WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Шилова Анна Николаевна

Оптимизация антитромботической профилактики

и клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных

14.00.29 – гематология и переливание крови

14.00.14 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

 

Барнаул 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» и Алтайском филиале Государственного учреждения

«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина

Российской академии медицинских наук»

Научные консультанты:

доктор медицинский наук Котовщикова Елена Федоровна

доктор медицинских наук,

профессор  Лазарев Александр Федорович

доктор медицинских наук,

профессор  Воробьев Павел Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор  Поспелова Татьяна Ивановна 

доктор медицинских наук,

профессор  Сидоров Сергей Васильевич 

доктор медицинских наук,

профессор  Сидоренкова Нина Борисовна

 

Ведущая организация: ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии росмедтехнологий» (г.Санкт-Петербург)

Защита состоится «___»  ____________ 2008 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 144.

Автореферат разослан «___» ________________________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор  Е.И.Буевич

Посвящается

Светлой памяти моего учителя

Зиновия Соломоновича Баркагана

Актуальность проблемы. Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболий (Chew H.K. et. al., 2006-2008; Srensen H.T., 2006; Rodriguez A.O. et. al., 2007; Semrad T.J. et. al., 2007  и др.). Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% пациентов. Риск возникновения этих осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой, химио- и гормонотерапии (Otten H.M. et al., 2004; Bloom J.W., 2005,2006; Khorana A.A. et al. 2005,2007). Подтверждено также, что у онкологических больных значительно повышены маркеры тромбинемии (Cieslinski K. et al., 2001; Miller G.J. et al., 2004; Nisio M.Di. et al., 2005; Ruf W. et. al., 2006; Langer F. et al., 2007).

Традиционно в качестве антикоагулянтной профилактики тромботических осложнений у больных с онкопатологией используются либо нефракционированный гепарин (НГ), либо низкомолекулярные гепарины (НМГ). Однако в настоящее время такая профилактика проводится без лабораторного контроля за выраженностью тромбинемии, не определяется необходимая продолжительность применения антитромботических средств, не учитывается соотношение «затраты/эффективность» при использовании различных антикоагулянтов, в связи с чем нередко деньги тратят на дешевые, но не эффективные средства.

До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогенного риска  при разных видах онкологической патологии, недостаточно изучена роль нарушений функциональной активности тромбоцитов в формировании тромбоэмболических осложнений у этих пациентов, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность применения при данной патологии различных антикоагулянтов и антиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метастазирования опухолей и выживаемости больных.

Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики, изучение соотношения эффективности и затрат при использовании различных антикоагулянтов, с целью снижения частоты и степени тяжести указанных осложнений, продления и улучшения качества жизни онкологических больных, высвобождения нерационально используемых средств.

Цель работы. Снижение частоты и степени тяжести тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, путем оптимизации использования антитромботических средств.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние НМГ (дальтепарина) и НГ на показатели выживаемости онкобольных, метастазирования и рецидивирования опухоли.

2. Исследовать агрегационную функцию тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта.

3. Изучить клиническую эффективность применения НМГ, НГ и варфарина в качестве средства профилактики тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных по уровню тромбинемии, определить оптимальную продолжительность данной профилактики.

4. Оценить затраты на ведение онкологических больных в период стационарного лечения при использовании НМГ и НГ для профилактики тромбозов.

5. Рассчитать коэффициент «затраты-эффективность» и коэффициент приращения эффективности затрат при лечении онкологических больных НМГ и НГ.

6. Разработать алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных.

Научная новизна. Впервые разработан алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных, включающий в себя пролонгированное применение антитромботических средств, до полного купирования тромбинемии. Уточнена оптимальная  продолжительность использования антикоагулянтов для устранения риска тромбообразования. Впервые определена эффективность и безопасность пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака. Впервые проведен клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов в качестве средства профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных по критерию «уровень тромбинемии». Проведен сравнительный анализ агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. Установлено влияние различных антикоагулянтов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкобольных.

Практическая значимость. Результаты работы позволили оптимизировать проведение антитромботической профилактики у оперированных онкобольных. Применение разработанного алгоритма лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики позволило снизить частоту тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями и увеличить продолжительность их жизни. Установлено влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкологических больных. Проведенный клинико-экономический анализ применения различных антикоагулянтов у онкобольных подтверждает приоритет применения низкомолекулярного гепарина и позволяет высвободить нерационально используемые средства. 

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Центральной научно-исследовательской лаборатории Алтайского государственного медицинского университета и в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, в «Алтайском краевом онкологическом диспансере», в «Рубцовском онкологическом диспансере», в «Бийском онкологическом диспансере». Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и онкологии Алтайского государственного медицинского университета, на кафедре гематологии и гериатрии ММА им. И.М.Сеченова, расположенной на базе Городской клинической больницы №7 Департамента здравоохранения г.Москвы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2003,2007), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 2003), на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005), на VI Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2005), на региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» награждена золотой медалью им. Д.Д.Яблокова (Томск, 2006), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, в том числе 14 в рецензируемых журналах.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 10 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав с изложением результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы (60 отечественных и 298 зарубежных источников).

Личный вклад. Планирование и организация исследований, набор клинического материала, исследование системы гемостаза у пациентов, раздел лечения и динамического наблюдения, обработка материала, а также  разработка и апробация алгоритма по оптимизации тромбопрофилактики у онкобольных проведены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для проведения антитромботической профилактики у онкобольных как клинически, так и экономически более целесообразно использование НМГ в сравнении с НГ.

2. Применение НМГ приводит к снижению показателей метастазирования опухоли и повышает двухлетнюю выживаемость больных раком желудка и толстого кишечника в большей степени, чем применение НГ.

3. У больных с онкопатологией наблюдается повышение агрегационной функции тромбоцитов, чаще при раке молочной железы, чем при раке желудка и толстого кишечника.

4. Для оптимизации антитромботической профилактики у онкобольных необходимо назначение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев после операции с лабораторным контролем за их применением по уровню тромбинемии в следующие сроки: до операции, через 9-13 дней после операции, а затем ежемесячно до полного купирования тромбинемии. При назначении антиагрегантов необходимо проводить контроль агрегационной функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно с коррекцией дозы или сменой препарата при развитии резистентности.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положен материал о 9899 операциях произведенных в Алтайском краевом онкологическом диспансере с 1971 по 1980 годы (I период) и о 37591 операции произведенных с 1995 по 2002 годы (II период). С целью профилактики тромбоэмболических осложнений в I период применялись эластическая компрессия нижних конечностей и введение НГ в дозе от 10 до 20 тыс. ед. в сутки в течение 3-6 дней после операции во II период эластическая компрессия нижних конечностей, введение НГ в дозе от 15 до 20 тыс. ед. в сутки и у 62,4% больных НМГ в течение 6-10 суток после операции. 

Проведено сравнительное изучение 78 послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них, произошедших до внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (I период) и 47 тромбоэмболических осложнений произошедших после внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (II период). 

Агрегационную функцию тромбоцитов изучили у 175 онкобольных. Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка – у 28 и рак толстого кишечника – у 28. Среди них было 152 женщины и 23 мужчины, средний возраст – 56,8±2,6 года.

Для изучения эффективности применения с целью антикоагулянтной профилактики НМГ и НГ было проведено исследование 102 больных в возрасте от 50 до 76 лет со злокачественными опухолями толстой кишки и желудка. Радикальные операции были выполнены 76 (75%) больным, а паллиативные – 26 (25%).

С использованием генератора случайных чисел пациенты были разделены на две сопоставимые между собой группы. Больные первой группы (50 человек) получали НМГ (дальтепарин) в дозе 5000 анти-Xа ед под кожу живота за 12 часов до операции, а затем в той же суточной дозе в течение 9-13 дней после операции. Больные второй группы (52 человека) получали НГ подкожно по 5000 МЕ за 2 часа до операции, а затем по 5000 МЕ три раза в сутки в течение 9-13 дней после операции.

Обследование больных осуществляли в динамике. Первичное определение показателей гемостаза и общего анализа крови проводили за 1 день до операции, и до введения НМГ или НГ. В дальнейшем показатели гемостаза и общего анализа крови у каждого больного определяли через 1-3, 5-6 и 9-13 дней после операции. У 32 больных показатели гемостаза дополнительно определяли через 1 и через 3 месяца после операции.

Была проведена оценка влияния НМГ и НГ на возникновение рецидивов, метастазов опухоли в первый год после оперативного вмешательства по поводу рака желудка и толстой кишки в рандомизированной группе больных. Был проведен сравнительный анализ двухлетней выживаемости после радикальных операций на желудке и толстой кишке после применения НМГ и НГ. Выживаемость онкологических больных рассчитывалась моментным методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовался логранговый критерий с поправкой Йейтса.

Для уточнения эффективности и безопасности пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака была изучена динамика тромбинемии у 31 пациента, которые в течение 10 дней после операции получали НМГ, а затем были переведены на оральный антикоагулянт – варфарин и у 32 больных, которые в течение всего периода наблюдения получали НМГ.

Нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 100 практически здоровых людей контрольной группы в возрасте от 50 до 72 лет.

При исследовании системы гемостаза определяли следующие параметры: 1. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968) – на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария.

2. Протромбиновое время (ПВ)  по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ) определяли на том же коагулометре.

3. Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) определяли на том же коагулометре.

4. Концентрацию фибриногена в плазме определяли по Clauss (1957) на коагулометре «Thrombotimer 4» фирмы «Behnk Elektronik», Германия.

5. Уровень растворимого фибрина в плазме – орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).

6. Активность антитромбина III (АТ-III) определяли с использованием набора реагентов «ХромоТех-Антитромбин» фирмы «Технология-Стандарт».

7. Плазминоген и антиплазминовую активность – методом, основанным на лизисе сгустка из растворимого фибрина по А.П. Момоту, Н.К. Зяблицкой, Э.А. Соколову (2000).

8. D-димер – методом, основанным на агглютинации латексных частиц (полуколичественный вариант), с использованием набора реагентов фирмы «Boehringer Mannheim GmbH», Германия.

9. Активность фактора XIII в плазме определяли полуколичественным методом, в основу которого положен принцип оценки лизиса сгустка, приготовленного из стабилизированного фибрин-мономера в растворе 5% монохлоруксусной кислоты по А.П. Момоту и Н.В. Сидор (2001).

10. Скрининг нарушений в системе протеина С – по оценке нормализованного отношения (НО), которое определяли в БТП до и после внесения в нее активатора протеина С. Исследования выполняли на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария.

11. Спонтанная агрегация тромбоцитов в крови по Н.И.Тарасовой (1981).

12. Определяли функцию тромбоцитов на агрегометрах «Инфра-2», «Инфра-004», «Биола» – (Россия) под действием индукторов агрегации:

а) АДФ (лиофилизированный, аденозин-5-дифосфатная кислота динатриевая соль, м.м. 417,2). Конечная концентрация приготовленного основного раствора АДФ составляла 2×10-5М; а рабочие растворы 1×10-5М; 0,5×10-5М; 0,25×10-5М;

б) адреналина (эпинефрин, м.м. 183,2) в конечных концентрациях –  10 мкг/мл; 5 мкг/мл; 2,5 мкг/мл;

в) коллагена (конечная концентрация 20 мг/мл);

г) ристомицина (конечная концентрация 15 мг/мл)

13. Подсчет тромбоцитов и определение других параметров гемограммы производили на автоматическом гематологическом анализаторе «Coulter MicroDiff 18», Франция. В части исследований подсчет количества тромбоцитов производили визуально в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии по Brecher et al. (1953). Лейкоцитарную формулу подсчитывали в окрашенных мазках крови.

В фармако-экономической части работы были проанализированы прямые медицинские затраты, включавшие оценку затрат на медицинские услуги, лекарственные средства и препараты крови. Исследование проводилось в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (приказ МЗ РФ №163 от 27.08.02).

Цены на лекарственные средства были взяты из информационного бюллетеня «Медицина», издаваемого информационным агентством Мобиле № 37 (315). Стоимость лекарственных препаратов, приведенных в Информационном бюллетене «Медицина» в долларах США, переводилась в рубли исходя из курса доллара США на момент расчета. Цены  на медицинские услуги соответствовали тарифам Гематологического научного центра.

Рассчитывались затраты на лекарственную терапию и препараты крови, затраты на медицинские услуги и общие  затраты на период стационарного лечения одного пациента в обеих исследуемых группах.

Определялась достоверность различий между исследуемыми группами по следующим параметрам:

      1. общие затраты на одного больного за период стационарного лечения;
      2. затраты на фармакотерапию и препараты крови (на одного больного);
      3. затраты на медицинские услуги (на одного больного);
      4. затраты на фармакотерапию и препараты крови (на одного больного) после исключения затрат на исследуемые антикоагулянты;
      5. затраты на медицинские услуги (на одного больного) после исключения затрат на операцию;
      6. затраты на отдельные виды медицинских услуг.

Для изучения структуры расходов использовался ABC и VEN – анализ лекарственных средств и АВС анализ медицинских услуг.  В комбинации с АВС-анализом фармакотерапии проводился анализ частоты использования лекарственных средств. 

Для каждой альтернативной схемы лечения (схема лечения НМГ и  схема лечения НГ) рассчитывали коэффициент «затраты – эффективность» и коэффициент приращения затрат. Расчет коэффициента приращения  затрат проводился с целью определения объема дополнительных затрат, необходимых для достижения каждого дополнительного случая предотвращения ТГВ, ТЭЛА и смерти при применении  НМГ по сравнению с НГ, либо дополнительных затрат на снижение РФ на 1 дополнительный мг%.

При проведении настоящего исследования проводился анализ чувствительности к возможному изменению затрат на ведение больного. Расчеты проводились для минимального и максимального значения затрат на ведение одного больного в исследуемых группах.

Результаты исследования обрабатывали с помощью пакета стандартных компьютерных программ для статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительный анализ тромботических осложнений и летальность от них в послеоперационном периоде у онкобольных до и после внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики

По данным Алтайского краевого онкологического диспансера до внедрения в практику современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений, а именно с 1971 по 1980 гг. (I период) было проведено 9899 операций при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 78 больных (0,8% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,5% (47 человек). Таким образом, из 78 пациентов с тромботическими осложнениями после операций умерли 47 (60,3%). Различий в частоте возникновения тромботических осложнений и летальности от них в разных группах оперативных вмешательств не было (р>0,5).

При анализе архивных материалов Алтайского краевого онкологического диспансера выяснилось, что с 1995 по 2002 гг. (II период), т.е. с момента внедрения в практику современных методов профилактики тромботических осложнений было проведено 37591 оперативное вмешательство при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 47 больных (0,12% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,06% (23 человека). Таким образом, из 47 пациентов с тромбоэмболическими осложнениями после операций умерли 23 (48,9%). Реже всего тромботические осложнения возникали после гинекологических операций и после операций на молочной железе, что в 10 раз меньше, чем после торакальных операций (р<0,02), в 35 раз меньше, чем после урологических операций (р<0,001) и в 26 раз меньше, чем после операций на желудке и толстой кишке (р<0,001). Тромботические осложнения возникали в 3 раза чаще после урологических операций (р<0,02) и в 2,5 раза чаще после операций на желудке и толстой кишке (р<0,02) по сравнению с торакальными операциями. После операций на молочной железе и гинекологических операций летальности из-за тромботических осложнений не было. В остальных группах больных летальность была одинаковой (р>0,5).

Сравнительный анализ послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них у онкологических больных в I и II периоды показал, что внедрение в практику современных методов профилактики и лечения этих осложнений позволило в 6,7 раза (р<0,001) снизить их количество и в 8,3 раза летальность от них (р<0,001).

Нами были изучены ряд факторов, влияющих на возникновение послеоперационных тромботических осложнений у онкологических больных.

Так, тромботические осложнения в послеоперационном периоде составили у мужчин 0,18%, а у женщин 0,09%, т.е. у мужчин данные осложнения наблюдались в 2 раза чаще, чем у женщин (р<0,05), при этом различий по летальности от этих осложнений у мужчин и женщин отмечено не было.

При анализе послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них в зависимости от возраста больных выяснилось, что чаще всего указанные осложнения, как и летальность от них возникали в возрасте 61-70 лет (р<0,001). Характер оперативного вмешательства не влиял на их количество и летальность.

Гистологическая форма опухоли влияла на частоту послеоперационных тромботических осложнений (в 2,6 раза чаще после операций по поводу низкодифференцированного рака, чем при операциях по поводу высокодифференцированного рака (р<0,05)), но не влияла на летальность.

Мы не обнаружили зависимости возникновения послеоперационных тромботических осложнений от стадии опухолевого процесса, что подтверждает концепцию Армана Труссо о раннем развитии тромбозов у онкологических больных. Однако летальность от этих осложнений была в 6 раз чаще при II стадии и в 8 раз чаще при III стадии опухолевого процесса, чем при I стадии рака (р<0,05).

По нашим данным наиболее часто тромботические осложнения у онкобольных возникали после операций на надпочечниках, печени, плевре, и при забрюшинных неорганных опухолях, в меньшей и примерно в равной степени при операциях на почке, желудке, толстой кишке, легких, предстательной железе, мочевом пузыре.

В связи с тем, что антикоагулянты применялись в среднем в течение первых семи дней послеоперационного периода, мы сопоставили частоту возникновения ТЭЛА и летальность от нее в первые семь дней и в последующие дни после операции. Всего было зарегистрировано 28 случаев развития ТЭЛА, из которых 20 закончились летально. В первые семь суток было 13 случаев ТЭЛА (46,4%), из них 8 летальных, позднее семи суток было 15 случаев ТЭЛА (53,6%), летально закончились – 12. То есть ТЭЛА и летальность от нее были одинаковы (р>0,5) как в первые семь суток послеоперационного периода, так и в более поздние сроки. Из чего становится ясно, что введение антикоагулянтов в первые 7 дней послеоперационного периода явно не достаточно и должно носить более пролонгированный характер.

Исходные показатели системы гемостаза у больных раком

желудочно-кишечного тракта и молочной железы

Изменения агрегационной функции тромбоцитов у больных раком

молочной железы и желудочно-кишечного тракта

Мы изучили агрегационную функцию тромбоцитов у 175 онкобольных. Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка и рак толстого кишечника – у 56.

Средние показатели агрегационной функции тромбоцитов представлены в таблице 1.

Выяснилось, что у онкологических больных происходит повышение как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов (на все индукторы, кроме адреналина).

У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдалось достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5%±4,4% против 39,3%±6,5% случаев (р<0,001).

Выяснилось также, что у больных раком молочной железы происходит достоверное повышение ристомицин-агрегации в среднем до 117,0%±1,6% в контрольной группе – 80,1%±4,3% (р<0,001), что свидетельствует об изменении антитромботического потенциала сосудистой стенки на тромбогенный.

При анализе агрегации тромбоцитов в зависимости от стадии опухолевого процесса выяснилось, что наиболее высокие показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечаются при II стадии рака. Так, при I стадии спонтанная агрегация тромбоцитов составила 28,6%±1,6%, при II стадии – 34,1%±1,4%, при III стадии – 24,2%±1,8%. Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были следующими: при I стадии рака 80,1%±1,2%, при II стадии – 87,0%±1,6%, при III стадии – 63,6%±1,4%. Снижение агрегационной функции тромбоцитов при III стадии опухолевого процесса было обусловлено применением анальгетиков, которыми в этот период пользовались все больные.

Таблица 1

Показатели агрегационной функции тромбоцитов у онкобольных (X±m)

Показатели

гемостаза

Контроль

(n=100)

к

  локализация рака

Рк-1

Рк-2

Рк-3

В целом

по группе

(n=175)

1

Молочная

железа

(n=119)

2

ЖКТ

(n=56)

3

Количество тромбоцитов в крови, ×109/л

232,1±3,7

225,3±2,7

224,5±2,6

226,1±2,7

>0,2

>0,1

>0,2

Спонтанная агрегация тромбоцитов, %

12,4±1,4

27,4±1,9

28,1±1,9

26,6±1,8

0,001

0,001

0,001

Агрегация тромбоцитов с АДФ

(1×10-5М),%

67,4±1,6

77,4±1,7

78,2±1,4

76,6±2,0

0,001

0,001

0,001

Агрегация тромбоцитов с адреналином (10 мкг/мл), %

71,0±3,7

76,8±2,7

77,6±3,1

76,0±2,2

>0,2

>0,2

>0,2

Агрегация тромбоцитов с коллагеном (20  мг/мл),%

66,5±1,7

77,9±2,2

78,3±2,2

77,5±2,1

0,001

0,001

0,001

Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости применения антиагрегантов с целью коррекции нарушений гемостаза у онкобольных.

Характеристика параметров коагуляционного гемостаза у больных раком желудка и толстого кишечника

Средние исходные показатели системы коагуляционного гемостаза у обследованных нами больных представлены в таблице 2.

По нашим данным выяснилось, что до начала антитромботической профилактики у большей части пациентов был выражен тромбогенный сдвиг, проявлявшийся гипертромбинемией, в том числе у 82,4% больных по уровню растворимого фибрина (РФ) и у 31,6% по D-димеру.

Характер изменений в системе гемостаза не зависел от локализации опухолевого процесса. При оценке степени нарушений в системе гемостаза в зависимости от стадии опухолевой прогрессии, выяснилось, что у больных с запущенным раком желудка и толстого кишечника (III-IV стадия) по сравнению с пациентами с I-II стадией заболевания достоверно более высок уровень маркера тромбинемии – РФ, повышена концентрация фибриногена, т.е. по мере прогрессирования рака нарушения в системе гемостаза усугубляются и риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается.

Таблица 2

Результаты исследования системы гемостаза (Х±m) у

обследованных онкологических больных (до лечения)

Методы исследования

Больные

(n=102)

Группа сравнения (n=100)

Р

АПТВ, с

37,5±0,4

38,7±0,3

<0,02

ПВ, с

14,7±0,1

14,3±0,1

<0,01

ТВ, с

15,7±0,2

15,0±0,1

<0,01

Фибриноген, г/л

4,1±0,1

2,9±0,1

<0,001

РФ, мг%

13,0±0,7

3,0±0,1

<0,001

АТ-III,%

99,4±1,0

99,9±1,2

>0,5

Плазминоген, %

93,2±2,0

99,8±1,2

<0,01

Антиплазминовая активность, %

97,1±3,0

99,7±1,5

>0,2

Фактор XIII,%

75,8±3,3

99,1±1,2

<0,001

Тромбоциты, (×109/л)

276,5±9,7

232,1±3,7

<0,001

Проведенный нами анализ показал, что как по выраженности, так и по  частоте тромбогенный сдвиг был одинаков у обследованных нами больных в подгруппах, получавших в дальнейшем профилактику НГ или НМГ. Эти группы пациентов соответствовали друг другу и по другим клиническим и лабораторным характеристикам, что дало возможность провести клинико-экономический анализ сравнительного применения этих антикоагулянтов.

Клинико-экономический анализ эффективности профилактического применения низкомолекулярного и нефракционированного

гепаринов у больных раком желудочно-кишечного тракта

Сравнительная оценка клинической эффективности НМГ и НГ

Тромботических осложнений в группе НМГ зарегистрировано не было, в группе НГ была одна фатальная тромбоэмболия (р>0,2). ДВС-синдром возник у одного больного в группе НМГ и у трех пациентов в группе НГ (р>0,2). Большие кровотечения, потребовавшие хирургической коррекции, наблюдались лишь у двух больных и были связаны не с действием антикоагулянтов, а с травматичностью операций. Это подтверждается тем, что после тщательного хирургического гемостаза кровотечения не возобновлялись, хотя при этом антикоагулянты не отменялись. Малые кровотечения наблюдались у 14,0% больных в группе получавших НМГ, и у 21,2% в группе получавших НГ (р>0,2).

В настоящее время четко показано, что об эффективности воздействия антикоагулянтных средств, применяемых для профилактики тромботических осложнений можно судить по степени ослабления или ликвидации тромбинемии (З.С. Баркаган и соавт., 2002; Miller G.J. et al., 2004; Nisio M. Di. et al., 2005). Основным критерием оценки клинической эффективности профилактического применения НМГ и НГ был выбран показатель – растворимый фибрин (РФ), поскольку его количественное определение было более информативно в сравнении с качественным определением D-димера. Кроме того, параллельно мониторировался ряд других показателей гемостаза.

У больных раком желудка и кишечника до операции было обнаружено значительное повышение уровня РФ в плазме по сравнению с аналогичным показателем в группе здоровых людей: в среднем он составил 13,1±1,0 мг% и 12,6±1,0 мг% в группе получавших НГ и НМГ соответственно. После хирургического вмешательства наблюдалось дальнейшее значительное нарастание этого показателя тромбогенности, с последующим снижением к 9-13 дню в группе больных получавших НМГ до 16,3±1,0 мг% и в группе пациентов, получавших НГ до 19,4±0,9 мг% (р<0,05). При расчете динамики показателя РФ в двух группах и определении достоверности различий между средним уровнем изменения РФ в каждой группе (определялся как средняя величина среди арифметической разницы между уровнем РФ на 1-3-й и 9-13-й дни после операции у каждого больного), было обнаружено, что в группе получавших НМГ уровень РФ в послеоперационном периоде уменьшался достоверно более выражено, чем в группе получавших НГ. Медиана разницы в показателе РФ составила 3,0 мг% для больных получавших НГ, и 7,5 мг% – для больных, получавших НМГ, р=0,003.

В целом, отсутствие динамики показателя РФ отмечалось у 18,4% пациентов в группе получавших НГ и 6,0% пациентов в группе получавших НМГ; отрицательная динамика – соответственно у 14,3% и 6,0%; положительная динамика – у 67,3% и 88,0% (таблица 3).

Для определения статистической значимости различий использовался точный критерий Фишера, что потребовало преобразования таблицы с подразделением больных на две подгруппы: отсутствие эффекта (отрицательная динамика и нулевой эффект) и положительный эффект (уменьшение уровня РФ по сравнению с исходным), таблица 4.

Таблица 3

Распределение больных по послеоперационной динамике

показателя РФ в двух группах

Динамика уровня РФ

НГ

НМГ

Абс.

%

Абс.

%

Увеличение уровня РФ

7

14,3

3

6,0

Отсутствие динамики

9

18,4

3

6,0

Снижение уровня РФ

33

67,3

44

88,0

Всего

49

100

50

100

Таблица 4

Распределение больных по динамике показателя РФ в двух группах

(вариант 2 для расчета достоверности различий)

Динамика уровня РФ

НГ

НМГ

Абс.

%

Абс.

%

Отрицательный эффект

16

32,7

6

12,0

Положительный эффект

(снижение уровня РФ)

33

67,3

44

88,0

Всего

49

100

50

100

Использование точного критерия Фишера выявило наличие статистически значимых различий между группами (р=0,016).

Однако, через 9-13 дней после хирургического вмешательства тромбинемия была купирована лишь у четырех больных (4,0%), все они получали НМГ. У остальных (96%) пациентов гипертромбинемия не была купирована.

У 57 больных – у 28 в группе НМГ и у 29 в группе НГ была выполнена полуколичественная реакция на D-димер. У всех больных в послеоперационном периоде произошло повышение уровня D-димера (более 500 нг/мл) и его уровень у всех пациентов не снизился до нормы через 9-13 дней после хирургического вмешательства. Это свидетельствует о том, что к этому сроку у оперированных онкологических больных сохраняется тромбофилический статус с активацией фибринолиза.

Эти данные свидетельствуют о том, что двухнедельная профилактика ВТЭ гепаринами недостаточна для устранения тромбинемии и риска тромбообразования.

Сравнительное изучение затрат на лечение онкологических больных при проведении профилактики тромбоэмболических осложнений НМГ и НГ

При обработке результатов из исследования были исключены 3 больных, на которых отсутствовали данные об эффективности лечения на 9-13 день после операции (1 – умерший, 2 – выписанные в более ранние сроки). Итоговое число проанализированных карт составило 49 в группе получавших НГ, и 50 в группе получавших НМГ.

Общие затраты на лечение 49 больных, получавших НГ, составили 1240948,9 руб., в том числе 1059035,0 руб. (85,3%) – затраты на услуги, 181913,9 руб. (14,7%) – на лекарственные средства. Общие затраты на лечение 50 больных, получавших НМГ, составили 1336439,7 руб., в том числе 1008266,7 руб. – затраты на услуги (75,4%), 328173,0 руб. (24,6%) – на лекарственные средства. Затраты на прямые антикоагулянты составили 6657,3 руб. (3,7% от затрат на лекарства и кровь; 0,5% от общих затрат) в группе получавших НГ и 141201,3 руб. (43,0% от затрат на лекарства и препараты крови; 10,6% от общих затрат) в группе получавших НМГ.

Таким образом, при практически одинаковом объеме общих затрат на группу, структура расходов в исследуемых группах была различной. В группе получавших НГ антикоагулянты заняли лишь незначительную долю от всех затрат. В группе получавших НМГ затраты на антикоагулянтную терапию составили около половины всех затрат на лекарства и препараты крови (т.е. увеличили размер затрат на лекарства и препараты крови почти вдвое по сравнению с НГ), однако различие было компенсировано уменьшением, по сравнению с группой получавших НГ, объемом затрат на услуги.

Средние затраты на лечение пациента в исследуемых группах по медиане представлены в таблице 5.

Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НГ были статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ (медиана затрат 2849,4 руб. против 6066,4 руб., р=0,0001). При этом общие затраты на лечение больного в двух группах значимо не отличались (медиана 24567,2 и 26318,6, р=0,135), а затраты на медицинские услуги с вероятностью более 95% были меньше в группе получавших НМГ (медиана 21770,0 и 19765,0, р=0,012).

Таблица 5

Общие затраты на лечение в группах пациентов, получавших НГ и НМГ (на одного больного за период лечения), руб.

Затраты

НГ

НМГ

Общие затраты  Ме

(Мin – Max)

24567,2

(8334,5 – 46482,8)

26318,6

(17291,9 – 45110,4)

Затраты на услуги Ме

(Мin – Max)

21770,0

(7920,0 – 31220,0)

19765,0

(13620,0 – 28585,0)

Затраты на лекарственные препараты и препараты  крови  Ме (Мin – Max)

2849,4

(414,5 – 15390,9)

6066,4

(3671,9 – 16525,4)

Далее были проведены расчеты затрат на лечение онкологического пациента, получавшего НМГ или НГ, без учета стоимости проводимой операции, поскольку затраты на антикоагулянтную терапию очевидно не были связаны с операцией.

Затраты на операцию в двух группах практически не отличались и составили в среднем 1450,4±853,40 руб. в группе получавших НГ и 1271,9±657,03 руб. в группе получавших НМГ (медиана 1300,00 руб. в обеих группах соответственно, р=0,246).

Соответственно, после исключения затрат на операцию из расчетов  обнаруженная ранее закономерность не изменилась: затраты на услуги по-прежнему были значимо выше в группе получавших НГ (р=0,013); общие затраты статистически значимо не различались.

Достоверные различия в затратах на лекарства были обусловлены именно разной антикоагулянтной терапией, поскольку после исключения затрат на исследуемые антикоагулянты, две группы характеризовались практически одинаковым уровнем расходов на лекарства и препараты крови в расчете на одного больного (р=0,854).

Анализ структуры расходов на лекарственные средства и

препараты крови в группах больных, получавших НГ и НМГ

Следующим шагом исследования был анализ распределения применявшихся фармакотерапевтических групп лекарственных средств в зависимости от затрат на них в группе пациентов, получавших НМГ в сравнении с группой НГ. Выяснилось, что 51% всех затрат на лекарственные средства для всех пациентов, получавших НМГ, за период госпитализации, составляют лекарственные средства, влияющие на кровь, 25% приходится на средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций, 7% – на растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия и средства питания, 1% – на витамины и минералы. На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп в целом приходится менее 1%. Кровь, свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса были назначены больным, получавшим НМГ в 78% случаев, и связанные с этим назначением затраты составили 15% от затрат на лекарственные средства. 

В группе НГ 44% всех затрат на лекарственные средства для всех пациентов за период госпитализации составляют лекарственные средства, применяемые для профилактики и лечения инфекций, 12% – растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия и средства питания, 11% приходится на средства, влияющие на кровь,  2% – на витамины и минералы, и 1% – на анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры. На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп в целом приходится менее 1% затрат. Кровь, свежезамороженная плазма и эритроцитарная масса были назначены больным, получавшим НГ в 71,2% случаев, и связанные с этим назначением затраты составили 29,9% от затрат на лекарственные средства.

VEN, ABC и частотный анализ лекарственных средств,

использованных за весь период госпитализации

По результатам VEN – анализа и АВС – анализа выяснилось, что у пациентов, получавших НМГ общее количество лекарственных средств, составило 66 наименований. Наиболее часто (не менее чем у 20% больных) применялось 17 лекарственных средств.

Группу «А», потребовавшую 203285,7 руб. (79,9% расходов на все лекарственные средства) составили 6 наименований. Из всех затрат на данную группу больше половины занимают средства, влияющие на кровь – 55,5%: это НМГ. Самым дорогостоящим является применение препарата НМГ (дальтепарина) – из группы средств, влияющих на кровь. Далее 21% составляют средства для профилактики и лечения инфекций и 3,4% затрат группы – раствор Рингера, относящийся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания». Более чем у 20% пациентов назначались 3 лекарственных средства. Все лекарственные средства категории «А», кроме НМГ входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ПЖНВЛС).

К категории «В» относятся 9 лекарственных средств. Затраты на них составили 37714,2 руб. (14,8% от расходов на все лекарственные средства). Половина затрат в этой группе приходится на средства для профилактики и лечения инфекций – 46%, 27,2% затрат в группе – раствор глюкозы и калия хлорид, относящийся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания», 18,6% затрат в группе составляют средства, влияющие на кровь.  Затраты на аскорбиновую кислоту составляют 8,2% затрат категории «В». Чаще всего (более 20% пациентов) получали 5 лекарственных средств группы «В». В ПЖНВЛС входят все препараты данной категории, кроме реополиглюкина, аскорбиновой кислоты.

Группу «С» составили 51 лекарственное средство различных фармакотерапевтических групп. Затраты на них составили 13432 руб. (5,3% затрат на все лекарственные средства). Самая дорогостоящая в данной категории фармакотерапевтическая группа – средства, влияющие на кровь (8 наименований), на неё потребовалось 31,9% затрат в группе «С»; 25,4% затрат – на средства для профилактики и лечения инфекций (8 наименований); 14,5% затрат на анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры; 6,5% затрат на растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания. На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп потребовалось 21,7% затрат всей группы «С». Более чем у 20% пациентов применялось 9 лекарственных средств из группы «С». Из перечисленных лекарственных средств в ПЖНВЛС входят только физиологический раствор и промедол. Из всех средств группы «С» в Перечень входит 17 наименований и, соответственно 34 не входят. 

Далее был проведен АВС/VEN анализ лекарственных средств, назначенных пациентам, получавших НГ.

Общее количество лекарственных средств, применявшихся у пациентов данной группы составило 60 наименований – практически столько, сколько и в группе НМГ. Наиболее часто (не менее чем у 20% больных) применялось 17 лекарственных средств.

Группу «А», потребовавшую 104396,4 руб. (79,9% расходов на все лекарственные средства) составили 8 наименований. Из всех затрат на данную группу больше половины занимают средства, для профилактики и лечения инфекций – 68,6%. Далее 17,4% составляют раствор Рингера и раствор глюкозы, относящиеся к группе «растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания». И 13,9% составляют средства, влияющие на кровь – НГ и реополиглюкин. Более чем у 20% пациентов назначались 6 лекарственных средств. Все лекарственные средства категории «А», кроме реополиглюкина входят в ПЖНВЛС.

К группе «В» относятся 7 лекарственных средств. Затраты на них составили 19427,2 руб. (14,9% от расходов на все лекарственные средства). Половина затрат в этой группе приходится на средства для профилактики и лечения инфекций – 45,8%. Аскорбиновая кислота, относящаяся к группе витамины и минералы, составляет 16,5% затрат группы «В». По 15,8% затрат в группе приходится на  средства, влияющие на кровь (гордокс) и группа растворов, электролитов, средств коррекции кислотного равновесия, средств питания – калия хлорид. Чаще всего (более 20% пациентов) получали 5 лекарственных средств группы «В». В ПЖНВЛС входят все препараты данной категории, кроме  аскорбиновой кислоты и гордокса.

Группу «С» составили 45 лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп. Затраты на них составили 8519,0 руб. (6,5% затрат на все лекарственные средства). Самая дорогостоящая в данной категории фармакотерапевтическая группа – средства, влияющие на кровь (7 наименований), на неё потребовалось 29,9% затрат в категории «С». 19,3% затрат – на средства для профилактики и лечения инфекций (7 наименований); 16,7% затрат на растворы, электролиты, средства коррекции кислотного равновесия, средства питания; 13,6% затрат на средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему; 8,4% затрат на анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, средства для лечения ревматических заболеваний и подагры. На лекарственные средства других фармакотерапевтических групп потребовалось 12,1% затрат всей группы «С». Более чем у 20% пациентов применялось 8 лекарственных средств группы «С». Из перечисленных лекарственных средств в ПЖНВЛС входят только альбумин, пентоксифиллин, эуфиллин и физиологический раствор. Из всех лекарственных средств группы «С» в Перечень входит 17 наименований и, соответственно 28 не входят.

Анализ структуры расходов на медицинские услуги в группах больных, получавших НГ и НМГ

В связи с тем, что различия в затратах на антикоагулянтную терапию было компенсировано ростом затрат на услуги в группе получавших НГ, особый интерес представляло детальное исследование структуры затрат на услуги, в т.ч. структуры различий в затратах на отдельные виды услуг.

Анализируя результаты АВС анализа затрат на медицинские услуги за период госпитализации пациентов, получавших НМГ, можно сделать вывод о том, что 80% всех затрат (группа А) составили затраты на 6 видов услуг: внутривенные инфузии, госпитализацию, пребывание в отделении реанимации, подкожные инъекции, проведенную операцию, общий анализ крови. В группу «В» (15% всех затрат) также вошли 6 услуг: коаулограмма, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, перевязки, рентгенологическое исследование грудной клетки и ЭКГ.

АВС анализ медицинских услуг за период госпитализации пациентов, леченных НГ позволяет сделать следующее заключение: 80% (группа А) всех затрат составили затраты на те же 6 видов услуг, что и в группе получавших НМГ: внутривенные инфузии, госпитализацию, пребывание в реанимации, подкожные инъекции, проведенную операцию и общий анализ крови; 30% (группа В) затрат включают 4 наименования услуг: коагулограмма, биохимический анализ крови, общий анализ мочи и перевязки. В группе пациентов, получавших НМГ, в перечень услуг группы В также вошли затраты на рентгенологическое исследование грудной клетки и ЭКГ.

Таким образом, перечень услуг, ранжированных в порядке возрастания затрат на их оказание, в двух группах был практически одинаковым.

Анализ достоверности различий между группами в затратах на отдельные виды услуг, вошедших в группу «А», в расчете на одного больного выявил, что  статистически значимые различия имелись только в затратах на  подкожные инъекции (р=0,0001; 95% доверительный интервал различий от 259,4 до 482,6 руб.). Был также проведен анализ статистической значимости различий в затратах на услуги группы «В», который не выявил достоверной разницы между группами больных, получавшими НГ и НМГ.

Таким образом, согласно результатам настоящего исследования, группа больных, получающих НМГ, с вероятностью 99,9% отличается от группы получающих НГ, только по числу подкожных инъекций, что, скорее всего, связано с разным режимом введения исследуемых препаратов.

Расчет показателя «затраты-эффективность»

Для расчета соотношения «затраты-эффективность» были использованы показатели общих затрат (медиана, минимальное и максимальное значение) на 1 больного за весь период госпитализации для НМГ и НГ (таблица 5).

Для НМГ

  1. Общие затраты (медиана, минимальное и максимальное значение) на лечение 1 пациента, получавшего НМГ, без учета стоимости проводимой операции.

Медиана затрат = 26318,6 руб.

Минимальное значение = 17291,9 руб.

Максимальное значение = 45110,4 руб.

2.  Критерием оценки эффективности проводимой терапии была выбрана разница показателей РФ через 1-3 дня и через 9-13 дней после операции по поводу онкологического процесса.

Медиана различий составила 7,5 мг/100 мл

Для НГ

  1. Общие затраты (медиана, минимальное и максимальное значение) на лечение 1 пациента, получавшего НГ, без учета стоимости проводимой операции.

Медиана затрат = 24567,2 руб.

Минимальное значение = 8334,5 руб.

Максимальное значение = 46482,8

2. Критерием оценки эффективности проводимой терапии была выбрана разница показателей РФ через 1-3 дня и через 9-13 дней после операции по поводу онкологического процесса

Медиана различий составила 3,0 мг/100 мл

Расчет коэффициента «затраты-эффективность» как для НМГ, так и НГ проводился путем деления показателя общих затрат на лечение 1 пациента, получавшего или НМГ или НГ на медиану различий между показателями РФ через 2 дня и через 10 дней после операции по поводу онкологического процесса для НМГ и НГ соответственно. Результаты расчетов приведены в таблице 6. 

Таблица 6

Коэффициент «затраты-эффективность»

(руб. на снижение РФ на 1 мг%) для НМГ и НГ

Коэффициент «затраты-эффективность»

НМГ

НГ

3509,15

8189,10

Таким образом, лечение НМГ, по сравнению с НГ у онкологических больных является более приемлемым с точки зрения соотношения «затраты-эффект»: в среднем 3509,15 руб. на снижение  РФ на  1мг%  при применении НМГ по сравнению с 8189,10 руб. на снижение  РФ на 1мг% при применении НГ.

Коэффициент приращения затрат рассчитывался по следующей формуле: CERincr=(C1-C2)/(Ef1-Ef2), где

С1 – затраты на лечение НМГ; С2 – затраты на лечение НГ

Ef1 – эффективность НМГ; Ef2 – эффективность НГ

Коэффициент приращения затрат составил 389,2 руб. на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%.

Отдаленные результаты  антикоагулянтной профилактики у

оперированных онкобольных

Влияние НМГ  и НГ на уровень тромбинемии у онкобольных через 1  и через 3 месяца после операции

Для уточнения сроков персистирования тромбинемии у больных, подвергшихся радикальным операциям по поводу рака желудка или толстого кишечника, мы провели анализ этого показателя у 32 пациентов через 1 и через 3 месяца после операции, из которых 15 в раннем послеоперационном периоде получали НМГ и 17 – НГ (таблица 7). 

Таблица 7

Анализ последействия  НМГ и НГ  по РФ у больных раком желудка и толстой кишки через 1 и 3 месяца после операции (X±m)

Антикоагулянт

до операции

(1)

через 1-3 дня после операции (2)

через 5-6 дней после операции (3)

через 9-13 дней после операции (4)

через 1-мес после операции (5)

через 3 мес после операции (6)

НМГ

11,9±1,6

22,9±1,0

22,9±0,8

19,0±1,6

11,3±1,5

9,2±1,6

НГ

15,0±1,4

23,4±1,0

22,4±1,2

20,1±1,7

13,9±1,5

10,5±1,4

Р(НМГ-НГ)

>0,1

>0,5

>0,5

>0,5

>0,2

>0,5

Среднее по всем больным

13,6±1,1

23,3±0,7

22,7±0,8

19,6±1,2

12,7±1,1

9,9±1,1

Р1-2<0,001 Р1-3<0,001  Р1-4<0,001  Р1-5>0,5  Р1-6<0,02  Р2-3>0,5  Р2-4<0,01

Р2-5<0,001 Р2-6<0,001 Р3-4<0,05 Р3-5<0,001 Р3-6<0,001 Р4-5<0,001  Р4-6<0,001  Р5-6>0,05

Как видно из таблицы 7 через 1 месяц после радикального оперативного вмешательства произошло выраженное ослабление тромбинемии до исходного уровня, а через 3 месяца после операции уровень растворимого фибрина был ниже исходных показателей, но не достиг нормы. Полная же нормализация РФ через 1 месяц после операции наблюдалась только у четырех (12,5%), а через 3 месяца после операции у восьми (25,0%) больных.

У 26 больных раком желудка и толстой кишки была выполнена полуколичественная реакция на D-димер через 1 месяц после операции, из которых 12 в раннем послеоперационном периоде (до 9-13 дней) получали НМГ и 14 – НГ. До операции у 18 из 26 пациентов (у 9 пациентов из группы НМГ и у 9 пациентов из группы НГ) содержание D-димера было нормальным, а у 8 повышенным (>500 нг/мл). У всех 26 больных к 9-13 дню послеоперационного периода уровень D-димера был выше 500 нг/мл. Через 1 месяц после хирургического вмешательства нормализация D-димера наблюдалась у 10 из этих больных (у 5 в группе НМГ и у 5 в группе НГ). Через 3 месяца после хирургического вмешательства нормализация D-димера наблюдалась у 15 из 26 больных (у 8 в группе НМГ и у 7 в группе НГ).

В целом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что применение антитромботических средств в течение 9-13 дней после операции недостаточно для купирования тромбинемии у онкологических больных, а риск развития ВТЭ у большинства пациентов сохраняется не менее 3 месяцев после радикального хирургического вмешательства.

Влияние НМГ и НГ на показатели метастазирования и

рецидива опухоли, а также на выживаемость онкобольных

Нами была проведена оценка влияния НМГ и НГ на возникновение рецидивов, метастазов опухоли в первый год после оперативного вмешательства по поводу рака желудка и толстой кишки в рандомизированной группе больных. Среди пациентов, получавших НМГ, были выписаны из стационара и наблюдались амбулаторно 49 больных, а в группе, получавших НГ – 50 пациентов. Выяснилось, что в течение первого года после операции по поводу рака желудка и толстой кишки рецидивы и метастазы опухоли возникали в 2 раза чаще у больных получавших НГ, чем НМГ (таблица 8).

Таблица 8

Сравнительный анализ возникновения рецидивов и метастазов

опухоли при использовании НМГ и НГ для профилактики

послеоперационных тромботических осложнений у онкобольных

НМГ

НГ

Р

Число больных

49

50

Случаев рецидива и метастазов

7 (14%)

15 (30%)

<0,05

Мы считаем, что это обусловлено тем, что НГ стимулирует внутрисосудистую активацию и агрегацию тромбоцитов, в связи с чем он может усиливать процесс образования тромбоонкогенных эмболов и образование метастазов (З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, 1996; Е.Ф. Котовщикова, 1996,1998; Warkentin T.E., 2006,2007), тогда как НМГ оказывают антиангиогенное и антиметастатическое действие (Amirkhosravi A. et al., 2001,2003,2007; Nasir F.A. et al., 2003; Mousa S., 2004-2006; Falanga A., 2004,2005).

При сравнении выживаемости онкобольных после хирургического лечения по поводу рака желудка и толстой кишки, в зависимости от особенностей профилактики послеоперационных тромботических осложнений выяснилось, что при применении НМГ выживаемость составила 0,600, а в группе НГ – 0,462, различий в двухлетней выживаемости не оказалось (р>0,2).

Совершенно очевидно, что на выживаемость влияет вид оперативного вмешательства (радикальное или паллиативное), в связи с этим мы исключили из наблюдения пациентов прооперированных паллиативно.

В группе радикально прооперированных больных, получавших НМГ, двухлетняя выживаемость составила 0,833, а в группе получавших НГ – 0,625, (рис. 1).

Таким образом, двухлетняя выживаемость после радикальных операций на желудке и толстой кишке на 20,8% выше  у больных, получавших в качестве антитромботической профилактики НМГ (р<0,05).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что НМГ повышает  двухлетнюю выживаемость онкобольных.

Сравнительный анализ безопасности и эффективности

пролонгированного профилактического применения НМГ 

и антикоагулянта непрямого действия (варфарина)

В ходе проведения нашего исследования выяснилось, что риск развития тромботических осложнений у оперированных онкологических больных сохраняется не менее 3 месяцев. Совершенно очевидно, что для такой длительной профилактики, а также для терапии тромбозов НГ абсолютно неприемлем. В этой ситуации возможно либо длительное применение НМГ, либо перевод больных на оральные антикоагулянты.

Для уточнения эффективности и безопасности пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака мы изучили динамику тромбинемии у 31 пациента, которые в течение 10 дней после операции получали НМГ, а затем были переведены на оральный антикоагулянт – варфарин (группа I) и у 32 больных, которые в течение всего периода наблюдения получали НМГ (группа II). По исходному уровню тромбинемии группы не отличались 12,8±1,4 мг% и 12,7±1,3 мг% соответственно (р>0,5). Через месяц после оперативного вмешательства уровень растворимого фибрина в первой группе составил 9,2±0,4 мг% и во второй группе – 7,8±0,6 мг% (р>0,05), через три месяца после операции 5,4±0,3 мг% и 4,6±0,3 мг% соответственно (р>0,05).

При проведении пролонгированной антикоагулянтной профилактики тромботических осложнений в обеих группах зафиксировано не было. В одном случае (в группе варфарина) антикоагулянт пришлось отменить в связи с развитием геморрагического синдрома у пациентки.

Таким образом, профилактическое использование НМГ у оперированных онкобольных также эффективно, но несколько более безопасно и не требуется систематического лабораторного контроля за их действием в отличие от варфарина. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у онкологических больных необходимо проведение пролонгированной антикоагулянтной профилактики и терапии, в том числе и после выписки из стационара.

На базе полученных нами данных был разработан и внедрен в практику алгоритм лабораторно-конролируемой антитромботической профилактики (рис. 2), согласно которому до операции необходимо проводить фоновое исследование системы гемостаза. В послеоперационном периоде для профилактики тромботических осложнений предпочтение следует отдавать использованию НМГ. Исследование системы гемостаза необходимо повторить через 9-13 дней после операции. В случае купирования тромбинемии антикоагулянт следует отменить. При сохранении тромбинемии и отсутствии возможности систематического контроля за международным нормализованным отношением (МНО) следует продолжить введение НМГ до полного купирования тромбинемии с ежемесячным определением уровня РФ. При сохранении тромбинемии и отсутствии нарушений в системе протеина С и S, при возможности систематического контроля за уровнем МНО следует назначить оральные антикоагулянты с подбором их дозы по стандартной схеме, кроме того необходимо проводить ежемесячное определение уровня РФ. Антикоагулянтную профилактику необходимо проводить до полного купирования тромбинемии, которая и предопределяет ее продолжительность.

При выявлении у онкобольных гиперагрегационного синдрома с 6-8 дня после операции следует назначить аспирин с контролем агрегации на 5-7-ой день от начала его приема (при выявлении «аспиринорезистентности» –  необходимо заменить препарат на другой антиагрегант) с ежемесячным контролем функции тромбоцитов.

Данный алгоритм был апробирован на 32 больных прооперированных по поводу рака желудка и толстой кишки (проспективное исследование).
Тромботических и геморрагических осложнений зарегистрировано не было.
У большинства пациентов (81,3%) тромбинемия была купирована через 3 месяца после операции, у остальных пациентов в срок от 4 до 6 месяцев.

Выводы

  1. Внедрение в практику современных методов антикоагулянтой профилактики тромботических осложнений способствует снижению их количества в 6,7 раза и летальности от них в 8,3 раза (р<0,001).
  2. В течение первого года после операции по поводу рака желудка и толстой кишки рецидивы и метастазы опухоли возникали в 2 раза реже у больных, получавших НМГ, чем НГ (р<0,05). Двухлетняя выживаемость после радикальных операций на желудке и толстой кишке на 20,8% выше у больных получавших в качестве антитромботической профилактики НМГ, чем НГ (р<0,05).
  3. У больных злокачественными опухолями происходит достоверное повышение агрегации тромбоцитов. У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдается достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5% против 39,3% случаев (р<0,001).
  4. В группе пациентов, получавших НМГ, уровень РФ уменьшался достоверно более выражено, чем в группе получавших НГ, что свидетельствует о большей эффективности НМГ. 
  5. Риск развития тромботических осложнений у большинства онкобольных сохраняется после радикального хирургического вмешательства от 3 до 6 месяцев. Проведение пролонгированной антитромботической профилактики НМГ (дальтепарином) по сравнению с варфарином равно эффективно.

6. Затраты на лекарственную терапию и препараты крови на одного больного за период лечения в группе получавших НГ статистически значимо меньше, чем в группе получавших НМГ. Общие затраты  на лечение больного в двух группах значимо не отличаются, а затраты на медицинские услуги меньше в группе получавших НМГ.

7. Антитромботическая терапия  НМГ у онкобольных, по сравнению с НГ, характеризуется уменьшением затрат на снижение растворимого фибрина (РФ) в 2,3 раза. Коэффициент приращения затрат составил в среднем 389,2 руб. на дополнительное снижение уровня РФ на 1 мг%.

8. Оптимизация антитромботической профилактики путем применения нового алгоритма, включающего в себя пролонгированное применение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии, приводит к снижению тромбоэмболических осложнений у онкобольных и увеличению продолжительности жизни пациентов.

Практические рекомендации

  1. В течение 9-13 дней после оперативного вмешательства у онкобольных для профилактики тромботических осложнений необходимо отдавать предпочтение использованию НМГ, по сравнению с НГ, поскольку он более эффективен, повышает выживаемость онкобольных, позволяет уменьшить затраты на ведение пациентов.
  2. Антитромботическая профилактика должна проводиться до полного купирования тромбинемии.
  3. После радикальных операций по поводу рака желудка и толстой кишки необходимо введение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев. Для проведения пролонгированной антикоагулянтной профилактики следует отдавать предпочтение НМГ в сравнении с антикоагулянтом непрямого действия – варфарином, поскольку его введение может проводиться в амбулаторных условиях и, в отличие от варфарина, не требует специального лабораторного контроля.
  4. При проведении антитромботической профилактики у оперированных онкобольных целесообразно использовать разработанный алгоритм, включающий в себя пролонгированное назначение антикоагулянтов до полного купирования тромбинемии с определением уровня РФ до оперативного вмешательства, затем через 9-13 дней после операции, в последующем ежемесячно.
  5. При выявлении гиперагрегационного синдрома с 6-8 дня после операции показано назначение антиагрегантов, в первую очередь аспирина или его лекарственных форм, под контролем функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно. При выявлении аспиринорезистентности показана смена антиагреганта.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шилова А.Н.,  Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Мамаев А.Н., Баркаган З.С., Момот А.П. Эффективность профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных. // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2002. –  №2.– С. 10-16.

2. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Мамаев А.Н., Баркаган З.С., Момот А.П., Сура М.В. Сравнительное изучение эффективности профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных. // Клиническая геронтология – 2002.  – Том  8. – № 4.– С. 11-17.

3. Мамаев А.Н., Шилова А.Н. Способ для диагностики и контроля эффективности заместительной терапии ДВС-синдрома. // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2002. – №1(22).– С. 20.

4. Воробьев П.А., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Мамаев А.Н., Авксентьева М.В., Сура М.В., Баркаган З.С., Момот А.П. Клинико-экономический анализ профилактического применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при хирургическом лечении онкологических больных. // Современная онкология. – 2002. – Т. 4. – № 2.– С. 99-102.

5. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Медикаментозная профилактика тромбоэмболий в лечении онкологических больных. // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2002. – №2.– С. 52-59.

6. Воробьев П.А., Баркаган З.С., Сура М.В., Авксентьева М.В., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Мамаев А.Н., Момот А.П., Папшева Е.В. Клинико-экономический анализ применения дальтепарина натрия (фрагмина) в сравнении с нефракционированным гепарином у онкологических больных. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2002. – № 5.– С. 8-16.

7. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Момот А.П. О значении мониторирования тромбинемии при профилактическом применении низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных. // Клиническая фармакология и терапия. – 2002. – Том. 11. – № 1. – С. 83-85.

8. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Воробьев П.А., Мамаев А.Н., Курбатова Н.В., Беленинова И.А., Азикаев В.Д. Рандомизированное сравнительное исследование профилактики послеоперационных тромбозов у онкологических больных. // Приложение №1 к журналу «Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов». – 2002. – С. 125-126.

9. Воробьев П.А., Баркаган З.С., Сура М.В., Папшева Е.В., Авксентьева М.В.,  Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Мамаев А.Н., Момот А.П. Клинико-экономический анализ применения препарата фрагмин в сравнении с нефракционированным гепарином у онкологических больных. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2002. – № 5. – С. 75.

10. Баркаган З.С., Шилова А.Н.,  Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Момот А.П., Россоха А.В., Назаров А.В., Азикаев В.Д., Новикова Н.П., Чернов А.А. Обоснование новой методологии контролируемой антитромботической профилактики у оперированных онкологических больных пожилого возраста. // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции (Барнаул, 2003). – Барнаул, 2003. – Том. 1. – С. 20-21.

11. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Неведрова О.А., Шилова А.Н., Зяблицкая Н.К. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение при обследовании больных с онкологическими заболеваниями. // Омский научный вестник. Приложение. – Омск, 2003. – №3 (24). – С. 67-71.

12. Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Сравнительный анализ методов антитромботической профилактики на показатели выживаемости, метастазирования и рецидивирования опухолей у онкобольных. // Материалы пятой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу», (Барнаул, 2003). – Барнаул, 2003. – С. 181-182.

13. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Антитромботическая профилактика и терапия в онкологии. // Бюллетень сибирской медицины. – 2003.  – Том. 2. – №3.– С. 9-17.

14. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Неведрова О.А., Шилова А.Н., Зяблицкая Н.К. Новый метод определения антитромбина III и его диагностическое значение. // Клиническая лабораторная диагностика. – 2004. – №7.– С. 18-21.

15. Момот А.П., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Неведрова О.А., Мамаев А.Н., Шилова А.Н., Зяблицкая Н.К. Новые хромогенные субстраты к тромбину и плазмину и результаты их клинической апробации. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы Российской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2004). – Санкт-Петербург, 2004. – С. 98-99.

16. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Мониторинг достаточности антикоагулянтной профилактики у онкологических больных. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: материалы Российской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2004). – Санкт-Петербург, 2004. – С. 85.

17. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Момот А.П., Назаров А.В., Россоха А.В., Курбатова Н.В., Беленинова И.А., Баркаган З.С.,  Лазарев А.Ф. Влияние послеоперационной антикоагулянтной профилактики на ближайшие результаты лечения онкологических больных. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004). – Минск, 2004. – Т. 1. – С. 392.

18. Баркаган З.С., Воробьев П.А., Сура М.В., Папшева Е.В., Авксентьева М.В., Шилова А.Н.,  Ходоренко С.А., Мамаев А.Н., Момот А.П. Клинико-экономический анализ применения препарата фрагмин в сравнении с нефракционированным гепарином у онкологических больных. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2004. –  № 3.– С. 74-78.

19. Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Шилова А.Н. О новых подходах к мониторингу антитромботических средств. // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. –  №3.– С. 51-53.

20. Мамаев А.Н., Цывкина Л.П.,  Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Назаров А.В., Россоха А.В. Новый амидолитический метод определения антитромбина III и его значение при обследовании больных раком желудка и толстой кишки. // Новые технологии в онкологической практике: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2005). –  Барнаул, 2005. – С. 253-254.

21. Мамаев А.Н., Момот А.П., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Цывкина Л.П., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Назаров А.В., Россоха А.В., Баркаган З.С. Способ определения концентрации гепарина в крови при гепаринопрофилактике тромбоэмболических осложнений у больных после хирургического лечения рака желудка и толстой кишки. // Новые технологии в онкологической практике: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2005). –  Барнаул, 2005. – С. 253.

22. Ходоренко С.А., Россоха А.В., Назаров А.В., Азикаев В.Д., Шилова А.Н., Курбатова Н.В., Беленинова И.А., Момот А.П., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф. Антикоагулянтная профилактика тромбофилии у онкологических больных в послеоперационном периоде. // Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005). – Москва, 2005. – Том. 2. –  С.97-98.

23. Мамаев А.Н., Цывкина Л.П., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Назаров А.В. Новый способ определения концентрации гепарина в крови при гепаринопрофилактике тромбоэмболических осложнений у больных после хирургического лечения онкологических заболевания желудочно-кишечного тракта. // Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005). – Москва, 2005. – Том. 2. –  С.367-368.

24. Мамаев А.Н., Момот А.П., Макаров В.А., Воюшина Т.Л., Цывкина Л.П., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Назаров А.В., Баркаган З.С. Новый амидолитический метод определения антитромбина III и его значение при обследовании больных с онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. // Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов (Москва, 2005). – Москва, 2005. – Том. 2. –  С.366-367.

25. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Россоха А.В., Назаров А.В., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф. Антитромботическая профилактика у онкологических больных в послеоперационном периоде: возможность улучшения ближайших результатов лечения.  // Проблемы клинической медицины. – №4. – 2005. – С.31-36.

26. Шилова А.Н., Баркаган З.С. Современные данные о частоте и патогенезе онкотромбозов. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2006. – №1.– С.6-15.

27. Шилова А.Н. Контролируемая профилактика онкотромбозов нефракционированным и низкомолекулярным гепаринами. // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – Том 21. – №3. – С.115.

28. Шилова А.Н. Фармако-экономический анализ применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов с целью профилактики онкотромбозов. // Материалы научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2007). Барнаул, 2007. – С. 217-219.

29. Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Мамаев А.Н., Цывкина Л.П., Елыкомов В.А., Ходоренко С.А., Назаров А.В., Мамаева И.В., Россоха А.В. Частота послеоперационного ДВС при хирургическом лечении онкологических заболеваний желудка и толстого кишечника. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007). – Барнаул, 2007. – С. 272.

30. Шилова А.Н., Воробьев П.А., Лазарев А.Ф., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Ходоренко С.А., Буевич Е.И., Момот А.П. Применение нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов для профилактики онкотромбозов: фармако-экономический анализ. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007). – Барнаул, 2007. – С. 375-376.

31. Ходоренко С.А., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Шилова А.Н., Россоха А.В., Назаров А.В., Азикаев В.Д., Новикова Н.П., Чернов А.А., Дубинина И.Н. Венозные тромбоэмболии у онкологических больных в послеоперационном периоде. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007). – Барнаул, 2007. – С. 367-369.

32. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Назаров А.В., Котовщикова Е.Ф., Россоха А.В., Дубинина И.Н. К вопросу о пролонгированной антитромботической профилактике у онкологических больных в послеоперационном периоде. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2007). – Барнаул, 2007. – С. 193-194.

33. Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Момот А.П., Макаров В.А., Неведрова О.А., Воюшина Т.Л., Цывкина Л.П., Лазарев А.Ф., Назаров А.В., Шилова А.Н., Ходоренко С.А. Содержание антитромбина-III в процессе хирургического лечения больных онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. // Проблемы патологии системы гемостаза: материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора З.С.Баркагана (Барнаул, 2007). –  Барнаул, 2007. – С. 16-22.

34. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Россоха А.В., Назаров А.В., Азикаев В.Д., Новикова Н.П., Чернов А.А., Дубинина И.Н. Венозные тромбоэмболии в послеоперационном периоде у онкологических больных. // Проблемы патологии системы гемостаза: материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора З.С.Баркагана (Барнаул, 2007). –  Барнаул, 2007. – С. 248-250.

35. Шилова А.Н., Котовщикова Е.Ф., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Буевич Е.И., Момот А.П. Изменения агрегационной функции тромбоцитов у больных раком желудочно-кишечного тракта и молочной железы. // Проблемы патологии системы гемостаза: материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора З.С.Баркагана (Барнаул, 2007). –  Барнаул, 2007. – С. 270-273.

36. Шилова А.Н., Лазарев А.Ф., Воробьев П.А., Баркаган З.С., Ходоренко С.А., Котовщикова Е.Ф., Момот А.П., Буевич Е.И. Антитромботическая профилактика у больных, прооперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта: клинико-экономический анализ. // Проблемы патологии системы гемостаза: материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора З.С.Баркагана (Барнаул, 2007). –  Барнаул, 2007. – С. 274-276.

37. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Лазарев А.Ф., Момот А.П., Мамаев А.Н., Назаров А.В. Пролонгированная антитромботическая профилактика у больных, оперированных по поводу рака желудочно-кишечного тракта. // Проблемы патологии системы гемостаза: материалы научно-практической конференции посвященной памяти профессора З.С.Баркагана (Барнаул, 2007). –  Барнаул, 2007. – С. 277-278.

38. Шилова А.Н., Котовщикова Е.Ф., Лазарев А.Ф.,  Баркаган З.С.,  Буевич Е.И. Изменения агрегационной функции тромбоцитов у онкологических больных. // Вопросы онкологии. – 2007. – Том 53. – №6. – С.722-723.

39. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Момот А.П., Назаров А.В., Россоха А.В. Послеоперационная антитромботическая профилактика в онкологии. // Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии: материалы III краевого съезда анестезиологов и реаниматологов (Барнаул, 2008). – Барнаул, 2008. – С. 238-239.

40. Баркаган З.С., Шилова А.Н., Лазарев А.Ф., Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И. Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов для профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. // Проблемы клинической медицины. – 2008. – №1(13). – С.36-38.

41. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф., Назаров А.В., Россоха А.В. К вопросу о пролонгированной антитромботической профилактике в онкологии. // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008. – С. 464.

42. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Момот А.П. Антитромботическая профилактика в онкологии. // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008. – С. 464-465.

43. Ходоренко С.А., Баркаган З.С., Шилова А.Н., Лазарев А.Ф., Момот А.П., Мамаев А.Н., Россоха А.В., Назаров А.В., Беленинова И.А., Курбатова Н.В. Значение параметров системы гемостаза при раке желудка и толстой кишки. // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008. – С. 465.

44. Лазарев А.Ф., Воробьев П.А., Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И. Профилактика тромбозов у онкобольных: фармако-экономический анализ. // V съезд онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент, 2008. – С. 462.

45. Ходоренко С.А., Шилова А.Н., Баркаган З.С., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И. Тромбоэмболические осложнения у больных  с различными злокачественными новообразованиями в послеоперационном периоде. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2008. – Том 19. – №2. – С. 69-71.

46. Шилова А.Н., Котовщикова Е.Ф., Лазарев А.Ф., Баркаган З.С., Буевич Е.И. Показатели агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2008. – Том 19. – №2. – С. 72-74.

47. Шилова А.Н., Лазарев А.Ф., Воробьев П.А., Баркаган З.С., Ходоренко С.А, Котовщикова Е.Ф., Момот А.П., Буевич Е.И. Контролируемая антитромботическая профилактика онкотромбозов: клинико-экономический анализ. //Сибирский онкологический журнал. – 2008. – №3(27). – С. 70-72.

48. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И. Влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов на показатели метастазирования и рецидива опухоли, а также на выживаемость онкобольных. // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008). – Барнаул, 2008. – С. 319.

49. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Назаров А.В. Анализ безопасности и эффективности пролонгированного профилактического применения дальтепарина и варфарина. // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008). – Барнаул, 2008. – С. 320.

50. Шилова А.Н., Ходоренко С.А., Воробьев П.А., Лазарев А.Ф., Котовщикова Е.Ф. Профилактика тромбозов у больных раком желудка и толстой кишки: фармако-экономический и клинический анализ. // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием (Барнаул, 2008). – Барнаул, 2008. – С. 318.

Соискатель  Шилова А.Н.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время

АТ-III – антитромбин III

БТП – бедная тромбоцитами плазма

ВТЭ – венозные тромбоэмболии

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

НГ – нефракционированный гепарин

НМГ – низкомолекулярный гепарин

МНО – международное нормализованное отношение

О-ФТ – орто-фенантролиновый тест

ПЖНВЛС – перечень жизненно необходимых и важнейших

лекарственных средств

ПВ – протромбиновое время

РФ – растворимый фибрин

ТВ – тромбиновое время

ТГВ – тромбоз глубоких вен

ТЭЛА – тромбоэмболия легочных артерий

АВС анализ лекарственных средств – процентное распределение расходов на лекарственные средства (группа «А» состоит из лекарственных средств, затраты на которые составили 80% расходов на все применявшиеся лекарственные средства, группа «В» – 15% всех расходов и группа «С» – 5% расходов)

АВС анализ медицинских услуг – процентное распределение расходов на медицинские услуги (группа «А» состоит из медицинских услуг, затраты на которые составили 80% расходов на все медицинские услуги, группа «В» – 15% всех расходов и группа «С» – 5% расходов)

VEN анализ – методика, применяющаяся для качественного и количественного изучения фармакотерапии (VEN – анализ предполагает распределение лекарственных средств по следующим категориям: «V» – жизненно необходимые, «E» – важные, «N» – несущественные)

SD – среднеквадратичное отклонение ()




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.