WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

НЕКЛАСОВА

Наталья Юрьевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛОКАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ МОДИФИКАЦИИ

ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

Специальности: 14.00.19 лучевая диагностика, лучевая терапия;

14.00.14 онкология.

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий РФ», Санкт-Петербург.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Г.М.Жаринов;

  Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, 

  профессор В.Л.Винокуров.

Официальные оппоненты: З.д.н. РФ, д.м.н., профессор Л.И.Корытова

  д.м.н., профессор Е.Н.Имянитов

  д.м.н., профессор  А.Ф.Урманчеева

Ведущее научное учреждение: Военно – медицинская академия

Защита состоится «___» ________________ 2009 г. на заседании Диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ РНЦРХТ по адресу: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д.70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРХТ.

Автореферат разослан  «___ »_______________ 2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета                                                         В.Ф.Мус

       Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин. В мире отмечается тенденция к увеличению частоты РШМ и ежегодно выявляется около 400-500 тыс. новых случаев РШМ  [Boyle P.et al, 2003; Ferlay J. et al., 2004;  Jemal A. et al. , 2007; . Parkin D.M.  et al., 2005; Sciarra J.J. 2009].  Высокие показатели заболеваемости и смертности от РШМ регистрируются в России, а также на территории Северо-Западного региона [Мерабишвили В.М. и др., 2002; Чиссов В.И., Дарьялова С.Л., 2000]. На территории России  РШМ занимает 3-е место в структуре онкологической заболеваемости у женщин. В 2003 году на территории РФ было зарегистрировано 12229 новых случаев и 6209 умерших от РШМ [Давыдов М., Аксель Е., 2005]. Наиболее неблагоприятные современные тенденции в эпидемиологии РШМ -  увеличение среди больных РШМ женщин молодого возраста [Мерабишвили В.М. и др., 2002], преобладание в структуре заболеваемости распространенных форм РШМ [Урманчеева А.Ф. и др., 2000, 2008]. Это является отражением общего неблагополучного медико-социального фона и несостоятельности существующих программ профилактики. 

       Таким образом, РШМ  остается серьезной медицинской и социальной проблемой, а главным инструментом в снижении смертности от этого заболевания в настоящее время является раннее и адекватное лечение.

       Основным элементом лечения РШМ, используемым более чем у 90% больных, является лучевая терапия (ЛТ). У 75-80% больных ЛТ применяется в качестве самостоятельного и единственного метода лечения [Delaney G. et al., 2004; Quinn M.A. et al., 2006]. Поэтому повышение эффективности лечения больных РШМ, в первую очередь, связывается с совершенствованием именно ЛТ – ее технической оснащенности, улучшением пространственно-временного распределения доз излучения, применением модифицирующих воздействий, комбинацией с другими методами лечения. Совершенствование физико-технического оснащения лучевой терапии привело к существенному увеличению стоимости лечения [Brahme A., 2000]. Использование комбинированных программ сопровождается увеличением продолжительности лечения, что расценивается как фактор неблагоприятного прогноза [Coles C.E., Burgess L., Tan L.T., 2003; Perez C.A. et al., 1995]. Сочетанное использование нескольких факторов специфического воздействия приводит также к  увеличению частоты и тяжести побочных реакций и осложнений и существенному снижению качества жизни больных [Greimel E. et al,. 2002]. Однако «ничего революционного в плане лечения РШМ не произошло» [Чиссов В.И. и др. 2004] и в  течение последних десятилетий эффективность лечения повысилась лишь на 3-4% [Coleman  M.P. et al., 2003; Gralow J. et al., 2008]. Не менее 40%  больных РШМ умирают в ближайшие годы после окончания  первичного лечения от прогрессирования заболевания [Бохман Я.В., 1989; 2002; Урманчеева А.Ф. и др., 2000]. 

       Вместе с тем, не менее 15% больных РШМ имеют шанс пережить 5-летний период без лечения [Quinn M.A. et al., 2006].  Это связано с эффективной работой собственных антибластомных систем организма [Климович В.Б.,1983; Klimak R., 1989], а также с кинетическими особенностями опухолей. Продолжительность жизни онкологического больного, в конечном счете, определяется скоростью роста опухоли, то есть временем достижения «критического», несовместимого с жизнью объема. Традиционные способы лечения, направленные на уничтожение опухоли, занимают от 1-3 до 5-10% общей продолжительности жизни онкологического больного. В то же время процессы пролиферации и гибели, в конечном счете, определяющие скорость роста новообразования и время достижения «критического» объема, происходят непрерывно. Поэтому постоянное воздействие на эти процессы - снижение пролиферации и увеличение клеточных потерь представляется достаточно очевидным способом увеличения продолжительности жизни онкологических больных. В таких условиях эффективным является только такое лечение, которое усиливает или восполняет адаптационно-защитную способность организма человека при одновременном ослаблении или деструкции опухоли.

Цель  исследования повышение эффективности лучевой терапии больных раком шейки матки путем сочетания локальных и системных модифицирующих воздействий.

Для достижения цели исследования поставлены и решены следующие задачи:

  1. Оценена эффективность локальной модификации  лучевой терапии больных РШМ по показателям длительной  прямой выживаемости;
  2. Оценены частота и степень тяжести поздних лучевых повреждений смежных органов с учетом особенностей радиомодификации;
  3. Оценена пролиферативная активность в опухолях шейки матки путем определения значений митотического индекса и  иммуногистохимического маркера пролиферации Ki67; на основании параметров пролиферативной активности  определена потенциальная скорость  роста опухоли;
  4. Рассчитана фактическая скорость роста опухоли у больных РШМ, оценено влияние  пролиферативной активности опухолей шейки матки на фактическую скорость роста;
  5. Путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли установлено значение фактора клеточных потерь опухоли у больных РШМ;
  6. Исследовано значение скорости роста и клеточных потерь в качестве факторов, отражающих баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Оценена эффективность системных воздействий, направленных на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, при лучевой терапии больных РШМ;
  7. Оценена клиническая целесообразность сочетанного использования разнонаправленных радиомодификаторов при лучевой терапии больных РШМ.

Научная новизна: Впервые показано, что локальное применение электронакцепторного соединения обеспечивает стойкое улучшение результатов лучевой терапии у больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.

       Впервые установлено, что эффективность радиозащитного действия диметилсульфоксида при лучевой терапии больных РШМ зависит от концентрации препарата.

       Впервые установлены значения потенциальной и фактической скорости роста опухоли, а также фактора клеточных потерь у больных РШМ.

       Впервые постулировано, что баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на результаты лучевой терапии больных РШМ.

       Впервые показано, что постоянная коррекция баланса между        пролиферацией и гибелью опухолевых клеток может существенно улучшить показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Практическая значимость: Доказано положительное влияние локального применения метронидазола в ДМСО на показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

       Установлено, что повышение концентрации диметилсульфоксида  при его локальном применении увеличивает эффективность радиозащитного действия препарата при лучевой терапии больных РШМ.

       Показано, что применение индуктора интерферона Курантила существенно увеличивает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Локальное применение метронидазола в диметилсульфоксиде обеспечивает стойкое улучшение результатов лучевой терапии больных РШМ в течение 10-летнего срока наблюдения.
  2. Радиозащитное действие ДМСО при лучевой терапии больных РШМ возрастает по мере увеличения концентрации препарата.
  3. Баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток существенно влияет на эффективность лучевой терапии больных РШМ.
  4. Постоянное применение индуктора интерферона Курантила существенно улучшает показатели длительной выживаемости больных РШМ после лучевой терапии.

Апробация работы: Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены на симпозиуме с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению гинекологического рака” (Санкт-Петербург, 1994), на IV Всероссийском съезде онкологов ”Проблемы современной онкологии”  (Ростов-на-Дону, 1995),  на научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена ”Новые технологии в радиационной медицине” (Санкт-Петербург, 1995), на научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ “Актуальные вопросы медицинской радиологии” (Санкт-Петербург, 1998), на научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области “Онкология-98” (Челябинск, 1998), на VII конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Турция, Кемер, 23-29 апреля 2005 года), на 11 съезде онкологов Украины (Судак, 2006), на научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (Архангельск, 2006), на VI ежегодной межрегиональной конференции «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний» (Челябинск, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии «Онкология сегодня. Успехи и перспективы» (Казань, 2006), на  IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), на Невском радиологическом форуме «Новые горизонты» (Санкт-Петербург, 2007), на  XII межрегиональной конференции онкологов (Якутск,2007), на  XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции «Family Health in the XXI Century; Oncology – XXI Century» (Эйлат, Израиль, 2008), на научной конференции «От лучей Рентгена – к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий» (Санкт-Петербург, 2008), на Невском Радиологическом форуме  (Санкт-Петербург, 2009).

Внедрение: Результаты работы используются в курсах лекций на кафедре акушерства и гинекологии №2 СПбМАПО и кафедры онкологии, рентгенологии, радиологии и радиационной медицины Черновицкого мединститута, внедрены в практику клинической работы в Черновицком областном онкологическом диспансере и ФГУ РНЦРХТ.

Публикации: Основные положения диссертации отражены в 54 научных работах, среди которых одно учебное пособие для врачей (СПб.- Изд-во СПбМАПО.- 2008.- 92 с.); 41 публикация в различных сборниках; 12  в  реферируемых медицинских журналах.

Структура диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на … страницах компьютерного текста, содержит 44 таблицы и 15  рисунков. Список литературы включает в себя…. источников, в том числе …... отечественных и …зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Материал настоящей работы представляет собой базу данных о больных РШМ, лечившихся в клинике ФГУ РНЦРХТ в период с 1951 по 1996 год. Всего в разработку было включено 1855 больных РШМ. В соответствие с задачами исследования пациентки составили две основные группы: у больных РШМ первой группы (807 человек) оценена эффективность лучевой терапии в условиях применения локальных и системных модифицирующих воздействий. В эту группу были включены больные, которые подвергались сочетанной лучевой терапии в период с 1979 по 1996 годы. У больных РШМ второй группы (1048 человек) проводилось изучение кинетических характеристик злокачественных опухолей шейки матки. Эта группа состояла из больных, лечившихся в РНЦРХТ в период с 1951 по 1996 год. Для исследования кинетических параметров опухолей были отобраны больные,  у которых в отделении патоморфологии  института имелся в  наличии гистологический материал, пригодный для последующего анализа. Особенности проведения лучевой терапии этих больных не учитывались.

Эффективность лучевой терапии больных РШМ оценивали по совокупности признаков, характеризующих непосредственные и отдаленные результаты лечения. При оценке полученных результатов учитывали переносимость лечения, скорость лучевой регрессии опухолей и непосредственную эффективность лечения. В качестве основного критерия оценки эффективности локальной радиомодификации использовали показатели прямой длительной выживаемости. В контрольную группу были включены больные РШМ, лучевая терапия у которых проводилась без использования модифицирующих воздействий. Непосредственная эффективность лечения оценивалась по критериям RECIST (Eisenhauer E. et al., 2009). Лучевые повреждения смежных органов оценивали в соответствии с рекомендациями Европейской организации по исследованию и лечению рака (RTOG/EORC, 1995) и  Методическими рекомендациями, разработанных в ФГУ РНЦРХТ (1978, 1985). Отдаленные результаты лечения оценивались по показателям длительной выживаемости больных (NCCN, 2007). Результаты исследования обрабатывали с помощью общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 6.0.

Результаты исследования

Результаты локального применения модификаторов

при лучевой терапии больных РШМ

Локальное применение радиомодификаторов (ДМСО, МЗ+ДМСО) в процессе сочетанной лучевой терапии осуществлялось и оценено у 304 больных РШМ, лечение  которых проводилась с учетом  разработанных в ФГУ РНЦРХТ принципов.

Аппликации МЗ, растворенного в ДМСО, применяли непосредственно перед сеансом внутриполостного облучения и использовали в качестве метода усиления повреждающего действия ионизирующего излучения при проведении лучевой терапии 191 больной РШМ в период с 1979 по 1996 годы. Внутриполостная терапия у больных этой группы проводилась на гамматерапевтических аппаратах АГАТ-В и АГАТ-ВУ с использованием источников 60Co.

Аппликации МЗ применялись при лечении больных с объемом опухоли более  60 см3, в связи с этим распределение больных с учетом стадии заболевания  оказалось «сдвинуто» в сторону более  распространенных новообразований (табл. 1). Это обстоятельство принималось во внимание при статистической обработке полученных данных, и эффективность лучевой терапии оценивали с обязательным учетом степени распространения опухоли в сравниваемых группах больных.

Таблица 1

Распределение больных РШМ с учетом стадии и  способа лечения

Группа больных

Число

больных

Стадия (Т)

1

2

3

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

221

51

23,1

102

46,1

68

30,8

ЛТ+МЗ/ДМСО

191

-

-

84

44,0

107

56,0

ВСЕГО:

412

51

12,4

186

45,1

175

42,5

Аппликации МЗ переносились удовлетворительно, у некоторых пациенток возникало чувство легкого жжения во влагалище, быстро проходившее после завершения аппликации. Лишь в одном наблюдении после аппликации МЗ в ДМСО к опухоли шейки матки у больной развилась локальная гиперемия и отек тканей, сопровождавшиеся  жжением и болезненностью. После удаления МЗ в ДМСО и туалета влагалища местная реакция купировалась без назначения медикаментозной терапии,  в связи с чем лучевая терапия в дальнейшем проводилась без применения радиомодификаторов. Эта больная при дальнейшей обработке материала была включена в контрольную группу. У двух больных в процессе аппликации МЗ в ДМСО было отмечено появление тошноты, не потребовавшей какой-либо медикаментозной коррекции. Нейротоксического действия МЗ не было отмечено ни в одном случае.

Локальное применение МЗ, растворенного в ДМСО, приводило к увеличению скорости лучевой регрессии опухолей шейки матки  (рис.1).  Скорость лучевой регрессии опухолей, оцениваемая по показателю времени уменьшения их объема в два раза, не зависела от стадии заболевания. Полученные данные позволили в дальнейшем оценивать темпы лучевого регресса опухолей шейки матки в различных исследуемых группах без учета степени исходной распространенности опухоли.

Рис.1. Скорость лучевой регрессии опухолей  шейки матки

у больных с учетом способа лечения 

Время уменьшения объема опухоли в два раза (ВУО2) у больных РШМ, лечение которых осуществлялось с применением аппликаций МЗ, растворенного в ДМСО, составило 7,7±0,7 сут против 12,1±0,8 сут в контроле (p<0,001).

Локальное применение МЗ в ДМСО сопровождалось  также улучшением непосредственных результатов лечения больных РШМ (табл. 2). У большинства больных РШМ первой и второй стадий к концу лечения было достигнуто первичное клиническое излечение. Среди больных РШМ третьей стадии к концу лечения первичное клиническое излечение достигнуто у  35 больных (51,5%) контрольной группы.

Применение локальной радиомодификации (МЗ+ДМСО) позволило существенно улучшить непосредственные результаты лечения у больных РШМ третьей стадии - первичное клиническое излечение было установлено у  88 больных (82,2%)  больных этой группы. Большая эффективность локального применения МЗ в ДМСО у больных с местно-распространенными формами опухолей  хорошо согласуется с теоретическими предпосылками клинического применения ЭАС: увеличение размеров новообразования сопровождается повышением доли плохо оксигенированных и гипоксических клеток, являющихся мишенью для действия ЭАС.

Таблица 2

Непосредственные результаты лучевой терапии  больных  РШМ

с учетом способа лечения

Стадия (Т)

Группа больных

Число

больных

Результаты лечения (RECIST,2009)

CR

PR

Stab/Prog

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1

ЛТ

51

50

98,0

1

1,9

-

-

ЛТ+МЗ в ДМСО

-

-

-

-

-

-

-

2

ЛТ

102

97

95,1

5

4,9

-

-

ЛТ+МЗ в ДМСО

84

82

97,6

2

2,4

-

-

3

ЛТ

68

35

51,5

27

39,7

6

8,8

ЛТ+МЗ в ДМСО

107

88

82,2

17

15,9

2

1,8

ВСЕГО

ЛТ

221

183

82,8

33

14,9

5

2,3

ЛТ+МЗ в ДМСО

191

180

94,2

10

5,2

1

0,5

Основным критерием для оценки эффективности локального применения радиомодификаторов в настоящей работе были  показатели прямой длительной выживаемости больных. Выживаемость больных РШМ, при лечении которых использовали аппликации МЗ в ДМСО,  оказалась выше, чем в контрольной группе (табл. 3-5).

Таблица 3

Выживаемость больных РШМ  с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3  года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

221

144

65

128

58

120

54

ЛТ+МЗ/ДМСО

191

134

70

111

58

106

56

ВСЕГО

412

278

67

239

58

226

55

Рис.2. Выживаемость больных РШМ  с учетом способа лечения

Таблица 4

Выживаемость больных РШМ  II стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3  года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

102

67

66

59

58

56

55

ЛТ+МЗ/ДМСО

84

64

76

58

69

55

65

ВСЕГО

186

131

70

117

63

111

60

Рис.3. Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения

Таблица 5

Выживаемость больных РШМ  III стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3  года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

68

29

43

25

37

23

34

ЛТ+МЗ/ДМСО

107

70

65

53

50

51

48

ВСЕГО

175

99

57

78

45

74

42

Рис.4. Выживаемость больных РШМ III стадии с учетом способа лечения

Существенное влияние на показатели длительной выживаемости больных РШМ оказывала степень исходной распространенности опухоли. Так, для больных РШМ второй стадии локальное применение МЗ в ДМСО сопровождалось улучшением  показателей  выживаемости  на 10-11% (см. табл. 4) по сравнению с контролем (p<0,05). Для больных РШМ третьей стадии  (см. табл. 5) при локальном применении аппликаций МЗ в ДМСО различия в выживаемости достигли 13-22%. Достоверность различий выживаемости больных сравниваемых групп сохранялась на протяжении всего периода наблюдения.

Инстилляции 5-10% раствор ДМСО использовали у 113 больных РШМ. Раствор вводили через мягкий катетер в прямую кишку и в мочевой пузырь за 40-60 мин до сеанса внутриполостного облучения. ДМСО применялся преимущественно у больных с локальными формами РШМ (табл. 6). 

Таблица 6

Распределение больных РШМ с учетом стадии и  способа лечения

Группа больных

Число

больных

Стадия (Т)

1

2

3

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

221

51

23,1

102

46,1

68

30,8

ЛТ+ ДМСО

113

27

23,9

73

64,6

13

11,5

ВСЕГО:

334

78

23,35

175

52,40

81

24,25

При оценке полученных результатов учитывали переносимость лечения, непосредственный эффект лечения,  скорость лучевой регрессии опухолей. В качестве основного критерия оценки эффективности локальной радиомодификации использовали показатели прямой длительной выживаемости.

Введение 5-10% раствора ДМСО в прямую кишку и мочевой пузырь переносилось большинством больных удовлетворительно. Из 113 больных только пять (4,4%)  после введения препарата в мочевой пузырь  и три (2,7%) после введения препарата в прямую кишку  жаловались на появление кратковременного жжения. Краткосрочный характер  указанных жалоб не препятствовал дальнейшему применению локальных модификаторов при сочетанной лучевой терапии у этих пациенток.

Использование 5-10% раствора ДМСО  для инстилляций в прямую кишку и мочевой пузырь 5-10% раствора ДМСО  не оказывало существенного влияния на скорость лучевой регрессии опухолей шейки матки  - 11,7±0,6 сут (р < 0,05) (рис.4). 

Рис.5. Скорость лучевой регрессии опухолей  шейки матки у больных

исследуемых групп  (ЛТ/ЛТ+ ДМСО)

Эффективность радиопротективного действия ДМСО была связана с концентрацией препарата. Мы оценили частоту и выраженность лучевых повреждений смежных органов у больных РШМ при проведении лучевой терапии без использования радиомодифицирующих воздействий и при использовании различных концентраций ДМСО: 100% при его применении в качестве растворителя МЗ и 5-10%  при инстилляциях в прямую кишку и мочевой пузырь. 

Инстилляции 5-10% ДМСО уменьшали частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря у больных РШМ. Так, поздние лучевые повреждения прямой кишки  возникли у 10 больных этой группы (8,9%), однако во всех случаях степень выраженности повреждений была минимальной (рис.6).

а) частота лучевых повреждений  б) степень тяжести (RTOG/EORTC)

Рис.6.  Поздние лучевые повреждения прямой кишки у больных РШМ

с учетом способа лечения

В контрольной группе лучевые повреждения прямой кишки были зафиксированы у  42 из 221 больной РШМ (19,0%), причем у  трех (1,4%) был установлен эрозивный ректит (степень 3 по шкале RTOG/EORTC), а у одной больной сформировался ректо-вагинальный свищ (степень 4 по шкале RTOG/EORTC). Различия в частоте и степени тяжести лучевых повреждений прямой кишки в этих группах были достоверны (р<0,01).

       Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации у больных РШМ  сопровождалось снижением частоты поздних лучевых повреждений не только по сравнению с контролем, но и по отношению к больным, получавшим инстилляции 5-10% ДМСО (рис. 6, 7).  При использовании  концентрированного ДМСО частота лучевых повреждений прямой кишки снизилась до 1,1% (p<0,01).  Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации привело также к изменению структуры лучевых повреждений прямой кишки - в группе больных, получавших МЗ в ДМСО, имели место только катаральные (степень 1 по шкале RTOG/EORTC) повреждения.

Сходные результаты были получены у больных РШМ при использовании инстилляций  5-10% ДМСО  в мочевой пузырь.  Применение 5-10% 5-10% ДМСО  также сопровождалось снижением частоты и степени тяжести лучевых повреждений мочевого пузыря. Так,  среди больных контрольной группы лучевые циститы были выявлены у  21 из 221 больных (9,5%). Частота лучевых повреждений мочевого пузыря при использовании 5-10% ДМСО  имела тенденцию к снижению до 7,1% (рис.7), однако выявленные различия в частоте лучевых повреждений мочевого пузыря не достигали уровня достоверных  (p>0,05).

 

а) частота лучевых повреждений б) степень тяжести (RTOG/EORTC)

Рис.7.  Поздние лучевые повреждения мочевого пузыря у больных РШМ

с учетом способа лечения

Изменение концентрации ДМСО также оказалось значимым для частоты и тяжести лучевых повреждений мочевого пузыря (рис.7). Использование концентрированного ДМСО  привело к снижению частоты лучевых повреждений мочевого пузыря до 1,1% (p<0,05). Увеличение концентрации ДМСО в схемах локальной радиомодификации привело также к изменению структуры лучевых повреждений мочевого пузыря - в группе больных, получавших МЗ в ДМСО, встречались только катаральные (степень 1 по шкале RTOG/EORTC) повреждения мочевого пузыря.

       Применение 5-10% раствора ДМСО у больных РШМ не приводило к снижению эффективности лучевой терапии. Показатели длительной выживаемости больных РШМ, при лечении которых использовали инстилляции 5-10% раствора ДМСО, были даже несколько выше по отношению к больным контрольной группы (табл. 7-9), однако эти различия значимого уровня не достигали.

Таблица 7

Выживаемость больных РШМ  I стадии  с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

51

48

94

44

86

41

80

ЛТ+ДМСО

27

25

93

23

85

21

78

ВСЕГО

78

73

94

67

86

62

79

Рис.8. Выживаемость больных РШМ I стадии с учетом способа лечения

Таблица 8

Выживаемость больных РШМ  II стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

102

67

66

59

58

56

55

ЛТ+ДМСО

73

57

78

45

62

41

56

ЛТ+МЗ/ДМСО

84

64

76

58

69

55

65

ВСЕГО

259

188

73

162

63

152

59

Рис.9. Выживаемость больных РШМ II стадии с учетом способа лечения

Таблица 9

Выживаемость больных РШМ  III стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

Живы

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ

68

29

43

25

37

23

34

ЛТ+ДМСО

13

6

46

5

38

4

31

ЛТ+МЗ/ДМСО

107

70

65

53

50

51

48

ВСЕГО

188

105

56

83

44

78

41

Рис.10. Выживаемость больных РШМ III стадии с учетом способа лечения

Таким образом, локальное применение радиомодификаторов при лучевой терапии больных РШМ приводило к стойкому повышению эффективности лечения больных РШМ, а также уменьшению  частоты и степени тяжести лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря. Повышение концентрации  ДМСО в схемах локальной радиомодификации сопровождалось достоверным увеличением  протективного эффекта ДМСО  по отношению  к смежным органам, а также изменением спектра лучевых повреждений с преобладанием менее тяжелых.

Кинетические параметры злокачественных опухолей шейки матки

Кинетические параметры опухолей были определены у  1048 больных плоскоклеточным РШМ. Значения митотической активности были установлены для всех 1048 больных этой группы. Митотический индекс  (МИ) в материале биопсий колебался от 0,1 до 5,1% и составил, в среднем 1,13±0,03%. Пролиферативная активность зависела от распространенности опухоли (табл. 10, 11).

Таблица 10

Митотическая активность  и потенциальная скорость роста РШМ  с учетом стадии

Показатель

Стадия

1

2

3

МИ,%

0, 95 ±0,06

1,13±0,04

1,20±0,05

Т потенц, сут

17,43±0,9

14,65±0,6

14±0,8

Таблица 11

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ 

с учетом исходной распространенности опухоли

Показатель

Объем опухоли, см3

до 40

41-80

81-120

от 121

МИ,%

0,96 ±0,05

1,18±0,04

1,15±0,06

1,24±0,06

Т потенц, сут

17,24±0,8

14,03±0,5

14,40±0,8

13,35±0,7

Возраст больных оказывал существенное влияние (p<0,05)  на показатели митотической активности опухолей шейки матки. Так, для больных старше 60 лет значение митотического индекса было достоверно ниже (табл. 12).

Таблица 12

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ

с учетом возраста больных

Показатель

Возраст, лет

до 40

41-60

от 61

МИ,%

1,2 ±0,07

1,2±0,04

1,0±0,04

Т потенц, сут

13,80±0,7

13,80±0,8

16,56±0,5

Митотическая активность РШМ не зависела от степени дифференцировки плоскоклеточного рака (табл.13).

Таблица 13

Митотическая активность и потенциальная скорость роста РШМ

с учетом дифференцировки опухоли

Показатель

Степень дифференцировки

недифференцированный

неороговевающий

ороговевающий

МИ,%

1,2±0,04

1,1±0,04

1,0±0,06

Т потенц, сут

13,80±0,7

15,05±0,7

16,56±0,6

В последнее время основным и наиболее надежным методом определения пролиферативной активности является иммуногистохимическое количественное определение маркера Ki-67. Пролиферативный индекс  Ki-67 был определен у 80 из 1048 больных, составивших материал настоящего исследования, его значения колебались от 4,1 до 97,8 %, в среднем составляли 49,9±3,02.  Была выявлена прямая и сильная корреляция (r=0,85) между МИ и Ki-67 (рис.10), что позволило в дальнейшем при оценке скорости роста опухолей использовать значения митотического индекса.

Рис 11. Значения  МИ и Ki-67  в опухолях шейки матки

У всех 1048 больных на основании уровня пролиферативной активности была определена потенциальная скорость роста опухоли. Значения потенциальной скорости роста (Т потенц) колебались от 3 до 166 суток (в среднем 17,3±0,04%). Отмечено уменьшение значений Т потенц (p<0,05)  по мере увеличения локальной распространенности опухоли (табл.10, 11). Т потенц менялась с возрастом больных:  наименьшие значения Т потенц (p<0,05) были отмечены у пациенток  в возрасте до 40 лет (табл. 12).  По мере снижения дифференцировки плоскоклеточного рака  потенциальная скорость роста опухоли увеличивалась (табл. 13).

Продолжительность клинической симптоматики была оценена у 483 из 1048 больных РШМ (46,1%), что позволило в дальнейшем определить у этих больных фактическую скорость роста, характеризовавшаяся временем удвоения ее объема (ВУО факт). Значения скорости роста  колебались от  32 до 2000 сут, в среднем 307±13 сут.  Для больных РШМ  I стадии и объемом опухоли менее 40 см3, средние значения ВУО факт  составили 782±64 и 791±42 сут, соответственно, тогда как у больных РШМ  III стадии и значительным объемом опухоли (более 120 см3) средние значения ВУО факт  оказались почти в пять раз меньше и составили 171±9 и 143±10 сут (p<0,001). Возраст больных и морфологическое строение опухоли не оказывали значимого влияния на фактическую скорость роста.

Сопоставление потенциальной и фактической скорости роста позволило оценить значение фактора клеточных потерь (ФКП) для РШМ, которое составило 97,2±0,002. С учетом скорости роста больные были разделены на группы, для которых были оценены значения митотического индекса и фактора клеточных потерь (табл. 14). Следует подчеркнуть, что показатели пролиферативной активности опухоли не имели существенных различий у больных с различной скоростью роста. Фактическая скорость роста опухоли существенно изменялась при относительно небольших колебаниях ФКП. Так,  даже у больных с быстрорастущими опухолями, абсолютные значения этого показателя составили 96,1± 0,005%.  Для относительно медленно растущих опухолей ФКП достигал 99,4±0,001%. 

Таблица 14

Характеристики  опухолей шейки матки с учетом скорости роста опухолей шейки матки

ВУО факт, сут

Число больных

МИ, %

Фактор клеточных потерь, %

до 110

119

1,2±0,8

96,1±0,005

111-200

133

1,3±0,9

97,0±0,003

201-400

117

1,2±0,7

98,1±0,002

более 401

114

1,3±0,9

99,4±0,001

Всего

483

1,3±0,8

97,2±0,002

Показатели пролиферации характеризуют «фракцию роста» и определяют потенциальную скорость роста опухоли. Однако фактическая скорость роста определяется  соотношением между пролиферацией и клеточными потерями в опухоли.

Рис 12. Значения  ФКП для скорости роста РШМ

Выявленные в настоящем исследовании различия в уровнях митотической активности опухолей шейки матки не могут объяснить ни различий в скорости роста, ни уровня клеточных потерь в исследованных опухолях шейки матки.

В этих условиях стало достаточно очевидно, что для повышения эффективности лучевой терапии больных РШМ следует не только увеличивать повреждение опухолевых клеток путем применения локальных радиомодифицирующих воздействий, но и воздействовать на баланс пролиферации и клеточных потерь. Именно эта задача решалась путем использования системных модифицирующих воздействий.

Результаты системного применения модификаторов

при лучевой терапии больных РШМ

Для системной модификации лучевой терапии при планировании исследования были выбраны препараты Аллопуринол и Курантил, а также их сочетание. Системное применение разнонаправленных модификаторов осуществлялось в сочетании с использованием локальных радиомодифицирующих воздействий (ЛТ+МЗ в ДМСО).

В исследуемые группы было включено 282 больных РШМ. Контрольная группа состояла из 191 больной РШМ, при лечении которых использовались локальные модифицирующие воздействия (табл.15).

Таблица 15

Распределение больных РШМ с учетом способа лечения и стадии заболевания (Т)

Исследуемая группа

(способ лечения)

Стадия заболевания  (Т)

Всего

2

3

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ+МЗ в ДМСО

84

44,0

107

56,0

191

100

ЛТ+ МЗ в ДМСО+А

31

58,5

22

41,5

53

100

ЛТ+ МЗ в ДМСО+К

112

64,7

61

35,3

173

100

ЛТ+ МЗ в ДМСО+А+К

32

57,1

24

42,9

56

100

Всего

259

54,8

214

45,2

473

100

Эффективность сочетанного использования локальных и системных модифицирующих воздействий оценивалась по совокупности показателей, характеризующий переносимость лечения, его непосредственные и отдаленные результаты.

Отдаленные результаты лечения больных исследуемых групп оценивали по отношению к аналогичным результатам, полученным при применении аппликаций МЗ в ДМСО. Отдаленные результаты сочетанного (локального и системного) применения модификаторов оценивали по показателям прямой длительной выживаемости, а также показателям частоты и тяжести лучевых повреждений смежных органов по сравнению с группой контроля (ЛТ+МЗ в ДМСО).

Переносимость препаратов, использованных в настоящем исследовании для системного назначения, была удовлетворительной. Проявлений токсичности, потребовавших прекращения приема препаратов, не было зарегистрировано ни в одном случае. Аллопуринол (А) применялся в процессе  сочетанной лучевой терапии у 53 больных РШМ. Побочных реакций и осложнений, связанных с назначением препарата, не было отмечено. Курантил применялся в процессе  сочетанной лучевой терапии у 173 больных РШМ. У 3-х больных при приеме Курантила имели место кратковременные приступы тахикардии, ни в одном наблюдении не приведшие к  отмене препарата. Сочетанное применение Аллопуринола и Курантила при проведении сочетанной лучевой терапии осуществлено у 56 больных. Побочных реакций и осложнений, связанных с назначением указанной схемы, не отмечалось.

Следующим оцениваемым показателем было время уменьшения объема опухоли в два раза (ВУО2). Скорость регрессии опухолей в процессе сочетанной лучевой терапии, колебалась от 8,0 до 8,8 суток, однако различия этого показателя  как внутри сравниваемых групп, так и по сравнению с контролем  оказались несущественными.

Рис.13. Скорость лучевой регрессии опухолей  шейки матки у больных

исследуемых групп с учетом способа лечения

Дополнение системных радиомодифицирующих воздействий назначением Аллопуринола, Курантила и их сочетания (А+К) не привело к изменениям непосредственной эффективности лечения больных РШМ.

Таблица 16

Непосредственные результаты лучевой терапии  больных  раком шейки матки с учетом способа лечения

Стадия

Группа больных

Число

больных

Результаты лечения

CR

PR

Stab/Prog

абс.

%

абс.

%

абс.

%

2

ЛТ+МЗ в ДМСО

84

82

97,6

2

3,4

-

-

ЛТ+МЗ в ДМСО+А

31

20

64,5

8

25,8

3

9,7

ЛТ+МЗ в ДМСО+К

112

92

82,1

10

8,9

-

-

ЛТ+МЗ в ДМСО+А+К

32

23

71,9

9

28,1

-

-

3

ЛТ+МЗ в ДМСО

107

88

82,3

17

15,9

2

1,8

ЛТ+МЗ в ДМСО+А

22

6

27,3

14

63,6

2

9,1

ЛТ+МЗ в ДМСО+К

61

19

31,2

38

62,3

4

6,5

ЛТ+МЗ в ДМСО+А+К

24

12

50,0

9

37,5

3

12,5

ВСЕГО

ЛТ+МЗ в ДМСО

191

180

94,3

10

5,2

1

0,5

ЛТ+МЗ в ДМСО+А

53

26

49,0

22

41,5

5

9,5

ЛТ+МЗ в ДМСО+К

173

103

59,5

64

37,0

6

3,5

ЛТ+МЗ в ДМСО+А+К

56

38

67,8

17

30,4

1

1,8

Показатели прямой длительной выживаемости были основным критерием эффективности используемых радиомодификаторов. Назначение Аллопуринола не оказало значимого влияния и на отдаленные результаты лечения. Отсутствие значимого влияния Аллопуринола сохранялось при анализе показателей выживаемости больных РШМ с учетом стадии  (табл. 17-19). Дополнение схем локальной радиомодификации назначением индуктора интерферона – Курантилом сопровождалось существенным улучшением показателей выживаемости на 13,1-15,9 % (p<0,05). Применение Курантила у  больных  РШМ II стадии сопровождалось повышением показателей выживаемости  на 10,0-11,3%. Выявленные различия в выживаемости  больных II стадии  были достоверны для всех  сроков наблюдения (p<0,05).  Для больных РШМ III стадии  сочетанное применение локальной  радиомодификации (МЗ в ДМСО) с Курантилом оказалось особенно эффективным – различие показателей выживаемости достигло 15,0%. Полученные различия в выживаемости больных  III стадии  сохраняли высокую достоверность (p<0,01)  для всех  сроков наблюдения.

Таблица 17

Выживаемость больных РШМ  с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

ЖИВЫ

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ+МЗ

191

134

70

111

58

106

56

ЛТ+МЗ+А

53

38

72

34

64

28

53

ЛТ+МЗ+К

173

141

82

132

76

124

72

ЛТ+МЗ+А+К

56

45

80

42

75

38

68

ВСЕГО

473

358

76

319

67

296

63

Рис 14. Выживаемость больных РШМ с учетом способа лечения

Таблица 18

Выживаемость больных РШМ  II стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

ЖИВЫ

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ+МЗ

84

64

76

58

69

55

65

ЛТ+МЗ+А

31

24

77

22

71

19

61

ЛТ+МЗ+К

112

95

85

90

80

86

77

ЛТ+МЗ+А+К

32

27

84

26

81

24

75

ВСЕГО

259

210

81

196

76

184

71

Рис 15. Выживаемость больных РШМ  II стадии с учетом способа лечения

Таблица 20

Выживаемость больных РШМ  III стадии с учетом способа лечения

Группа

больных

Число

боль-ных

ЖИВЫ

3 года

5 лет

10 лет

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ЛТ+МЗ

107

70

65

53

50

51

48

ЛТ+МЗ+А

22

14

64

12

55

9

41

ЛТ+МЗ+К

61

46

75

42

69

38

62

ЛТ+МЗ+А+К

24

18

75

16

67

14

59

ВСЕГО

214

148

69

123

58

112

52

Рис 16. Выживаемость больных РШМ  III стадии с учетом способа лечения

При сочетании Курантила и Аллопуринола показатели выживаемости больных РШМ были так же высоки, как в случаях самостоятельного применения Курантила. 

Сочетанное применение  локальных и системных модифицирующих воздействий  не сопровождалось изменениями частоты и степени тяжести лучевых повреждений смежных органов по сравнению с контрольной группой. Частота и степень тяжести лучевых повреждений прямой кишки (рис. 16) и мочевого пузыря  (рис. 17)  были связаны преимущественно с  использованием концентрированного ДМСО.

Рис.17. Частота лучевых повреждений прямой кишки у больных исследуемых групп

с учетом способа лечения

Рис.18. Частота лучевых повреждений мочевого пузыря у больных исследуемых групп

с учетом способа лечения

Выполненное исследование подтвердило целесообразность локального и системного применения модификаторов при ЛТ больных РШМ. Рисунки 19-20 показывают динамику  показателей 5-летней выживаемости за период 1980-1995 гг. в РНЦРХТ в сопоставлении с результатами, приводимыми Международной Федерацией акушеров и гинекологов за тот же исторический период.

Рис.19. 5-летняя прямая выживаемость больных РШМ II стадии

(Жаринов Г.М., Некласова  Н.Ю., 2009)

FIGO

Рис.20. 5-летняя прямая выживаемость больных РШМ III стадии

(Жаринов Г.М., Некласова  Н.Ю., 2009)

В начале исследования  РНЦРХТ и FIGO  «стартовали» почти одновременно – показатели 5-летней выживаемости диссертационного «базового контроля» и мировой статистики были довольно близкими. Методы локальной радиомодификации позволили улучшить показатели выживаемости больных РШМ при II стадии на 11%, при III стадии – на 13% по сравнению с данными всеобъемлющих статистик. Системная модификация довела этот разрыв до 16  и 26%,  соответственно.

Простота, доступность, высокая эффективность  и стабильность результатов  представляются факторами, которые определяют место сочетанного (локального и системного) использования модификаторов при лечении больных РШМ. Изменяющаяся в настоящее время парадигма лечения онкологических больных направлена на то, что  « … в XXI веке диссеминированные солидные опухоли перейдут из категории неизлечимых заболеваний с короткой выживаемостью в категорию неизлечимых заболеваний с длительной выживаемостью (как, например сахарный диабет или ревматизм)» [В.М.Моисеенко,  2004]. Мы полагаем, что методы баланс-терапии позволят приблизиться к этой цели без чрезмерных затрат.

Выводы

  1. Локальная радиомодификация метронидазолом в ДМСО, использованная у 191 больной раком шейки матки (РШМ), повысила прямую 10-летнюю выживаемость после лучевой терапии по сравнению с контролем (221 больная) при II стадии с 55 до 66%; при III стадии – с 34 до 48% (p< 0,05).
  2. Локальное применение 5-10% димексида у 113 больных РШМ снизило частоту поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря соответственно с 19,0 до 8,8%; и с 9,5 до 7,1% по сравнению с контролем (221 больная). Эффективность защитного действия ДМСО возрастала с увеличением концентрации препарата: частота поздних лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря при использовании концентрированного димексида снизилась до 1,0- 1,9% (p< 0,05).
  3. Потенциальное время удвоения объема (ВУО) опухоли, рассчитанное на основании параметров пролиферативной активности у 1048 больных РШМ, составило 14,6±0,03 сут.
  4. Фактическое ВУО опухоли, оцененное у 483 больных РШМ, составило 307±13 сут. Параметры пролиферативной активности не различались  в группах больных РШМ с разной фактической скоростью роста опухоли.
  5. Фактор клеточных потерь, рассчитанный путем сопоставления потенциальной и фактической скорости роста опухоли у 483 больных РШМ, составил  97,2±0,002%.
  6. Фактическая скорость роста отражает баланс между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток у больных РШМ. Системные воздействия, направленные на изменение баланса между пролиферацией и гибелью опухолевых клеток, могут влиять на эффективность лучевой терапии больных РШМ. Длительное применение индуктора интерферона Курантила у 173 больных РШМ повысило показатели прямой 10-летней выживаемости при II стадии до 77%; при III стадии – до 62% (p< 0,05).
  7. Локальная и системная модификация позволяют существенно повышать эффективность лучевой терапии больных РШМ.

Практические рекомендации

  1. С целью достижения стойкой длительной выживаемости сочетанную лучевую терапию больных РШМ целесообразно дополнять аппликациями метронидазола в диметилсульфоксиде. 
  2. Концентрированный ДМСО при лучевой терапии больных РШМ  исключает риск возникновения тяжелых лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря.
  3. Схемы локальной радиомодификации следует дополнять длительным приемом Курантила  в еженедельной дозе 100 мг.
  4. Поддержание баланса между процессами пролиферации и клеточной гибели в опухоли может стать перспективным направлением повышения эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями.

Благодарности

Автор выражает благодарность научным консультантам работы – доктору медицинских наук, профессору Г.М.Жаринову и Заслуженному деятелю науки РФ, доктору медицинских наук, профессору В.Л.Винокурову, а также доктору медицинских наук, профессору Пожарисскому К.М. и сотрудникам отделения патоморфологии за помощь в работе над диссертацией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Дмитриева И.А., Юркова Л.Е., Некласова Н.Ю. Эндоваскулярные вмешательства у больных раком шейки, тема матки и яичников // В сб.”Рентгеноэндоваскулярная хирургия в онкологии”.- Тез.докл. Всесоюзной научной конференции.- Л.- 1991.- С.35-36.
  2. Винокуров В.Л. Жаринов Г.М., Столярова И.В., Валькович А.А., Сайкин В.Х., Кулагин П.А., Некласова Н.Ю. Результаты модифицированной лучевой терапии больных раком матки // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1993.- № 5.- С.55-57.
  3. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Мокшин В.Е., Ривина Е.В., Лубенец Э.Н., Исаева И.Е. Оптимальные условия облучения при лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб.”Скрининг и новые подходы к лечению гинекологического рака”.- Материалы Российского симпозиума с международным участием.- СПб.- 1994.- С.58.
  4. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Столярова И.В., Егорова Г.А., Некласова Н.Ю., Лубенец Э.Н., Филатова Е.И. Итоги и перспективы модификации лучевой терапии рака матки // Календарь СПб радиологического об-ва.- 1994.- февраль.- С.2.
  5. Vinokurov V.L., Neklasova N.Y., Ryzhkov V.K., Zharinov G.M., Suvorova Y.V., Tarazov P.G. Transcatheter treatment of cervical carcinoma // 9th European Congress of radiology.- Vienna.- 1995.- P.437.
  6. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Столярова И.В., Скрындица Г.М., Ривина Е.В., Рязанов А.А., Филатова Е.И., Некласова Н.Ю. Эффективность полирадиомодификации при лучевой терапии больных раком шейки и тела матки // // В сб.”Проблемы современной онкологии”.- Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону.- 1995.- Т.2.- С.134-135.
  7. Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Лубенец Э.Н. Эффективность рентгено-эндоваскулярных вмешательств в лечении больных далеко зашедшим раком шейки матки // // В сб.”Проблемы современной онкологии”.- Тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону.- 1995.- Т.2.- С.489-491.
  8. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М., Некласова Н.Ю., Ривина Е.В. Полирадиомодификация при лучевой терапии больных раком шейки матки // // В сб.”Новые технологии в радиационной медицине”.- Тез. докл. научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена.- СПБ.- 1995.- С.117-119.
  9. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Кулагин П.А., Ривина Е.В., Некласова Н.Ю. О целесообразности облучения регионарных лимфатических узлов при лучевой терапии больных раком шейки матки // // В сб.”Новые технологии в радиационной медицине”.- Тез. докл. научной конференции, посвященной 100-летию открытия лучей Рентгена.- СПБ.- 1995.- С.119-121.
  10. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Карелин М.И., Винокуров В.Л. Регионарная химиотерапия и артериальная эмболизация при опухолях матки и мочевого пузыря // Вестник рентгенологии и радиологии.- 1996.- № 4.- С.111.
  11. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Винокуров В.Л., Суворова Ю.В., Таразов П.Г. Чрескатетерная регионарная химиотерапия у больных раком шейки матки // В сб.”Актуальные вопросы лекарственной терапии опухолей”.- Челябинск.- 1996.- С.18-19.
  12. Жаринов Г.М., Кулагин П.А., Ривина Е.В., Некласова Н.Ю., Зорин А.В. О целесообразности облучения регионарных лимфатических узлов при лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб.”Актуальные вопросы лекарственной терапии опухолей”.- Челябинск.- 1996.- С.63-65.
  13. Suvorova J.V., Zharinov G.M., Neklasova N.J., Tarazov P.G., Karelin M.I., Vinokurov V.L. Intraarterial chemotherapy and transcatether embolization in the treatment of pelvic neoplasms // Abstr. 21th Congress Europ. Society Med. Oncology.- Vienna.- 1996.- P.289.
  14. Granov A.M., Suvorova J.V., Neklasova N.J., Zharinov G.M., Tarazov P.G., Karelin M.I., Vinokurov V.L. Arterial chemotherapy and transcatether embolisation in the treatment of pelvic neoplasms // Abstr. 13th Asia Pacific Cancer Conference.- Panang.- Malaysia.- 1996.- P.590.
  15. Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Артериальная эмболизация при злокачественных опухолях матки, осложненных кровотечением // Акушерство и гинекология.- 1996.- № 3.- С.39-42.
  16. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. Артериальная эмболизация при хронических кровотечениях у больных раком матки // Вопросы онкологии.- 1996.- Т.40.- № 4.- С.59-62.
  17. Суворова Ю.В., Таразов П.Г., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Внутриартериальная болюсная химиотерапия при неоперабельном раке матки // В сб. “Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии”.- Материалы научной конференции.- СПб.- 1997.- С.140.
  18. Винокуров В.Л., Ривина Е.В., Кулагин П.А., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Зорин А.В. Эффективность дистанционного облучения регионарных лимфатических узлов у больных раком шейки матки // В сб. “Актуальные вопросы медицинской радиологии”.- Материалы научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ.- Санкт-Петербург.- 1998.- С.250.
  19. Румянцева С.Ю., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В сб. “Актуальные вопросы медицинской радиологии”.- Материалы научной конференции, посвященной 80-летию со дня основания ЦНИРРИ.- Санкт-Петербург.- 1998.- С.326.
  20. Румянцева С.Ю., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки железистого строения // В сб. “Онкология-98”.- Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию онкологической службы Челябинской области.- Челябинск.- 1998.- С.169.
  21. Румянцева С.Ю., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Зорин А.В., Жаринов Г.М.. Эффективность лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // «Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей».- Тезисы докладов Пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов.- Ростов-на-Дону.- 1999.- С.135-136.
  22. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Румянцева С.Ю., Зорин А.В., Некласова Н.Ю. Анализ причин, влияющих на эффективность лучевой терапии больных аденокарциномой шейки матки // «Иероглиф».- 2001.- Т.4.- № 17.- С.558-560.
  23. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Ривина Е.В., Некласова Н.Ю. Возможные пути улучшения качества жизни больных раком шейки матки после лучевой терапии // В сб. научных работ VII конгресса с международным участием 23-29 апреля 2005 года, Турция, Кемер. Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении.- 2005.- №2.- С.70.
  24. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Скрындица Г.М. Сочетанная радиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В кн. «Лечение рака в XXI веке».- Вып. 2.- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа.- Челябинск.- «Иероглиф».- 2006.- С.63.
  25. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Предельные возможности дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // В кн. «Лечение рака в XXI веке».- Вып. 2.- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа.- Челябинск.- «Иероглиф».- 2006.- С.68-69.
  26. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В кн. «Лечение рака в XXI веке».- Вып. 2.- Сборник научных работ молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа.- Челябинск.- «Иероглиф».- 2006.- С.69-70.
  27. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В кн. «XI з,iзду онкологiв Украiни».- Материалы з,iзду 29 травня – 02 червня 2006 р.- Судак, АР Крим.- Киев.- 2006.- С.189-190.
  28. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная радиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях».- Материалы научно-практической конференции с международным участием.- Архангельск.- 7-8 июня 2006.- С.365-366.
  29. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Возможности дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях».- Материалы научно-практической конференции с международным участием.- Архангельск.- 7-8 июня 2006.- С.367-369.
  30. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // В сб. «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях».- Материалы научно-практической конференции с международным участием.- Архангельск.- 7-8 июня 2006.- С.370-371.
  31. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Некоторые малозатратные подходы к повышению эффективности лечения онкологических больных (лекция) // Вопросы онкологии.- 2006.- Т.52.- №3.- С.367-371.
  32. Жаринов Г.М., Агафонова М.В., Таразов П.Г., Суворова Ю.В., Молчанов О.Е., Некласова Н.Ю., Козлов А.А. Иммунотерапия в схемах комбинированного лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний».- Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции.- Челябинск.- 24-25 августа 2006.- Челябинск.- 2006.- С.42-43.
  33. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Отделение новых технологий лучевой терапии ФГУ ЦНИРРИ 1996-2006 // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний».- Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции.- Челябинск.- 24-25 августа 2006.- Челябинск.- 2006.- С.43-50.
  34. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Полирадиомодификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Дифференциальная диагностика опухолевых и сосудистых заболеваний».- Материалы VI ежегодной межрегиональной конференции.- Челябинск.- 24-25 августа 2006.- Челябинск.- 2006.- С.78-87.
  35. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Скрындица Г.М., Ахмадуллина Л.И. Локальная и системная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Онкология сегодня. Успехи и перспективы».- Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии. 13-15 сентября 2006 г.- Труды КОД МЗ РТ.- Т.9.- Казань.- 2006.- С.183.
  36. Румянцева С.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Особенности предлучевой подготовки и лучевой терапии больных раком шейки матки железистого строения // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.- 28 сентября – 01 октября 2006 г.- Баку.- С.234.
  37. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.- 28 сентября – 01 октября 2006 г.- Баку.- С.330.
  38. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Молчанов О.Е. ДМСО – основа локальной радиомодификации // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.- 28 сентября – 01 октября 2006 г.- Баку.- С.330-331.
  39. Ривина Е.В., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю. Некоторые пределы дистанционной лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда.- 28 сентября – 01 октября 2006 г.- Баку.- С.331.
  40. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Эффективность локальной и системной радиомодификации лучевой терапии больных раком шейки матки // IV съезд онкологов и радиологов СНГ.- Избранные лекции и доклады.- 2006.- Баку.- С.300-304.
  41. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная (локальная и системная) модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // Вопросы онкологии.- 2006.- Т.52.- №5.- С.560-564.
  42. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Локальное применение ДМСО в различных концентрациях для профилактики лучевых повреждений у больных раком шейки матки // Вестник рентгенологии и радиологии.- 2006.- №3.- С.47-51.
  43. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Сочетанная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. Невский радиологический форум «Новые горизонты».- 7-10 апреля 2007.- СПб.- 2007.- С.678-680.
  44. Кузнецова М.Е., Пожарисский К.М., Винокуров В.Л., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Экспрессия Ki67 как показатель эффективности лучевой терапии и исхода плоскоклеточного местнораспространенного рака шейки матки (иммуногистохимическое исследование) // Вопросы онкологии.- 2007.- Т.53.- №2.- С.175-180.
  45. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Скрындица Г.М. Системная и локальная модификация лучевой терапии больных раком шейки матки // В сб. «Вопросы профилактики, ранней диагностики и лечения злокачественных новообразований».- Матер. XII межрегиональной конференции онкологов.- г.Якутск, июнь 2007.- С.93-95.
  46. Гаспарян Н.А., Пожарисский К.М., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Кузнецова М.Е., Некласова Н.Ю. Иммуногистохимическое изучение предсказательного значения онкобелков P53, HER2, CMYC при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки // Вопросы онкологии.- 2007.- Т.53.- №4- С.431-436.
  47. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Мироновская Н.В., Гут Р., Якубов Э. Скорость роста и пролиферативная активность рака шейки матки // Family Health in the XXI Century; Oncology – XXI Century.- Materials of XII International Scientific Conference and III International Scientific Oncological Conference. Part I. Elat – Perm.- 2008. Материалы  XII Международной научной конференции и III Международной научной онкологической конференции.- 29 апреля – 07 мая 2008.- г.Эйлат, Израиль. Часть I. Пермь.- Издательство ПОНИЦАА.- 2008.- С.264-268.
  48. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Метелев В.В., Агафонова М.В., Румянцева С.Ю., Володина Л.А., Малышева Л.Г., Гостева С.Н., Заикин Г.В., Гаспарян Н.А., Мироновская Н.В., Демидов Д.А., Самсонова В.И., Багдасарян Н.С. Основные результаты научной деятельности отделения новых технологий лучевой терапии РНЦРХТ // Вопросы онкологии.- 2008.- Т.54.- №4.- С.516-520.
  49. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Семенова Е.Д., Попова С.С. Клиническая картина, диагностика и лечение основных онкогинекологических заболеваний // Учебное пособие.- Последипломное медицинское образование.- СПб.- Издательство СПбМАПО.- 2008.- 92 с.
  50. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Мироновская Н.В. Скорость роста, клеточные потери и продолжительность жизни больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена – к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий».- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург.- 2008.- С.181-182.
  51. Мироновская Н.В., Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю., Бочкарева Т.Н., Таркова А.Б. Объемы опухолей в момент смерти больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена – к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий».- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург.- 2008.- С.200-201.
  52. Некласова Н.Ю., Жаринов Г.М., Винокуров В.Л. Эффективность многокомпонентной лучевой и комплексной терапии больных раком шейки матки // В сб. Материалы научной конференции «От лучей Рентгена – к инновациям: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий».- Тез. докл.- 8-10 октября 2008 г.- Санкт-Петербург.- 2008.- С.203.
  53. Жаринов Г.М., Пожарисский К.М., Винокуров В.Л., Некласова Н.Ю., Мироновская Н.В., Кузнецова М.Е., Таркова А.Б. Некоторые кинетические характеристики рака шейки матки // Вопросы онкологии.- 2009.- Т.55.- №2.- С.196-200.
  54. Жаринов Г.М., Некласова Н.Ю. Баланс-терапия онкологических больных // В сб. Невский радиологический форум.- 6-9 апреля 2009.- СПб.- 2009.- С.182-183.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.