WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

                                               

                       

НЕЧУШКИНА

ИННЕСА ВИКТОРОВНА

ОПУХОЛИ  ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ  ОРГАНОВ

У ДЕТЕЙ

(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14.01.12 – Онкология

Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в НИИ детской онкологии и гематологии (директор – академик РАМН, профессор М.Д.Алиев) РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (директор – академик РАН и РАМН, профессор М.И.Давыдов).

Научный консультант:

доктор  медицинских наук, профессор  В.В.Кузнецов

Официальные оппоненты:        

- член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.В.Поддубная

- доктор медицинских наук, профессор Л.А.Ашрафян

- член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ю.С.Мардынский

Ведущее учреждение – ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «____»_________________________2010 г. В ________час.

на заседании Диссертационного совета Д.001.017.01 при РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе,24)

       С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат диссертации разослан «_____»  ________________________ 2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Редкость поражения опухолями половых органов у девочек (3-5%) является причиной того, что опухоли данной локализации описываются чаще всего как единичные наблюдения или при анализе заболеваемости и лечения описываются в группах с единой морфологической структурой опухоли независимо от локализации процесса, например герминогенные опухоли, рабдомиосаркома и т.д. Значение в этих исследованиях имеет и  определение детского возраста, принятого в разных странах,  поэтому имеются  различия в доле тех или иных опухолей у детей при проведении данных исследований. Такой подход делает сложным анализ структуры заболеваемости  опухолями половых органов у детей, возрастных особенностей  опухолевых поражений в зависимости от локализации опухоли.

Большинство опухолей половых органов являются пороками развития и сочетаются с пороками развития, поэтому данная категория детей требует дополнительного обследования для выбора оптимального режима лечения. Генетическое консультирование,  определение гормонов является абсолютно необходимым для определения тактики лечения детей с опухолями половых органов. Удаление непораженной гонады у ребенка при выявлении Y-хромосомы является профилактикой развития опухоли в другой непораженной  опухолью  гонаде.

Редкость опухолей половых органов является причиной незнания клинической картины заболевания и, следовательно,  поздней диагностики процесса. Большинство детей с опухолями яичника оперированы по месту жительства с диагнозом киста яичника, опухоль брюшной полости, аппендикулярный инфильтрат и т.д.  Как правило, к этому моменту размеры опухоли яичника у детей превышали 15см в диаметре. У трети больных опухоль яичника устанавливается только после экстренного оперативного вмешательства, выполненного после перекрута ножки опухоли и/или разрыва капсулы опухоли. Даже опухоли наружной локализации (поражение вульвы, влагалища) диагностируются после нескольких рецидивов после удаления папилломы или полипа.

Большое морфологическое разнообразие опухолей половых органов у девочек, различный возраст требуют и различных подходов в лечении. Для этого необходимо выяснение факторов риска, влияющих на прогноз заболевания. Определение опухолевых маркеров (АФП, ХГ, ЛДГ) позволяет у детей формировать группы с различным прогнозом.

Учитывая маленький возраст пациентов, необходимость сохранения функции яичников для правильного развития вторичных половых признаков, а также сохранения менструальной и детородной функций, основным направлением в лечении детей с поражением половых органов является органосохраняющее и функционально сохраняющее лечение. Особенно это сложно сделать у детей младшего возраста с поражением рабдомиосаркомой вульвы, влагалища и шейки матки. У данной категории детей приходится проводить лучевую терапию для усиления локального контроля и профилактики рецидива опухоли.

Таким образом, чрезвычайно актуальным является изучение клинической картины заболевания для более ранней диагностики заболевания и возможности дополнительных методов диагностики для формирования факторов риска при проведении лечения у детей с поражением половых органов, необходимость органосохраняющего лечения и разработка более щадящих методов лучевой терапии. Анализ большого клинического материала с учетом отдаленных результатов лечения позволит выработать наиболее рациональные подходы в обследовании и лечении больных с опухолями половых органов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Улучшение результатов лечения детей с опухолями половых органов путем совершенствования диагностики и лечения.

                               ЗАДАЧИ РАБОТЫ

  1. Изучить структуру заболеваемости у детей с опухолями половых органов.
  2. Проанализировать закономерности клинического течения заболевания в зависимости от локализации опухоли и ее гистологической структуры.
  3. Установить  частоту пороков развития у детей с опухолями половых органов.
  4. Выявить прогностические факторы, влияющие  результаты лечения.
  5. Разработать и внедрить метод внутриполостной лучевой терапии при опухолевых поражениях влагалища и шейки матки.
  6. Изучить  результаты лечения детей с опухолями половых органов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клиническом материале впервые в нашем исследовании обобщен многолетний опыт НИИ ДОГ, охватывающий период с 1978 по 2005 годы. Определена структура заболеваемости опухолевых поражений половых органов у девочек, подчеркнуто разнообразие морфологического строения опухолей половых органов у девочек. Проанализированы особенности клинического течения,  морфологического строения опухолей половых органов девочек. Сформулированы требования к объему клинического обследования и этапности в лечении при различной локализации опухолевых поражений. Разработана рациональная программа лечения детей с опухолями половых органов с учетом факторов риска. Впервые в нашей стране разработана и внедрена методика внутриполостной лучевой терапии опухолей влагалища и шейки матки у детей. Изучены непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с опухолями половых органов. Установлены прогностические факторы, влияющие на результаты лечения больных с опухолями половых органов. Проводимое лечение не нарушило  в дальнейшем у большинства больных правильного развития вторичных половых признаков, наступления менархе, а также  фертильности после полученного лечения.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Разработанная стратегия обследования и лечения детей с опухолями половых органов позволила улучшить результаты лечения, сохранить менструальную и детородную функции у большинства детей, поэтому может быть рекомендована для практического применения в специализированных отделениях. Разработанные прогностические критерии позволяют выбрать наиболее адекватное лечение для каждого пациента. Сохранение возможности правильного развития вторичных половых признаков, наступления менархе и сохранение фертильности у пациентов после проведенного лечения значительно повышает качество жизни детей и их социальную адаптацию в будущем.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

       Основные положения работы доложены и обсуждены на Московских, Российских научных конференциях и симпозиумах  1990-2009гг.

       Апробация диссертации проведена 6.10.09г. на совместной научной конференции отдела общей онкологии, рентгенодиагностического отделения, отдела химиотерапии гемобластозов, отделения детской трансплантации костного мозга, реанимации и интенсивной терапии, отделения интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации НИИ ДОГ, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения; лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ; отделения гинекологии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии, лаборатории клинической иммунологии опухолей, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО; кафедры детской онкологии РМАПО.

ПУБЛИКАЦИИ

       По теме диссертации опубликовано 104 научные работы, в том числе в журналах, монографиях, учебниках, методических рекомендациях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА  ДИССЕРТАЦИИ

               Диссертация изложена на 343 страницах машинописного текста и содержит введение, 6 глав, обсуждение, выводы, практические рекомендации.

       Работа иллюстрирована 150 таблицами, 180 рисунками, указатель литературы содержит  6 отчественных  и 275  зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Получить информацию о доле опухолевого поражения половых органов у детей сложно из-за редкости данной патологии. В  2007 году среди вновь регистрируемых онкологических больных в США пациентки с поражением тела матки занимают 4 место и 8 место среди причин смерти онкологических больных. У детей нами не установлено поражение тела матки вообще.  В нашем исследовании проведен анализ 526 историй болезни детей с опухолями половых: 433 (82,4%)  - опухоли яичников,  93 (17,6%) – опухоли влагалища, вульвы, шейки матки. Преобладающее поражение яичников и шейки матки отмечают и другие исследователи у детей и молодых женщин.  Подчеркивается, что поражение тела матки не характерно для детей и молодых пациенток.

Имеются характерные возрастные особенности опухолевых поражений половых органов. Поражение влагалища, вульвы, шейки матки более часто встречается у детей младшего возраста,  при поражении шейки матки отмечается тенденция к увеличению возраста больного ребенка.  До 5 лет преобладают поражения влагалища, а после 7 лет нарастает доля опухолевых поражений яичников. При поражении  влагалища и шейки матки средний возраст детей  составил 4,34±1,9 года. Средний возраст детей с опухолями яичников -  10,075±0,58. Наибольшая часть детей (51,96%) с опухолью яичников имела возраст от 10 до 15 лет.

Имеются выраженные различия в морфологической структуре опухолей половых органов у детей в зависимости от локализации процесса. При поражении яичников герминогенные опухоли определяются в 65,18% случаев, а при поражении влагалища только в 15,30% случаев, т.е. доля внегонадного расположения герминогенных опухолей половых органов у девочек меньше и  более характерна для детей младшего возраста. Однако  в структуре опухолевых поражений  влагалища и шейки матки, по нашим данным,  преобладают не герминогенные опухоли, а рабдомиосаркома, которая составляет 82,35%.

Изучение семейного анамнеза,  генетических нарушений, опухолевых поражений и патологии в течение беременности и родов,  не показало существенных отклонений. Исследования показали, что течение беременности и родов не сопровождалось увеличением осложнений. У 90% женщин роды самопроизвольные, в срок.

Имеются существенные различия в характере жалоб больных при различных опухолях у детей.         При  поражении яичника преобладают жалобы на боли (71,36%), увеличение живота (47,34%), а в клинике опухолевых поражений влагалища  жалобы на гноевидно-кровянистые выделения (68,82%) и выпадение опухолевых масс из влагалища (64,52%). 

Боли при опухолях яичников чаще  периодические – 197 (63,75%). Приступы острой боли, потребовавшие обращения к врачу, отмечены у 89 (28,80%) больных с опухолями яичников. Увеличение живота в объеме отмечено у 205 (47,34%) больных, которое, как правило, было замечено родителями за последние 2-4 недели перед обращением к врачу. При поражении влагалища это наблюдалось только у 4 (4,3%) больных.

Жалобы на нарушение полового созревания были  у 59 (13,63%) из 433 детей с опухолями яичников: преждевременное половое созревание отмечено у 29 (6,70%),  задержка полового развития - у 30 (6,93%) девочек.  Преждевременное половое развитие более характерно для больных с опухолями стромы и полового тяжа (23  пациентки, 79,31%), а  задержка полового развития для  детей с герминогенными опухолями яичников (19/63,33%) и гонадобластомой  (9/30,01%).  Нарушение  развития вторичных половых признаков при  многофакторном анализе занимает значимое место  в прогнозе больных с опухолями яичников.  Отставание в развитии  вторичных половых признаков совпадает с хорошим прогнозом. Объяснить это можно тем, что данное отставание развития вторичных половых признаков  более часто наблюдается при дисгерминоме, даже если и нет пороков развития. Напомним, что средний возраст детей с дисгерминомой (11,24±0,29) выше по сравнению с другими герминогенными опухолями, а развитие вторичных половых признаков отстает, поэтому факт отставания развития вторичных половых признаков, по-видимому, связан с наличием дисгерминомы. После окончания лечения развитие вторичных половых признаков восстанавливается. В нашем исследовании также отмечен факт преждевременного развития вторичных половых признаков у пациентки со смешанной герминогенной опухолью яичников и кариотипом 46, XY при наличии повышенных уровней ХГ.

В группе детей с опухолями яичников у 34 (7,85%) отмечено  наличие генетических заболеваний. У детей с поражением влагалища и шейки матки генетические заболевания не обнаружены. Нами установлены определенные закономерности в сочетании пороков развития и морфологического строения опухоли. Наличие гонадобластомы в опухоли сопровождается пороками развития в 68,42% случаев. У 16,65% больных с дисгерминомой яичников также возможно выявление пороков развития. Опухоли желточного мешка и смешанные герминогенные опухоли от 7,14 до 9,87% могут сочетаться с пороками развития. Редко встречаются у  больных с пороками  опухоли стромы и полового тяжа. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников – основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки.

Гонадобластома значительно реже встречается в детском возрасте, чем герминогенные и опухоли стромы и полового тяжа, однако выявление этой опухоли у ребенка  значительно  влияет на  тактику оперативного лечения – удаление второй гонады, даже если она не поражена опухолью. Возможность развития опухоли в другой гонаде после лечения подтверждено в нашем исследовании.  Средний возраст детей с гонадобластомой составил 10,81±0,78. Размеры гонадобластомы («чистой» без примеси других опухолей) – 4,12±1,21см.

Ведущим синдромом, устанавливаемым у детей с пороками развития и опухолью яичников,  является дисгенезия гонад. Дисгенезия гонад  была диагностирована  у 26 (76,47%) детей с пороками развития.  Генетическое обследование данной группы детей показало, что основной патологией, выявляемой у детей, является синдром Сваера (69,57%) и значительно реже определяется дисгенезия гонад с кариотипом, 46 XX (30,43%).  Определение уровня гормонов имеет большое диагностическое значение для подтверждения диагноза дисгенезии гонад. Следовательно, при обследовании детей с опухолями яичников необходимы консультация генетика, как правило, с определением пола ребенка, а также определение уровня гормонов для подтверждения нарушения функции гонады. В нашем исследовании большинство детей (64,71%) имело синдромы, сопровождающиеся наличием Y-хромосомы: дисгенезия гонад, тестикулярная феминизация, синдром Шершевского-Тернера, что требует своевременного удаления второй гонады, не пораженной еще опухолью.

Следует подчеркнуть, что  нарушение полового развития у детей отмечается родителями, когда указанные симптомы резко выражены. К сожалению, все жалобы,  предъявляемые при обращении к врачу, родители отмечают только при крайней запущенности процесса и больших размерах опухолевых поражений.

Средние размеры опухолей яичников составили 16,82+3,06см, а опухолей влагалища и шейки матки – 5,54+0,43см. Большие размеры первичной опухоли влияют на результаты лечения, хотя, по данным зарубежных авторов,  и не являются достоверными факторами прогноза. Нами установлено  ухудшение результатов лечения в зависимости от увеличения размеров первичной герминогенной опухоли при анализе всей группы больных: до 10см – 77%,  10-20см –  68%  и более 20см – 59% (р<0,05). При размерах опухоли свыше 5см у больных с поражением влагалища и шейки матки показатели значительно снижаются: 66,66% и 42,86%  соответственно (р<0,05). При поражении влагалища и шейки матки в условиях лечения в специализированном отделении при размерах опухоли до 5см  I стадия живы 86,96% детей, II стадия  – 80,00%.

Как  правило, диагностика заболевания у детей с опухолями половых органов очень запаздывает. Только после увеличение живота в объеме, появления жалоб на боли в течение 1-6 месяцев 49,88% больных с опухолями яичников оперируются  с подозрением на опухоль брюшной полости. Диагноз опухоли яичников установлен после экстренного оперативного вмешательства по поводу острого живота у 18,24% у детей с  жалобами на боли в животе. Диагностика заболевания значительно отстает от скорости развития клинических симптомов, не смотря на явную деформацию живота, обусловленную большими размерами опухоли. Возможность визуального контроля при поражении шейки матки и влагалища не сопровождается улучшением диагностики заболевания. У 86,01% детей с указанной патологией диагностика заболевания превышала 1 месяц с момента обращения к врачу. Обращает на себя внимание  достаточно высокий процент больных, которым диагноз опухолевого поражения ставиться от 1 года до 2-3 лет (соответственно 38/8,78% - опухоли яичника и 8/8,61% - опухоли влагалища и шейки матки), рис. 1.

Рис. 1.  Длительность диагностики заболевания у детей с

опухолевыми поражениями половых органов.

По совокупности клинической картины заболевания, данных пальпации, УЗИ и КТ исследований, титра опухолевых маркеров можно в большинстве случаев определить локализацию, распространенность опухолевого процесса и тактику лечения больных детей с опухолями половых органов.

Редкость опухолевых поражений половых органов у детей ведет к ошибкам при морфологическом исследовании удаленных опухолей. У 23,44% детей допускались ошибки, которые привели к выбору неправильного лечения:  наличие злокачественной опухоли там, где ее нет, установление неправильной морфологической структуры опухоли и т.д.  Ошибки в лечении больных допускаются хирургами и/или гинекологами, оперирующими детей с опухолями яичников. Операция у 72,97% больных, оперированных нерадикально, выполнялась в плановом порядке, что  ухудшило результаты лечения больных с опухолями половых  органов: при поражении яичников – 69,2%,  при  поражении влагалища и шейки матки -  56%.

  Анализ обследования и лечения детей с опухолями влагалища и шейки матки показал, что  из 93 опухолей влагалища и шейки матки доброкачественные опухоли обнаружены только у 8 (8,6%) больных.  Основная масса опухолей имела злокачественный характер, что подтверждается и другими авторами. Злокачественные опухоли представлены в 82,35% случаев эмбриональной рабдомиосаркомой,  в 15,30% - герминогенными опухолями и в 2,35% - аденокарциномой. У 42 (60,00%) больных установлен ботриоидный вариант  эмбриональной рабдомиосаркомы. Герминогенные опухоли представлены опухолью желточного мешка (11/12,95%) и эмбриональным раком (2/2,35%).

Герминогенные опухоли влагалища характерны для детей более раннего возраста. Средний возраст составил 1,06±0,15 года по сравнению с возрастом больных с рабдомиосаркомой, где средний возраст составил 4,35±0,23 года.  Средний возраст больных с рабдомиосаркомой шейки матки составил  9,71±0,2 года, а влагалища – 2,44±0,26 года.

У детей влагалище опухолью поражается  в 55,29% случаев, шейка матки – в 18,82%, вульва – в 4,71%. Из-за больших размеров опухоли и распространенности процесса у 18 (21,18%) из 85 больных первичная локализация опухоли не установлена. Наши клинические данные соответствуют данным зарубежных авторов.  Рабдомиосаркома  поражает влагалище у детей, а шейку матки у подростков,  поражение влагалища встречается в 3 раза чаще (рис. 2).

Рис. 2. Частота опухолевого поражения шейки матки, влагалища, вульвы.

Опухоль поражала верхние отделы влагалища у 70,21% детей. При анализе локализации поражения на стенках  влагалища установлено, что у 46,81% детей опухоль во влагалище охватывала более полуокружности влагалища и у 36,17% поражала более 2/3 длины влагалища, то есть опухоль имела и инфильтративный рост. Полученные нами данные о локализации и распространенности по стенкам влагалища мы не можем сравнить с данными зарубежных авторов, так как в публикациях мы не нашли такие сведения. Однако полученные данные  имеют огромное значение для прогноза заболевания. Установлено в зарубежных исследованиях, что при экзофитном характере роста опухоли 10-летняя выживаемость составляет 92%, а эндофитном – только 68%.  Эти данные необходимо  учитывать  при планировании и анализе результатов лечения, так как  большинство детей в нашем исследовании имели инфильтративный рост опухоли.

Следует подчеркнуть, что поражение передней стенки влагалища установлено в нашем исследовании у 14,89% детей. Учитывая анатомические особенности детского возраста расположения  уретры  непосредственно на передней стенке влагалища по всей ее длине, удаление опухоли без калечащего характера оперативного вмешательства  также  невозможно.

Установлено, что в группе больных с рабдомиосаркомой половых органов преобладают больные с TI a-b стадиями процесса  (44/62,85%).  Обращает на себя внимание тот факт, что у 31,43% ребенка опухоль прорастала соседние ткани и органы, но только у  5,72% детей имелось распространение процесса с поражением лимфоузлов и появлением метастазов. Учитывая представленные данные, можно говорить, что рабдомиосаркома половых органов у большинства девочек  носила локализованный характер. Во всех международных исследованиях объем лечения определяется риском прогрессирования процесса. Локализованная рабдомиосаркома имеет низкий (А и В) и промежуточный риск. При поражении влагалища выполнялось  неполное удаление опухоли, что позволяло отнести этих больных к III группе (неполное удаление опухоли), и, следовательно, к группе низкого риска В.  В данной группе прогноз определяется размерами опухоли: 5-летняя безрецидивная выживаемость при размерах опухоли до 5см составляет 93%, выше 5см – 77%. В нашем исследовании опухоль до 5см  установлена у 56, 25% случаев, у 13,75% больных опухоль превышала 10см.  Нами получены следующие  результаты лечения: 10-летняя выживаемость с  TIa стадией (до 5см) составила 88%,  TIIa (до 5см) – 80%. При размерах опухоли более 5см у больных с TIb стадией процесса 10-летняя выживаемость составила также 80%.  Полученные нами результаты существенно не отличаются от данных зарубежных исследований.

Лечение детей с опухолями половых органов по месту жительства проводилось, как правило, в различных стационарах, потому что в регионах нет подготовленных специалистов и специализированных отделений, решающих полный объем обследования и лечения детей с опухолями половых органов. Лечением данной группы детей по месту жительства занимались гинекологи, онкологии или онкогинекологи, специализирующиеся в области опухолевой патологии половых органов у взрослых. Детские онкологи, если есть детские онкологи в регионе, как правило, данный раздел патологии из-за отсутствия необходимой подготовки в области гинекологии не знают. Таким образом, лечение детей по месту жительства нельзя отнести к разряду специализированного лечения. Лечение по месту жительства очень часто сопровождалось нарушением в дозировках препаратов, нарушениях режимов лечения, необоснованным расширением объемов оперативных вмешательств. После оперативных вмешательств, проводимых в детских хирургических или гинекологических стационарах, дети выписывались до получения результатов гистологического исследования. Получение информации о результатах исследования  и направление к  детскому онкологу занимало до 1 месяца и больше, и в этот момент никто не нес ответственность за дальнейшее лечение ребенка. Все перечисленное выше отражалось на результатах лечения, проведенного по месту жительства, у больных с опухолями половых органов.

При анализе проведенного лечения больным с поражением влагалища и шейки матки установлено, что 44 (51,77%) детям проводилось лечение в НИИ ДОГ или под его контролем, 21 (24,71%) ребенок получил лечение по месту жительства. Из-за распространенности процесса попытка лечения предпринята у 10 (11,76%)  детей, и еще у 10 (11,76%) детей родители отказались от лечения.

Оперативное вмешательство никогда не проводилось на первом этапе лечения. После проведения биопсии и получения результатов гистологического исследования проводилось от 2 до 4 курсов химиотерапии для сокращения размеров экзофитной части опухоли, затем экзофитная часть  опухоли во влагалище удалялась. В настоящий момент мы считаем, что необходимо проведение до 4 курсов химиотерапии, а затем решение вопроса об объеме оперативного вмешательства. В отличие от других авторов мы никогда не выполняли удаления влагалища и матки. Целью нашего подхода в оперативном лечении является исключение калечащего объема оперативного вмешательства и создание условий для проведения внутриполостного облучения, которое разработано и впервые в нашей стране применено на базе отделения радиохирургии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. При поражении шейки матки на первых этапах исследования проводилось удаление матки без придатков. Однако после получения рецидива в области маточной трубы объем оперативного вмешательства расширен. При поражении шейки матки стала выполняться экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища. Экстирпация матки без придатков выполнена у 4 (10,25%) детей. Экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища выполнена у 8 (20,51%) детей с опухолевым поражением шейки матки. Учитывая необходимость проведения лучевой терапии у больных с опухолями влагалища, у 4 (10,25%) больных проведена овариопексия для предупреждения лучевой кастрации.  Однако в последующем от такой тактики мы отказались, так как в одном случае у ребенка, который, кроме оперативного лечения, ничего не получал,  через 2 года после операции диагностирована  цистаденома правого яичника. Ребенок повторно оперирован. Мы считаем, что цистаденома яичника могла быть следствием нарушения кровообращения после овариопексии яичника.

Применение  химиопрепаратов ифосфамид и  этопозид позволило в отдельных случаях получить хорошие результаты без калечащих операций и лучевой терапии. Конечно, это возможно сделать при маленьких размерах опухоли, имеющей тонкую ножку, т.е. в случае отсутствия инфильтративного роста по стенкам органа. Опыт применения этих препаратов меньше, но,  несмотря на меньшие сроки лечения, получаемые результаты позволяют нам рассматривать химиотерапию данными препаратами как  эффективную. После проведения 4 курсов химиотерапии необходимо оценить эффект от проводимого лечения и в случае  полного эффекта провести еще 2 курса химиотерапии. Условие для проведения только химиотерапевтического лечения – возможность  тщательного и регулярного динамического наблюдения.

Необходимость проведения в большинстве случаев лучевой терапии в суммарной дозе до 50-60 Гр при дистанционном облучении сопровождается развитием осложнений: лучевыми циститами, ректитами и лучевой кастрацией.  Снижение интенсивности лучевых осложнений со стороны смежных органов возможно при применении внутриполостной терапии. Внутриполостное облучение у детей было впервые применено при лечении опухолей влагалища, а затем и шейки матки. В контактной лучевой терапии использовались различные виды радионуклидных источников: кобальта-60 и иридия-192.  Преимущество кобальта-60 и иридия-192 в высокой удельной активности, что позволяет использовать источники малых размеров, требуемых для детских аппликаторов.

Нами прослежены результаты лечения в зависимости от локализации процесса и  не получены различия в результатах при поражении шейки матки и влагалища. Результаты лечения практически равны. Однако необходимо отметить, что у 4 детей с рабдомиосаркомой шейки матки  и у 1 девочки с поражением влагалища  лучевая терапия не проводилась вообще. Сохранение органа и отказ от проведения лучевой терапии стали возможными при использовании современных режимов химиотерапии. Таким образом,  при равенстве результатов лечения рабдомиосаркомы половых органов они достигаются у девочек разной по объему терапией. Возможность радикального удаления опухоли при поражении шейки матки позволяет в ряде случаев отказаться от проведения лучевой терапии.

Лучевая терапия проведена в 80,65% случаев путем внутриполостного облучения, позволившего снизить лучевую нагрузку на гонады.  Результаты лечения зависели от размеров опухоли и стадии процесса: при Iа стадии эффект достигнут у 88,24% детей, при Iа,b стадиях у  82,61%  больных (рис. 3). 

р=0,00898

Рис. 3. Выживаемость у детей при проведении внутриполостного облучения.

Наблюдение за развитием детей показало, что развитие вторичных половых признаков у детей протекало нормально. У 35,00% детей, получивших внутриполостное облучение по поводу опухоли влагалища, наступило менархе в возрасте от 12 лет 8 месяцев до 13 лет 6 месяцев. Другие дети приближаются по возрасту  к пубертатному периоду. Развитие вторичных половых признаков у них соответствует возрастным нормам.  Рождение ребенка у пациентки, получившей лечение по поводу рабдомиосаркомы влагалища с включением внутриполостной лучевой терапии, свидетельствует о возможности сохранения и детородной функции.

Таким образом,  у детей с опухолевыми поражениями влагалища и шейки матки после биопсии опухоли необходимо проведение 4 курсов химиотерапии. При достижении полного эффекта при лечении опухоли во влагалище (биопсия ложа опухоли) проведение еще 2 курсов химиотерапии. При поражении шейки матки экстирпация матки с маточными трубами и верхней третью влагалища. В случае отсутствия опухолевых клеток лечение прекращается. В случае получения частичного эффекта при лечении опухолей влагалища и шейки матки необходимо проведение внутриполостной лучевой терапии и продолжение химиотерапии. Рекомендуется 2-4 курса химиотерапии в зависимости от размеров опухоли до достижения суммарно 6-8 курсов химиотерапии.  При прорастании опухоли в соседние органы или ткани необходимо решать вопрос о проведении сочетанной лучевой терапии. Разработанная совместно с отделением радиохирургии НИИ КО внутриполостная терапия позволила значительно улучшить результаты лечения и получить возможность  развития вторичных половых признаков у детей, получавших лучевое лечение в маленьком возрасте.

       Опухоли яичников, наиболее частая локализация опухолевых поражений половых органов у детей, отличаются большим морфологическим многообразием.

В нашем исследовании герминогенные опухоли яичников у детей составили 65,18%,  опухоли стромы и полового тяжа – 21,65%, а эпителиальные опухоли только – 7,59%. Таким образом, структура опухолевой патологии яичников у детей отличается от  структуры взрослых. Рак яичников у детей до 15 лет – редкое заболевание, а герминогенные опухоли, опухоли стромы и полового тяжа – опухоли типичные для детского возраста. Доброкачественные опухоли отмечены у 34,64%, а злокачественные у 65,36% больных.  Отмечена выраженная тенденция к увеличению доли злокачественных опухолей с 21,64% при опухолях стромы и полового тяжа до 85,04% при герминогенных опухолях. На основании  данных НИИ ДОГ нельзя говорить о преобладании злокачественных опухолей яичников у детей, так как дети с доброкачественными поражениями яичников получают лечение и в других стационарах. Однако следует подчеркнуть, что преобладающими в опухолевой патологии яичников являются герминогенные опухоли и опухоли стромы и полового тяжа. Эпителиальные опухоли не характерны для детей, особенно детей младшего возраста.

       Анализировать лечение в зависимости от морфологической структуры опухоли и различных факторов (стадия, размеры опухоли, опухолевые маркеры, рецидивы и т.д.) затруднительно из-за  редкости определенных морфологических структур.  При опухолях стромы и полового тяжа, эпителиальных опухолях мы можем говорить об определенных тенденциях, так как злокачественные поражения в этих группах более редки, чем при герминогенных опухолях яичников в нашем исследовании.

Опухоли стромы и полового тяжа в нашем исследовании отмечены в 21,65% случаев. У больных с опухолями стромы полового тяжа чаще, чем у больных с другими опухолями яичников, отмечены жалобы на преждевременное половое развитие, но у детей со злокачественными опухолями стромы и полового тяжа данная жалоба отсутствовала. В 21,64% случаев опухоли стромы и полового тяжа были злокачественными. Наиболее часто злокачественные опухоли диагностированы  в группе больных с неклассифицируемыми опухолями стромы и полового тяжа. Средний возраст детей с опухолями стромы и полового тяжа составил 8,49±0,75 года. Эти данные совпадают с исследованиями других авторов.  При опухолях другой морфологической структуры средний возраст превышает 10 лет. По данным литературы, размеры опухоли имеют большое значение в прогнозе заболевания.  При I стадии и размерах опухоли до 5см 10-летняя выживаемость составляет 100%, при размерах опухоли 6-15см – 57%.  В нашем исследовании  средние размеры опухоли - 15,12±1,83см, и 10-летняя выживаемость составила 69,24%. Наиболее рекомендуемым режимом химиотерапии по нашим и данным литературы является химиотерапия вепезидом и платиной.

Эпителиальные опухоли не характерны для детей до 15 лет, составляют 7,59% в структуре опухолевой патологии яичников. Средний возраст детей с эпителиальными опухолями составил 11,15±0,15 лет. Средние размеры опухоли 25,75±2,70см Эпителиальные опухоли в 35,29% случаев были злокачественными. Как правило, дети имели хорошо выраженные вторичные половые признаки.  Именно в этой группе  у детей отмечалось  ожирение II-III степени. Десятилетняя выживаемость составила 77,84%.

Герминогенные опухоли  составляют 2-3% злокачественных опухолей яичников у женщин в развитых странах. По нашим данным, герминогенные опухоли составляют 65,18% всех опухолевых поражений яичников у детей, из них 85,04% злокачественные. Средний возраст детей с герминогенными опухолями составил 10,49±0,24 года. Средние размеры герминогенной опухоли яичника у девочек равнялись 17,75±1,82см. 

Анализ морфологического строения герминогенных опухолей показал, что примитивные герминогенные опухоли  в 53,25% представлены дисгерминомой. Среди всех герминогенных опухолей яичников дисгерминома составляет 30,62%, среди злокачественных герминогенных опухолей – 36,00%, т.е. ее доля ниже на 15% по сравнению с опухолевыми поражениями яичка.  Таким образом, у больных с герминогенными опухолями яичников уменьшена доля опухолей, имеющих более хороший прогноз по сравнению с опухолями яичка. «Недисгерминомные» опухоли составили в исследовании 64,00%. Смешанные герминогенные опухоли составляют  32,4% среди всех злокачественных герминогенных опухолей и  наиболее часто состоят из 2-х опухолевых компонентов (62,96%). Нами установлено, что не количество опухолевых компонентов, а морфологическая структура опухоли влияла на прогноз заболевания. В смешанных герминогенных опухолях  отмечено увеличение частоты таких морфологических вариантов, как опухоль желточного мешка 67,90%,  эмбриональная карцинома  38,27%,  хориокарцинома 14,81%. Полиэмбриома (17,28%) встречается в нашем исследовании только в составе смешанных герминогенных опухолей. Выявлен факт усложнения морфологического строения смешанных герминогенных опухолей яичников при увеличении возраста пациенток. Данные о составе смешанных герминогенных опухолей в литературе мы не нашли. Имелись отдельные указания на перечисление опухолей, входящих в состав смешанной опухоли, но это не связывалось с клинической картиной заболевания. Возможно, это можно объяснить более ранней диагностикой опухолевого  процесса до развития осложнений.

По литературным данным, дисгерминома и недисгерминомные опухоли имеют разный прогноз.  Это полностью согласуется с нашими исследованиями. Результаты лечения герминогенных опухолей яичников значительно отличаются друг от друга в зависимости от морфологического строения опухоли: безрецидивная 20-летняя выживаемость при дисгерминоме – 90,80%, незрелой тератоме – 66,04%, смешанной герминогенной опухоли – 58,38%,  опухоль желточного мешка – 52,0%,  эмбриональный рак 14,29% (р=0,00097). Анализ проведен с учетом и поздних рецидивов заболевания.  Если ли бы мы не вели этот учет, в группе больных с незрелой тератомой выживаемость составила бы 77,05%, в группе смешанных герминогенных опухолей –  62,87%. 

В условиях специализированного стационара  результаты лечения также зависели от морфологического строения опухоли: 10-летняя выживаемость при дисгерминоме – 94,55%, недисгерминомных опухолях – 91,39%, 20-летняя – 91,39% и 80,19% соответственно. Нами сопоставлены результаты лечения в зависимости от морфологического строения опухоли с данными других исследователей,  выживаемость в которых при незрелой тератоме за последние годы составляет 95%.  В нашем исследовании получена 100% 10-летняя выживаемость, но 20-летняя составила только 83,33% из-за позднего рецидива у больной (через 16 лет после лечения).  Этими же авторами подчеркнуто, что при рецидивах заболевания и местно распространенных процессах 5-летняя выживаемость составляет только 56%, а у больных с III степенью злокачественности процесса она составляет только 25%. Это необходимо учитывать при планировании лечения. Сложность лечения больных данной группы определяется выраженной тенденцией прогрессирования по брюшине.

Результаты  лечения опухоли желточного мешка также лучше в условиях специализированного стационара: 10-летняя выживаемость – 71,43%, 20-летняя – 71,43%. Для этой группы больных, как и для больных со смешанными герминогенными опухолями, характерна одинаковая 10- и 20-летняя выживаемость. Эти опухоли отличаются быстрым и ранним прогрессированием и, следовательно,  не имеют поздних рецидивов.

Пятилетняя выживаемость при смешанных герминогенных опухолях, по данным зарубежных авторов, составляет при опухолях яичников 86,7%. В нашем исследовании 10- и 20-летняя выживаемость составила 84,42%. Десяти- и двадцатилетние результаты лечения  больных с герминогенными опухолями яичников в нашем исследовании  вполне сопоставимы с результатами лечения, полученные зарубежными авторами. Проведенный анализ  влияния морфологического строения герминогенной опухоли на результаты лечения показывает необходимость учитывать данный фактор при планировании лечения (рис. 4).

P=0,01

Рис. 4. Выживаемость больных герминогенными опухолями яичников, леченных в специализированном отделении в зависимости от морфологического строения опухоли.

Имеются определенные клинические закономерности, установленные в данном исследовании, у больных с герминогенными опухолями яичников. Пациентки с дисгерминомой яичников на момент диагностики заболевания достоверно старше пациенток с незрелой тератомой и опухолью желточного мешка (11,24±0,29, 9,79±0,48, 9,44±0,55 соответственно), т.е. наиболее худшие в прогностическом плане опухоли встречаются у детей младшего возраста.  Незрелая тератома и смешанные герминогенные опухоли достоверно больше в размерах по сравнению с другими герминогенными опухолями (19,20±1,31см, 19,15±1,32).  Обусловлено это выраженностью кистозного компонента в тератоидной опухоли яичника, который, по данным нашего исследования, в смешанной герминогенной опухоли присутствует в 80,25% случаев.

Оперировано в экстренном порядке 33,60% больных с герминогенными опухолями. Для нас было важно установить, насколько часто наблюдается данное осложнение. По данным зарубежных авторов, данное осложнение очень редкое у детей и подростков. Однако в другом исследовании частота экстренных оперативных вмешательств отмечена в 24,24% случаев, но не отмечено отрицательного влияния на течение опухолевого процесса у большинства больных. Следует отметить, что в данном исследовании 68,18% больных имели зрелую тератому, что конечно влияло на прогноз и результаты лечения: 95,5%  5-летней безрецидивной выживаемости. Другое исследование подтверждает плохой прогноз течения заболевания при интраоперационном разрыве доброкачественной тератомы с последующей ее трансформацией и диссеминацией по брюшной полости. При отсутствии лечения в ближайшем послеоперационном периоде наступает диссеминация по брюшной полости. Поражение брюшины и органов брюшной полости сопровождается достоверно худшими результатами лечения больных с герминогенными опухолями по сравнению с поражением забрюшинных и медиастенальных лимфатических узлов. Именно  факт поражения брюшины после разрыва капсулы опухоли, по нашим данным, влияет на ухудшение результатов лечения герминогенных опухолей яичников по сравнению с результатами лечения опухолей яичка.

Наиболее часто экстренно оперированы больные с опухолью желточного мешка, эмбриональной карциномой (от 46,43% до 77,78% случаев). Основной причиной экстренных оперативных вмешательств являлись перекрут ножки опухоли (40,48%) и разрыв капсулы опухоли (51,19%). Нами установлено, что при дисгерминоме и незрелой тератоме яичников достоверно чаще бывает перекрут ножки опухоли (68,97% и 87,50% соответственно) по сравнению с разрывом капсулы опухоли. При опухоли желточного мешка, эмбриональной карциноме, смешанной герминогенной опухоли достоверно чаще бывает разрыв капсулы опухоли по сравнению с перекрутом ножки опухоли (100,00%, 100,00%, 44,00% соответственно).

Это крайне важно при планировании лечения. Ранняя диагностика и своевременная операция позволяют предотвратить разрыв опухоли и улучшить прогноз заболевания у ребенка. Нами в исследовании данными многофакторного анализа  подтверждена важность факта разрыва капсулы опухоли.  10-летняя безрецидивная выживаемость больных с герминогенными опухолями во всей группе составила 80,43%, а в группе с разрывом капсулы опухоли – 52,83%. Отрицательное влияние  разрыва капсулы опухоли  сохраняется у больных в пределах одной и той же стадии процесса.  Достоверно хуже результаты лечения у больных с III стадией процесса и разрывом  капсулы опухоли: 10-летняя выживаемость составила 77,12% и 56,25% соответственно, p=0,00333. Даже в условиях специализированного учреждения сохраняется ухудшение результатов лечения в зависимости от факта разрыва капсулы опухоли, живы 92,31% и 76,67%  больных соответственно (p<0,05).  При  III стадии 10-летняя выживаемость составила 89,79% и 79,59%  (p=0,02248), рис.5.

р=0,02248

Рис. 5. Выживаемость больных с III стадией, леченных в специализированном учреждении,  в зависимости от наличия разрыва капсулы опухоли.

При сравнении результатов лечения детей с разрывом капсулы опухоли  в специализированном отделении и отделении общего профиля установлено, что результаты лечения значительно отличаются друг от друга: 15-летняя выживаемость составила 75,86% и 18,35%  (p=0,00201) соответственно. С нашей точки зрения это объясняется просто. При лечении по месту жительства операция проводится в хирургических стационарах, затем ребенок после операции выписывается до получения результатов морфологического исследования. Длится это довольно долго, от 1 месяца и выше.  Затем проходит какое-то время до получения родителями информации о необходимости получения дополнительного лечения и направления в стационар. В зависимости от наличия специализированного отделения или возможности  направления ребенка в НИИ ДОГ проходит  время до начала лечения. Как правило,  за этот период у ребенка с разрывом опухоли имеется  прогрессирование опухолевого процесса по брюшине. При поступлении первичного ребенка в специализированное отделение химиотерапевтическое лечение начинается на 5-7 сутки после операции. В нашем исследовании во время операции ни в одном случае не была нарушена капсула опухоли. Мы никогда не уменьшали размеры опухоли путем пункции кистозного компонента опухоли. Эти два фактора значительно улучшали результаты оперативного лечения в НИИ ДОГ, а также  результаты лечения независимо от стадии процесса, морфологического строения опухоли.  При проведении многофакторного анализа именно лечение в НИИ ДОГ, особенно первичного ребенка с опухолью яичника, является наиболее значимым фактором в течение заболевания и его прогнозе.

В нашем исследовании прогрессирование отмечено у 77 (36,84%) из 209 больных с герминогенными опухолями яичников, оперированных по месту жительства: 47 (61,04%) – примитивные герминогенные, 30 (38,96%) – смешанные герминогенные опухоли. Однако при определении доли прогрессировавших больных в каждой группе показало, что смешанные герминогенные опухоли чаще прогрессировали по сравнению с примитивными герминогенными опухолями: 37,04% и 27,82% соответственно.

Условием для возникновения  рецидива опухоли являются морфологический тип опухоли (недисгерминомные опухоли), стадия процесса, нерадикальная операция. Это заключение полностью согласуется с данными нашего исследования. Средние размеры рецидивов опухоли (17,02±0,56см примитивные герминогенные опухоли и 18,18±0,83см смешанные герминогенные) практически равнялись размерам первичной опухоли. Размеры рецидивных опухолей были просто огромными. Это свидетельствовало о том, что по месту жительства дети не находились под  динамическим контролем. Позднее начало лечения и наличие прогрессирования заболевания  у трети больных значительно затрудняло проведение специальной терапии у детей с герминогенными опухолями яичников.

Позднее прогрессирование (11-16 лет) отмечено в группе больных с  большими размерами первичной опухоли. Поздние рецидивы отмечены у 3 (1,94%)  больных со злокачественными герминогенными опухолями. Поздние рецидивы не отмечены в группе больных с размерами опухоли до 10см. В группе опухолей размерами  от 10 до 20см поздние рецидивы составили 1,06%, в группе больных с опухолями более 20см – 3,51%.  Двадцатилетняя выживаемость у больных с герминогенными опухолями  с размерами образования до 10см составила 76,62%, а с размерами свыше 20см – 57,76%.

  Выживаемость больных определялась характером опухолевого процесса, диагностированным у больных. Десятилетняя выживаемость у первичных больных составила 89,61%,  у  больных, оперированных по месту жительства и не имеющих прогрессирование,  - 87,81% и у больных с прогрессированием процесса – 44,97%.  Анализ лечения в специализированном отделении тех же групп больных показал  практически равные результаты лечения: 88,57%,  88,73% и  86,21% соответственно.  Таким образом, наши данные показывают, что лечение в условиях специализированного отделения с учетом факторов прогноза позволило получить одинаковые результаты лечения независимо от состояния опухолевого процесса, т.е. проведение рискадаптированного лечения позволяет в условиях специализированного стационара значительно улучшить результаты лечения.

Определение опухолевых маркеров имеет огромное значение в диагностике и прогнозе заболевания у детей с герминогенными опухолями. Дооперационное определение АФП и ХГ позволяет говорить о предварительном прогнозе заболевания. Некоторые исследователи считают, что только стадия заболевания  и уровни опухолевых маркеров являются  значимыми факторами в прогнозе у больных с герминогенными опухолями.  Группа больных, имеющих повышенные титры ХГ до операции, имеет  худший прогноз по сравнению с группой больных, имеющих повышенные титры АФП. Это совпадает с нашими данными. Все больные с «первичной» хориокарциномой яичника погибли.  Живы  6  больных из 11 больных, у которых  обнаружены повышенные титры ХГ. В этих случаях хорикарцинома являлась составляющей смешанной герминогенной опухоли.

Изучено влияние уровней маркера АФП на течение опухолевого процесса, прогноз и результаты лечения. Десятилетняя выживаемость больных с повышенными уровнями АФП достоверно ниже: 50,25% против 85,35% (p=0,00001). Результаты лечения в нашем исследовании значительно лучше при проведении лечения в специализированном отделении. В группе больных с нормальными титрами АФП  живы 94,81% больных, а в группе с повышенными титрами – 80,70% (р<0,05). При изучении 10-20-летней выживаемости больных в зависимости от уровня АФП и места проведения лечения установлено, что результаты лечения в специализированном отделении достоверно лучше по сравнению с лечением в отделениях общего профиля по месту жительства: 73,85% и  15,25% соответственно (р<0,00001).  Мы также изучили влияние длительности определения АФП в процессе химиотерапии на результаты лечения. Определение маркера после 3 и 6 курсов химиотерапии сопровождается ухудшением результатов лечения до 57,14% и 50,00%  соответственно.  Таким образом, повышение уровней маркеров является значимым фактором, требующим учета при проведении лечения у больных с герминогенными опухолями яичников. В большинстве публикаций указывалось на огромное влияние уровня маркеров и их снижения в процессе лечения на прогноз заболевания. При многофакторном анализе в нашем исследовании установлено отрицательное влияние на прогноз повышения уровней опухолевых маркеров. Планирование лечения в зависимости от уровня опухолевых маркеров и темпов их снижения необходимо, но нет достаточных данных в литературе, как это делать. Только в одном исследовании английской группы ученых по изучению герминогенных опухолей у детей было подчеркнуто, что химиотерапия должна продолжаться до снижения уровня опухолевых маркеров до нормы, а после этого, по крайней мере, проведение еще 2 курсов химиотерапии. Наш опыт подтверждает такой подход,  позволивший получить удовлетворительные результаты лечения у больных с прогрессированием герминогенных опухолей яичников. 

Определение стадии  герминогенных опухолей яичников в нашей стране было рекомендовано по классификации TNM, FIGO.  В нашем исследовании установлено, что классификация герминогенных опухолей яичников, предложенная детскими онкологами (классификация POG/CCG), наиболее правильно отражает течение опухолевого процесса у больных с герминогенными опухолями. В этой классификации отражено значение появления опухолевых клеток в брюшной полости. Наличие клеток в брюшной полости является основанием для установления III стадии процесса (табл. 1).

                       Таблица 1

Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG

Стадия

Распространенность поражения

I стадия

Опухоль ограничена яичником (яичниками), опухолевых клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры в N, определенные  после периода полураспада (период полураспада АФП – 5 дней, ХГ – 16 часов)

II стадия

Микроскопически остаточная опухоль или позитивные л/у (<2см), злокачественных клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры +/-.

III стадия

Макроскопически остаточная опухоль или только биопсия опухоли, л/у (>2см), висцеральные поражения на сальнике, кишке, мочевом пузыре, опухолевые клетки в брюшной полости, опухолевые маркеры +/-.

IV стадия

Отдаленные метастазы, включая печень.

При сравнении стадирования герминогенных опухолей по FIGO  и  POG/CCG установлено достоверное уменьшение количества больных в I стадии процесса и  увеличение  в III стадии процесса POG/CCG.  Более половины больных имели III-IV стадии процесса (57,97% примитивные герминогенные опухоли и 56,79% смешанные герминогенные опухоли), а по классификации FIGO  I стадию процесса имели 66,86% и 67,90% соответственно (табл. 2, 3).

Это значительно влияло на результаты лечения при рассмотрении их в зависимости от распространенности процесса. Наше мнение, что данная классификация более отражает течение опухолевого процесса у детей и отличается значительно при распределении по стадиям от классификации TNM,  согласуется с мнением других детских онкологов. В большинстве исследований детскими онкологами не проводиться анализ по группам риска, как у взрослых. Отмечено только  в одном исследовании, что 6-летняя безрецидивная выживаемость у больных с неблагоприятным прогнозом составляет  77%.  В нашем исследовании 40,40%  больных с герминогенными опухолями имели неблагоприятный прогноз. В условиях специализированного отделения живы 83,33% больных с III-IV стадиями процесса. 

                                                              Таблица 2.

Распределение больных с примитивными герминогенными опухолями яичников по стадиям заболевания

Стадия

Дисгерминома

Незрелая

тератома

Опухоль

желточного

мешка

Эмбриональный

рак

Хориокарцинома

Всего:

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Стадирование FIGO

Ia

35

38,89

22

57,89

4

14,28

-

-

1

25,00

62

36,68

Ib

1

1,11

-

-

-

-

-

-

-

-

1

0,60

Ic

18

20,00

11

28,94

16

57,14

5

55,56

-

-

50

29,58

1 стадия

54

60,00

33

86,83

20

71,42

5

55,56

1

25,00

113

66,86*

IIa

1

1,11

1

2,63

-

-

1

11,11

-

-

3

1,77

IIb

3

3,33

-

-

-

-

-

-

-

-

3

1,77

IIc

2

2,22

-

-

1

3,57

-

-

-

-

3

1,77

2 стадия

6

6,66

1

2,63

1

3,57

1

11,11

-

-

9

5,31

IIIa

3

3,33

1

2,63

1

3,57

-

-

-

-

5

2,96

IIIb

1

1,11

-

-

-

-

-

-

-

-

1

0,60

IIIc

24

26,67

-

-

5

17,85

2

22,22

1

25,00

32

18,95

3 стадия

28

31,11

1

2,63

6

21,43

2

22,22

1

25,00

38

22,51*

4 стадия

2

2.22

3

7,90

1

3,57

1

11,11

2

50,00

9

5,31

Всего:

90

100,00

38

100,00

28

100,00

9

100,00

4

100,00

169

100,00

POG/CCG

I

35

38,89

19

50,00

2

7,14

-

-

1

25,00

57

33,73

II

7

7,78

3

7,90

3

10,71

1

11,11

-

-

14

8,29

III

46

51,11

13

34,21

22

78,57

7

77,78

1

25,00

89

52,66

IV

2

2,22

3

7,90

1

3,57

1

11,11

2

50,00

9

5,31

Всего:

90

100,00

38

100,00

28

100,00

9

100,00

4

100,00

169

100,00

*p<0,01разница достоверна между 1 и 3 стадией по перераспределению больных по классификациям FIGO и  POG/CCG во всей группе больных с примитивными герминогенными опухолями

Таблица 3.        

Распределение больных со смешанными герминогенными опухолями яичников по стадиям заболевания

Стадия процесса

2 опухолевых компонента

3 опухолевых компонента

4 опухолевых компонента

5 опухолевых компонентов

Всего:

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Стадирование по FIGO

Ia

21

41,18

5

31,25

-

-

3

50,00

29

35,80

Ib

-

-

1

6,25

2

25,00

-

-

3

3,70

Ic

19

37,25

1

6,25

1

12,50

2

33,33

23

28,39

1 стадия

40

78.44

7

43,75

3

37,50

5

83,33

55

67,90*

IIa

1

1,96

-

-

2

25,00

-

-

3

3.70

IIb

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

IIc

1

1,96

-

-

-

-

1

16,67

2

2,47

2 стадия

2

3,92

-

-

2

25,00

1

16,67

5

6,17*

IIIa

2

3,92

2

12,50

2

25,00

-

-

6

7.41

IIIb

1

1,96

-

-

-

-

-

-

1

1,23

IIIc

4

7,84

2

12,50

-

-

-

-

6

7,41

3 стадия

7

13,72

4

25,00

2

25,00

-

-

13

16,05*

4 стадия

2

3,92

5

31,25

1

12,50

-

-

8

9,88

Всего:

51

100,00

16

100,00

8

100,00

6

100,00

81

100,00

POG/CCG

I

9

17,65

1

6,25

-

-

-

-

10

12,34

II

13

25,49

5

31,25

4

50,00

3

50,00

25

30,87

III

27

52,94

5

31,25

3

37,50

3

50,00

38

46,91

IV

2

3,92

5

31,25

1

12,50

-

-

8

9,88

Всего:

51

100,00

16

100,00

8

100,00

6

100,00

81

100,00

*p<0,01 разница достоверна между 1, 2 и 3 стадиями по перераспределению больных по классификациям

FIGO и POG/CCG во всей группе больных со смешанными герминогенными опухолями.

               

Десятилетняя выживаемость в  группе больных с III стадией  составила 86,35%,  IV стадией 60,0%. С III стадией заболевания без разрыва капсулы опухоли живы 89,79% больных, с разрывом – 79,59%. При лечении больных с опухолями желточного мешка в течение 10 лет живы 71,43%, со смешанными герминогенными опухолями 84,42% больных. В специализированном отделении при лечении детей с прогрессированием 10-летняя выживаемость составила 82,71%. Полученные данные вполне сопоставимы с результатами зарубежных авторов.  В общей группе больных с герминогенными опухолями результаты значительно хуже.  Разделение больных на группы по прогнозу заболевания мы провели, чтобы подчеркнуть значительное уменьшение доли больных с герминогенными опухолями яичников и хорошим прогнозом до 27,6% по сравнению с группой взрослых больных с опухолями яичка (56%). Это не может не отразиться на результатах лечения больных с герминогенными опухолями яичников по сравнению с опухолями яичка. Только своевременная диагностика опухолевых поражений яичников у детей может существенно улучшить результаты лечения.

Установление поражения только лимфатических узлов имеет определенное дифференциально-диагностическое значение. Частота поражения лимфатических лимфоузлов составляет при дисгерминоме 80%  всех поражений при примитивных герминогенных опухолях,  а среди всех герминогенных опухолей – 16 (61,54%) из 26 больных с метастатическим поражением лимфатических узлов. Отсутствие развития вторичных половых признаков или их слабое развитие, наличие пораженных лимфоузлов с отсутствием метастазов в органах и  отсутствие повышенных титров АФП позволяет в первую очередь подозревать возможность наличия у данной пациентки дисгерминомы. Как следствие выше изложенного – обязательная консультация генетика с определением кариотипа ребенка для выбора правильной тактики лечения.

Изучение выживаемости  больных с герминогенными опухолями яичников в зависимости от стадии процесса показало достоверную разницу в результатах лечения. Десятилетняя выживаемость составила  90,05%  при I стадии, 70,00% - II стадии,  67,56% - III стадии, 40,74% -  IV стадии (р=0,00097). Проведен анализ выживаемости больных в зависимости от распространенности процесса и морфологического строения опухоли.  С дисгерминомой яичников и I стадией процесса все больные живы и около 90,5% больных живы с III стадией процесса  в течение 10 лет после лечения (р=0,00367). В условиях специализированного учреждения  выживаемость всей группы больных с дисгерминомой составляет 94%. При незрелой тератоме имеется тенденция  к ухудшению результатов лечения: нет 100% выживаемости у больных с I стадией процесса (92,86%). Выживаемость у больных со  III стадией процесса  составляет 69,56%. Результаты лечения незрелой тератомы соответствуют данным других исследователей.  Результаты лечения опухоли желточного мешка хуже. В нашем исследовании пятилетняя выживаемость в I и II стадиях процесса была практически одинаковой и составила 66,67%, в III стадии она равнялась 48,72%. Данные отличия можно объяснить только тем, что разрыв между операцией по месту жительства и началом лечения сопровождался прогрессированием опухоли желточного мешка, отличающейся высокой злокачественностью. Больные, у которых была нарушена капсула опухоли, быстрее направлялись в специализированный стационар для проведения лечения. В условиях специализированного учреждения 5-10-летняя выживаемости при опухоли желточного мешка составили 71,43%.  В группе больных со смешанными герминогенными опухолями  отмечается  ухудшение результатов лечения по сравнению с результатами в группе больных с дисгерминомой и незрелой тератомой.  Больные со смешанными герминогенными опухолями и  I стадией процесса выживают в 89,25% случаев, со II стадией – 73,68% ,  III стадией  - 55,59%. Пятилетняя выживаемость больных в условиях специализированного лечения лучше и составляет  84,42%, а, по данным зарубежных авторов,  она составила 86,7%.  Таким образом, результаты  лечения в условиях специализированного отделения в зависимости  от распространенности и морфологического строения опухоли  соответствует результатам  зарубежных авторов.

Первым этапом лечения опухоли яичников является операция. Только после получения заключения о морфологическом строении опухоли возможно решение вопроса о дальнейшем лечении. Из 433 больных 337 (77,83%) оперированы по месту жительства в стационарах общего профиля, где не всегда соблюдались онкологические принципы. Для уменьшения размеров опухоль пунктировалась, эвакуировался жидкостной компонент, а затем делалась попытка сохранения яичника и т.д.  Иногда пункция проводилась с диагностической целью. Пунктировать опухоль не следует, так как капсула опухоли часто плотная и напряженная и может наступить разрыв капсулы. Морфологическое исследование пунктата весьма затруднено из-за  наличия и доброкачественных компонентов опухоли. Определение при исследовании доброкачественных опухолевых клеток не означает отсутствие злокачественных в других отделах опухоли.  При пункции опухолевые клетки попадают в брюшную полость, а это значительно отражается на течении опухолевого процесса и прогнозе заболевания.  В большинстве случаев даже огромные опухоли удаляются без значительных трудностей. Оптимальным является объем, позволяющий сохранить менструальную и детородную функцию, - удаление придатков на стороне поражения. Данный объем оперативного вмешательства является стандартом хирургического лечения герминогенных опухолей яичников. Самое важное - сохранить возможность правильного развития вторичных половых признаков, что для ребенка имеет огромное психологическое значение. Нельзя делать резекцию яичника по поводу опухоли. После цистэктомий при пограничных двусторонних опухолях рецидивы отмечены у 30,3% больных, после удаления придатков с обеих сторон только у 1,7% случаев. Удалить нерадикально герминогенную опухоль яичника – это обеспечить рецидив заболевания в ближайшие сроки после операции. Это общее мнение исследователей, работающих по данной проблеме.  Радикальное удаление опухоли у больных с III-IV стадиями процесса и последующей химиотерапией приводит к выздоровлению 78,4% больных, а при неполном удалении первичной опухоли только у 33,3% больных.

Калечащий характер операций выполнен нами только у 19 больных с опухолями яичников. Все больные были с герминогенными опухолями яичников. У 12  детей выполнена операция удаления придатков с обеих сторон по поводу опухоли одного из яичников и генетических пороков. Наличие Y хромосомы является показанием для удаления другой гонады. С нашей точки зрения данный объем операции является профилактическим, так как наши исследования показывают возможность развития опухоли в неудаленной гонаде, даже после проведенной химиотерапии. Кроме того, своевременное удаление второй гонады даст возможность проведения заместительной терапии без риска развития опухоли на фоне гормонотерапии в  гонаде, что также подтверждено в нашем исследовании. Такой подход в лечении больных с пороками половой дифференцировки и опухолями гонад мы начали проводить с 1986 года. В доступной литературе сведения о профилактическом удалении гонады, непораженной опухолью,  мы нашли, только начиная с 1992 года.  Рекомендуем оставлять матку у больных с синдромом Сваера, так как существует возможность  экстракорпорального оплодотворения и рождения ребенка. Описано успешное родоразрешение больной с синдромом Сваера. 

По настоящему калечащий характер операций выполнен у больных, получавших лечение по поводу рецидива опухоли.  Удаление матки с придатками произведено в связи с наличием остаточной опухоли после проведенной химиотерапии по поводу  прогрессирования опухолевого процесса. Таких больных в нашем исследовании было 7 (24,14%) из 29 больных, у которых  в процессе лечения  имелась остаточная опухоль. Таким образом,  у каждого четвертого ребенка с рецидивом опухоли имеется остаточная опухоль, требующая  ее удаления вместе с маткой и оставшимися придатками.  Это необходимо учитывать при определении риска и последствий неадекватного на первом этапе  лечения у больных с герминогенными опухолями яичников. Очень важно полное удаление герминогенной опухоли яичников, при неполном удалении опухоли 5-летняя выживаемость составляет только 33,3%.

Очень важным является вопрос, когда оперировать остаточную опухоль? Ряд исследователей предлагают удалять опухоль  после 3 курсов химиотерапии. По нашему мнению, количество курсов химиотерапии должно определяться эффектом проводимой химиотерапии: размером опухоли и уровнем маркеров. В тех случаях, когда операция проводится практически при нормальных показателях маркеров, результаты лечения в специализированном учреждении  значительно не отличаются от результатов лечения первичной опухоли. В нашем исследовании такое снижение уровня маркеров достигалось после 4 и более курсов химиотерапии.  Другие авторы  предлагают проводить до 6 курсов химиотерапии при резистентных опухолях, а затем удалять остаточную опухоль. Такой подход в лечении позволял уменьшить объемы оперативных вмешательств, а значит сохранить возможность правильного развития вторичных половых признаков.

Большинством исследователей в настоящее время не обсуждается вопрос удалять или не удалять остаточную опухоль.  Остаточная опухоль должна быть удалена. Это стандарт в лечении больных с герминогенными опухолям. Одни авторы считают, что прогноз лучше при удалении остаточной опухоли меньше 2см и отсутствии асцита. Другие отмечают значение размеров  остаточной опухоли после повторного хирургического вмешательства (surgical salvage). Пятилетняя выживаемость при полном удалении опухоли или  наличии остаточной, равной или меньше 1см, составила 60,95%, а при наличии остаточной опухоли более 1см – 14,04%. В нашем исследовании у 2 из 3 больных с поздними рецидивами опухоли  имелись остаточные опухоли до 2-3см в диаметре,  от удаления которых родители категорически отказались. Клиническое течение процесса показало ошибочность такой тактики. Только у 10% детей с поздними рецидивами удается получить хорошие результаты, поэтому ряд авторов подчеркивает необходимость повторных лапаротомий для удаления остаточной опухоли, если в первичной опухоли присутствовали элементы тератомы. С этим положением мы полностью согласны, так как наши наблюдения подтверждают наличие остаточной опухоли после проведенной химиотерапии, если в ней были элементы тератомы. Рецидивы опухоли желточного мешка, как правило, на фоне лечения не оставляли после себя остаточной опухоли, а смешанные герминогенные опухоли с наличием желточного мешка и тератоидных элементов  после проведенной химиотерапии имели остаточную опухоль, требующую удаления.

Специалисты за рубежом обсуждают возможности и целесообразность лапароскопических операций у детей с опухолевыми поражениями яичников. Условием для лапароскопического удаления является размер опухоли меньше 10см в диаметре  и отсутствие злокачественного поражения яичников. Наиболее частым осложнением при лечении  образований яичников является разрыв  кист, который наблюдается в 16,6% случаев: при удалении придатков данное осложнение встречается в 7,4% случаев,  консервативной цистэктомии оно увеличивается до 29,5% случаев. Исследования показали, что лапароскопические операции достоверно чаще по сравнению с лапаротомиями сопровождаются разрывами кистозных компонентов опухоли и прогрессированием по брюшине. Мы согласны с мнением наших коллег, что лапароскопические  операции выполняют диагностическую роль у больных, получивших лечение по поводу опухоли яичников. У первичных больных лапароскопия направлена на верификацию опухоли до начала лечения.

Таким образом, по нашему мнению, остаточные опухоли должны удаляться, а больные с глиоматозом брюшины требуют тщательного наблюдения с проведением лапароскопического контроля. Операции должны проводиться без нарушения капсулы опухоли. Большие опухоли и повышенные титры опухолевых маркеров являются противопоказаниями для эндоскопического хирургического вмешательства. 

Химиотерапия проводилась после удаления опухоли и установления морфологического строения опухоли. За весь исторический период лечение проводилось несколькими режимами, однако наиболее часто применялись 3 режима: VAB-6, BEP и  химиотерапия с включением проспидина.  Хотя лечение с включением проспидина дало хорошие результаты, необходимо подчеркнуть,  что этот режим проводился у больных с дисгерминомой.  Данная группа больных имеет более хороший прогноз, поэтому эта группа больных отличается от больных, получавших режимы VAB-6 и BEP. Больные, получавшие режимы химиотерапии VAB-6  и  BEP,  не имеют различий ни по распространенности процесса, ни по морфологической структуре опухолей. Анализ результатов лечения  по этим режимам химиотерапии не показал достоверной разницы в результатах лечения. Имеется тенденция к улучшению результатов в лечения в группе больных, получавших химиотерапию по схеме BEP. Обусловлено это тем, что все больные, получавшие режим BEP,  получали лечение в НИИ ДОГ. Больные, получавшие режим VAB-6, получали лечение не только в НИИ ДОГ, но  часть курсов по месту жительства. Возможность получения хороших результатов лечения при применении других режимов химиотерапии, кроме BEP, подтверждают и другие авторы. Многофакторный анализ не показал влияния различных режимов химиотерапии на прогноз заболевания. Имеет значение факт проведения химиотерапии в специализированном учреждении, т.е. качество лечения.  Наши данные совпадают с результатами других исследований,  которые показали, что  на прогноз заболевания у больных с герминогенными опухолями яичников влияют ошибки в лечении: несоответствие проводимого лечения и морфологического строения опухоли, а также наличие остаточной опухоли после хирургии спасения (salvage surgery). 

Подтверждено ухудшение результатов лечения при проведении 3 и менее курсов химиотерапии. Уменьшение количества курсов химиотерапии у больных с герминогенными опухолями практикуется во всем мире для снижения риска развития осложнений и вторых опухолей.  Достигается это улучшением диагностики опухолей за счет раннего выявления образований у детей.  Размеры опухолей не достигают в этом случае 10см. В нашем исследовании  опухоли в большинстве случаев превышают эти размеры, кроме того практически треть больных имела разрыв капсулы опухоли. Большая часть больных (57,60%) имела распространенный опухолевый процесс: III и IV стадии. В этих случаях сокращение количества курсов химиотерапии будет сопровождаться быстрым наступлением прогрессирования процесса с формированием резистентности опухолевых клеток к химиотерапии.

Анализ лечения больных с герминогенными опухолями яичников показал, что в специализированном отделении смертность в 2 раза  ниже по сравнению с отделениями общего профиля. Доля выздоровевших больных, леченных в специализированном отделении, составила 68,78%  от числа всех выздоровевших, а доля умерших 25,42% от всех умерших (рис. 6). 

       

Рис. 6. Летальность больных с различными по морфологическому строению опухолями яичников в зависимости от проведенного лечения.

Анализ лечения детей со злокачественными опухолями яичников показал достоверную разницу (p0,01) в результатах у детей, леченных в специализированном отделении и стационарах общего профиля: 86,49% и 42,11% соответственно.  При лечении герминогенных опухолей яичников  5-летняя выживаемость составляет 88,15% и 42,87% соответственно (рис.7).

р=0,00001

Рис. 7. Выживаемость больных с герминогенными опухолями яичников в зависимости от вида полученной помощи.

Пятилетняя выживаемость у пациенток со злокачественными герминогенными опухолями  яичников в Америке составляет 83,9%.  Популяционные исследования, посвященные злокачественным опухолям яичников у детей, проведенные в США и охватывающие период с 1973 по 2005гг., позволили нам сравнить результаты лечения детей в возрасте 10-14 лет с нашими данными.  Пятилетняя выживаемость в этом исследовании составила 88,8%. Наши данные соответствуют результатам данного исследования, однако необходимо отметить, что в исследованиях американских коллег 57,4% больных имели локализованную стадию процесса, а в нашем  исследовании  57,6% больных имели III-IV стадии процесса.

Десятилетние результаты лечения больных с герминогенными опухолями в специализированном отделении в зависимости от распространенности процесса составили с I стадией – 100%,  II стадией – 93,45%,  III стадией – 86,35%,  IV стадией – 60%.  Эти результаты сопоставимы с данными зарубежных авторов. Около 100% больные с I-II стадиями живы, с  III-IV стадиями – около 75% больных (рис.8).

p<0,05

Рис. 8. Выживаемость больных герминогенными опухолями яичников, леченных в специализированном отделении.

Состояние опухолевого процесса (первичная опухоль, прогрессирование) отражается на прогнозе заболевания при анализе всей группы больных с герминогенными опухолями. 10-летняя выживаемость составили 90,04% и 47,21% соответственно.  Лечение в специализированном учреждении сопровождается улучшением результатов лечения, особенно в группе больных с прогрессированием: 93,81% и 82,71%.

У больных, получавших лечение в специализированном отделении,  нет выраженной разницы в результатах лечения в зависимости от характера опухолевого процесса.  Таким образом, лечение в специализированном учреждении ведет к значительному улучшению результатов  в зависимости от распространенности и состояния опухолевого процесса. Морфологическое строение опухоли, наличие опухолевых маркеров, разрыв капсулы опухоли  в меньшей степени влияют на результаты лечения. Это подтверждается данными многофакторного анализа, который показал,  что лечение в специализированном отделении, особенно ребенка с первичной опухолью, является наиболее важным фактором, влияющим на прогноз заболевания.  Достигнуто это проведением лечения с учетом всех перечисленных факторов, т.е. лечение риск адаптировано.

Среднее количество курсов химиотерапии, полученное пациентками с первичной опухолью яичника, составило 5,42±1,4. При прогрессировании количество  курсов было больше – 7,28±1,4.  По данным зарубежных авторов, среднее количество  курсов у больных с герминогенными опухолями яичников составляет  6 с колебаниями от 3 до 9 курсов химиотерапии. Количество курсов химиотерапии определялось морфологическим строением опухоли, стадией процесса, разрывом капсулы опухоли, наличием прогрессирования к моменту начала лечения, уровнем опухолевых маркеров и их снижением в процессе лечения.  Лечение заканчивалось, когда устанавливались нормальные уровни маркеров. Детям с локализованными стадиями проводилось 3 и менее курсов химиотерапии. Многофакторный анализ показал, что проведение 3 и менее курсов химиотерапии является неблагоприятным моментом, а проведение 4 и более курсов химиотерапии сопровождалось хорошим прогнозом. Наши данные о необходимости проведения не менее 4 курсов химиотерапии у больных с локализованными стадиями совпадает с мнением зарубежных детских онкологов. При лечении больных с III-IV стадиями процесса после получения полного эффекта  (отсутствие остаточной  опухоли, нормальные уровни маркеров) необходимо проведение еще 2 курсов химиотерапии. В случае удаления остаточной опухоли и наличия в ней опухолевых клеток также проведение еще 2 курсов химиотерапии. Данная тактика лечения проводится и другими специалистами, работающими в детской онкологии.

Конечно, при наличии ранней диагностики, меньших размерах первичной опухоли данные подходы должны быть изменены, но в настоящий момент, к сожалению,  57,60% детей имеют распространенные стадии процесса. У детей с I-II стадиями процесса размеры опухоли просто огромные: 79,06% детей имеют размеры опухоли более 10см в диаметре. Средний диаметр герминогенных опухолей колеблется от 16 до 19см в диаметре в зависимости от морфологического строения опухоли, а  размеры опухоли,  по данным зарубежных авторов и нашим данным,  влияют на прогноз заболевания. Существенно изменить подходы в лечении поможет только ранняя диагностика.

Некоторые авторы при IA стадии дисгерминомы, незрелой тератомы и эмбриональной карциномы яичника у женщин предлагают ограничиться только операцией. Исследования других авторов показали достоверно чаще возникновение рецидивов при проведении только оперативного лечения у больных с I стадией процесса, особенно у больных с опухолью желточного мешка. Пациентки, имеющие Ix или Ic стадии процесса, должны в послеоперационном периоде получать химиотерапию.  Конечно, отказ от проведения химиотерапии, по нашему мнению, возможен и у детей, но только у больных с дисгерминомой и незрелой тератомой.

При планировании лечения необходимо учитывать и другой немаловажный фактор. Наличие опухолевой инвазии в сосуды у больных с герминогенными опухолями необходимо учитывать при планировании лечения больных с ранними стадиями процесса. Пациенты с герминогенной опухолью яичка без опухолевой инвазии в сосуды имеют риск развития рецидива 20%, с сосудистой инвазией  - 48%.  При отсутствии опухолевой инвазии и ранних стадиях несеминомных опухолей в случае невозможности регулярного динамического наблюдения рекомендуется  больным с опухолями яичка назначение 2 курсов химиотерапии по программе BEP (2).

Больные с герминогенными опухолями яичников имеют  риск прогрессирования по брюшине в отличие от  больных с герминогенными опухолями яичка, поэтому наши рекомендации несколько отличаются от рекомендаций по ведению больных с опухолями яичка.

На основании выше изложенного только оперативное лечение можно рекомендовать больным с дисгерминомой и незрелой тератомой, I стадией процесса, с размерами опухоли до 10см, при отсутствии опухолевой инвазии в сосуды. Незрелая тератома должна иметь  I степень злокачественности. При этом  обязателен строгий динамический контроль.

При дисгерминоме II стадии показано проведение 2 курсов химиотерапии, при III-IV стадиях - 4 курса с проведением лучевой терапии на  оставшиеся очаги. Удаление остаточных опухолей при дисгерминоме, как правило, не требуется, так как данная опухоль высокочувствительна к лучевой терапии. В случае невозможности проведения лучевой терапии (угроза лучевой кастрации) следует рекомендовать 6 курсов химиотерапии.

Больные с незрелой тератомой II стадии должны получать 4 курса химиотерапии, при III степени злокачественности 6 курсов. Больные с III-IV стадиями процесса должны получить 6 курсов химиотерапии. После окончания лечения лапароскопический контроль в случае обнаружения при первичной операции глиоматоза брюшины.

Больные с повышенными уровнями маркеров после операции должны получать курсы химиотерапии до их нормализации плюс 2 курса после нормализации. В случае нормализации титра опухолевых маркеров после  химиотерапии (6-8 курсов химиотерапии) показано определение уровней АФП каждые 2 недели и в случае повышения уровня маркеров смена  химиотерапии и продолжение лечения. Учитывая худший прогноз, больным этой группы возможно проведение химиотерапии альтернирующими курсами. Как правило, в эту группу попадают больные с III-IV стадиями процесса, прогрессированием опухоли, поэтому проведение режимов химиотерапии альтернирующими курсами можно решить в начале проведения специальной терапии.  Удаление остаточной опухоли следует делать не ранее 4 курсов химиотерапии  и снижения уровня опухолевых маркеров практически до нормальных величин. При отсутствии опухолевых клеток в удаленной опухоли лечение прекращается, при наличии даже поврежденных клеток показано  проведение 2 курсов химиотерапии.

В заключении хотелось бы отметить, что в настоящий момент достигнуты определенные успехи в лечении детей с опухолями половых органов. Необходима разработка программ по медицинской реабилитации данной группы детей. Подростки, перенесшие воспаление придатков матки, получают  дополнительное обследование и лечение, а дети, получившие лечение по поводу опухолей половых органов, лишены таких возможностей из-за отсутствия специалистов, занимающихся вопросами медицинской реабилитации детей, излеченных от онкологических заболеваний. Следует отражать не только наличие или отсутствие прогрессирования заболевания, но и следить за развитием вторичных половых признаков, состоянием менструальной и детородной функций.

ВЫВОДЫ

  1. Опухоли яичников преобладают в структуре опухолевой патологии половых органов у девочек и составляют  82,32%, опухоли вульвы, влагалища и шейки матки –  17,68%. Опухолевые поражения влагалища диагностируются у детей до 5 лет,  яичников после 10 лет. Средний возраст детей с поражением влагалища и шейки матки равен 4,34±1,90 года, яичников – 10,075±0,58 лет.
  2. Жалобы присутствуют у 90, 76% больных с опухолями яичников и у 96,77% с опухолями влагалища и шейки матки. Для больных с поражением влагалища и шейки матки характерны жалобы на наличие гноевидно-кровянистых выделений (68,82%) и выпадение опухолевых масс (64,52%).  Больные с опухолями яичников предъявляют жалобы на боли (71,36%) и увеличение живота в объеме (47,34%), у 13,63% больных отмечены  жалобы на нарушения  полового развития.
  3. В структуре опухолевых поражений вульвы, влагалища и шейки матки злокачественные опухоли составляют 91,40%: эмбриональная рабдомиосаркома – 82,35%, герминогенные опухоли – 15,30%,  аденокарцинома – 2,35%. Герминогенные опухоли влагалища характерны для детей  раннего возраста: средний возраст –  1,06±0,15 год. Средний возраст больных с рабдомиосаркомой –  4,35 ±0,23 года: при поражении влагалища – 2,44±0,26, шейки матки – 9,71±0,2. 
  4. Наиболее часто отмечено поражение влагалища в 55,29%, шейки матки – в 18,82%, вульвы – в 4,71% случаев.  Средние размеры опухолевых узлов  влагалища и шейки матки составляют 5,54±0,43см. Поражение более полуокружности влагалища  отмечено у 46,81%,  поражение более 2/3 по длине влагалища отмечено у 36,17% детей. Из-за инфильтративного роста локализация не установлена в 21,18% случаев.
  5. Результаты лечения рабдомиосаркомы определяются размерами опухоли и объемом проведенного лечения. Введение в программу комбинированного лечения брахитерапии позволило значительно улучшить результаты лечения и его качество. При Iа стадии 10- и 20-летняя выживаемость составляют 87,10%, Iв – 81,82%, IIа – 80,00%. После проведенного лечения с включением брахитерапии развитие вторичных половых признаков у детей проходит правильно и соответствует срокам полового развития.
  6. Опухоли яичников представлены в 65,18% случаев герминогенными опухолями, в 21,65% - опухолями стромы и полового тяжа, в 7,59% - эпителиальными опухолями, в 4,24% - гонадобластомой.  Герминогенные опухоли имели злокачественный характер в  85,04%, опухоли стромы и полового тяжа  в 21,64%, эпителиальные опухоли в 35,29% случаев. Опухолями стромы и полового тяжа яичников  встречаются у детей  младшего возраста по сравнению с герминогенными и эпителиальными  опухолями, гонадобластомой: средний возраст 8,49±0,75; 10,49±0,24;  11,15±0,15; 10,81±0,78  лет соответственно.
  7. Пороки развития отмечены  в группе детей с опухолями яичников в 7,85% случаев. Дисгенезия гонад – наиболее часто диагностируемое заболевание у детей с опухолями яичников (76,47%). У 64,71% больных  с пороками развития определяется Y-хромосома. Гонадобластома и герминогенные опухоли яичников – основная группа опухолей, сочетающихся с пороками половой дифференцировки. Наличие гонадобластомы в опухоли сопровождается пороками развития в 68,42% случаев, дисгерминомы - 16,67%. 
  8. Разрыв капсулы опухоли - частое осложнение течения опухолевого процесса у больных с герминогенными опухолями яичников (24,80%). Разрыв капсулы опухоли наиболее часто происходит у больных с опухолью желточного мешка (53,57%),  эмбриональной карциномой (77,78%), смешанной герминогенной опухолью (23,46%). Смешанная герминогенная опухоль с разрывом капсулы, как правило,  содержит в своем составе  опухоль желточного мешка в 68,42% случаев и эмбриональную карциному –  в  47,41%.
  9. Наличие разрыва капсулы опухоли достоверно  ухудшает прогноз заболевания у больных с герминогенными опухолями, 10-летняя выживаемость составляет 80,43% без разрыва капсулы и 52,83% с разрывом капсулы опухоли. Результаты лечения у больных с разрывом капсулы опухоли значительно хуже при лечении по месту жительства: 10-летняя выживаемость - 75,86%  и 18,35% соответственно. В условиях специализированного отделения 10-летняя выживаемость больных с III стадией составила 89,79% и 79,59%.
  10. Повышение АФП отмечено у 41,43% больных с герминогенными опухолями яичников: первичные больные – 22,99%, больные после операции по месту жительства – 77,01%.  Выживаемость у больных с повышенными уровнями маркеров ниже, чем у больных с нормальными уровнями опухолевых маркеров: 10-летняя выживаемость - 50,25% и 85,35% соответственно. Лечение в специализированном отделении сопровождается значительным улучшением результатов лечения у больных с повышенными маркерами: 10-летняя выживаемость составила 73,85% и  15,25% соответственно. Определение маркера после 3 и 6 курсов химиотерапии сопровождается ухудшением результатов лечения до 57,14% и 50,00%  соответственно.
  11. Результаты лечения герминогенных опухолей яичников значительно отличаются друг от друга в зависимости от морфологического строения опухоли. Безрецидивная 20-летняя выживаемость при дисгерминоме  составила 90,80%, незрелой тератоме – 66,04%, смешанной герминогенной опухоли – 58,38%,  опухоли желточного мешка – 52,0%,  эмбриональном раке –  14,29%.  В условиях специализированного отделения 10-летняя выживаемость больных  с  дисгерминомой  составила  около 94,55%, с недисгерминомными опухолями – 85,92%,  20-летняя – 91,39% и 80,19% соответственно.  20-летняя выживаемость при незрелой тератоме равна 83,33%, опухоли желточного мешка 71,43%, смешанной герминогенной опухоли 84,42%. 
  12. Результаты лечения определяются распространенностью процесса. Десятилетняя выживаемость в общей группе больных с герминогенными опухолями составила  90,05%  при I стадии, 70,00% - II стадии,  67,56% - III стадии, 40,74% -  IV стадии. В специализированном отделении выживаемость лучше: I стадия – 100,00 %,  II стадия – 93,45%, III стадия – 86,35%, IVстадия – 60,00%.
  13. Анализ лечения больных с герминогенными опухолями яичников показал, что в специализированном отделении (детском онкологическом) смертность в 2 раза  ниже по сравнению с отделениями общего профиля. Доля выздоровевших больных, леченных в специализированном отделении, составила 68,78%  от числа всех выздоровевших, а доля умерших 25,42% от всех умерших.  При сравнении результатов лечения в условиях специализарованного стационара и отделениях общего профиля 5-летняя выживаемость составила 88,15% и 45,33%, 20-летняя – 83,35% и 42, 87% соответственно.
  14. После проведения многофакторного анализа наиболее существенное влияние на прогноз имели следующие  признаки: место проведения лечения, проведение химиотерапии, количество  курсов химиотерапии, уровень опухолевых маркеров, разрыв капсулы, состояние полового развития.  Наиболее важный прогностический признак – получение лечения в специализированном отделении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Лечение опухолей влагалища и шейки матки после верификации диагноза у детей следует начинать с проведения химиотерапии. После сокращения размеров опухоли и иссечения остаточной опухоли влагалища показано проведение брахитерапии. Лечение опухолей яичников начинается с оперативного удаления опухоли вместе с придатками на стороне поражения с последующей химиотерапией. Длительность лечения определяется морфологией опухоли, уровнем опухолевых  маркеров и динамикой их снижения, распространенностью процесса.
  2. При поражении опухолью вульвы и влагалища радикальное удаление опухоли носит калечащий характер. Брахитерапия в этом случае позволяет совместно с химиотерапией получить хорошие результаты лечения. Учитывая отсутствие повреждения функции яичников, возможность нормального развития вторичных половых признаков, сохранение фертильности, брахитерапия должна быть основным методом лучевой терапии у детей с рабдомиосаркомой влагалища и шейки матки.
  3. В случае поражения шейки матки возможно радикальное  удаление опухоли. После подтверждения радикального характера оперативного вмешательства данными морфологического исследования лучевую терапию можно не проводить.
  4. Для определения  характера опухолевого процесса и возможно  морфологического строения опухолей яичников необходимо определение опухолевых маркеров. При наличии повышенных уровней  маркеров следует расценивать процесс как злокачественный. Повышенные уровни АФП определяются у больных с опухолями желточного мешка, эмбрионального рака, смешанными герминогенными опухолями, т.е. опухолями с плохим прогнозом. У детей до 1 года показатели нормы опухолевых маркеров окончательно не установлены, поэтому следует рассматривать изменения маркеров в динамике. В процессе лечения по характеру снижения маркеров определяется прогноз и длительность лечения. Окончание лечения следует рекомендовать при условии нормализации показателей маркеров и дополнительных 2 курсов химиотерапии, проведенных после нормализации маркеров.
  5. При наличии жалоб на нарушения полового развития или выявленных нарушениях во время первичного осмотра необходима консультация генетика и определение уровня половых гормонов. Своевременная диагностика пороков развития позволит правильно планировать оперативное вмешательство для профилатики поражения другой гонады.
  6. Не следует пунктировать первичную опухоль яичника. В случае распространенного процесса и невозможности оперативного вмешательства на первом этапе следует пунктировать метастатические узлы, так как из-за кистозного характера опухолей возможен разрыв капсулы опухоли с последующим экстренным оперативным вмешательством или обсеменением брюшной полости. Герминогенные опухоли обладают выраженной способностью прогрессирования по брюшине, что неблагоприятно отражается на прогнозе заболевания.
  7. Адекватным оперативным вмешательством явялется удаление придатков на стороне поражения и резекция большого сальника. При наличии пороков развития необходимо удаление придатков с двух сторон. Матка не удаляется.  Лапароскопическое удаление опухолей при наличии опухолевых маркеров и больших размерах опухоли не показано. Лапароскопия необходима в качестве динамического контроля в процессе лечения и наблюдения после лечения у больных с незрелой тератомой.
  8. Остаточная опухоль, определяемая после проведенного лечения,  должна быть удалена. Это стандарт в лечении больных с герминогенными опухолям. Удаление остаточной опухоли следует делать при максимальном снижении уровня опухолевых маркеров.
  9. Проведение только оперативного лечения возможно у больных с дисгерминомой и незрелой тератомой при условии небольших размеров опухоли, I стадии заболевания, отсутствии опухолевой инвазии в сосуды и возможности тщательного динамического контроля.  Незрелая тератома должна иметь I степень злокачественности. Во всех остельных случаях операция должна быть дополнена химиотерапией.
  10. Проведение химиотерапии показано в большистве злокачественных опухолевых поражений яичников. Количество курсов химиотерапии определяются морфологическим строением опухоли и распространенностью процесса. При дисгерминоме II стадии возможно проведение 2 курсов химиотерапии, III-IV стадиях – 4 курса химитерапии + лучевая терапия на остаточные опухоли. В случае невозможности проведения лучевой терапии (облучение  непораженного яичника) проведение до 6 курсов химиотерапии. При незрелой тератоме проводится от 4 до 6 курсов химиотерапии в зависимости от распространенности процесса. Больные с повышенными уровнями маркеров после операции должны получать химиотерапию до их нормализации плюс 2 курса после нормализации уровня маркеров.
  11. В случае нормализации титра опухолевых маркеров после  химиотерапии показано определение уровней АФП каждые 2 недели и в случае повышения уровня маркеров смена  химиотерапии и продолжение лечения. Учитывая более плохой прогноз, больным этой группы возможно проведение химиотерапии альтернирующими курсами.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ  РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Комплексное лечение рабдомиосарком у детей / Мышанова Н.М., Гусев Л.И., Кудрявцев В.М., Христенко В.В., Белкина Б.М., Нечушкина И.В., Шойхетман Ю.Д. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. -  1984. – Москва. -  С.  94-103.
  2. Обоснование внутритканевых методов лечения злокачественных новообразований  у детей раннего возраста с использованием радиоактивных источников Au 198 иCo 60 / Дрыгин В.Н., Нечушкин М.И., Меленчук И.П., Шпикалов В.Л., Нечушкина И.В. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. -  1984. – Москва. -  С.  122-125.
  3. Первый опыт внутритканевого лечения Au 198 рабдомиосарком влагалища у детей /  Меленчук И.П., Андросов Н.С., Нечушкина И.В., Нечушкин М.И.Гусев Л.И. //Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 3. -  1984. – Москва. -  С 115-118.
  4. Современные вопросы лечения рабдомиосарком у детей. Иванова Н.М., Поляков В.Г., Нечушкина И.В., Белкина Б.М., Блинов В.М. // Журнал «Педиатрия». – 1987 -  N 11. -  Москва. - С 49-53.
  5. Лучевые повреждения органов и тканей малого таза при лечении рабдомиосаркомы влагалища у детей / Нечушкина И.В., Нечушкин М.И., Киселева В.Н., Бухны А.Ф., Лиховецкая Р.Б. /Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений. Тезисы докладов Всесоюзного совещания, Обнинск, 28-29 июня 1988. – С. 42-43.
  6. Опухоли брюшной полости у детей /  Нечушкина И.В. // Актуальные вопросы детской онкологии. Выпуск 4. – 1988. – Москва. -  С. 91-94
  7. Аппликатор для облучения культи влагалища у детей / Нечушкин М.И., Лиховецкая Р.Б., Нечушкина И.В. // Тезисы докладов симпозиума «Радиационная аппаратура для лучевой терапии». - 23-26 мая 1989. -  Москва. – С. 67.
  8. Диагностика и лечение зрелых и незрелых тератоидных опухолей у детей / Кудрявцев В.А.,  Шабанов М.А., Нечушкина И.В. //  Совершенствование организации и поликлинической помощи детям со злокачественными новообразованиями. – 1989. – Архангельск. – С. 42-48.
  9. Рабдомиосаркомы у детей /  Бухны А.Ф., Белкина Б.М.,  Блинов В.М., Иванова Н.М., Лобанов Г.В., Поляков В.Г., Телепнева С.И., Цейтлин Г.Я., Нечушкина И.В. // Вопросы онкологии. -  1990. - № 11, том 36. -  Медицина.- С. 1312-1316.
  10. Клинико-морфологический анализ особенностей течения, прогрессирования и терапевтического патоморфоза герминогенных опухолей у детей и подростков. Шабанов М.А., Нечушкина И.В.,  Иванова Н.М. / Вопросы клинической онкологии. – 1990. –Тверь. – С. 151-154.
  11. Эволюция  лекарственного лечения рабдомиосарком у детей /  Поляков В.Г.,  Бухны А.Ф., Нечушкина И.В.,  Блинов В.М., Лебединский А.В., Белкина Б.М.,  Лебедев В.И. // Педиатрия. -  1991. -  № 11, Москва,  С. 10-12.
  12. Первый  опыт применения аппарата МикроСЕЛЕКТРОН при лечении злокачественных образований  у детей / Нечушкин  М.И., Андросов  Н.С., Нечушкина И.В., Сущихина  М.А.,  Лиховецкая Р.Б.,  Шамилов А.К. // III  съезд  онкологов БССР. Тезисы докладов. - 11-12 декабря 1991. -  Минск. – С.  332-334.
  13. Роль рентгеновской компьютерной томографии в комплексной диагностике тератом крестцово-копчиковой области у детей / Резун С.И., Турабов И.А.,  Старовойтов В.А., Бондарь И.В., Нечушкина И.В. // Детская онкология.- 1993. - № 2. – Москва. – С. 32-35.
  14. Отдаленные последствия лечения злокачественных новообразований у детей / Валентей Л.В.,  Старовойтов В.А., Заева Г.Е.,  Лешкевич И.А., Зайцева Л.А.,  Зак Э.В.,  Бондарь И.В.,  Нечушкина И.В., Моисеенко Е.И. // Детская онкология. – 1994. -  №1. – Москва. – С. 9-13.
  15. Герминогенные опухоли / Нечушкина И.В.,  Шабанов  М.А. //  Настольная книга детского онколога. –  Москва. - «Параллель».  1994. – С. 161-164.
  16. Первые результаты применения радиохирургического лечения в комплексной терапии мягкотканных сарком у детей /  Нечушкин М.И.,  Иванова Н.М.,  Шароев Т.А.,  Каюмов Р.М., Нечушкина И.В. //  Вестник рентгенологии и радиологии. -  1996. - N 4. – С. 136-137. 
  17. Опухоли половых органов у детей /  Нечушкина И.В. // Детская онкология. Учебник для студентов медицинских ВУЗов. -  Москва. -  1997. С.  316-325.
  18. Опухоли женских половых органов / Нечушкина И.В. // Редкие опухоли у детей. – Душанбе. – 1997. – С. 63-76.
  19. Опухоли половых органов у девочек / Нечушкина И.В. // Вопросы онкологии. – 1997. - N4, том 43. – Санкт-Петербург. – С. 432-434.
  20. Злокачественные опухоли яичников у девочек /  Нечушкина И.В. // Российский онкологический журнал. -  1998. -№ 2. -  Москва. – С. 61-62.
  21. Некоторые показатели излеченности и качества жизни детей с онкологическими заболеваниями в Москве / Моисеенко Е.И.,  Валентей Л.В.,  Заева Г.Е.,  Зайцева Л.А.,  Зак Э.Б.,  Бойченко Е.И.,  Нечушкина И.В. // Педиатрия. – 1999. - № 3. - Москва.- С. 48-52.
  22. Диагностика герминогенных опухолей яичников у детей /  Нечушкина И.В., Кошечкина Н.А., Харитонова Т.В., Батурин Н.Ю. //  Вестник Российской академии медицинских наук. – 2000. - № 6. – Москва. - С 5-8.
  23. Разработка методов диагностики, показаний и противопоказаний для проведения органосохранного лечения злокачественных опухолей у детей / Лебедев В.И.,  Поляков В.Г.,  Пашков Ю.В.,  Шароев Т.А., Бондарь И.В., Валентей Л.В., Иванова Н.М., Бойченко Е.И., Чернова Н.В., Нечушкина И.В. // Методические рекомендации №8 Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. – 2001. - Москва. -  С. 1- 20.
  24. Современные возможности полихимиотерапии солидных злокачественных опухолей у детей / Дурнов Л.А., Поляков В.Г.,  Иванова Н.М.,  Бойченко Е.И., Шароев Т.А.,  Чернова Н.В.,  Лебедев В.И.,  Пашков Ю.В., Нечушкина И.В. // Вестник Российской академии медицинских наук. -  2001. - № 9. Москва. – С. 84-88.
  25. Опухоли яичников в детском возрасте / Нечушкина И.В. // Детская хирургия. - 2001. - №5. -  Москва. – С. 32-34.
  26. Опухоли гонад и пороки развития у детей / Нечушкина И.В. // Российский онкологический журнал. – 2002. - №4. –  Москва. -  С. 52-54.
  27. Опухоли половых органов у детей / Нечушкина И.В. //  Под ред. Л.А. Дурнова  Учебник, 2-е изд. Медицина,  Москва. – 2002. –  С. 398 - 412.
  28. Диагностика и тактика лечения детей с опухолями половых органов / Нечушкина И.В., Лебедев В.И.,  Кошечкина Н.А.,  Бондарь И.В.,  Валентей Л.В.,  Козлова В.М.,  Иванова Н.М.,  БойченкоЕ.И. // Методические рекомендации №14. -  Правительство Москвы. Комитет здравоохранения. – Москва. – 2002. -  С. 1 – 20.
  29. Пороки развития и опухоли гонад у детей / Нечушкина И.В. // Детская онкология. -  2003. - №1. – Москва, С.  29-34.
  30. Опухоли половых органов / Нечушкина И.В. // Руководство по детской онкологии. Под редакцией Л.А.Дурнова. «Миклош», Москва, 2003. – С.448-462
  31. Применение внутриполостной лучевой терапии в лечении рабдомиосаркомы влагалища и шейки матки / Синягина Ю.В.,  Нечушкин М.И., Нечушкина И.В. // Детская онкология.  – 2006. - №1. – Москва. – С.  25-29.
  32. Диагностика и лечение злокачественных герминогенных опухолей у детей / Нечушкина И.В., Кошечкина Н.А., Евстафиева М.М.,  Капкова О.А.,  Рубанский М.А. // Детская онкология. -  2006. -  №4. – Москва. – С.  71-75.
  33. Показатели здоровья детей в семьях, где один из родителей в детстве перенес онкологическое заболевание / Моисеенко Е.И., Заева Г.Е.,  Гавриленко Т.Ф.,  Козлова В.М., Нечушкина И.В., Шмаков Р.Г. // Детская онкология. -  2006. - №4. – Москва. – С. 63-70.
  34. Значение ультразвукового исследования в комплексной диагностике опухолей области мошонки у детей / Михайлова Е.В.,  Кошечкина Н.А.,  Волкова Л.Д., Нечушкина И.В. // Детская онкология. -  2008. -  №1. – Москва. -  С. 58-64.
  35. Детская  онкогинекология / Нечушкина И.В.,  Нечушкин М.И. // Лекции по онкогинекологии. Учебник для студентов. Под редакцией М.И.Давыдова, В.В.Кузнецова. - Москва. «МЕДпресс-информ». - 2009. – С. 392-419.
  36. Здоровье потомства лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний / Моисеенко Е.И., Заева Г.Е., Гавриленко В.М., Козлова В.М., Маякова С.А., Нечушкина И.В., Шмаков Р.Г. // Педиатрия. – 2009. – №4. – Москва. – С. 79 – 84.
  37. Rare tumors in children.  Nechushkina I.V., Durnov L.A., Rubchov B.A.,  Bondar I.V. , Chernova  N.V., Polyakov  V.G. // Medical and pediatric oncology. – 1991. - vol. 19, N.  5. - P. 367.
  38. Second  tumors among  people, who when children have been survived from cancer in Moscow  during  1978-1997 years Moiseenko E., Durnov L., Valentey L.,  Zaeva G., Zaytseva L., Zak E., Lebedev V., Makchonova L., Polyakov V., Mayakova S., Belkina B., Ivanova N., Boychenko E., Susuleva N., Kiselev A., Kozlova V., Koshechkina N., Volkova L., Nechushkina I.V. // Med. And Ped. Oncology, Intern. Society of Paediatr. Oncology. -  Monreal. – Canada. - September, 13-18. -  1999. – Vol. 33, N 3.  – P. 303.
  39. Emergency operations in children with ovarian germ cell tumors. Nechushkina I., Ryabov A., Kazantsev A., Rubansky M., Kerimov P., Evstafeva M., Kapcova O.  // . Pediatr Blood Cancer, 41st Annual conference of the international society of paediatric oncology, SIOP 2009, Sao Paulo, Brazil,  October 5-9. – 2009. – Vol. 53, N 5. – P. 750.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФП – альфа-фетопротеин

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

НИИ ДОГ – Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

НИИ КО – Научно-исследовательский институт клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

РОНЦ – Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХГ – хорионический гонадотропин

AR – androgen receptor, ген рецептора андрогенов

BEP – bleomycin, etoposide, cisplatin – блеомицин, этопозид, цисплатин

СА 125 –  cancer antigen, опухолевый маркер рака яичников

FIGO – International Federation of Gynecology and Obstetrics

MAKEI – etoposide, cisplatin, ifosfamide – этопозид, цисплатин, ифосфамид

POG/CCG – Pediatric Oncology Group and Children’s Cancer Group – детская онкологическая группа и детская группа по изучению рака

SRY – Sex determining region Y gene, ген Y-хромосомы, определяющий пол

VAB-6 – vinblastine, actinomycin D, bleomycin, cyclophosphamide, cisplatin – винбластин, дактиномицин, блеомицин, циклофосфамид, цисплатин

VAC – vincristine, actinomycin D, cyclophosphamide – винкристин, дактиномицин, циклофосфамид






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.