WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

БОЛОТСКАЯ

Лариса Алексеевна

ОБОСНОВАНИЕ НОВЫХ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ, ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, ОТЯГОЩЕННОЙ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

14.00.06 – кардиология

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2009

Работа выполнена в  НИИ кардиологии  Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: 

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Тепляков

Александр Трофимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

  Гарганеева Алла Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН  Никитин Юрий Петрович

 

  доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс

  Росмедтехнологий РФ, г. Москва

Защита диссертации состоится «15» декабря 2009 года в «___» час. на заседании диссертационного совета Д 001.036.01. при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ кардиологии СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111-а.

Автореферат разослан «___»____________________2009 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,  профессор  Ворожцова И.Н.

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.  В структуре смертности взрослого населения Европейских стран патология системы кровообращения занимает доминирующие позиции  [Г.С. Жуковский, Т.А. Варламова, В.В. Константинов,  1996]. Исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний является СН. Развитие СН характеризуется неуклонным прогрессированием, неблагоприятным течением и высокой смертностью. Значительные затраты связаны с госпитализацией и профилактическим лечением соответствующих групп пациентов. В последние 15-20 лет высокий, непрерывно возрастающий уровень распространенности СН в экономически развитых странах  и в России позволяет говорить о надвигающейся “эпидемии хронической сердечной недостаточности (ХСН)”. [Д.М. Аронов, Л.Ф. Николаева, 1980; Р.Г.  Оганов, 1999; J.G.F. Cleland, K. Swedberg, P.A.  Poole-Wilson , 1998]. Это ставит перед кардиологами и терапевтами задачу по разработке современной и правильной научно обоснованной диагностики ХСН. Патоморфологической основой СН является ремоделирование миокарда. У больных ИМ ЛЖ-недостаточность обусловлена некротическим, а в последствии рубцовым поражением миокарда [Ю.Н. Беленков, М.А. Саидова, 1999].

Наличие МС значительно повышает риск ИБС. Недавний анализ плацебо- групп в исследованиях  Scandinavian Simvastin Survival Study (4S) и Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) показал, что риск развития коронарных осложнений у пациентов с МС  (без СД 2 типа) был в 1,5 раза выше, чем без него. При развитии СД риск ещё более увеличивался. 

Работами последних лет установлена активная роль в развитии СН клеток иммунной системы. При повышении концентрации норадреналина и тканевого ангиотензина II (АII) происходит активация факторов роста и синтез провоспалительных цитокинов [Ю.М. Лопатин, 2003; Д.В. Преображенский,  1997], которые, являясь хемоаттрактантами для клеток "белой крови", вовлекают последние в ткани сердца и активируют их. Активированные лейкоциты, в свою очередь, продуцируют цитокины и активные формы кислорода, участвующие в ремоделировании миокарда. Установлено, что ФНО-, ИЛ-l и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным  действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО- связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, a ИЛ-l -  с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода. Активные формы кислорода, генерируемые лейкоцитами, "запускают" оксидативный стресс, которому отводят ключевое значение в индукции апоптоза гладко-мышечных клеток и ремоделировании миокарда [В.И. Мазуров, С.В. Столов, Н.Э. Липецкая, 1999; В.А. Нагорнов, Е.Г. Зота, 1996; Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Ю.Н. Беленков, Д.И. Фукс, 1999; Л.И. Ольбинская,  С.Б. Игнатенко,  2001].

Многие исследователи рассматривают ФНО-, как медиатор ИР при ожирении.  ФНО- снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Как показано in vivo, ФНО- может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - ИЛ-1 и ИЛ-6, а также стимулировать секрецию лептина [С.А. Бутрова, 2001].

Процесс апоптоза КМЦ при СН активирован в 3-4 раза. Вопрос о детальных механизмах гибели КМЦ остается открытым. Причины, вызывающие программированную гибель клеток также не вполне ясны. Процесс апоптоза является физиологическим механизмом гибели клеток, но он не характерен для высоко дифференцированных КМЦ.

На сегодня остаются не известными причины вовлечения иммунной системы в патогенез СН. Реакции иммунной системы при СН не специфичны и являются адаптационно-приспособительным ответом на любое стрессовое воздействие (ишемию, гемодинамическую перегрузку, инфарцирование жизненно важных органов-мишеней, интоксикацию). Существуют 3 гипотезы повышения провоспалительных цитокинов в генезе инициации и прогрессирования ХСН: миокардиальная, экстрамиокардиальная гипо­теза продукции цитокинов и их повышение в результате увеличения уровня бактериальных эндотоксинов. Наличие  патогенетической взаимосвязи СН и провоспалительных цитокинов продемонстрировано в исследовании SOLVD: увеличенный уровень в крови ФНО- у пациентов с СН коррелирует с повышенным риском смерти, а уровень растворимой формы рецептора к ФНО- обладает большим уровнем прогностической значимости, чем ФК СН [G. Torre –Amione, S. Kapadia, С. Benedict, 1996].  Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными.

Одним из самых дискутабельных аспектов "цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ. "Воспалительная концепция" СН только начинает развиваться и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока остаются "белыми пятнами" (Л.И.Ольбинская, 2006).Применение современных клинико-иммунологических, биохимических методов позволяют осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, помогают глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить патогенетические факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов, оценить и обосновать возможность применения антиишемических средств новых поколений (1-, -адреноблокаторов, 1–адреноблокаторов с дополонительным NО-модулирующим действием, блокаторов АТ1 -рецепторов к АII) с иммунотропными препаратами с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

При своевременной диагностике ХСН имеет значение и правильное начало эффективного лечения этого синдрома. С внедрением в широкую клиническую практику принципов доказательной медицины, цели медикаментозной терапии существенно трансформировались [С.Р. Гиляревский, 2002; В.Ю. Мареев, 1998, 1999, 2000; С.Ю. Марцевич, 2002; Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко,  2001; С.Н. Терещенко, 1999; Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Атеев, 2006; B.N. Sigh, 2001]. В центре внимания оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на КЖ и выживаемость больных. Между тем, при лечении пациентов с СН остается много нерешенных вопросов. Результаты многочисленных клинически контролируемых исследований выдвинули на первый план в лечении ХСН нейрогормональную «разгрузку» с применением, в первую очередь, иАПФ и во вторую –БАБ. Именно комбинированное назначение препаратов этих двух групп выглядит, с точки зрения мирового сообщества и, в частности, ЕОК, наиболее оптимальным способом терапии больных с ХСН, поскольку это сопряжено с реальным увеличением продолжительности жизни больных ХСН.  Ингибиторы АПФ снижают риск смерти в среднем на 20%,  иАПФ в сочетании с  -блокаторами – на 32%. К настоящему времени имеются результаты более чем 20 рандомизированных исследований с применением различных БАБ. Однако многие аспекты  применения БАБ остаются нерешенными: предпочтительность селективных либо неселективных -блокаторов, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с -блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и фибрилляций предсердий (ФП) при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется 1-, -адреноблокатор карведилол, обладающий комбинированным антиишемическим, антиаритмическим и антиоксидантным свойством, что позволяет предотвращать летальность и фатальные аритмии до 30%-35%, препятствовать развитию эпизодов ишемии миокарда и мозгового инсульта  [В.И. Маколкин, 2005].

Селективные свойства суперселективного 1–адреноблокатора с дополонительным NО-модулирующим действием небиволола (небилета) обеспечивают его нейтральность в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов (ТГ) крови у больных СД. Возможно, что специфическое NO-модулирующее влияние оказывает и дополнительное воздействие на нормализацию чувствительности периферических тканей больных СД к инсулину. Снижая гиперсекрецию инсулина на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, небилет способен защищать больного СД от угрозы развития гипогликемических состояний  [Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина, 2005].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что препараты, воздействующие на активность РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов к АII) уменьшают риск развития СД у больных АГ и, следовательно, могут рассматриваться в качестве препаратов выбора при лечении больных с высоким риском развития СД [231].  Блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) могут предотвращать прогрессирование диабетической нефропатии. У больных СД 2 типа с протеинурией и повышенным уровнем креатинина терапия ирбесартаном и лозартаном обеспечивает уменьшение смертности и риска развития терминальной почечной недостаточности [А.Т. Шубина, Ю.А. Карпов, 2003].

По данным литературы применение иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 в лечении больных ИБС с ХСН позволило снизить цитокиновую активацию, что привело к подавлению пролиферации Т- и В-лимфоцитов без формирования полиорганной недостаточности [М.М. Дибиров, 2005].

Поскольку полиоксидоний способствует нормализации кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в процессе антителообразования и не обладает гиперстимулирующим действием, поэтому использование данного препарата представлялось перспективным для проведения исследования.

В настоящее время существует точка зрения, согласно которой, гиперпродукция цитокинов в ответ на то или иное патологическое воздействие (в частности, ишемический стресс) усугубляет течение заболеваний человека, в связи с чем возникает необходимость коррекции избыточной цитокиновой активации посредством иммунотерапии [С.А. Кетлинский, 1993; А.С. Симбирцев, 1996; Р.М. Хаитов, 1996]. Иммунотерапия rИЛ-2 восстанавливает потенциал  иммунной системы, за счет коррекции Т-клеточного звена иммунитета. Учитывая системную направленность факторов и механизмов адаптивного иммунитета, это имеет решающее значение в предотвращении дальнейшей активации Т-клеток, ослаблении цитокиновой агрессии, и, наконец, возрастании устойчивости клеток к программированной клеточной гибели – апоптозу.

  Цель исследования. Изучить иммунные, метаболические и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца, отягощенной сахарным диабетом типа 2; разработать инновационную стратегию ее медикаментозной профилактики, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО-), интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-)) и роль в инициации и прогрессировании ишемической (или постинфарктной) ДФ ЛЖ, ХСН, нарушений углеводного обмена у больных ИБС, перенесших ИМ или ИБС, ассоциированной с СД типа 2.

2. Изучить диагностическую и прогностическую значимость клеточных и гуморальных иммунных реакций (в частности, оценить взаимосвязь избыточного содержания в крови цитокинов, ЦИК, аутоАТ к КЛ на прогрессирование ХСН) в процессе 12-месячного проспективного наблюдения больных, перенесших ИМ, ассоциированный с ХСН (II и III ФК по NYHA) и со  сниженной насосной функцией сердца (ФВ<30-40%),.

3. Изучить роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) во взаимосвязи с избыточным содержанием цитокинов в крови и метаболическими нарушениями в патогенезе ХСН у больных ИБС, перенесших ИМ или отягощенным СД типа 2.

  1. Исследовать особенности нарушений ЭД у больных ИБС с СД типа 2, отягощенным ХСН II-III ФК по NYHA; оценить влияние 1-, 1-2-адреноблокатора карведилола и  в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком), суперселективным 1–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ1 -рецепторов к АII лозартаном на регресс ЭД.
  2. Оценить влияние терапии 1-, 1-2-адреноблокатора карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком),  суперселективным 1–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом, специфическим блокатором АТ1 -рецепторов к АII лозартаном, на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности, на качество жизни в процессе  12-месячного проспективного наблюдения у больных СД типа, отягощенного ХСН.

6. Оценить клиническую эффективность, безопасность и влияние иммунотропных препаратов полиоксидония и rИЛ-2 на активность системных и клеточных реакций воспаления в комплексном лечении больных СД типа 2, ассоциированного с ИБС.

7.  Изучить антиишемическую и гемодинамическую эффективность 1-, -адреноблокатора карведилола, суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана, иАПФ эналаприла  и иммунотропными препаратами полиоксидонием и rИЛ-2 в процессе длительного 12-месячного проспективного наблюдения больных с СН II и III ФК со сниженной ФВ ЛЖ (30-40%)  с оценкой качества жизни, прогноза на улучшение выживаемости по «конечной» комбинированной точке.

8. На основе проведенных комплексных клинико-функциональных, иммунологических, биохимических исследований научно обосновать современные методы диагностики и прогнозирования ХСН, определить роль иммуно-метаболических и нейрогормональных реакций в патогенезе ХСН у больных СД типа 2, перенесших ИМ. На основе этого оптимизировать современные эффективные пути повышения КЖ и улучшения выживаемости.

Научная новизна. При длительном 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении больных ИБС, отягощенного СД типа 2, впервые представлена комплексная клинико-патогенетическая характеристика особенностей состояния иммунной систем, метаболических и гемодинамических нарушений в инициации, прогрессировании ишемической ДФ сердца и застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Прослежена эволюция  ишемической ДФ ЛЖ с оценкой роли цитокиновой агресии, а также повышенного уровня  АТ к кардиолипину (КЛ) в генезе таковых.

Показана сравнительная эффективность использования неселективного БАБ III поколения с дополнительным антиоксидантным и антипролиферативным действием - карведилола, суперселективного 1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ у больных, СД типа 2, ассоциированным с перенесенным ИМ.

Впервые показана эффективность и безопасность использования суперселективного 1-адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана для коррекции иммунных нарушений и клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных СД типа 2, перенесших ИМ, ассоциированным с ХСН.

Впервые убедительно продемонстрировано влияние терапии 1-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана, на регресс ЭД у больных ИБС,  ассоциированный с СД типа 2. 

Впервые изучена и представлена  клинико-функциональная комплексная оценка и влияние на показатели иммунной и сердечно-сосудистых систем, а также на КЖ иммунотропных препаратов нового поколения (полиоксидония и rИЛ-2) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ и отягощенным ХСН. Оценена роль иммунологически детерминированных реакций воспаления, ассоциированных с нейрогормональными и метаболическими нарушениями в патогенезе СН.

В результате проспективного сравнительного анализа установлены новые факты особенностей сердечно-сосудистой патологии и, в частности, иммуно-метаболические факторы риска и предикторы неблагоприятного прогноза по комбинированной «конечной» точке (включавшие смерть, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, мозговые инсульты) у больных с СД типа 2, перенесших ИМ.

Анализ отношения шансов летального исхода и кумулятивной частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, позволил определить высокую прогностическую значимость избыточного содержания цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышенного уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ на фоне метаболических нарушений (обусловленных гипергликемией, инсулинорезистентностью, атерогенной дислипидемией, избыточной массой тела) в сравнении с больными, которые до включения в исследование не имели признаков  ХСН и получали базовую метаболическую и антиишемическую терапию без БАБ.

Практическая значимость. На основании комплексного клинико-функционального, иммунологического и биохимических исследований изучены иммуно-метаболические и нейрогормональные нарушения, которые рационально использовать для улучшения диагностики ХСН и более надежного прогнозирования исходов в процессе длительного проспективного наблюдения пациентов с учетом особенностей течения постинфарктной ДФ ЛЖ. Расширено представление о диагностической и прогностической значимости активации цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-), с повышенным содержанием к крови ЦИК и АутоАТ к КЛ.

Установлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Среди изучавшихся параметров несистемных клеточных реакций воспаления выявлены предикторы неблагоприятного течения ИБС и высокого риска прогрессирования ремоделирования ЛЖ и ХСН у больных, перенесших ИМ (избыточное содержание цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышение уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ).

Полученные новые факты свидетельствующие о высокой иммуномодулирующей антиангинальной и антиишемической эффективности терапии 1-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана, благоприятном влиянии на патологическое ремоделирование сердца, регресс ЭД, качество жизни больных СД типа 2, отягощенным ИБС с манифестирующей ХСН.

Проведено сравнительное изучение влияния иммунотропных препаратов (полиоксидония и rИЛ-2) при длительном использовании 1-, -адреноблокатора карведилола, суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, направленные на улучшение насосной функции сердца, регресс СН, улучшение КЖ, выживаемости пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. У больных СД типа 2, отягощенного ИБС, с постинфарктной ДФ миокарда ЛЖ, ассоциированной с умеренно выраженной СН определены признаки вторичного иммунодефицита, проявившиеся нарастанием цитотоксической субпопуляции лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии, избыточным содержанием цитокинов в крови, а также клинически частыми ОРВИ (более 4-х раз в год), рецидивами герпетической вирусной инфекцией.
  2. У больных с метаболическим синдромом, отягощенным ХСН, диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточному содержанию цитокинов в крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), а также повышению уровня ЦИК, АутоАТ к КЛ.
  3. Длительное назначение 1-, -адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла, суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола, специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана, направленных на вторичную профилактику ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных с СД типа 2, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета, что сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением проявлений эндотелиальной дисфункции.
  4. Длительное (12-месячное) назначение неселективного 1-, -блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут в виде моно- и комбинированной терапии с иАПФ эналаприлом для вторичной профилактики ишемической ДФ ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р<0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН.
  5. Курсовое назначение 1-, -адреноблокатора карведилола в дозе от 6,25 до 62,5 мг/сут и иммунотропных препаратов (полиоксидонием и rИЛ-2) показало, что наибольшее снижение повышенного уровня цитокинов наблюдается для ИЛ-2 (на 28-72,8% по отношению к исходному уровню). Уровни ИЛ-6 и ИФ-, ФНО- через 12 мес курсовой терапии фактически нормализовались. У больных с тяжелой ХСН и явно сниженной инотропной функцией ЛЖ (ФВ<30%) отмечалась положительная направленность количественных изменений иммунного статуса, однако активация аутоиммунного процесса оставалась явно повышенной чем у пациентов с умеренной СН. Снижение риска совокупной вероятности кумулятивных событий по сравнению с пациентами принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 42,7-47,6%.
  6. Курсовое назначение суперселективного 1–адреноблокатора с дополнительным NО-модулирующим действием небиволола в средней дозе 6,25 ± 1,25 мг/сут, обеспечивает хороший антиишемический и гемодинамические эффекты, не вызывает негативных метаболических изменений, улучшая показатели липидного спектра и углеводного обмена, умеренно уменьшая активацию аутоиммунного процесса. Это позволяет рекомендовать более широкое использовать в виде  монотерапии у больных ИБС с СД, для длительной и безопасной коррекции коронарной и СН направленных на улучшение КЖ и выживаемости.
  7. Комплексная профилактическая терапия с испотльзованием суперселективного 1–адреноблокатором с дополнительным NО-модулирующим действием небивололом и иммунотропными препаратами (полиоксидонием и rИЛ-2) в течение 12 месяцев больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН на фоне СД типа 2 обеспечивает статистически значимое (р<0,01-0,001) снижение уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровня IgA (р<0,001) на 50-52,5%, Ауто-АТ к КЛ (р<0,001) на 56-64% и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-) на 30,6-58,6% (р<0,001). Эти меры снижают совокупный риск неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 31,8-33,8% по сравнению с пациентами не принимавшими БАБ.
  8. Курсовое 12-месячное назначение  специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана в средней дозе 75±2,5 мг/сут улучшает физическую толерантность и КЖ, не вызывает негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обмена, уменьшает активацию аутоиммунного процесса, снижая уровень IgA (р<0,001) на 42%, уменьшая экспрессию цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- ) на 14,6%-30%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 25,3% по сравнению с пациентами не принимавшими БРА.
  9. Использование 12-месячной профилактической комбинированной терапии специфического блокатора АТ1 -рецепторов к АII лозартана и иммунотропных препаратов полиоксидонием и rИЛ-2 в лечении больных ИБС, ассоциированной с умеренно выраженной СН и СД типа 2 привело к статистически значимому (р<0,005-0,001) снижению уровня цитотоксических клеток (CD3+/CD8+) на 14,3-36,9%, IgA на 59,4-62% (р<0,001), Ауто-АТ к КЛ на 63,6-69,6% (р<0,001) избыточного содержания цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-) на 33,3%-63,9% (р<0,01-0,001), а также снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных сердечно-сосудистых событий на 35,5-39,3% по сравнению с пациентами не принимавшими БРА.

Внедрение полученных результатов.  Полученные результаты используются в работе клиники Томского ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в отделении кардиологии военно-медицинского института, на кафедре госпитальной терапии СибМГУ, на кафедре поликлинической терапии Новосибирской медицинской академии. Результаты исследования используются в лечебном процессе планового и неотложного кардиологического отделений МУ «Городская больница №3» города Нижневартовска, и Нижневартовского района.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН  …….. 2008г., протокол  №…

Публикации. Основные положения диссертации доложены на XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 25-26 ноября, 2004); Российском конгрессе кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН (Томск, 12-14 октября, 2004); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004); Региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 19-20 апреля, 2006); Окружной научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии» (Ханты-Мансийск, 14-15 декабря, 2006). Исследования по теме диссертации выполнялис в рамках федеральной целевой научно-технической программы на 1996-2000 гг. «Исследования и разработки по приоритетному направлению “Атеросклеоз”» и по разделу «Здоровье населения России».

По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 11 в центральных рецензируемых ВАК РФ журналах, 9 тезисов докладов в материалах национальных Российских съездов и симпозиумов с международным участием и региональных конференций. Является научным консультантом по защищенной и утвержденной ВАК РФ 1 кандидатской диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 389 источников, из них 234 отечественных и 155 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 96 таблицами и 40 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных больных. В протокол исследования включено 205 больных ИБС с манифестирующей ХСН II-IV ФК по NYHA в возрасте от 40 до 72 года (в среднем возрасте 54,2±4,8года), преобладали мужчины – 84,4%, перенесшие давностью 6 месяцев и более ИМ. У большей части больных (n=140) диагностировался СД типа 2.  Длительность заболевания колебалась от 15 мес. до 21 года, в среднем 9,7±3,4 лет. Группу контроля  (n=20) составили практически здоровые лица (доноры). Группу сравнения составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (в среднем 48 ± 4,1  года) с ИБС без клинических проявлений СН.

Клиническая характеристика больных исследуемой группы представлена в табл.1.

Во всех случаях предусматривалось включение пациентов с ИБС с симптомами II-III-IV ФК ХСН (по NYHA) в проспективное (12-мес) наблюдение с хорошей переносимостью БАБ, блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина и иммунотропных препаратов, а также наличие информированного согласия на участие в наблюдении.

Таблица 1

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных

Показатель

Исследуемая группа (n=205)

Абс.

%

Возраст, годы (M+m)

54,2±4,8

Пол, М/Ж

232/43

84,4/15,6

ИМТ, кг/м2:  женщины

  мужчины

32,7±2,8

30,3±2,7

ОТ/ОБ: женщины 

  мужчины

0,9±0,1

0,9±0,1

Стенокардия непряжения:  I  ФК

II ФК

IIIФК

IV ФК

27

13,2

49

23,9

89

43,4

33

16,1

Эквиваленты стенокардии соответствующие IV ФК

7

2,6

АГ  1 – 2  степени

2-3 степени

35

17,1

94

34,2

ХСН (по NYHA):  II  ФК

94

45,9

  III ФК

75

36,6

  IV ФК

36

13,1

Предшествующий ИМ

205

100

Нарушения ритма сердца: Желудочковые НРС II- V градации по Lown

35

17

СД типа 2

140

68,3

Курение

126

61,5

Атерогенная дислипидемия

124

45,1

Перенесенное АКШ

69

33,7

Ангиопластика коронарных артерий

12

5,9

Перенесенная ТБКА

23

8,4

Иссечение аневризмы ЛЖ

5

2,4

Язвенная болезнь желудка и ДПК

5

2,4

Ожирение абдоминальное

132

64,4

Перенесенный инсульт

13

4,7

Частые ОРВИ (4-6 раз в год)

113

55,1

Рецидивы Herpes simplex (labialis) свыше 4-х раз в год

69

33,7

Продолжительность заболевания

9,7±3,4

Предшествующее лечение

-адреноблокаторы

104

50,7

Ингибиторы АПФ

134

65,4

АРА

7

2,6

Аспирин

228

83

Диуретики

115

56,1

Нитраты

122

59,5

Сахароснижающие средства

145

52,7

Дигоксин

56

27

Антагонисты кальция

24

4,9

Статины

49

17,8

Дизайн исследования. В исследование включались больные с верифицированным диагнозом СД типа 2, отягощенного ИМ давностью 6 месяцев и более, с наличием сердечной недостаточности III - IV ФК (по NYHA) (согласно критериям АТР III 2001 г., ЕОК).

В соответствии с целью и задачами исследования пациенты были рандомизированны в 4 основных группы (рис. 1):  первые две группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA, величины ФВ ЛЖ (А; В). Группа А (n=45) – пациенты с умеренно сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа В (n=36) – пациенты с ФВ ЛЖ менее 30%. В свою очередь больные каждой из этих основных групп были распределены в подгруппы методом конвертов с учетом добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: группа А делилась на подгруппы А1, А2, А3; группа В – на В1, В2, В3.

В 3-ю группу С (n = 65) вошли больные ИБС со стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК), ассоциированной с  СД 2 типа легкой и средней степени тяжести,  4-ю  группу  D (n = 59) составили пациенты с ИБС, ассоциированной с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести. В свою очередь больные 3-й и 4-й групп были распределены в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора или без него: 3-я группа делилась на подгруппы С1, С2, С3; 4-я группа - D1, D2, D3.

Обследованные пациенты 1, 2 групп (А и В) получали лечение, включавшее: карведилол (дилатренд) (фирмы «Roche», Германия). Карведилол в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут  получали 45 пациентов с ФВ ЛЖ 30-40% в течение 12 мес.

В группе  больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ - <30% (группа В) проводили лечение БАБ карведилолом у 36 больных в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ эналаприла в течение 12 мес: эналаприл назначался индувидуально в таблетках путем титрования дозы по 5-, 10-, 20 мг, («Ренитек» фирмы «MSD», Нидерланды) в комбинации с карведилолом 45 пациентам (группа В), начиная с дозы 5 мг/сут, постепенно увеличивая ее до эффективной. Препарат назначали 2 раза в сутки в течение 12 месяцев. Эналаприл в составе комплексной терапии с карведилолом, СГ (дигоксином) и диуретиком фуросемидом получали 36 больных (группа В) в дозе 10 мг/сут в один прием, в течение 12 мес.

Дигоксин назначался в индувидуально подобранных дозах в пределах 25-12,5 мг/сут (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут.) и диуретиком фуросемидом 36 больным, под контролем клинических и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таблетки 25мг, фирмы «Хиноим», Венгрия) назначался в комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (дигоксином) в дозе 25-50 мг/сут в один прием под контролем электролитного состава крови, в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН гипотиазид назначался в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут.

Обследованные пациенты 3-й, группы (С) получали лечение, включавшее: небиволол – таблетки 5 мг (фирмы «BERLIN-CHENIE AG/MENARINI GROUP», Германия), 30 больных подгруппы С1 небиволол назначался в виде монотерапии в дозе 6,25 ± 1,25  мг/сут. однократно в течение 12 месяцев.

Пациенты 4-й  группы (D) получали лечение, включавшее блокатор АТ1 ангиотензиновых рецепторов лозартан в табл. по 50 мг («Козаар» фирмы «MSD», США). Лозартан назначался индивидуально в виде монотерапии, начиная с дозы 50 мг/сут., постепенно увеличивая ее до эффективной. Лозартан получали 22 пациента в дозе 75 ± 25  мг/сут. однократно в течение 12 месяцев.

Как представлено в рис. 1 пациенты с ИБС были разделены на 3 группы вмешательства в зависимости от получаемой базовой терапии: группа, получавшая карведилол (n = 81), небиволол (n = 65) и группа, лозартан (n = 59).

Рис. 1. Дизайн проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование

Пациенты с ХСН, принимавшие карведилол, были рандомизированы в 2 группы – А, В  в зависимости от состояния насосной функции ЛЖ, ФК ХСН (по NYHA) и на 6 подгрупп с учетом проводимой профилактической: в группе А (n=45) со сниженной (ФВ от 30 до 40%) применяли комбинацию карведилола с иАПФ (эналаприлом); в группе В (n=36) (ФВ <30%) – назначался карведилол, иАПФ (эналаприл), диуретик, СГ (дигоксин), верошпирон. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут. Пациентам с сопутствующим СД эндокринолог подбирал адекватную индивидуализированную сахароснижающую терапию (препараты из группы сульфанилмочевины: диабетон-МВ 1т. или  манинил в дозе 1,75-5 мг, бигуаниды: сиофор 500-100 мг).

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри каждой группы вмешательства с ХСН методом случайного отбора (метод конвертов) были сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комплексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы А1, В1  вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

  подгруппа А1 (карведилол и иАПФ (эналаприл) -n=15;

  подгруппа В1 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=13.

Подгруппы В2 и С2 получали комбинированное лечение совместно с полиоксидонием:

  подгруппа В2 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) -n=14;

  подгруппа С2 (карведилол, иАПФ (эналаприл) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=11.

Подгруппы А3 и С3 получали комбинированное лечение совместно с rИЛ-2:

подгруппа А3 (карведилол и иАПФ (эналаприл)) -n=16;

подгруппа В3 (карведилол, иАПФ (эналаприлом) и диуретик, СГ (дигоксин)) - n=12.

В группы С и D вошли больные ИБС с сопутствующим СД 2 типа.

Для оценки клинико-иммунологического состояния пациентов внутри этих групп, получавших небиволол и лозартан, методом случайного отбора сформированы подгруппы, в которых оценивалась эффективность использования в комлексном лечении того или иного иммунотропного препарата.

В подгруппы С1 и D1 вошли лица, не получавшие в комплексном лечении иммунотропные препараты:

подгруппа С1 (назначалась монотерапия небивололом) – n = 30;

подгруппа D1 (назначалась монотерапия лозартаном) – n = 22.

Следующие четыре подгруппы рандомизировались, в зависимости от получаемого иммунотропного препарата:

подгруппа С2 (небиволол в сочетании с поликсидонием) - n= 17;

подгруппа D2 (лозартан в сочетании с поликсидонием) - n = 18;

подгруппа С3 (небиволол в сочетании с rИЛ-2)-n=18;

подгруппа D3 (лозартан в сочетании с rИЛ-2) - n = 19.

Группу клинически здоровых людей представляли здоровые (n = 20). Группу сравнения (n=88), составили больные, перенесшие крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения в исследование не имели признаков  ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без БАБ.

Поликсидоний, фирма «Иммафарма», (Россия) применяли в дозировке 0,006 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций. Суммарная курсовая доза составляла 0,06 г.  За 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Рекомбинантный ИЛ-2 человека (Ронколейкин®, фирма «Биотех», Россия) применяли в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно, 10 инъекций. В течение 6 месяцев проводили 2 курса (1 раз в 3 месяца).

Группы вмешательств были сопоставимы по основным клиническим и демографическим характеристикам (возраст, пол, длительность ИБС), получаемой терапии (за исключением исследуемых препаратов).

Через  6-, 12-  месяцев от начала первичного обследования проводилось повторное обследование больных по схеме стандартизованного первичного обследования.

Методы исследования. Клиническое течение ИБС оценивалось по результатам жалоб, данных анамнеза, физикальным данным и результатам специальных функциональных, биохимических и иммунологических методов исследования:

  • Офисный контроль АД в группах наблюдения проводился согласно рекомендациям экспертов ВНОК, 2004 трехкратно с интервалом в 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя после 15-минутного отдыха стандартным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова. При расчете использовали среднеарифметические показатели АД. Эффективность комбинированной терапии оценивалась каждые 2 недели после назначения антигипертензивной терапии. Продолжительность исследования составила 6 месяцев. При необходимости осуществлялось суточное мониторирование АД.
  • ЭКГ регистрировалась у всех больных в начале и в конце исследования  в 12-стандартных отведениях на аппарате «MAC 1200» фирмы Marquette (США).
  • Эхо - КГ проводилась в начале и в конце исследования на аппарате «ViViD FiVe» (США). Эхо - КГ проводили в одно- и двухмерном, импульсном и постоянно-волновом цветном допплеровском режимах с синхронной регистрацией ЭКГ во втором стандартном отведении. Исследование в двухмерной Эхо-КГ выполняли в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации двухмерной Эхо - КГ. Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия с использованием пробы с  реактивной гиперемией и НТГ.
  •   Нагрузочные тесты: тест с 6-минутной ходьбой (тест Биттнера) и велоэргометрическое исследование. ВЭМ-тестирование проводилось на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS у больных ХСН II-III ФК по NYHA по методике, принятой в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН;
  • В комплексе обязательного обследования предусматривались антропометрические измерения массы тела, роста, ОТ, расчет ИМТ.
  • Биохимическое исследование крови, определение гематологических показателей, глюкозы (базальной и постпрандиальной), Hb A1с и определение липидного спектра проводили в начале и в конце исследования по стандартизованным методикам.
  • Определение ЦИК, ИГ, лимфоцитов и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, ауто-АТ к КЛ, концентраций цитокинов в сыворотке крови проводилось по стандартным методикам, стандартизированным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва) на базе иммунологической лаборатории МУ ГБ № 3 г. Нижневартовска.
  • Оценка КЖ проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Статистические методы

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6). Для удобства восприятия количественные данные представлены в виде M±m (среднее±стандартная ошибка среднего). Достоверность различий между двумя независимыми количественными переменными при нормально распределенной совокупности  оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента с поправкой Йетса для выявлений различий между группами (в случае нормального распределения признака). Анализ повторных измерений (сравнение двух значений признака, установленных до и после лечения) проводили (в зависимости от вида распределения) вычислением парного критерия Стьюдента. Сравнение дискретных величин между группвми до и после лечения осуществляли с использованием критерия 2 Пирсона с поправкой Йейтса. Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана – Мейера. Статистически значимыми считали различия при  р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Cостояние клеточного и гуморального иммунитета в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН у больных, перенесших ИМ

В проведенном исследовании популяционного состава лимфоцитов периферической крови  больных ХСН ФК II-IV не выявлено значительных изменений со стороны лейкоцитов, лимфоцитов, а также Т- и В-клеток (CD3+, CD19/20+). В то же время у этих больных было обнаружено статистически значимое снижение со стороны Т-хелперной (СD3+/СD4+), цитотоксической (СD3+/СD8+) субпопуляций  Т-лимфоцитов (р=0,05-0,01) (рис. 2). Отмечалось статистически значимое усугубление отклонений показателей относительного и абсолютного количества СD3+/CD4+ и СD3+/CD8+ - лимфоцитов с нарастанием тяжести ФК ХСН (р=0,05-0,01).  ИРИ (СD4+/СD8+) статистически значимо снижался в группах пропорционально тяжести ФК ХСН и снижению насосной функции ЛЖ, в частности, ФВ ЛЖ (р=0,05-0,01). 

  Группа А Группа В

 

Рис. 2. Динамика иммунологических показателей у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН (*-р=0,05, **- р=0,01 – в сравнении с донорами).

Установлены статистически значимые увеличения в крови (р=0,05–0,01) IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, степень прироста которых была пропорциональной тяжести СН. Действительно, у больных группы А при III ФК СН – в 2,9 раза и в группе В (IV ФК СН) – в 3,5 раза (р=0,01). Ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови у здоровых лиц отсутствовали. В тоже время у больных с ХСН уровень Ауто-АТ к КЛ в сравнении с донорами определялся статистически значимо повышенным (р=0,01) и степень его прироста пропорционально соответствовала тяжести СН. 

У больных группы А со сниженной ФВ ЛЖ до 30% и нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, соответствовавшей III ФК по NYHA, сопутствовало статистически значимое (р=0,01-0,05) и значительное увеличение содержания в крови цитокинов: ИЛ-2 (92,0±6,1 пкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО-α (29,4±2,3 пкг/мл) – почти в 3 раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно на 81% и 87% по отношению к таковым в группе доноров.

У пациентов группы В с тяжелым теченением ХСН (IV ФК) уровень цитокинов в крови был наиболее высоким. По сравнению с нормой у них почти в 4 раза статистически значимое возрастал содержание ФНО-α (40,5±2,1 пкг/мл) (р=0,01). Показатели ИЛ-2 (112,0±6,3 пкг/мл), ИЛ–1α (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) статистически значимо превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р=0,01), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза (р=0,01). В целом по группе уровень содержания цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первой группой.

При первичном обследовании частые ОРВИ (4-6 раз в год) с рецидивирующим течением Herpes simplex (labialis) в группе А имели 22 (48,9%) и 15 человек (33,3%), в подгруппе В – 23 (63,9%) и 13 (36,1%) пациентов, соответственно.

Таким образом, у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН III ФК (по NYHA), уровень ИЛ-2 являлся повышенным в более чем 3 раза, ФНО-α - на 141%%, при этом содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 имело лишь тенденцию к увеличению.

У больных, перенесших ИМ, отягощенный более тяжелой ХСН (IV ФК), происходила дальнейшая активация цитокинов, достигающая максимума: уровень  ФНО-α возрос в 4 раза, ИЛ-2 – в 3,7 раза, ИЛ–1α - в 3,4 раза, ИЛ-8 – в 3,1 раза (р=0,01) по сравнению с нормой.

У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ обнаружены Ауто-АТ к КЛ, титр которых повышался с нарастанием тяжести СН (до 24±2,3 МЕ/мл), а также статистически значимо увеличивалось содержание в крови IgA и ЦИК.

Следует также отметить, что показатели иммуногенеза, в частности Ауто-АТ к КЛ, содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ–1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α ), можно использовать в качестве диагностических маркеров неблагоприятного течения ХСН и показателей эффективности проводимого восстановительного лечения у больных ИБС, перенесших ИМ.

2. Антиишемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом с иммунотропным препаратом (полиоксидонием и r ИЛ-2) на развитие постинфарктного ремоделирования ЛЖ, регресс ХСН и выживаемость

Результатом 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом явилось снижение частоты приступов стенокардии и явное уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и КЖ в обеих подгруппах (рис.3).

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А1 в результате терапии карведилолом и эналаприлом статистически значимо снижалась на 63,7% (р=0,01). От начала терапии реже [69,5% (р=0,05)] встречались приступы стенокардитических болей. ТФН по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повышалась на 55,2% (р=0,01). КЖ статистически значимо улучшалось на 24,2% (р=0,05), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов.

В подгруппе В1 в дополнение к базовой терапии (диуретики и СГ) больным назначали карведилол и иАПФ эналаприл в максимально переносимой дозе. Доза карведилола в среднем составила 19,5±5,5 мг/сут. Антиишемическая эффективность комбинированной терапии у этих больных характеризовалась статистически значимым снижением (р=0,01) суточной потребности в НТГ на 63,2% и количества приступов стенокардии на 64,5% (р=0,01). ЧСС (76,4±3,2) к исходу 12-месячной терапии статистически значимо снижалась на 21,5% (р=0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы возрасла на 34,6% (р=0,01). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики, в частности, КДР  снизился на 21,3% (р=0,05) по отношению к исходному значению, КСР – на 22,8% (р=0,05).

Рис. 3. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом  у больных ХСН  III, IV ФК (*-р=0,05, **- р=0,01 – в сравнении с исходными данными в группе).

Таким образом, 12-месячная курсовая комбинированная терапия 1-,-адреноблокатором нового поколения карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом в обеих подгруппах оказывала явное кардиопротективное антиишемическое действие, предотвращая прогрессирование коронарной и миокардиальной недостаточности с урежением частоты и тяжести стенокардии, а также снижала суточную потребность в НТГ. Этому сопутствовало улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики, в частности, ФВ ЛЖ повышалась на 16,6% и 33,6% в исследованных подгруппах А1 и В1 соответственно, что ассоциировалось со статистически значимым повышением физической работоспособности по данным теста 6-минутной ходьбы на 55% у больных подгруппы А1 и на 35% - в подгруппе В1, а также повышением  КЖ на 24,2% в подгруппе А1 и на 27,8% в подгруппе В1. Выраженных побочных эффектов 12-месячной курсовой терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом не было зарегистрировано.

2.1. Влияние длительной, 12 месячной курсовой терапии 1-, -адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом на динамику клинико-иммунологических показателей и регресс ХСН

Годовая терапия 1-, -адреноблокатором карведилолом с иАПФ эналаприлом больных подгрупп А1, В1 незначительно уменьшала статистически значимое снижение (р=0,05) Т-хелперной (CD3+/CD4+), цитоксической (CD3+/CD8+) субпополяций Т- лимфоцитов и роста ИРИ (CD4+/CD8+) (рис.4).

У больных подгруппы В1 исходный уровень IgA, ЦИК и  Ауто-АТ к КЛ оказался повышенным в сравнении с показателями больных подгруппы А1 в 1,2, 1,2 и 1,3 раз соответственно, статистически значимо превышавшим таковые здоровых лиц (р=0,05-0,01). При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения карведилолом, установлена положительная динамика содержания IgA в сыворотке - в 1,6 и 1,4 раза в подгруппах А1 и В1 соответственно, но при этом все же превышал таковой у доноров. Уровни ЦИК, Ауто-АТ к КЛ имели тенденцию к снижению в исследуемых подгруппах и по своим средним значениям  приближались к значениям группы сравнения.

После проведенного лечения карведилолом больных подгруппы А1 наблюдалась положительнаю динамика в содержание в крови ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-, которые снизились в среднем в 1,1-1,3 раза.

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В1 оказался наиболее высоким и в целом по этой подгруппе уровень содержания в крови был наивысшим по сравнению с  первой подгруппой. К окончанию 12-месячной курсовой терапии карведилолом в целом произошло снижение содержания цитокинов. Однако уровень в крови ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО- оставался статистически значимо повышенным в сравнении с группой доноров на 96,8%, 184%, 74,5%, 263%, соответственно (р=0,05).

 

Рис. 4. Динамика иммунологических показателей при 12-месячной терапии карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут и иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН (* - р=0,05, ** - р=0,01 – в сравнении с донорами; #- р=0,05- в сравнении до лечения внутри группы).

При этом не неблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями гепетической инфекции в подгруппах А1 и В1: 3 (37,5%) (2 = 0,23) и 2 пациента (40%) (2 = 0,28), соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (50%) (2 = 0,21)  и 3 человек (60%) (2 = 0,28), соответственно.

Таким образом, установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5 мг/сут и иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут приводит к улучшению клинической симптоматики, КЖ, уменьшая активацию аутоиммунного воспаления, понижая уровень содержания цитокинов, обеспечивает коррекцию инфекционного синдрома вторичного иммунодефицита.

2.2. Оценка влияния 6-, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на клиническую симптоматику СН и гемодинамику у больных ИБС с ХСН

Через 6-месяцев курсовой терапии ЧСС составила в среднем 86,2±4,2 уд/мин, снизившись на 17,3%, к концу 12-месяцев - 72,5±6,2 уд/мин, что на 30,3% (р=0,05) было статистически значимо ниже исходных значений (рис. 5). Физическая толерантность статистически значимо повысилась на 57,4% через 12 месяцев терапии (р=0,05). При этом показатели КЖ статистически значимо улучшились на 19,2%, (р=0,05) снизившись на 28,8% (р=0,05) к исходу 12-месячной терапии  с 73±5,6 до 52±8,2 баллов. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались статистически значимым регрессом ремоделирования ЛЖ, в связи с чем исходно увеличенные КДР и КСР ЛЖ через 12-месяцев курсового лечения снизились на 22,5% и 22,4% (р=0,05) соответственно.

Рис. 5. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6-, 12- месячной курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с полиоксидонием у больных ХСН  с III-IV ФК  по NYHA (*-р=0,05, **- р=0,01 – в сравнении с исходными значениями).

В результате 6-,12-месячного проспективного наблюдения после четырехкратного курса терапии полиоксидонием показатели системной и внутрисердечной гемодинамики не претерпели существенных изменений в сравнении с подгруппами пациентов, получавщих  карведилол в монотерапии или в комбинации с иАПФ эналаприлом, СГ и диуретиками. В месте с тем, отмечалось улучшение клинической симптоматики ИБС, выразившееся в снижении частоты приступов стенокардии и в снижении суточной потребности в НТГ в подгруппах А2, В2 соответственно на 76,2%, 61% (р=0,01). Через 12 месяцев проспективного наблюдения прослеживалась более выраженная направленность положительных изменений в течении ИБС со значительным регрессом клинических симптомов СН и улучшение КЖ. Курсовое назначение иммунокорректора полиоксидония в комплексной 6-, 12-месячной профилактике ХСН не вызывало негативных коронарогенных, гемодинамических, инотропных или хронотропных эффектов.

2.2.1. Влияние курсовой терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с иммунокорректором полиоксидонием на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца, отягощенной ХСН

Годовая терапия полиоксидонием больных подгруппы А2 уменьшала снижение Т-хелперной (CD3+/CD4+), цитоксической (CD3+/CD8+) субпополяций Т- лимфоцитов и роста ИРИ (CD4+/CD8+), приближая показатели к значениям нормы (рис.6). Оценка эффективности курсовой 6-, 12-месячной терапии у больных подгруппы В2, показала положительное влияние полиоксидония на динамику субпопуляционного состава Т – лимфоцитов. Через 6 месяцев терапии абсолютное количество CD3+/CD4+, CD3+/8+ - клеток статистически значимо снижалось в сравнении с группой клинически здоровых доноров в 2,4 и 1,8 раз, соответственно (р=0,05); в 2,3 и 1,7 раз, соответственно (р=0,05) – через 12 месяцев лечения. 

У больных подгруппы А2 с более тяжелыми клиническими симптомами (III ФК ХСН) исходный уровень IgA, ЦИК и  Ауто-АТ к КЛ оказался статистически значимо повышенным в сравнении с показателями здоровых лиц в 2,9, 1,9 и 1,8 раз соответственно. При повторном исследовании спустя 12 месяцев после курсового лечения полиоксидонием, установлено улучшение клинической симптоматики СН и КЖ, которым сопутствовала статистически значимая положительная динамика содержания IgA в сыворотке (в 2,4 раза) (р=0,01).

У больных подгруппы В2 с наиболее тяжелым течением ХСН (IV ФК ) исходные уровни IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ оказались статистически значимо наиболее высокими в сравнении с здоровыми лицами в 3,2, в 2,2 и в 2,4 раза (р=0,01),  соответственно. После 12 месяцев терапии наибольшее снижение достигалось у IgA, статистически значимо снизившегося в 1,8 раз по отношению к исходному уровню, но при этом все же превышавшего таковой у доноров (р=0,01). Уровень Ауто-АТ к КЛ статистически значимо снизился на 29% и по своим средним значениям (17±3,3  МЕд/мл) приближался к значения группы сравнения.

На фоне лечения полиоксидонием больных подгруппы А2 спустя год после курсового лечения некоторые гуморальные показатели претерпевали положительную динамику: содержание ИЛ-2, ИФ-, ФНО- снизилось в 1,4 раза, 1,2 раза и 1,7 раза, соответственно.

Исходный уровень цитокинов в крови больных подгруппы В2 с ХСН  IV ФК оказался наиболее высоким по сравнению с  первой подгруппой, имевшей ХСН III ФК. К окончанию 12-месячной курсовой терапии полиоксидонием в целом в обеих подгруппах позошло снижение содержания цитокинов (р=0,05-0,01). Наибольшим оно было в отношении ИЛ-2 (в 1,2 раза), ИЛ-1 (в 1,4 раза), ИФ- (в 1,3 раза). Однако уровень в крови ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО- оставался статистически значимо повышенным (р=0,05)в сравнении с группой доноров на 25,7% 18,8%, 20%, 22%, соответственно.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А2 и В2: 2 (15,4%) (2 =1,66) и 1 пациент (16,7%) (2 = 1,15), соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (30,8%) (2 =1,19)  и 3 человек (50%)  (2 = 0,53), соответственно.

Таким образом, установлено, что 6-, 12-месячная профилактическая комбинированная терапия новым иммунокорректором полиоксидонием приводит к улучшению клинической симптоматики, КЖ и уменьшает активацию аутоиммунного воспаления, понижая уровень содержания цитокинов, обеспечивает коррекцию инфекционного синдрома вторичного иммунодефицита. Применение иммунокорректора полиоксидония в комплексной терапии больных ИБС не только оправдано, но и может служить одним из средств патогенетической терапии ХСН у больных ИБС, перенесших ИМ. Вместе с тем, для окончательного решения этих сложных в теоретическом отношении вопросов, представляющих большой интерес для клинической практики, необходимо проведение солидных, хорошо рандомизированных клинически контролируемых долгосрочных исследований.

 

 

Рис. 6.  Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной комбинированной терапии карведилолом, иАПФ эналаприлом в комплексе с полиоксидонием у больных ИБС с ХСН  III и IV ФК по NYHA (* - р=0,05, ** - р=0,01 – в сравнении с донорами; #- р=0,05- в сравнении до лечения внутри группы).

2.3. Оценка влияния на клиническую симптоматику СН и иммунологические показатели крови  6, 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 у больных ИБС с ХСН

Иммуномодулятор rИЛ-2 способствовал значительному субъективному улучшению клинической симптоматики ИБС, проявившемуся снижением частоты приступов стенокардии, снижении суточной потребности в НТГ в обеих подгруппах соответственно на 75%, 57% через 6 месяцев и на 85%, 76% - через 12 месяцев (рис. 7).

У пациентов подгруппы  А3 ФВ ЛЖ в среднем была 35,1±4,2%. ТФН по результатам теста  6-минутной ходьбы в среднем достигала 248±17,7; 119,8±23,5 м в подгруппах А3, В3 соответственно и 25,2±2,4 Вт по данным ВЭМ подгруппе А3. КЖ по обеим  подгруппам было явно сниженным и по средним значениям составляло  соответственно 52,7±5,3, 70,5±7,4 балла. У пациентов подгруппы В3 с ХСН IV ФК исходно регистрировалась тахикардия - 96,6±4,3 уд/мин, превышая на 15% ЧСС у пациентов А3.

В подгруппе А3 после 6-месячной комбинированоой терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 75%, частота стенокардии уменьшалась на 67,6% (р=0,05). Через год проспективнго наблюдения эти показатели статистически значимо снизились на 85% и 78,4% от исходных данных  (р=0,01). ЧСС в покое к концу 6-го месяца терапии в среднем  в подгруппе статистически значимо уменьшалась на 21,4%, а еще через 6 месяцев – на 25%, что было ниже исходных данных (р=0,05). АДд при определенных вариациях колебалась в течение 12-месячного проспективного наблюдения до физиологической нормы (р=0,05). Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы статистически значимо повысилась на 21,9% и 57,3% соответственно через 6 и 12 месяцев терапии (р<0,05). Статистически значимый прирост ТФН по результатам ВЭМ составил 47% и 70,6% через 6 и 12 месяцев соответственно, КЖ достоверно улучшалось на 24,5% и 39,6% (р=0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась статистически значимым снижением КДР на  18,5% (р=0,05).

У больных подгруппы В3 через 6 месяцев терапии суточная потребность в НТГ статистически значимо уменьшалась на 57% и на 76% к исходу 12-месяцев (р=0,05-0,01). Частота стенокардии статистически значимо снизилась на 55% и 74% через 6 и 12 месяцев соответственно (р=0,05). ЧСС статистически значимо снизилась на 30% по отношению к исходному уровню (р=0,05), достигнув к концу 12-ти месяцев терапии в среднем 68±5,5 уд/мин. Физическая толерантность по результатам теста  6-минутной ходьбы статистически значимо возрастала на 69% - через 12 месяцев терапии (р=0,05). КЖ улучшались на 35% к исходу 12 месяцев терапии (р=0,05). Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась существенным снижением КДР к концу 12-месяцев  на 22% (р=0,05).


Рис. 7. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6-, 12- месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2 у больных с ХСН  III и IV ФК по NYHA (* - р=0,05, ** - р=0,01- в сравнении с донорами).

2.3.1. Влияние 6-, 12- месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с рекомбинантным ИЛ-2 на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца

При первоначальном исследовании пациенты А3 подгруппы имели статистически значимое снижение абсолютного количества CD3+/CD4+ - и CD3+/CD8+ - клеток (р=0,05). Применение иммуномодулятора rИЛ-2 в течение 6-, 12 месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом привело к некоторому увеличению Т-хелперов (CD3+/CD4+) и цитотоксических (CD3+/CD8+) клеток. Прирост абсолютного количества CD3+/CD4+ - клеток в А3 подгруппе к концу 12-мес проспективного наблюдения составил 3,9%;  CD3+/CD8+ -клеток –10,5%. Однако, процентное соотношение прироста у больных А3 подгруппы не обеспечивало сокращения дефицита в относительных и абсолютных значениях субпополяционного состава Т-лимфоцитов в сравнении с группой доноров (рис. 8).

Динамика показателей субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у пациентов В3 подгруппы  после курсовой терапии rИЛ-2 отражала лишь тенденцию к улучшению. Так, абсолютные показатели CD3+/CD4+-клеток (353±100) (р=0,05) и  CD3+/CD8+- клеток (350±115) (р=0,05) при исходном определении были статистически значимо сниженными по сравнению с группой доноров. Профилактическое назначение 4-х курсов комбинированной терапии rИЛ-2 позволило увеличить их количество на 6,6% и 16% соответственно. Однако, абсолютное количество CD3+/CD4+-клеток спустя год после начала иммуномодулирующей терапии сохранялось статистически значимо низким по сравнению с группой здоровых лиц  (р=0,05).

Применение rИЛ-2 у больных А3 подгруппы через 12-месячной курсовой терапии стабилизировало фракции ИГ сыворотки. Содержание IgA сыворотки у больных было статистически значимо выше в сравнении с группой доноров (5,8±1,2), (р=0,05). Исходно высокое значение Ауто-АТ к КЛ при 12-месячной курсовой терапии статистически значимо уменьшилось в подгруппе А3 в 1,1 раза (р=0,05).

Исходно высокое (6,3±1,2)содержание IgA отмечено у больных В3 подгруппы, в сравнении с группой доноров (р=0,05). Профилактическая 12- месячная терапия rИЛ-2 снизила содержание IgA в 1,7 раза, но его уровень в 1,9 раза оставался повышенным в сравнении с нормой. В этой подгруппе при первоначальном определении наблюдали  статистически значимое повышение (р=0,05) ЦИК и Ауто-АТ к КЛ (в среднем до 78±11,2 у.е. и 24±2,3 МЕ/мл, соответственно) в сравнении с группой доноров. В динамике 12-месячной терапии содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снизилось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, приближаясь к данным у больных группы сравнения, но при этом оставались повышенными в 1,5 и 1,6 раза соответственно в сравнении с группой доноров.

Анализ исходных значений показал, что у пациентов обеих подгрупп имелось избыточное содержание цитокиновая в крови (в частности, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-). При этом, у больных В3 подгруппы отмечалось исходно статистически значимое повышение ИЛ-2 (92±6,1), ИЛ-6 (56±1,2), ИЛ-8 (58±2,1), ФНО (29,4±2,3), в сравнении с группой доноров (р=0,05). Профилактическая 12-месячная терапия rИЛ-2 привела к снижению показателей цитокинового статуса. Так, ИЛ-2 снизился на 73%, ИЛ-6 – на 38%; ИЛ-8 – на 29%; ФНО- – на 50%, однако их содержание оставалось статистически значимо высоким в сравнении с группой доноров (р=0,05).

Пациенты подгруппы В3 имели исходно низкую ФВ ЛЖ и сниженную физическую толерантность, которые ассоциировались с повышенным содержанием цитокинов сыворотки в сравнении с группой доноров (р=0,05). Через 6 месяцев комбинированной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2 наблюдали статистически значимое (р=0,05) снижение ИЛ-2 – на 22%,  ИЛ-8 – на 12%, ФНО- на 25%. После годового курса лечения уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 оставались статистически значимо повышенными в сравнении с группой доноров на 77% и 129%, соответственно (р=0,05).

К концу 12-мес проспективного наблюдения снизилось число больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппах А3 и В3: 2 (120%) (2 = 0,66) и 2 пациент (25%) (2 = 0,43), соответственно на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 3 (30%) (2 = 0,69)  и 3 человек (37,5%)  (2 = 1,83), соответственно.

Рис. 8. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12 месячной терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2 у больных ИБС с ХСН  III и IV ФК по NYHA (* - р=0,05, ** - р=0,01 – с донорами).

Таким образом, установлено отсутствие негативных иммунных коронарогенных, гемодинамических эффектов у больных ИБС с ХСН при назначении терапии карведилолом и иАПФ эналаприлом в комплексе с rИЛ-2. Препарат оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, способствуя тем самым коррекции иммунной недостаточности на фоне манифестирующей ХСН.

Для изучения временной зависимости  случаев неблагополучного течения ХСН на фоне монотерапии карведилолом и в комбинированном лечении с иммунотропными препаратами: полиоксидонием и rИЛ-2  по отношению с группой сравнения, в группах обследованных был проведён анализ выживаемости по Каплану-Мейеру, в котором в качестве комбинированной «конечной» точки включавшей летальные исходы от сердечно-сосудистых причин,  развитие ИМ, мозговые инсульты. 

Цензурированным наблюдением считались случаи благоприятного течения ХСН, отсутствие мозговых инсультов, ИМ, клинического рецидива стенокардии, убытие из города по семейным обстоятельствам, АКШ. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 6 до 9 месяцев.

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, выявлено различие в частоте комбинированной «конечной» точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии карведилолом в  - 23,1% и при комбинированной терапии с rИЛ-2 - 24,4%, с полиоксидонием – 19,5% по отношению с пациентами группы сравнения – 67,1%. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 44%  в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии карведилолом, по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение карведилолом с полиоксидонием на 47,6%,  по сравнению с пациентами принимавшими комбинированное лечение карведилолом с rИЛ-2 - 42,7% (р=0,01).

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН, на фоне монотерапии карведилолом и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) по отношению с группой сравнения, установлена максимальная частота комбинированной «конечной» точки по отношению группы сравнения и группы пациентов, принимавших карведилол в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов, с монотерапией карведилолом или карведилолом в комбинации с rИЛ-2 с два раза меньше в сравнении с группами, принимавшими монотерапию карведилолом  или в комбинации карведилолом c полиоксидонием.

3. Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии суперселективным 1-адреноблокатором c NO-модулирующим действием небивололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

В подгруппе С1 исходно статистически значимое повышенное АДс (р=0,001),  к концу лечения снизилось на 17,5% (р=0,001), достигнув к концу терапии 132±4,3 мм рт ст, АДд  снизилось на 10,5% через 6 месяцев (р=0,05) и на 11,6% через 12 месяцев, потребность в НТГ снизилась на 51% (р=0,01) (рис. 9).

Рис. 9.  Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров).

Показатели внутрисердечной гемодинамики  характеризовались статистически значимым снижением КСО ЛЖ на 16,2% через 6 месяцев и на 17,6% через 12 месяцев (р=0,05-0,01). Улучшилось состояние диастолической функции ЛЖ, в связи с чем  пик Е/А достиг 1±0,2, увеличившись на 25%, однако оставался значимо сниженным в сравнении с донорами (р=0,05). Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ  статистически значимо возросли на 11,2% и 19,1% (р=0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы - на 26,8%  и 31,3%, через 6 и 12 месяцев соответственно (р=0,001) в сравнении с исходными данными в группе.

3.1. Оценка влияния 6-, 12-месячной курсовой терапии небивололом на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

В подгруппе С1 исходно статистически значимо повышенный (р=0,005) уровня ОХС через 6-, 12 месяцев снизился на 9,5% и 14,3% (рис. 10). Снижение статистически значимо повышенных в сравнении с донорами ТГ и ЛПНП  (р=0,05) через 12 месяцев произошло на 17,4% и 18,4% соответственно. В связи с чем ИА статистически значимо уменьшился на 23,2% через 6 месяцев (р=0,001) и на 43,5% - через 12 месяцев (р=0,001), в сравнении с исходными показателями в группе, и к концу лечения составил 3,9 у.е. Исходно статистически значимо повышенная базальная гликемия (р=0,001) снизилась на 8,7% и 10,9%, соответственно через 6 и 12 месяцев, достигнув к концу наблюдения - 8,2±0,8 ммоль/л (р=0,001), постпрандиальная гликемия (р=0,001) - на 11,3% через 6 месяцев и 13,2% через 12 месяцев, составив 9,2±0,9 ммоль/л, Hb A1с (р=0,05) - к концу терапии уменьшилась на 4,8%, оставался статистически значимо повышенными в сравнении с донорами (р=0,005-0,001).

Рис. 10.  Динамика показателей липидного и углеводного обмена Влияние 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных ИБС с СД 2 типа на показатели (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров).

3.1.1. Оценка влияния на иммунный статус 6, 12- месячной курсовой терапии небивололом у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

У больных подгруппы  С1 наблюдался исходный статистически значимый умеренный лейкоцитоз  (р=0,05) в сравнении с группой клинически здоровых доноров (рис. 11). В то же время у этих больных обнаруживался дисбаланс пула активированных Т- и В – лимфоцитов со статистически значимым повышением Т-лимфоцитов (CD3+/HLA  DR+%) (р=0,05) на фоне снижения В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+). По окончанию лечения наблюдался абсолютный лимфоцитоз, статистически значимо увеличенный в сравнении с исходными значениями. Относительное (р=0,005)  и абсолютное (р=0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+) после лечения сохранялось статистически значимо повышенным в сравнении с нормой и с исходными данными в группе. Исходно сниженное абсолютное количество активированных В-клеток (CD3-/HLA  DR+) в процессе 6,- 12- месячного проспективного наблюдения статистически значимо увеличилось на 81,5% и 139% (р=0,05) в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя показателям доноров.

Обнаружено статистически значимое снижение Т-киллерной (CD3+/CD16/56+) (р=0,05) субпопуляции Т-лимфоцитов и ИРИ (CD4+/CD8+) (р=0,05). Положительное влияние небиволола на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к статистически значимому приросту абсолютного количества CD3+/CD4+,  CD3+/CD16/56+ - клеток через 12 месяцев терапии на 37% и 135% соответственно (р=0,05-001) в сравнении с  исходными данными в группе. Динамика ИРИ претерпевала положительные изменения за 6-, 12-месячное наблюдение, статистически значимо увеличившись на 19%, 42,9% (р=0,005) соответственно, в сравнении с исходными данными в группе, отражая нормальное распределение. Исходно статистически значимо повышенная супрессорно-токсическая субпопуляция Т-лимфоцитов (CD3+/8+) (р=0,005) после проведенной терапии несколько снизилась по относительным значениям, в сравнении с исходными значениями, превышая значения доноров.

Исходно статистически значимо повышенное содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении  с группой доноров к концу годовой терапии небивололом достоверно уменьшалось на 39,7% (p=0,001) и 10% соответственно, оставаясь статистически значимо повышенным в 1,8 и 36 раз по сравнению с группой здоровых лиц (р=0,01).

У больных подгруппы С1 исходный уровень цитокинов в крови оказался статистически значимо повышенным в сравнении с группой клинически здоровых доноров (р=0,05-0,001). Наметившееся снижение к 6-месяцам курсовой терапии небивололом содержания цитокинов по окончанию 12-месячного наблюдения было наибольшим в отношении ИЛ-1 (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ИЛ-8 (на 25%), ФНО- (на 23%). При этом уровень в крови ИЛ-2 и ИЛ-8 оставался статистически значимо (р=0,05-0,005) повышенными и по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения не неблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями гепетической инфекции в подгруппе С1: 6 (37,5%)  (2 =0,16 ) человек на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 9 пациентов (56,3%) (2 =0,15 ).

Таким образом, установлено, что что суперселективный 1–адреноблокатор 1– нового поколения с дополнительным No-модулирующим действием небиволол хорошо переносится пациентами, при длительной (12-мес) курсовой терапии обеспечивает антигипертензивную коррекцию, предотвращая ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца и улучшая метаболический профиль, прежде всего у больных ИБС с СД 2 типа. Это позволяет рекомендовать более широкое использование небиволола в клинической практике для вторичной антиишемической, антигипертензивной и метаболической профилактики у больных ИБС с СД 2 типа легкой и средней степени тяжести.

Рис. 11.  Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной терапии небивололом у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров).

Новыми и оригинальными представляются факты умеренного иммуносупрессивного влияния небиволола, прежде всего у больных СД  типа 2, проявившиеся умеренным снижением исходно повышенного уровня содержания в крови исследованных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-. Это  позволяет надеяться на более широкое, успешное и безопасное применение небиволола у больных с СД 2 типа с манифестирующими метаболическими нарушениями, АГ и ИБС для длительной эффективной вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС ассоциированной с СД типа 2.

3.2. Оценка влияния 6- и 12- месячной терапии небивололом в  комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ, коронарную и сердечную недостаточность

Показатели АДс исходно в подгруппе С2 оказались статистически значимо выше и составили 155±4,0 мм рт.ст. (p=0,001). Через 12 месяцев терапии АДс статистически значимо снизилось на 12,3% (p=0,05), но оставалось повышенным в сравнении с группой здоровых лиц. КСО ЛЖ исходно составил 69,4±7,0 и был статистически значимо выше, чем у доноров (p=0,005), потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 59% (р=0,001; рис. 12).

Показатели внутрисердечной гемодинамики, определенные  методом ЭХО-КГ характеризовались  статистически значимым снижением КСО - на 12,1 и 16,4%%, соответственно через 6 и 12 месяцев (р=0,05), соотношение пика Е/А статистически значимо увеличилось на 22,2% через 6 месяцев и 33,3% - через 12 месяцев (р=0,05), отражая явный регресс ДФ ЛЖ, но при этом  они не достигали нормальных показателей. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5% к концу 12 месяцев.  Статистически значимый прирост ТФН по данным ВЭМ – пробы составил 7,6 и 14,8%%, по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 45,2 и 58,5%% (р=0,001), соответственно через 6 и 12 месяцев, однако физическая толерантность оставалась статистически значимо пониженной в сравнении с донорами (р=0,01-0,005). Показатели КЖ к концу терапии существенно улучшились на 37,8% (р=0,01), в сравнении с исходными данными.

 

Рис. 12. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров; ## – p=0,01; ### – p=0,005- с исходными данными в группе).

3.2.1. Влияние 6- и 12- месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на  показатели углеводного и липидного обмена

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно указывал на явные проявления атерогенной дислипидемии. Диагностировалась исходно статистически значимая базальная (8,6±0,8 ммоль/л; р=0,001) и постпрандиальная гипергликемия (10,6±0,6 ммоль/л; р=0,001), с уровнем HbA1с – 8,4±1,3% (р=0,001). Исходные данные показателей липидного и углеводного обмена у больных ИБС с  СД 2 типа с данными после 6- и 12- месячной терапии представлены  на рис. 13.

Курсовая терапия небивололом с полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. Так, статистически значимо снизился уровень ОХС через 6 месяцев на 19,4%, а  через 12 месяцев - на 23,9%  (р=0,05), ИА - на 31,6% и 42,1% соответственно (р=0,05-0,01),  в сравнении с исходными данными. Уровень базальной гликемии снизился к концу терапии на 3,5%, постпрандиальной - на 12,3%, Hb A1с - на 7,1%, однако эти показатели оставались статистически значимо повышенными в сравнении с донорами (р=0,05-0,01).

 

Рис. 13. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 - с группой доноров).

3.2.2.  Влияние  6- и 12- месячной комбинированной терапии небивололом с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

Исходно в подгруппе С2 наблюдался дисбаланс пула активированных Т- и В – лимфоцитов со статистически значимым повышением Т-лимфоцитов (CD3+/HLA  DR+%; р=0,05) и снижением  В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+; р<0,05).  Полугодовая терапия небивололом с полиоксидонием позволила статистически значимо уменьшить абсолютное (р=0,01) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+) в 2,4 и 2,6 раза в сравнении с исходными значениями. Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+) продолжало снижаться в 1,2 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями и оставалось статистически значимо сниженным в сравнении с донорами (р=0,05; рис. 14).При этом  обнаружено статистически значимое повышение  цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) и снижение ИРИ, в сравнении с донорами (р<0,05-0,01). Положительное влияние небиволола с полиоксидонием на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к статистически значимому снижению относительного количества CD3+/CD8+-клеток на 22% (р=0,001)  в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпевала положительные изменения за 6-, 12-месячное наблюдение, статистически значимо увеличившись на 19% (р=0,05) и  31% (р=0,005) соответственно, в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров.

Исходно статистически значимое увеличение содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении  с группой доноров к концу годовой терапии небивололом с полиоксидонием достоверно снижалось на 50 и 56%%соответственно (p=0,001), оставаясь повышенным в 1,5 и 18 (р=0,01) раз по сравнению с группой здоровых лиц. При этом IgG и ЦИК исходно оказались повышенными, после проведенной  годовой терапии их содержание статистически значимое снизилось на 31% и 32% соответственно (р=0,05).

Установлено исходно высокое содержание в крови более, чем в 2 раза для ИЛ-1 (74±7,1 пкг/мл при норме 35,0±1,5 пкг/мл; р=0,05), ИЛ-2 - >2,9 раза (88±3,7 пкг/мл при  норме 30±1,2 пкг/мл; р=0,01), ФНО- - > 2,7 раза (28±4,6 пкг/мл при норме 10,2±3,4 пкг/мл) (р=0,01), содержание ИЛ-6, ИЛ-8 превышало (р=0,005) норму соответственно на 48,4% и 58,1%.

Терапия небивололом с полиоксидонием по окончанию 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое супрессивное влияние оказала (р=0,05) в отношении ФНО- – на 46,4%, ИЛ-1,  ИЛ-2 – на 39%, ИЛ-6 – на 32,6%, ИЛ-8 – на 30,6%. Ни в одном случае применения полиоксидония нами не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммуномодулятор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета, тем самым, корригируя вторичное иммунодефицитное состояние у больных ИБС с СД 2 типа.

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С2: 2 случая (2 =1,21) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4  (36,4%) (2 = 1,49).

Таким образом, установлено, что 6-месячная комбинированная терапия небивололом с полиоксидонием  снижала уровнь АДс и АДд, урежала ЧСС, уменьшала показатели  ТЗСЛЖ, КСО и КДО, улучшала показатель диастолической функции ЛЖ - пик Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ – пробы увеличилась, улучшилось КЖ. Терапия небивололом в комбинации с полиоксидонием умеренно уменьшала активацию аутоиммунного процесса, понижала уровень содержания в крови цитокинов, обеспечивая коррекцию инфекционного синдрома на фоне вторичного иммунодефицита. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, а у больных с СД 2 типа  даже улучшив эти показатели, в частности снизился уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ и  ИА, увеличился уровень ЛПВП, снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии в большей степени у больных с СД 2 типа. Полученные данные свидетельствуют о том, что небиволол в комплексной терапии с полиоксидонием обладает явным позитивным иммуномодулирующим действием  в отношении клеточного и гуморального звена иммунитета.

Рис. 14. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (* - р=0,05, ** - р=0,01,  ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров; ### – p=0,005; ####  – p=0,001- с исходными данными в группе)

3.3. Оценка влияния 6- и 12- месячной терапии  небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ у больных ИБС с СД типа 2

Через 6 месяцев терапии в подгруппе С3 исходно статистически значимое повышенное  (р=0,001)  АДс снизилось на 9,7 %, через 12 месяцев-  на 12,9% (р=0,05),  АДд - на 12,7% и 13,8% (р=0,05), потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 46% (р=0,01)  в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики, оцененные методом ЭХО-КГ, характеризовались  уменьшением КСО на 5,6% и 9%, через 6 и 12 месяцев соответственно, но остались статистически значимо повышенными  в сравнении с нормальными показателями (р=0,005-0,001). Показатель Е/А, в сравнении с исходными данными через 12 месяцев терапии увеличился на 22,2%, но оставался статистически значимо повышенным в сравнении с нормой (р=0,05). Статистически значимый прирост ТФН по данным ВЭМ - пробы составил 9,5% и 18,5%, по результатам теста 6-минутной ходьбы - 51,4% и 60,3% (р=0,001), через 6 и 12 месяцев соответственно, но они, по-прежнему, были ниже, чем в группе здоровых лиц. КЖ статистически значимо улучшилось (р=0,05) в сравнении с исходными данными  (рис. 15).

Рис. 15. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с rИЛ-2  у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров, #– p=0,05 - с исходными данными в группе).

3.3.1. Оценка влияния 6-, 12- месячной терапии небивололом в комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на  показатели углеводного и липидного обмена

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно выявил явные проявления атерогенной дислипидемии со статистически значимым снижением содержания ХС-ЛПВП (p=0,05) на фоне увеличения ХС-ЛПНП (p=0,01)  и ИА (p=0,005) в сравнении с донорами (рис. 16).

Курсовая терапия небивололом с rИЛ-2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности  ОХС статистически значимо снижался на 12,5% и 14,3% через 6- и 12 месяцев (р=0,05), ИА на 33,9% и 42,4% (р=0,05), в сравнении с исходными данными. Статистически значимо повышенный уровень базальной гликемии  (р=0,001) исходно снизился на 10,4% и 15,6%, постпрандиальной (р=0,001) - на 8,5% и 11,3%, Hb A1с (р=0,05)  - на 7,0% и 9,3%, соответственно через 6 и 12 месяцев, но в сравнении с группой здоровых лиц эти показатели оставались повышенными (р=0,001).

 

Рис. 16.  Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров).

3.3.2. Влияние 6- и 12- месячной терапии небивололом с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных ИБС с СД 2 типа

Исходно наблюдавшийся в подгруппе С3 статистически значимый лейкоцитоз (р=0,05) на фоне статистически значимого дисбаланса пула активированных Т- и В – лимфоцитов с повышением Т-лимфоцитов (CD3+/HLA  DR+; р=0,005) и снижением В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+; р=0,05), после  полугодовой терапии небивололом с rИЛ-2 снизился на 17,6%. Относительное (р=0,05)  и абсолютное (р=0,01) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+) после лечения  статистически значимо снизилось в 2,1 и 2,5 раза в сравнении с исходными значениями. Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+) также снизилось в 1,2 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями, оста-ваясь статистически значимо сниженными в сравнении с нормой (р=0,05; рис. 17).

Обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+; р=0,005)  и снижение ИРИ (р=0,05) в сравнении с донорами. Положительное влияние небиволола с rИЛ-2 на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к постепенному снижению относительного и абсолютного количества CD3+/CD8+-клеток на 32% (р=0,001)  и 43,7% (р=0,05) соответственно, в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпевала положительные изменения в течение 12-месячного наблюдения, статистически значимо увеличившись на 33,3% (р=0,005), в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров.

Исходно статистически значимо повышенное содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении  с группой доноров (в 3 и 42 раза) к концу годовой терапии небивололом с rИЛ-2 уменьшилось на 52,5% и 34% соответственно (p=0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 1,5 (р=0,001) раза  по сравнению с группой здоровых лиц (рис. 22).

У больных определялась статистически значимое избыточное содержание в крови исследованных цитокинов, за исключением ИФ-. Доминировала содержание ИЛ-2 и ФНО-, составив по своим средним значениям 86±3,3 и 29±3,5пкг/мл, фактически в 2 раза статистически значимо превышая (p=0,001) норму. Уровни ИЛ-1 (72±8 пкг/мл), ИЛ-6 (44±3,9 пкг/мл), ИЛ-8 (49±8 пкг/мл) были статистически значимо выше (p=0,05) соответствующих показателей на - 205,7%, - 142% и - 158% соответственно. Терапия небивололом с rИЛ-2 по окончанию 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое влияние оказала (р=0,005) в отношении ФНО- – на 58,6%, ИЛ-1 - на 40%, ИЛ-2 – на 38,4%, ИЛ-6 – на 31,8%, ИЛ-8 – на 32,7%  (рис. 22).

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе С3: 3 (25%; 2 = 0,43) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (33,3% 2 = 0,97).

Рис. 17. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии небивололом с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров; ####  – p=0,001- с исходными данными в группе)

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование тонких механизмов патогенетических взаимосвязей между специфическими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и нарушениями нейрогуморальной регуляции с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации, прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей rИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безвредным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Отмечено супрессивное влияние rИЛ-2 на уровень в крови цитокинов и ЦИК. Все эти свойства rИЛ-2 указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции инфекционного синдрома на фоне вторичного иммунодефицитного состояния при ИБС, ассоциированной с ХСН. Таким образом, установлено, что 6- и 12-месячная комбинированная терапия небивололом с rИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает ТЗСЛЖ и КСО, улучшает показатели диастолической функции ЛЖ - пика Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ - пробы увеличилась. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обменов, а у больных с СД 2 типа улучшив эти показатели, в частности, снизился уровень ТГ, увеличился уровень ЛПВП, снизились показатели базальной и постпрандиальной гликемии.

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, выявлено различие в частоте комбинированной «конечной» точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии небивололом в  - 46,7% и при комбинированной терапии с rИЛ-2 - 33,3%;  с полиоксидонием – 35,3%,  по отношению с пациентами группы сравнения – 67,1%. Результаты анализа свидетельствуют о повышении  риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 20,4% в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии небивололом, по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение небивололом, с полиоксидонием на 31,8%,  по сравнению с пациентами, принимавшими комбинированное лечение небивололом с rИЛ-2 - на 33,8% (p=0,01). Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 6 до 10 месяцев.

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН, на фоне монотерапии небивололом и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) по отношению с группой сравнения, установлена максимальная частота комбинированной «конечной» точки по отношению группы сравнения и группы пациентов, принимавших небиволол в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов, с монотерапией небиволола  или небиволола в комбинации с rИЛ-2 в 1,7 раз меньше, а  в сравнении с группами, принимавшими монотерапию небивололом или в комбинации небивололом с полиоксидонием в 2,1 раза.

4. Оценка влияния 6- и 12- месячной курсовой терапии блокатором АТ1 рецепторов лозартаном в комбинации с иммунотропными препаратами на постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных СД типа 2

В подгруппе D1 исходно статистически значимо повышенное АДс (р=0,001), снизилось через 6 месяцев на 14,6% (до 135±5,7; р=0,05), через год наблюдения на 16,5% (р=0,01), потребность в НТГ статистически значимо снизилась на 56% (р=0,01) к концу лечения в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением исходно статистически значимо повышенных  КСР ЛЖ (р=0,005) через 12 месяцев на 11,9% составив 3,7±0,3 см и уровня КСО ЛЖ (р=0,05) - на 4,9%, составив к концу лечения 59±3,3 мл. Статистически значимо улучшилось состояние ДФ ЛЖ, в связи с чем исходно сниженный (р=0,001) пик Е/А достиг 1,2±0,1, увеличившись на 33,3% через 6 и  12 месяцев (р=0,05) в сравнении с исходными показателями в группе, но всё же оставался повышенным в сравнении с группой доноров (р=0,01). Показатели физической толерантности по результатам ВЭМ  статистически значимо увеличились на 13,8% и 19,6% через 6 и 12 месяцев лечения (р=0,05-0,01) в сравнении с исходными данными, превышая показатели нормы (р=0,005), а по результатам теста 6-минутой ходьбы ТФН возрасла  на 31,6% и 35,5% через 6 и 12 месяцев (р=0,05), тем не менее не достигнув показателей группы доноров (р=0,05; рис. 18).

Рис. 18.  Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров).

4.1. Оценка влияния 6-,12-месячной курсовой терапии лозартаном на показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС, ассоциированной с СД типа 2

Анализ липидного спектра  сыворотки крови у пациентов исходно показал  явные проявления атерогенной дислипидемии, которые выражались  в статистически значимой гиперхолестеринемии (6,1±0,3 ммоль/л; р=0,001), умеренной гипер-триглицеридемии  (2,4±0,1 ммоль/л; р=0,005),  со снижением антиатерогенного ХС ЛПВП до 0,8±0,1 ммоль/л (р=0,001). Этому также сопутствовали нарушения углеводного обмена: диагностировалась исходно базальная гликемия – 9±0,8 ммоль/л (р=0,001) с постпрандиальной гипергликемией (8,6±0,7 ммоль/л; р=0,005). При этом уровень HbA1c достигал 8,1±0,7% (р=0,01; рис. 19). Уровнь общего ХС снизился на 8,2% и 9,9%, ТГ - на 20,8% и 25% (р=0,005; р=0,05), в связи с чем ИА (р=0,001) статистически значимо уменьшился на 30,3% и 39,4%, составив к концу лечения 4±0,3 у.е. (р=0,001), оставаясь повышенным в сравнении с донорами (р=0,05).

 

Рис. 19.  Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров).

Исходно статистически значимо повышенные базальная гликемия (р=0,001)снизилась на 11,1% и 12,2% через 6-12 месяцев соответственно, достигнув к концу наблюдения – 7,9±0,4 ммоль/л (р=0,001), постпрандиальная гликемия (р=0,005) снизилась на 11,3% и на 13,2% соответственно через 6 и 12 месяцев терапии, HbA1c (р=0,01) - на 12% через 6 месяцев и на 13,3% через 12 месяцев, составив к концу терапии 7,2±0,4 (р=0,05) и оставаясь повышенными в сравнении с группой клинически здоровых лиц (р=0,05-0,001).

4.1.1. Оценка влияния на иммунный статус 6- и 12-месячной курсовой терапии лозартаном у больных СД типа 2, ассоциированным с ИБС

У больных подгруппы D1  наблюдался исходный статистически значимый лейкоцитоз  (р=0,05) в сравнении с группой клинически здоровых доноров. Полугодовая терапия лозартаном привела к уменьшению лейкоцитоза. Абсолютный лимфоцитоз статистически значимо снизился через 12 месяцев лечения в сравнении с исходными данными (р=0,001). Наблюдавшийся статистически значимый прирост через полгода терапии абсолютного количества В-клеток (CD19/20+) (р=0,05) на 46,6%, к концу лечения снизился на 14,6%, соответствуя нормальным значениям (рис. 20).

Исходно статистически значимо повышенное относительное и абсолютное (р=0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+), после годового лечения существенно увеличилось на 114% и 64%, соотвественно (р=0,01), в сравнении с исходными значениями и  сохранялось достоверно повышенным  в сравнении с нормой (р=0,01).

Нами  обнаружено исходное статистически значимое увеличение со стороны цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов (CD3+/8+; р=0,05), которое после проведенной терапии несколько снизилось по относительным значениям, в сравнении с исходными данными, приближаясь к  нормальному распределению. Положительное влияние лозартана на динамику исходно сниженного ИРИ (р=0,05) привело к его приросту на 40%, что приблизило к показателям нормального распределения.

Исходно повышенное содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении  с группой доноров к концу годовой терапии статистически значимо уменьшилось на 42% (p=0,001) и 23,8% (p=0,05) соответственно, оставаясь повышенным в 1,8 и 32 раза по сравнению с группой здоровых лиц (р=0,005-0,001).

У больных подгруппы D1 исходный уровень цитокинов в крови оказался явно повышенным в сравнении с группой клинически здоровых доноров (р=0,05-0,001). Наметившееся к 6-месяцам курсовой терапии лозартаном снижение содержания цитокинов в крови по окончанию 12-месячной терапии было наибольшим в отношении ФНО- (на 30%; р=0,05) и  ИЛ-2 (на 32%; р=0,001). При этом уровень в крови ИЛ-6 оставался повышенным (р=0,05) по сравнению с группой доноров.

После проведенного лечения не неблюдалось прироста числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D1: 4  ( 2 =0,14 ) человека на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 7 пациентов  (2 = 0,11).

Таким образом, установлено, что 6-месячная комбинированная терапия лозартаном приводила к хорошему гипотензивному эффекту, улучшала показатели внутрисердечной гемодинамики, обеспечивая регресс диастолической ДФ ЛЖ, в связи с чем: соотношение пика Е/А увеличивалось на 33,3% через 6 и 12 месяцев (р=0,05) в сравнении с исходными показателями. Этому сопутствовало повышение ТФН на 19,6%, а по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 35,5%, а также позитивное влияние на липидный спектр крови и углеводный обмен, с умеренным уменьшением активации аутоиммунного процесса и пониженного уровня содержания цитокинов в крови.

 

Рис. 20. Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной терапии лозартаном у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 с группой доноров; # – p=0,05- с исходными данными в группе).

4.2.  Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ1 рецепторов лозартаном в  комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на постинфарктное ремоделирование ЛЖ, ассоциированного с СД типа 2

В подгруппе D2 исходно статистически значимо повышенное АДс (р=0,001) через 6 месяцев терапии статистически значимо снизилось на 12,3%, через 12 месяцев до 136±6,2 (р=0,05), потребность в НТГ статистически значимо уменьшилась на 54% (р=0,01) к концу лечения  в сравнении с исходными данными. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением к концу лечения исходно статистически значимо увеличенного КСО ЛЖ (р=0,005) на 16,4%. ТЗСЛЖ уменьшилась на 12,5% и на 18,8% (р=0,05; р=0,01) через 6 и 12 месяцев лечения, соответственно. Улучшилось состояние диастолической функции ЛЖ, в связи с чем значимо сниженный пик Е/А достиг 1,2±0,1 у.е. (р=0,001), увеличившись на 33,3% через 12 месяцев, оставаясь существенно сниженным (р=0,01) в сравнении с показателями здоровых лиц (рис. 21).

Показатели ТФН по результатам ВЭМ значимо возросли на 7,6% через 6 месяцев и на 25% - через 12 месяцев лечения (р=0,05) в сравнении с группой доноров и исходными данными (р=0,05), а по результатам теста 6-минутой ходьбы - улучшились на 45,2% через 6 месяцев и на 58,2% - через 12 месяцев (р=0,001), при этом  не достигнув показателей группы доноров.

Рис.  21. Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном  с полиоксидонием  у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 - с группой доноров; ### – p=0,005, #### – p=0,001; - с исходными данными в группе).

4.2.1. Влияние 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ1 рецепторов лозартаном в  комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на  показатели углеводного и липидного обмена

Курсовая комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности на 19,4% статистически значимо снизился уровень ОХС через 6 месяцев и на 22,4% -через 12 месяцев терапии (р=0,05), ЛПНП на 17,5% и 15,4% через 6 и 12 месяцев, что привело к статистически значимому снижению ИА – на 31,6% через 6 месяцев и на 42,1% - через 12 месяцев (р=0,001; рис. 22).

Рис. 22. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном  и полиоксидонием  у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***- р=0,005, ****- р=0,001 - с группой доноров).

4.2.2. Влияние 6-,12-месячной терапии блокатором АТ1 ангиотензиновых рецепторов лозартаном в  комбинации с иммунокорректором полиоксидонием на иммунологические показатели крови у больных ИБС с СД 2 типа

Исходно в D2 подгруппе наблюдался статистически значимый лейкоцитоз - 7680±420 кл/мкл (р=0,05) на фоне статистически значимого снижения абсолютного количества активированных В-клеток (CD3-/ HLA  DR+; р=0,05) отмечалось статистически значимое повышение абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA  DR+%; р=0,01) в сравнении с группой клинически здоровых лиц. Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием сопровождалась уменьшением лейкоцитоза через год наблюдения на 10,2%. Исходно повышенное абсолютное количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+; р=0,01) после лечения  уменьшилось на 34%, а количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+; р=0,05) увеличилось на 2,2% в сравнении с исходным уровнем (рис. 23).

Обнаружено исходное статистически значимое увеличение  со стороны цитотоксической субпопуляция Т-лимфоцитов (CD3+/8+; р=0,01), снизившегося по относительным и абсолютным значениям после проведенной терапии, в сравнении с исходными данными (р=0,001), и приблизившимися к  нормальному распределению. Исходно сниженный ИРИ (р=0,05) при данной  терапии увеличился  шись на 11%, приблизив к показателям нормального распределения.

Исходное содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) статистически значимо было повышено в сравнении  с группой доноров. К концу годовой терапии  данными препаратами  их уровень статистически значимо уменьшился на 59,4% и 63,6% соответственно (p=0,001).

Исходно высокое содержание цитокинов в крови, установлено у больных подгруппы D2: статистически значимо повышенное содержание более, чем в 2 раза ИЛ-1, (72±7,3 пкг/мл при норме 35,0±1,5 пкг/мл; р=0,01), ИЛ-2 - >2,9 раза (86±3,1 пкг/мл при  норме 30±1,2 пкг/мл; р=0,001), ФНО- - > 2,7 раза (31±3,8 пкг/мл при норме 10,2±3,4 пкг/мл; р=0,001), а ИЛ-6 (р=0,005), ИЛ-8 превышали (р=0,001) норму соответственно на 48,4% и 54,8%.

Комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием по окончанию 12-месячного наблюдения сопровождалась супрессивным влиянием (р=0,005) в отношении ФНО- – на 51,6%, ИЛ-2 – на 47,7%, ИЛ-6 – на 37%, ИЛ-1, ИЛ-8 – на 33,3%. Наряду с этим произошло умеренно выраженное снижение для ИФ- - на 14,7%.

Рис. 23.  Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с полиоксидонием у больных ИБС с СД 2 типа (* - р=0,05, ** - р=0,01,  ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров; ####  – p=0,001- с исходными данными в группе).

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D2: 2 (2 = 1,51) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4  (2 = 2,02).

Ни в одном случае применения полиоксидония не отмечено ни местных, ни общих побочных реакций в течение всего проспективного наблюдения. Следовательно, новый синтетический иммуномодулятор полиоксидоний является препаратом с широким спектром фармакологического действия. Он хорошо переносится, способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунитета, тем самым обеспечивая коррекцию вторичного иммунодефицитного состояния на фоне инфекционного синдрома у больных ИБС с СД 2 типа.

Таким образом, установлено, что 6- и  12-месячная комбинированная терапия лозартаном с полиоксидонием обеспечивала контроль уровня АДс, регресс гипертрофии ЛЖ, в частности, ТЗСЛЖ, КСО, улучшала диастолическую функцию ЛЖ, путем увеличения  пика Е/А. Физическая толерантность по тесту 6-минутной ходьбы и ВЭМ – пробы существенно увеличилась, сопровождаясь улучшением КЖ. Терапия лозартаном в комбинации с полиоксидонием способствовала умеренному уменьшению активации аутоиммунного процесса, понижая уровень содержания цитокинов в сыворотке крови. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, в частности, в отношении ОХС, ХС-ЛПНП и  ИА.

4.3. Оценка влияния 6-,12-месячной терапии блокатором АТ1 рецепторов лозартаном в  комбинации с  рекомбинантным ИЛ-2 на постинфарктное ремоделирование ЛЖ и симптомы коронарной и СН

Исходно статистически значимо повышенный уровень АДс (р=0,001) через 12 месяцев терапии в подгруппе D3 снизился на 13,6%, АДд - на 13,8% (р=0,05), потребность в НТГ - на 59% (р<0,01) в сравнении с исходными данными (рис 32). Показатели внутрисердечной гемодинамики по данным ЭХО-КГ характеризовались  уменьшением исходно статистически значимо повышенного (р=0,001) КСО на 11%  через 12 месяцев терапии, но остался повышенным  в сравнении с нормой (р=0,005) (рис. 24).

Рис. 24.  Динамика клинико-гемодинамических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р<0,05, **- р<0,01, ***– p<0,005; ****– p<0,001- с группой доноров; ##– p<0,01 - с исходными данными в группе).

Показатель Е/А, в сравнении с исходными данными повысился на 33,3% к концу терапии, оставаясь повышенным в сравнении с нормой (р=0,01). Прирост ТФН по данным ВЭМ - пробы достигал 9,5% и 28,7% (р=0,01), по результатам теста 6-минутной ходьбы - на 51,4% и 61% (р=0,001) через 6 и 12 месяцев терапии, но оставались ниже, чем в группе здоровых лиц. Показатели КЖ статистически значимо улучшились на 24,5% в сравнении с исходными данными (р=0,01).

4.3.1. Оценка влияния 6-,12-месячной терапии блокатором АТ1 рецепторов лозартаном в  комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на  показатели углеводного и липидного обмена у больных ИБС с СД 2 типа

Анализ липидного спектра в сыворотке крови у пациентов исходно выявил явные признаки  атерогенной дислипидемии. Уровень ОХС исходно в данной подгруппе составил 5,6±0,2 ммоль/л (р=0,001), ХС-ЛПНП - 3,7±0,3 ммоль/л (р=0,01), ХС-ЛПВП - 0,8±0,2 ммоль/л (р=0,05), ИА – 5,9±0,8 у.е (р=0,001), статистически значимо превышая показатели доноров. Диагностировалась исходно статистически значимая базальная (7,6±0,5 ммоль/л; р=0,001) и постпрандиальная (10,6±0,6 ммоль/л; р=0,001)  гипергликемия с уровнем HbA1с - 7,5±1,0%. Курсовая терапия лозартаном с rИЛ-2 обеспечила положительную динамику показателей липидного и углеводного обмена. В частности  ОХС статистически значимо снизился на 12,5% через 6 месяцев (р=0,05) и на 14,3% (р=0,05) - через 12 месяцев, уровень ХС-ЛПНП через 6 месяцев снизился на 13,5% и на 18,9% - через 12 месяцев, а показатель ЛПВП повысился на 25% и 37,5% через 6 и 12 месяцев терапии. К концу проспективного наблюдения уровень ИА существенно снизился на 42,4%. Уровень базальной гликемии снизился на 5,3% и 9,2% (р=0,005), постпрандиальной - на 8,5% и 10,4% (р=0,001), HbA1с - на 6,7% и 9,3% (р=0,05), но в сравнении со здоровыми лицами показатели оставались статистически значимо повышенными (рис. 25).

Рис.  25. Динамика показателей липидного и углеводного обмена при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров).

4.3.2. Оценка влияния 6- и 12-месячной терапии блокатором АТ1 ангиотензиновых рецепторов лозартаном в  комбинации с рекомбинантным ИЛ-2 на иммунологические показатели крови у больных ИБС с СД 2 типа

Исходно наблюдавшийся в подгруппе D3 умеренный лейкоцитоз (р=0,05) снизился на фоне дисбаланса пула активированных Т- и В – лимфоцитов, при этом активированные Т-лимфоциты  (CD3+/HLA  DR+; р=0,001) после  годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 повысились. Содержание В-клеток (CD19/20+) статистически значимо уменьшилось на 33,5% (р=0,01) в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Относительное и абсолютное (р=0,001) количество активированных Т-клеток (CD3+/HLA  DR+) после лечения  снизилось в 2,3 и 2,7 раза в сравнении с исходными значениями (р=0,001). Количество активированных В-лимфоцитов (CD3-/HLA  DR+) также снизилось в 1,1 и 1,3 раза в сравнении с исходными значениями, оставаясь статистически значимо низкими  в сравнении с донорами (р=0,05; рис. 26).

Нами обнаружено статистически значимое повышение цитотоксических лимфоцитов (CD3+/CD8+) и снижение ИРИ, в сравнении с донорами (р=0,05). Положительное влияние лозартана с rИЛ-2 на динамику субпопуляционного состава Т- лимфоцитов привело к постепенному статистически значимому снижению относительного и абсолютного количества CD3+/CD8+-клеток на 18,4% (р=0,005)  и 36,9% (р=0,001) соответственно, в сравнении с исходными данными в группе, соответствуя значениям доноров. Динамика ИРИ претерпела положительные изменения за 12-месячное наблюдение, увеличившись на 11%, в сравнении с исходными данными, соответствуя значениям доноров. Исходно статистически значимо высокое содержание IgA (p=0,001), АутоАТ к КЛ (p=0,001) в сравнении  с группой доноров (в 3,3 и 4,6 раза) к концу годовой терапии лозартаном с rИЛ-2 уменьшалось на 62% и 69,6% соответственно (p=0,001), оставаясь повышенным в 1,4 и 14 (р=0,001) раз по сравнению с группой здоровых лиц. Исходно повышенное  содержание IgG (р=0,05) и ЦИК после проведенной  годовой терапии снизились на 38,9% и 35,6% соответственно (р=0,05).

У больных определялось статистически значимое избыточное содержание в крови всех исследованных цитокинов (р=0,05-0,001). Доминировало содержание ИЛ-2 и ФНО-, что составило по своим средним значениям 86±6,1 и 36±3,3пкг/мл, фактически в 2 раза статистически значимо превышая (p=0,001) норму. Уровни ИЛ-1 (74±8,3 пкг/мл), ИЛ-6 (48±3,2 пкг/мл), ИЛ-8 (49±3,6 пкг/мл) были статистически значимо выше (p=0,05-0,001) соответствующих показателей на – 111,4%, - 54,8% и – 58,1% .

 

Рис. 26.  Динамика иммунологических показателей при 6- и 12-месячной курсовой комбинированной терапии лозартаном с rИЛ-2 у больных ИБС с СД 2 типа (*-р=0,05, **- р=0,01, ***– p=0,005; ****– p=0,001- с группой доноров; ####  – p=0,001- с исходными данными в группе).

Терапия лозартаном с rИЛ-2 по окончанию 12-месячного наблюдения наибольшее статистически значимое супрессивное влияние оказала (р=0,001) в отношении ФНО- – на 63,9%, ИЛ-2 – на 53,5%, ИЛ-1 - на 44,6%, ИЛ-6 – на 37,5%, ИЛ-8 – на 38,8%. 

После проведенного лечения наблюдалось снижение числа больных с клиническими проявлениями герпетической инфекции в подгруппе D3: 3  (2 =0,87) на фоне рецидивирующего течения ОРВИ у 4 (2 =1,65).

Резюмируя представленные данные, особо следует подчеркнуть, что исследование тонких патогенетических механизмов взаимосвязей между специфическими нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и нарушениями нейрогуморальной регуляции с позиции новых теоретических представлений имеет исключительно важное значение для правильного понимания факторов инициации, прогрессирования и регресса СН, а также для разработки и совершенствования эффективных, безопасных методов лечения и вторичной профилактики этой тяжелой патологии. Использованный для этих целей rИЛ-2 оказался препаратом с достаточно широким фармакологическим спектром действия, безопасным, с хорошей переносимостью и способностью восстанавливать нарушенные звенья иммунитета. Все эти свойства rИЛ-2 указывают на перспективность его использования в кардиологической практике для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний на фоне ИБС, ассоциированной с ХСН. Установлено, что 12-месячная комбинированная терапия специфическим блокатором АТ1 -рецепторов к АII лозартаном с rИЛ-2 снижает уровень АДс и АДд, уменьшает КСО, обеспечивает регресс диастолической функции ЛЖ. Этому способствует увеличение физической толерантности как по тесту 6-минутной ходьбы,  так и ВЭМ - пробам. Препарат продемонстрировал свою метаболическую нейтральность, не ухудшив показатели липидного и углеводного обмена, в частности сопровождался снижением уровеня ОХС, увеличением уровеня антиатерогенного холестерина, ЛПВП, нормализацией базальной и постпрандиальной гликемии. Препарат в большей степени оказывал супрессивное влияние на уровень цитокинов сыворотки, что способствовало коррекции иммунной недостаточности. 

В ходе исследования, по результатам анализа выживаемости по Каплану-Мейеру, выявлено различие в частоте комбинированной «конечной» точки в группе пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном в  - 36,4% и прикомбинированной терапии с rИЛ-2 - 31,6%, с полиоксидонием – 27,8% по отношению с пациентами группы сравнения – 67,1%. Наибольшая частота неблагоприятных исходов в обеих группах приходится на сроки от 7 до 11 месяцев. Результаты анализа свидетельствуют о повышении риска неблагоприятных клинических событий в группе сравнения на 30,7% в сравнении с группой пациентов с ХСН на фоне монотерапии лозартаном, по сравнению с пациентами принимавшими комбинированное лечение лозартаном с полиоксидонием на 39,3%,  по сравнению с пациентами принимавшими комбинированное лечение лозартаном с rИЛ-2 – 35,5% (р=0,01).

Сравнивая статистическую значимость повышенного риска наступления неблагоприятных клинических событий у больных ХСН, на фоне монотерапии лозартаном и в комбинации с иммунотропными препаратами (полиоксидонием, rИЛ-2) по отношению с группой сравнения  установлена максимальная частота комбинированной «конечной» точки по отношению группы сравнения и группы пациентов, принимавших лозартан в монотерапии. Риск таковых в группах пациентов, с монотерапией лозартаном или лозартаном в комбинации с rИЛ-2 в 2,7 раза меньше, в сравнении с группами, принимавшими монотерапию лозартаном или в комбинации лозартаном с полиоксидонием в 1,3 раза.

5. Эндотелиальная дисфункция и иммуно-метаболические нарушения у больных ИБС с ХСН на фоне СД типа 2. Возможности их медикаментозной коррекции в процессе 12-месячного проспективного наблюдения

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на ЭД, показатели липидного, углеводного обмена и цитокиновый статус в процессе  открытого, клинически контролируемого 12- месячного проспективного исследования у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-III ФК ХСН (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

Обследовано 15 больных (подгруппа А1), перенесших ИМ, в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ менее 40% (в среднем 32,5±3,9%), которым назначался карведилол в комплексной терапии с иАПФ эналаприлом. Проанализировано 30 больных (подгруппа С1) ИБС, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, все  лица мужского пола в возрасте 48-60 лет (в среднем 54,1±5,6 лет), принимавшие в комплексном лечении небиволол. В подгруппе D1 обследовано 22 больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2, возраст которых колебался от 51 до 58 лет, преобладали мужчины – 63,6%.        

Для изучения ЭД использовали эхолокацию высокого разрешения и допплерографию плечевой артерии (по D. Celermajr и соавт.) до и после временной окклюзии артерии манжетой монометра и сублингвального приема 1 мг НТГ.

       У больных всех трех подгрупп в покое до лечения средние диаметры d1 ПА существенно не различались между собой, варьируя в пределах 4,5±0,1 мм. Прирост d2 и d3 в процессе 12- месяцев проспективного наблюдения в подгруппах А1, C1 и D1 характеризовался увеличением в пределах 6,7%-8,9%. Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии отражала исходно повышенную вазоконстрикцию во всех трех  подгруппах. Терапия в течение 12 месяцев устраняла избыточный характер вазоконстрикции в подгруппах А1,С1 и D1, а  вазодилатация увеличилась  в подгруппе А1 с 6,7±0,1 до 11,1±0,1% (т.е. на 66%; р=0,001), в подгруппе С1- с 8,9±0,1 до 13,3± 0,1% (прирост составил 49,4%; р=0,01) и в подгруппе D1–с 8,9±0,1 до 11,1±0,1% (прирост составил 24,7%; р=0,01). Через 12 месяцев ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема НТГ возросла - на 50,4% в подгруппе А1 (р=0,001), на 16,5% - в подгруппе С1 (р=0,05) и на 29,0% - в подгруппе D1 (р=0,05) (рис. 27).

Для получения более надежных научно обоснованных результатов, нами рассчитывалась чувствительность ПА на изменения механического стимула – напряжения сдвига на эндотелий. С введением физиологического понятия «чувствительности плечевой артерии» к изменению напряжения сдвига на эндотелий, появилась возможность количественно оценивать динамику ЭЗВД, в основном от 2-х переменных функций: скорости кровотока и изменения диаметра артерии.

Способность ПА к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х подгруппах изменялась однонаправлено. Однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига на фоне 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном была различной. Наибольшее достоверное увеличение чувствительности сдвига на эндотелий наблюдали в подгруппах С1 и D1, где он достиг 20% (р=0,05) через 12 месяцев. Чувствительность артерии к напряжению сдвига в  подгруппе А1 статистически значимо возросла на 13,6% (р<0,05).

Спустя год после лечения карведилолом у  больных подгруппы А1 наблюдалась положительная динамика  содержания в крови ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-, которые снизились в среднем в 1,1-1,3 раза (рис. 27).

Изменениям ЭД сопутствовала динамика  ИА, который статистически значимо уменьшился на 43,5% - через 12 месяцев (р=0,001), в сравнении с исходными показателями в группе, и к концу лечения составил 3,9 у.е. (подгруппа С1). Снижение к 12-месяцам курсовой терапии небивололом  содержания цитокинов было наибольшим в отношении ИЛ-1 (на 29,2%), ИЛ-6 (на 32%), ИЛ-8 (на 25%), ФНО- (на 23%). У больных подгруппы  D1 наблюдалось снижение ТГ - на 25% (р=0,05), в связи с чем ИА  статистически значимо уменьшился на 39,4% (р=0,001), составив к концу лечения 4±0,3 у.е. (р=0,001). При этом, снижение к 12-месяцам курсовой терапии лозартаном содержания цитокинов в крови было наибольшим в отношении ФНО- (на 30%; р=0,05), ИЛ-2 (на 32%; р=0,001)

Таким образом, тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном в процессе 12-месячной профилактической терапии, позволил выявить положительную роль таковых в эволюции ЭД. Возможным механизмом регресса дисфункции эндотелия, на наш взгляд, является улучшение экспрессии эндотелиальной синтазы с восстановлением продукции ингибированного NO. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения отмечена  отчетливая реверсия ЭД ПА, ассоциированной с дефектом эндотелийзависимой вазодилатации у больных ИБС, ассоциированной с II-III ФК ХСН, отягощенной СД типа 2. При этом терапия в течение 12 мес карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном  существенно влияла  на эндотелийнезависимую вазодилатирующую активность ПА.

Полученные в нашем исследовании данные демонстрируют позитивное влияние комбинированной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном на регресс симптомов ХСН, улучшение показателей внутрисердечной и системной гемодинамики, КЖ, а  пониженный уровень содержания цитокинов в крови, значительно коррегировал метаболические нарушения у больных с постинфарктной ДФ сердца, ассоциированной с ХСН II-III ФК (по NYHA), отягощенной СД типа 2.

.

Рис. 27. Влияние 12-месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных ИБС с СД 2 типа на ЭД, динамику напряжения сдвига на эндотелий и  иммуно-метаболические показатели (* - р=0,05, ** - р=0,01 – в сравнении до лечения внутри группы).

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II – III ФК по NYHA) диагностируется повышение провоспалительных  цитокинов: ИЛ-1 на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%,  ИЛ-8 на 180%, ФНО- – на 78%. У больных ИБС, отягощенной СД типа 2, установлено статистически значимое увеличение (р=0,05–0,001) IgA, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ и повышенное содержание цитокинов в крови, в сравнении с донорами.

2. Установлено, что 12-месячная терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных ИБС с тяжелой ХСН и со  сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%). Она обеспечивала регресс клинической симптоматики СН, способствовала уменьшению ремоделирования и увеличению ФВ ЛЖ на 7,4%, а также статистически значимому (р=0,05) увеличению ТФН  на 39%,  улучшению КЖ на 23%, снижению риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий на 44%.

3. Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом в индувидуально подобранных дозах, способствовала статистически значимому (р=0,05–0,001) снижению содержания цитокинов в крови: ИЛ-1 - на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%,  ИЛ-8  - на 7% и  ФНО- – на 31%.

4. Установлено, что курсовое назначение иммунотропных препаратов нового поколения полиоксидония (в дозе 6 мг/сут) или рекомбинантного rИЛ-2  (в дозе 5 млн МЕ/сут) при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН карведилолом не вызывало негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических и инотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН указанных иммунотропных препаратов существенно (р=0,05–0,001) снижало  содержание цитокинов в крови: ИЛ-1 - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%,  ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО- – на 43-50%, ЦИК – в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза. При этом физическоая толерантность повышалась  на 39-68%, а КЖ улучшалось  на 25-45%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составило 42,7-47,6% (р=0,01).

5. Установлено, что 12-месячная курсовая терапия новым суперселективным β1–адреноблокатором с дополнительным NО–модулирующим действием небивололом (в средней дозе 6,25±1,25  мг/сут) у больных ИБС, отягощенной СД  типа  2 обеспечивала эффективный контроль АГ, снижая АДс на 12,5-21,5% (р=0,01-0,001), предотвращая ремоделирование ЛЖ, оказывая кардиопротективное действие и  повышая ТФН на фоне метаболической нейтральности, не ухудшая показатели липидного и углеводного обмена.

6. Показано, что у больных с СД типа 2 курсовое 12-месячное лечение небивололом оказывало статистически значимое иммуносупрессивное влияние, проявившееся ингибированием исходно повышенного содержания цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-, – на 23-32% (p=0,001) и уменьшая содержание IgA - на 34,5% (p=0,01). Риск совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий снизился на  20,4% (р=0,01).

7. Установлено, что комбинированная 12-месячная терапия небивололом с иммуномотропными препаратами полиоксидонием (в дозе 0,06 г) или rИЛ-2  (в дозе 5 млн ЕД) у больных ИБС, отягощенной СД типа 2  статистически значимо (р=0,01-0,001) снижала уровнь цитотоксических клеток (CD3+/CD8+), уровнь IgA (р=0,001) - на 50-52,5%, Ауто-АТ к КЛ (р=0,001) - на 56-64% и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-) - на 30,6-58,6% (р=0,001). Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 31,8-33,8% (р=0,001).

8. Профилактическая терапия БРА лозартаном в течение 12-месяцев (в дозе 75 ± 2,5 мг/сут) у больных ИБС с СД  типа 2 улучшала ТФН и КЖ, не вызывая негативных изменений внутрисердечной гемодинамики, липидного и углеводного обменов, уменьшала активацию аутоиммунного процесса, статистически значимо снижая уровень IgA (р=0,001) - на 42% и уменьшая содержание цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) - на 14,6%-30%. Снижение риска совокупной вероятности неблагоприятных кумулятивных коронарных событий по сравнению с пациентами, принимавшими базовую антиишемическую терапию без БАБ, составляло 25,3% (р=0,01).

9. Установлено, что для оценки характера изменений иммунного профиля и  надежного контроля за эффективностью антиишемической и метаболической терапии, а также для прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных с постинфарктной ДФ миокарда, ассоциированной с ХСН отягощенной СД  типа 2, информативной является оценка содержания цитокинов, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ в крови.

10. Применение комбинированной курсовой 12-месячной терапии карведилолом и эналаприлом, небивололом, лозартаном у больных СД типа 2, отягощенной ИБС с ХСН (II–III ФК по NYHA), способно обеспечить регресс эндотелиальной дисфункции ПА, оказывая положительное влияние на иммуно-метаболические показатели, способствуя улучшению качества жизни и снижению риска развития неблагоприятных клинических  событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИБС, отягощенной СД и умеренно выраженной ХСН (II–III ФК) со сниженной ФВ ЛЖ, имеет место повышенное содержание в крови провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,  ФНО-, ЦИК, и Ауто-АТ к КЛ. Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения соответствующих групп пациентов с ХСН может быть объективным высокочувствительным маркером прогрессирования заболевания, тяжести метаболических нарушений углеводного обмена, а также показателем эффективности фармакологической терапии.

2.  У больных  ИБС с постинфарктным ремоделированием ЛЖ, осложненным умеренной ХСН -  1-, 1-2-адреноблокада препаратом нового поколения карведилолом (с дополнительным вазодилататорным и антипролиферативным эффектами) в индувидуально подобранной дозе безопасна и эффективна для длительной (12-мес) вторичной профилактики проявлений сердечной недостаточности в качестве кардиопротективного средства, обеспечивая статистически значимое снижение избыточной активации цитокинов сыворотки, регресс дисфункции эндотелия и симптомов диастолической дисфункции сердца.

3.  У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ с тяжелым течением ХСН с низкой ФВ (<30%) рациональна и безопасна длительная (6, 12 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,5  мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 14±6 мг/сут.

4. У больных СД типа 2, отягощенного ИБС, профилактическая метаболическая и  антиишемическая терапия суперселективным β1-адреноблокатором нового поколения c NO-модулирующим действием небивололом в индивидуально подобранной дозе (6,25±1,25 мг/сут) безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики проявлений метаболического синдрома, статистически значимо снижает цитокиновую активацию, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

5. У больных ИБС и АГ, отягощенной СД типа 2 с умеренной СН, терапия БРА лозартаном в индивидуально подобранной дозе (75±2,5 мг/сут) безопасна для длительной вторичной профилактики миокардиальной недостаточности,  эффективно обеспечивает контроль за гемодинамикой, не оказывая, при этом, отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

6. У больных СД типа 2, отягощенной ИБС с умеренной СН иммунотропная терапия полиоксидонием или  rИЛ-2 способствует снижению содержания цитокинов в крови – на 14,7-63,9%, ЦИК – на 7-22,6%, Ауто-АТ к КЛ – на 63,6-69,6%, не оказывая отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен.

 

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Болотская Л.А. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс СН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца// Кардиология, 2004. - №9 – С.51-57.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В., Малахович Е.В., Мамчур С.Е.).
  2. Болотская Л.А. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина, 2004. - №8 – С.15 - 20.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Пушникова Е.Ю., Караман Н.В.).
  3. Болотская Л.А. Антиишемическая эффективность эндоваскулярного стентирования при первичной стенокардии и у больных после коронарного шунтирования // Бюллетень СО РАМН, 2005. - №2 (116) – С.31 - 37.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Карпов Р.С., Караман Н.В.)
  4. Болотская Л.А. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метапролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией сердца// Клиническая медицина, 2005. - №4 – С.56-59.(соавт. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Степачева Т.А. и др.)
  5. Болотская Л.А. Отдаленные результаты коронарного шунтирования у больных сахарным диабетом 2-го типа // Вестник Российской АМН, 2006. - №6 – С.27 - 30.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова А.В.).
  6. Болотская Л.А. Влияние атерогенной дислипопротеинемии на состояние коронарного русла, проходимость коронарных шунтов после хирургичечкой реваскуляризации и гиполипидемическая эффективность длительной (12-36 мес) вторичной профилактики их ингибитором ГМК КОА-редуктазы симвастатином // Сибирский медицинский журнал, 2006. - №2 – С.12-20.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Кузнецова А.В., Карпов Р.С., Шилов С.Н., Лукинов А.В., Гзогян М.Н.).
  7. Болотская Л.А. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Иммунология, 2008. - Т.29, №1 – С.44 - 50.(соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Степачева Т.А., Кузнецова А.В., Маслов А.П., Франц М.В.).
  8. Болотская Л.А. Cупрессивное влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина на уровень провоспалительных цитокинов, аутоантител к кардиолипину в крови и сердечную недостаточность // Кардиология, 2008., №8 – С.34 - 40.(соавт. Тепляков А.Т., Караман Н..В., Степачева Т.А. и др.).
  9. Болотская Л.А. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью // Терапевтический архив, 2008., №11 – С.52 - 57.(соавт. Тепляков А.Т., . Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Вдовина Т.В., Шилов С.Н., Кузнецова А.В.).
  10. Болотская Л.А. Особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ишемической болезнью сердца, сочетающейся с метаболическим синдромом, и модулирующее влияние небиволола для их коррекции // Терапевтический архив, 2008., №12 – С.44 - 52.(соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Кузнецова А.В.)
  11. Болотская Л.А. Иммуномодулирующие, метаболические и кардиопротективные влияния блокатора АТ 1 ангиотензиновых рецепторов лозартана у больных ИБС с сахарным диабетом типа 2. Терапевтический архив, 2009 №3, с.62-69. (Соавт.: Тепляков А.Т., Маянская С.Д., Вдовина Т.В. и др.).
  12. Болотская Л.А. Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии провоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов – Тюмень, 2004. – С. 52 - 53. (соавт. Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина А.В., Шилов С.Н., Левшин А.В.).
  13. Болотская Л.А. Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов – Тюмень, 2004. – С. 90 - 91. (соавт. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т., Степачева Т.А. и др.).
  14. Болотская Л.А. Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // XI Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием актуальные вопросы кардиологии: Тезисы докладов – Тюмень, 2004. – С.139 - 140. (соавт. Тепляков А.Т., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Степачева Т.А., Караман Н.В., Синицина А.В., Шилов С.Н).
  15. Болотская Л.А. Супрессивное влияние -адреноблокатора карведилола на уровень ФНО-, ИЛ-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью  // Российский конгресс кардиологов, ГУ НИИК СО РАМН: Тезисы докладов – Томск, 2004. – С. 483. (соавт. Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Вдовина Т.В., Дибиров М.М., Маянская С.Д., Шилов С.Н., Караман Н.В., Торим Ю.Ю.).
  16. Болотская Л.А. Артериальная гипертензия с метаболическим синдромом: антигипертензивная эффективность и иммуномодулирующие влияния небиволола // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции – Томск, 2006. – С. 17. (соавт. Вдовина Т.В., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Караман Н.В., Дибиров М.М., Вихарев В.И., Маслов А.П., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю.).
  17. Болотская Л.А. Опыт курсовой антигипертензивной терапии блокатором АТ1-рецептора ангиотензина II эпросартаном малеатом у больных с умеренной артериальной гипертензией и сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции – Томск, 2006. – С. 87. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Вдовина, Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Левшин А.В., Торим Ю.Ю., Вихарев В.И., Пушникова Е.Ю., Маслов А.П.).
  18. Болотская Л.А. Антигипертензивная эффективность, кардиопротективные и метаболические влияния селективного β1-адреноблокатора небиволола у больных с сахарным диабетом // Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы: материалы конференции – Томск, 2006. – С. 89. (соавт. Тепляков А.Т., Сапожникова Т.Н., Степачева Т.А., Терентьева С.В., Кузнецова А.В., Торим Ю.Ю., Вдовина Т.В., Пушникова Е.Ю., Дербенева Н.В., Маслов А.П.).
  19. Болотская Л.А. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ассоциированной с ХСН // Окружная  научно-практическая конференция: Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии: тезисы докладов – Ханты-Мансийск, 2006. – С.37 - 39. (соавт. Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Караман Н.В.)
  20. Болотская Л.А. Влияние 6-месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, ассциированный с мягкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью // Окружная  научно-практическая конференция: Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в кардиологии: тезисы докладов – Ханты-Мансийск, 2006. – С.28 - 30.(соавт. Дибиров М.М., Караман Н.В., Старков В.И., Вдовина Т.В.).

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АДГ – антидиуретический гормон

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II

АТ – антитела

АII – ангиотензин II

Ауто-АТ – ауто антитела

БАБ – блокаторы -адренорецепторов

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВЭМ – велоэргометрия

ДФ - дисфункция

ЕОК – Европейское общество кардиологов

ЗСН – застойная сердечная недостаточность

иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИА – индекс атерогенности

ИЛ- интерлейкин

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ – индекс массы тела

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИР – инсулинорезистентность

ИРИ – иммунорегуляторный индекс

КДР – конечно-диастолический размер

КЖ – качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КСР – конечно-систолический размер

КЛ - кардиолипин

КМЦ - кардиомиоцит

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – липопротеиды

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

МС - метаболический синдром

НТГ – нитроглицерин

ОБ – окружность бедер

ОКЖ – оценка качества жизни

ОТ – окружность талии

ОХ – общий холестерин

ПА-плечевая артерия

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СГ – сердечный гликозид

СД  - сахарный диабет

СН – сердечная недостаточность

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТФН – толерантность к физической нагрузке

ФВ – фракция выброса

ФНО – фактор некроза опухоли

ФП – фибрилляция предсердий

ФК – функциональный класс

ХС – холестерин

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ- электрокардиограмма

Эхо-КГ – эхокардиография

HbA1c – гликозилированный гемоглобин

IgA, IgM ,  IgG – иммуноглобулин А, М, G

rИЛ- рекомбинантный интерлейкин




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.