WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

РУНИХИНА

НАДЕЖДА КОНСТАНТИНОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва -2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты

доктор медицинских наук,  профессор БАРТ Борис Яковлевич

доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕВА Ольга Николаевна

Официальные оппоненты:

академик РАМН,  доктор медицинских наук,

профессор  Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Глезер Марина Генриховна 

доктор медицинских наук, профессор  Кобалава Жанна Давидовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи

Защита состоится «….» ………  2011 года в …. часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 117997,  г.Москва, ул. Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «РГМУ» Росздрава по адресу: 117997,  г. Москва, ул. Островитянова, 1

Автореферат разослан «…….»………….2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) у женщин в различные периоды жизни относится к числу наиболее важных практически значимых медико-социальных проблем. Риск развития АГ значительно повышается в период беременности. Гипертензивный синдром  встречается у 5-30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [Шехтман М.М., 2002, Серов В.Н., 2004, Ушкалова Е.А., 2003, Стрижаков А.Н. и соавт., 2004].  АГ  существенно влияет на течение беременности и ее исход, является  основной причиной перинатальных потерь [Савельева Г.М. и соавт., 2006, Макаров О.В. и соавт., 2006, Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Gifford R.W., 2000, Wilson B.J. et al., 2003, Mancia G. et al., 2007]. Гипертензивные состояния у беременных представлены хронической (ХАГ), гестационной (ГАГ) АГ, преэклампсией (ПЭ), а также ПЭ, наслоившейся на ХАГ. Наибольшую угрозу представляет ПЭ – синдром, характерный только для беременности, при котором развивается полиорганная недостаточность, и высокое артериальное давление (АД) является одним из наиболее важных симптомов. Многие аспекты патогенеза гипертензивных нарушений у беременных остаются неизвестными.  Наряду с генетическими, иммунными факторами, провоспалительными, протромботическими нарушениями, изменениями метаболического статуса важная роль отводится эндотелию сосудов [Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Барабашкина А.В. и соавт., 2006, Dekker G.A. et al., 1999,  Chappell L.C. et al., 2002, Khalil R.A. et al., 2006, Freeman DJ.et al., 2007]. Эндотелиальные нарушения и повышение сосудистого тонуса влияют на уровень АД и его изменчивость.  Работ, посвященных изучению  динамики различных показателей суточного профиля АД, его взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда, периферических сосудов и метаболическими отклонениями у беременных с АГ, недостаточно, некоторые носят противоречивый характер. 

Исход беременности и родов при АГ определяется преимущественно уровнем АД [Buchbinder A. et al., 2002], поэтому назначение антигипертензивных препаратов  является  основным компонентом лекарственной терапии, позволяющей избежать осложнений  у матери и плода. Остается дискутабельным  целевой уровень АД, значения которого можно было бы признать оптимальными при проведении антигипертензивной терапии у беременных. При беременности  интересы пациентки с АГ  вступают в противоречия с интересами плода.  Нормализация АД у  беременной с АГ,  по мнению некоторых авторов,  способна маскировать картину ПЭ, ухудшать маточно-плацентарное кровообращение, снижать массу плода [DeCherney A.N. et al., 2003, von Dadelszen P. et al., 2000]. Продолжается поиск патогенетически обоснованной  медикаментозной терапии  АГ в период беременности и после родов, обладающей органопротективным действием, стратегической целью которой рассматривается  предупреждение отдаленных  сердечно-сосудистых осложнений [Chobanian A. et al., 2003].

Из имеющегося многообразия антигипертензивных препаратов различных групп для лечения АГ у беременных назначаются метилдопа, -адреноблокаторы,  антагонисты кальция  и некоторые вазодилататоры миотропного действия [рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2007; доклад Рабочей группы ВНОК  по высокому артериальному давлению при беременности, 2007;  Российские рекомендации ВНОК: Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, 2010].  Наиболее перспективными в терапии АГ беременных представляются дигидропиридиновые антагонисты кальция,  многократно доказавшие свою эффективность в общей кардиологической практике [Барт Б.Я.  и соавт., 2000, Карпов Ю.А. и соавт., 2007, Лупанов В.П., 2005, Подзолков В.И. и соавт., 2006, Глезер М.Г. и соавт., 2009, Brown M.J.et al., 2000].  При беременности  применяется нифедипин,  безопасный  препарат,  обладающий токолитическими свойствами [Montuschi P. et al., 1999, King J.F. et al., 2003]. Особенности действия нифедипина у беременных  обусловлены изменениями в гестационный период печеночного метаболизма и  выведения лекарственных средств, а также проникновением препарата в амниотическую жидкость и кровоток плода [Aali B.S. et al., 2002, Hall D.R. et al., 2000, Barton J. et al., 1999]. Несмотря на многолетний опыт применения, преимущества нифедипина перед другими  антигипертензивными препаратами дискутируются, существуют противоречивые данные относительно способности нифедипина положительно влиять на прогноз беременности и родов, а также недостаточно исследований по применению его пролонгированных форм.

Распространенность АГ у женщин в значительной степени увеличивается с возрастом и в посменопаузальном периоде существенно превосходит таковой показатель в мужской популяции [Глезер М.Г. и соавт., 2006; Шальнова С.А. и соавт., 2008; Mosca L. et al., 2007]. Снижение уровня половых гормонов при менопаузе вызывает потерю множественного, включая эндотелийзависимого, «защитного» действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что способствует ускоренному развитию АГ [Мартынов А.И.  и соавт., 2006, Mercuro G. et al., 2004]. Проведенные к настоящему времени наблюдения демонстрируют увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета, ожирения у женщин, перенесших гипертензивные нарушения в период беременности [Ткачева О.Н. и соавт., 2004, Sibai B., 1996, Lindeberg S. et al., 1999, Smith G. et al., 2001, Wilson B.J. et al., 2003]. Однако пока не удалось раскрыть в полной мере вклад гестационного гипертензивного синдрома  в формирование структурно-функциональных изменений  сердечно-сосудистой системы и метаболических отклонений у женщин постменопаузального возраста. Сравнительная оценка эффективности антигипертензивной терапии в зависимости  от особенностей гестационного анамнеза  ранее не проводилась.  В связи с высоким риском ССЗ у пациенток, имевших в период беременности повышение АД, существуют опасения  недостаточности стандартной терапии. 

Цель исследования: изучить особенности клинического течения АГ  в различные периоды жизни женщины на основе оценки структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и  метаболического статуса для оптимизации антигипертензивной терапии.

Задачи исследования:

  1. Проанализировать  распространенность гипертензивных состояний при беременности, оценить роль демографических, метаболических факторов, сопутствующей соматической патологии
  2. Изучить изменения структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными формами АГ
  3. Провести сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов у беременных с ХАГ
  4. Изучить состояние сердечно-сосудистой системы,  метаболического статуса, качества жизни женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ
  5. Изучить состояние органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, метаболических нарушений,  когнитивной функции при АГ у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия у них гипертензивного синдрома в период беременности
  6. Оценить клиническую эффективность  антигипертензивных препаратов  у пациенток постменопаузального возраста с АГ в зависимости от особенностей их гестационного анамнеза на примере нифедипина

Научная новизна

Впервые проведено изучение клинического течения АГ у женщин в различные периоды ее жизни с оценкой влияния  гестационных гипертензивных осложнений на формирование  поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и метаболических  нарушений.

На основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования беременных с различными формами АГ впервые выявлены предшествующие развитию ПЭ структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы и метаболические сдвиги. К ним относятся: нарушения суточного ритма АД с повышением уровня ночного АД, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с первых недель гестации, увеличение массы миокарда левого желудочка и его концентрическое ремоделирование к началу III триместра, гиперурикемия в первой половине беременности.

Впервые у беременных с ХАГ проведено изучение клинической эффективности нифедипина в виде короткодействующей и пролонгированной формы в сравнении с атенололом и допегитом. Выявлены преимущества пролонгированного действия нифедипина, заключающиеся  в его положительном влиянии на функцию эндотелия сосудов,  в равномерной на протяжении суток антигипертензивной эффективности без увеличения вариабельности АД и в способности в сравнении с атенололом не снижать вес новорожденных.

Впервые выявлены отличия состояния сердечно-сосудистой системы и ее регуляции у женщин репродуктивного возраста с  ХАГ и  перенесших ГАГ. У женщин с ГАГ в ближайшие годы после родов отмечены нарушения жирового, пуринового обменов, повышение активности симпатической нервной системы, развитие концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка, что способствует формированию АГ.

Впервые был применен дифференцированный, в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза,  подход при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациенток с АГ в период менопаузы с оценкой их когнитивного статуса. Было установлено, что пациентки с АГ, имевшие в период беременности повышение АД, чаще имеют нарушения жирового, липидного и углеводных обменов, более высокий уровень суточного АД и  нарушения  ритма АД, повышенный риск развития ИБС и сахарного диабета, тенденцию к снижению качества жизни. Когнитивный статус у этих пациенток не был изменен, был отрицательно взаимосвязан с возрастом и с поражением других органов-мишеней, в частности, с гипертрофией миокарда левого желудочка.

Впервые проведено исследование клинической эффективности антигипертензивной терапии у пациенток с АГ в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза.

Полученные результаты позволяют утверждать, что гестационные гипертензивные осложнения являются независимым фактором риска развития ССЗ и должны учитываться при ведении пациенток с АГ. 

Практическая значимость

Разработаны алгоритмы ведения беременных с различными формами АГ, вошедшие в Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных, 2010 год.

Для врачей амбулаторно-поликлинического звена, женских консультаций, разработаны схемы обследования беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, направленные на своевременное выявление осложнений беременности и родов, ассоциированных с АГ. 

При определении сердечно-сосудистого прогноза  у женщин рекомендовано учитывать наличие гестационного гипертензивного анамнеза как фактора, в значительной степени повышающего риск развития ССЗ.

В программу ведения женщин с АГ в период менопаузы рекомендовано введение исследования когнитивного статуса на основе коротких нейропсихологических тестов, позволяющих дополнительно оценить поражение органов-мишеней.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса при неосложненном течении гестационного периода у пациенток с ХАГ (гипертонической болезнью) аналогична изменениям, характерным для физиологической беременности. Развитию ПЭ у беременных с нормальным уровнем АД предшествуют ночное повышение АД, повышение периферического сосудистого сопротивления, увеличение массы миокарда левого желудочка и его ремоделирование, гиперурикемия.
  2. Нифедипин пролонгированного действия эффективно и безопасно контролирует АД у беременных с ХАГ, улучшает функцию эндотелия, метаболически нейтрален, не уменьшает вес новорожденных.
  3. Гестационное повышение АД ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы, ранним развитием АГ и поражением органов-мишеней, нарушением жирового и пуринового обменов, снижением переносимости  физической нагрузки.
  4. Артериальная гипертензия у женщин постменопаузального возраста, имевших повышение АД в период беременности, в сравнении с пациентками без осложненного гестационного анамнеза  характеризуется более тяжелым гипертензивным синдромом, сопутствующими нарушениями жирового, липидного и углеводного обменов, повышенным риском развития сахарного диабета и ИБС, ухудшением качества жизни.  Антигипертензивная терапия с применением пролонгированной формы нифедипина у данной категории пациенток эффективна, метаболически нейтральна, не нарушает когнитивный статус.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены и применяются в практической деятельности женской консультации №13, поликлиники №74 ЮЗАО г. Москвы. Ведение пациенток с различными формами АГ осуществляется в соответствии с тактикой, разработанной автором и учтенной при составлении  Рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности», 2010 год, и Рекомендаций по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, Всероссийского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по сердечной недостаточности. Всероссийского научного общества кардиологов, Антигипертензивной Лиги, 2010. Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике, научной и клинической деятельности кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава. 

Апробация диссертации

Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместной научно-практической конференции кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава,  терапевтического отделения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий,  врачей Диагностического Клинического Центра №1 ЮЗАО г. Москвы  (октябрь 2010).  Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены на  Всероссийском научно-образовательном форуме «Практическая кардиология» (Москва, 2010),  на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности» (Иваново, 2008), на  IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии»  (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония при беременности: многообразие клинических вариантов, отдаленные последствия» (Иваново, 2008), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009), на XI Всероссийской специальной выставке «Мать и дитя» (Москва, 2010),  на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано: 61 печатная работа, из них 20 в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, 4 монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 302 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 377 источника (88 отечественных и 289 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и  19 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в период с 1995 по 2009 год на базе нескольких женских консультаций города Москвы и ДКЦ №1 и состоит из нескольких фаз (Рис.1). Первая фаза посвящена изучению распространенности гипертензивных состояний у беременных в 1995, 2000 и 2008 годы, выполнена на основе анализа медицинской документации при непосредственном личном участии в ведении пациенток. Вторая фаза работы  представляет проспективное наблюдение различных гипертензивных состояний у беременных  с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса. Третья фаза  - исследование эффективности и безопасности различных антигипертензивных препаратов при амбулаторном ведении беременных с ХАГ. Четвертая фаза  -  изучение структурно-функциональных особенностей сердечно-сосудистой системы, показателей метаболического статуса и качества жизни у женщин репродуктивного возраста, имевших в период беременности АГ. Пятая и шестая фазы работы выполнялись с участием женщин постменопаузального возраста,  были посвящены изучению особенностей течения АГ в зависимости от наличия у них гипертензивного

Рис.1. Дизайн исследования

синдрома в период беременности и эффективности различных групп антигипертензивных препаратов у данной категории пациенток.

Клиническая характеристика обследованных пациенток

В популяционном наблюдательном исследовании соматической заболеваемости беременных участвовали  пациентки женских консультаций г. Москвы в 1995  (n=486 женщин),  2000 (n=532 женщин) и 2008 (n=525 женщин) годы. В соответствии с критериями международных классификаций была проанализирована распространенность АГ у беременных.Учитывали возраст, социальный статус, наследственность, наличие сопутствующих заболеваний к моменту беременности.

Исследование изменений структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период проводили у пациенток с различными формами АГ. На основе существующих национальных и зарубежных рекомендаций АГ диагностировали при повышении АД систолического 140 мм рт.ст. и/или диастолического 90 мм рт.ст. Выделяли  следующие формы АГ:  хроническую АГ (ХАГ), преэклампсию (ПЭ), преэклампсию, наслоившуюся на хроническую АГ (ХАГ+ПЭ) и гестационную АГ (ГАГ).

Беременные с различными формами АГ -  419 женщин в возрасте от 18 до 42 лет, Me 28 лет (25%;75%: 24; 32) -  были распределены на пять групп в соответствии с формой АГ (Таблица 1). Исследование проводилось в амбулаторных условиях, наблюдение за состоянием пациенток осуществлялось совместно с участковыми акушерами-гинекологами. У пациенток  группы ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом на протяжении всего гестационного периода признаков обострения заболевания не было, показатели концентрационной и азотовыделительной функции почек оставались в пределах нормы. В конце I, во II (20-22 неделя) и III (30-32 неделя) триместрах беременным проводили клинико-лабораторные исследования, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ). Анализировались исходы беременности и родов.

Таблица 1

Характеристика пациенток, включенных в исследование

Показатель

Здоровые небеременные

N=50

ФБ

N=50

ХАГ(гипертоническая болезнь)

N=146

Хронический пиелонефрит и АГ

N=42

ХАГ + ПЭ

N=114

Гестационная АГ

N=56

ПЭ

N=61

ВозрастM±SD;

24,2±4,8

(19-35)

23,9±4,7

(18-36)

29,7±5,7***

28,6±6,0**

(19-40)

27,7±4,9***

(18-42)

24,4±4,6

(19-38)

26±5,2**

(19-39)

ИМТ, M±SD; кг/м

21,8±1,4

21,3±3,3

25,9±5,0***

24,7±4,9***

26,7±5,7***

21,8±3,1

24,5±4,6***

Паритет родов абс.(%) I II III 

>III

38 (76)

10 (20)

2 (4)

-

92 (63)

43 (29,5)

9 (6,2)

2 (1,4)

24(57,1)

14 (33)

4 (9,5)

-

76(66,7)

35(30,7)

3 (2,6)

-

42 (75)

10 (17,9)

4 (7,1)

-

51 (83,6)

10 (16,4)

-

-

Примечание: ** - p<0,01; *** - p<0,001; ФБ – физиологически протекающая беременность, здесь и далее. В исследование не включали беременных с сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, с сопутствующими соматическими заболеваниями в состоянии обострения или декомпенсации.

Таблица 2

Характеристика беременных с ХАГ по группам в соответствии с проводимой терапией

Показатель

I группа (n=41)

II группа (n=25)

III группа (n=16)

IV группа (n=17)

V группа (n=28)

Возраст, лет

28,5±0,9

29,1±1,6

28,7±1,5

27,6±1,4

29,6±0,7

ИМТ до беремен-

ности, кг/м2

26,1±1,1

26,0±1,9

28,1±1,9

27,7±1,3

25,7±0,8

Паритет родов:

I, абс.(%)

II и более, абс.(%)

34(83)

7(17)

16(64)

9(36)

12(75)

4(25)

13(76)

4(24)

21(75)

7(25)

Примечание:  I - нифедипина пролонгированного действия, II  - нифедипин короткого действия,  III  – метилдопа, IV – атенолол, V -  без медикаментозной антигипертензивной терапии до 34-й недели беременности. Критерии исключения: беременные с ГАГ, протеинурией, ПЭ, с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной железы.

Сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов при ХАГ проводили с участием 127 пациенток, включенных в исследование после 20-ой недели беременности (Таблица 2). Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным, паритету родов и  тяжести АГ. Проводились  СМАД, оценка состояния эндотелийзависимой вазодилатации, уровня гликемии натощак, показателей инсулинорезистентности и липидного профиля до начала терапии и на  фоне лечения. Анализ течения беременности и родов, веса новорожденных осуществлялся на основе данных первичной документации (карта по беременности по месту наблюдения в женской консультации).

В исследовании состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ,  участвовало 84 женщины -  пациентки с  ХАГ (ГБ),  (n=30) и  ГАГ (n=25). Группу сравнения составили 29 женщины, у которых в анамнезе были беременности, протекавших без осложнений. Проводилось клиническое и лабораторное обследование. Применялись инструментальные методы исследования: ЭКГ, СМАД, тредмилметрия. В группах пациенток с АГ проводили Холтер-ЭКГ,  ЭхоКГ, тестирование по визуально-аналоговой шкале общей оценки  здоровья.

С целью изучения особенностей течения АГ у женщин в период менопаузы, имевших повышение АД во время беременности, были обследованы  211 рожавших женщин с АГ в постменопаузальном возрасте. В исследование вошли пациентки, которые на момент включения не получали постоянную антигипертензивную терапию. На основании репродуктивного анамнеза и выявления факта повышения АД в период беременности (ГАГ) женщины были распределены на две группы (Таблица 3).  Группы были сопоставимы по возрасту, длительности АГ и менопаузы, количеству родов в анамнезе.

Таблица 3

Характеристика пациенток менопаузального возраста с АГ, включенных в исследование

Параметр

Пациентки с ГАГ в анамнезе

Пациентки без ГАГ в анамнезе

Количество женщин

97

114

Средний возраст, годы

62,2±1,0 (51–65)

64,6±1,81 (48–65)

ИМТ, кг/м2

31,7±0,8*

29,4 ±0,6

Длительность АГ, годы

9,9±2,0

10,4±1,2

Длительность менопаузы, годы

10,1±0,7

10,5±0,8

Количество родов, абс.(%)

1

55 (56,7)

64 (56,1)

2

36 (37,1)

46 (40,4)

3

6 (6,2)

4 (3,5)

Срочные роды, %

85 (87,6)

100

Преждевременные роды, %

12 (12,4)

Примечание: * – p<0,01, ** - P=0,00001, *** - P=0,02. Критерии исключения: вторичная АГ, сахарный диабет 2-го типа средней степени тяжести и выше, заболевания почек с протеинурией и/или признаками почечной недостаточности, перенесенный инфаркт миокарда, клинически значимая сердечная и дыхательная недостаточность, тяжелая черепно-мозговая травма или инсульт в анамнезе, курение, злоупотребление алкоголем.

В исследование по изучению эффективности антигипертензивной терапии при АГ у женщин постменопаузального возраста, имевших в анамнезе гестационные гипертензивные состояния, была включена 61 пациентка. В зависимости от особенностей течения гестационного периода были выделены две группы (Таблица 4). Группы были сопоставимы по возрасту, длительности  АГ, структуре сопутствующих заболеваний. Нифедипин пролонгированного действия 40 мг назначался однократно в сутки в виде монотерапии в течение 4-х недель. Об эффективности антигипертензивной терапии судили на основании клинического измерения АД. Через 1 месяц лечения оценивался гипотензивный эффект и переносимость препарата.  Женщинам, у которых целевые значения АД не были достигнуты в этот срок, дополнительно назначался эналаприл 10 мг в сутки. Через 6 месяцев антигипертензивной терапии пациентки были повторно обследованы.

Таблица 4

Исходные клинико-анамнестические данные включенных в исследование пациенток

Параметр

Пациентки с ГАГ в анамнезе (n=23)

Пациентки без ГАГ в анамнезе (n=38)

P

Средний возраст, годы

63,4±1,0 (55–65)

65,1±1,7 (51–65)

NS

Длительность АГ, годы

10,8±2,1

10,4±1,2

NS

Длительность менопаузы, годы

14,1±0,6

13,5±0,9

NS

Количество родов, абс.(%)

1

13 (56,5)

17 (44,7)

NS

2

10  (43,5)

20 (52,6)

3

1 (2,6)

ИМТ, кг/м2

32,8±0,9

29,8 ±0,8

<0,05

Ожирение, абс.(%)

14(60,9)

16(42,1)

NS

Сопутствующие заболевания, абс. (%)

СД 2-го типа, легкое течение

8 (34,8)

7 (18,4)

NS

ИБС

7 (30,4)

8 (21,1)

NS

Методы исследования

Суточное мониторирование АД у беременных выполняли  прибором  фирмы "Shiller"  в амбулаторных условиях  на 10-11, 21-22 и 32-33 неделях беременности. АД измеряли в стандартном режиме с интервалами в дневные часы 15 мин, в ночное время – 30 мин. Рассчитывали средние за сутки, день и ночь цифры систолического  и диастолического АД. Степень ночного снижения АД, или суточный индекс (СИ), определяли как соотношение разницы дневного и ночного АД к дневному АД, выраженное в %. Для характеристики вариабельности АД использовали показатель стандарта отклонения (Std) систолического и диастолического АД. Временной гипертонический индекс (ВИ), или нагрузка давлением, рассчитывали для суточного систолического и диастолического АД в процентах. Суточное мониторирование АД у пациенток с АГ репродуктивного и менопаузального возрастов осуществляли портативным прибором фирмы “Meditech”.

Для оценки вариабельности сердечного ритма у женщин репродуктивного возраста проводили мониторирование ЭКГ по Холтеру,  использовали прибор фирмы "Shiller". При анализе оценивали ЧСС, нарушения ритма и проводимости, динамику сегмента ST, показатели вариабельности сердечного ритма. Рассматривалась совокупность последовательных временных промежутков – интервалов RR. Для статистической характеристики использовали следующие показатели: SDNN, мс – стандартное отклонение всех NN-интервалов; SDANN, мс - стандартное отклонение средних значений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи; SDNN индекс, мс – среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов, вычисленных по 5-минутным промежуткам в течение всей записи; rMSSD, мс – квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами; pNN50, % – количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более, чем на 50 мс, в течение всей записи, деленное на общее число NN-интервалов.

Исследование структурно-функционального состояния сердца проводилось эхокардиографическим методом  в М-, В-режиме и допплеровских режимах  в стандартных позициях по общепринятой методике Feigenbaum A. (1986). Анализировались средние значения: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ).  Определяли конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ,  конечно-систолический объем (КСО), минутный объем (МО), ударный объем (УО). Всем больным определяли ФВ ЛЖ  методом Симпсона. Исследование диастолической функции ЛЖ проводили с помощью импульсно-волновой допплерографии [Шиллер Н., Осипов М.А., 2005]. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ)  рассчитывалась по формуле R.Devereux (1977 г.). Полученные объемные показатели и массы миокарда ЛЖ соотносили к площади поверхности тела и вычисляли индекс массы миокарда (ИММ), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ). Гипертрофию миокарда ЛЖ диагностировали при значениях выше 110 г/м2 [Mancia G. et al, 2007]. Ремоделирование миокарда оценивали по относительной толщине стенок (ОТС) ЛЖ – отношению суммы ТМЖП и ТЗСЛЖ к КДР ЛЖ. У женщин репродуктивного возраста, в соответствии с последними рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии, за норму принимали ОТС<0,42 [Lang RM et al, 2006]. У пациенток постменопаузального возраста за норму считали показатель ОТС<0,45 [Ganau A., Devereux RB. еt al. 1992].  Выделяли следующие типы ремоделирования: 1) концентрическое ремоделирование: нормальный ИММЛЖ и ОТС > 0,45; 2) концентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ и ОТС > 0,45; 3) эксцентрическая гипертрофия: увеличение ИММЛЖ при нормальной ОТС (< 0,45). Рассчитывали показатели общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) оценивали  в пробе с реактивной гиперемией плечевой артерии с использованием ультразвука высокого разрешения [Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J et al.2002]. Диаметр плечевой артерии измеряли через 60 сек после реактивной гиперемии. Показатели сравнивали с исходными данными. ЭЗВД оценивали как процент прироста диаметра сосуда. При ЭЗВД менее 10% судили о вазомоторной эндотелиальной дисфункции.

Тредмилметрия проводилась по протоколу  Bruce, со ступенчатым наращиванием нагрузки каждые 3 мин путем увеличения скорости и угла движения ленты, оценивали продолжительность теста, максимальное значение ЧСС, АД, продолжительность восстановительного периода. Физическая работоспособность характеризовалась метаболическими единицами (МЕТ). Пробу считали отрицательной при достижении субмаксимальной величины ЧСС (85% от расчетной) без признаков ишемии миокарда на ЭКГ.

Лабораторное  исследование проводили с помощью автоматических анализаторов, определяли общий холестерин (ОХЛ), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды (ТГ),  глюкозу натощак, мочевую кислоту, а также креатинин, мочевину, аланинаминотрасферазу (АлАТ), аспартатаминотрасферазу (АсАТ), калий, натрий, билирубин, гликированный гемоглобин (НвАс1). Уровень инсулина определялся с помощью метода иммуноферментного анализа, степень резистентности  тканей к инсулину оценивалась с использованием индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR).

Исследование когнитивной функции у пациенток с АГ менопаузального возраста проводили с использованием краткой  шкалы оценки психического статуса (MMSE), или «мини-ментального теста», и теста «рисования часов». Результат MMSE - теста получали путем суммации баллов по каждому из 30 вопросов. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит.  Тест «рисования часов» проводили с целью диагностики зрительно-пространственных нарушений. Пациентке предлагалось  самостоятельно  нарисовать круг – циферблат часов, поставить 12 чисел и нарисовать стрелки, указывающие время по заданию врача. Результаты оценивали количественно по 10-балльной шкале [В.В.Захаров, 2005].

Для оценки качества жизни пациенток использовали Визуально-Аналоговую Шкалу (ВАШ)  с определением женщиной  состояния своего здоровья на отрезке линии от 0% (самое плохое здоровье) до 100% (идеальное здоровье).

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью программы «Statistica 6.0 for Windows”. Для предоставления данных использовали показатели: среднее значение, стандартную ошибку средней, стандартное отклонение, либо медиану и интерквартильный размах, проценты и частоты. Для сравнения количественных показателей  в исследуемых группах и определения различий между ними использовали критерий Стьюдента и непараметрический U критерий Манна-Уитни.  Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05. Для выявления отличий между группами по частоте встречаемости различных признаков использовали критерий 2  и точный критерий Фишера с построением четырехпольных таблиц. Связь между исследуемыми показателями оценивали с помощью корреляционного анализа с определением коэффициента корреляции (r) и его уровня значимости (р). Коэффициент корреляции считали достоверным и значимым при р < 0,05. Статистической обработкой материала предусматривалось получение комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фаза I. При проведении популяционного наблюдательного исследования соматической заболеваемости беременных, состоящих на учете  в  нескольких  женских консультациях  г. Москвы  в 1995, 2000 и 2008 годах, была выявлена тенденция роста распространенности АГ с 8% до 10,7% (Таблица 5). Отмечено достоверное увеличение в 2008 году среднего возраста беременных.  Пациентки  с АГ во все годы наблюдения были старше в сравнении с другими участницами исследования. Это соответствует эпидемиологическим данным. Как известно, эссенциальная АГ редко манифестирует у женщин моложе 30 лет [Кушаковский М.С., 1995; Шальнова С.А., 2005]. К 2008 году отмечалось изменение соотношения перво- и повторнородящих беременных в пользу последних. Средние показатели ИМТ беременных достоверно не менялись, однако к  2008 году увеличилась доля женщин, страдающих ожирением. Отмечался рост распространенности соматической  патологии у беременных, трехкратное увеличение патологии щитовидной железы, хронических заболеваний бронхо-легочной системы и желудочно-кишечного тракта. Статистически значимо возросла  частота анемического синдрома. Соматическая патология была выявлена  у подавляющего числа участниц исследования.  Количество беременных, признанных практически здоровыми,  в 2008 снизилось до 1,7% (P<0,001).

Таблица 5

Распространенность АГ  при беременности, демографические показатели и сопутствующая соматическая  патология у беременных

Параметр

Беременные

Р

1995 год

(n=486)

2000 год

(n=532)

2008 год

(n=525)

АД 140/90 мм рт.ст., абс.(%)

39(8,0)

50(9,4)

56(10,7)

*  NS; ** NS; *** NS

Средний возраст, M±SD лет

25,4± 5,6 (17-41)

25,9±5,4 (16-43)

28,1± 5,1 (17-46)

* NS; ** p<0,001;  *** p<0,001

Средний возраст пациенток с АГ против беременных-нормотоников, лет

28,6±6,1

vs

24,9±5,3

p<0,001

28,5±6,3

vs

25,2±5,0

p<0,001

29,1±4,4 

vs

27,7±5,2

p<0,001

Паритет родов, абс.(%) I

II

III

>III

347 (71,4)

122 (25,1)

17 (3,5)

0

431 (81,0)

74 (13,9)

25 (4,7)

2 (0,4)

333 (63,4)

166 (31,6)

18 (3,4)

8 (1,5)

* 0,03; **  0,0000; *** 0,007

ИМТ, M±SD кг/м

23,7± 4,1

23,8±5,0

22,7± 3,7

*  NS; ** p<0,05; *** p<0,05

Заболевания эндокринной системы:

нарушение жирового обмена, абс.(%)

15 (3,1)

5 (1,0)

22 (4,2)

12(2,3)

60 (11,4)

17 (3,2)

* 0,37; ** 0,000;*** 0,000

* 0,13; **0,3; *** 0,02

Анемия, абс.(%)

113(23,3)

173(32,5)

195(37,1)

*  0,001; ** 0,1; *** 0,000

Заболевания системы органов дыхания, абс.(%)

22 (4,5)

30 (6,4)

76 (14,5)

* NS; ** 0,000; *** 0,000

Заболевания желудочно-кишечного тракта, абс.(%)

29 (6,0)

50 (9,4)

99 (18,9)

* 0,04; ** 0,000; *** 0,000

Заболевания мочевыделительной системы, абс.(%)

95 (19,3)

77 (14,5)

45 (8,6)

*0,03; **0,003; ***0,000

Преэклампсия, абс.(%)

30(5,6)

50(9,5)

**0,04

Примечание: * - достоверность различий между группами 1995 и 2000 гг, **- между 2000 и 2008 гг, *** - между 1995 и 2008гг., ИМТ – индекс массы тела

Ухудшение соматического статуса беременных за период наблюдения ассоциируется с увеличением частоты осложнений беременности, в частности, с  ростом распространенности ПЭ.

Полученные нами результаты согласуются с динамикой показателей заболеваемости беременных по России за последние десятилетия [Суханова Л.П. и соавт., 2007]. Рост соматической патологии, в определенной степени закономерный в условиях увеличения возраста беременных, сопровождается  нарастанием акушерской и перинатальной заболеваемости.  Становится очевидной необходимость принятия мер по борьбе с патологией гестационного периода, ряда профилактических программ для молодых женщин на этапе планирования беременности.

Фаза II. В проспективном исследовании изменений структурно-функциональных  показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными  формами АГ участвовали  519 женщин в возрасте от 18 до 42 лет (Таблица 1). Возраст и антропометрические данные группы женщин с физиологически протекающей беременностью (ФБ) и группы практически здоровых небеременных женщин достоверных статистических различий не имели. Возраст и ИМТ исходно в группе ГАГ также были сопоставимы с данными у женщин с ФБ. В группе ГБ, симптоматической АГ, ПЭ и ХАГ+ПЭ пациентки были старше по возрасту,  ИМТ исходно у них был повышен. В группе ПЭ доля  первородящих женщин была наибольшей. В группах ХАГ и ХАГ+ПЭ отмечалось достоверно большее число женщин, имевших на момент исследования вторую и последующие беременности. Отягощенная наследственность по АГ максимально часто встречалась у беременных с ГБ (37%). В группе ФБ и практически здоровых небеременных женщин наследственная предрасположенность по АГ отмечалась  только у 4% и 6% участниц исследования, соответственно. Течение беременности пациенток с ГБ осложнилось развитием ПЭ у 68 (32%) женщин. В группе пациенток ХАГ и хроническим пиелонефритом,  ПЭ была диагностирована у 46 (52,3%) беременных. Ни у одной пациентки с ХАГ не проводилась постоянная антигипертензивная терапия, нерегулярно применяли различные антигипертензивные препараты 28% женщин. 

Динамика показателей суточного профиля  АД при различных формах АГ представлена в Таблице 6. При неосложненном течении беременности у пациенток с ГБ регистрировался повышенный уровень АД и его вариабельность на протяжении всего гестационного периода. Динамика  суточного профиля АД у пациенток с ГБ и при ФБ была одинаковой, к концу беременности наблюдалось повышение  АД приблизительно на 7-8/4-5 мм рт.ст., перепад АД день-ночь снижался на 4/4%. При ФБ у женщин регистрировалось пониженное АД в сравнении с небеременными.  При ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом  нарушения суточного ритма АД отмечались на протяжении всей беременности, к ее концу отмечалось повышение только диастолическое АД. Клиническому развитию ГАГ предшествовали:  с первого триместра - повышение уровня диастолического АД, со второго -  увеличение перепада давления день-ночь и вариабельности АД. Развитие ПЭ и у беременных с исходно нормальным уровнем АД, и у пациенток с ХАГ ассоциировалось со снижением перепада давления день-ночь и  повышением вариабельности АД. Каждый из этих факторов участвует в формировании поражения органов-мишеней и повышает риск сердечно-сосудистых осложнений у  пациентов с АГ [Verdecchia, 1999; Staessen J.A., 2001, Cuspidi C., 2008; Garcia-Ortiz L., 2009].

Снижение перепада уровня дневного и ночного АД (СИ<10%) во II триместре у всех беременных (с исходно нормальными цифрами АД и с ХАГ) увеличивало риск развития ПЭ в 2,1 раза (ОР=2,1; ДИ95%: 1,16-2,6, Р=0,001).  В группе женщин-нормотоников наличие нарушенного суточного ритма АД с СИ<10% во II триместре повышало риск развития ПЭ в 3,3 раза (ОР=3,3; ДИ95%:1,02-10,3; Р=0,001). Чувствительность этого признака составила 80%, специфичность – 64%.

Таблица 6

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ (M±SD)

Триместр

Показатель

Практически здоровые небеременные

N=50

ФБ

N=50

ХАГ

N=146

Хронический пиелонефрит и АГ

N=42

ХАГ + ПЭ

N=114

Гестационная АГ

N=56

ПЭ

N=61

I

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.

112,5±9,3**

P=0,008

73,9±8,1***

P=0,0002

104,1±9,1

64,7±5,6

131,5±12,0***

80,7±9,9***

124,5±14,4***

75,9±10,7***

128,3±13,0***

78,1±7,7***

106,7±10,0

66,3±9,2

115,4±11,1***

72,1±7,9***

АДсут.сист., мм рт.ст.

103,3±8,8** P=0,01

96,1±7,4

113,5±8,4***

107,9±15,7***

114,5±12,7***

96,3±4,9

105,6±8,4

АДсут.диаст., мм рт.ст.

70,1±5,0***

P=0,0000

57,9±4,9

68,7±7,9***

67,5±8,8***

68,8±8,0***

63,3±3,6***

60,9±4,8

STD сут.сист., мм рт.ст.

12,1±1,6

P=0,4

12,8±1,9

15,0±2,8***

13,5±4,0

12,6±2,4

12,9±1,7

13,3±1,7

STD сут.диаст., мм рт.ст.

10,6±1,4

P=0,5

11,1±1,7

12,7±2,1***

11,2±2,5

12,5±2,9

11,5±1,9

11,7±1,9

СИ сист., %

14,1±4,8

14,2±5,3

14,2±6,8

11,8±7,0**

10,3±5,6*

12,6±4,5

13,2±3,7*

СИ диаст., %

18,7±8,5

19,7±6,3

18,1±8,4

14,1±7,1**

12,3±7,6***

19,7±6,3

12,1±4,5**

ВИсут.сист., %

1,6±4,0**

0,5±1,1

8,4±11,0***

9,8±18,1***

8,9±5,0***

0,4±0,9

1,7±1,9

ВИсут.диаст., %

2,3±2,9**

1,5±1,9

11,1±13,0***

8,8±15,4***

9,1±4,8***

2,8±3,1

2,8±4,1

II

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.

103,0±8,4

60,1±5,4

134,9±10,0***,

80,3±8,7***

119,9±9,0***,

71,2±10,7***,

133,8±10,1***

81,4±9,0***,

109,9±9,9

68,2±9,8*

106,2±10,0

70,1±8,9**,

АДсут.сист., мм рт.ст.

98,7±7,2

116,1±9,1***,

105,9±7,2***

113,9±10,4***

99,0±7,4,

111,3±7,9**,

Таблица 6 (продолжение)

АДсут.диаст., мм рт.ст.

58,5±6,3

68,9±7,4***

66,8±6,7***,

69,7±6,6***

60,9±7,2

65,5±5,2**,

STD сут.сист., мм рт.ст.

14,0±2,4

14,1±3,7

13,2±2,7

14,1±2,6

13,4±1,9

14,3±2,4

STD сут.диаст., мм рт.ст.

11,4±1,8

12,1±3,1

11,7±3,1

12,5±3,0

11,4±2,1

12,6±2,4

СИ сист., %

16,0±5,5

13,7±6,7

11,9±6,8*

11,6±7,3**

16,3±3,4

8,9±6,4**,

СИ диаст., %

19,6±6,8

18,4±9,5

14,5±7,4*

15,0±9,1**

19,9±4,5

11,1±5,8**,

ВИсут.сист., %

1,2±2,0

9,3±11,5***

3,3±2,5*

9,6±15,4**

1,0±2,9

7,5±8,1***

ВИсут.диаст., %

1,5±1,8

7,4±10,2***

6,2±10,6*

9,8±13,3***

3,3±4,8

14,2±12,4***

III

АДкл.сист., мм рт.ст.

АДкл.диаст.,

мм рт.ст.

109,8±7,9,#

66,8±6,3#

136,6±11,6***,

81,9±9,6***

126,7±10,2***, ,#

75,6±10,0***,#

142,1±10,3***, ,#

86,6±9,8***, ,#

128,9±10,1***, ,#

71,2±10,0***,

134,0±9,2***,,#

86,7±5,8***, ,#

АДсут.сист., мм рт.ст.

101,2±6,5

118,6±9,9***,

105,7±6,8

124,8±14,6***, ,#

101,9±7,8,

119,9±9,7***, ,#

АДсут.диаст., мм рт.ст.

62,2±8,1, ,#

72,5±6,9***, ,#

68,8±6,4*, ,#

77,8±9,7***, , #

67,7±5,9**, ,#

71,4±5,2**, , #

STD сут.сист., мм рт.ст.

12,2±2,3

13,2±2,5

13,0±2,4

15,1±3,4**

12,7±1,7

12,4±1,7

STD сут.диаст., мм рт.ст.

11,1±1,8

11,2±2,0

12,4±2,1

13,2±2,4**

11,4±1,5

13,0±2,4

СИ сист., %

10,7±5,8

10,4±6,7

11,0±2,8

9,8±7,1

12,2±5,0

8,2±3,5

СИ диаст., %

16,0±7,1

14,3±7,5

16,1±5,3

11,9±8,5

14,9±6,1

9,2±5,6**,

ВИсут.сист., %

1,4±0,8

11,3±10,8***

1,2±1,9

23,8±7,4***

1,1±2,0

17,2±9,5

ВИсут.диаст., %

2,4±4,1

8,6±8,9***

6,1±7,6

20,3±7,1**

4,5±3,5*

15,2±5,4***

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001 в сравнении с группой беременных с физиологическим течением гестационного периода,

- p<0,05 в сравнении с I триместром , # - p<0,05 в сравнении со II триместром

Сочетание двух факторов -  АД диастолического суточного > 60 мм рт.ст. + СИ<10%  - увеличивало риск развития ПЭ в 7,4 раза (ОР=7,4 (ДИ95%:4,8-9,2, Р=0,0005). Чувствительность  признака составила 75%, специфичность – 96%. Относительный риск развития ПЭ у беременных с ХАГ при СИ<10% в I триместре повышался в 4 раза (ОР=4,0; ДИ95%: 1,3-13,1, Р=0,01). Не вызывает сомнений, что для ранней диагностики ПЭ у беременных с ХАГ должен быть использован комплексный (клинико-лабораторный и инструментальный) подход, при котором показатели суточного профиля АД в первой половине беременности могут иметь решающее значение.

У беременных с ХАГ во всех группах с начала беременности отмечались  повышенные показатели ИММЛЖ сердца и при неосложненной гестации, также как и при ФБ,  статистически значимо не менялись (Таблица 7). У беременных с  ГАГ также не отмечалось статистически значимого увеличения  ИММЛЖ к началу третьего триместра. В этих группах сохранялся гиперкинетический тип кровообращения.  Показатели насосной функции миокарда были сохранены, в группе  ГБ  в III триместре показатели УИ были наибольшими. Нарушение адаптационных механизмов, с развитием гипокинетического кровообращения, снижение сердечного и ударного индексов отмечалось при ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом. Для этой группы  характерно отсутствие необходимой вазодилатиции и исходно повышенные показатели ММЛЖ.  В группах  ПЭ  и ХАГ+ПЭ отмечалось статистически значимое увеличение ИММЛЖ к началу третьего триместра. При неосложненном течении беременности у пациенток с ГБ показатели ОПСС  были аналогичны показателям при ФБ.  При  ГАГ  не было отмечено достоверного повышения ОПСС. При сочетании ХАГ и хронического пиелонефрита на протяжении всей беременности показатели ОПСС оставались одинаково повышенными. Развитию ПЭ и в группе женщин-нормотоников, и у пациенток с ХАГ предшествовало повышение ОПСС с первого триместра беременности. Признаки  ремоделирования миокарда ЛЖ (ОТС > 0,37, критерии Vassopolo B., 2008) в начале III

Таблица 7

Динамика показателей  ЭхоКГ  у  пациенток в группах сравнения (M±m)

Триместр

Показатель

ФБ

ХАГ

Хронический пиелонефрит и АГ

ХАГ + ПЭ

Гестационная АГ

ПЭ

I триместр

ТЗСЛЖ, см

0,66±0,01

0,88±0,05***

0,75±0,02***

0,75±0,02***

0,7±0,01*

0,74±002***

ТМЖП, см

0,67±0,01

0,88±0,06***

0,77±0,01***

0,79±0,01***

0,72±0,01*

0,77±0,01**

ФВ, %

62,5±0,48

63,9±1,5

62±0,4

62±0,5

62,7±0,4

62,7±0,6

СИ, л/мин*м

3,4±0,4

3,15±0,5

3,02±0,05

3,23±0,2

3,46±0,2

3,17±0,15

УИ, мл/м

44,6±3,2

39,2±3,7

37,7±0,2**

40,2±1,6

40,95±1,6

37,2±0,6**

ММЛЖ, г

102,3±7,2

160,7±8,8**

127,8±5,8**

136,8±5,4**

113,8±6,9

121,7±7,9

ИММЛЖ, г/м

63,3±3,7

87,4±5,9**

74,8±2,5**

78,9±2,1**

66,9±2,8

71,5±4,1

ОПСС, дин*с*см5

1109,7±67,2

1305,2±81,8

1349,4±74,9*

1289,8±69,7 Т

1115,3±90,7

1316,1±92,9Т

I I триместр

ТЗСЛЖ, см

0,68±0,01

0,92±0,1***

0,76±0,03**

0,81±0,05**

0,72±0,02

0,7±0,03

ТМЖП, см

0,68±0,01

0,94±0,13***

0,79±0,04**

0,83±0,04**

0,74±0,02Т

0,7±0,03

ФВ, %

62,75±0,4

63±1,09

62,8±0,4

64,13±0,8

62,4±0,6

64,5±0,9

СИ, л/мин*м

3,6±0,3

3,5±0,2

2,76±0,07

3,3±0,26

3,47±0,09

3,62±0,1

УИ, мл/м

45,3±4,2

52,9±3,1

41,6±3,3

42,4±2,1

43,0±2,5

39,9±2,9

ММЛЖ, г

105,4±8

169,6±9,2**

133,76±8,4**

147,6±15,6**

125,2±8,6**

105,2±6,9

ИММЛЖ, г/м

64,6±2,9

92,4±4,9**

71,6±1,5**

80,5±7,3**

74,7±3,7*

62,6±7,5

ОПСС, дин*с*см5

1134,4±47

1282,9±70

1431,6±98,3*

1404,9±80,1**

1218,7±96,2

1464,7±89**

III триместр

ТЗСЛЖ, см

0,75±0,02

0,86±0,05*

0,77±0,01

0,84±0,02**

0,75±0,02

0,78±0,02

ТМЖП, см

0,75±0,02

0,85±0,05*

0,7±0,01

0,88±0,02**

0,77±0,02

0,8±0,01*

ФВ, %

62,4±0,4

65,4±1,1*

61,0±0,5

64,5±1,0*

62,6±0,4

63,3±0,6

СИ, л/мин*м

3,19±0,15

3,67±0,3

2,87±0,3*

3,36±0,1

3,2±0,1

3,06±0,1

УИ, мл/м

39,45±0,9

45,0±2,5**

34,0±2,1**

41,9±2,1

38,1±1,5

37,9±0,2

ММЛЖ, г

123,4±9,4

164,2±9***

129,8±5,6*

167,4±9,4**

125,6±6,3

140,9±1,6**,

ИММЛЖ, г/м

69,9±4,1

89,0±5,2**

72,5±0,9*

93,4±6,8**

72,6±3,1

81,9±2,9**,

ОПСС, дин*с*см5

1162,5±50,9

1304,9±97,8

1429,8±94*

1463,9±70,0**

1240,5±84

1449,9±79,1**

Примечание: ФБ – физиологически протекающая беременность, *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001 в сравнении с группой беременных с физиологическим течением гестационного периода , - p<0,05  в сравнении с данными I триместра, Т – тенденция отличий показателей.

триместра развились у 27% беременных с ПЭ, у 32%  при сочетанной патологии ХАГ и ПЭ, а также у 28% женщин с АГ и хроническим пиелонефритом. В группе ГАГ признаки  ремоделирования миокарда были выявлены  у 7% беременных. В группе беременных с ГБ  статистически значимого изменения структуры ЛЖ за период беременности  не наблюдалось, однако признаки нарушения нормальной геометрии сердца выявлялись исходно у 42%,  что свидетельствует о  тяжести течения гипертензивного синдрома у данной категории пациенток. При ФБ геометрия ЛЖ была нормальной у всех женщин. Таким образом, развитию ПЭ предшествуют структурные изменения миокарда ЛЖ, формирующиеся в достаточно короткое время, ограниченное гестационным периодом. Данные о высокой распространенности  ремоделирования миокарда, признанного в настоящее время одним из наиболее важных маркеров  развития сердечно-сосудистых  осложнений и смертности, подтверждают необходимость проведения активной антигипертензивной терапии более, чем  у 40% беременных с ГБ и у всех беременных в случае развития ПЭ.

Метаболический статус у беременных с  различными формами АГ характеризовался  нарушениями жирового, липидного и пуринового обменов. Исходные данные ИМТ пациенток с ХАГ статистически значимо были повышенными (таблица 1).  Беременные в группе ПЭ также имели повышенный ИМТ. В группе ГАГ исходные данные ИМТ статистически не отличались от таковых при ФБ, однако доля пациенток с избыточной массой тела в этой группе была статистически значимо больше: 19,6% против 6%, p<0,05. На рис.2 представлены частота избыточной массы тела и ожирения в группах наблюдения исходно. Динамика прибавки веса в группах сравнения к началу III триместра была приблизительно одинаковой и составила от 11 до 16%, в среднем 7-10 кг.

Исходные показатели ИМТ при ФБ были взаимосвязаны с уровнем суточного АД  (NS/r=0,45).  Прибавка ИМТ к III триместру коррелировала с повышением суточного АД (r=0,6/r=0,4). При ХАГ  при неосложненном

Рис.2  Частота нарушений жирового обмена в группах  сравнения

течении беременности также были выявлены аналогичные взаимосвязи: исходно  показатели ИМТ коррелировали с суточным АД (r=0,63/r=0,42), прибавка ИМТ к III триместру была тесно взаимосвязана с повышением АД (r=0,78/r=0,64). В группах ПЭ эти взаимосвязи были нарушены.

Нарушение жирового обмена неблагоприятно влияет на течение беременности. Относительный риск развития ПЭ у женщин с исходно нормальным уровнем АД и избыточной массой тела был увеличен в 6 раз: ОР=6,0; ДИ95%: 1,9-24,7; P=0,001.

Во всех исследуемых группах было отмечено повышение уровня ОХС  и ТГ в сыворотке крови от  первого триместра  к началу третьего без значимых

межгрупповых отличий (Таблица 8). В группе с ХАГ при неосложненном течении беременности исходно в I триместре отмечались  повышенные показатели ОХС. Уровень глюкозы крови  натощак в группах сравнения на протяжении всей беременности был в пределах референтных значений. Уровень мочевой кислоты в группе ФБ повышался к началу  III триместра на 23% (NS).  У беременных с ГБ при неосложненном течении беременности повышение  уровня мочевой кислоты составило  30% (p<0,05). В группе

Таблица 8

Динамика показателей липидного, углеводного обмена и уровня мочевой кислоты в группах сравнения (M±m)

Триместр

Показатель

ФБ

N=50

ХАГ

N=146

Хронический пиелонефрит и АГ

N=42

ХАГ + ПЭ

N=114

Гестационная АГ

N=56

ПЭ

N=61

I

ОХС, ммоль/л

4,3±0,2

4,9±0,2*

4,6±0,3

4,9±0,4

4,2±0,2

4,9±0,4

ТГ, ммоль/л

0,91±0,09

0,82±0,06

0,73±0,1

0,68±0,2

0,72±0,01

0,71±0,01

ЛПНП, ммоль/л

2,3±0,2

2,4±0,3

2,5±0,4

2,7±0,4

2,4±0,4

2,7±0,3

ЛПВП, ммоль/л

1,3±0,09

1,5±0,1

1,5±0,08

1,6±0,2

1,6±0,1

1,6±0,2

Глюкоза, ммоль/л

4,2±0,1

4,2±0,2

4,0±0,1

3,9±0,3

4,3±0,2

4,4±0,2

Мочевая кислота, мкмоль/л

162,1±10,1

193,3±21,0

198,6±18,9

242,7±13,0**

196,8±22,4

169,8±17,3

II

ОХС, ммоль/л

5,4±0,3

5,9±0,3

5,4±0,4

6,5±0,4

5,8±0,3

6,0±0,4

ТГ, ммоль/л

1,2±0,1

1,3±0,2

1,3±0,3

1,3±0,2

1,4±0,1

1,8±0,4

ЛПНП, ммоль/л

2,4±0,5

3,9±0,6*

3,0±0,6

3,2±0,1

3,1±0,6

3,0±0,3

ЛПВП, ммоль/л

1,5±0,1

1,8±0,2

1,5±0,2

1,6±0,08

1,5±0,1

1,4±0,2

Глюкоза, ммоль/л

3,8±0,2

4,6±0,4

3,9±0,3

4,1±0,3

4,0±0,4

3,8±0,1

Мочевая кислота, мкмоль/л

234,8±12,9

256,5±18,8

267,0±18,9

232,9±12,8

231±16,3

269,9±19,4

III

ОХС, ммоль/л

6,2±0,2#

7,0±0,3#

6,6±0,4#

6,8±0,4#

6,5±0,4#

6,9±0,4#

ТГ, ммоль/л

2,2±0,5#

2,4±0,4#

2,3±0,3#

2,6±0,2#

2,4±0,3#

2,5±0,3#

ЛПНП, ммоль/л

3,2±0,5

4,0±0,9

3,8±0,7

4,1±0,6#

4,0±0,4#

4,1±0,3#

ЛПВП, ммоль/л

1,8±0,1#

1,9±0,1#

1,42±0,09

2,1±0,4

1,8±0.1

1,6±0,2

Глюкоза, ммоль/л

4,0±0,2

4,3±0,2

3,6±0,1#

3,9±0,02

4,1±0,3

3,6±0,2#

Мочевая кислота, мкмоль/л

198,7±21,7

249,8±12*,#

243,3±16,3

269,7±13,3**

199,0±15,2

274,9±12,0***,#

Примечание: *- p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001 в сравнении с группой беременных с физиологическим течением гестационного периода, # - статистически значимые изменения показателей в сравнении с аналогичными данными I триместра

ХАГ+ПЭ повышенный уровень мочевой кислоты отмечался с I триместра, его увеличение к III триместру составило 12% (NS). В группе ПЭ увеличение  уровня мочевой кислоты в сравнении с исходными данными было максимальным – 62%, p<0,001. Изменений  уровня мочевой кислоты в группах ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом и ГАГ не было.

В основной группе пациенток с ХАГ (ГБ, n= 214, и АГ у беременных с хроническим пиелонефритом, n=88) течение беременности осложнилось развитием ПЭ у 68 (32%) пациенток с ГБ и у 46 (52,3%) женщин с сопутствующей патологией почек. Из числа включенных в исследование пациенток  ГАГ трансформировалась в ПЭ в 52% случаев.

В группе ФБ у всех женщин роды были срочными, протекали без осложнений и закончились рождением живых доношенных детей, масса новорожденных составила: Ме 3453 г (25%;75%: 3220-3650 г); рост  -  Ме 51,0см (25%;75%: 50,5 -  52,0 см).

При неосложненном течении  беременности у пациенток с ГБ у 27 (18%) женщин отмечались признаки плацентарной недостаточности и у 25 (17%) синдром задержки развития плода. Преждевременные роды наступили у 5(3,5%) беременных. Беременность закончилась срочными родами в 96,5% случаев, оперативными – в 25%.  Антенатальная гибель плода произошла в 8 случаях. Антропометрические показатели живых рожденных детей статистически значимо не отличались от аналогичных показателей группы ФБ. Вес новорожденных составил: Ме  3369 г (25%;75%: 3280-3440 г),  длина тела  - Ме 52,0 см (25%;75%: 50,8-52,5 см). Выделение двух подгрупп в зависимости от уровня среднесуточного АД в I триместре  позволило выявить отличия. У беременных с ГБ и уровнем АД выше среднего по группе в сравнении с оставшимися пациентками вес новорожденных статистически значимо был ниже и составил 2936±190 г против 3412±74 г,  p<0,001.

Признаки плацентарной недостаточности наиболее часто выявлялись у пациенток с АГ в сочетании с хроническим пиелонефритом (41%) и у женщин в группе ПЭ (38%). Синдром задержки развития плода был отмечен в этих группах в 31% и 34% случаев, соответственно. В группе АГ в сочетании с хроническим пиелонефритом два плода  погибли антенатально. У пациенток с ПЭ все дети были рождены живыми. Вес новорожденных живых детей в этих группах был статистически значимо ниже в сравнении с данными группы ФБ: Ме (25%; 75%)  3070 г (2750; 3220)  и 3149 г (3000; 3280) против 3453 г (3220; 3650), p<0,01, p< 0,05, соответственно.

В группе ХАГ, осложнившейся развитием ПЭ во второй половине беременности, отмечалась тенденция снижения веса плода: Ме(25%; 75%) - 3202 (3080; 3340).  Мертворожденных в этой группе было трое. Оперативные роды были выполнены в 22% случаев.

В группе ГАГ проведение кесарева сечения потребовалось в 19,6% случаев. Все дети были рождены живыми. Антропометрические показатели новорожденных не отличались от показателей в группе ФБ.

Фаза III. Исследование клинических эффектов антигипертензивных препаратов при ХАГ у беременных проводили в четырех группах: I – нифедипин 40мг, пролонгированная форма,  II – нифедипин 10мг, короткодействующий, III – допегит, IV- атенолол  в сравнении с группой (V) пациенток, не получавших медикаментозной терапии. Уровень офисного АД на 22-24 неделях беременности до начала терапии в I, II, III и IV  группах составил  154,5±2,2/89,9±1,0 мм рт. ст.,  149,7±2,1/90,9±1,6 мм рт. ст.,  149,9±2,0/91,3±1,4 мм рт. ст. и 154,4±1,9/90,4±1,1 мм рт. ст., соответственно,  и достоверно не отличался.  В группе сравнения уровень офисного систолического АД  был  ниже – 142,1±1,8/87,9±1,7 мм рт. ст. (p < 0,001/NS).

Показатели среднего за сутки  АД  во всех группах достоверно не отличались (рис.3). Эффективность проводимой терапии оценивали на основании показателей офисного АД. Критерием эффективности считали снижение уровня клинического АД ниже 140/90 мм рт.ст. Данные среднесуточных величин АД сопоставлялись с показателями АД в группах сравнения в аналогичные сроки беременности. При повторном обследовании пациенток на 32-34-й неделях  уровень среднего за сутки АД в группах  статистически значимо не отличался  (рис. 4).

 

Рис. 3. Уровень АД среднего за сутки у беременных с ХАГ на 22-24 неделе до начала медикаментозной терапии

Рис. 4. Показатели среднесуточного АД на 32-34 неделях беременности в группах сравнения на фоне проводимой терапии

Суточный ритм АД во всех группах наблюдения был сохранен и статистически значимо не менялся за период наблюдения.

  Рис.5  Показатели вариабельности АД у беременных с ХАГ на 22-24 недели до начала медикаментозной терапии

 

Показатели вариабельности АД (STD) до начала антигипертензивной  терапии во всех группах  были приблизительно одинаковыми (Рис.5). Применение пролонгированной формы нифедипина не влияло на вариабельность АД (Рис.6).  Нежелательным эффектом короткодействующего нифедипина является его способность повышать вариабельность АД, в этой группе отмечались достоверно повышенные показатели вариабельности АД. Допегит не влиял на показатели вариабельности АД. В группе атенолола отмечалось снижение вариабельности АД. В группе сравнения вариабельность АД не менялась.

Отмечено достоверное увеличение ЭЗВД в группах пролонгированного и короткодействующего нифедипина (рис.7). На фоне терапии допегитом и атенололом, а также у пациенток без медикаментозной терапии значения ЭЗВД не менялись. 

Рис. 6. Показатели вариабельности АД у беременных с ХАГ на фоне различных вариантов медикаментозной терапии, *- p < 0,05

Рис. 7. Динамика показателей ЭЗВД у беременных с ХАГ на фоне терапии,

* - p < 0,05.

 

Показатели липидов крови, инсулинорезистентности (индекс HOMA-IR) и глюкозы  в группах сравнения исходно и на фоне терапии достоверно не отличались.

Преэклампсия в поздние сроки беременности развилась у 10-24% женщин, участниц исследования  (Таблица 9), в группе пролонгированного нифедипина наиболее редко (NS).

Таблица 9

Исходы беременности и родов у пациенток с ХАГ, участниц исследования

Показатель

I нифедипин 40 мг

II нифедипин 10 мг

III

допегит

IV атенолол

V

без терапии

Увеличение ИМТ перед родами, кг/м2

4,65±0,3

4,69±0,5

4,4±1,0

4,0±0,7

5,0±0,8

Преэклампсия

4(10%)

4(16%)

3(19%)

4(24%)

5(17,9%)

срочные роды

преждевременые

кесарево сечение

100%

-

-

100%

-

-

88%

1

1

94%

-

1

96%

-

1

Вес новорожденных, г

3300± 107

3264±80

3327±93

2936*±195

3412±74

* - p < 0,05

У всех пациенток, принимавших нифедипин,  беременность завершилась срочными родами. В группах с альтернативной терапией были пациентки, у которых потребовалось проведение кесарева сечения или были преждевременные роды. Вес новорожденных в группах был сопоставим за исключением группы атенолола, в которой отмечалось его снижение. Итак, среди исследуемых препаратов,  имевших одинаковой антигипертензивный эффект у беременных с ХАГ, были выявлены преимущества  нифедипина пролонгированного действия – способность сохранять нормальный суточный  ритм АД,  не увеличивать вариабельность, положительно влиять на ЭЗВД, не вызывать метаболических отклонений у матери и не уменьшать вес плода.  У пациенток, принимавших нифедипин, была отмечена тенденция к наиболее благоприятному течению беременности и родов.

Фаза IV. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса  женщин детородного возраста, имевших в период  беременности АГ, в ближайшие годы после родов позволило выявить следующие закономерности.

Таблица 10

Особенности гестационного анамнеза в группах сравнения (M±m)

Группа

Показатель

ХАГ (n=30)

ГАГ (n=25)

Группа сравнения (n=29)

Возраст, лет

36,5±1,0 **

(26-43)

32,8±1,1

(25-39)

35,7±1,5

(24-44)

Количество родов в анамнезе

1, абс.(%)

2, абс.(%)
3 и более, абс.(%)

9(30)#

16(53)

5(17)

16(64)

3(12)

6(24)

20(69)

7(24)

2(7)

Продолжительность периода после последних родов, годы

2,7±0,04

(1-5)

2,6±0,05

(1-5,5)

3,2±0,8

(1,5-6)

ПЭ, абс.(%)

9(30)

3(12)

0

Срочные роды, абс.(%)

12(40)#

19(76)

29(100)

Кесарево сечение, абс.(%)

15(50)

6(24)

1(3,4)

Антигипертензивная терапия, абс.(%)

16(53,3)

5(20)

0

Вес новорожденных, г (M±m)

2472,0±100**

2787,1±93**

3465,4±80

Примечание: **-p<0,01 (критерий Стьюдента) в сравнении с группой ГАГ, #-p<0,01 (критерий Фишера) в сравнении с группой без АГ в период беременности. 

Женщины, наблюдавшиеся в период беременности с диагнозом  ХАГ,  были статистически значимо старше женщин, имевших в анамнезе ГАГ, чаще имели двое или более родов (Таблица 10).  В этой группе чаще отмечались различные осложнения беременности и родов. Беременность завершилась рождением живых детей у всех женщин, участвовавших в исследовании. Вес новорожденных при последней беременности в обеих группах пациенток с АГ в период гестации был статистически значимо меньше, чем в группе сравнения. Продолжительность периода после родов к моменту обследования составила от 1 года до 6 лет, в среднем около 3-х лет и по группам не отличалась. Избыточная масса тела  чаще встречалась у пациенток с ГАГ (Таблица 11). Отягощенная наследственность по ССЗ  -  в  группе  ХАГ. Курение, как широко распространенный фактор риска среди молодых женщин, одинаково часто встречалось во всех группах.

Таблица 11

Характеристика обследованных женщин

по факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний

Факторы риска

ХАГ (n=30)

ГАГ (n=25)

Группа сравнения (n=29)

ИМТ, кг/м

27,4±1,7

28,5±1,9

26,2±0,9

Избыточная масса тела, абс.(%)

16(53,3)

16(64)**

9(31)

Отягощенная наследственность, абс.(%)

26(86,7)**

17(68)

17(58,6)

Курение:

всего, абс.(%),

продолжают курить, абс.(%),

15(50)

9(30)

12(48)

6(24)

10(34,5)

3(10,3)

Примечание:  **- p<0,01(критерий Фишера) в сравнении  с группой женщин без анамнеза гипертензивных состояний в период беременности

Показатели уровня клинического АД в исследуемых группах были достоверно повышенными (Таблица 12). У пациенток с ХАГ уровень клинического АД был выше, чем у женщин с ГАГ. Все пациентки из группы ХАГ имели АГ I степени. Из числа женщин с анамнезом ГАГ АГ была диагностирована у  12(48%) пациенток и соответствовала I степени.  Среднесуточные  уровни АД в  группах ХАГ и ГАГ были  повышенными в сравнении с группой без отягощенного гестационного анамнеза. Достоверных отличий  этих показателей между двумя исследуемыми группами не было выявлено. Суточный профиль АД  в группах с анамнезом  ХАГ и ГАГ был изменен и характеризовался различными нарушениями суточного ритма АД и его вариабельности. Уменьшение перепада давления день/ночь (СИ <10%, non-dipper) наблюдалось чаще в группе ХАГ, чем у пациенток ГАГ (36,6% против 12%, P=0,03), и только у одной женщины в группе сравнения. Снижение показателей суточного ритма АД ассоциируется с поражением органов-мишеней при АГ и свидетельствует о более тяжелом течении заболевания [O'Brien E., 2003, Pickering T.G., 2006, Jerrard-Dunne P. et al., 2007] и повышением активности симпатической нервной системы [Grassi G. et al., 2008]. Увеличенный перепад давления (СИ>20%, т.е. over-dipper) также часто наблюдался в исследуемых группах: у 10(33%) пациенток их группы ХАГ и у 6(24%) из группы ГАГ, NS.

Таблица 12

Показатели уровня клинического АД и  суточного профиля АД в группах сравнения (M±m)

Показатели

ХАГ (n=30)

ГАГ (n=25)

Группа сравнения (n=29)

АДклинич.систолич., мм рт.ст.

142,7±3,1#,***

133,1±3,2**

124,0±2,3

АДклинич.диастолич., мм рт.ст

90,6±2,0***

86,8±0,9***

80,1±1,3

АДсут.сист., мм рт.ст.

132,2±4,3***

131,0±4,0***

113,3±3,8

АДсут.диаст., мм рт.ст.

81,8±3,2***

80,6±2,9**

70,1±2,5

STD сут.сист., мм рт.ст.

13,2±0,9

15,3±1,4

12,1±0,9

STD сут.диаст., мм рт.ст.

10,6±0,6

12,5±0,9

10,6±0,8

СИ сист., %

12,3±2,3

12,4±2,0

14,1±2,4

СИ диаст., %

16,4±2,6

16±2,7

17,1±3,5

ВИсут.сист., %

38,0±9,5***

37,1±10,2***

5,6±4,0

ВИсут.диаст., %

27,6±9,1***

28,9±7,8***

6,8±2,9

Примечание:  **- p<0,01 и *** - p<0,001 в сравнении  с группой женщин без АГ в период беременности, # - p<0,05 -  отличия между группами ХАГ и ГАГ.

В группе сравнения чрезмерного ночного снижения АД не было. У пациенток из группы ГАГ показатели вариабельности АД в дневные часы были повышенными в сравнении с группой ХАГ: STD АД 12,9±0,9/10,7±0,6  мм рт.ст. против 10,7±0,6/8,1±0,5  мм рт.ст., p<0,05/ p<0,01, соответственно. Повышенная вариабельность АД в  группе ГАГ свидетельствует о высокой активности симпатической нервной системы.

Толерантность к физической нагрузке у женщин с анамнезом ГАГ и ХАГ по данным тредмилметрии была снижена, при ХАГ наиболее значимо  (Таблица 13).  Уровень АД  исходно был повышенным, максимально в группе ХАГ. На высоте нагрузки показатели АД в группах ГАГ и ХАГ достоверно не отличались, но закономерно были повышенными в сравнении с группой женщин с нормальным уровнем АД. В группе ГАГ исходно отмечалась тахикардия.

Таблица 13

Показатели тредмилметрии в группах сравнения (М±m)

Параметр

ХАГ

ГАГ

Группа сравнения

АД сист.исходно, мм рт.ст.

142,7±3,1***

133,1±3,2**,#

124,0±2,3

АД диаст.исходно, мм рт.ст.

90,6±2,0***

86,8±0,9***

80,1±1,3

ЧССисходно, уд. в мин

74,0±4,3

88,4±4,5**,##

70,2±4,2

АД сист. макс., мм рт.ст.

167,2±8,0***

163,3±9,1**

142,0±2,1

АД диаст. макс., мм рт.ст.

92,2±2,3***

89,2±2,7**

81,4±1,3

ЧСС макс., уд.  в мин.

144,6±1,6

146,2±3,3

149,9±3,6

METs, ME

7,5±0,7***

9,0±0,5#

10,3±0,6

Продолжительность нагрузочного теста, сек

291,4±39,2***

374,2±28***,#

498±44,3

Продолжительность периода восстановления, сек

157,7±10,3

173,5±13,5

158,1±14,2

Примечание:  *- p<0,05, **- p<0,01 и *** - p<0,001 в сравнении  с группой женщин без АГ в период беременности, # - p<0,05 и ##-p<0,01 отличия между группами ХАГ и ГАГ.

Статистически значимых отличий средних показателей (диаметра аорты, размеров левого предсердия, правого желудочка, КДР, КСР, толщины МЖП и ЗСЛЖ, а также функциональных величин) в группах сравнения не выявлено. Тип наполнения левого желудочка по данным трансмитрального кровотока (показатель Е/А) в пределах нормы. У пациенток из группы ГАГ отмечалась тенденция  повышения показателей ОПСС: 1586,3±80,5 дин*с*см5 против 1419,4±49,5 дин*с*см5 в группе ХАГ.

Гипертрофия миокарда ЛЖ была выявлена у одной пациентки из группы ХАГ.  Концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ наблюдалось у 8 (26,7%) пациенток из группы ХАГ и  у 8(32%) из группы ГАГ. Концентрическое ремоделирование ЛЖ при беременности ассоциируется с  ПЭ, является самостоятельным независимым фактором риска  развития  гестационных осложнений,  в значительной степени отягощает отдаленный  сердечно-сосудистый прогноз  [Devereux RB, 1993. Bella J.N. et al., 2001, Cuspidi C. et al., 2010].  Выявление концентрической перестройки миокарда ЛЖ почти у трети женщин в обеих исследуемых группах подтверждает необходимость применения у данной категории пациенток антигипертензивной терапии с доказанными эффектами,  способствующими регрессу структурных изменений миокарда.

В группе женщин, перенесших ГАГ в период беременности, в сравнении с группой  ХАГ отмечалась тенденция повышения числа сердечных сокращений,  статистически значимое снижение  показателей rMSSD и pNN50, что отражает повышенную активность симпатической нервной системы у этой категории пациенток (Таблица 14).

Таблица 14

Временные показатели вариабельности сердечного ритма по данным хотеровского мониторирования ЭКГ у пациенток с ХАГ и ГАГ в период беременности (M±m)

Показатель

Пациентки с ХАГ

Пациентки с анамнезом  ГАГ

p

ЧСС, уд в мин

73,8±2,8

82,7±3,7

0,1

SDNN, мс

147,5±30,8

95,8±27,9

NS

SDANN, мс

134,8±36

81,6±22,2

NS

SDNN индекс, мс

69,5±20

60±17,9

NS

rMSSD, мс

40±4,1

25,2±5,7

<0,01

pNN50, %

13,2±2,4

3,3±2,1

<0,001

В группах пациенток с ХАГ и анамнезом ГАГ  преобладали женщины с избыточной массой тела: 53,3% и 64%, соответственно (Таблица 11). При определении  показателей  липидного спектра в исследуемых группах не было выявлено отклонений от референтных значений. Уровень гликемии натощак не превышал нормальных  величин. Корреляционный анализ обнаружил статистически значимые взаимосвязи между показателями  ИМТ и уровнем ТГ (r=0,57), ЛПНП (r=0,58) в группе пациенток с ХАГ, что отражает общность патогенетических механизмов в обмене жировой ткани и липидного спектра и согласуется с данными литературы [Kaplan M, 1991]. Межгрупповые отличия были выявлены по уровню мочевой кислоты: в группе пациенток, имевших ГАГ в период беременности, показатели были статистически значимо повышены, но не превышали референтных значений -  275,8±9,3 мкмоль/л против 216,7±21,5 мкмоль/л, p<0,01. Нарушение пуринового обмена, маркером которого является уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, ассоциируется с атеросклерозом, ожирением, сахарным диабетом [Джанашия П.Х., 2001, Кобалава Ж.Д., 2002] и концентрической гипертрофией миокарда ЛЖ  [Kurata A. et al., 2005]. Повышение уровня мочевой кислоты у женщин, перенесших ГАГ, демонстрирует общность патогенетических механизмов гестационных гипертензивных осложнений с  АГ, ИБС, сахарным диабетом и отчасти объясняет ухудшение отдаленного сердечно-сосудистого прогноза у этих пациенток.

В группах пациенток с ХАГ и анамнезом ГАГ  оценка состояния своего здоровья была снижена, однако отличия были статистически незначимы (ВАШ  59,0±10% и 63,4±3,8%, соответственно,  против группы сравнения - 70,2±3,9%, NS). В исследуемых группах самочувствие пациенток зависело от ИМТ (r= -0,42, p<0,05) и от  уровня АД (r=-0,57/- 0,57, p<0,05/ p<0,05). 

Каждый из выявленных в группе с анамнезом ГАГ факторов (нарушение жирового обмена,  повышение активности симпатической нервной системы, нарушения суточного профиля АД, склонность к периферическому вазоспазму, концентрическое  ремоделирование миокарда, повышение уровня мочевой кислоты) способствует прогрессированию  АГ с ранним развитием поражения органов-мишеней, атеросклероза и сахарного диабета. Полученные данные согласуются с опубликованными в литературе результатами исследований, демонстрирующих повышение риска развития АГ, инсультов, смерти у пациенток, перенесших гипертензивные осложнения в период беременности  [Sibai B., 1996, Lindeberg S. et al., 1999, Smith G. et al., 2001, Malhotra M. et al., 2003, Wilson B.J., 2003].

Фаза V. Изучение течения АГ (состояния органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и метаболических нарушений) у женщин постменопаузального возраста, имевших гипертензивные состояния во время беременности (n=97) проводилось в сравнении с  пациентками без осложненного гестационного анамнеза  (n=114). Женщины с анамнезом ГАГ имели достоверно более высокий ИМТ (31,7±0,8 кг/м2 против 29,4 ±0,6 кг/м2, p<0,01).  В группе пациенток с анамнезом ГАГ был диагностирован сахарный диабет  2-го типа у 46 (47%) женщин. В группе сравнения –  у (10)9% пациенток (P=0,00001). ИБС была диагностирована у 34 (35%) женщин с анамнезом ГАГ и у  24(21%) женщин из группы сравнения, P=0,02. Относительный риск развития  сахарного диабета при анамнезе ГАГ был увеличен в 5,4 раза (ОР=5,4; ДИ95%:2,8-10,9; Р=0,0005), ИБС – в 1,7 раз (ОР=1,7; ДИ95%:1,03-2,7; Р=0,03).

В группе пациенток с анамнезом ГАГ в сравнении с пациентками с неосложненым гестационным анамнезом уровень  клинического АД  был выше и составил в среднем 152,9±3,4/89,2±2 мм рт.ст. против 142,3±3,8/84±1,8 мм рт.ст., p<0,05, соответственно. В группе с анамнезом ГАГ  регистрировались и более высокие показатели уровня среднего за сутки АД (рис. 8).

Рис. 8. Показатели среднесуточного АД в группах сравнения

Суточный профиль АД в первой группе характеризовался значительными изменениями ритма с достоверно меньшим перепадом давления день–ночь (рис. 9). Большинство пациенток в этой группе имели нарушенный суточный ритм АД, в том числе 25% высокое ночное систолическое АД  и 22% –  диастолическое АД.

Для женщин с  анамнезом ГАГ было характерно повышение вариабельности АД (рис. 10).

Рис. 9. Показатели суточного ритма АД, СИ – суточный индекс.

Рис. 10. Показатели вариабельности АД, STD – стандартное отклонение АД.

Достоверных отличий средних величин по данным ЭхоКГ (диаметра аорты, размеров левого предсердия, правого желудочка, КДР, КСР, толщины МЖП и ЗСЛЖ, а также величины относительной толщины стенок ЛЖ) в группах сравнения не было. В группе пациенток с анамнезом ГАГ ИММЛЖ  был выше, чем в группе сравнения: 111,8±4,4 г/м  против 98,6±4,6г/м, P<0,05, соответственно. Гипертрофия миокарда ЛЖ одинаково часто выявлялась в обеих группах: 58%  и 55%, соответственно, и почти у каждой второй была  концентрический. Нарушение диастолической функции ЛЖ отмечалось чаще у  пациенток анамнезом ГАГ (32% против 8,8%,  P<0,001).

Нагрузочный тест на тредмиле был выполнен у 61 пациентки из группы ГАГ и у 59 из группы без ГАГ. Проба была положительной (ишемические изменения миокарда)  у 31(50,8%) пациентки с анамнезом ГАГ и  у  19(32,2%) женщин в  группе сравнения (P=0,03). Средние показатели  продолжительности нагрузки, восстановительного периода, уровень максимального АД в исследуемых группах достоверно не отличались.

Гиперхолестеринемия наблюдалась в обеих группах,  пациентки с анамнезом АГ в период беременности имели статистически значимо более высокие  показатели уровня ОХС -  6,4 ±0,8 ммоль/л против 5,4 ±1,1 ммоль/л в группе сравнения, p<0,01. Уровень ТГ, ХС ЛПВП в группах не отличался. Уровень гликемии натощак в группе пациенток с ГАГ был повышенным, нарушения углеводного обмена соответствовали  критериям сахарного диабета  у 46 (47%) пациенток в этой группе и только у 10(9%) из группы сравнения. Повышение показателей мочевой кислоты в этой группе не было статистически значимым.

У большинства пациенток когнитивные нарушения либо не выявлялись, либо соответствовали преддементным, то есть минимальным. Различий по группам не было выявлено. Отмечалась тенденция снижения общей оценки своего здоровья по  ВАШ пациенток в группе с анамнезом ГАГ (53,4±11,6 % против 61,8±12,9 % в группе сравнения, P=0,1). В обеих группах показатели когнитивных функций отрицательно коррелировали с возрастом пациенток.  В группе с анамнезом ГАГ показатели  взаимосвязи возраста и когнитивной функции составили  для  MMSE r= - 0,74,  p<0,05,  для теста «Часы» r= - 0,68, p<0,05. В группе пациенток без анамнеза АГ в период беременности возраст коррелировал с показателями MMSE, r= -0,3, p<0,05, тест «Часы» - NS. Когнитивная функция в обеих группах не зависела от уровня АД.  Нарушение когнитивной функции, как проявление органных нарушений при АГ, взаимосвязано с другими поражениями органов-мишеней. В группе пациенток с анамнезом ГАГ показатели индекса ММЛЖ отрицательно коррелировали с MMSE, r=-0,59, p<0,05, и результатами теста «Часы», r=-0,62, p<0,05. В группе женщин без анамнеза АГ в период беременности статистически значимая корреляция была выявлена между  ИММЛЖ и MMSE, r=-0,51, p<0,05.  Уровень суточного  АД отрицательно коррелировал с ВАШ: в группе с анамнезом ГАГ  r=-0,52/ -0,61,  в группе без анамнеза ГАГ  r= -0,6/ -0,59, соответственно, (p<0,05).

Фаза VI. Изучение эффективности и безопасности антигипертензивной терапии  у женщин постменопаузального возраста в зависимости от наличия у них  в период беременности гипертензиного синдрома проводилось  с участием 61 пациентки с АГ, имевшей в анамнезе одни или более роды. Группы  пациенток с анамнезом ГАГ и без гестационных нарушений  были сопоставимы по уровню клинического АД (168,3±2,4/95,9±2,3 мм рт.ст. против 165,5±2,2/94,8± 2,4 мм рт.ст., NS) и суточного АД (147,8±2,9/83,3±1,9 мм рт.ст.  против 145,1±2,1/80,9±1,7 мм рт.ст., NS). Нарушения суточного ритма АД чаще выявлялись у пациенток с анамнезом ГАГ. Суточный индекс в этой группе был достоверно снижен: 4,5±1,4/6,7±1,0% против 8,5±1,3/9,7±1,3%, соответственно, p<0,05. Через 4 недели монотерапии нифедипином нормализация АД клинического была достигнута у 15 (65%) пациенток в группе с анамнезом ГАГ и у 18 (47 %) без ГАГ (отличия статистически незначимы). Динамики значений ЧСС исходно и через 4 недели терапии в группах сравнения выявлено не было. Пациентки из обеих групп, не достигшие целевого уровня АД на фоне монотерапии нифедипином, исходно имели более высокий уровень среднего за сутки АД (160,9±4,4/91,3±2,1 мм рт.ст. против 139,1±3,2/79,6±2,5 мм рт.ст., р<0,001, и 158,8±3,8/88,7±3,0 мм рт.ст. против 140,0±2,1/77,9±2,6 мм рт.ст., p<0,001, соответственно). Со второго месяца наблюдения у этих пациенток  проводилась комбинированная терапия: нифедипин  плюс  эналаприл. Статистически значимых отличий в показателях гипотензивного действия нифедипина  при моно- и  комбинированной терапии в группах сравнения  не было (таблица 15). Суточный ритм АД на протяжении периода наблюдения достоверно не менялся. У всех пациенток через 6 месяцев наблюдения были достигнуты целевые значения клинического  АД. 

Таблица 15

Гипотензивный эффект монотерапии нифедипином 40 мг и его комбинации с эналаприлом  в группах сравнения(M±m)

  Группы

Показатель

Пациентки с ГАГ в анамнезе

Пациентки без ГАГ в анамнезе

Монотерапия (n=15)

Комбинированная терапия (n=8)

Монотерапия (n=18)

Комбинированная терапии (n=20)

АДср.сут.сист., мм рт.ст

-10,9±2,8

-17,8±2,9

-9,7±1,4

-12,5±2,2

АДср.сут.диаст., мм рт.ст.

-5,6±1,0

-4,2±2,5

-5,1±1,0

-5,7±1,6

STDсут.сист., мм рт.ст.

-2,4±0,4

-2,2±1,0

-2,3±0,9

-1,8±0,7

STDсут.диаст., мм рт.ст.

-0,3±0,4

0,3±0,8

-1,3±0,6

-2,2±0,6

СИ сист., %

-0,6±1,4

-1,5±1,8

-1,9±1,6

-0,2±1,3

СИ диаст., %

-0,2±1,6

-2,0±2,0

-0,4±2,3

2,4±1,7

Эхокардиографические показатели в группах сравнения до начало терапии статистически не отличались.  За период терапии не было выявлено изменений в размерах камер сердца, величины ГЛЖ и фракции выброса, что, возможно, объясняется малым сроком наблюдения.

Таблица 16

Результаты исследования  когнитивного статуса

пациенток в группах сравнения на фоне профодимой терапии (М±STD)

Группы

Показатель

Пациентки с ГАГ в анамнезе

Пациентки без ГАГ в анамнезе

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

MMSE, баллы

27,7±1,1

27,8±1,3

28,0±1,3

27,8±1,3

Тест «Часы», баллы

8,3±1,01*

8,8±0,9

9±1,1

9,1±1,0

ВАШ, %

54,4±11,7 Т

57,5±12,1*

60,9±12,5

64,9±11,5

Примечание: *-p<0,05, Т- p<0,1 , в  сравнении с группой без ГАГ

 

Изменений показателей липидного, углеводного обменов и мочевой кислоты на фоне  антигипертензивной терапии в группах сравнения не было. Метаболическая «нейтральность» нифедипина позволяет применять этот препарат у женщин постменопаузального возраста  с АГ, страдающих одновременно ИБС, сахарным диабетом и /или/ имеющим дислипидемию.  Когнитивная функция пациенток в обеих группах за период наблюдения не менялась (Таблица 16).  Отмечалось  статистически незначимое  улучшение самочувствия по шкале ВАШ. 

ВЫВОДЫ

  1. В 1995, 2000 и 2008 годы в г. Москве наблюдалась тенденция к росту распространенности  АГ среди беременных с 8% до 11% на фоне увеличения их среднего возраста, распространенности  ожирения с 1% до 3,2%,  ухудшения общего соматического статуса, что сопровождалось  нарастанием частоты развития преэклампсии с 5,4% до 9,5% .
  2. У пациенток с ГБ во время беременности повышен уровень и вариабельность АД, увеличена масса миокарда левого желудочка. При ГБ и неосложненном течении беременности  динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы аналогична изменениям, наблюдающимся при физиологической беременности. У пациенток с АГ и сопутствующим хроническим пиелонефритом на протяжении всего гестационного периода нарушен суточный профиль АД, повышено общее периферическое сосудистое сопротивление, увеличена масса миокарда левого желудочка. У беременных с ГАГ с начала беременности отмечается  повышение уровня диастолического АД,  увеличение ночного снижения АД и повышение вариабельности АД во втором триместре, а также  увеличение толщины стенок левого желудочка сердца с первого триместра без развития в дальнейшем его гипертрофии.
  3. Предиктором  ПЭ у беременных  с исходно нормальным  уровнем АД и у пациенток с  ХАГ являются:  нарушение суточного ритма АД с уменьшением ночного снижения АД, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с первых недель беременности,  увеличение массы миокарда левого желудочка и его концентрическое ремоделирование к началу III триместра. Нарушение суточного ритма АД (СИ  <10%) ассоциируется  с увеличением риска развития ПЭ у женщин с исходно нормальным уровнем АД в 3,3 раза, у беременных с ХАГ – в 4 раза. В группе нормотензивных женщин при уровне АД диастолического суточного > 60 мм рт.ст. и СИ<10%  относительный риск развития ПЭ увеличивается в 7,4 раза. 
  4. Динамика метаболических изменений в гестационный период у пациенток с ХАГ при неосложненном его течении аналогична таковой при физиологической беременности. Прибавка массы тела к концу беременности у женщин с исходно нормальным уровнем АД и у пациенток с ГБ при  неосложненном ее течении положительно коррелируют с повышением уровня АД. При развитии  ГАГ и ПЭ эти взаимосвязи нарушаются. Избыточная масса тела и гиперхолестеринемия наиболее характерны для пациенток с ГБ. Развитию ПЭ предшествует гиперурикемия. 
  5. Нифедипин, атенолол и допегит  у беременных с ХАГ обладают одинаковым антигипертензивным эффектом и не оказывают достоверного неблагоприятного влияния на показатели углеводного и липидного обменов. Преимуществом нифедипина является его положительное воздействие на функцию эндотелия. Нифедипин пролонгированного действия не увеличивает вариабельность АД,  не нарушает  суточный ритм АД, не уменьшает вес новорожденных.
  6. Гестационная АГ в течение первых лет после родов способствует формированию АГ,  концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка сердца на фоне повышения активности симпатической нервной системы, ожирения и нарушения пуринового обмена. Пациентки с анамнезом хронической АГ в ближайшие годы после родов имеют  нарушение жирового обмена, концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка сердца, снижение переносимости физической нагрузки  и  качества жизни.
  7. АГ у женщин постменопаузального возраста, имевших повышение АД в период беременности, в сравнении с пациентками  без осложненного гестационного анамнеза, характеризуется достоверно более высоким АД, нарушением суточного ритма АД, повышенной частотой встречаемости  ожирения, нарушением  липидного и углеводного обменов. У  пациенток с осложненным гестационным анамнезом  относительный риск развития сахарного диабета повышен в 5,4 раза,  ИБС - в 1,7 раза.
  8. У  пациенток постменопаузального возраста с АГ, имевших повышение АД в период беременности, когнитивная функция не нарушена, отмечается обусловленное тяжестью АГ снижение качества жизни. Когнитивный статус пациенток с АГ в постменопаузальном возрасте не связан с уровнем АД, но коррелирует с возрастом и степенью гипертрофии миокарда левого желудочка.
  9. Применение нифедипина в виде моно- и комбинированной терапии у пациенток постменопаузального возраста с АГ, имевших и не имевших повышение АД в период беременности, одинаково эффективно, не влияет на метаболический статус, не нарушает когнитивную функцию, что подтверждает необходимость соблюдения единых принципов антигипертензивной терапии у женщин в постменопаузе независимо от особенностей гестационного анамнеза.

Практические рекомендации

В связи с нарастающим ухудшением состояния здоровья современных беременных женщин становится очевидным необходимость принятия мер по предотвращению  осложнений гестационного периода, разработки профилактических программ для детей и подростков, дополнительного обследования молодых женщин на этапе планирования беременности.

У беременных с высоким риском развития гипертензивных осложнений необходимо динамическое наблюдение с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса для ранней диагностики ПЭ. Целесообразно проведение суточного мониторирования АД, определение параметров состояния системной гемодинамики и миокарда по данным эхокардиографии,  уровня мочевой кислоты. К числу наиболее приемлемых  для  длительной терапии у беременных с ХАГ препаратов можно отнести нифедипин пролонгированного действия, обеспечивающий равномерный в течение суток гипотензивный эффект без увеличения вариабельности АД, улучшающий эндотелийзависимую  вазодилатацию и не вызывающий снижения веса новорожденных.

Женщины, перенесшие ГАГ, должны  быть отнесены в группу риска развития сердечно-сосудистых осложнений,  им рекомендовано наблюдение врача-терапевта кардиолога в ближайшие годы после родов, мониторирование АД, эхокардиографическое исследование, контроль за уровнем липидов  и глюкозы крови с целью раннего выявления формирования АГ и поражения органов-мишеней.  Для пациенток с ХАГ необходимо организовать диспансерное наблюдение в лечебных учреждениях по месту жительства. Целесообразно обеспечить непрерывность медицинского наблюдения: женская консультация – родильное отделение – женская консультация – участковая терапевтическая служба. Своевременная и  адекватная немедикаментозная и медикаментозная терапия должна быть направлена на предупреждение  сердечно-сосудистых осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Рунихина Н.К., Рогоза А.Н., Вихерт О.А., Арабидзе Г.Г. Влияние каптоприла на суточные колебания артериального давления у больных гипертонической болезнью. Кардиология.- 1994.- №9.- С.23-24.
  2. Рунихина Н.К., Рогоза А.Н., Вихерт О.А. Суточный ритм артериального давления и структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы при начальной стадии гипертонической болезни. Тер. архив. - 1995. - Т. 67, № 9. - С. 39-42.
  3. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ларина В.Н.Суточный ритм артериального давления у беременных с хроническим пиелонефритом. «Артериальная гипертензия» Санкт-Петербург, 1997. - №1.- С.51-52.
  4. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В., Епифанова О.Н,  Рунихина Н. К., Дмитриев В. В. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М.- 1997.- 45 С.
  5. Рунихина Н.К., Скакова Т.И., Кошелева Л.С. Амбулаторное мониторирование артериального давления при неосложненной беременности. I Конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ, Москва.- 1997.- С.187
  6. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Табакина Л.Б., Скакова Т.И. Артериальное давление при физиологической беременности. 3-й Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 1997.- С.195-196.
  7. Барт Б.Я., Рунихина Н.К., Михайлусова М.П., Комиссаров А.Л. Влияние ингибитора АПФ коверекса (периндоприла) на суточный профиль артериального давления при мягкой и умеренной артериальной гипертонии. Научно-практическая конференция «Недостаточность кровообращения. Артериальные гипертензии. Вопросы диагностики и лечения», Рязань.- 1998.- С.35.
  8. Барт Б.Я., Рунихина Н.К., Михайлусова М.П., Комиссаров А.Л. Клинический опыт эффективного применения препарата коверекс для лечения больных гипертонической болезнью в поликлинических условиях. Четвертая Всероссийская Нижегородская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония (современные проблемы)», Москва.- 1998.- С.24-26.
  9. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Кошелева Л.С., Дергунова Е.Н., Скакова Т.И. Взаимосвязь повышения артериальногтдавления с увеличением массы миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка. Международный симпозиум «Артериальная гипертензия: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов», Москва.- 1998.- С.69.
  10. Рунихина Н.К., Кошелева Л.С., Табакина Л.Б. 
    Суточное мониторирование артериального давления во время беременности при хронической гипертонии. Российский кардиологический журнал. - 1999. - №4. - Приложение.- С.138.
  11. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Комиссаров А.Л. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной гипертонией в амбулаторных условиях.VI Российский найиональный конгресс «Человек и лекарство», Москва.- 1999.- С.204.
  12. Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К., Комиссаров А.Л. Опыт успешногоприменения коверекса (периндоприла) у больных эссенциальной гипертонией в поликлинических условиях. Сборник материалов, посвященных 70-летию Московской области, 10-летию областного кардиологического центра, г. Жуковский.- 1999. - С.33.
  13. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Кошелева Л.С. Амбулаторное  мониторирование артериального давления у беременных с гестозом. Научно-практическая конференция «Артериальная гипертония у женщин. Современные проблемы» Москва.- 1999.-С.65.
  14. Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К., Комиссаров А.Л.   Практический опыт успешного использования кордафлекс ретард в поликлинических условиях у больных с эссенциальной гипертонией. Российский кардиологический журнал.- 2000.- N 6.- С.35-39.
  15. Алексеева Н.П., Рунихина Н.К., Ластовецкая В.И. Ларин В.Г. Поликлинический опыт использования оликарда  ретард у больных стабильной стенокардией малых напряжений. Клиническая медицина.- 2000. -№ 8.- С. 7274.
  16. Макаров О.В., Попова Л.В., Рунихина Н.К., Николаев Н.Н., Барт Б.Я., Златовратская Т.В., Старцева Н.М. Показатели суточного мониторирования артериального давления у беременных с фетоплацентарной недостаточностью. Материалы научно-практической конференции, посвящённой 125-летию со дня основания ГКБ № 29 «Утоли моя печали». - М., 2000.  - С. 56 -57.
  17. Макаров О.В., Попова Л.В., Николаев Н.Н., Златовратская Т.В., Старцева Н.М., Рунихина Н.К., Барт Б.Я. Изменение суточного ритма артериального давления у беременных с артериальной гипертонией. Материалы научно-практической конференции, посвящённой 125-летию со дня основания ГКБ № 29 «Утоли моя печали». - М., 2000. - С. 60 – 61.
  18. Рунихина Н.К., Попова Л.В., Николаев Н.Н. Изменения суточного ритма артериального давления у беременных с гестозом. Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. – Москва. -  2000.- 255. 
  19. Алексеева Н.П., Красина Г.Ф., Макиева Н.Н., Рунихина Н.К. Опыт использования моночинкве-ретард у больных со стабильной стенокардией. Врач. -  2000. - №2. - С.34-35.
  20. Алексеева Н.П., Рунихина Н.К., Красина Г.Ф.
    Фелодипин при вторичной медикаментозной профилактике гипертонической болезни в амбулаторной практике. Российский медицинский журнал.  - 2001. - N 3 . - С. 26-28
  21. Алексеева Н.П., Рунихина Н.К., Ларин В.Г.,  Красина Г.Ф. Возможности использования лацидипина в поликлинических условиях у пожилых больных с артериальной гипертензией. Кардиология. 2002. № 1. С. 67-69.
  22. Барт Б.Я., Михайлусова М.П., Рунихина Н.К. Практический опыт использования Диласидома (Молсидонима) у больных стабильной стенокардией напряжения в амбулаторной практике. Газета «Мир фармации и медицины». 2004. - №20.
  23. Рунихина Н.К. Особенности суточного ритма артериального давления у беременных в первом триместре. 10-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».- 2003.- С.333-334.
  24. Барт Б.Я., Рунихина Н.К. Суточное мониторирование артериального давления у беременных при хронической артериальной гипертонии. Артериальная гипертония: многообразие клинических форм, сосудистые осложнения. Всероссийская научная конференция: Тез.научн.конференции.-  Иваново, 2005.-С.53.
  25. Барт Б.Я., Рунихина Н.К. Артериальная гипертония при беременности: клиническая значимость, прогноз и подходы к медикаментозной терапии. Артериальная гипертония: многообразие клинических форм, сосудистые осложнения. Всероссийская научная конференция: Тез.научн.конференции. -  Иваново, 2005.- С.52.
  26. Рунихина Н.К., Михайлусова М.П., Барт Б.Я. Хроническая артериальная гипертония и особенности ее течения в различные сроки беременности (по данным суточного мониторирования артериального давления). Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.- 5(8). С.11-16.
  27. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Михайлусова М.П. Влияние индекса массы тела на  переносимость физической нагрузки у женщин.  II Всероссийская научно-практическая конференция «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога»  М., - 2006.- С.61.
  28. Барт Б.Я., Рунихина Н.К. Особенности суточного профиля артериального давления при анемии у беременных. Российский национальный конгресс кардиологов. М..- 2006. - С.39-40.
  29. Рунихина Н.К., Ткачева О.Н., Барт Б.Я. Влияние нифедипина на клетки крови и реологию при артериальной гипертонии у беременных. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.-  6(6). С. 54-57.
  30. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против.  Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. -  6(2). С.113-119.
  31. Ткачева О.Н., Шумбутова А.Ю., Рунихина Н.К., Новикова И.М. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии. Кардиология 2007. - №6. С. 58 61.
  32. Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. и соавт. М.: Издательство Рашин Продакшин.- 2007. – С.136.
  33. Мишина И.Е., Барабашкина А.В., Рунихина Н.К., Васильева А.В., Котенко Р.М., Самсоненко Н.С., Гусева К.Ю. Особенности обмена липидов у женщин репродуктивного возраста. Ткачева О.Н., Прохорович Е.А., Майчук Е.Ю., Галяутдинова А.Ю.  Дислипидемия у женщин. Медицинская книга, Москва.-  2007.-  С.25-56.
  34. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Михайлусова М.П. Особенности суточного профиля артериального давления у женщин с гипертонической болезнью в менопаузе, имевших в анамнезе артериальную гипертонию в период беременности. III Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии», Казань.- 2007.- С.97.
  35. Рунихина Н.К., Ткачева О.Н. Эффективность пролонгированного антагониста кальция фелодипина у курящих женщин с эссенциальной артериальной гипертонией. Кардиология. -  2008. 9. С.50-52.
  36. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Современная антигипертензивная терапия у беременных: эффективность и безопасность пролонгированных форм нифедипина (обзор литературы и собственные данные). Фарматека. 2008.-№14(168).- С.49-56.
  37. Ткачева О.Н., Галяутдинова А.Ю., Рунихина Н.К.  Ожирение у молодых женщин как первое проявление метаболического синдрома: поиск эффективных методов коррекции. Consilium Medicum. – 2008.- Том 10.- №9.- С. 75-77.
  38. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Мишина И.Е., Барабашкина А.В. Артериальная гипертензия у беременных. Системные гипертензии, приложение к журналу Consilium Medicum. - 2008. - №4.- С.33-36.
  39. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Михайлусова М.П. Липиды крови при артериальной гипертензии в различные сроки беременности. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности», г.Иваново, 2008. -  С.162-163.
  40. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Опыт применения пролонгированного антагониста кальция коринфара уно при хронической артериальной гипертензии у беременных.  Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности», г.Иваново, 2008.- С.164-165.
  41. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Михайлусова М.П. Артериальная гипертония у женщин старше 60 лет и эффективность ее лечения антагонистом кальция с контролируемым высвобождением нифедипина. Клиническая фармакология и терапия.-2009.-№18(9).- С.50-55.
  42. Ткачева О.Н.,  Барабашкина А.В., Новикова И.Н., Рунихина  Н.К. Изучение эффектов комбинации рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология.-2009.-№ 5.-С.40-47.
  43. Ткачева О.Н.,  Рунихина Н.К.,  Новикова  И.Н., Шарашкина Н.В. Роль и место лозартана в сердечно-сосудистом континууме. Consilium Medicum.- 2009.- №11.-С. 61-65.
  44. Рунихина Н.К., Ткачева О.Н. Амлодипин: возможности снижения риска осложнений артериальной гипертензии. Consilium Medicum. Системные гипертензии. – 2009 -  №4.- С.15-19.
  45. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Мишина И.Е., Барабашкина А.В. Артериальная гипертензия у беременных (краткий обзор научных рекомендаций).  Гинекология. – 2009. - №1.- С.62-66.
  46. Рунихина Н.К., Ткачева О.Н. «Возможности антагониста кальция амлодипина в современной кардиологии» Проблемы женского здоровья.-  2009.- №3.- Том 4. С.12-19.
  47. Барт Б.Я., Рунихина Н.К. Особенности течения артериальной гипертензии у пожилых женщин. Труды  XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва , 6-10 апреля, 2009.- Том 2.- 2010.-С.8-27.
  48. Ткачева  О. Н.; Макаров  О. В.; Шифман  Е. М.; Мишина  И. Е.; Ляшко Е.С.; Барабашкина  А. В.; Рунихина Н. К.; Волкова Е. В.; Шарашкина Н. В.; Чухарева  Н. А. Алгоритмы диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных. Consilium  medicum.- 2010.- Т. 12.- № 6. - С. 58-61.
  49. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. и соавт. Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России: вопросы диагностики и классификации (по результатам многоцентрового исследования ДИАЛОГ II). Акушерство и гинекология.- 2010.-№ 5.-С. 43-48.
  50. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. и соавт. Результаты Российского многоцентрового эпидемиологического исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ II». Артериальная гипертензия.- 2010.- №1.-С.45-51.
  51. Рунихина Н.К., Ткачева О.Н. Амлодипин: возможности снижения риска осложнений артериальной гипертензии. Справочник поликлинического врача.- 2010.- 1.- С.17-19.
  52. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. Артериальная гипертензия при беременности. Преэклампсия: руководство под ред. Акад. РАМН Сухих Г.Т., проф. Мурашко Л.Е. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2010.- С.421-450.
  53. Барт Б.Я., Макаров О.В., Рунихина Н.К., Волкова Е.В., Попова Л.В., Андросова Ю.М., Ткачева О.Н. Гипертензивные состояния у беременных (социальные и медицинские аспекты). Российский кардиологический журнал.- 2010.- №3(83).-С.26-33.
  54. Ткачева О.Н., Рунихина Н.К. Артериальная гипертензия у беременных. Антагонисты кальция – М.:ИД  «МЕДПРАКТИКА-М».- 2010. – 148с.
  55. Ткачева О.Н., Новикова И.М., Шарашкина Н.В., Рунихина  Н.К. Эффекты фенофибрата у пациентов с сахарным диабетом типа 2, осложненным диабетической нейропатией. Сахарный диабет.- 2010.-№1.-С.33-39.
  56. Runikhina N.K., Bart B.Ya., Tkacheva O.N.Dynamics of parameters of 24-hour blood pressure monitoring in hypertensive pregnant women during treatment with long acting form of nifedipine. XVII World Congress of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP 2010) Melbourne, Australia.-2010.- P.43.
  57. Tkacheva O.N., Bart B.Ya., Runikhina N.K. Structural and functional changes cardio-vascular systems in preeclampsia. XVII World Congress of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP 2010). Melbourne, Australia. - 2010.- P. 52.
  58. Барт Б.Я., Рунихина Н.К. Риск развития преэклампсии у беременных при различных нарушениях суточного профиля артериального давления в первой половине беременности. Российский национальный конгресс кардиологов, 2010, Москва. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010.- №9(6).- Приложение 1.- №0072.
  59. Барт Б.Я., Рунихина Н.К., Андросова Ю.М. Динамика суточного профиля артериального давления и показателей когнитивной функции при различных гипертензивных состояниях у беременных. Российский национальный конгресс кардиологов, 2010, Москва. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010.-№9(6).- Приложение 1.- №0073.
  60. Рекомендации по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин. Научное общество специалистов по проблемам женского здоровья. Всероссийское научное медицинское общество терапевтов. Общество специалистов по сердечной недостаточности. Всероссийское научное общество кардиологов. Антигипертензивная Лига. Глезер М.Г., Ткачева О.Н. от имени рабочей группы. Рунихина Н.К. в составе рабочей группы. Москва 2010.- 48с.
  61. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности. Российские рекомендации. Разработаны комитетом экспертов ВНОК (Рунихина Н.К. в составе комитета экспертов ВНОК). Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2010.- 9(6).-Приложение 2.- 36с.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.