменении значений АИ, отклонявшихся в область нормальных значений, по сравнению с больными, получающими гепатосан и препараты УДХК (табл.15).

В сыворотке крови больных ЖКБ вне зависимости от наличия нарушения липидного обмена более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась на фоне лечения гепатосаном и проведения комбинированной терапии энтеросаном и гепатосаном. Она заключалась в равнозначном повышении доли пропионовой кислоты при снижении уровня масляной кислоты по сравнению с больными, получавшими энтеросан и препараты УДХК, где в основном выявлялась только повышение доли пропионовой кислоты.

В сыворотке крови у больных ЖКБ с нарушением липидного обмена на фоне лечения отмечалось повышение абсолютной концентрации кислот во всех звеньях, при наиболее выраженных изменениях у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратами энтеросан и гепатосан.

В сыворотке крови у пациентов ЖКБ с нарушением липидного обмена у больных, получавших препарат гепатосан и комбинированную терапию энтеросаном и гепатосаном, выявлялось значимое снижение суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот.

Таблица 15

Результаты исследования абсолютной концентрации КЖК (С2-С6), профилей С2-С4, суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот и анаэробных индексов в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью группы A на фоне лечения

Группа

Сумма (С2-С6), мг/кг

Уксусная кислота (С2)

Пропионовая кислота (С3)

Масляная кислота (С4)

ИзоС6+С6, ед

Анаэробный индекс (АИ)

Кал

До лечения

13,64 ± 1,84

0,556 ± 0,005*

0,244 ± 0,006*

0,200 ± 0,002*

0,013 ± 0,004

-0,799 ± 0,012*

После лечения

Э

11,13 ± 1,21

0,604 ± 0,005**

0,207 ± 0,005**

0,189 ± 0,002**

0,014 ± 0,005

-0,656 ± 0,012**

Г

14,25 ± 1,36

0,585 ± 0,006**

0,223 ± 0,008**

0,192 ± 0,002**

0,016 ± 0,004

-0,709 ± 0,012**

Э+Г

13,09 ± 1,24

0,613 ± 0,006**

0,201 ± 0,005**

0,186 ± 0,002**

0,014 ± 0,005

-0,631 ± 0,012**

УДХК

14,87 ± 1,92

0,587 ± 0,006**

0,219 ± 0,005**

0,194 ± 0,002**

0,011 ± 0,005

-0,703 ± 0,012**

Контроль

10,51 ± 2,50

0,634 ± 0,004

0,189 ± 0,001

0,176 ± 0,004

0,013 ± 0,005

-0,576 ± 0,012

Кровь

До лечения

0,140 ± 0,010*

0,909 ± 0,006

0,051 ± 0,003*

0,040 ± 0,002*

0,044 ± 0,005*

--

После лечения

Э

0,169 ± 0,009**

0,903 ± 0,006

0,061 ± 0,003**

0,036 ± 0,002

0,038 ± 0,004

--

Г

0,179 ± 0,009**

0,903 ± 0,008

0,066 ± 0,005**

0,031 ± 0,002**

0,033 ± 0,004

--

Э+Г

0,186 ± 0,008**

0,902 ± 0,006

0,068 ± 0,005**

0,030 ± 0,002**

0,031 ± 0,004

--

УДХК

0,182 ± 0,008**

0,897 ± 0,006

0,069 ± 0,005**

0,034 ± 0,002**

0,037 ± 0,004

--

Контроль

0,195 ± 0,011

0,902 ± 0,006

0,071 ± 0,004

0,027 ± 0,002

0,025 ± 0,004

--

Примечание: M±m; *p<0,05 – статистическая достоверность различий с данными контрольной группы; **p<0,05 – статистическая достоверность различий до и после лечения

Таким образом, исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2–С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с гипер холестеринемией может служить критерием выбора терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение препарата энтеросан, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение препарата гепатосан, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови, целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.

5. Состояния ферментных систем метаболизма холестерина приэкспериментальной гиперхолестеринемии на фоне лечения органопрепаратами

Результаты сравнительного исследования активности 7-гидроксилазы у крыс разных подопытных групп представлены на рис. 5, из которого видно,что холестериновая нагрузка у животных вызывала повышение уровня радиоактивности мочи за счет тритиевой воды почти на 20%, что отражало возрастание активности 7-ХС-гидроксилазы и свидетельствовало об активации экскреции ХС путем желчегенеза.

В группах животных, получавших медикаментозную терапию гепатосаном, карсилом, энтеросаном, наблюдались однонаправленные изменения в виде дополнительного повышения радиоактивности мочи, т.е. имело место дополнительное ускорение гидроксилирования ХС в печени и желчегенеза. Возрастание активности 7-ХС-гидроксилазы на фоне лечения гепатосаном было максимальным и составило 165,6% от уровня контроля. Карсил был на втором месте, энтеросан–на третьем. Аналогичные тенденции отмечались и в отношении влияния препаратов на сывороточный уровень ХС: его показатели при приеме гепатосана снижались в 2,8 раза, других лекарственных средств – в значительно меньшей степени. Вес печени животных после лечения уменьшался во всех группах, но в наибольшей степени (в 1,8 раза)–у животных, получавших гепатосан.

1 – группа с индуцированной ГХС без лечения:

а –после 16-дневного курса ХС диеты, б –на 39 день эксперимента;

24 – группы с индуцированной ГХС на 39 день эксперимента после курса лечения:

2 – карсилом; 3 – энтеросаном; 4 – гепатосаном

Рис.5. Радиоактивность мочи подопытных животных после введения 0,4 мл альбумин-стабилизированной эмульсии 3Н-холестерина (DPM/мл)

Результаты сравнительного исследования уровня экспрессии гена Hmgcr в печени у мышей разных подопытных групп представлены в табл. 16.

Установлено, что уровень экспрессии гена Hmgcr у подопытных животных понижался на фоне ГХС до 44,8% от уровня контрольной группы, а в процессе лечения относительный уровень мРНК Hmgcr статистически значимо возрастал под действием энтеросана и карсила и восстанавливался до контрольных значений под действием гепатосана. Концентрация ХС в сыворотке крови в процессе лечения достоверно понижалась соответственно на 27,9%, 17,6% и 39,7% соответственно.

Таким образом, применение каждого из трех использованных нами гепатотропных средств способствовало снижению содержания ХС в сыворотке крови и повышению уровня экспрессии гена Hmgcr у мышей с ГХС до значений контрольной группы, но наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан.

Таблица 16

Относительный уровень мРНК гена Hmgcr (Hmgcr/Gapdh) в группах подопытных животных

Группа

Сроки эксперимента (сутки)

N

Me

min

max

SD

pГХС

Группы с индуцированной ГХС

Без лечения

8

0,43

0,41

0,67

0,10

<0,05

Карсил

7

6

0,91

0,75

0,98

0,08

>0,05

<0,05

14

6

0,78

0,69

1,17

0,21

>0,05

<0,05

21

6

0,81

0,65

1,20

0,19

>0,05

<0,05

Энтеросан

7

6

0,88

0,79

1,13

0,15

>0,05

<0,05

14

6

0,82

0,69

1,20

0,19

>0,05

<0,05

21

6

0,92

0,67

1,10

0,15

>0,05

<0,05

Гепатосан

7

6

1,21

0,95

1,48

0,22

>0,05

<0,05

14

6

1,13

0,89

1,50

0,23

>0,05

<0,05

21

6

1,12

0,85

1,44

0,23

>0,05

<0,05

Контроль (без гиперхолестеринемии)

6

0,96

0,79

1,13

0,11

<0,05

Примечания: ГХС – гиперхолестеринемия; Ме – медиана; min и max – наименьшие и наибольшие наблюдаемые оценки показателей, SD – среднеквадратичное отклонение, р – уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой (рк) и группой с ГХС (pГХС).

Механизм этого действия связан с эвакуацией ХС из организма с желчью и уменьшением общего пула ХС в гепатоцитах, что создавало условия для снятия блока транскрипции РНК по гену Hmgcr и роста активности фермента. Это выражалось в повышении экспрессии гена ГМГ, причем степень экспрессии гена приближалась к контрольному уровню и даже его превосходила (гепатосан).

.Продолжающееся снижение в ходе эксперимента содержания ХС в сыворотке крови демонстрирует превалирование процессов элиминации ХС над синтезом стероида. Механизм выявленного эффекта состоит в ускорении гидроксилирования ХС за счет повышения активности ключевого фермента- микросомальной 7-ХС-гидроксилазы под действием указанных гепатотропных препаратов, среди которых наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан. Таким образом, гепатосан можно рассматривать в качестве потенциального индуктора ключевого фермента желчегенеза. Кроме того, для достижения гипохолестеринемического эффекта существенное значение имеют разносторонние эффекты препарата на метаболические, в том числе, биосинтетические процессы клетки.При приеме энтеросана, с учетом содержащихся в нем компонентов, помимо нормализации моторной функции органов ЖКТ, была обнаружена энтеропротективная функции с нормализацией процессов пищеварения и рециклинга желчных кислот, восстановлением кишечного микробиоценоза и энтеросорбции. Эффекты гепатосана реализовывались преимущественно на "печеночном" уровне путем ускорения метаболизма холестерина и нормализации синтеза компонентов желчи со снижением ее литогенности. Метаболические эффекты терапии ЖКБ более существенно были выражены при комплексном применении препаратов по сравнению с их раздельным использованием.

ВЫВОДЫ

1. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обледования установлено, что наиболее неблагоприятным по течению и прогнозу является ЖКБ, ассоциированная с гиперхолестеринемией. К особенностям клинического течения заболевания относятся более раннее камнеобразование у лиц обоего пола; увеличение частоты камнеобразования у мужчин, преобладание среди мужчин со сформированными конкрементами лиц с повышенным индексом массы тела.

2. Установлено, что у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией по данным ультразвукового исследования чаще выявляется холестероз желчного пузыря, БС в виде эхонеоднородной и замазкообразной желчи, значительное снижение СФЖП при проведении нагрузочной пробы и развитие жирового гепатоза по сравнению с ЖКБ без нарушений липидного спектра крови.

3. Изменения качественного состава желчи у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией характеризуются достоверным повышением уровня ХС, снижением содержания ФЛ, уменьшением уровня холевой кислоты и ее суммарного дебита с развитием билиарной недостаточности I и II степени у 92,2% больных по сравнению с уровнем этих показателей у больных без гиперхолестеринемии. Во II стадии заболевания указанные различия нивелируются, что свидетельствует о значимости нарушенного липидного состава желчи для инициации процесса холелитиаза и перехода заболевания из I стадии во II.

4. У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечается значимое нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина, которое проявляется совокупным изменением состава КЖК в различных биосубстратах. В кале определяется повышение содержания пропионовой и масляной кислот, указывающее на увеличение количества анаэробных популяций микроорганизмов, принимающих участие в дегидроксилировании желчных кислот (что выражается в преобладании дисбиоза II и III степени (по данным микробиологического исследования). В сыворотке крови отмечается снижение содержания пропионовой кислоты и возрастание уровня масляной кислоты, свидетельствующие о нарушении утилизации данных метаболитов гепатоцитами. При этом, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот усугубляются с нарастанием стадии ЖКБ.

5. Лечение гепатосаном и энтеросаном больных с ЖКБ приводит к повышению СФЖП, снижению литогенности желчи, регрессу БС и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшее нормализующее действие на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот оказывает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превосходящее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.

6. Применение органопрепаратов у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, наиболее выраженным при приеме гепатосана и его сочетания с энтеросаном.

7. Наибольшим корригигирующим действием в отношении билиарной недостаточности, литогенных нарушений желчи, атерогенных сдвигов крови, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, качественного состава кишечной микробиоты и ее метаболической активности, влияющих на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, обладает комбинированный прием гепатосана и энтеросана, превосходящий по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.

8. При экспериментальной пищевой гиперхолестеринемии у животных выявлено повышение активности микросомальной 7-α- ХС-гидроксилазы, что свидетельствует об ускорении катаболизма холестерина, приводя к усилению желчегенеза, и снижение уровня экспрессии гена Hmgcr, отражающее параллельное ограничение скорости синтеза ХС в гепатоцитах. Действие гепатотропных лекарственных препаратов на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных сопровождается дополнительной активацией 7-α-ХС-гидроксилазы и гипохолестеринемическим эффектом, который убывает в ряду гепатосан – карсил – энтеросан.

9. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления латентного течения холелитиаза, диспансерного наблюдения за больными ЖКБ с физико-химической стадией холелитиаза и профилактикой камнеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.. Для оценки риска развития камнеобразования, тяжести течения заболевания и выбора рациональной терапии целесообразно проводить определение липидного спектра сыворотки крови у всех больных ЖКБ, особенно на физико-химической стадии болезни.

2. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления или исключения латентного течения холелитиаза.

3. Ввести в алгоритм диагностики ЖКБ определение качественного состава короткоцепочечных жирных кислот фракции С2–С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с целью оценки качественного состояния кишечной микробиоты, ее метаболической активности, прогноза развития холелитиаза и подбора терапии.

4. Использовать исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2–С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ в качестве критерия для дифференцированного назначения терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение препарата энтеросан, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение препарата гепатосан, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови, целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.

5. В комплексном леченияи больных ЖКБ с нарушенным липидным составом сыворотки крови использовать гепатосан с целью гипохолестеринемического и гиполипидемического эффекта в дозе 0.2 г 2 раза в день в течение 2-3-х месяцев с мониторингом липидного спектра крови.

6. Включать в комплексную схему лечения больных ЖКБ органопрепараты для коррекции билиарной недостаточности ( гепатосан в дозе 0,2 г по 2 таб. 2 раза в день в течение 2-х месяцев), билиарного сладжа (в виде монотерапии энтеросаном в дозе 0,3 г 3 раза в день в течение 2-3 месяцев за 15-20 минут до еды при БС в виде ВГЧ и комплекса энтеросана и гепатосана при БС в виде ЭЖС и ЗЖ и состояния кишечного микробиоценоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург – Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года). - С. 26.
  2. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы ХI Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..– 2005. –С. 125.
  3. В.А. Максимов, Н.А. Пархоменко, Н.А. Власова [и др.]. Биокоррекция билиарной недостаточности у больных при заболеваниях органов пищеварения: Метод. Рекомендации.– М., 2006. – 22 с.
  4. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов. Активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 43-46.
  5. Власова Н.А. Возможности профилактики желчнокаменной болезни с применением клеточных препаратов. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 4. - С. 39-47.
  6. Власова Н.А. Динамика активности холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 6. - С. 6-10.
  7. Власова Н.А. Исследование молекулярных механизмов гипохолестеринемического эффекта некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. - № 4. - С. 67-70.
  8. Власова Н.А., О.В. Бурунова, Л.В Бочкарева Опыт применения энтеросана у больных синдромом мальабсорбции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Х Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..– 2004. –С. 170.
  9. Власова Н.А. Состояния ферментных систем печени, участвующих в метаболизме холестерина: влияние гепатотропных средств в условиях пищевой гиперхолестеринемии. // Вопросы питания. - 2007. - Т. 76, № 4. - С. 21-25.
  10. Власова Н.А. Профилактика и лечение желчекаменной болезни энтеросаном и гепатосаном. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2007. - № 2. - С. 52-55.
  11. Власова Н.А. Сравнительная оценка экспрессии гена Hmgcr при экспериментальной гиперхолистеринемии под действием гепатотропных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 46-49.
  12. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Влияние гепатосана на содержание корткоцепочечных жирных кислот у больных желчекаменной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня: Материалы Двенадцатой Российской конференции. - Приложение 21.- 2007. - С. 231.
  13. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на активность холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург – Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года). - С. 26.
  14. Н.А. Власова, О.Е. Мустафина, А.Ж. Гильманов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на уровень эксперессии гена фермента ГМГ-Коа-редуктазы при экспериментальной гиперхолистеринемии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы Одиннадцатой Российской Конференции. Приложение №16.- 2006. – С. 234.
  15. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов, Л.В. Гладских. Динамика активности холестерол-7α- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // 49 конференция Американской Ассоциации клинической химии. Сан-Диего. - 2007 г..
  16. С.Г. Мусселиус, Н.А. Власова, Т.Е. Сергеева [и др.] Клеточная терапия гепато- и энтеропатии при желчекаменной болезни // Клеточная терапия гепатоэнтеропатии при желчекаменной болезни: материалы науч.-практич. конф. - М., 2007. – С. 139-140.
  17. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухутдинова [и др.]. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных с жировым гепатозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы десятой Российской конференции. Приложение №23.- 2005. – С. 154.
  18. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова, Л.П. Фаизова. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных холестериновым холецистолитиазом. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.). – СПб., 2005. - С. 89.
  19. Н.А. Власова, Л.П. Фаизова, С.С. Максютова [и др.]. Лечение синдрома раздраженного кишечника препаратом энтеросан. // Здравоохр. Башкортостана. - 2004. - № 2: Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов: Респуб. науч.-практич. конф., посвящ. 100-летию проф. З.Ш. Загидуллина и 90-летию проф. М.Н. Фридмана. - С. 44-46.
  20. Л.В. Бочкарева, И.Л. Баянова, Н.А.Власова, О.В. Бурунова.  Опыт лечения жировой дистрофии печени гепатосаном. // Здравоохр. Башкортостана. - 2004. - № 2: Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов: Респ. науч.-практич. конф., посвящ. 100-летию проф. З.Ш. Загидуллина и 90-летию проф. М.Н. Фридмана. - С. 35-37.
  21. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухитдинова [и др.]. Опыт применения Энтеросана у больных с билиарным сладжем. // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г., Москва). - М.: Анахарсис, 2005. – С. 324.
  22. Н.А. Власова, И.З. Вехновская, В.А. Максимов [и др.]. Опыт применения препарата "Энтеросан" при билиарной патологии. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург – Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года). - С. 26.
  23. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова А.П. Емельянова. Опыт применения энтеросана в лечении больных с патологией билиарного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Х Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №22. – 2004. - С. 96.
  24. Л.П. Фаизова, Н.А. Власова, С.С. Максютова [и др.]. Опыт применения энтеросана у больных с синдромом раздражённого кишечника. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы 8 Российской Гастроэнтерологической Недели. Приложение №18. – 2002.– С. 198.
  25. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, Н.А. Басченко, В.А. Максимов, Л.В. Гладских. Способ лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчнокаменной болезнью путем применения препарата гепатосан, ускоряющего окисление холестерина в печени.//Патент РФ на изобретение № 2306943 от 27.09.07.
  26. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Уровень короткоцепочных жирных кислот у больных с желчекаменной болезнью на фоне лечения гепатосаном. // Санкт-Петербург - Гастро-2007: материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного медицинского форума (Санкт-Петербург, 16-18 мая 2007 г.). - СПб., 2007. - С. 64-66.
  27. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухитдинова [и др.]. Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне билиарного сладжа. // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г., Москва). - М.: Анахарсис, 2005. – С. 245.
  28. Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова, А.Ж. Гильманов. Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне ЖКБ. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.). – СПб., 2005. - С. 88.
  29. Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Энтеросан и гепатосан в профилактике и лечении желчекаменной болезни: Метод. рекомендации – Уфа, 2006. – 23 с.
  30. Л.П. Фаизова, Н.А. Власова, С.С. Максютова, И.З. Вехновская. Эффективность энтеросана при СРК. // Человек и лекарство: Материалы VII Российского национального конгресса (Москва, 7-11 апреля 2003 г.). – М., 2003. - С. 485.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.