WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Виллевальде Светлана Вадимовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ОЦЕНКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Жанна Давидовна Кобалава академик РАМН, доктор медицинских наук, Валентин Сергеевич профессор Моисеев

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Николай Алексеевич Мухин профессор член-корреспонден РАМН, доктор медицинских Евгений Владимирович наук, профессор Шляхто доктор медицинских наук, профессор Григорий Павлович Арутюнов

Ведущая организация:

ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «25» июня 2009 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 при Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61, ГКБ №64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).

Автореферат разослан «_____»____________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор П.П.Огурцов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Обобщение результатов крупных эпидемиологических исследований позволило сформулировать широко признанную в настоящее время концепцию общего сердечно-сосудистого риска, который определяется как интегральная функция всех известных факторов риска (ФР) (Оганов Р.Г., 2007). В соответствии с современными международными и национальными рекомендациями по артериальной гипертонии (АГ) (ЕОК/ЕОАГ, 2007, ВНОК, 2008) категория сердечно-сосудистого риска определяет сроки начала медикаментозной антигипертензивной терапии и целевой уровень АД. В связи с этим раннее и точное выделение пациентов, имеющих высокий/очень высокий риск сердечнососудистых осложнений, приобретает первостепенное значение. Важнейшая роль в стратификации риска принадлежит выявлению субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ). Распределение больных по риску в большой степени определяется объемом обследования (Viazzi F., 2004, Cuspidi C., 2006, Leoncini G., 2008). Предложены алгоритмы рутинного (обязательного) и расширенного (рекомендуемого) обследования. Однако затратность и труднодоступность некоторых методик не позволяют выполнить полное обследование. Это, в свою очередь, определяет необходимость ранжирования методов оценки ПОМ по их значимости для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений. Важнейшая роль отводится не только выявлению, но и мониторированию субклинических органных поражений как критерию оценки эффективности антигипертензивной терапии (Devereux BB, 2004, Ibsen H., 2005, Olsen MH, 2006).

Наличие сахарного диабета (СД) 2 типа уже относит пациента с АГ к категории высокого/очень высокого сердечно-сосудистого риска. Маркеры субклинического ПОМ у данной подгруппы пациентов могут предопределять выбор антигипертензивной терапии и рассматриваться как суррогатные критерии ее эффективности (Кобалава Ж.Д., 2008, Morganti A., 2006, Basi S., 2008).

Последние действующие версии рекомендаций имеют ряд отличий от предыдущих: изменены критерии дислипидемии, введены показатели углеводного обмена как стратификационные ФР, исключен вчСРБ из ФР. Метаболический синдром – кластер ФР – приравнен к ПОМ. Значительную эволюцию претерпели диагностические критерии поражения почек, которое часто не распознается из-за существенного разрыва между рекомендациями и реальной клинической практикой. Так, определение микроальбуминурии (МАУ) не стало до сих пор рутинным. Установлено, что МАУ, протеинурия и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) являются независимыми предикторами сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а усугубление нарушений функционального состояния почек сопровождается увеличением сердечно-сосудистого риска (Моисеев В.С., 2007, Мухин Н.А., 2007). Все большее внимание привлекает альтернативный маркер функции почек цистатин С, как перспективный для выявления ранних нарушений функционального состояния почек именно при АГ и СД (Poge U., 2006; Beauvieux M.C., 2007; Pucci L., 2007). В связи с этим важен ответ на вопрос о том, как соотносится этот новый показатель с традиционными маркерами функции почек – креатинином, СКФ, МАУ.

Впервые в рекомендациях 2007/2008 г.г. появилась оценка ригидности аорты по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) с целью выявления субклинического ПОМ. Однако этот показатель не является единственным для оценки ригидности, сильно зависит от возраста, что определяет интерес к изучению характеристик отраженной волны как маркеров артериальной жесткости (McEniery CM, 2005, Boutouyrie P., 2008).

В последние годы развитие представлений о ремоделировании миокарда привело к появлению концепции непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) - синдрома, объединяющего структурнофункциональные и электрофизиологические изменения миокарда, ассоциированные с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом независимо от наличия критериев гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (de Simone G., 2002).

Однако его значение для стратификации по риску пока неопределенно. В то же время по данным исследования LIFE сохранение непропорционально высокой ММЛЖ на фоне лечения связано с ухудшением прогноза (Palmieri V., 2007).

Для улучшения прогноза пациентов с АГ, особенно с СД 2 типа, крайне важное значение имеет достижение контроля АД. Особое значение для оценки эффективности антигипертензивной терапии отводится амбулаторным методам регистрации АД. Сочетание клинического измерения АД и амбулаторных методов позволило выделить новые типы ответа на лечение, в частности, сформулировать концепцию скрытой неэффективности терапии (Pickering TG, 2002, Mancia G., 2006). Установлено, что больные со скрытой неконтролируемой АГ имеют столь же неблагоприятный прогноз, как и пациенты с явной неконтролируемой АГ, однако предикторы этого феномена не установлены (Bobrie G., 2004, Pierdomenico SD, 2005, Oikawa T., 2006).

Точные механизмы взаимосвязи почечной дисфункции, гипертонической васкулопатии и неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза не определены.

Не исключается роль субклинического воспаления. Фокус дискуссии сместился с роли субклинического воспаления при явных проявлениях атеросклероза и почечной недостаточности на самые ранние – субклинические нарушения (Singh D., 2007, Keller C., 2008). Очевидна важность оценки не только провоспалительных маркеров, но и их соотношения с антивоспалительными (Alexandraki K., 2006).

Среди антивоспалительных маркеров особое внимание привлекает адипонектин, продуцируемый жировой тканью, обладающий инсулинсенситизирующими и антиатерогенными свойствами (Weicek A., 2007; Wang Z.V., 2008). Таким образом, определение оптимального с клинической и фармако-экономической точки зрения алгоритма обследования пациентов с АГ для стратификации по сердечнососудистому риску сохраняет высокую актуальность.

Цель исследования. Определить оптимальный алгоритм обследования пациентов с неосложненной артериальной гипертонией с или без сахарного диабета 2 типа для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений и выделения обоснованных суррогатных критериев антигипертензивной и антидиабетической терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить последствия модификации и введения новых стратификационных факторов риска и признаков субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2003-2008 гг. для стратификации больных АГ по риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Изучить роль оценки функционального состояния почек для выделения групп больных высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Сопоставить значение разных методов оценки функционального состояния почек (микроальбуминурия, расчет клиренса креатинина, расчет скорости клубочковой фильтрации, основанный на концентрации креатинина или цистатина С в сыворотке крови) для выявления субклинического поражения почек и оценки сердечно-сосудистого риска в группах больных АГ с и без СД типа.

4. Установить закономерности изменений характеристик ригидности аорты в зависимости от возраста (индекса прироста центрального пульсового давления и скорости распространения пульсовой волны) с целью выделения наиболее информативного показателя субклинического поражения сосудистого русла в разных возрастных группах.

5. Изучить значение введения в стратификацию по риску и критерии оценки эффективности терапии нового подхода к оценке структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка с использованием расчета пропорциональности массы миокарда.

6. Определить оптимальные методы контроля АД для оценки эффективности антигипертензивной терапии в группах больных АГ с и без СД 2 типа.

7. Изучить ассоциации маркеров воспаления с выраженностью гипертонической васкулопатии (оцененной по характеристикам сосудо-двигательной функции эндотелия и эластичности аорты) и субклиническим поражением почек.

Научная новизна.

Проанализированы последствия и установлена разная значимость изменений и введения новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений больных с неосложненной АГ без СД.

К высоко значимым факторам относятся приравнивание кластера ФР – метаболического синдрома – к поражению органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек. К факторам с промежуточной значимостью относятся изменение критериев дислипидемии, введение параметров углеводного обмена как стратификационных факторов риска, СРПВ > 12 м/с как критерия поражения органов-мишеней, к менее значимым факторам – введение ЛПИ < 0,9 как критерия поражения органов-мишеней и исключение вчСРБ из стратификационных факторов риска.

Показано и обосновано значение микроальбуминурии как интегрирующего маркера поражения органов-мишеней у больных неосложненной АГ без СД: у пациентов с микроальбуминурией шанс наличия поражения любого другого органа-мишени в 19,5 раз выше в сравнении с пациентами без микроальбуминурии.

Показано, что определение микроальбуминурии и расчет скорости клубочковой фильтрации по уравнению MDRD имеют самостоятельное взаимодополняющее диагностическое значение, позволяют идентифицировать больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурических механизмы прогрессирования нефропатии при АГ с и без СД. Установлена большая значимость расчета скорости клубочковой фильтрации у женщин, чем у мужчин.

У больных АГ с СД впервые изучено диагностическое значение нового маркера функции почек - цистатина С - и сопоставлено с методами, основанными на концентрации креатинина в сыворотке и экскреции альбумина с мочой.

Определение цистатина С в 2,5 раза увеличивает категорию пациентов с наличием субклинического поражения почек.

Обосновано дифференцированное использование в зависимости от возраста характеристик ригидности аорты - индекса прироста центрального пульсового АД и скорости распространения пульсовой волны.

Показано высокое потенциальное значение нового маркера субклинического поражения сердца - непропорциональной массы миокарда левого желудочка – для стратификации по риску и как суррогатного критерия оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Описан феномен и установлены детерминанты скрытой неконтролируемой АГ.

Установлена гетерогенность воспалительного статуса у больных с неосложненной АГ без и с СД. Установлены ассоциации между плазменной концентрацией антивоспалительного и инсулинсенситизирующего цитокина адипонектина и функцией эндотелия и почек у больных с АГ и медикаментозно нелеченным СД. Показано непрерывное увеличение выраженности субклинического воспаления по мере ухудшения функционального состояния почек, начиная с самых ранних стадий почечной дисфункции.

Практическая значимость. Продемонстрировано, что для оптимизации алгоритма выявления субклинического поражения органов-мишеней и стратификации по риску сердечно-сосудистых осложнений больных АГ на первом этапе целесообразно оценивать наличие микроальбуминурии и расчетную скорость клубочковой фильтрации. Обнаружение МАУ свидетельствует о значительном увеличении шанса наличия ГЛЖ, увеличение толщины интимо-медиального слоя сонных артерий. Исследование индекса массы миокарда левого желудочка и толщины интимо-медиального слоя сонных артерий для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений показано пациентам, у которых определение альбуминурии и расчет СКФ не выявляют поражения органовмишеней.

Установлено, что определение микроальбуминурии и расчет скорости клубочковой фильтрации по уравнению MDRD имеют самостоятельное взаимодополняющее диагностическое значение. Наиболее оптимально сочетанное определение обоих показателей. Введение определения цистатина С потенциальнео может увеличить выявляемость субклинического поражения почек.

Показано, что для оценки ригидности аорты целесообразен дифференцированный выбор показателей в зависимости от возраста: у больных моложе 55 лет предпочтителен индекс прироста центрального пульсового АД, старше 55 лет – скорость распространения пульсовой волны.

Установлена высокая значимость непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка для стратификации по риску и как маркера резидуального поражения органов-мишеней.

Продемонстрирована целесообразность широкого использования самоконтроля АД для оценки эффективности и безопасности антигипертензивной терапии. Наиболее обосновано использование этого метода регистрации АД у больных с СД.

Показана гетерогенность воспалительного статуса у больных с АГ как с, так и без СД, что необходимо учитывать при выполнении исследований в этой области.

Положения, выносимые на защиту.

1. Изменения и введение новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по АГ 2007/2008 гг. обладают различным потенциалом для реклассификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений пациентов с неосложненной АГ без СД. Наиболее высоким значением обладает приравнивание кластера ФР – метаболического синдрома – к поражению органов-мишеней и изменение критериев субклинического поражения почек.

2. Микроальбуминурия и СРПВ >12 м/с являются интегрирующими показателями наличия субклинического поражения органов-мишеней у больных АГ без СД.

Микроальбуминурия значительно превосходит СРПВ >12 м/с, ГЛЖ, ТИМ > 0,мм по предсказывающей способности в отношении наличия других субклинических органных изменений.

3. У больных АГ с и без СД для выявления субклинического поражения почек необходим расчет клиренса креатинина, скорости клубочковой фильтрации и определение отношения альбумин/креатинин в разовой порции мочи.

Определение концентрации в сыворотке нового маркера функции почек – цистатина С – позволяет чаще выявлять субклиническое поражение почек в сравнении с методами, основанными на уровне креатинина и определении экскреции альбумина с мочой.

4. Информативность индекса прироста центрального пульсового АД и скорость распространения пульсовой волны для характеристики ригидности аорты зависит от возраста.

5. Потенциальное введение непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка в критерии субклинического поражения сердца обладает высокой значимостью для повышения категории риска у больных АГ без СД и увеличивает пропорцию больных с резидуальным поражением органовмишеней при достижении целевого уровня АД.

6. У больных с АГ и СД имеется непрерывная взаимосвязь между выраженностью субклинического воспаления и ухудшением функционального состояния почек по концентрации цистатина С. При субклиническом нарушении функции почек существует независимая обратная связь антивоспалительного цитокина адипонектина и скорости клубочковой фильтрации.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы учтены при составлении Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России «Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска». Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ №(г. Москва) и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней, кафедре факультетской терапии, кафедре кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 15 января 2009 г.

Материалы по теме диссертации доложены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), II Всероссийской научно–практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» (Москва, 2006), III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» (Казань, 2007), Всероссийском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» (Москва, 2007), II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс:

консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), XVI Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Мадрид, 2006), XVII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Милан, 2007), XVIII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (Берлин, 2008).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано печатных работ, в том числе 21 работа в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, иллюстрирована 33 рисунками и 35 таблицами. Список литературы включает отечественных и 311 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В работе обобщены данные научной работы клиники внутренних болезней РУДН как специализированного центра по проблемам АГ. Исследование выполнено как одномоментное, были включены пациенты с неосложненной АГ, т.е. пациенты без установленных заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (734 чел) (табл. 1).

Таблица 1.

Клинико-демографическая характеристика больных артериальной гипертонией Показатель АГ без СД (n=576) АГ с СД (n=158) Пол (м/ж), n (%) 291 (50,5%)/285 (49,5%) 82 (51,9)/76 (48,1) Возраст, годы 56,2±0,53,0±1,Длительность АГ, годы 4,1±0,1 5,5±0,Длительность СД, годы - 2,3±0,Курение, n (%) 219 (38,0) 48 (30,4) Абдоминальное ожирение, n (%) 350 (60,8) 102 (64,6) ИМТ, кг/м2 29,4±2,4 31,5±3,САД/ДАД, мм рт.ст.

155,9±12,2/98,8±10,8 138,2±13,7/82,0±11,Креатинин, мкмоль/л 81,5±1,94,3±1,СКФ (MDRD), мл/мин/1,73 м2 81,7±19,69,4±15,ККр (Кокорофта-Гаулта), мл/мин 96,7±22,1 104,3±29,Общий холестерин, ммоль/л 5,9±0,1 5,8±0,ХС-ЛНП, ммоль/л 3,7±0,1 3,6±0,ХС-ЛВП, ммоль/л 1,2±0,1 1,2±0,ТГ, ммоль/л 1,7±0,1 2,4±0,Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 9,1±0,5,2±0,HbA1c, % - 7,8±0,Инсулинорезистентность, n (%) 118 (74,7) Среди них на основании анамнеза, обследования с выполнением ОГТТ 1больных образовали группу АГ с СД. Сравнение групп больных с и без СД не являлось целью исследования. Не включали пациентов с вторичной АГ, нарушениями ритма, симптомными состояниями, требующими терапии, острыми и хроническими воспалительными заболеваниями. Выполнялось обязательное и расширенное обследование в соответствии с рекомендациями 2003 г.

Дополнительно оценивали воспалительный и окислительный статус, определяли МАУ, СРПВ, лодыжечно-плечевой андекс (ЛПИ). Только у больных с СД определяли уровень цистатина С и адипонектина.

Для оценки функционального состояния почек исследовали креатинин сыворотки методом Jaffe, рассчитывали клиренс креатинина (ККр) по формуле Кокрофта-Гаулта, СКФ - по сокращенной формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). В образце утренней мочи определяли отношение концентрации альбумина и креатинина (А/Кр), критерием микроальбуминурии (МАУ) считали его значение 22 мг/г для мужчин и 31 мг/г для женщин, подтвержденное в двух из трех анализов с интервалом 7-10 дней при отсутствии повышения температуры тела и признаков инфекции мочевыводящих путей. Концентрацию цистатина С (только у больных СД) определяли нефелометрическим методом. Признаками субклинического поражения почек считали: креатинин сыворотки 107-1мкмоль/л у женщин, 115-133 мкмоль/л у мужчин, МАУ, снижение ККр < 60 мл/мин или СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 м2, уровень цистатина С >1,0 мг/л.

Для оценки субклинического поражения сосудистого русла оценивали толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий, скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ).

При цветовом дуплексном сканировании экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий по стандартной методике на аппарате Vivid 7 (GE, США) при помощи линейного датчика с частотой 7,5 мГц определяли ТИМ в дистальных отделах обеих общих сонных артерий на отрезке в 1,0 см от места бифуркации по задней стенке. Бляшку определяли как увеличение ТИМ >1,3 мм или локальное утолщение ТИМ на 50% относительно соседних участков в области бифуркации или внутренней сонной артерии. Эластические свойства аорты определяли методом плетизмографии (VaSera И-1000, Fukuda Denshi Co.Ltd, Япония) или апланационной тонометрии (Sphygmocor, AtCor, Австралия) по СРПВ между сонной и бедренной артериями. Лодыжечно-плечевой индекс определяли на аппарате VaSera И-1000. Субклиническое поражение артерий диагностировали при выявлении толщины ТИМ >0,9 мм или атеросклеротической бляшки, СРПВ от сонной к бедренной артерии >12 м/с, ЛПИ <0,9. Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали по величине ЭЗВД ПА в пробе с реактивной гиперемией и ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином (датчик 10,0 МГц, VIVID 7, GE, США) по стандартной методике (Celermajer D.S., 1994). При ЭЗВД ПА <10% или вазоконстрикции диагностировали эндотелиальную дисфункцию.

Для выделения наиболее информативных характеристик эластических свойств аорты в зависимости от возраста анализировали пульсовую волну с помощью прибора SphygmoCor (AtCor Medical, Австралия). Регистрация пульсовой волны на лучевой артерии осуществлялась методом апланационной тонометрии.

Центральная пульсовая волна в аорте рассчитывалась автоматически программным обеспечением прибора с использованием обратной генерализованной преобразующей функции. С целью калибровки центрального давления измерялось АД на плече с помощью автоматического сфигмоманометра (AND, Япония) после 10-минутного отдыха пациентов в положении лежа.

Для оценки структурно-функционального состояния сердца выполняли запись стандартной ЭКГ в 12 отведениях (MAC5500, GE, США) и эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). ЭКГ критериями ГЛЖ считали индекс Соколова-Лайона (SV1+RV5-6) >38 мм, Корнельское произведение ((RAVL+SV5) мм x QRS мс) >2440 мм х мс. ЭхоКГ выполнялось на аппарате VIVID-7 (GE, США). Фактическую ММЛЖ рассчитывали в двухмерном режиме по R. Devereux и N. Reicheck в соответствии с Penn-convention:

ММЛЖ = 0,80х[1,04 x {(ТЗСЛЖ + ТМЖП + КДР) – КДР}] + 0,6 (г) и индексировали к площади поверхности тела. Критерием ГЛЖ считали значения ИММЛЖ 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин. Должную ММЛЖ определяли по формуле de Simone et al:

ММЛЖ=55,37+6,64 х рост, м2,7 + 0,64 х УН – 18,07 х коэффициент пола, где коэффициент пола для мужчин принимался равным 1, для женщин 2.

Ударная нагрузка определялась как ЭхоКГ-САД х УО х 0,0144, где УО – ударный объем, ЭхоКГ-САД - систолическое АД во время ЭхоКГ (среднее значение двух измерений АД с интервалом 1 мин в положении лежа в конце выполнения ЭХОКГ). По отношению фактической ММЛЖ к должной рассчитывали коэффициент диспропорциональности (КД) ММЛЖ, выраженный в процентах.

Непропорционально высокой ММЛЖ считали значения КД >128%.

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии проводилось самостоятельное измерение АД пациентами дома (СКАД) с использованием валидированных автоматических приборов с возможностью запоминания результатов измерения. После обучения навыкам СКАД пациенты выполняли по два измерения АД утром и вечером в течение 7 последовательных дней. Первые два дня из анализа исключались. Анализировались данные последовательных дней, включая выходные (20 измерений). Критериями контролируемой АГ считали клиническое АД <140/<90 мм рт.ст. (<130/<80 мм рт.ст. у больных с СД), уровень домашнего АД при СКАД <135/<85 мм рт.ст. (<130/<80 мм рт.ст. у больных с СД).

Повышенное АД при домашнем измерении при нормальных клинических значениях АД расценивалось как скрытая неэффективность лечения.

Воспалительный статус оценивали на основании определения концентрации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-) иммуноферментным методом, адипонектина - радиоиммунным, вчСРБ иммунометрическим тестом с использованием набора IMMULITE. Окислительный статус оценивали при спектрофлуометрии по концентрации МДА в реакции с тиобарбитуровой кислотой и белковых SH-групп в реакции с дитиотриснитробензойной кислотой.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Данные приведены в виде M±, где M – среднее значение, – среднеквадратичное отклонение среднего значения. При сравнении средних значений использовался двусторонний t-критерий Стьюдента.

Достоверность различий в частотном распределении оценивали по критерию Фишера. Оценку достоверности различий между группами проводили при помощи непараметрического критерия Мана-Уитни, различия в одной группе в разных точках – по критерию Вилкоксона. Корреляционный анализ проводился при помощи вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмана (r). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа.

Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение последствий изменений и введения новых стратификационных факторов риска и признаков субклинического поражения органов-мишеней в рекомендациях по артериальной гипертонии 2003-2008 гг. для стратификации больных АГ по риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

В действующих рекомендациях по АГ 2007/2008 гг. получила дальнейшее развитие концепция оценки общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от величины АД, наличия или отсутствия сопутствующих ФР, ПОМ, СД и ассоциированных клинических состояний. По сравнению с предыдущей версией 2003/2004 гг., из стратификационных ФР был исключен вчСРБ, введены критерии дисгликемии, изменились критерии дислипидемии, наличие МС было приравнено к ПОМ, было введены критерии ПОМ по СРПВ и ЛПИ, дополнены критерии ПОМ для оценки функции почек. При стратификации больных АГ без СД по риску сердечно-сосудистых осложнений в соответствии с рекомендациями 2003/2004 гг.

55% пациентов отнесены к категории высокого/ очень высокого риска. Повышение вчСРБ >1 мг/дл выявлено у 51 пациента (8,9%). Исключение вчСРБ из стратификационных ФР не изменило распределение по риску: понижена категория риска у 1,6% пациентов высокого/очень высокого риска (табл. 2).

При использовании новых критериев дислипидемии количество пациентов с данным состоянием увеличилось с 347 человек (60,2%) до 492 (85,4%), в результате 8,5% пациентов низкого/среднего риска были отнесены к категории высокого/очень высокого риска. Относительно небольшое значение изменений критериев дислипидемии для реклассификации больных АГ по риску, наиболее вероятно, обусловлено высокой частотой сочетания нарушений липидного обмена с другими ФР и ПОМ: дислипидемия по новым критериям выявлялась у пациентов, уже имеющих высокий/очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Сопоставимую ценность имело введение параметров углеводного обмена в стратификационные ФР: 8,9% больных АГ без СД низкого/среднего риска после оценки состояния углеводного обмена были отнесены к категории высокого/очень высокого риска. Частота нарушенной гликемии натощак составила 8,9%, нарушенной толерантности к глюкозе - 9,2%. Усиление позиций метаболического синдрома как кластера ФР, приравнивание его к ПОМ значительно изменяет распределение больных по риску: каждый второй пациент (50,2%) низкого/среднего риска был реклассифицирован в категорию высокого/очень высокого риска. Частота метаболического синдрома составила 47,7%.

Внесение дополнительных характеристик, свидетельствующих о поражении артерий, имело различное значение для стратификации больных АГ по риску.

Увеличение СРПВ >12 м/с выявлено у 148 (25,7%) пациентов, снижение ЛПИ <0,– у 35 (6,1%). Включение СРПВ >12 м/с в критерии субклинического ПОМ сопровождалось повышением категории риска у 15,6% пациентов низкого/среднего риска. Следует отметить, что методы определения данного показателя в настоящее время ограниченно доступны в реальной клинической практике. Напротив, учет величины ЛПИ не оказал значимого влияния на распределение больных по риску:

лишь 1,5 пациентов низкого/среднего риска были реклассифицированы. Снижение ЛПИ <0,9 свидетельствует, как правило, уже об облитерирующем поражении артерий нижних конечностей, расценивается как косвенный признак выраженного атеросклероза и встречается у пациентов, уже отнесенных к категории высокого/очень высокого риска на основании рутинного обследования. Этим объясняется продемонстрированная в настоящем исследовании низкая значимость введения ЛПИ <0,9 в критерии поражения органов-мишеней для стратификации больных неосложненной АГ по риску.

Таблица 2.

Стратификация больных артериальной гипертонией без сахарного диабета по риску развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от критериев Низкий Средний Высокий Очень риск, n (%) риск, n (%) риск, n (%) высокий риск, n (%) Рекомендации по АГ 2003/2004 гг. 51 (8,9) 208 (36,1) 258 (44,8) 59 (10,2) Рекомендации по АГ 2007/2008 гг.

Изменение стратификационных факторов риска Исключение вчСРБ из ФР 51 (8,9) 213 (37,0) 253 (43,9) 59 (10,2) Изменение критериев 25 (4,3) 212 (36,8) 280 (48,6) 59 (10,2) дислипидемииВведение характеристик 51 (8,9) 185 (32,1) 281 (48,8) 59 (10,2) нарушений углеводного обменаИзменение критериев поражения органов-мишеней Приравнивание метаболического 51 (8,9) 78 (13,5) 388 (67,4) 59 (10,2) синдрома3 к ПОМ Введение СРПВ > 12 м/с как 51 (8,9) 168 (29,2) 298 (51,7) 59 (10,2) критерия ПОМ Введение ЛПИ < 0,9 как критерия 51 (8,9) 204 (35,4) 262 (45,5) 59 (10,2) ПОМ Изменение критериев ПОМ при 40 (6,9) 73 (12,7) 404 (70,1) 59 (10,2) оценке функции почекПримечание: 1- 2003/2004: ОХС >6,5 и/или ХС-ЛВП <1,0 у муж, <1,2 у жен и/или ХС-ЛНП >4,ммоль/л. 2007/2008: ОХС >5,0 и/или ХС-ЛВП <1,0 у муж, <1,2 у жен и/или ХС-ЛНП >3,0, и/или ТГ>1,7 ммоль/л. Глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102-125 мг/дл), отличающийся от нормы глюкозотолерантный тест. 3 Абдоминальное ожирение (ОТ >94 см для муж и >80 см для жен) в сочетании с 2 из дополнительных критериев: АД 140/90 мм рт.ст., ХС-ЛНП >3,0, ХС ЛВП <1,0 для муж или <1,2 для жен, ТГ >1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак 6,1 ммоль/л, нарушенная толерантность к глюкозе. 4 креатинин 115-133 мкмоль/л для муж, 107-124 мкмоль/л для жен, СКФ <60 мл/мин/1.73 м2 (MDRD), ККр <60 мл/мин (формула Кокорофта-Гаулта), МАУ 30-300 мг/сут, отношение А/Кр в моче 22 мг/г (2.5 мг/ммоль) для муж и 31 мг/г (3.5 мг/ммоль) для жен.

Высокую значимость для реклассификации больных АГ без СД по риску имело включение в перечень сниженной расчетной СКФ или ККр (оцениваемым, соответственно, по формулам MDRD и Кокрофта-Гаулта) - частота нарушения функции почек, соответствующего категории ПОМ, составила 37,5%. Учет диагностического снижения СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 м2 приводил к повышению категории риска у 56,4% пациентов низкого/среднего риска. Важнейшим достоинством расчетных методик оценки функционального состояния почек является также их общедоступность, незатратность, возможность автоматического представления результатов в лабораторных отчетах.

Таким образом, установлена различная значимость изменений и введения новых стратификационных ФР и критериев субклинического ПОМ для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений больных неосложненной АГ без СД. К высоко значимым факторам относятся приравнивание метаболического синдрома к ПОМ и изменение критериев субклинического поражения почек. Промежуточную значимость имеет изменение критериев дислипидемии, введение параметров углеводного обмена как стратификационных ФР, СРПВ >12 м/с как критерия ПОМ. Наименее значимым фактором является исключение вчСРБ из стратификационных ФР и введение ЛПИ <0,9 как критерия ПОМ.

Изучение значения оценки функционального состояния почек в сравнении с оценкой других органов-мишеней для выделения групп больных высокого/очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая ассоциацию мультиорганного поражения с худшим прогнозом, рекомендуется выявлять субклиническое поражение различных органов-мишеней (сердце, сосуды, почки, головной мозг). Полное обследование с использованием инструментальных методик зачастую труднодоступно, затратно, требует специально обученного персонала. Для определения роли исследования функции почек в сопоставлении с методами оценки других органов-мишеней для стратификации больных неосложненной АГ по риску развития сердечнососудистых осложнений было проанализировано 5 сценариев обследования:

1) рутинное обследование (креатинин сыворотки, липидный спектр, глюкоза, оценка наличия метаболического синдрома, ЭКГ);

2) рутинное обследование с определением альбуминурии и расчетом СКФMDRD для выявления пациентов с субклиническим поражением почек;

3) рутинное обследование с дуплексным сканированием сонных артерий для оценки ТИМ и/или наличия атеросклеротических бляшек;

4) рутинное обследование с определением СРПВ от сонной к бедренной артерии;

5) рутинное обследование с ЭхоКГ для выявления пациентов с ГЛЖ.

Частота субклинического поражения почек, ЭхоКГ ГЛЖ, ТИМ >0,9 мм и/или атеросклеротических бляшек, СРПВ >12 м/с составила 37,5%, 46,3%, 23,6% и 25,7%, соответственно. В сравнении с рутинным обследованием пропорция пациентов низкого/среднего риска, реклассифицированных в категорию высокого/очень высокого риска, достоверно увеличилась при включении в алгоритм обследования определения экскреции альбумина с мочой и расчета СКФMDRD (p<0,001). Алгоритмы инструментального обследования, направленные на выявление субклинического поражения сердца и сосудов, в сравнении с рутинным обследованием также достоверно изменяли распределение пациентов по риску, однако значимо не увеличивали пропорцию пациентов высокого/очень высокого риска, выделенную при поиске субклинического поражения почек дешевыми и общедоступными лабораторными методами (рис. 1).

Ранее установлена связь нарушения функционального состояния почек с ухудшением сердечно-сосудистого прогноза (Ruilope LM, 2001, Schillaci G., 2001, Whastell K., 2003). В данной работе наличие субклинического поражения почек у больных неосложненной АГ ассоциировалось с проатерогенными состояниями.

100% 80% 56,57,59,62,60% 40% 43,42,20% 40,37,0% Рутинное Рутинное Рутинное Рутинное Рутинное обследование обследование обследование + обследование + обследование + + МАУ + СКФ ТИМ СРПВ ЭХО КГ Низкий/средний риск Высокий/очень высокий риск Рисунок 1. Стратификация больных артериальной гипертонией без сахарного диабета по риску развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от объема обследования Пациенты с субклиническим поражением почек в сравнении с пациентами без нарушения функции почек были старше (60,4±3,0 и 51,9±1,3 лет, p<0,01), характеризовались более высокими значениями ИМТ (31,8±2,3 и 28,9±1,3 кг/м2, p<0,05), ОХС (6,2±0,4 и 5,6±0,1 ммоль/л, p<0,05), ХС-ЛНП (3,9±0,3 и 3,4±0,ммоль/л, p<0,05), систолического АД (158±18 и 145±10 мм рт.ст., p<0,05).

Ухудшение функционального состояния почек ассоциировалось с большей выраженностью субклинического поражения сердца и сосудов. У пациентов с субклиническим поражением почек по сравнению с больными без нарушения функции почек обнаружены более высокие ИММЛЖ (133±22 и 118±18 г/м2, p<0,05), ОТС (0,46±0,09 и 0,41±0, p<0,05), ТИМ (0,79±0,22 и 0,67±0,18 мм, p<0,05), СРПВ (11,3±1,6 и 9,2±1,4 м/с, p<0,05); чаще выявлялась ГЛЖ (2=22,5; p<0,01), ТИМ >0,9 мм и/или атеросклеротические бляшки (2=17,4; p=0,01), СРПВ >12 м/с (2=14,8; p=0,02). Установлена обратная корелляционная связь СКФMDRD с ИММЛЖ (r=-0,28; p<0,001), ОТС (r=-0,22; p=0,02), ТИМ (r=-0,19; p=0,04).

Обнаружена прямая корелляционная связь между экскрецией альбумина с мочой и ИММЛЖ (r=0,46; p<0,001), ОТС (r=0,31; p<0,01), СРПВ (r=0,34; p<0,001), ТИМ (r=0,38; p<0,001).

Результаты множественного регрессионного анализа свидетельствуют о том, что МАУ является интегральным маркером субклинического поражения органовмишеней. Шанс наличия субклинического поражения сердца и/или сосудов у пациентов с МАУ в 19,5 раз выше по сравнению с пациентами, не имеющими МАУ. МАУ значительно превосходит СРПВ >12 м/с, ГЛЖ, ТИМ >0,9 мм по предсказывающей способности в отношении наличия других субклинических органных изменений (табл. 3).

Таким образом, установлено, что расширенное обследование с применением инструментальных методик для выявления субклинического поражения сердца и сосудов не позволяет значимо изменять стратификацию больных неосложненной АГ по риску, выполненную на основании сочетанного определения экскреции альбумина с мочой и расчета СКФ по формуле MDRD.

Таблица 3.

Шанс наличия любого другого субклинического поражения органов-мишеней по результатам множественного регрессионного анализа Показатель ОШ (95% ДИ) p Микроальбуминурия 19,5 (5-82) <0,0СРПВ 7,25 (3-16) <0,0ГЛЖ 2 (3-4) 0,ТИМ >0,9 мм 2 (3-4) 0,Показано значение МАУ как интегрального маркера субклинического поражения органов-мишеней. Полученные результаты отражают возможные патогенетические механизмы возрастания сердечно-сосудистого риска у пациентов с нарушением функционального состояния почек, согласуются с концепцией кардиоренального континуума, подразумевающей общность механизмов формирования и прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы и почек.

Сопоставление различных методов оценки функционального состояния почек для выявления их субклинического поражения и оценки сердечно-сосудистого риска.

Определение только концентрации креатинина сыворотки ограниченно информативно для оценки состояния функции почек. У больных АГ без СД небольшое повышение креатинина сыворотки, соответствующее категории поражения органов-мишеней, выявлено у 90 (15,6%) пациентов (табл. 4).

Сочетание определения креатинина, МАУ, расчета СКФMDRD позволило обнаружить субклиническое поражение почек у 37,5% пациентов, в то время как использование расчета ККр по формуле Кокрофта-Гаулта вместо СКФMDRD указывало на субклиническое поражение почек только у 22,4% больных АГ без СД. Расчет СКФ по формуле MDRD значительно чаще выявляет субклиническое поражение почек у женщин, чем у мужчин.

Таблица 4.

Частота выявления субклинического поражения почек у больных артериальной гипертонией без сахарного диабета в зависимости от критериев и пола Критерий субклинического поражения Всего, Мужчины, Женщины, почек n (%) n (%) n (%) Незначительное повышение Кр 90 (15,6) 42 (14,4) 48 (16,8) МАУ 41 (7,1) 22 (7,6) 19 (6,7) ККр < 60 мл/мин 34 (5,9) 10 (3,4) 24 (8,4) СКФMDRD < 60 мл/мин/1,73 м2 162 (28,1) 27 (9,3) 135 (47,4)* Кр + ККр < 60 мл/мин 90 (15,6) 42 (14,4) 48 (16,8) Кр + СКФMDRD < 60 мл/мин/1,73 м2 177(30,7) 42 (14,4) 135 (47,4)* Кр + ККр < 60 мл/мин + МАУ 129 (22,4) 61 (21,0) 68 (23,9) Кр + СКФMDRD < 60 мл/мин/1,73 м2 + МАУ 216 (37,5) 61 (21,0) 155 (54,4)* Примечание: * p<0,05 – достоверность различий между мужчинами и женщинами В настоящее время активно изучается цистатин С - альтернативный креатинину маркер для раннего выявления гипертонической и диабетической нефропатии, обладающий рядом преимуществ не только как диагностический, но и прогностический фактор (Levin A, 2005, Tanaka A., 2007). В данной работе диагностическое значение цистатина С сопоставлено с методами, основанными на концентрации креатинина в сыворотке и экскреции альбумина с мочой, у больных АГ и СД с нормальным уровнем креатинина. Использование формулы MDRD для оценки СКФ позволило почти в 2 раза чаще выявлять субклиническое поражение почек, чем расчет ККр по формуле Кокрофта-Гаулта, и было сопоставимо с ценностью выявления МАУ (рис. 2). Повышение цистатина С >1,0 мг/л в сыворотке крови отмечалось у 59 больных (37,3%). Уровень цистатина С в сыворотке составил 0,91±0,02 мг/л. В отличие от концентрации креатинина в сыворотке, для цистатина С не обнаружено различий в зависимости от пола. У больных с повышенным цистатином С по сравнению с пациентами, имеющими его нормальный уровень, выявлены достоверно более низкие значения СКФMDRD (68,0±4,0 и 89,0±2,0 мл/мин/1,73 м2; p<0,001). Подобных различий для ККр не обнаружено (соответственно, 97,0±15,3 и 114,7±4,8 мл/мин; p>0,05). При проведении корреляционного анализа выявлена положительная связь цистатина С с креатинином (r=0,62, p<0,001), отрицательная связь цистатина С с СКФMDRD (r=0,72, p<0,001). Не обнаружено взаимосвязи между концентрацией цистатина С с ККр. Дополнение определения СКФMDRD и МАУ исследованием цистатина С повышает возможность выявления субклинического поражения почек с 16,5% до 43,1% (рис. 2).

43,37,% 16,13,8,7,4,Рисунок 2. Частота выявления субклинического поражения почек у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом в зависимости от методов исследования и их сочетания Таким образом, определение концентрации в сыворотке цистатина С позволяет более часто выявлять субклиническое поражение почек у больных АГ и СД, чем методы, основанные на определении концентрации креатинина сыворотки и экскреции альбумина с мочой. Однако, принимая во внимание стоимость и доступность методов, оптимальной информативностью обладает сочетанное определение СКФMDRD и МАУ.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о наличии протеинурического и непротеинурического пути прогрессирования диабетической р У У У С С D К А А А R н н К М М D М и и т т + + M а а р D т т К Ф R с с К К и D и С Ц Ц M + У Ф К А С М + D R D M Ф К С нефропатии, что подтверждается выявлением сниженной СКФ у пациентов с нормоальбуминурией (MacIsaac RJ, 2004, Jerums G., 2008). В настоящей работе диагностически значимое снижение СКФMDRD также очень редко сочеталось с МАУ у больных АГ вне зависимости от наличия СД (рис 3). Только у 7 (0,9%) пациентов АГ без СД и 2 (1,3%) больных АГ и СД снижение СКФMDRD <мл/мин/1,73 м2 выявлялось одновременно с МАУ. Не выявлено различий по уровню креатинина, ККр или СКФMDRD в зависимости от наличия МАУ. Не установлено корреляционной взаимосвязи между экскрецией альбумина с мочой и ККр или СКФMDRD.

АГ без СД (n=576) АГ с СД (n=158) СКФMDRD<60 мл/мин/1.73 мn=1СКФMDRD<60 мл/мин/1.73 мМАУ МАУ n=n=n=n=11 n=n=155 n=n=2 (8.7%) n=7 (3.6%) Рисунок 3. Независимое значение микроальбуминурии и расчетной СКФ для выявления субклинического поражения почек у больных артериальной гипертонией.

Таким образом, определение МАУ и расчет СКФMDRD имеют самостоятельное диагностическое значение, позволяют идентифицировать группы больных с патогенетически разным поражением почек, отражают протеинурический и непротеинурический механизмы прогрессирования нефропатии. МАУ является общепризнанным маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции, свидетельствует о структурно-функциональном нарушении клубочкового аппарата почек. Наиболее оптимальным представляется их совместное использование.

Признав роль маркеров функционального состояния почек для оценки сердечнососудистого риска и прогноза у больных АГ, следует рассматривать их как особую терапевтическую мишень и суррогатный критерий эффективности антигипертензивной терапии. Независимое значение МАУ и СКФMDRD делает необходимым поиск нефропротективных стратегий, эффективных не только в отношении замедления прогрессирования протеинурии, но и в отношении интерстициального повреждения, сопровождающегося снижением СКФ.

Изучение закономерностей изменений характеристик ригидности аорты в зависимости от возраста с целью выделения наиболее информативного показателя субклинического поражения сосудистого русла в разных возрастных группах.

Анализ закономерностей изменений с возрастом центрального и периферического АД подтвердил рост периферического пульсового АД в возрасте старше 55 лет и выявил практически прямую линейную взаимосвязь между возрастом и центральным пульсовым АД (рис.4). Однако, для основных детерминант уровня центрального ПД (характеристики отраженной волны - индекса прироста центрального ПД и показателя ригидности аорты – скорости распространения пульсовой волны на каротидно-бедренном сегменте) выявлен нелинейный характер взаимосвязи с возрастом. Более быстрый рост индекса прироста у людей моложе лет позволяет предполагать, что этот показатель может быть более чувствительным маркером «старения» сосудов у этой категории людей. Отчетливое ускорение прироста СРПВ у людей старше 55 лет позволяет предполагать его большую чувствительность в этой возрастной группе. Выявленные закономерности не зависели от пола и наличия СД. Таким образом, поскольку оба показателя являются характеристиками ригидности аорты, представляется целесообразным дифференцированный подход к их использованию в зависимости от возраста.

Рисунок 4. Возрастная динамика показателей периферического и центрального АД, индекса прироста центрального пульсового АД и скорости распространений пульсовой волны в аорте больных АГ (n=129) пСАД – периферическое систолическое АД, пДАД – периферическое диастолическое АД, цСАД – центральное систолическое АД Изучение значения введения в стратификацию по риску и критерии оценки эффективности терапии расчета пропорциональности массы миокарда.

Среди новых маркеров субклинического поражения сердца рассматривается пропорциональность ММЛЖ. Частота непропорционально высокой ММЛЖ у больных АГ без и с СД составила 64,2% и 84,8%, соответственно. Потенциальное введение непропорционально высокой ММЛЖ в критерии субклинического поражения сердца обладает высокой значимостью для повышения категории риска у больных АГ без СД: 151 (58,3%) пациент низкого/среднего риска может быть реклассифицирован в категорию высокого/очень высокого риска.

Динамика ГЛЖ и пропорциональности ММЛЖ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии в течение 1 года с достижением целевого АД изучена у 201 больного АГ (из них 22 (10,9%) пациента с СД). Истинный регресс ГЛЖ (ИММЛЖ ниже диагностических критериев, КД <1,28) наблюдался у (14,9%) пациентов, истинно устойчивая ГЛЖ (ИММЛЖ выше диагностических критериев, КД >1,28) – у 81 (40,3%). ГЛЖ с пропорциональной ММЛЖ (ИММЛЖ выше диагностических критериев, КД <1,28) выявлена у 18 (9,0%) больных.

Особый интерес представляет подгруппа пациентов с отсутствием диагностических критериев ГЛЖ, но имеющих непропорционально высокую ММЛЖ (КД >1,28) – 72 (35,8%) пациента. Этих пациентов следует рассматривать как пациентов с резидуальным поражением органов-мишеней, характеризующихся высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Изучение оптимальных методов контроля АД для оценки эффективности антигипертензивной терапии.

Для достижения и поддержания целевых уровней АД важное значение имеет как коррекция антигипертензивной терапии в зависимости от ее эффективности и безопасности, так и приверженность пациента полученным рекомендациям.

Измерение АД пациентом в домашних условиях позволяет оценить степень контроля АД за пределами кабинета врача и повысить приверженность пациента изменениям образа жизни и соблюдению режима приема препаратов (Ogedegbe G., 2006). Оценка эффективности антигипертензивной терапии с использованием домашнего измерения АД выполнена у 237 больных АГ (из них 76 пациентов с СД), получающих антигипертензивную терапию в течение 6 мес, с достижением целевых уровней клинического АД на протяжении 3 мес. У 10,1% пациентов отмечались повышенные значения АД на приеме у врача при нормальных величинах АД в домашних условиях. Из 176 больных с контролируемой по данным «офисных» измерений АГ у 28 пациентов (15,9%) выявлена скрытая неконтролируемая АГ, пропорция пациентов с неконтролируемой АГ увеличилась с 15,6% до 27,4%. (рис.5 ).

СКАД, мм рт.ст.

135/85 (АГ без СД) Скрытая Истинная 130/80 (АГ c СД) неконтролируемая АГ неконтролируемая АГ n=28 (11,8%) n=37 (15,6%) Ложная Истинная контролируемая <135/<85 (АГ без СД) неконтролируемая АГ АГ <130/<80 (АГ c СД) (эффект белого халата) n=148 (62,4%) n=24 (10,1%) <140/<90 (АГ без СД) 140/90 (АГ без СД) <130/<80 (АГ с СД) 130/80 (АГ с СД) АД клиническое, мм рт.ст.

Рисунок 5. Распределение больных артериальной гипертонией в зависимости от контроля АД при домашнем и клиническом измерении на фоне антигипертензивной терапии (n=237).

Важное значение имеет подтверждение феномена скрытой АГ. Анализ данных наблюдения показал незначительный рост скрытой неконтролируемой АГ с 11,8% (n=28) до 13,9% (n=33) при повторных оценках с интервалом 1 мес на фоне постоянной антигипертензивной терапии, при этом изменения происходили за счет снижения клинического и относительного постоянства домашнего АД. Анализ индивидуальных данных показал, что феномен скрытой неконтролируемой АГ оказался воспроизоводим у 24 из 28 (85,7%) пациентов с таким фенотипом АГ при более раннем обследовании. Следует отметить, что на начальном этапе обследования до назначения лечения 21 из 24 (91,7%) пациентов с воcпроизводимой скрытой неконтролируемой АГ характеризовались более высокими значениями домашнего АД по сравнению с клиническим (159,4±7,1/96,4±6,2 и 155,3±9,3/94,5±7,8 мм рт.ст., соотвественно).

При проведении многофакторного анализа предикторами скрытой неэффективности антигипертензивной терапии оказались: СД [ОШ 1,40, 95% ДИ 1,10-1,71], мужской пол [ОШ 1,33, 95% ДИ 1,07-1,59], ИМТ >27 кг/м2 [ОШ 1,22, 95% ДИ 1,03–1,41], клиническое САД >130 мм рт.ст. [ОР 1,14, 95% ДИ 1,11–1,на каждые 2 мм рт.ст], курение [ОШ 1,12, 95% ДИ 1,01-1,23]. Вероятность скрытой АГ также увеличивалась с возрастом [ОР 1,04, 95% ДИ 1,01–1,07 на каждый год старше 60 лет]. Два фактора были ассоциированы со снижением шанса наличия скрытой АГ: САД < 125 мм рт.ст. [ОР 0,86, 95%ДИ: 0,75–0,97 на каждые 2 мм рт.ст.] и ДАД <80 мм рт.ст. [ОР 0,88, 95% ДИ 0,77–0,99 на каждые 2 мм рт.ст.].

Итак, самоконтроль АД в домашних условиях позволяет точнее оценивать эффективность антигипертензивной терапии и выявлять скрытую неконтролируемую АГ у 15,9% больных, достигших целевого клинического АД.

Важность распознавания этой подгруппы пациентов обусловлена сопоставимостью риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со скрытой неэффективностью лечения и истинной неконтролируемой АГ. Наиболее обоснован данный метод регистрации АД у больных с СД, как имеющих более высокий риск скрытой неконтролируемой АГ.

Изучение взаимосвязи маркеров воспаления с выраженностью субклинического поражения сосудов и почек.

Исследования последних лет свидетельствуют о роли воспаления в патогенезе АГ и СД. Воспаление может быть связующим звеном между субклиническим поражением органов-мишеней и неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом. В настоящей работе у больных АГ вне зависимости от наличия СД выявлена гетерогенность воспалительного статуса. В зависимости от концентраций провоспалительных цитокинов и значения антивоспалительного коэффициента (ИЛ-4/ИЛ-6) выделено 6 подгрупп: группа 1 – с уровнем всех провоспалительных цитокинов < медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (14,4 и 24,7% больных АГ без СД и АГ с СД, соответственно); группа 2 - с уровнем хотя бы одного провоспалительного цитокина и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (26,7 и 14,6%), группа 3 - с уровнем всех провоспалительных цитокинов и ИЛ-4/ИЛ-6 > медианы (7,3 и 14,6%), группа 4 - с уровнем всех провоспалительных цитокинов и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (17,9 и 7,6%), группа 5 - с уровнем хотя бы одного провоспалительного цитокина > медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (10,6 и 17,1%), группа 6 – с уровнем всех провоспалительных цитокинов > медианы и ИЛ-4/ИЛ-6 < медианы (23,1 и 21,5%).

При этом группа 1 характеризовалась наименьшей выраженностью воспалительного компонента, а группа 6 – наибольшей.

У 432 из 576 пациентов (75%) с АГ без СД по данным пробы с реактивной гиперемией выявлена эндотелиальная дисфункция (ЭД), средние значения ЭЗВД ПА составили 7,7±0,3%. У больных с ЭД по сравнению с больными без нарушения функционального состояния эндотелия выявлена более высокая концентрация вчСРБ (0,50±0,03 и 0,35±0,06 мг/дл; p<0,05), провоспалительных цитокинов (p<0,для всех): ФНО- (0,90±0,06 и 0,50±0,01 нг/л), ИЛ-1 (3,12±0,33 и 1,43±0,45 нг/л), ИЛ-6 (2,91±0,28 и 1,43±0,41 нг/л, соответственно), более низкие значения антивоспалительного отношения ИЛ-4/ИЛ-6 (0,92±0,03 и 1,31±0,03; p<0,05).

Обнаружена отрицательная связь уровня ЭЗВД плечевой артерии с общим количеством лейкоцитов (r=-0,30; p<0,05), содержанием вчСРБ (r=-0,51; p<0,001), плазменными концентрациями провоспалительных интерлейкинов ФНО- (r=0,49; p<0,001), ИЛ-1 (r=-0,57; p<0,001), ИЛ-6 (r=-0,58; p<0,001). При проведении множественного регрессионного анализа установлено, что независимыми детерминантами ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией являются концентрация вчСРБ (=-0,55; p<0,001) и возраст (=-0,37; p<0,01).

Таким образом, у больных АГ без СД ухудшение функционального состояния эндотелия ассоциировалось с большей активностью неспецифического воспаления.

У больных АГ с СД средние значения ЭЗВД составили 6,8±0,5%, у всех пациентов была выявлена эндотелиальная дисфункция. Отмечено снижение ЭЗВД ПА от I квартиля концентрации адипонектина (наибольшее значение) до IV (наименьшее): 8,9±1,9% и 8,6±1,0% и 6,9±0,8% и 4,6±1,3% (p<0,05 между I и IV квартилями). ЭЗВД ПА снижалась от I квартиля МДА (наименьшее значение) до IV (наибольшее): 10,8±1,4% и 6,2±2,0% и 5,8±0,7% и 5,8±0,9% (p<0,05 для всех по сравнению с I квартилем). При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено, что величина ЭЗВД независимо связана с уровнем адипонектина (=1,10, p=0,002) и возрастом (=-0,87, p=0,008). Средние значения СРПВ между сонной и бедренной артериями составили 8,76±0,48 м/с. Значения СРПВ > 12 м/с были выявлены у 23,4%. Подгруппы, выделенные в зависимости от значений СРПВ, не различались по показателям воспаления и окислительного стресса.

Таким образом, у больных АГ вне зависимости от наличия СД установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции с высокой активностью воспаления, а у больных с АГ и СД - также и с гипоадипонектинемией. Не установлено взаимосвязи эластических характеристик аорты с выраженностью воспаления.

Пациенты АГ с СД и признаками субклинического поражения почек по сравнению с больными без нарушений функционального состояния почек характеризовались большей выраженностью воспаления. У пациентов с МАУ по сравнению с пациентами без МАУ обнаружены более высокие значения ИЛ-1 (2,14±0,22 и 0,97±0,24 нг/л; p<0,05), ФНО- (1,35±0,22 и 1,51±0,07 нг/л; p<0,05), меньший уровень адипонектина (4,5±0,9 и 6,0±0,4 мкг/мл; p<0,05). В подгруппе больных с СКФMDRD <60 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с пациентами, имеющими СКФMDRD 60 мл/мин/1,73 м2, выявлены более высокие уровни ФНО- (1,95±0,28 и 1,41±0,06 нг/л; p<0,05) и адипонектина (6,7±1,1 и 5,8±0,4 мкг/мл; p<0,05).

Пациенты с концентрацией цистатина С >1,0 мг/л по сравнению с больными с уровнем цистатина С1,0 мг/л характеризовались более высокими значениями ФНО- (1,73±0,16 и 1,39±0,07 нг/л; p<0,05). Достоверных различий показателей субклинического воспаления в подгруппах больных с ККр<60 мл/мин и 60 мл/мин не обнаружено. Таким образом, при разделении больных на группы с использованием разных показателей функционального состояния почек наиболее часто выявлялись различия по уровню ФНО- и адипонектина.

Корреляционный анализ выявил в общей группе больных прямую связь цистатина С и ФНО- (r=0,27; p<0,05), отношения А/Кр в моче и ИЛ-1 (r=0,36;

p<0,05). Не выявлено корреляционных связей ККр с показателями воспалительного статуса. Следует отметить, что в подгруппе больных без субклинического поражения почек не обнаружено взаимосвязей показателей функционального состояния почек с маркерами воспаления, за исключением положительной связи цистатина С и ФНО- (r=0,64; p<0,01). Напротив, в подгруппе пациентов с субклиническим поражением почек установлены более тесные взаимосвязи изучаемых параметров: цистатина С и ФНО- (r=0,48; p<0,05), отношения А/Кр и ИЛ-1 (r=0,68; p<0,05). Кроме того, только у пациентов с субклиническим поражением почек обнаружена обратная связь СКФMDRD и адипонектина (r=-0,83;

p<0,05).

При проведении многофакторного регрессионного анализа с включением в модель пола, возраста, гемодинамических параметров, показателей углеводного и липидного обмена, маркеров воспаления установлено, что СКФMDRD независимо связана с возрастом (=-0,29, p<0,01), концентрацией ФНО- (=-0,25, p<0,01) и адипонектином (=-0,12, p=0,04), отношение А/Кр независимо связано с ИЛ-1 (=0,81, p<0,001), цистатин С - с ФНО- (=0,63, p=0,009).

Таким образом, полученные данные позволяют обсуждать наличие взаимосвязи между показателями функционального состояния почек и параметрами субклинического воспаления. Для МАУ и СКФMDRD взаимосвязь с выраженностью воспаления установлена только в подгруппе больных с субклиническим поражением почек, в то время как для цистатина С эта взаимосвязь была непрерывной. Полученные результаты могут свидетельствовать об увеличении выраженности воспаления по мере ухудшения функционального состояния почек, начиная с самых ранних доклинических стадий.

ВЫВОДЫ 1. Изменения и введение новых стратификационных факторов риска и критериев субклинического поражения органов-мишеней в рекомендации по АГ2007/20гг. имеет разное значение для выделения групп пациентов с высоким/очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неосложненной АГ без СД. Наиболее значимо уменьшает пропорцию пациентов с низким/средним риском введение снижения скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 как признака субклинического поражения почек (на 56,4%) и приравнивание кластера факторов риска – метаболического синдрома – к субклиническому поражению органов-мишеней (на 50,2%).

Изменение критериев дислипидемии и введение параметров углеводного обмена как стратификационных ФР повышает риск у 8,5 и 8,9% пациентов с низким/средним риском, включение СРПВ>12 м/с как признака поражения органов-мишеней – у 15,4%. Исключение вчСРБ из стратификационных ФР и введение ЛПИ<0,9 как критерия поражения органов-мишеней минимально изменяет распределение пациентов по риску.

2. Микроальбуминурия является интегрирующим показателем наличия поражения органов-мишеней у больных АГ без СД. У пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами без микроальбуминурии шанс наличия любого другого субклинического поражения органов-мишеней в 19,5 раз выше. У больных с СРПВ >12 м/с в сравнении с пациентами с СРПВ <12 м/с шанса субклинического поражения органов мишеней выше в 7.2 раза. ГЛЖ и утолщение ТИМ > 0,9 мм значительно уступают микроальбуминурии и СРПВ >12 м/с по предсказывающей способности наличия субклинических изменений со стороны других органов-мишеней (отношение шансов 3,0 для обоих признаков).

3. У больных АГ с и без СД выявление микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD <60 мл/мин/1,73 м2 имеют самостоятельное взаимодополняющее диагностическое значение и идентифицируют группы больных с субклиническим нарушением функции почек разного патогенетического происхождения. Перекрест в выявлении микроальбуминурии и снижения скорости клубочковой фильтрации составляет 3,6% у больных АГ без СД и 8,7% - с СД. Расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD значительно чаще выявляет субклиническое поражение почек у женщин (47,4%), чем у мужчин (9,3%).

4. Определение концентрации в сыворотке цистатина С позволяет более часто выявлять субклиническое поражение почек у больных АГ и СД, чем методы, основанные на определении концентрации креатинина сыворотки и экскреции альбумина с мочой. Исследование цистатина С повышает возможность выявления субклинического поражения почек с 16,5% (суммарно при определении скорости клубочковой фильтрации и микроальбуминурии) до 43,1%. В отличие от традиционных маркеров функции почек для цистатина С не выявлено различий в зависимости от пола.

5. Установлен разный характер взаимосвязи между возрастом и периферическим пульсовым АД в плечевой артерии, возрастом и центральным (аортальным) пульсовым АД. В отличие от периферического пульсового АД, для которого прямая линейная взаимосвязь с возрастом выявляется только после 55 лет, для центрального пульсового АД подобный характер взаимосвязи выявляется на всем возрастном диапазоне.

6. Показатели жесткости аорты характеризуются разной возрастной динамикой, и, следовательно, разной информативностью для оценки ригидности аорты в зависимости от возраста пациента. Скорость изменения индекса прироста центрального пульсового АД до 55 лет больше, чем после 55 лет, что предполагает большую информативность показателя у людей молодого и среднего возраста. Степень изменения скорости распространения пульсовой волны более выражена после 55 лет, чем до 55 лет, что предполагает ее большую информативность у людей более старших возрастных групп.

7. Потенциальное включение непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка в критерии субклинического поражения сердца у больных АГ без СД повышает риск у 58,3% больных низкого/ среднего риска.

Использование категории непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка увеличивает пропорцию больных с резидуальным поражением органов мишеней на 35,8% у больных АГ с достижением и поддержанием целевого АД.

8. Самоконтроль АД в домашних условиях позволяет точнее оценивать эффективность антигипертензивной терапии и выявлять скрытую неконтролируемую АГ у 15,9% больных, достигших целевого клинического АД. К факторам, повышающим шанс скрытой неконтролируемой АГ, относятся (в порядке уменьшения значимости): СД, мужской пол, ИМТ >27 кг/м2, курение, клиническое САД >130 мм рт.ст., возраст >60 лет. Снижают шанс скрытой неконтролируемой АГ значения клинического АД <125/<80 мм рт.ст.

9. Воспалительный статус у больных АГ без и с СД гетерогенен: минимальная выраженность воспалительного компонента наблюдается у 14,4% и 24,7% больных, высокая – у 23,1% и 21,5% больных, соответственно. У больных АГ и сахарным диабетом 2 типа выявляется взаимосвязь между выраженностью неспецифического воспаления и ухудшением функционального состояния почек, начиная с самых ранних субклинических стадий. На всем протяжении концентрации цистатина С выявляется независимая положительная связь с ФНО-. Только для значений скорости клубочковой фильтрации <мл/мин/1.73 м2 выявляется отрицательная взаимосвязь с ФНО-, антивоспалительным цитокином адипонектином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным АГ с низким/средним риском развития сердечно-сосудистых осложнений на основании результатов рутинного физического и лабораторного исследования показано расширение объема обследования с целью уточнения категории риска, сроков начала антигипертензивной терапии и определения уровня целевого АД. Расширение обследования на первом этапе должно включать оценку функционального состояния почек и выявление метаболического синдрома – кластера факторов риска (по критериям ВНОК 2008 г.).

2. Оптимальный алгоритм выявления поражения органов-мишеней с целью стратификации больных неосложеннной АГ по риску развития сердечнососудистых осложнений и определения потенциальных терапевтических целей должен начинаться с оценки функционального состояния почек - расчета скорости клубочковой фильтрации по MDRD и определения альбуминурии.

3. В виду высокой информативности для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений целесообразно введение автоматического расчета скорости клубочковой фильтрации по MDRD в программное обеспечение лабораторного оборудования, поскольку он основан на обязательных демографических данных, предоставляемых в лабораторию (пол и возраст больного), и уровне сывороточного креатинина (обязательный показатель для лабораторного исследования у больных АГ).

4. Рекомендуется сочетанное определение расчетной скорости клубочковой фильтрации и микроальбуминурии, эти два показателя позволяют идентифицировать группы пациентов с разными патогенетическими механизмами поражения почек. Определение только креатинина сыворотки и расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Гаулта менее информативны.

5. Инструментальные методы исследования, требующие специальной аппаратуры и/или подготовленного квалифицированного персонала (эхокардиографическое исследование, дуплексное сканирование сонных артерий, исследование скорости распространения пульсовой волны, лодыжечно-плечевого индекса), целесообразно использовать с целью выявления поражения органов-мишеней для стратификации по риску развития сердечно-сосудистых осложнений при обнаружении нормальных значений расчетной скорости клубочковой фильтрации и отсутствия микроальбуминурии.

6. Определения цистатина С и расчет скорости клубочковой фильтрации с его учетом ограниченно доступно, однако потенциально позволяет увеличить выявляемость субклинического поражения почек у больных АГ с сахарным диабетом 2 типа.

7. Для оценки ригидности аорты целесообразен дифференцированный в зависимости от возраста выбор показателей: у больных моложе 55 лет – предпочтительно использование характеристик отраженной волны (индекса прироста центрального пульсового АД), старше 55 лет – скорости распространения пульсовой волны.

8. Выполнение самоконтроля АД должно быть рекомендовано всем больным АГ, получающим антигипертензивную терапию, для более полной оценки эффективности лечения и выявления скрытой неконтролируемой АГ. Наиболее целесообразно выполнение самоконтроля АД у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, пациентам с индексом массы тела >27 кг/м2, мужчинам, больным с более высоким уровнем домашнего АД по сравнению с клиническим на начальном этапе обследования, поскольку эти состояния являются предикторами скрытой недостаточной неэффективности антигипертензивной терапии.

9. С целью оценки эффективности антигипертензивной терапии по суррогатным критериям целесообразен расчет коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка по отношению к антропометрическим и гемодинамическим характеристикам. Значения коэффициента диспропорциональности >1,28 при отсутствии количественных критериев гипертрофии левого желудочка являются признаками резидуального поражения сердца как органа-мишени.

10. Для более точной характеристики субклинического воспаления целесообразен расчет отношения про- и антивоспалительных цитокинов. При выполнении исследований в этой области следует учитывать гетерогенность воспалительного статуса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Кобалава, Ж.Д. Диуретики - краеугольный камень современной антигипертензивной терапии / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде // Артериальная гипертензия. - 2005. - № 4. - С. 217-225.

2. Моисеева, О.М. Влияние терапии эналаприлом на развитие тромботических и воспалительных изменений при гипертонической болезни / О.М. Моисеева, О.А. Беркович, С.В. Виллевальде, И.В. Емельянов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - № 6, ч. II, - С. 32-37.

3. Емельянов, И.В. Сравнительная эффективность нифедипина длительного действия и атенолола в коррекции поражений органов-мишеней у больных гипертонической болезнью / И.В. Емельянов, С.В. Виллевальде, Е.А.

Лясникова, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 194-199.

4. Кобалава, Ж.Д. Высокое систолическое давление: акцент на эластические свойства артерий / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, М.А. Маркова, С.В.

Виллевальде // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 6. - С. 10-16.

5. Кобалава, Ж.Д. Характеристика субклинического воспаления у больных с неосложненной артериальной гипертонией / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, О.А. Доготарь, С.В. Виллевальде, Т.Ш. Мирилашвили // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 216-221.

6. Кобалава, Ж.Д. Комбинированная терапия в современной стратегии лечения артериальной гипертонии. Обзор данных по эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации валсартана и гидрохлоротиазида / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде // Кардиология. - 2006. - Т. 46, № 10. - С. 8792.

7. Мирилашвили, Т.Ш., Эффекты флувастатина на состояние эндотелиальной функции и маркеры воспаления при артериальной гипертонии и дислипидемии / Т.Ш. Мирилашвили, С.В. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - № 2. - С. 40-46.

8. Моисеева О.М. Сравнительное исследование эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом и атенололом у пациентов высокого риска / О.М. Моисеева, С.В. Виллевальде, И.В. Емельянов, Т.Г. Иванова Т.Г. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - № 3. - С. 19-25.

9. Виллевальде, С.В. Структурно-функциональные характеристики сосудов среднего калибра у больных артериальной гипертонией / С.В. Виллевальде, Т.Ш. Мирилашвили, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога». - М. : - 2006. - С. 23.

10. Доготарь, О.А. Маркеры окислительного стресса, воспаления и активности ренин–ангиотензиновой системы у больных с неосложненной артериальной гипертензией / О.А. Доготарь, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде, Т.Ш.

Мирилашвили // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога». – М. : 2006. - С. 46.

11. Мирилашвили, Т.Ш. Эффекты монотерапии флувастатином на показатели неспецифического воспаления и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией и дислипидемией / Т.Ш. Мирилашвили, С.В. Виллевальде, Ю.В.

Котовская, Ж.Д. Кобалава // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. : 2006. - С. 52.

12. Мирилашвили, Т.Ш.. Эффекты монотерапии флувастатином на состояние эндотелиальной функции у больных артериальной гипертонией и дислипидемией / Т.Ш. Мирилашвили, С.В. Виллевальде, Ю.В. Котовская, Ж.Д.

Кобалава // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М. : 2006. - С. 52.

13. Кобалава, Ж.Д. Значение различных методов оценки функционального состояния почек для стратификации сердечно-сосудистого риска / Ж.Д.

Кобалава, С.В. Виллевальде, В.С. Моисеев // Кардиология. - 2007. - № 12. - С.

74-80.

14. Кобалава, Ж.Д. Является ли обучение больных фактором, повышающим эффективность контроля артериальной гипертонии? / Ж.Д. Кобалава, С.В.

Виллевальде // Кардиология. - 2007. - № 10. - С. 75-82.

15. Кобалава, Ж.Д. Проблемы взаимодействия врача и пациента и контроль артериальной гипертонии в России. Основные результаты Российской научнопрактической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Г.

Старостина, С.В. Виллевальде и др. // Кардиология. - 2007. - № 3. - С. 38-47.

16. Кобалава, Ж.Д. Возможности улучшения контроля артериальной гипертонии путем рационального использования диуретиков по результатам Российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде и соавторы из других городов России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 3. - С. 45-51.

17. Кобалава, Ж.Д. Пути улучшения контроля артериальной гипертонии. Основные результаты российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д.

Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Г. Старостина, С.В. Виллевальде С.В. и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 16 (2). - С. 1-7.

18. Кобалава, Ж.Д. Безопасность статинов: реальное и надуманное. / Ж.Д.

Кобалава, С.В. Виллевальде, Е.К. Шаварова. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 2. - С. 105-119. Виллевальде, С.В. Характеристика неспецифического воспаления и оксидативного стресса у пациентов с нелеченным сахарным диабетом 2 типа / С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова, Н.И. Гудгалис, Ж.Д. Кобалава // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 54.

20. Гудгалис, Н.И. Взаимосвязаны ли метаболические параметры, маркеры воспаления и функция почек у больных с сахарным диабетом 2 типа / Н.И.

Гудгалис, Х.В. Исикова, С.В. Виллевальде, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 78.

21. Исикова, Х.В. Адипонектин и показатели окислительного стресса у больных с нелеченным сахарным диабетом 2 типа / Х.В. Исикова, С.В. Виллевальде, Н.И.

Гудгалис, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007.

- № 6 (5). - С. 122.

22. Кобалава, Ж.Д. Терапевтическая инертность и контроль артериальной гипертонии в амбулаторном практике / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В.

Виллевальде, Е.И. Баранова, С.И. Дроздецкий, О.А. Кисляк // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 141-142.

23. Кобалава Ж.Д. Представления врачей о препятствиях для улучшения контроля артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде, Е.Г. Старостина, Р.С. Богачев, Р.А. Хохлов, Ю.М. Лопатин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 142.

24. Гудгалис, Н.И Взаимосвязь между разными методами расчета скорости клубочковой фильтрации с другими показателями функции почек у больных с нелеченным сахарным диабетом 2 типа / Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, С.В.

Виллевальде, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава // Тезисы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». - Казань, 2007. - С. 14.

25. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: Ключи к диагностике и лечению. Москва. - 2007. 432 с.

Виллевальде С.В. (соавтор) Глава 2. Патогенез артериальной гипертонии (соавторы Т.Ш. Мирилашвили, В.В. Толкачева) Автор Глава 10. Проблема приверженности пациентов к лечению. Основы взаимоотношений «Врач-пациент».

Соавтор Глава 11. Особенности клиники и лечения артериальной гипертонии в различных ситуациях (соавторы Е.В. Левашева, Е.К. Шаварова) 26. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и функция почек. Вопросы и ответы.

Часть 1 / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде // Учебно-методическое пособие для врачей. - М. : 2007. - 12 с.

27. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и функция почек. Вопросы и ответы.

Часть 2. / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде. // Учебно-методическое пособие для врачей. - М. : 2007. - 12 с.

28. Кобалава, Ж.Д. Субклиническое воспаление и окислительный статус у больных с нелеченым сахарным диабетом 2 типа / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова, Н.И. Гудгалис // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14 (2).

– С. 151-161.

29. Виллевальде, С.В. Сравнительное исследование различных методов оценки функционального состояния почек у больных артериальной гипертонией / С.В.

Виллевальде, Н.И. Гудгалис, М.А. Ефремовцева, Ж.Д. Кобалава // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 4. - С. 21-29.

30. Кобалава, Ж.Д. Рекомендации по артериальной гипертонии 2007: текст, контекст и размышления / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде // Кардиология. - 2008. - № 2. - С. 97-112.

31. Кобалава, Ж.Д. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией: клинические ассоциации и особенности ремоделирования / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, А.Ф. Сафарова, С.В.

Виллевальде, А.С. Мильто, И.П. Малая, В.С. Моисеев // Кардиология. - 2008. - № 11. - С. 19-28.

32. Кобалава, Ж.Д. Приверженность пациентов к антигипертензивной терапии и препятствия к ее улучшению. Результаты российской научно-практической программы АРГУС-2 / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.Г. Старостина, С.В.

Виллевальде и др. // Терапевтический архив. - 2008. - № 3. – C.76-81.

33. Виллевальде, С.В. Гипоадипонектинемия ассоциируется с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации у пациентов с нелеченным сахарным диабетом 2 типа // С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова, Н.И. Гудгалис, Т.Ш.

Мирилашвили, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. - С. 68.

34. Виллевальде, С.В. Снижение скорости клубочковой фильтрации связано с метаболическими и воспалительными параметрами у больных сахарным диабетом 2 типа // С.В. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, Ж.Д.

Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. - С. 69.

35. Гудгалис, Н.И. Оценка функции почек разными методами у больных с сахарным диабетом 2 типа // Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, С.В. Виллевальде, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. - С. 105.

36. Исикова, Х.В. Эффекты краткосрочной терапии пиоглитазоном на маркеры воспаления у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Х.В. Исикова, С.В.

Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Ю.В. Котовская, Ж.Д. Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. - С. 157.

37. Исикова, Х.В. Ремоделирование микроциркуляторного русла связано с воспалением и окислительным стрессом у пациентов с сахарным диабетом типа // Х.В. Исикова, Н.И. Гудгалис, С.В. Виллевальде, Е.К. Шаварова, Ж.Д.

Кобалава / Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» / Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), Приложение 1. - С. 157.

38. Виллевальде, С.В. Роль цистатина С в оценке взаимосвязи функционального состояния почек и воспаления у больных артериальной гипертонией и диабетом 2 типа / С.В. Виллевальде, Н.И. Гудгалис, Х.В. Исикова, В.В. Толкачева, Ж.Д.

Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №1. - С. 21-25.

39. Кобалава, Ж.Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечнососудистых заболеваний / Ж.Д. Кобалава, С.В. Виллевальде, Х.В. Исикова // Кардиология. - 2009. - №1. - С. 51-58.

40. Mirilashvili, T. Statins may improve endothelial function in hypertensive patients with dyslipidemia/ T. Mirilashvili, S. Villevalde, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2006. - Vol. 24. - P. 315.

41. Villevalde, S. Combination therapy with angiotensin II antagonist and statin may improve arterial elasticity in hypertensive patients / S. Villevalde, T. Mirilashvili, Z.

Tigay, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2006. - Vol. 24. - P. 30.

42. Villevalde, S. Antiinflammatory properties of statin therapy in hypertensive patients with dyslipidemia / S. Villevalde, T. Mirilashvili, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2006. - Vol. 24. - P. 30.

43. Kobalava, Z. Physicians’ perceptions on barriers for improvement of arterial hypertension control in Russia / Z. Kobalava, Y. Kotovskaya, S. Villevalde, E.

Starostina, R. Bogachev, R. Khokhlov, Y. Lopatin // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S156.

44. Kobalava, Z. Physician-related barriers to arterial hypertension control in outpatients in Russia / Z. Kobalava, Y. Kotovskaya, S. Villevalde, E. Baranova, S. Drozdetskiy, V. Maximenko // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S375.

45. Kobalava, Z. Adherence to treatment in hypertensive outpatients and in patients in Russia / Z. Kobalava, Y. Kotovskaya, S. Villevalde, I. Maslova, O. Kisliak, L.

Tukalova L // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S376.

46. Kobalava, Z. Patient-reported barriers to adherence to treatment of arterial hypertension in Russia / Kobalava Z., E. Starostina, S. Villevalde, S. Nedogoda, Y.

Krasnova // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S376.

47. Kobalava, Z. Self-reported reasons for non-compliance in hypertensive patients in Russia / Kobalava Z., Y. Kotovskaya, S. Villevalde, N. Volkova, E. Tarloиkaya // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S376.

48. Kotovskaya, Y. Low-grade inflammation in uncomplicated arterial hypertension / Y.

Kotovskaya, O. Dogotar, S. Villevalde, T. Mirilashvili, Z. Kobalava // J Hypertens - 2007. - №25. - S403.

49. Mirilashvili, T. Antiinflammatory, renal and vascular protective properties of valsartan in hypertensive patients / T. Mirilashvili, S. Villevalde, Y. Kotovskaya, O. Dogotar, Z.

Kobalava // J Hypertens - 2007. - Vol. 25, - S382.

50. Villevalde, S. Association of adiponectin and oxidative stress in type 2 diabetic patients / S. Villevalde, Kh. Isikova, N. Gudgalis, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S190.

51. Villevalde, S. Low-grade inflammation is associated with oxidative stress in treatmentnave type 2 diabetic patients / S. Villevalde, Kh. Isikova, N. Gudgalis, Z. Kobalava // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S190.

52. Villevalde, S. Association of metabolic parameters and inflammatory markers with renal function in type 2 diabetes mellitus / S. Villevalde, N. Gudgalis, Kh. Isikova // J Hypertens - 2007. - Vol. 25. - S190.

53. Isikova, Kh. Hypoadiponectinemia is associated with impaired endotheliumdependent vasodilation in type 2 diabetic patients / Kh. Isikova, S. Villevalde, N.

Gudgalis, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2008. - Vol. 26 (suppl. 1). - S215.

54. Shavarova, E. Microvascular remodeling is associated with inflammation and oxidative stress in type 2 diabetic patients / Shavarova E., Kh. Isikova, N. Gudgalis, S. Villevalde, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2008. - Vol. 26 (suppl. 1). - S216.

55. Villevalde, S. Improvement of endothelial and renal function with combination of an angiotensin II receptor blocker and statin in hypertensive patients with dyslipidememia / S. Villevalde, T. Mirilashvili, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens - 2008. - Vol. 26 (suppl. 1). - S527.

56. Villevalde, S. Changes of inflammatory markers are independent of blood pressure- and lipid-lowering effects of angiotensin II receptor blocker and statin combination therapy / S. Villevalde, T. Mirilashvili, Y. Kotovskaya, Z. Kobalava // J Hypertens. - 2008. - Vol. 26 (suppl. 1). - S526.

Список сокращений АГ артериальная гипертония АД артериальное давление А/Кр отношение альбумин/креатинин вчСРБ высоко-чувствительный С-реактивный белок ГЛЖ гипертрофия левого желудочка ДАД диастолическое артериальное давление ИЛ интерлейкин Кр креатинин ККр клиренс креатинина ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс МАУ микроальбуминурия ММЛЖ масса миокарда левого желудочка ОХС общий холестерин ПОМ поражение органов-мишеней САД систолическое артериальное давление СД сахарный диабет СКАД самоконтроль артериального давления СКФMDRD скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по уравнению MDRD СРПВ скорость распространения пульсовой волны ТИМ толщина комплекса интима-медиа фактор некроза опухоли альфа ФНО- ФР фактор риска ЭД эндотелиальная дисфункция ЭЗВД эндотелий-зависимая вазодилатация ЭхоКГ эхокардиографическое исследование







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.