WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ЯНЧЕНКО Сергей Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ

ВОЗРАСТНОЙ ФОРМЫ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»

14.01.07 – глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2010 

       Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

Ерёменко Александр Иванович

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор  Алексеев Владимир Николаевич

доктор медицинских наук профессор  Бржеский Владимир Всеволодович

доктор медицинских наук профессор Куглеев Александр Александрович

Ведущая организация: ГУ Научно-исследовательский институт глазных болезней Российской Академии медицинских наук

Защита состоится  14 февраля  2011 г.  в  14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6) 

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан  15 октября  2010 г.

Учёный секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

ЧЕРНЫШ Александр Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

       

Актуальность исследования. Социальная значимость синдрома «сухого глаза» (ССГ) определяется его высокой распространённостью во всех странах мира (Lee A. et al., 2002; Moss S. et al., 2000; Viso E. et al., 2009), присутствием стойкого дискомфорта (снижающего работоспособность и уровень жизни), недостаточной эффективностью терапии, и расходами на медицинскую реабилитацию (Бржеский В.В., 2008; Майчук Ю.Ф., 2009; Полунин Г.С. и соавт., 2006; Asbell P.A., 2006; Clegg J.P. et al., 2006; Pflugfelder S.C., 2008). Вместе с тем, диагностика ССГ, зачастую, строится на оценке жалоб и неспецифических симптомов, встречающихся и при других заболеваниях, или на субъективном учёте специфических признаков, что затрудняет выявление данной патологии, проведение адекватной терапии, и осуществление объективного контроля её результатов (Бойко Э.В. и соавт., 2008; Whitcher J.P., 2003). Таким образом, дальнейшее совершенствование лечебно-диагностических мероприятий у больных ССГ является актуальной задачей офтальмологии.

       Предметом нашего исследования, согласно международной Мадридской классификации, была возрастная форма синдрома «сухого глаза» (ВФ-ССГ), обусловленная снижением слёзопродукции у лиц пожилого возраста, и воздействием разнородных факторов риска (Murube J. et al., 2003). Структура значимых факторов риска, их роль в развитии возрастной формы ССГ, и частные особенности отдельных этиопатогенетических вариантов заболевания остаются недостаточно изученными, что находит своё отражение в термине «ССГ неясной этиологии» (Забегайло А.О., 2009; The Epidemiology Subcommittee of the IDE WS, 2007).

На сегодняшний день нет единого мнения относительно присутствия связи между развитием ВФ-ССГ и наличием у пациентов системных и регионарных гемодинамических нарушений (Аветисов С.Э. и соавт., 2007; Moss S. et al., 2000, 2009; Schaumberg D.A. et al., 2009; Sendeca M. et al., 2004), а также, относительно возможности применения способов, направленных на их купирование в лечении «сухого глаза» (Луцевич Е.Э. и соавт., 2005; Gbbels M. et al., 1991).

Приведенные факты снижают эффективность терапии возрастной формы ССГ, поскольку делают невозможным проведение патогенетически обоснованного лечебного воздействия. Изучение этиологии, патогенеза, особенностей клиники отдельных вариантов возрастной формы ССГ, и разработка обоснованных подходов к их дифференцированному лечению, является крупной научно-практической проблемой, что и определило цель настоящего исследования.

               Цель исследования: повышение эффективности лечебно-дагностических мероприятий при возрастной форме синдрома «сухого глаза», путём разработки алгоритма выявления этиопатогенетических вариантов заболевания и определения подходов к дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.

               Задачи:

  1. Изучить эпидемиологические аспекты возрастной формы ССГ, путём определения уровня заболеваемости по данным обращаемости, а также, оценки распространённости и статистической значимости факторов риска данной патологии. Выделить основные этиопатогенетические варианты возрастной формы ССГ. 
  2. Оптимизировать оценку состояния гемодинамики органов слёзопродукции у больных возрастной формой ССГ: разработать способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; модифицировать способ количественной морфометрической оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы.
  3. Оптимизировать способ определения показателя ксероза конъюнктивы и роговицы, а также оценку морфологического статуса тканей глазной поверхности для диагностики возрастной формы ССГ и контроля результатов терапии.
  4. Провести комплексное изучение частных особенностей основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, на основе оценки офтальмологического статуса, состояния слёзопродукции и слёзной плёнки, гемодинамики слёзопродуцирующих органов, морфологии тканей глазной поверхности, и состояния местного иммунитета, путём использования общепринятых подходов и разработанных способов.
  5. Разработать оптимальный алгоритм диагностики основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, включающий общепринятые, а также, оптимизированные в ходе исследования способы.
  6. Разработать обоснованную дифференцированную терапию основных этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ, и оценить эффективность разработанных лечебных подходов, сравнительно с традиционными способами воздействия.

       Научная новизна исследования

  • Впервые получены данные о наличии статистически достоверной связи между хроническим глазным ишемическим синдромом (ХГИС) и развитием ВФ-ССГ (2=5,8; р<0,05). Разработана классификация ВФ-ССГ, базирующаяся на структуре наиболее распространённых локальных факторов риска, значимо связанных с развитием заболевания, включающая следующие этиопатогенетические варианты: воспалительный, ассоциированный с дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ); ишемический, ассоциированный с ХГИС; сочетанный.
  • Впервые разработан способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов у больных ВФ-ССГ, основанный на использовании лимфотропной терапии (ЛТТ), и позволяющий определять направленность патогенетически обоснованного лечебного воздействия. Впервые показано, что применение ЛТТ у больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС позволяет увеличить суммарную слёзопродукцию.
  • Разработана программа для ЭВМ, позволяющая проводить объективную количественную оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза у больных ВФ-ССГ. Модифицирован способ импрессионной цитологии, что повысило воспроизводимость результатов исследования в 7,8 раз, а точность диагностики ВФ-ССГ в 1,5 раза.
  • Впервые изучены основные этиопатогенетические варианты ВФ-ССГ. В развитии ишемического варианта принимает участие ХГИС и хроническая ишемия слёзопродуцирующих органов. Указанный вариант характеризуется: комбинированным водо- липидо- муцинодефицитом, с преобладанием вододефицита; изолированной эпителиопатией конъюнктивы в большинстве случаев; отсутствием достоверных сдвигов местного иммунитета. В патогенезе воспалительного варианта ведущая роль принадлежит хроническому воспалению глазной поверхности, при дефиците местной защиты. Воспалительный вариант (ассоциированный с ДМЖ гормонального генеза) проявляется: комбинированным водо- липидо- муцинодефицитом, с преобладанием липидодефицита; сочетанием эпителиопатии конъюнктивы с эпителиопатией роговицы в 1/3 наблюдений; повышением уровней провоспалительных маркеров в слёзной жидкости (IL-6; IL-8), при снижении концентрации INF-. Сочетанный вариант характеризуется: липидодефицитом; утяжелением комбинированного водо- муцинодефицита и показателя ксероза, сравнительно с вышеописанными вариантами.
  • Предложен алгоритм диагностики и обоснованная дифференцированная комплексная терапия этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ, с применением современных препаратов и разработанного способа стимуляции слёзопродукции (ЛТТ), позволяющие повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий при указанной патологии. 

Научная новизна исследования защищена грантом Всероссийского конкурса молодых учёных за работу «Популяционный мониторинг «сухого глаза» (Москва, 2006 г.); свидетельством РФ о госрегистрации программы для ЭВМ «Оценка состояния глазной поверхности при синдроме «сухого глаза» (№2009616529 от 25.11.09 г.); патентом на изобретение РФ «Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов при вторичном гипосекреторном синдроме «сухого глаза» (№2371080 от 27.10.09 г.); патентом на изобретение РФ «Инструмент для дозированного взятия материала с конъюнктивы глазной поверхности» (№2373905 от 27.11.09).

Практическая значимость работы

  • Разработанный алгоритм диагностики позволит практическим офтальмологам выявлять этиопатогенетические варианты возрастной формы ССГ, и определять направленность адекватной патогенетически обоснованной терапии.
  • Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов (основанный на применении лимфотропной терапии) позволяет с высокой точностью и специфичностью выявлять ишемический и сочетанный варианты возрастной формы ССГ.
  • Курсовое применение лимфотропной терапии у больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС приводит к улучшению исходно сниженных гемодинамических показателей слёзопродуцирующих органов, увеличению суммарной слёзопродукции, уменьшению показателя ксерозирования конъюнктивы и роговицы, улучшению морфологического статуса тканей глазной поверхности, и снижению субъективного дискомфорта.
  • Компьютерная морфометрическая оценка микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза, а также, модифицированная импрессионная цитология расширяют возможности объективной диагностики ВФ-ССГ, оптимизируют контроль эффективности терапии заболевания и проведение мониторинга.
  • Дифференцированное обоснованное лечение ВФ-ССГ позволяет достигнуть более выраженного устранения функциональных, субъективных и объективных проявлений заболевания, чем традиционная терапия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

  1. Наиболее распространёнными локальными факторами риска, значимо связанными с возрастной формой ССГ, являются ДМЖ и ХГИС, что позволяет выделить воспалительный (ассоциированный с ДМЖ), ишемический (ассоциированный с ХГИС) и сочетанный (ассоциированный с ХГИС и ДМЖ) этиопатогенетические варианты заболевания.

Ишемический вариант ВФ-ССГ ассоциирован с ХГИС, и характеризуется: хронической ишемией слёзопродуцирующих органов; тяжёлым вододефицитом; относительной сохранностью липидопродукции; муцинодефицитом; преобладанием изолированного ксеротического поражения конъюнктивы (эпителиопатия); отсутствием выраженных и достоверных сдвигов местного иммунитета.

Воспалительный вариант ВФ-ССГ (ассоциированный с ДМЖ гормонального генеза) проявляется: липидодефицитом; выраженным вододефицитом; утяжелением муцинодефицита, сравнительно с ишемическим вариантом; сочетанием эпителиопатии конъюнктивы с присутствием эпителиопатии роговицы на 34,3% глаз; повышением уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, и снижением концентрации Th-1 противовоспалительного цитокина INF- в слёзной жидкости.

Сочетанный вариант ВФ-ССГ (ассоциированный с ХГИС и ДМЖ гормонального генеза) характеризуется: липидодефицитом; утяжелением комбинированного водо- муцинодефицита и показателя ксерозирования конъюнктивы и роговицы, сравнительно с ишемическим и воспалительным вариантами заболевания.

  1. Разработанный алгоритм, включающий общепринятые, а также, разработанные в ходе исследования тесты (способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; компьютерную морфометрическую оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза; модифицированную импрессионную цитологию) позволяет выявлять этиопатогенетические варианты ВФ-ССГ, и определять направленность дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.
  2. Дифференцированная патогенетически обоснованная терапия ВФ-ССГ, включающая использование современных лекарственных препаратов и разработанного способа стимуляции слёзопродукции (ЛТТ), позволяет добиться более выраженного устранения функциональных, субъективных и объективных проявлений ССГ, чем традиционное  лечебное воздействие.

Внедрение результатов исследования в практику

Комплекс лечебно-диагностических мероприятий внедрён в практику ГУ ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского и Краснодарского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургии глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова (Краснодар), ГУ АРКБ гор. Майкопа (республика Адыгея). Методические пособия, отражающие результаты исследования внедрены в учебный процессе кафедры и курса глазных болезней ГОУ ВПО КГМУ Росздрава гор. Краснодара и АФ ГОУ ВПО КГМУ Росздрава гор. Майкопа (республика Адыгея). 

Апробация работы

       Основные положения работы доложены: на Всероссийской конференции с международным участием «Новые технологии в лечении заболеваний роговицы» (Москва, 2004); VIII съезде офтальмологов России (Москва, 2005); XIV Международном офтальмологическом симпозиуме Одесса-Генуя (Одесса, 2005); Российско-украинском симпозиуме с международным участием «Синдром «сухого глаза» (Москва, 2006); VII Международной конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии» (Москва, 2006); Международном конгрессе офтальмологов BSOS-IV (Анапа, 2006); Конгрессе «Ерошевские чтения-2007» (Самара, 2007); Всероссийской конференции «Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры» (Москва, 2007); VII Всероссийской школе офтальмолога (Москва, 2008); Юбилейной конференции «Поражения органа зрения» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2008); VIII Всероссийской  конференции «Фёдоровские чтения-2009» (Москва, 2009); II Всероссийской конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2009); Конференции «Эфферентная терапия и метаболическая хирургия» (Краснодар, 2010); Международной конференции «Инновации в офтальмологии» BSOS-VIII (Анапа, 2010); заседаниях Регионального краевого отделения общества офтальмологов России (Краснодар, 2005-10).

Диссертация апробирована на расширенном межкафедральном заседании ГОУ ВПО КГМУ Росздрава 23.08.2010 г. 

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ – 10. Получено 2 патента РФ на изобретение. В госреестре РФ зарегистрирована 1 программа для ЭВМ. 

Структура и объём диссертации

       Диссертация изложена на 243 страницах машинописного текста, и содержит: введение; обзор литературы; материал и методы; четыре главы собственных исследований; заключение; выводы; практические рекомендации; список литературы; приложение. Работа иллюстрирована 51 рисунком (26 фотографиями и 25 диаграммами) и 7 таблицами. Список литературы включает 279 источников (100 отечественных и 179 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

       Работа выполнялась на клинических базах кафедры глазных болезней ГОУ ВПО КГМУ Росздрава в 2004-2010 гг., и состояла из 4 разделов.

       Первый раздел работы включал изучение уровня заболеваемости возрастной формой ССГ (ВФ-ССГ) и структуры статистически значимых факторов риска по данным обращаемости, а также, определение основных этиопатогенетических вариантов заболевания. Расчёт необходимого количества наблюдений (при Рt=0,95) проводили путём преобразования формулы предельной ошибки выборки (Власов В.В., 2004). Были обследованы 900 первичных офтальмологических пациентов (396 мужчин, 504 женщин) 66,3±5,5 лет (М±s). Проводили: оценку офтальмологического статуса; расчёт показателя субъективного дискомфорта (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2003); тесты Ширмера-1, Джонса, Норна; определение индекса нижнего слёзного мениска; учёт показателя LIPCOF (по Hh H., 1995); тест на липидинтерференцию слёзной плёнки (по Norn M., 1988, в модификации Lopez Garsia J. et al., 2003); оценку функционального состояния мейбомиевых желез (по Norn M., 1988, в модификации Korb D.R., 2002); определение показателей ксероза (по Bijsterveld O.P., 1969; окрашивание лиссаминовым зелёным) и микроэрозий (по Hh H., 1999); количественную оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы, путём расчёта конъюнктивального индекса (по Константиновой Е.Э. и соавт., 2002); учёт предполагаемых факторов риска ССГ, с выделением экзогенных, системно-органных и локальных (связанных с заболеваниями органа зрения). Для выявления факторов риска проводили: анкетирование, изучение карт амбулаторного наблюдения, консультации специалистов (терапевтов, геронтологов, ревматологов, неврологов, энокринологов, аллергологов). У 25 здоровых лиц пожилого возраста и 75 больных ВФ-ССГ выполняли цветовое и энергетическое картирование: слёзной железы; внутренней сонной, глазничной артерии (сканер Philips, UE; линейный датчик SP 10-15 Гц). У 65 больных ВФ-ССГ в условиях дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) и хронического блефароконъюнктивита (ХБК) проводили: посев мазков с конъюнктивы на питательные среды; исследование соскобов с конъюнктивы на наличие хламидий (ПЦР, «Джин», Россия); микроскопию  ресниц для выявления демодекоза. Для диагностики ССГ, и определения клинической тяжести заболевания использовали критерии, изложенные в монографии Бржеского В.В., Сомова Е.Е. (2003). Для выявления ХГИС использовали критерии Тарасовой Л.Н. и соавт. (2003), а также, Hayrech S. et al.  (1988).

       В ходе второго раздела  работы проводили: 1) разработку способа диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; 2) модификацию субъективной количественной оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза; 3) модификацию импрессионной цитологии. Объект: 180 больных ССГ различного типа и клинической тяжести и 25 офтальмологически здоровых лиц (64,2±2,2 лет).

Третий раздел работы включал: оценку офтальмологического статуса, слёзопродукции, слёзной плёни, гемодинамики слёзопродуцирующих органов, морфологии тканей глазной поверхности и состояния местного иммунинтета у 140 больных основными этиопатогенетическими вариантами ВФ-ССГ 65,6±2,1лет, а также, 25 здоровых добровольцев той же возрастной группы. Помимо общепринятых методов, проводившихся в первом разделе исследования, применяли способы, разработанные и модифицированные во втором разделе работы. Результаты компрессионной пробы, проводившейся для уточнения функционального состояния мейбомиевых желез (по Korb, 1994), оценивали в баллах: нормофункция – 1 балл; лёгкая ДМЖ – 2 балла; умеренная ДМЖ – 3 балла; тяжёлая ДМЖ – 4 балла. Оценку местного иммунитета выполняли с помощью single-plex cytokine assay («Bio-Rad», USA), при участии зав. кафедрой аллергологии и клинической иммунологии КГМУ – проф. Р.А. Ханферяна. В единичных образцах нестимулированной слёзной жидкости  (55 человек; 110 проб) определяли концентрации про- и противовоспалительных цитокинов: IL-1-b, IL-6, IL-8, IL-12; IL-2, INF-; IL-4, IL-10, IL-13.

Четвёртый раздел работы был посвящён разработке подходов к дифференцированной обоснованной терапии основных этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ, и оценке эффективности разработанного комплексного патогенетически обоснованного лечебного воздействия, сравнительно с традиционным. Были обследованы 235 больных ВФ-ССГ 65,1±3,3 лет.

Статистическую значимость факторов риска ВФ-ССГ оценивали при помощи бинарной логистической регрессии, с расчётом критерия 2 и величины р. Результаты других разделов работы обрабатывали методами вариационной статистики, с вычислением среднего (М) и стандартного квадратичного отклонения (s). Для проверки достоверности различий использовали критерии Стьюдента и/или Манна-Уитни, критерий 2. Различия считали достоверными при р<0,05 и 2>3. Также, применяли: корреляционный анализ (с расчётом коэффициент Пирсона); определение коэффициента вариации (CV). Обработку результатов проводили с использованием программы SPSS.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Эпидемиология возрастной формы ССГ

       Заболеваемость ВФ-ССГ составила 68,4%, что соотносятся с показателями, полученным разными авторами, при обследовании пациентов старше 50 лет (Бржеский В.В. и соавт., 2007; Майчук Ю.Ф., 2007; Murbe J. et al., 2005). В структуре заболеваемости ВФ-ССГ превалировал гипосекреторный ССГ средней тяжести (79,4%) с выраженными субъективными и «скудными» объективными проявлениями. Лёгкая степень ССГ была выявлена у 11,8% пациентов, тяжёлая и очень тяжёлая – у 8,8%. 

       Комбинированное влияние нескольких значимых факторов риска было зафиксировано более чем у больных ВФ-ССГ (рис. 1). Наиболее значимыми оказались системно-органные и локальные этиологические предпосылки, а манифестация клинической картины ССГ, в основном, была связана с локальными факторами риска.

       Воздействие большинства экзогенных факторов (бытовых, производственных, медико-социальных) вызывало повышение испаряемости слёзной плёнки, и нарушение её стабильности.

       Помимо известных системно-органных факторов риска (болезнь Шегрена, заболевания соединительной ткани, гормональная дисфункция)  была выявлена достоверная связь между ВФ-ССГ и артериальной гипертензией, обусловленной атеросклерозом, что соотносится с данными Sendeca M. et al. (2004) и Schaumberg D. et al. (2009), указывавших на возможную роль указанных факторов в развитии ССГ (рис. 2). По данным ультразвукового сканирования, более чем у 90% больных ВФ-ССГ в условиях атеросклероза имело место нестенозирующее поражение внутренней сонной артерии (проявлявшееся утолщением  комплекса «интима-медиа» до 1,29±0,07 мм). В целом, среди системно-органных факторов риска преобладали этиологические предпосылки непосредственно или косвенно связанные со старением организма (нарушения гормонального фона; атеросклероз и артериальная гипертензия).

       

Рис. 1. Структура, распространённость и статистическая значимость факторов риска возрастной формы ССГ по данным обращаемости

Рис. 2. Структура, распространённость и статистическая значимость системно-органных факторов риска возрастной формы ССГ по данным обращаемости: 1-атеросклероз и артериальная гипертензия; 2-нарушения гормонального фона; 3-поллиноз; 4-сахарный диабет; 5-заболевания щитовидной железы; 6-заболевания соединительной ткани; 7-болезнь Шегрена; 8-аутоиммунные нарушения; 9-прочие факторы

       

       В структуре локальных факторов риска ВФ-ССГ (рис. 3) ожидаемой высокой оказалась распространённость дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) и хронического блефароконъюнктивита (ХБК), что полностью соотносится с данными отечественных и зарубежных авторов (Бржеский В.В., 2008; Майчук Ю.Ф., 2008; Полунин Г.С., 2009; Berta A., 2005). Результаты микробиологических исследований были положительными у 49 больных ВФ-ССГ в условиях ДМЖ и ХБК (75,3%). Отмечено наличие микстинфицирования с преобладанием демодекоза (58,4%). Хламидии были выявлены у 36,9%, патогенные стафилококки – у 32,3%, условно патогенная флора – у 52,3% пациентов. С другой стороны, была выявлена высокая распространённость ХГИС  у больных ВФ-ССГ, а также, связь между ХГИС и развитием ВФ-ССГ (рис. 3). У всех больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС, сравнительно со здоровыми лицами выявлялись: 1) гемодинамические нарушения в глазничной и слёзной артерии (изменение доплеровского спектра, обеднение «цветовой карты» кровотока и снижение его скоростных характеристик в 1,5-1,7 раз); 2) нарушения микроциркуляции конъюнктивы (сужение артериол; диллятация,  патологическая извитость, саккуляции венул; повышение конъюнктивального индекса в 3,9 раз).

Рис. 3. Структура, распространённость и статистическая значимость локальных факторов риска возрастной формы ССГ по данным обращаемости: 1-дисфункция мейбомиевых желез; 2-хронические блефароконъюнктивиты; 3-хронические аллергические конъюнктивиты; 4-прочие причины (в том числе, состояния после острой воспалительной патологии глаз); 5-хронический глазной ишемический синдром 

       

Таким образом, у большинства больных ВФ-ССГ имело место, комбинированное воздействие этиологических предпосылок к развитию артефициального, синдромального и симптоматического типов «сухого глаза» (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2003), что позволило диагностировать у них комбинированную форму ССГ (по Полунину Г.С. и соавт., 2006). В свете международной Мадридской классификации (по Murbe J. et al., 2003) возрастная форма ССГ у большинства пациентов сочеталась с танталической (вследствие экзогенного нарушения стабильности слёзной плёнки), гормональной (в результате возрастных изменений гормонального фона) и воспалительной (связанной с наличием ДМЖ и ХБК различной этиологии). 

Помимо известных факторов риска, с развитием ВФ-ССГ были значимо связаны артериальная гипертензия, обусловленная атеросклерозом (р<0,05), и ХГИС (р<0,05). Наиболее распространёнными локальными факторами риска, значимо связанными с ВФ-ССГ, были ДМЖ (55,1%; 2=9,9; р=0,0053) и ХГИС (50,4%; 2=5,8; р=0,015), что позволило нам выделить следующие этиопатогенетические варианты ВФ-ССГ, ставшие предметом дальнейшего изучения: воспалительный вариант, ассоциированный с ДМЖ; ишемический вариант, ассоциированный с ХГИС; сочетанный вариант, ассоциированный с ДМЖ и ХГИС. Исходя из структуры значимых факторов риска ВФ-ССГ, была разработана формализованная карта, позволяющая оптимизировать выявление и учёт этиологических предпосылок заболевания.

2.1. Способ диагностики и терапии хронической ишемии слёзопродуцирующих органов у больных ВФ-ССГ

Способ осуществляется следующим образом. Больному ВФ-ССГ выполняют тесты Ширмера-1, Ширмера-2, и рассчитывают стимулированную слёзопродукцию (мм). Затем, с обеих сторон лимфотропно вводят 10 мг пентоксифиллина (0,5 мл - 2% раствора) и 1,0 мл – 2% лидокаина, подкожно, в точке, расположенной на 1,0 см ниже, и 1,0 см медиальнее вершины сосцевидного отростка. При увеличении основной и/или стимулированной слёзопродукции через 40 минут после манипуляции диагностируют наличие хронической ишемии слёзопродуцирующих органов: добавочных слёзных желез конъюнктивы и/или большой слёзной железы. По динамике вышеуказанных функциональных тестов судят о величине резервов слёзопродукции, а также, о пригодности купирования ХГИС, путём применения лимфотропной терапии (ЛТТ), для лечения конкретного пациента. Проба считается положительной, при условии прироста суммарной слёзопродукции после однократного проведения ЛТТ, не менее чем на 2 мм.

Разработанный способ основан на увеличении функциональных возможностей слёзопродуцирующих органов после купирования их хронической ишемии и ХГИС. У большинства больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС применение разработанного способа приводит к достоверному повышению исходно сниженных скоростных характеристик кровотока в слёзной артерии (по данным ультразвукового сканирования), достоверному снижению конъюнктивального индекса, и достоверному увеличению основной и стимулированной слёзопродукции. Напротив, у большинства больных ВФ-ССГ без признаков ХГИС, а также, у офтальмологически здоровых добровольцев, однократное выполнение ЛТТ не приводит к приросту слёзопродукции, и не вызывает статистически достоверных изменений исходно нормальных гемодинамических показателей слёзной железы (при тенденции к снижению индекса вазорезистентности), а также, достоверных изменений конъюнктивального индекса (при тенденции к его снижению или повышению). По нашему мнению, вышеуказанные результаты однократного проведения ЛТТ у данной категории лиц объясняются чрезмерной вазодиллятацией, вследствие применения сосудорасширяющего препарата пентоксифиллина, что подтверждается данными офтальмобиомикроскопии и компьютерной морфометрии сосудов конъюнктивы, офтальмоскопии и реоэнцефалографии.

Точность способа (при динамике теста Ширмера-12 мм): у больных ишемическим вариантом ВФ-ССГ – 96%; у больных сочетанным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ДМЖ гормонального генеза и ХГИС – 91,1%. Специфичность способа (при динамике теста Ширмера-12 мм): у здоровых лиц пожилого возраста – 92%; у больных воспалительным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с дисгормональной ДМЖ – 93,3%.

Применение пентоксифиллина связано его свойствами оказывать сосудорасширяющее действие, улучшать микроциркуляцию, реологические свойства крови и снабжение тканей кислородом (Михайлов И.Б., 2002), лидокаин использован в качестве лимфостимулятора (Бородин Ю.И., 2001).  Выбор места инъекции лекарственных препаратов был обусловлен расположением в данной зоне значительного количества регионарных лимфатических узлов (Краснов М.Л., 1952). Помимо приведенных фактов, выбор лекарственных препаратов был связан с их широкой доступностью, а выбор способа введения лекарственных средств – с более высокой эффективностью и лучшей переносимостью лимфотропной терапии, сравнительно с парабульбарным введением, а также, хорошим «профилем безопасности» манипуляции (Тарасова Л.Н., 2002; Шурупова Е.Б., 2004).

Вышеизложенное, позволяет рекомендовать применение разработанного способа в условиях амбулаторного приёма, в том числе, при отсутствии возможностей для диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов и ХГИС путём проведения ультразвукового сканирования слёзной железы и оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы. Также, следует отметить, что использование вышеуказанных традиционных способов диагностики ХГИС не позволяет определить наличие резервов слёзопродукции, связанных с ишемическим компонентом, а, следовательно, судить о целесообразности применения ЛТТ для лечения конкретного пациента.

Курсовое применение ЛТТ у больных возрастной формой ССГ в условиях ХГИС с хорошими резервами слёзопродукции (увеличение теста Ширмера-1 3 мм после первой манипуляции) приводит к увеличению суммарной слёзопродукции более чем в 2 раза.

2.2. Способ компьютерной морфометрической оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы и показателя ксероза

       Субъективная количественная оценка состояния микроциркуляции конъюнктивы (по Константиновой Е.Э. и соавт., 2002) и показателя ксероза конъюнктивы и роговицы (по Bijsterveld, 1969) были модифицированы путём применения компьютерной морфометрии изображений глазной поверхности при помощи разработанной программы для ЭВМ.

       Способ осуществляется следующим образом. Изображения переднего отрезка глазного яблока (при увеличениях х10, х25, х35), полученные при помощи устройство для щелевых ламп УВ-SL-85 (Белоруссия) сохраняют в виде графических файлов (JPEG) в персональном компьютере. Оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы выполняют путём проведения морфометрического анализа изображений её каудального сектора (при увеличении х25, х35). В полуавтоматическом режиме определяют параметры, рекомендуемые большинством исследователей (Автандилов Г.Г., 1990; Жмеренецкий К.В., Schmid-Schonbein G., 2000), для оценки состояния микроциркуляции (МЦ): калибр прекапиллярных артериол и собирательных венул (мкм); артериоло-венулярное (АВ) соотношение. Для определения показателя ксероза морфометрическому анализу подвергают фотоизображения трёх полей: роговицы, каудальной и назальной конъюнктивы (при увеличении х10, х25). По каждому полю в автоматическом режиме проводят подсчёт количества пятен красителя (лиссаминового зелёного), и оценку интенсивности окрашивания поля (по Frank, 1986). На основе полученных данных рассчитывают показатель ксероза конъюнктивы и роговицы.

       Разработанный способ по своей точности и специфичности не уступает традиционным, и позволяет: 1) выявлять нарушения микроциркуляции конъюнктивы ишемического генеза, и, следовательно, судить о присутствии хронической ишемии добавочных слёзопродуцирующих желез; 2) объективно оценивать показатель ксероза; 3) проводить исследование в автоматическом и полуавтоматическом режимах, что устраняет методические трудности традиционных подходов, связанные с субъективным учётом патоморфических признаков; 4) осуществлять объективный контроль эффективности терапии ВФ-ССГ на более высоком методическом уровне; 4) оптимизировать архивирование данных для проведения мониторинга.

2.3. Способ модифицированной импрессионной цитологии

       «Классический» способ импрессионной цитологии конъюнктивы (по Singh R. et al., 2005) с балльной оценкой степени дистрофии клеток её эпителиальной выстилки, (по Nelson D., 1988) был модифицирован путём разработки инструмента для дозированного взятия клеточного  материала, и применения компьютерной морфометрии микроизображений конъюнктивы при помощи программы для ЭВМ «M-Scan» (КГМУ, Россия).

       Способ осуществляется следующим образом. Забор клеточного материала конъюнктивы (после её инстилляционной анестезии) проводят на целлюлозно-ацетатный фильтр марки HATF с размером пор 0,45 мкм («Millipore Bioscience Division», USA), путём его дозированного прижатия разработанным инструментом к назальному сектору конъюнктивы в пределах экспонируемой глазной щели. Техническим результатом использования инструмента является создание адекватных условий получения клеточного материала, за счёт стандартизации усилия компрессии (15 грамм), и обеспечения равномерности прижатия целлюлозно-ацетатного фильтра по всей площади его поверхности.  Инструмент легко стерилизуется и конструктивно удобен в использовании. Перед проведением морфометри отпечатки фиксируют, окрашивают по Май-Грюнвальду, методу ШИК, и фотографируют.

       Микроизображения отпечатков конъюнктивы окрашенных по Май-Грюнвальду (при увеличении х400), сохраняют в персональном компьютере в виде графических файлов в формате РСХ  (разрешение 640х480 пикселей) в режиме «серой шкалы», при её 16 градациях. С помощью программы для ЭВМ «M-Scan» (КГМУ, Россия) в автоматическом режиме рассчитывают коэффициент тканевой энтропии (КТЭ) отпечатков (по Автандилову Г.Г., 1990; в условных единицах), позволяющий судить об уровне структурно-информационной упорядоченности ткани, и оценивать выраженность дистрофических изменений её клеток. В отпечатках, окрашенных по методу ШИК, проводят: подсчёт среднего количества бокаловидных клеток (БК) в расчёте на 100 случайно отобранных цитологических объектов; определение среднего цитохимического коэффициента (СЦК) по Astaldi G. et al. (1957), характеризующего содержание мукополисахаридов в цитоплазме БК. На основании вышеуказанных данных рассчитывают коэффициент муцинопродукции (КМП = БК х СЦК, усл. ед.), позволяющий  проводить интегральную оценку муцинпродуцирующей активности эпителиальной выстилки.

       Было установлено, что использование разработанного инструмента позволяет повысить воспроизводимость результатов забора клеточного материала в 7,8 раз, сравнительно с техникой Singh R. et al. (2005), не предусматривающей объективного дозирования усилия компрессии. Также, было показано, что использование компьютерной морфометрии с расчётом КТЭ позволяет повысить точность морфологической диагностики ССГ, сравнительно с оценкой по Nelson D. (1988) в 1,5 раза.

       Таким образом, способ модифицированной импрессионной цитологии позволяет: 1) стандартизировать условия забора клеточного материала конъюнктивы, и повысить воспроизводимость результатов исследования; 2) повысить точность диагностики ССГ; 3) проводить интегральную оценку муцинпродуцирующей активности эпителиальной выстилки; 4) неинвазивно и объективно контролировать результаты терапии.

3. Частные особенности этиопатогенетических вариантовВФ-ССГ

       В ходе исследования были сформированы следующие группы наблюдения: 1-группа (контроль) –  офтальмологически здоровые лица (25 человек; 50 глаз); 2-группа – больные ишемическим вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ХГИС (50 человек; 100 глаз); 3-группа – пациенты, страдающие воспалительным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с дисгормональной ДМЖ (45 человек; 90 глаз); 4-группа – больные сочетанным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ХГИС и дисгормональной ДМЖ (45 человек; 90 глаз). Данные обследования указанных групп, представлены в таблице 1 и на рисунке 4.

       В группе контроля (табл. 1) показатели, характеризующие состояние слёзопродукции, стабильность слёзной плёнки, функцию мейбомиевых желез, наличие ксероза, гемодинамику слёзной железы и состояние микроциркуляции конъюнктивы не имели достоверных отличий от возрастной нормы (Аветисов С.Э. и соавт., 2006; Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Константинова Е.Э. и соавт., 2002; Brewitt H. et al., 1997; Hh H., 1999; Korb D.R., 2002).

Таблица 1.  Состояние слёзопродукции, слёзной плёнки, мейбомиевых желез, тканей глазной поверхности, гемодинамики слёзной железы и микроциркуляции конъюнктивы в условиях возрастной формы ССГ

Показатели

(М±s)

Возрастная

норма

(контроль)

Ишемичес-кий вариант

ВФ-ССГ

Воспалитель-ный вариант

ВФ-ССГ

Сочетанный

вариант

ВФ-ССГ

Тест Джонса,

мм

11,1±0,3

2,1±0,08 **

р1<0,05

3,4±0,1 **

р2<0,05

1,2±0,08 **

р3<0,05

ССП,

мм

5,5±0,2

2,8±0,1 *

р1<0,05

5,3±0,2

р2<0,05

2,2±0,1 **

р3>0,05

Тест Норна,

с

12,4±0,3

6,5±0,1 *

р1<0,05

5,2±0,2 *

р2<0,05

3,6±0,09 **

р3<0,05

Тяжесть ДМЖ, баллы

0,4±0,008

0,51±0,005

р1<0,01

2,4±0,01 **

р2>0,05

2,5±0,01 **

р3<0,01

Показатель ксероза, баллы

1,1±0,02

3,8±0,08 **

р1<0,05

4,9±0,1 **

р2<0,05

5,8±0,08 **

р3<0,05

КТЭ,

баллы

1,3±0,002

2,1±0,004 *

р1<0,05

2,74±0,005 *

р2<0,05

3,05±0,01 **

р3<0,05

КМП,

баллы

17,2±0,4

12,74±0,5 *

р1<0,05

9,67±0,2 **

р2<0,05

6,44±0,3 **

р3<0,01

Vs-СА,

см/с

11,5±0,08

6,82±0,3 *

р1<0,05

10,9±0,09

р2<0,05

6,11±0,3 *

р3>0,05

КИ,

баллы

5,2±0,3

20,3±,2 **

р1<0,01

5,9±0,5

р2<0,01

20,9±1,9 **

р3>0,05

ССП – стимулированная слёзопродукция; ДМЖ – дисфункция мейбомиевых желез; КТЭ – коэффициент тканевой энтропии конъюнктивы; КМП – коэффициент муцинопродукции;  Vs-СА – максимальная систолическая скорость кровотока в слёзной артерии;  КИ – конъюнктивальный индекс

* - достоверность отличия от контроля: * р<0,05; ** р<0,01;

р1 – достоверность отличия ишемического и воспалительного вариантов;

р2 – достоверность отличия сочетанного варианта от воспалительного;

р3 – достоверность отличия сочетанного варианта от ишемического

       

       Разработанный способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов подтвердил её отсутствие у 92% наблюдавшихся, что свидетельствует о достаточно высокой специфичности теста. В результате компьютерной морфометрии изображений глазной поверхности были определены референтные значения показателей микроциркуляции конъюнктивы в условиях возрастной нормы: калибр прекапиллярных артериол –  19,8±1,4 мкм, калибр собирательных венул – 43,34±2,2 мкм, АВ соотношение – 0,45±0,006. Модифицированная импрессионная цитология позволила выявить референтные значения коэффициентов тканевой энтропии конъюнктивы и муцинпродуцирующей активности у данной категории лиц (таб. 1). Иммунологическое исследование слёзной жидкости (10 человек; 20 проб) продемонстрировало, присутствие в ней всего спектра изучавшихся  про- и противовоспалительных цитокинов, что соотносится с данными Sonoda S. et al. (2006) и Uchino E. et al. (2006). Количественные уровни провоспалительных цитокинов IL-1-b, IL-6, IL-8, IL-12 (М±s) составили: 39,8±2,7 пг/мкл; 73,6±5,1 пг/мкл; 197,3±14,2 пг/мкл; 37,3±2,1 пг/мкл. Противовоспалительные Th-1 цитокины IL-2, INF- определялись в следующих концентрациях: 9,1±0,5 пг/мкл; 80,1±4,2 пг/мкл. Уровни противовоспалительных Th-2 цитокинов IL-4, IL-10, IL-13 составили: 9,5±0,7 пг/мкл; 15,2±1,1 пмкл; 9,7±0,8 пг/мкл.

        У всех больных ишемическим вариантом ВФ-ССГ был диагностирован ХГИС в форме хронической ишемической оптиконевропатии (по Тарасовой Л.Н. и соавт., 2003), развившийся не менее трёх лет назад на фоне атеросклероза и артериальной гипертензии. Было установлено, что данный вариант ВФ-ХГИС характеризовался тяжёлым вододефицитом со снижением основной и стимулированной слёзопродукции. У пациентов рассматриваемой группы отмечалось достоверное снижение максимальной систолической скорости кровотока в слёзной артерии (в 1,7 раз) и достоверное повышение конъюнктивального индекса (в 3,9 раз). Также, об ухудшении состояния микроциркуляции конъюнктивы свидетельствовали результаты компьютерной морфометрии, показавшие снижение калибра  прекапиллярных артериол (до 15,9±1,1 мкм; р<0,05), расширение собирательных венул (49,1±2,1 мкм; р<0,05), и снижение АВ соотношения (до 0,31±0,008; р<0,05), относительно группы контроля. Была выявлена высокая положительная корреляция (r0,75) между ухудшением показателей гемодинамики слёзопродуцирующих органов и снижением функциональных проб слёзопродукции. У 96% пациентов наличие хронической ишемии слёзопродуцирующих органов было подтверждено при помощи разработанного способа (с использованием ЛТТ). На 49% глаз функция мейбомиевых желез была нормальной, а на 51% глаз определялась лёгкая степень ДМЖ, что говорило об относительной сохранности липидопродукции. Истончение липидного слоя слёзной плёнки (примерно до 60 нм, по данным теста на интерференцию), по всей видимости, в основном, было связано с воздействием экзогенных факторов риска. Также, в условиях данного варианта ВФ-ССГ было зафиксировано достоверное снижение коэффициента муцинопродукции (в 1,3 раза), что свидетельствовало о присутствии муцинодефицита. Таким образом, ишемический вариант ВФ-ССГ характеризовался комбинированным водо- липидо- муцинодефицитом с преобладанием вододефицита. Данные изменения были причиной снижения стабильности слёзной плёнки. Показатель ксероза был в 3,4 раза выше данных контроля, при этом, на 91% глаз патологического окрашивания роговицы не наблюдалось. Ухудшение морфологического статуса конъюнктивы подтверждалось достоверным повышением коэффициента тканевой энтропии (в 1,6 раз). Мультицитокиновое исследование слёзной жидкости (15 пациентов; 30 проб) показало отсутствие достоверных сдвигов местного иммунитета у больных данным вариантом ВФ-ССГ, при тенденции к повышению уровня провоспалительного цитокина IL-6 и Th-1 противовоспалительного цитокина INF- (рис. 4). По-видимому, данная тенденция была связана с ксеротическим повреждением тканей глазной поверхности, и свидетельствовала о начале иммунного воспаления, при активации местной защиты.

Рис. 4. Концентрации некоторых цитокинов в слёзной жидкости в условиях возрастной формы ССГ

       По нашему мнению, участие ХГИС в патогенезе ишемического варианта ВФ-ССГ реализуется за счёт развития хронической ишемии слёзопродуцирующих органов, проявляющейся снижением гемодинамических показателей большой слёзной железы, а также, формированием нарушений микроциркуляции конъюнктивы, что ухудшает функциональное состояние органов слёзопродукции, ведёт к снижению слёзопродукции и  стабильности слёзной плёнки, и появлению ксеротических изменений тканей глазной поверхности. В свою очередь, по данным литературы, ксеротические изменения тканей могут вызывать дальнейшее снижение слёзопродукции, активацию иммунного воспаления глазной поверхности, что усугубляет повреждение эпителиальной выстилки конъюнктивы и роговицы, и «замыкает» патологический круг (Бржеский В.В., 2006; Майчук Д.Ю., 2007; Baudouin C., 2007).

Воспалительный вариант ВФ-ССГ (ассоциированный с ДМЖ гормонального генеза и хроническим мейбомиевым блефаритом без наличия патогенной флоры) характеризовался выраженным вододефицитом, обусловленным достоверным снижением основной слёзопродукции. При этом снижение теста Джонса было достоверно менее выраженным, чем во 2-группе наблюдения. Наличие у пациентов умеренной или тяжёлой степени ДМЖ, равно как и истончение липидного слоя слёзной плёнки (примерно до 20-30 нм, по данным теста на интерференцию) свидетельствовали о присутствии липидодефицита. О муцинодефиците (более выраженном, чем при ишемическом варианте ВФ-ССГ) говорило достоверное снижение коэффициента муцинопродукции (в 1,8 раз). Нарушения слёзопродукции приводили к достоверному снижению стабильности слёзной плёнки, повышению показателя ксероза и коэффициента тканевой энтропии, относительно контроля и 2-группы наблюдения. В отличие от ишемического варианта ВФ-ССГ, на 34,4% глаз ксеротические изменения конъюнктивы (эпителиопатия) сопровождались присутствием эпителиопатии роговицы. Необходимо отметить, что гемодинамические показатели слёзной железы и конъюнктивальный индекс оставались в пределах возрастной нормы. При помощи компьютерной морфометрии было установлено, что изменения калибра конъюнктивальных сосудов у данной категории пациентов (относительно данных контроля) имели разнонаправленный характер. Однако величина АВ соотношения (0,35±0,006) достоверно не отличалась от группы контроля. Разработанный способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов продемонстрировал её отсутствие у 93,3% пациентов. Иммунологическое исследование (15 пациентов; 30 проб) выявило достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 в слёзной жидкости (более чем в два раза), что свидетельствовало о присутствии иммунного воспаления, и соотносится с данными Yoon K. et al. (2007) и Fodor M. et al. (2006), определявшими повышение уровня IL-6 в слёзной жидкости больных ССГ. Также, было зафиксировано достоверное снижение уровня Th-1 противовоспалительного цитокина INF- в слёзной жидкости пациентов рассматриваемой группы  (в 3,2 раза), говорившее о дефиците местной защиты. Выявленная особенность соотносится с данными  Майчук Ю.Ф. и соавт. (2008), определивших у больных блефароконъюнктивальной формой ССГ отсутствие INF- в слёзной жидкости.

Приведенные факты свидетельствуют о том, что в патогенезе данного варианта ВФ-ССГ ключевая роль принадлежит хроническому воспалению (в условиях ДМЖ), приводящему к формированию комбинированного водо- липидо- муцинодефицита, с преобладанием липидодефицита.  Снижение продукции компонентов слёзной плёнки определяет нарушение её стабильности, и развитие ксеротических изменений тканей. С другой стороны, вялотекущее воспаление глазной поверхности, сопровождающее ксеротическим повреждением тканей, приводит к значительному повышению уровней провоспалительных маркеров в слёзной жидкости, и дефекту местной защиты, что в свою очередь, усугубляет снижение слёзопродукции и создаёт условия для утяжеления ксероза конъюнктивы и роговицы.

       При сочетанном варианте ВФ-ССГ, ассоциированном с ХГИС и дисгормональной ДМЖ, присутствовал липидодефицит и комбинированный водо-  муцинодефицит, достоверно более выраженный, чем при ишемическом и воспалительном вариантах. Вышеуказанное, приводило к снижению стабильности слёзной плёнки, развитию ксеротических изменений конъюнктивы и роговицы более выраженных, чем во второй и третей группах. Гемодинамические показатели слёзной железы, конъюнктивальный индекс и АВ соотношение (по данным компьютерной морфометрии) не имели достоверных отличий от ишемического варианта ВФ-ССГ, а характер сдвигов местного иммунитета соответствовал воспалительному варианту заболевания. Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов (разработанный в ходе исследования) подтвердил её присутствие у 91,1%  пациентов.

       Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что в условиях сочетанного варианта ВФ-ССГ отмечается утяжеление выраженности комбинированного водо- липидо- муцинодефицита, и изменений тканей глазной поверхности, сравнительно с ишемическим и воспалительным вариантами. В патогенезе указанного варианта ВФ-ССГ участвуют, как хроническое воспаление глазной поверхности, так и хроническая ишемия слёзопродуцирующих органов. 

       Проведенные исследования позволили определить референтные значения клинико-лабораторных показателей в условиях возрастной формы ССГ, и предложить к использованию алгоритм диагностики её этиопатогенетических вариантов:

  1. выявление ССГ с оценкой степени его клинической тяжести, в соответствии с критериями монографии Бржеского В.В., Сомова Е.Е. (2002);
  2. учёт факторов риска заболевания (включая ХГИС, ДМЖ), с использованием разработанной карты осмотра;
  3. у пациентов с клиническими признаками ХГИС – выполнение оценки гемодинамики слёзопродуцирующих органов (ультразвуковое сканирование слёзной железы; расчёт конъюнктивального индекса; применение разработанного способа диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов).
  4. у пациентов с клиническими проявлениями ДМЖ и ХБК – проведение микробиологическое исследование конъюнктивы и эпиллированных ресниц;
  5. при наличии ДМЖ (бактериальной, хламидийной, демодекозной, дисгормональной этиологии) диагностируют воспалительный вариант заболевания, в условиях ХГИС и хронической ишемии слёзопродуцирующих органов – ишемический вариант, а при наличии ХГИС и ДМЖ – сочетанный.

       Разработанный способ компьютерной морфометрии, а также, модифицированный способ импрессионной цитологии могут быть рекомендованы для дифференциальной диагностики этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ, осуществления объективного контроля результатов терапии, и проведения мониторинга состояния глазной поверхности.

4. Дифференцированная обоснованная терапия возрастной формы ССГ

       Выявленные в ходе исследования особенности патогенеза и клиники, основных этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ (включая состояние гемодинамики слёзопродуцирующих органов и сдвиги местного иммунитета) явились основанием для разработки дифференцированного подхода к их терапии. Поскольку вопросы оптимизации лечебного воздействия при ССГ, сопряжённом с ДМЖ различной этиологии, были изучены в недавних работах отечественных и зарубежных авторов (Бржеский В.В. и соавт., 2003, 2006; Майчук Ю.Ф. и соавт., 2005; Майчук Д.Ю., 2005; Полунин Г.С. и соавт., 2006; Junk A. et al., 1998; Berta A. et al., 2005), предметом нашего дальнейшего исследования явилась оценка эффективности разработанной комплексной терапии ишемического (ассоциированного с ХГИС) и сочетанного (ассоциированного с ХГИС и дисгормональной ДМЖ) этиопатогенетических вариантов возрастной формы синдрома «сухого глаза».

       По нашему мнению, новые возможности патогенетически обоснованного лечения указанных вариантов ВФ-ССГ могут быть связаны с проведением стимуляции слёзопродукции, путём купирования ХГИС. Однако применение данного подхода может быть ограничено низкой эффективностью традиционной терапии ХГИС (Егоров Е.А., Астахов Ю.С. и соавт., 2005; Киселёва Т.Н. и соавт., 2007; Hayrech S.S., 2000; Mizener J. et al., 1997). Так, предложенные рядом авторов (Aragona P. et al., 2001; Gbbels M. et al., 1991) способы стимуляции слёзопродукции, основанные на местном или системном использовании препаратов, вызывающих расширение сосудов конъюнктивы (Эледоизин, Цевимелин), наряду с присутствием выраженных побочных эффектов, продемонстрировали свою недостаточную результативность (Kaercher T., 2003). В связи с этим, мы решили оценить эффективность включения в комплексное лечебное воздействие, способа стимуляции слёзопродукции, основанного на применении лимфотропной терапии (ЛТТ).

       Были сформированы две группы наблюдения: 1-группа – 115 больных ишемическим вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ХГИС; 2-группа – 120 больных сочетанным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с дисгормональной ДМЖ и ХГИС. Наличие ХГИС и хронической ишемии слёзопродуцирующих органов было подтверждено общепринятыми, а также, разработанными способами. В исследование включали пациентов с сохранными резервами слёзопродукции, обусловленными ишемическим компонентом, о чём свидетельствовало увеличение теста Ширмера-1 ( 3 мм) после однократного проведения ЛТТ по ранее описанной методике.

       Слёзозамещение у всех пациентов включало инстилляции 0,15% раствора гиалуроновой кислоты, поскольку, по данным Aragona P. et al. (2002) её применение позволяет частично компенсировать вододефицит, стабилизировать слои слёзной плёнки, и улучшить морфофункциональное состояние эпителия конъюнктивы (Оксиал, 2-6 раз в сутки). Учитывая присутствие муцинодефицита у больных ВФ-ССГ, в отдельных случаях дополнительно применяли карбомер (гель Видисик, 2 раза в сутки). Также, все пациенты получали поддерживающую терапию ХГИС (вазоактивный препарат с ноотропным эффектом – Фезам; по 1 капсуле, 3 раза в сутки). Распределение пациентов в подгруппы (путём простой рандомизации) проводили через двое суток после ЛТТ, поскольку увеличение слёзопродукции у отдельных пациентов сохранялось в течение 24 часов. Эффективность терапии оценивали на 9 и 30 сутки, а затем, ежемесячно. Отдалённые сроки наблюдения (у 72,8%  пациентов) составили 2-4 года.

Терапия ишемического варианта ВФ-ССГ

       В подгруппу-1.1 вошли 38 человек, получавших слёзозаместительную терапию. Подгруппу-1.2 сформировали 37 пациентов, которым помимо слёзозамещения проводили стимуляцию слёзопродукции, путём купирования ХГИС парабульбарным введением пентоксифиллина (по 10 мг, ежедневно, с обеих сторон, №8). Подгруппу-1.3 образовали 40 человек, получавших слёзозамещение и стимуляцию слёзопродукции, путём купирования ХГИС при помощи ЛТТ (10 мг пентоксифиллина и 1,0 мл – 2% лидокаина вводили по выше описанному способу, ежедневно, с обеих сторон, №8).

       Как представлено в таблице 2, к 9 суткам наблюдения у пациентов подгруппы-1.3 (слёзозамещение + ЛТТ), сравнительно с подгруппами 1.1 и 1.2, отмечалось более выраженное уменьшение субъективных симптомов ССГ (р<0,05), а также, его объективных проявлений: показателя ксероза конъюнктивы и роговицы (р<0,01) и коэффициента тканевой энтропии (р<0,05). Указанная тенденция сохранялась к 30 суткам наблюдения.  Также, применение ЛТТ позволило большинству пациентов отказаться от использования гелевого слёзозаместителя, и сократить количество инстилляций «жидких» слёз (до 2,2±0,1 в течение суток), что было достоверно меньше показателей подгруппы-1.2 (3,5±0,2; р<0,05) и подгруппы-1.1 (4,4±0,3; р<0,05).

       Вышеописанное объясняется более выраженным увеличением суммарной слёзопродукции у больных подгруппы 1.3, сравнительно с подгруппой 1.2 (слёзозамещение + парабульбарное введение пентоксифиллина) на 9 и 30 сутки наблюдения (р<0,01). С нашей точки зрения, указанный эффект был обусловлен достоверно более выраженным положительным влиянием ЛТТ на гемодинамику слёзной железы (р<0,05), и состояние микроциркуляции конъюнктивы (р<0,01). Данное заключение подтверждается высокой положительной корреляцией между повышением теста Ширмера-1 у пациентов подгруппы-1.3 и увеличением максимальной систолической скорости кровотока в слёзной артерии (r=0,81; р<0,01), а также, высокой отрицательной корреляцией между приростом суммарной слёзопродукции и снижением конъюнктивального индекса (r=0,86; р<0,01).

Таблица 2. Изменение клинико-функциональных и морфологических показателей у больных ишемическим вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ХГИС, на фоне терапии

Пока-

затели

(M±s)

Подруппа-1.1

Подгруппа-1.2

Подгруппа-1.3

До

лечения

На

9 сутки

До

лечения

На

9 сутки

До

лечения

На

9 сутки

СД,

баллы

1,86±0,08

1,3±0,02

р1<0,05

1,9±0,09

1,1±0,04

р1<0,05

1,88±0,09

0,7±0,01

р1<0,05

р2<0,05

ТШ-1,

мм

4,6±0,

4,52±0,5 

р1>0,05

4,62±0,

6,1±0,3

р1<0,05

4,61±0,3

11,8±0,2

р1<0,01

р2<0,01

ТН,

с

6,6±0,4

6,9±0,8

р1>0,05

6,58±0,4

7,1±0,8

р1>0,05

6,6±0,4

7,2±0,7

р1>0,05

ПК,

баллы

4,5±0,2

4,1±0,5

р1>0,05

4,52±0,1

3,8±0,4

р1>0,05

4,53±0,2

2,6±0,09

р1<0,01

р2<0,05

КТЭ,

усл. ед.

2,13±0,01

2,08±0,2

р1>0,05

2,1±0,008

1,9±0,1

р1>0,05

2,14±0,01

1,38±0,009

р1<0,01

р2<0,05

Vs-СА,

см/с

6,82±0,2

6,79±0,2

р1>0,05

6,84±0,3

8,04±0,11

р1<0,05

6,8±0,2

11,4±0,22

р1<0,01

р2<0,05

КИ,

баллы

20,4±1,1

19,2±1,6

р1>0,05

20,3±0,9

17,0±1,1

р1<0,05

20,5±1,1

10,2±0,5

р1<0,01

р2<0,01

СД – субъективный дискомфорт (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2002);

ТШ-1 – тест Ширмера-1; ТН – тест Норна; ПК – показатель ксероза;

КТЭ – коэффициент тканевой энтропии; Vs-СА – максимальная систолическая скорость кровотока в слёзной артерии;

КИ – конъюнктивальный индекс

р1 – достоверность отличия от состояния до терапии;

р2 – достоверность отличия подгруппы 1.3 от подгрупп 1.1 и 1.2

       У больных подгруппы-1.1 (на фоне слёзозамещения и поддерживающей пероральной терапии ХГИС) динамика теста Ширмера-1 была недостоверной, при тенденции к его повышению на 30 сутки наблюдения. У всех наблюдавшихся отмечено повышение стабильности слёзной плёнки на фоне терапии, становившееся достоверным к 30 суткам наблюдения (при этом, различие между подгруппами было недостоверным).

       

Терапия сочетанного варианта ВФ-ССГ

В подгруппу-2.1. были включены 36 человек, которым проводили слёзозаместительную терапию. Подгруппу-2.2. сформировали 40 пациентов получавших: слёзамещение; терапевтическую гигиену век, направленную на восстановление функциональной активности мейбомиевых и добавочных конъюнктивальных желез; противовоспалительную и иммуномодуляторную терапию (исходя из характера выявленных сдвигов местного иммунитета). В подгруппу-2.3. вошли 44 человека, которым помимо слёзозамещения, гигиены век, противовоспалительной и иммуномодуляторной терапии, проводили ЛТТ (по вышеприведенной методике, ежедневно, с обеих сторон, №8).

Терапевтическая гигиена век проводилась два раза в сутки, и включала: тёплые компрессы с Блефаролосьоном (на основе поливинилпирролидона и экстрактов зелёного чая, ромашки, гамелиса, обладающих противовоспалительными свойствами); самомассаж век с использованием Блефарогеля-1 (на основе гиалуроновой кислоты и экстракта алоэ). С противовоспалительной целью инстиллировали -2b-рекомбинантный интерферон (Офтальмоферон, 2 раза в сутки, 4 недели). Необходимо отметить, что преимущества комбинированного проведения гигиены век и противовоспалительной терапии у больных ССГ в условиях ДМЖ гормонального генеза (выражающиеся в более значительном устранении субъективных, функциональных и объективных проявлений заболевания) были выявлены нами в ходе предварительных исследований.

Как следует из данных, приведенных в таблице 3, у больных подгруппы-2.3 (слёзозамещение + гигиена век + противовоспалительная терапия + ЛТТ), сравнительно с подгруппами 2.2 и 2.1, к 9 суткам наблюдения было зафиксировано более выраженное уменьшение интенсивности субъективных проявлений ССГ (р<0,05), и более значимое снижение показателя ксероза конъюнктивы и роговицы (р<0,05). Данная тенденция сохранялась и на 30 сутки наблюдения. Применение комплексной терапии позволило пациентам сократить количество инстилляций «жидких» слёз (до 2,8±0,1 в сутки), что достоверно отличалось от показателей других  групп.

Таблица 3. Изменение клинико-функциональных и морфологических показателей у больных сочетанным вариантом ВФ-ССГ, ассоциированным с ХГИС и дисгормональной ДМЖ, на фоне терапии

Пока-

затели

(M±s)

Подруппа-2.1

Подгруппа-2.2

Подгруппа-2.3

До

лечения

На

9 сутки

До

лечения

На

9 сутки

До

лечения

На

9 сутки

СД,

баллы

2,3±0,03

1,8±0,06

р1>0,05

2,4±0,08

1,5±0,02

р1<0,05

2,31±0,09

0,74±0,01

р1<0,01

р2<0,05

ТШ-1,

мм

3,3±0,2

3,29±0,4 

р1>0,05

3,4±0,1

4,7±0,3

р1<0,05

3,3±0,2

7,5±0,2

р1<0,01

р2<0,01

ТН,

с

3,6±0,1

4,0±0,5

р1>0,05

3,58±0,2

4,8±0,2

р1<0,05

3,61±0,1

4,9±0,2

р1<0,05

р3<0,05

ДМЖ,

баллы

2,4±0,1

2,5±0,3

р1>0,05

2,5±0,1

2,2±0,32

р1>0,05

2,5±0,09

2,1±0,31

р1>0,05

ПК,

баллы

5,8±0,1

5,4±0,6

р1>0,05

5,75±0,2

5,2±0,6

р1>0,05

5,81±0,2

3,9±0,09

р1<0,05

р2<0,05

Vs-СА,

см/с

6,11±0,2

6,2±0,3

р1>0,05

6,2±0,4

6,1±0,3

р1>0,05

6,2±0,3

10,7±0,1

р1<0,01

р2<0,01

КИ,

баллы

21,1 ±1,5

22,2±2,1

р1>0,05

21,5±1,1

21,4±1,9

р1>0,05

21,2±1,4

11,1±0,4

р1<0,01

р2<0,01

СД – субъективный дискомфорт (по Бржескому В.В., Сомову Е.Е., 2002);

ТШ-1 – тест Ширмера-1; ТН – тест Норна; ДМЖ – тяжесть дисфункции мейбомиевых желез; ПК – показатель ксероза; Vs-СА – максимальная систолическая скорость кровотока в слёзной артерии;

КИ – конъюнктивальный индекс

р1 – достоверность отличия от состояния до терапии; р2 – достоверность отличия группы 2.3 от подгрупп 2.1 и 2.2; р3 – достоверность отличия подгруппы-2.3 от подгруппы-2.1 

Благоприятные исходы терапии у больных подгруппы-2.3 были обусловлены достоверно более выраженным увеличением суммарной слёзопродукции на 9 и 30 сутки наблюдения, сравнительно с подгруппами 2.1 и 2.2 (р<0,01), и достоверно более значимым повышением стабильности слёзной плёнки к 9 и 30 суткам терапии, сравнительно с подгруппой 2.1 (р<0,05) (табл. 3). На наш взгляд, повышение суммарной слёзопродукции у пациентов подгруппы-2.3 было связано с улучшением функционального состояния слёзопродуцирующих органов, как за счёт купирования их хронической ишемии, так и за счёт уменьшения выраженности хронического воспаления глазной поверхности. Вышеуказанное подтверждается: 1) повышением максимальной систолической скорости кровотока в слёзной артерии (р<0,01), и снижением конъюнктивального индекса на 9 и 30 сутки наблюдения (р<0,01) у больных подгруппы-2.3; 2) более выраженной редукцией биомикроскопических признаков хронического мейбомиевого блефарита (гиперемии и отёка краёв век, наличия чешуек) у пациентов подгруппы-2.3, сравнительно с подгруппой 2.1 к 9 и 30 суткам терапии; 3) уменьшением концентраций провоспалительных маркеров (IL-6, IL-8) в слёзной жидкости больных подгруппы-2.3 более чем в 1,5 раза (р<0,05), и повышением концентрации противовоспалительного маркера (INF-) в слёзной жидкости в 1,9 раз (до субнормального уровня; р<0,05) к 30 суткам наблюдения. Повышение стабильности слёзной плёнки у больных подгруппы-2.3, в значительной степени, было связано с восстановлением липидопродукции, о чём свидетельствовало достоверное уменьшение тяжести ДМЖ (до 0,75±0,03 баллов; р<0,01), а также, повышение толщины липидного слоя слёзной плёнки к 30 суткам наблюдения (примерно до 40-50 нм, по данным теста на липидинтерференцию).

Таким образом, проведенные исследования подтвердили более высокую клиническую эффективность разработанной дифференцированной терапии ишемического и сочетанного вариантов ВФ-ССГ, сравнительно с традиционными лечебными подходами. Необходимо отметить, что лимфотропная терапия субъективно лучше переносилась пациентами, чем парабульбарные инъекции. Никаких значимых побочных эффектов и осложнений манипуляции отмечено не было.  Достигнутые результаты лечения ишемического и сочетанного вариантов ВФ-ССГ сохранялись в течение 4-6 месяцев, что определяет кратность проведения повторных курсов ЛТТ (2 раза в год).

Высокая эффективность лимфотропной терапии в качестве способа стимуляции слёзопродукции у больных ВФ-ССГ в условиях ХГИС, наряду с его технической простотой, доступностью используемых для его реализации лекарственных препаратов, и хорошим «профилем безопасности» манипуляции, позволяют рекомендовать её применение в условиях дневного стационара.

Показанием к применению ЛТТ (с целью стимуляции слёзопродукции) у больных ишемическим и сочетанным вариантом ВФ-ССГ является тяжёлый вододефицит (тест Ширмера-1 < 5 мм), сопровождающийся ксеротическим поражением тканей глазной поверхности (показатель ксероза 3 баллов), при условии сохранности резервов слёзопродукции. О пригодности ЛТТ для лечения конкретного пациента свидетельствует увеличение суммарной слёзопродукции ( 2 мм) после однократного проведения манипуляции. Максимального увеличения слёзопродукции удаётся достигнуть у больных, имеющих резервы слёзопродукции, связанные с ишемическим компонентом 3 мм (по динамике теста Ширмера-1 после однократного выполнения ЛТТ).

Резюмируя полученные в ходе исследования данные, можно прийти к заключению, что комплексная терапия ВФ-ССГ должна включать:

  • инстилляции препаратов гиалуроновой кислоты (без наличия токсичных консервантов), стабилизирующих слои слёзной плёнки, и способствующих восстановлению морфофункционалных свойств эпителиальной выстилки конъюнктивы; дополнительно, учитывая наличие муцинодефицита при ВФ-ССГ, возможно применение препаратов на основе карбомера, «протезирующих» муциновый слой слёзной пленки;
  • при ишемическом варианте ВФ-ССГ, ассоциированном с ХГИС может быть рекомендовано применение разработанного способа стимуляции слёзопродукции, основанного на проведении лимфотропной терапии;
  • при воспалительном варианте ВФ-ССГ, ассоциированном с ДМЖ, необходимо дополнительно проводить: 1. этиотропную терапию, в зависимости от этиологии ДМЖ; 2. восстановление функциональной активности мейбомиевых желез и липидного слоя слёзной плёнки, путём проведения терапевтической гигиены век; 3. местную противовоспалительную и иммуномодуляторную терапию;
  • при сочетанном варианте ВФ-ССГ, ассоциированном с ХГИС и ДМЖ, лечебное воздействие, помимо проведения слёзозамещения, должно включать сочетание вышеописанных подходов.

       Таким образом, приведенные факты позволяют считать, что цель диссертационного исследования достигнута, а поставленные задачи выполнены. На основании результатов работы были сформированы нижеследующие выводы и практические рекомендации.

ВЫВОДЫ

  1. Установлено, что заболеваемость возрастной формой ССГ высока, и по данным обращаемости составляет 68,4%. Превалирует гипосекреторный ССГ средней клинической тяжести (79,4%), с выраженными субъективными и функциональными симптомами, и «скудными» объективными проявлениями, что может затруднять диагностику заболевания.
  2. У больных ВФ-ССГ отмечается комбинированное воздействие значимых факторов риска. Наиболее распространёнными локальными факторами, значимо связанными с развитием ВФ-ССГ, являются: дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ; 55,1%; р<0,01) и ХГИС (50,4%; р<0,05), что позволяет выделить следующие основные этиопатогенетические варианты заболевания: воспалительный (ассоциированный с ДМЖ); ишемический (ассоциированный с ХГИС); сочетанный.
  3. Разработанный способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов у больных ВФ-ССГ, основанный на увеличении слёзопродукции после купирования ХГИС (точность – более 90%; специфичность – более 80%), позволяет определять направленность патогенетически обоснованного лечебного воздействия. Предложенное проведение стимуляции слёзопродукции путём применения лимфотропной терапии (ЛТТ) у больных ишемическим и сочетанным вариантами ВФ-СГ является высокоэффективным.
  4. Разработанный способ компьютерной морфометрии (на основе использования авторской программы для ЭВМ) позволяет: объективизировать оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и определение показателя ксероза конъюнктивы и роговицы (ПК) в условиях ВФ-ССГ; проводить дифференциальную диагностику этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ;  объективно контролировать результаты терапии; осуществлять мониторинг состояния глазной поверхности.
  5. Применение модифицированного способа импрессионной цитологии позволяет: повысить воспроизводимость результатов исследования в 7,8 раз (за счёт использования разработанного инструмента для дозированного взятия клеточного материала); повысить точность диагностики ССГ в 1,5 раза (за счёт проведения компьютерной морфометрии, с автоматическим расчётом коэффициента тканевой энтропии - КТЭ); осуществлять интегральную оценку муцинпродуцирующей активности эпителиальной выстилки конъюнктивы (путём расчёта коэффициента муцинопродукции – КМП); проводить дифференциальную диагностику этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ.
  6. Установлено, что ишемический вариант ВФ-ССГ ассоциирован с ХГИС, и характеризуется: тяжёлым вододефицитом (со снижением основной и стимулированной слёзопродукции); относительной сохранностью липидопродукции; муцинодефицитом (со снижением КМП в 1,3 раза); изолированным ксеротическим поражением конъюнктивы на 91%  глаз (с повышением ПК в 3,4 раза и КТЭ в 1,6 раз); отсутствием достоверных сдвигов местного иммунитета. В патогенезе заболевания участвует хроническая ишемия слёзопродуцирующих органов, что проявляется: снижением максимальной систолической скорости кровотока в слёзной артерии (в 1,7 раз); повышением конъюнктивального индекса (в 3,9 раз); снижением артерио-венозного соотношения конъюнктивы (до 0,33, по данным компьютерной морфометрии).
  7. Воспалительный вариант ВФ-ССГ сопряжён с ДМЖ и хроническим мейбомиевым блефаритом (демодекозной, бактериальной, хламидийной и дисгормональной этиологии). При воспалительном варианте ВФ-ССГ, ассоциированном с ДМЖ гормонального генеза отмечается: выраженный вододефицит (со снижением основной слёзопродукции); липидодефицит; муцинодефицит (со снижением КМП в 1,8 раз); сочетание ксеротического поражения конъюнктивы с эпителиопатией роговицы на 34,4%  глаз (с повышением ПК в 4,4 раза и КТЭ в 2,1 раза); В патогенезе заболевания основную роль играет хроническое воспаление глазной поверхности, при дефиците местной защиты, что подтверждается: повышением концентраций провоспалительных маркеров (IL-6, IL-8) в слёзной жидкости (более чем в 2 раза); снижением уровня Th-1 противовоспалительного цитокина (INF-) в слёзной жидкости (в 3,2 раза).
  8. Сочетанный вариант возрастной формы ССГ, ассоциированный с ХГИС и дисгормональной ДМЖ, сравнительно с ишемическим и воспалительным вариантами, характеризуется: утяжелением водо- муцинодефицита и эпителиопатии  конъюнктивы и роговицы. В патогенезе заболевания участвует как хроническая ишемия слёзопродуцирующих органов, так и хроническое воспаление глазной поверхности.
  9. Разработанный алгоритм диагностики этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ (включающий: выявление ССГ, в соответствии с критериями, изложенными в монографии Бржеского В.В., Сомова Е.Е. (2003); учёт факторов риска ССГ; оценку гемодинамики слёзопродуцирующих органов; микробиологическое исследование глазной поверхности) является высокоинформативным, и позволяет выявлять все варианты ВФ-ССГ.
  10. Разработанная патогенетически обоснованная дифференцированная терапия ВФ-ССГ (включающая помимо проведения слёзозамещения: при ишемическом варианте ВФ-ССГ – стимуляцию слёзопродукции, путём применения ЛТТ; при воспалительном варианте – этиотропное лечение ДМЖ, терапевтическую гигиену век, местную противовоспалительную и иммуномодуляторную терапию; при сочетанном варианте – сочетание указанных лечебных подходов) является более эффективной, чем традиционное лечебное воздействие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для диагностики этиопатогенетических вариантов возрастной формы ССГ можно рекомендовать использование алгоритма, включающего: 1) выявление ССГ, и определение степени его клинической тяжести, на основании функциональных, субъективных и объективных критериев, изложенных в монографии Бржеского В.В., Сомова Е.Е. (2003); 2) учёт экзогенных, системно-органных и локальных факторов риска ССГ, включая ДМЖ и ХГИС, с использованием разработанной формализованной карты (на основе анкетирования, оценки офтальмологического статуса, проведения консультаций специалистов); 3) у пациентов с клиническими признаками ХГИС - оценку гемодинамики слёзопродуцирующих органов путём применения: ультразвукового сканирования слёзной железы; расчёта конъюнктивального индекса; разработанного способа диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов; 4) у больных с клиническими признаками ДМЖ и хронического блефароконъюнктивита –микробиологическое исследование конъюнктивы и эпиллированных ресниц для выявления этиологии процесса; 5) при наличии ДМЖ (бактериальной, хламидийной, демодекозной и дисгормональной этиологии) диагностируют воспалительный вариант заболевания, в условиях ХГИС и хронической ишемии слёзопродуцирующих органов – ишемический вариант, при наличии ХГИС и ДМЖ – сочетанный.
  2. Хроническую ишемию слёзопродуцирующих органов определяют: 1) при снижении скоростных характеристик кровотока в слёзной железе в 1,5-1,7 раз (по данным ультразвукового сканирования); 2) при повышении конъюнктивального индекса в 3,7 раз; 3) при увеличении суммарной слёзопродукции ( 2 мм) через 40 минут после однократного субмастоидального лимфотропного введения 10 мг пентоксифиллина и 1,0 мл – 2% лидокаина (с обеих сторон).
  3. Разработанный способ компьютерной морфометрии (включающий количественную оценку состояния микроциркуляции конъюнктивы и определение показателя ксероза), а также, модифицированный способ импрессионной цитологии (с расчётом КТЭ и КМП) могут быть рекомендованы: для дифференциальной диагностики  этиопатогенетических вариантов ВФ-ССГ (с учётом определённых референтных значений показателей); для осуществления объективного контроля результатов терапии; для проведения длительного мониторинга.
  4. Патогенетически обоснованная терапия ВФ-ССГ должна включать:
  • инстилляции препаратов гиалуроновой кислоты без токсичных консервантов (Оксиал или Хиллокомод, 4 раза в сутки); дополнительно - гелевые препараты  на основе карбомера (Видисик или Офтагель, 2 раза в сутки);
  • при ишемическом варианте заболевания – дополнительно, проведение стимуляции слёзопродукции путём применения ЛТТ (ежедневно, с обеих сторон лимфотропно вводят 10 мг пентоксифиллина и 1,0 мл – 2% лидокаина; курсами по №8, 2 раза в год);
  • при воспалительном варианте заболевания – дополнительно: 1) этиотропную терапию ДМЖ, в зависимости от её этиологии; 2) терапевтическую гигиену век (с использованием Блефаролосьона и Блефарогеля-1, 2 раза в сутки, длительно); 3) местную противовоспалительную и иммуномодуляторную терапию (инстилляции Офтальмоферона, 2 раза в сутки, 4 недели);
  • при сочетанном варианте заболевания – сочетание вышеописанных лечебных подходов. 

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Янченко С.В. Возможности использования препарата Видисик в терапии некоторых видов синдрома «сухого глаза» в Краснодарском крае / С.В. Янченко, А.Е. Опарина, Е.В. Пучкина // Фёдоровские чтения – 2004: Сб. науч. ст. – М.., 2004. – С. 739-742.
  2. Янченко С.В. Региональные аспекты синдрома «сухого глаза» в Краснодарском крае / С.В. Янченко, Л.А. Каленич // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл. – М.: Издательский центр МНТК, 2005. –  С. 90.
  3. Янченко С.В. Возможности реабилитации больных синдромом «сухого глаза» в Краснодарском крае / С.В. Янченко // «Актуальные вопросы медицинской науки и здравоохранения»: материалы юбилейной научн. конф., посвящён. десятилетию КМИ. – Краснодар, КМИ, 2005. – С. 69-71.
  4. Янченко С.В. Патологические изменения сонной артерии у больных сосудистыми оптическими нейропатиями / С.В. Янченко // «Актуальные вопросы медицинской науки и здравоохранения»: материалы юбилейной научн. конф., посвящён. десятилетию КМИ. – Краснодар, КМИ, 2005. – С. 81-82.
  5. Ерёменко А.И. Медико-экологические аспекты синдрома «сухого глаза» в Краснодарском крае / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, Л.А. Каленич, Л.И. Кириченко, О.И. Лысенко // Успехи современного естествознания. Приложение 1. – 2005. – №10. – С. 58-62.
  6. Ерёменко А.И. Роговично-конъюнктивальный ксероз у пациентов старшей возрастной группы / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Фундаментальные исследования (Материалы международной конференции). – 2006. – №9. – С. 48-49.
  7. Ерёменко А.И. Влияние синокаротидных блокад на величину слёзопродукции у больных синдромом «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Фундаментальные исследования (Материалы международной конференции). – 2006. – №9. – С. 49.
  8. Ерёменко А.И. Профилактика комбинированного синдрома «сухого глаза» у пациентов старшей возрастной группы после катарактальной хирургии / А.И. Ерёменко, А.А. Бойко, С.В. Янченко, В.О. Дубинкина, О.В. Куликова // Клиническая офтальмология. – 2006. – Том 7; №3. – С. 3-7.
  9. Eremenko A.I.>
  10. Янченко С.В. Проблема медико-экологического монитринга синдрома «сухого глаза» в Краснодарском крае / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, П.В. Нефёдов // «Офтальмология стран Причерноморья»: сб. научн. тр. – Краснодар: Сов. Кубань, 2006. – С. 38-40.
  11. Янченко С.В. Клиническая манифестация вторичного «сухого глаза» после витреоретинальной хирургии / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, Л.И. Кириченко, В.А. Шипилов // II Центрально-Азиатская конференция по офтальмологии. Материалы конф. – Иссык-Куль, 2007. – С. 268-269.
  12. Ерёменко А.И. Распространённость «сухого глаза» и структура заболеваемости среди жителей Краснодара / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов // VI Всероссийская школа офтальмолога. Сб. научн. тр. – М., 2007. – С. 330-337.
  13. Ерёменко А.И. Влияние высоко- и низкогидрофильных мягких контактных линз на клиническую манифестацию вторичного «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Селин, С.В. Янченко, В.В. Селин // «Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры: Науч. – практ. конф.: Сб. научн. ст. Т.2. – М.: Пульс, 2007. – С. 346-348.
  14. Ерёменко А.И. К вопросу об эпидемиологии и профилактике «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, О.А. Балыбина, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов // Аллергология и иммунология. – 2007. –  №1. – С. 143-144.
  15. Ерёменко А.И. Вторичный сухой глаз при опухолях большой слёзной железы / А.И. Ерёменко, Янченко С.В., Лысенко О.И., Дятлова О.Б., Каленич Л.А., Зарубина А.С. // Международн. симпозиум: «Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения». Сб. научн. тр. – М., 2007. – С. 122-126.
  16. Ерёменко А.И. Особенности морфологического статуса конъюнктивы глазной поверхности у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции бета блокаторов с консервантом, в условиях вторичного «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Клиническая офтальмология. – 2008. – Том 9, №4. – С. 133-135.
  17. Янченко С.В. Популяционное исследование уровня заболеваемости синдромом «сухого глаза» среди жителей Краснодарского края / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, О.В. Бондаренко, О.Н. Борисова, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина, Е.Н. Клёсова, С.В. Чепурняк, В.А. Шипилов // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Том XV, №3. С. 137-139.
  18. Янченко С.В. Блокады синокаротидной рефлексогенной зоны в комплексной терапии вторичного комбинированного гипосекреторного синдрома «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, Е.В. Варлашина, О.Б. Дятлова, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Том XV, №3. С. 197-199.
  19. Ерёменко А.И. Актуальные вопросы терапии глазного ишемического синдрома / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, Л.А. Каленич, О.И. Лысенко // Конгресс «Человек и лекарство. Краснодар-2008». Тез. докл. – Краснодар, 2008. – С. 32-33.
  20. Янченко С.В. Внедрение стандартизированных способов диагностики синдрома «сухого глаза» в учебный процесс / С.В. Янченко // Современные наукоёмкие технологии (Материалы конф. «Внедрение моделей интегрированных образовательных учреждений, реализующих образовательные программы различных уровней образования»). – 2008. –  №10. – С. 61.
  21. Янченко С.В. Проблема повышения информированности врачей-офтальмологов о способах патогенетической терапии синдрома «сухого глаза» / С.В. Янченко // Современные наукоёмкие технологии (Материалы конф. «Внедрение новых образовательных технологий и принципов организации учебного процесса»). – 2008. - №10. – С. 62.
  22. Янченко С.В. Возможности инструмента для дозированного забора клеточного материала конъюнктивы глазной поверхности и компьютерной морфометрии микроизображений конъюнктивы в повышении точности способа импрессионной цитологии и оптимизации диагностики синдрома «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, А.А. Евглевский // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Том XV, №4. С. 127-128.
  23. Янченко С.В. Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов / С.В. Янченко // Современные наукоёмкие технологии (Материалы конф. «Внедрение моделей интегрированных образовательных учреждений, реализующих образовательные программы различных уровней образования»).–  2008. – №10. – С. 66.
  24. Янченко С.В. Синдром «сухого глаза»: заболеваемость и факторы риска у лиц пожилого возраста / С.В. Янченко // Современные наукоёмкие технологии (Материалы конф. «Внедрение моделей интегрированных образовательных учреждений, реализующих образовательные программы различных уровней образования»).–  2008. – №10. – С.67.
  25. Ерёменко А.И. Эпидемиология синдрома «сухого глаза» у лиц пожилого возраста / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Метод. пособие. – КГМУ, 2008. – 28 с.
  26. Янченко С.В. Возможности модифицированной импрессионной цитологии конъюнктивы в объективной диагностике синдрома «сухого глаза» и контроле за эффективностью лечебных мероприятий / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, А.А. Евглевский // VIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб. научн. тр. – М., 2009. – С. 305-309.
  27. Ерёменко А.И. Цитоморфология конъюнктивы в условиях субклинического синдрома «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, А.С. Зарубина, Е.В. Варлашина, В.А. Шипилов // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. Том 109, №4. С. 95-98.
  28. Янченко С.В. Мультицитокиновое исследование слёзной жидкости у офтальмологически здоровых лиц пожилого возраста / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, Р.А. Ханферян, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. Том 109, №4. С. 165-167.
  29. Ерёменко А.И. Терапия вторичного «сухого глаза» у лиц, страдающих синдромом позвоночной артерии / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, О.И. Лысенко, В.А. Шипилов, А.С. Зарубина, Е.В. Варлашина // VIII Всероссийская школа офтальмолога. Сб. научн. тр. – М., 2009. – С. 276-280.
  30. Янченко С.В. Модифицированная импрессионная цитология конъюнктивы у больных синдромом «сухого глаза» в условиях хронического глазного ишемического синдрома / С.В. Янченко // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Том XVI, №1. С. 149.
  31. Ерёменко А.И. Эпидемиология синдрома «сухого глаза» у лиц пожилого возраста / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Вестник новых медицинских технологий. 2009. Том XVI, №1. С. 150.
  32. Янченко С.В. Влияние комплексной терапии острого аллергического поллинозного конъюнктивита на морфологический статус конъюнктивы / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко // «Фёдоровские чтения-2009». Сб. тез. – Москва, 2009. – С. 108-109.
  33. Ерёменко А.И. Диагностика резервных возможностей слёзопродукции, обусловленных ишемическим компонентом, у больных синдромом «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, О.Б. Дятлова, В.А. Шипилов, А.С. Зарубина, Е.В. Варлашина // «Российский общенациональный форум». Сб. трудов конф. – М., 2009. – С. 287-292.
  34. Янченко С.В. Определение тактики терапевтических мероприятий у больных «сухим глазом» в условиях хронического глазного ишемического синдрома / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, В.А. Шипилов, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина // «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике». Тез. докл. – Санкт-Петербург, 2009. – С. 205-207.
  35. Ерёменко А.И. Оптимизация терапии синдрома «сухого глаза» у лиц пожилого возраста / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Метод. пособие. – КГМУ, 2009. – 51 с.
  36. Ерёменко А.И. Модифицированная импрессионная цитология у больных вторичным синдромом «сухого глаза», обусловленным инстилляциями глазных капель с наличием консерванта / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко, А.В. Киселёв // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. Том 114, №9. С. 48-50.
  37. Янченко С.В. Блокады позвоночной артерии в комплексной терапии синдрома «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, А.П. Галенко-Ярошевский // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. №9. С. 162-164.
  38. Ерёменко А.И. Оптимизация лечебного воздействия у больных блефароконъюнктивальной формой «сухого глаза» демодекозной этиологии / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Рефракционная хирургия и офтальмология. – 2010. – Том 10, №3. –  С. 51-56.
  39. Янченко С.В. Применение глазных капель левофлоксацина в терапии воспалительной формы синдрома «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко // VIII Международная конференция стран Причерноморья «Инновации в офтальмологии»: сб. научн. тр. – Краснодар: Сов. Кубань, 2010. – С. 56-57.
  40. Ерёменко А.И. Оптимизация терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза» / А.И. Ерёменко, С.В. Янченко // Офтальмологические ведомости. 2010. Том III, №2. С. 73-80.

ПАТЕНТЫ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

  1. Янченко С.В. Способ диагностики хронической ишемии слёзопродуцирующих органов при вторичном гипосекреторном синдроме «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, О.Б. Дятлова, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов // Патент РФ на изобретение №2371080 (Россия). Заявл. 29.07.2008. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 октября 2009 г. Бюлл. №30.
  2. Янченко С.В. Инструмент для дозированного взятия клеточного материала с конъюнктивы глазной поверхности / С.В. Янченко, А.И. Ерёменко, А.А. Евглевский, Е.В. Варлашина, А.С. Зарубина, В.А. Шипилов //  Патент РФ на изобретение №2373905 (Россия). Заявл. 29.07.2008. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 ноября 2009 г. Бюлл. №30.

ПРОГРАММА ДЛЯ ЭВМ

  1. Янченко С.В. Программа для ЭВМ «Оценка состояния глазной поверхности при синдроме «сухого глаза» / С.В. Янченко, А.А. Евглевский, А.И. Ерёменко, В.А. Шипилов // Зарегистрировано в Реестре программ для ЭВМ 25 ноября 2009 г. № 2009616529.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.