WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

УДК:  616.127-005.8-06:616.1-084

Джаиани Нино Амирановна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ,

ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

 

14.00.06 – «Кардиология»

Автореферат

диссертации  на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор  Терещенко Сергей Николаевич

Официальные оппоненты: 

Академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор  Мартынов Анатолий Иванович

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор  Маколкин Владимир Иванович

Доктор медицинских наук,

профессор  Небиеридзе Давид Васильевич

Ведущая организация:

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»

Защита  состоится «___»  _________2008г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

(по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета

(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_____» ________________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                 Р.И. Стрюк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. Инфаркт миокарда (ИМ), несмотря на очевидные достижения последних десятилетий в области изучения его патогенеза и терапии, остается одним из прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Ежегодно в России от ИМ умирает более 65 тысяч человек. По данным Росстата в 2006 году смертность у больных ИМ составила 35% (без учета выписанных пациентов). У больных, перенесших ИМ, риск внезапной смерти в 4-6 раз превышает данный риск в общей популяции, а в течение ближайшего года после диагностированного ИМ умирает 25% мужчин и 38% женщин (Heart Disease and Stroke Statistics2007 Update). Прогноз больных ИМ определяется как возрастом, наличием сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца (ИБС) в анамнезе, так и локализацией ИМ, осложнениями в остром периоде, а также проводимой в этот период терапией (Morrow D.A.,  2000).

  Принципиально важным у пациентов с ИМ является определение уже в первые сутки заболевания возможного риска будущих сердечно-сосудистых осложнений. Это позволяет интенсифицировать терапевтическую стратегию, направленную на профилактику указанных событий. Немаловажное значение в оценке данного риска имеют такие маркеры, как факторы воспаления и генетические детерминанты нежелательных сердечно-сосудистых событий. На сегодняшний момент общепризнанным является роль воспаления в патогенезе атеросклероза и влияние его на сердечно-сосудистые события (Ross R., 1999). Перспективным является не только изучение влияния маркеров воспаления, в том числе, макрофагального белка воспаления - 1 (МБВ- 1 ), на развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМ, но и оценка динамики этих маркеров на фоне ранней терапии острого инфаркта миокарда (ОИМ) статинами, учитывая плейотропные эффекты этих препаратов.

Индикатором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летальности у больных ИМ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) сегодня признан высокий уровень мозгового натрийуретического пептида (МНП)(N-концевой предшественник МНП - NT-proBNP) (Wang T., 2004; Maisel A., 2002). У больных ОИМ актуальным является как выявление значимости МНП в развитии сердечно-сосудистых осложнений, так и оценка с его помощью эффективности проводимой терапии.

В настоящее время кардиологи располагают широким спектром фармакологических средств  терапии ОИМ, в том числе, препаратами, влияющими на дальнейшее течение заболевания: общеизвестна позитивная роль тромболитической терапии (ТЛТ), бета-адреноблокаторов (ББ), антиагрегантов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в ведении данного контингента. С точки зрения улучшения показателей выживаемости привлекательны также позиции кардиоселективного ББ ультракороткого действия эсмолола. Препарат изучался у пациентов ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (Kirshenbaum J.M., 1998). Перспективным является изучение раннего парентерального применения препарата у больных ОИМ с явлениями острой сердечной недостаточности (ОСН) (Killip II) с переводом пациентов для дальнейшей терапии на селективные ББ (метопролола сукцинат). Представляет большой научный и практический интерес изучение эффективности ингибиторов АПФ у больных ОИМ с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и роли МНП как критерия эффективности терапии, а также  исследование клинических и гемодинамических данных больных ИМ на фоне приема данных препаратов в зависимости от полиморфизма гена АПФ.  Интерес представляют такие схемы терапии, как применение триметазидина в остром периоде ИМ, особенно у пациентов с СД. Привлекательны работы, свидетельствующие об эффективности применения липидснижающей терапии в ранние сроки ОИМ. Является актуальным оценка возможности использования одного из наиболее эффективных статинов – розувастатина – у больных ОИМ уже с 1-х суток заболевания.

Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров и активации МНП для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной на­учно-практической задачей.

Цель исследования

  Изучить прогностическую роль мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), воспалительных и генетических маркеров в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда и оценить возможность профилактики данных осложнений с помощью  современных фармакотерапевтических средств.

Задачи исследования

  1. Оценить риск развития сердечно-сосудистых событий в раннем и отдаленном периодах ИМ в зависимости от исходного уровня  МНП (NT-proBNP), а также с помощью динамики данного пептида изучить эффективность проводимой терапии больных ИМ.
  2. Изучить прогностическую роль маркеров воспаления  в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИМ.
  3. Определить связь полиморфизма генов АПФ, ангиотензиногена (АТГ), МНП (NT-proBNP) с прогнозом ИМ.
  4. Изучить влияние ранней терапии кардиоселективными ББ на течение и прогноз ИМ с признаками ОСН.
  5. Оценить эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и исследовать влияние препарата на клинико-гемодинамические данные в зависимости от полиморфизма гена АПФ.
  6. Изучить динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ИМ при раннем применении розувастатина.
  7. Определить влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ИМ у больных СД 2 типа.
  8. Разработать рекомендации по усовершенствованию  профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМ.

Научная новизна.

Продемонстрирована ассоциация высоких уровней воспалительных маркеров (C-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-), интерлейкина 6 (ИЛ-6), МБВ- 1 , фибриногена) в первые сутки ОИМ с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода. Впервые показано, что показатели МБВ- 1 исходно были более высокие у пациентов с III  и  IV ФК ХСН, оцененной на 7-е сутки ОИМ, у больных с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде, у пациентов с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий. У больных ОИМ исходно повышенный уровень МНП (NT-proBNP) является предиктором ближайшего и отдаленного прогноза этих пациентов. Впервые у больных, перенесших ИМ, с ранним развитием ХСН получены данные о распределении генотипов гена АПФ и АТГ (Т174М полиморфизм) в сравнении с пациентами без клинических признаков ХСН в короткие сроки после ОИМ. Не обнаружено ассоциации между I/D и Т174М полиморфизмом с развитием ХСН у данного контингента больных. Показаны более выраженные нарушения сократительной функции миокарда у носителей DD генотипа гена АПФ и М аллеля гена АТГ. Выявлена связь DD генотипа гена АПФ с тяжестью ХСН. Впервые продемонстрирована ассоциация М аллеля гена АТГ у пациентов с ИМ с неблагоприятным течением ХСН. Впервые изучено распределение генотипов гена МНП у больных ИМ.

Впервые изучена эффективность  применения ББ эсмолола в терапии ОИМ с явлениями ОСН (Killip II) с переходом на терапию метопролола сукцинатом. Показано, что раннее применение эсмолола приводит к регрессу симптомов ОСН, снижению частоты летального исхода. Продемонстрировано позитивное влияние непрерывной терапии указанными ББ на течение и прогноз как раннего, так и отдаленного периода ИМ.

Впервые оценена возможность применения розувастатина с 1-х суток ОИМ, показано отсутствие на ранних сроках рецидивов ИМ и летальных исходов. Впервые изучена клиническая эффективность применения триметазидина в комплексной терапии ОИМ на фоне СД 2 типа. Применение препарата приводит к быстрому достижению пиковой активности МВ фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и ее более раннему снижению, а у больных без ТЛТ достоверно уменьшает величину массы некроза миокарда.

При исследовании влияния периндоприла на показатели систолической и диастолической функции  у больных ИМ с фракцией выброса (ФВ) менее 40% показано отсутствие достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение отмечено уже к концу 2-й недели терапии. Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено в конце года исследования.

Практическая значимость результатов работы.

  Полученные данные позволяют выделить среди больных ИМ группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка  уровня МНП позволяет определить тяжесть ОСН  и ХСН, степень риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами. Исследование СРБ,  ФНО-, ИЛ-6, МБВ- 1 , а также фибриногена у больных ОИМ дает возможность определить вероятность развития ранней постинфарктной стенокардии,  рецидивов ИМ, тяжесть ХСН в дальнейшем, вероятность повторных госпитализаций пациентов и летального исхода.

  У больных ИМ исследование полиморфизма генов АПФ и АТГ позволяет выделить контингент лиц с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности. Определение вышеуказанных маркеров также дает возможность подобрать адекватную терапию и интенсифицировать лечение, в том числе ингибиторами АПФ, ББ, статинами.

Применение селективного ББ эсмолола у больных ОИМ с ОСН II (Killip) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината позволяет снизить частоту прогрессирования сердечной недостаточности (СН) и летального исхода в постинфарктном периоде.

Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%): быстрое достижение целевой дозы препарата и соответственно терапевтического эффекта улучшает качество жизни и общее состояние больных, что согласуется с динамикой уровня МНП (NT-proBNP).

Ранняя терапия ИМ розувастатином наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом показала значимое снижение маркеров воспаления, а также отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе лечения. 

Назначение цитопротектора триметазидина с первых суток ИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов СН.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента и ангиотензиногена, а также исходного уровня маркеров воспаления и мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОИМ и эффективности терапии.
  2. Ранняя терапия кардиоселективными бета-адреноблокаторами оказывает позитивное влияние на течение и прогноз ИМ, осложненного ОСН II класса (Killip).
  3. При раннем применении ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ целевая доза препарата достигается быстро, отмечается значимое снижение тяжести ХСН уже к 3-й неделе терапии, а также улучшение качества жизни пациентов, что ассоциируется с нормализацией уровня МНП (NT-proBNP).
  4. Ранняя терапия розувастатином у больных ИМ позитивно влияет на течение постинфарктного периода, что ассоциируется с динамикой маркеров воспаления.
  5. У больных ИМ и СД 2 типа назначение триметазидина с первых суток приводит к снижению частоты эпизодов стенокардии  и тяжести ХСН. Препарат у пациентов без ТЛТ способствует значимому уменьшению величины зоны некроза миокарда.

  Внедрение. Материалы диссертации используются с 2004 года в лечении больных ОИМ в кардиореанимационном и кардиологическом отделениях ГКБ  №68 г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента РФ, лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава и городской клинической больницы № 68 г. Москвы  22 июня 2007 г.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, в том числе 9 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.),  утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главе книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).

  Сообщения по теме диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей городской клинической больницы № 68, на VI Ежегодной конференции общества  специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005», Москва; на II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 2007; на II конгрессе Общероссийской общественной организации «Общество специалистов по сердечной недостаточности», Москва, 2007.

  Структура и объем работы. Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 401 источник, из них 41 отечественный и  360 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 61 таблицей и  51 рисунком.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.  Работа представляла собой проспективное исследование больных, поступивших в  ГКБ № 68 г. Москвы с ОИМ. В исследование отбирались больные ОИМ с подъемом сегмента ST в первые 24 ч после начала клинической симптоматики.  Включались пациенты обоего пола в возрасте от 30 до 88 лет. Критериями исключения из исследования являлись: ИМ давностью более  24 часов, выраженные нарушения ритма и проводимости, хронические обструктивные заболевания легких среднетяжелого и  тяжелого течения, ОСН  IV класса (Killip), больные с острым нарушением мозгового кровообращения (в течение 6 месяцев), заболеваниями печени, в том числе, в активной фазе, с выраженными нарушениями функции почек, онкологическими заболеваниями, клиническими и лабораторными признаками наличия воспаления. В результате скрининга больных в соответствии с критериями было включено 618 больных. Отказов от лечения в процессе всего периода наблюдения не было. До конца наблюдения дошли 545 пациентов. Клиническая характеристика пациентов представлена в таб. 1:

Таблица № 1

Клинико-демографическая характеристика больных

Признак

n

%

Мужчины/Женщины

356/262

57,6/42,4

Средний возраст

62,86±2,18

ИМ в анамнезе:

167

27


Локализация ИМ:  -  передний

-  задний 

391

227

63,3

36,7


ХСН в анамнезе

171

27,7


Гипертоническая болезнь

445

72


Сахарный диабет 2 типа

76

52,4

Рандомизированные больные наблюдались в течение 12 месяцев, включая госпитальный этап, длительность которого в среднем составлял 21 день В исследованиях использованы следующие препараты: эсмолол («Baxter»), метопролола сукцината – метопролол CR/XL  (Беталок ЗОК, «AstraZeneca»), периндоприл (престариум, «Servier»), розувастатин (Крестор, «AstraZeneca»), триметазидин (Предуктал МВ, «Servier»).

Все пациенты получали стандартную терапию ОИМ, включая нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, тромболитики по показаниям. В зависимости от особенностей терапии и поставленных задач исследование включало следующие группы пациентов:

  • группа, получающая эсмолол в/в в 1-е сутки ОИМ в начальной дозе 25 мкг/кг/мин, с последующей титрацией дозы в течение 24 часов в зависимости от ЧСС и состояния пациентов. За 30 минут до окончания инфузии данной группе перорально назначалась начальная доза метопролола сукцината. Титрация проводилась каждые 3 дня  с учетом ЧСС и/или развития побочных эффектов до максимально переносимой терапевтической дозы. Группу сравнения составили пациенты, получавшие метопролола тартрат 75 г в сутки, атенолол 50 мг в сутки или не принимавших  ББ со 2х-4х суток ОИМ;
  • группа, получающая триметазидин с первых суток ОИМ по 35 мг два раза в сутки. Титрование дозы не проводилось. Группа сравнения состояла из больных ОИМ, не получавших данный препарат;
  • группа, получающая розувастатин 10 мг в первые сутки ИМ дополнительно к стандартной терапии с титрацией при необходимости. Группа сравнения включала пациентов с ОИМ без терапии статинами;
  • группа, получающая  периндоприл в дозе 2 мг с первых суток ОИМ с последующей титрацией. Группу сравнения составили пациенты с ОИМ, получающие каптоприл в начальной дозе 18,75 мг/сут.

При отсутствии признаков непереносимости препаратов лечение в оптимальных индивидуально подобранных дозах продолжали 12 месяцев. За время наблюдения оценивались такие события, как клиническое течение ИМ, частота постинфарктной стенокардии, рецидивы ИМ, появление и/или прогрессирование СН, сроки ее появления, тяжесть симптомов ОСН и ХСН, развитие нарушений ритма, госпитальная и общая летальность.

Больным проводилось определение показателей липидного спектра, МНП (NT-proBNP), маркеров воспаления, картирование МВ фракции КФК и определение массы некроза миокарда, исследование генотипов гена АПФ, АТГ и МНП, ЭКГ, ЭХО-КГ, суточное мониторирование ЭКГ по N. Holter, велоэргометрия. Использовался опросник по качеству жизни, Сиэтловский опросник по стенокардии. Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Роль МНП и маркеров воспаления в оценке прогноза больных ОИМ.

Исследование МНП проводилось на 1-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ, через 6 и 12 месяцев наблюдения. На 21-й день больным выполнялось ЭХО-КГ с оценкой, в том числе показателей систолической функции ЛЖ. Проводился анализ уровня МНП в зависимости от различных клинических данных.

Рис. 1. Динамика уровня МНП у больных ОИМ в течение 12 месяцев.

Как показано на рис.1, исходно уровень МНП у пациентов в 1-е сутки ОИМ более чем в 2 раза был выше показателей здоровой популяции (верхняя граница у здоровых пациентов 250 фмоль/мл). К 21 дню и 6-му месяцу выявлялось значимое снижение МНП в 1,6 и 2,5 раза соответственно от исходных значений (р=0,034 и р=0,022 соответственно), а к 12-му месяцу – в 3 раза (р=0,012), по сравнению с исходными цифрами.





Больные были разделены на группы по уровню МНП на 1-е сутки, равному 250 фмоль/мл. В результате в первой группе (МНП ≤250 фмоль/мл)  средний возраст пациентов был достоверно меньше, чем во второй (МНП >250 фмоль/мл)(р=0,05, r=0,17). У больных старше 60 лет более высокие исходные значения МНП были обусловлены не только естественным ростом возрастной нормы пептида, но и наличием в анамнезе ХСН: в группе с МНП 250 фмоль/мл признаки ХСН до ОИМ имели 81,5% пациентов, а в группе с МНП<250 фмоль/мл – 67,9% (р<0,001). Выявлено достоверное отличие исходных показателей МНП у лиц с СД 2 типа и больных, не страдавших указанной патологией (р=0,028), причем отмечалась прямая корреляционная связь наличия СД с высокими уровнями пептида (r=0,18, р=0,038).

Различались исходные уровни МНП и в зависимости от ранее перенесенного больными ИМ (р=0,019): у пациентов с ИМ в анамнезе уровень пептида составлял 671,2 фмоль/мл, а у лиц без ИМ в прошлом – 513,8 фмоль/мл. Больные с ИМ в анамнезе чаще отмечали признаки ХСН по сравнению с пациентами без ИМ (53,7% и 22,6% соответственно, р=0,026). Поэтому вполне объяснимо, что лица, перенесшие ИМ, имели достоверно более высокие значения МНП. Отмечена связь исходных показателей МНП с клиническими признаками ОСН в 1-е сутки ОИМ. На рис.2 представлена тенденция к росту пептида по мере нарастания тяжести ФК ОСН:

Рис. 2. Исходные значения МНП у пациентов с различным классом ОСН в 1-е сутки ОИМ.

Тяжесть ОСН у обследованных нами пациентов коррелировала с уровнем пептида: r=0,30, р=0,044. При дальнейшем наблюдении за больными при оценке динамики СН на каждом этапе исследования у  пациентов с более тяжелым ФК ХСН (NYHA) отмечались более высокие цифры МНП (рис.3):

* - достоверная разница (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I

Рис. 3. Исследование уровней МНП на различных этапах наблюдения пациентов в зависимости от ФК ХСН.

Анализ частоты развития сердечно-сосудистых событий в зависимости от исходного уровня МНП показал, что исходно высокие уровни пептида коррелировали с появлением и/или нарастанием симптомов СН (рис.4):

Рис. 4. Зависимость сроков развития и/или нарастания явлений СН от исходной концентрации МНП.

Также отмечена прямая корреляция между исходным уровнем МНП и частотой смерти в стационаре и за год наблюдения в целом (рис.5):

Рис. 5. Исходный уровень МНП у умерших и выживших больных на этапе стационарного лечения и за год наблюдения.

Таким образом, исходный уровень МНП у больных с неблагоприятным ранним и отдаленным прогнозом в отношении смертельного исхода примерно в  2 раза превышал показатели пациентов, выживших в течение года наблюдения.

Исходные значения МНП, а также наличие СД 2 типа и тяжесть ОСН достоверно коррелировали с показателем летальности у больных ОИМ (таб.2):

Таблица 2

Корреляционная связь  между некоторыми лабораторными и клиническими данными пациентов ОИМ и показателем летальности

r

р

МНП исходно

0,37

<0.05

Тяжесть ОСН (класс Кillip) исходно

0,34

<0.05

Возраст

0,11

>0,05

Креатинин исходно

0,21

>0,05

Наличие СД 2 типа

0,30

<0.05

Таким образом, исходный уровень МНП является маркером как краткосрочного, так и долгосрочного прогноза у лиц с ОИМ. Исследование выживаемости больных в зависимости от исходного значения МНП продемонстрировало достоверно более неблагоприятные показатели у лиц с уровнем пептида более 700 фмоль/мл (рис.6):

Итак, МНП предоставляет уникальную клиническую информацию, не только позволяющую диагностировать и оценить тяжесть СН, но и стратифицировать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОИМ.

  Исследование маркеров воспаления (СРБ, ФНО-, МБВ-1, фибриноген, IL-6) проводилось исходно (1-е сутки ОИМ), на 21-й день и через 12 месяцев наблюдения. Впервые нами изучался у больных с ОИМ МБВ-1. Исходно все изучаемые маркеры были достоверно повышены (р<0,05), в дальнейшем претерпевали изменения с тенденцией к снижению к 21-му дню и  12 месяцам наблюдения (рис.7). При анализе уровней ФНО-, ИЛ-6, СРБ, МБВ-1 (исследованных на 1-е сутки ОИМ)  в зависимости от ФК ХСН, оцененной на 7е сутки ИМ, были получены статистически достоверные отличия (рис.8). Согласно представленным данным значимая разница выявлялась по уровню МБВ-1  у лиц с I ФК по сравнению с пациентами с III и IV ФК ХСН (р=0,04).

Рис.7. Динамика маркеров воспаления за 1 год наблюдения (ФНО-, ИЛ-6 и МБВ-1 представлены в пг/мл, СРБ в мг/л,  фибриноген в мг/дл).

  * - достоверная разница  больных с ФК III (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I, II

  ** - достоверная разница больных с ФК IV (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I, II

  *** - достоверная разница больных с ФК III (р<0,05) по сравнению с больными с ФК I

  **** - достоверная разница больных с ФК IV (р<0,05) по сравнению с больными с ФКI- III

  ***** - достоверная разница больных с ФК IV (р<0,05) по сравнению с больными с ФКI

 

Рис. 8. Уровень маркеров воспаления в 1-е сутки ОИМ и ФК  ХСН на 7-е сутки.

  Следует отметить, что у больных ИМ высокие уровни ФНО-, ИЛ-6 и СРБ ассоциировались с более тяжелым ФК ХСН: достоверно отличались уровни ФНО- и ИЛ-6 у пациентов с ФК III по сравнению с больными с ФК I, II (р<0,05), а также у лиц с ФК IV по сравнению с больными с ФК I, II (р<0,05). По уровням СРБ отмечалась  аналогичная тенденция: у пациентов с ФК III и IV уровень маркера отличался значимо от показателей у лиц с ФК I- II. Необходимо отметить, что уровни СРБ у больных с ФК III и IV между собой имели также достоверные отличия (р<0,05). Эти результаты подтверждают данные о значительном  вкладе активации маркеров воспаления в патогенезе СН.

При анализе течения постинфарктного периода отмечена связь изучаемых маркеров воспаления с  сердечно-сосудистыми событиями. Так, уровни ИЛ-6 на 1-е и 21-у сутки ОИМ были значимо выше у пациентов с частыми приступами стенокардии в раннем постинфарктном периоде в отличие от больных с редкими приступами или отсутствием таковых (5,1 пг/мл против 3,8 пг/мл и 4,5 пг/мл против 3,5 пг/мл соответственно; р<0,05, r=0,43 и р<0,05, r=0,53 соответственно).        Такая же закономерность на 1-е сутки ОИМ наблюдалась по уровню МБВ-1  (рис.9):

Рис. 9. Уровень МБВ-1  на 1-е сутки ОИМ в зависимости от течения стенокардии в раннем постинфарктном периоде.

Повышенные уровни МБВ-1 и фибриногена в 1-е сутки ассоциировались с повторными госпитализациями в течение года наблюдения по поводу сердечно-сосудистых событий (ОКС, декомпенсации ХСН, пароксизмы мерцательной аритмии, ТЭЛА). Также уровень фибриногена на 1-й день ОИМ был ассоциирован с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде (r=0,404, p=0,041).

Исходно уровень СРБ на 1-е сутки ОИМ у лиц с рецидивом ИМ  и без рецидива (сроки рецидива колебались в пределах от 5 до 17 дней) достоверно не различались (р=0,079)(см. рис.10):

Рис. 10. Уровень СРБ на 1-е и 21-е сутки ОИМ и рецидивы ИМ.

Однако при анализе на 21-е сутки уровень СРБ был  значимо выше у пациентов с рецидивом ИМ (р=0,048), хотя корреляционный анализ взаимосвязи не выявил между данными показателями (r=0,012, p=0,950).

Суммируя результаты исследования, следует сказать, что ОИМ сопровождается повышенным выбросом маркеров воспаления: СРБ, ФНО-, ИЛ-6, МБВ-1, а также фибриногена.  При этом более высокие уровни ассоциируются с тяжелым течением ОИМ и с неблагоприятным прогнозом раннего и отдаленного постинфарктного периода. Повышенные уровни маркеров на 1-е сутки могут быть предвестниками не только повторной дестабилизации атеросклеротической бляшки и рецидива острого коронарного синдрома, но и предиктором прогрессирования ХСН, повторных госпитализаций и смерти у больных, перенесших ИМ. В таб. 3 представлены данные корреляционного анализа показателя летальности и маркеров воспаления и МНП. Показано, что исходные значения МНП, а также ФНО-, ИЛ-6 и МБВ-1 имеют достоверную прямую корреляционную связь с показателем летальности у больных ОИМ.

Таблица 3

Корреляционная связь  между исходным уровнем маркеров воспаления и МНП и показателем летальности

r

р

МНП

0,62

<0,05

ФНО-

0,46

<0,05

ИЛ-6

0,39

<0,05

СРБ

0,19

>0,05

МБВ-1

0,30

<0,05

Фибриноген

0,08

>0,05

Полиморфизм гена АПФ, ангиотензиногена и мозгового натрийуретического пептида у больных ИМ.

       Изучалось влияние гена АПФ и АТГ на развитие различных сердечно-сосудистых осложнений, в том числе, ХСН, поэтому пациенты были разделены на группы больных без клинических признаков ХСН (I группа) и с ХСН II-IV ФК по  NYHA, осложнившей ИМ (II группа). Характеристика групп представлена в таблице 4. 

Таблица 4

Клинико-демографическая характеристика исследуемых групп

Признак

Группа I

(n – 60)

Группа II

(n – 60)

р

n

%

n

%

Мужчины

47

78,3

51

85,0

нд

Женщины

13

21,7

9

15,0

нд

Средний возраст

61,2±1,36

59,0±1,29

нд

Локализация ИМ: - передний

- задний

38

22

63,4

36,6

41

19

68,3

31,7

нд

нд

Тяжесть ХСН:

- II ФК

- III ФК

- IV ФК

16

35

9

26,7

58,3

15,0

<0,0001

<0,0001

<0,0001

Мерцательная аритмия

1

1,7

9

15,3

<0,01

Фракция выброса, %

42,3±0,65

30,3±0,76

<0,001

Фоновые заболевания:

Гипертоническая болезнь

Сахарный диабет 2 типа

37

7

61,7

11,7

33

11

55,0

18,3

нд

нд

  Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ в I и II группе была одинаковой. Следовательно, полиморфизм этих генов не влиял на развитие ХСН у больных ИМ. У обследованных пациентов генотип ММ гена АТГ не выявлялся.

Полиморфизм гена АПФ был ассоциирован с тяжестью ХСН (таб. 5):

Таблица 5

Распределение генотипов гена АПФ в зависимости от ФК ХСН

Генотип

Функциональный класс ХСН (NYHA)

ФК II (n=16)

ФК III (n=35)

ФК IV (n=9)

II

31,3%

22,9%

11,1%

ID

37,4%

34,2%

22,2%

DD

31,3%

42,9% *

66,7% **

* - различие с II (ХСН III ФК):  р=0,06297; **  - различие  с II  (ХСН IV ФК): р<0,05.

Среди пациентов с III и  IV ФК ХСН чаще встречались лица с генотипом DD (42,9% и 66,7% соответственно), причем различия у гомозигот по аллелю D с ХСН IV ФК с гомозиготами по I аллелю были достоверными (р<0,05). При исследовании частоты появления или нарастания симптомов ХСН у всех 120 обследованных больных ИМ за год среди лиц с ID и DD генотипами ухудшение отмечалось чаще (рис. 11):

* - различия с генотипом  II: р<0,05; **- различие с  с генотипом  II: р<0,0001.

Рис. 11. Частота появления или нарастания симптомов ХСН у больных ИМ в зависимости от полиморфизма гена АПФ.

Следует сказать, что в группе исходно без явлений ХСН пациенты с генотипом ТМ чаще госпитализировались по поводу нестабильной стенокардии (38,1%), чем лица с ТТ генотипом (12,8%)(р<0,05).  Во 2-ой группе ТМ полиморфизм был связан с более частыми госпитализациями по поводу декомпенсации ХСН (28,6% против 8,1%, р<0,05). По другим сердечно-сосудистым событиям различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ и  АТГ получено не было.

При анализе показателей ЭХО-КГ получены ассоциации генотипа DD гена АПФ и генотипа ТМ гена АТГ с более низкой ФВ ЛЖ (рис. 12):

Рис.12. Показатель ФВ у больных ИМ с ХСН II-IV в зависимости от генотипов гена АПФ и АТГ.

  Впервые проводился анализ полиморфизма гена МНП у больных ИМ.  Достоверных различий по преобладанию того или иного генотипа у больных ИМ без явлений ХСН и с ХСН II-IV  получено не было (таб. 6).

Таблица 6

Частота распределения генотипов гена МНП у больных ИМ

Без признаков ХСН

n-76

С ХСН II-IV

n-72

Контроль

  n-50

р

Генотип СС

21 (27%)

17 (24%)

16 (32%)

нд

Генотип СТ

40 (53%)

42 (58%)

26 (52%)

нд

Генотип ТТ

15 (20%)

13 (18%)

8 (16%)

нд

Распределение полиморфизма соответствовало распределению в группе здоровых лиц без наличия сердечно-сосудистой патологии. Не обнаружено каких–либо ассоциаций полиморфизма гена МНП с течением ИМ.

Таким образом, DD генотип гена АПФ у больных ИМ ассоциирован с тяжестью ХСН, более низким уровнем ФВ по данным Эхо-КГ, а также прогрессированием симптомов ХСН и частыми госпитализациями по поводу недостаточности кровообращения (НК). ТМ генотип гена АТГ ассоциирован с частыми госпитализациями по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более худшими показателями ФВ.

 

Влияние медикаментозной терапии на прогноз больных ОИМ, оценка эффективности терапии в зависимости от генетических факторов, маркеров воспаления и уровня мозгового натрийуретического пептида.

  Влияние ранней терапии селективными бета-адреноблокаторами эсмололом и метопролола сукцинатом на течение постинфарктного периода у больных ОИМ.

В исследование включено 60 пациентов с острым ИМ давностью до 24 часов, осложненным ОСН (Killip II).Средний возраст составил 62,72± 12,7 лет. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначения ББ: 1-я группа (30 пациентов) получала эсмолол внутривенно в 1-е сутки ОИМ в начальной дозе 25 мкг/кг/мин, с последующей титрацией в течение 24 часов в зависимости от ЧСС и состояния пациентов. За время инфузии средняя доза Э составила 37 мкг/кг/мин. За 30 минут до окончания инфузии данной группе перорально назначалась начальная доза метопролола сукцината. Титрация дозы проводилась каждые 3 дня  с учетом ЧСС и/или развития побочных эффектов до максимально переносимой терапевтической дозы, средняя доза метопролола сукцината  в исследуемой группе составила 118,97 мг 1 раз в сутки; 2-я группа – группа сравнения – это 30 пациентов, получавших метопролола тартрат 75 г в сутки (22 больных), атенолол 50 мг в сутки (5 пациентов) или не принимавших  ББ. В обеих группах пациенты получали стандартную терапию при ИМ. Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим данным: по полу, возрасту, локализации ИМ, наличию ГБ, СД 2 типа, стенокардии, перенесенного ИМ и сопутствующей терапии.  В 1-й группе пациенты поступали в среднем через 7,2 ± 0,8 ч от начала ИМ, во 2-й группе через 7,9 ±0,4 ч (p>0,05). Длительность госпитализации в 1-й группе составила 24±2,3 дня, во 2-й - 23±3,8 дней (p>0,05).

В течение первых 7 суток наблюдения отмечены следующие изменения в течении ОСН (рис. 13): прогрессирование ОСН в 1-й группе выявлено у 2 пациентов (6,7 %), во 2-й группе - у 4 пациентов (13,3%), (р=0,389). Вместе с тем, регресс симптомов ОСН в 1-й группе отмечался достоверно чаще, чем во 2-й группе (56,7 % и 30 % соответственно, р=0,03). По частоте смерти в этот период достоверных различий не получено.

Рис. 13. Течение острого периода ИМ в исследуемых группах.

При  изучении влияния терапии метопролола сукцинатом на течение ИМ за год наблюдения в 1-й группе отмечена более низкая частота развития стенокардии ( 41,4% и 69,6% соответственно, р=0,043). В ходе исследования на фоне лечения ББ оценивался риск развития СН (рис.14):

Рис. 14. Относительный риск развития СН в зависимости от назначения исследуемых бета-адреноблокаторов.

По группам проведен анализ динамики ХСН, который показал достоверное увеличение в группе с исследуемыми ББ количества больных со II ФК ХСН к моменту выписки из стационара (с 39,3% до 71,4% пациентов, р=0,016)  и к концу года наблюдения (до 66,7%, р=0,05), а также уменьшение количества пациентов с III ФК за эти же периоды с 53,6% до 17,9% (р=0,005) и до 9,5% (р=0,001) соответственно. Во 2-й группе существенной динамики класса ХСН не отмечалось. В 1-й группе за год наблюдения отмечена более низкая частота смерти, чем в группе сравнения (р=0,05). Снижение абсолютного риска составило 20% (95% доверительный интервал 10,03%-29,97%). При проведении корреляционного анализа получена обратная  зависимость между назначением метопролола сукцината и частотой смерти за период наблюдения (r=-0,3, р=0,04).

Эффективность ранней терапии ББ изучалась по динамике МНП (рис.15). Достоверных различий в уровнях МНП на 1-е, 7-е и 21-е сутки не получено. В 1-й группе отмечено достоверное снижение МНП через год по сравнению с исходным (с 655,0±512 фмоль/мл до 166,9±84,5 фмоль/мл соответственно, р=0,019) и с 21 сутками ИМ (с 666,0 фмоль/мл до 166,9 фмоль/мл соответственно, р=0,003).

Рис. 15. Динамика уровня МНП по группам за период наблюдения.

Во 2-й группе в динамике МНП достоверных различий не получено. Анализ вероятности наступления летального исхода в этих двух группах в зависимости от уровня МНП за год наблюдения показал, что кумулятивная доля риска летального исхода в группе без исследуемых препаратов была достоверно выше (р<0,05)(рис. 16):

Рис. 16. Кумулятивная доля риска летального исхода в зависимости от уровня МНП на фоне приема исследуемых бета-адреноблокаторов.

В заключение важно отметить, что ранняя терапия ББ приводит к благоприятному течению постинфарктного периода, что проявляется в достоверном снижении частоты развития постинфарктной стенокардии,  в позитивном влиянии на течение острой и хронической СН. Раннее применение  ББ у больных ИМ, осложненным СН, благоприятно влияет на динамику уровня МНП, что согласуется с достоверным снижением тяжести  СН в этой группе.

  Эффективность ингибитора АПФ периндоприла у больных ИМ и ее оценка с помощью динамики МНП и полиморфизма гена АПФ.

Проводилась оценка эффективности периндоприла у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией в условиях повседневной клинической практики. На этапе скрининга пациентов были отобраны лица с ОИМ и ФВ < 40%. Эффективность периндоприла оценивалась по сравнению с другим ингибитором АПФ – каптоприлом. С целью оценки эффективности терапии применялось определение уровня МНП на различных этапах наблюдения.

В исследование было включено 125 больных с ОИМ, из них 68 мужчин, 57 женщин. Средний возраст 67,1+3,4 лет. При соответствии всем критериям включения и исключения проводилась рандомизация пациентов на группы в зависимости от назначения периндоприла или каптоприла. В 1-ю группу (63 пациента) вошли больные, получающие периндоприл, во 2-ю – каптоприл (62 пациента). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 7. В обеих группах средний показатель МНП был повышен и достоверно не отличался, так в группе периндоприла – 397,7+30,2 фмоль/мл, в группе каптоприла – 423,6+39,7 фмоль/мл (p = 0,606). Терапия ОИМ в группах достоверно не различалась. Титрование дозы периндоприла и каптоприла начиналось с 2 мг/сутки и 18,75 мг/сутки соответственно и происходило по усмотрению исследователя в зависимости от состояния пациента в соответствии с официальными рекомендациями по лечению ХСН. Максимальная доза для периндоприла составила 8 мг в сутки однократно, каптоприла 75-150 мг в сутки в три приема. Больные наблюдались 12 месяцев. 

Таблица 7

Клинико-демографическая характеристика больных

ПОКАЗАТЕЛЬ

Периндоприл (n=63)

Каптоприл (n=62)

р

n

%

n

%

нд

Пол

Муж

37

58,7%

31

50,0%

нд

Жен

26

41,3%

31

50,0%

Возраст, лет

63,9 + 1,3

70,3 + 6,7

нд

Индекс массы тела, кг/м2

27,3 + 0,5

27,9 + 4,1

нд

САД  мм.рт.ст.

123,7 +  2,1

125,4 + 3,4

нд

ДАД мм.рт.ст.

74,1 +  2,2

76,8 + 3,1

нд

ЧСС, уд. в мин

73,6 +  1,6

72,8 +  1,9

нд

Локализация ИМ

передний

41

65,1%

40

64,5%

нд

задний

22

34,9%

22

35,5%

нд

Левожелудочковая недостаточность по Killip (класс)

I

35

55,6%

35

56,5%

нд

II

25

39,6%

22

35,4%

нд

III

3

4,8%

5

8,1%

нд

Функциональный класс ХСН по NYHA

I

9

14,3%

15

24,2%

нд

II

21

33,3%

12

19,4%

нд

III

26

41,3%

30

48,4%

нд

IV

7

11,1%

5

8,0%

нд

ИБС в анамнезе

27

42,86%

26

1,94%

нд

Артериальная гипертония

14

22,22%

17

27,42%

нд

ХСН в анамнезе

8

12,70%

10

16,13%

нд

ОНМК в анамнезе

3

4,76%

2

3,23%

нд

Сахарный диабет

6

9,52%

2

3,23%

нд

ХОБЛ

6

9,52%

5

8,06%

нд

Примечание: нд – не достоверно.

Уже

к 3 неделе терапии с

редняя доза периндоприла составила 3,7+0,3 мг/сут (93% от рекомендованной). По группе каптоприла средняя суточная доза была достигнута к концу исследования (24 неделя) и составила 56,3+10,6 мг, т.е. 37,5% от рекомендованной целевой дозы. Следует отметить, что целевую дозу периндоприла (4–8 мг/сут) получили 76,5% пациентов, а каптоприла (75–150 мг/сут) - всего 40,4% пациентов.

 

Исходно больные обеих групп по тяжести ХСН, определенной на 7-е сутки ОИМ, не различались между собой. К 3-й неделе наблюдалось достоверное снижение среднего ФК ХСН в группе периндоприла до 1,8 + 0,08 (p<0,001), в группе каптоприла – до 1,9 + 0,10 (p=0,002), различия  между группами не достоверны (р=0,815). К концу наблюдения в обеих группах также выявлено достоверное снижение среднего ФК класса: в группе периндоприла на 36% (с 2,5 + 0,1 до 1,6 +  0,18, p<0,001),  в группе каптоприла – на 29,2% (с 2,4 + 0,1 до 1,7 + 0,18, p<0,001). Хотя различий между группами получено не было (р=0,938), обращает внимание, что в группе пациентов, получавших периндоприл, достоверно меньше (р=0,01) было больных с III ФК ХСН (2%), чем в группе каптоприла (17%).

В каждой группе умерло по 4 пациента, что составило в группе периндоприла 6,3%, а в группе каптоприла 6,6% (р=0,981).

Динамика МНП на фоне терапии в группах  представлена на рис. 17. Исходно уровень МНП в обеих группах был повышен и достоверно не отличался между группами.

Рис. 17. Динамика уровня МНП на фоне проводимой терапии у пациентов с ИМ.

На 8 неделе в группе периндоприла зарегистрировано достоверное уменьшение уровня МНП на 25,4% (р=0,004), а в группе каптоприла - на 19,1% (р=0,06). К концу исследования в обеих группах наблюдалось дальнейшее достоверное снижение уровня МНП по сравнению с исходным: в группе периндоприла - на 32,2% (р= <0,0001), в группе каптоприла – 27,6% (р=0,008). Достоверных различий между группами не было (р=0,13). Таким образом, на фоне терапии периндоприлом наблюдается более выраженное снижение МНП, и к 12 месяцу отмечается нормализация уровня пептида.

К концу наблюдения в группе периндоприла произошло улучшение качества жизни («Опросник Миннесотского Университета для больных сердечной недостаточ­ностью»), что подтверждается достоверным снижением суммарного показателя «качества жизни» -  23,8+2,5 (р=0,047), а в группе каптоприла суммарный показатель качества жизни  остался без изменений по сравнению с 3 неделей.

Таким образом, периндоприл и каптоприл являются эффективными средствами терапии больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией. Для периндоприла характерно более быстрое достижение целевой дозы и соответственно терапевтического эффекта, что подтверждается динамикой МНП и клиническим улучшением качества жизни больных.

В анализ  по влиянию ингибитора АПФ периндо­прила на показатели гемодинамики и течение ХСН у больных, перенесших ИМ, в зависимости от полиморфизма гена АПФ, вошло 98 больных (75 мужчин, 23 женщины) с ОИМ давностью до 10 дней, средний возраст составил 60,0+0,9 лет. Отбирались пациенты в стабильном состоянии. Пациентам на 3-10 день после ОИМ назначался периндоприл в дозе 2 мг с последующим увеличением вдвое через каждую неделю, принимая во внимание данные гемодинамики. На этапе скрининга по данным ЭХО-КГ отбирались пациенты с ФВ<40%. Продолжительность лечения составила 12 месяцев.

Анализ частоты встречаемости генотипов гена АПФ в зависимости от клинических характеристик представлен в таблице 8. Согласно представленным данным по полу, возрасту, ФК ХСН, ФВ, наличия гипертонии в анамнезе и СД 2 типа в зависимости от генотипа гена АПФ достоверных различий не выявлено.

Таблица 8

Клиническая характеристика больных

Генотип II

Генотип ID

Генотип DD

Количество больных

22

40

36

Мужчины

Женщины

13

9

33

7

29

7

Средний возраст, лет

61,1+1,8

62,0+1,9

59,0+1,6

ФК ХСН (средний)

2,21+0,12

2,32+0,11

2,44+0,11

ФВ, %

35,9+1,2

35,6+1,2

35,5+1,1

Гипертоническая болезнь

18

19

16

СД 2 типа

3

3

5

 

Динамика среднего ФК ХСН в зависимости от генотипа гена АПФ представлена на рис. 18. Согласно представленным на рисунке данным, периндоприл оказался наиболее эффективным у больных с DD генотипом, у которых уже к концу 2 недели отмечено достоверное уменьшение ФК ХСН.

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с исходными данными, р<0,05.

Рис. 18. Динамика среднего ФК ХСН в зависимости генотипа гена АПФ.

Наименее эффективен периндоприл у больных с II генотипом, однако, и у этой группы больных к концу наблюдения выявлено достоверно снижение ФК. В ходе анализа достоверных различий между группами по динамике ХСН, госпитализаций по этой причине и смертям не выявлялось. Полученные результаты, вероятно, связаны с тем, что периндоприл оказывал позитивное влияние на течение ХСН чаще у пациентов с  DD генотипом.

Исследовалась динамика структурно-функциональных показателей ЛЖ,  исходно не отличавшихся достоверно в зависимости от генотипа гена АПФ. Анализ их на фоне года лечения периндоприлом выявил однонаправленную статистически значимую  положительную динамику (рис. 19):

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с исходными данными, р<0,05, ** - достоверные различия по сравнению с исходными данными, р<0,01.

Рис. 19. Влияние  периндоприла  на  структурно-функциональные показатели ЛЖ в зависимости  от генотипа гена АПФ.

  Достоверных отличий в зависимости от генотипа гена АПФ не выявлено, хотя отмечается несколько больший процент изменений КДО, КСО и ФВ у больных с DD генотипом.

  Таким образом, при анализе влияния периндоприла на показатели систолической и диастолической функции ЛЖ у больных ИМ не было выявлено достоверных различий в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Однако положительная динамика ФК ХСН была более выражена у больных с DD генотипом гена АПФ, и его достоверное снижение было получено уже к концу 2 недели терапии. Достоверное уменьшение ФК ХСН во всех группах было выявлено в конце исследования.

  Влияние ранней терапии ингибитором GMG-CoA-редуктазы розувастатином на динамику маркеров воспаления и течение постинфарктного периода у больных ОИМ.

В исследование было включено  47  больных (25 (53,2%) мужчин и  22 (46,8%) женщины), средний возраст  составил 60+1,9 лет. Пациенты методом случайной выборки были разделены на две группы: 1-я группа (n=26) получала розувастатин на 1-е сутки ИМ дополнительно к стандартной схеме терапии, а во 2-й группе (n=21) лечение проводилось без применения статинов в раннем постинфарктном периоде. Сравниваемые группы не различались по полу, возрасту, локализации ИМ, частоте встречаемости гипертонии, СД,  стенокардии и ИМ в анамнезе. Между группами не выявлено различий по сопутствующей терапии. Розувастатин назначался в 1-е сутки ОИМ. Начальная доза  составляла 10 мг в сутки. В дальнейшем при необходимости доза увеличивалась до 20 мг в сутки. Средняя доза составила 13,8 мг. За время наблюдения больным на 1-е, 21-е сутки и через 1 год проводилось исследование СРБ, ФНО-, ИЛ-6, МБВ-1, фибриногена и липидного  профиля (ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, общий холестерин); на 1-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ и через  1 год - исследование плазменного уровня МНП.

За время наблюдения не отмечено нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата. По частоте постинфарктной стенокардии, регистрации нарушений ритма (пароксизмы мерцания предсердий, единичные суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы), рецидивов и повторных ИМ, нарастания симптомов СН различий между группами не выявлялось.  В группе розувастатина отмечено 3 летальных исхода на 77-е, 100-е и 120-е сутки ОИМ. Во 2-й группе зафиксировано 4 случая смерти. Следует отметить, что все они зарегистрированы на стационарном этапе наблюдения. Таким образом, несмотря на то, что по частоте случаев смерти за год по группам различий не было, в группе с поздним назначением статинов смерть наступала в более ранние сроки. Следовательно, терапия розувастатином с первых суток ОИМ оказывала позитивное влияния на течение постинфарктного периода, что проявлялось в отсутствии случаев смерти в раннем постинфарктном периоде.

  При изучении гиполипидемического эффекта розувастатина, а также его влияние на факторы воспаления получены следующие данные (таб. 9):

Таблица 9

Динамика показателей липидного спектра и маркеров воспаления на фоне терапии розувастатином у больных ОИМ

Показатель

1 сутки

% на 21сут  (р)

% на 12 мес (р)

ЛПНП, моль/л

ЛПВП, моль/л

ТГ, моль/л

ХС, моль/л

ФНО-, пг/мл

СРБ, мг/л

Фибриноген, мг/дл

МНП, фмоль/мл

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

1 группа

2 группа

3,29±1,63

3,10±0,74

1,40±0,45

1,47±0,72

2,39±2,06

1,63±0,89

5,81±1,81

5,57±0,96

11,06±1,91

10,69±1,04

10,0±1,63

10,21±1,54

353,19±15,69

318,00±13,56

494,02±43,77

521,18±24,02

-33,43 (<0,05)

9,68  нд*

4,29  нд

-11,56  (<0,05)

-28,87 (<0,05)

30,06 (<0,05)

-26,16  (<0,05)

-5,26  нд

-42,13  0,018

-15,34 нд

-45 0,008

-20,7 нд

-12,15  0,056

-4,11  нд

-32,17 0,054

-26,08  нд

-38,7  (<0,05)

-4,2 нд

8,0  (<0,05) 

-1,7  нд

-36,2  (<0,05)

10,4 нд

-31,58  (<0,05)

10,2 нд

-33,8 0,068

-15,6  нд

-37,0 0,041

-22,6  нд

-21,1  0,005

-2,8 нд

- 60,49 0,007

-52,84  0,029

Нд* – не достоверно

  Из представленных данных видно, что на фоне терапии розувастатином уже к 21 суткам отмечается снижение уровня ЛПНП  на 33,43%, ТГ - на 28,87%,  ХС – на 26,16%. Аналогичная динамика данных показателей сохраняется и к 10 месяцу наблюдения: снижение  ЛПНП от исходного на 38,7%, ТГ - на 36,2%, ХС – на 31,58%. Кроме того, отмечалось увеличение уровня ЛПВП к 12 месяцу терапии на 8,0%. В группе сравнения происходил некоторый прирост уровня ТГ на каждом этапе наблюдения, уровня ХС к 12 месяцу, уровня ЛПНП к 21 дню. ЛПВП незначительно снижалось.  Таким образом, полученные данные демонстрируют позитивное влияние  розувастатина на липидный профиль.

  Также в 1-й группе отмечена значимая динамика маркеров воспаления по сравнению со 2-й группой. Так, СРБ в 1-й группе снижался на 45% от исходного на 21-е сутки (р=0,008), к 12 мес – на 37,0% (р=0,041) от исходного, а во 2-й группе – на 20,7% (р>0,05) и 22,6% (р>0,05) соответственно. ФНО- в 1-й группе снижался достоверно: на 21-е сутки на 42,13% (р=0,018) от исходного, к 12 месяцу – на 33,8% от исходного уровня (р=0,068), а во 2-й группе его снижение было не достоверным и составило 15,34% и 15,6% соответственно (р<0,05). Следует отметить, что исходно высокие уровни СРБ коррелировали с наличием СД 2 типа (r=0,588, p=0,057), повышенными показателями ФНО- (r=0,579, p=0,062) и низкой ФВ ЛЖ (r=0,588, p=0,057).

  Из факторов воспаления нами также впервые изучался МБВ-1, который одинаково нарастал на первые сутки ОИМ в обеих группах. Но различий в изменении данного белка между группами получено не было. Несмотря на это, повышенные уровни МБВ-1 коррелировали с наличием постинфарктной стенокардии (r=0,458, p=0,048). Также была проанализирована динамика уровня фибриногена. К 12-му месяцу терапии в 1-й группе отмечена более выраженная динамика этого показателя, чем во 2-й группе. При анализе динамики уровня МНП между группами отмечались различия к 12 месяцу: на розувастатине его уровень снижался на  60,49%, а во 2-й группе  – на 52,84% от исходного (р= 0,041).

На фоне терапии розувастатином на всех этапах наблюдения не выявлено нарастания уровня АЛТ и АСТ, а также КФК, креатинина и мочевины, что говорит о возможности применения исследуемого препарата у больных с ОИМ, начиная с 1-х суток. При этом розувастатин оказывает позитивное влияния на течение постинфарктного периода, что проявляется в отсутствии на ранних сроках рецидивов ИМ, летальных исходов. В отличие от пациентов, не получавших статины с первых суток ОИМ, на фоне терапии исследуемым препаратом отмечена более позднее развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (смерть, повторный ИМ); при этом наблюдается эффективное снижение ЛПНП, ТГ и общего ХС уже на 3 неделе терапии. Данный эффект сохраняется к 12 месяцу терапии. На фоне терапии розувастатином с первых суток ОИМ отмечается значимая динамика маркеров воспаления – СРБ, ФНО-, фибриногена, что во многом определяет ранние плейотропные эффекты розувастатина.

Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз ОИМ у больных, страдающих  СД 2 типа.

Включено 74 пациента с СД 2 типа с ОИМ давностью до 24 ч. Средний возраст составил 68,9 ± 8,5. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от назначения триметазидина. Исходно группы были однородны и сопоставимы по клинико-демографическим характеристикам, а также терапии сахароснижающими препаратами и уровню гликированного гемоглобина. В обеих группах пациентам проводилась стандартная терапия ОИМ.  Все больные для коррекции уровня гликемии получали дробную инсулинотерапию в соответствии с международными рекомендациями. В течение первых суток ОИМ больным проводилось МВ-картирование, а также определение уровня МНП на 1-е, 7-е, 21-е сутки ИМ и через 12 месяцев. Пациентам в 1-й группе (n=36) с первых суток ОИМ назначался  триметазидин перорально в дозе 35 мг  2 раза в сутки. Во 2-й группе (n=38) пациенты данный препарат не получали.

У больных в группе триметазидина отмечено достоверное снижение на 66,7% частоты приступов стенокардии с 7-го по 21-е сутки (р=0,03), а в группе сравнения изменения были недостоверны (р=0,33). Тенденция к снижению частоты приступов стенокардии на фоне терапии триметазидином сохранялась и к 12 месяцу наблюдения: в 1-й группе по сравнению с 7-ми сутками отмечено снижение на 41,7 % (р=0,04). Анализ частоты развития приступов стенокардии за весь период наблюдения показал, что в 1-й группе этот показатель достоверно ниже по сравнению с группой стандартной терапии (44,4% и 60,5% соответственно, р=0,02).  В 1-й группе отмечена более высокая переносимость физической нагрузки, а количество принимаемых таблеток нитроглицерина в сутки было достоверно ниже, чем во 2-й группе (0,4 ± 0,03 таб/сут в течение 2-х недель и 0,86 ± 0,05 таб/сут соответственно, р=0,05). К концу наблюдения сохранялась ранее полученная тенденция:  количество принимаемых таблеток нитроглицерина в 1-й группе составило 0,14 ± 0,03 таб/сут в течение 2-х недель, во 2-й - 0,43 ± 0,04 таб/сут, р=0,05. Таким образом, по результатам Сиэтловского опросника тяжесть стенокардии в 1-й группе была достоверно ниже, чем во 2-й группе.

Данные, полученные при изучении динамики класса ОСН в течение первых 7 суток, представлены на рис. 20:

1-я группа 2-я группа

Рис. 20. Динамика класса ОСН (Killip) в течение первых 7 суток ОИМ.

На фоне терапии триметазидином отмечено увеличение количества пациентов с I классом ОСН за счет уменьшения частоты II и III класса. Получена обратная корреляционная зависимость между назначением триметазидина и прогрессированием ОСН (r=0,3; р=0,04). При проведении анализа течения ХСН по группам уже к 21 суткам терапии триметазидином отмечалось достоверное нарастание количества пациентов со II ФК (36,1% и 72,2% соответственно, р=0,001) за счет достоверного уменьшения числа пациентов с III ФК (58,3% и 25 % соответственно, р=0,005). Эта тенденция сохранялась и после выписки больных из стационара к 12 месяцу наблюдения.  В группе сравнения к 12 месяцу наблюдения по сравнению с 7 сутками ОИМ наблюдалось достоверное уменьшение количества пациентов с III классом ХСН (44,7% и 13,2 % соответственно, р=0,043). Остальные показатели не менялись. Частота повторных госпитализаций в 1-й группе составила 16,7 %, во 2-й группе - 29 %  (p=0,05).

Исследовалось влияние триметазидина на динамику МВ-фракции КФК. В связи с тем, что уровень МВ-КФК у больных с ОИМ при проведении ТЛТ и без нее существенно различался, для анализа динамики МВ-КФК и определения величины зоны некроза больные в обеих группах разделены на две подгруппы в зависимости от ТЛТ (рис. 21). По возрасту, локализации ИМ, классу ОСН, анамнестическим данным подгруппы не различались.

Рис. 21. Динамика уровня МВ-КФК без проведения ТЛТ и при ТЛТ.

Уровень МВ-фракции КФК исходно в группах без ТЛТ не отличался. Начиная с 18 часов ИМ,  отмечена тенденция к снижению уровня КФК. Уровень МВ-КФК в 1-й группе, начиная с 24 часов, был достоверно ниже, чем во 2-й группе.  При  проведении ТЛТ достижение пика активности МВ-КФК в 1-й группе приходится на 9 часов, а во 2-й - на 21 час  от начала ИМ. Уровень активности МВ-фракции КФК через 24 и 27 часов от начала ИМ в 1-й группе был достоверно ниже, чем во 2-й группе (р=0,02). На основании полученных данных можно предположить, что на фоне терапии триметазидином вне зависимости от проведения ТЛТ снижение уровня МВ-фракции КФК достигается раньше. При проведении ТЛТ пик активности МВ-фракции КФК в 1-й группе отмечался раньше, чем во 2-й группе. 

Данные исследования массы некроза миокарда представлены на рис.22:

Рис. 22. Величина массы некроза миокарда в зависимости от  ТЛТ.

  Показано, что масса некроза миокарда у больных без ТЛТ в течение 1-х суток на фоне терапии триметазидином была достоверно ниже, чем в группе сравнения. Величина массы некроза миокарда при проведении ТЛТ между группами достоверно не отличалась. Таким образом, применение триметазидина при ОИМ у больных СД 2 типа без проведения ТЛТ приводит к достоверному уменьшению массы некроза миокарда.

Для изучения эффективности терапии триметазидином и динамики СН в течение 12 месяцев проводилось исследование уровня МНП. При анализе полученных результатов достоверных различий в уровнях МНП на 1-е, 7-е и 21-е сутки не выявлено. Через год наблюдения уровень МНП в 1-й группе был достоверно ниже, чем во 2-й (р=0,003). Также было выявлено достоверное снижение пептида в 1-й группе через 12 месяцев по сравнению с 21 сутками терапии, р=0,03. Таким образом, на фоне терапии триметазидином отмечено достоверное снижение уровня МНП к окончанию периода наблюдения. Полученные данные согласуются с достоверным уменьшением тяжести  СН в этой группе.

Заключение

  Полученные в ходе исследования данные позволяют среди больных ОИМ выделить группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Оценка  уровня МНП в первые сутки заболевания позволяет определить тяжесть ОСН и ХСН, риска летального исхода как в раннем, так и в отдаленном периоде. Наряду с этим исследование данного маркера позволяет осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии. Исследование исходного уровня СРБ,  ФНО, ИЛ-6, МБВ, фибриногена, а также полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена у больных ОИМ также дает возможность определить характер течения постинфарктной периода. Результаты исследования показывают возможность  раннего применения селективного бета-адреноблокатора эсмолола у пациентов ОИМ с невыраженными явлениями ОСН (Killip II) с последующим переходом на пероральный прием метопролала сукцината. Продемонстрирована эффективность терапии ингибитором АПФ периндоприлом у пациентов с ОИМ с левожелудочковой дисфункцией. Установлена возможность ранней с 1-х суток терапии больных ОИМ ингибитором ГМГ-КoA редуктазы розувастатином, наряду с хорошим гиполипидемическим эффектом, на фоне терапии препаратом выявлено значимое снижение маркеров воспаления, что ассоциируется и с позитивной динамикой течения ИМ.  Назначение цитопротектора триметазидина с 1-х суток ОИМ у больных СД 2 типа приводит к снижению частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности.

Выводы

1. Одним из наиболее значимых предикторов неблагоприятного течения ОИМ является исходный уровень МНП (NT-proBNP), степень повышения которого коррелирует с уровнем госпитальной и общей летальности, развитием сердечной недостаточности, тяжестью ОСН и ХСН.

2. В первые сутки ОИМ выявляется достоверное повышение маркеров воспаления (СРБ, ФНО-, ИЛ-6, макрофагального белка воспаления 1 ), а также фибриногена. Степень их повышения в этот период ухудшает прогноз больных с ОИМ: высокий уровень макрофагального белка воспаления 1 , ФНО-, ИЛ-6 и СРБ ассоциируется с  более тяжелым классом ХСН, уровень макрофагального белка воспаления 1 и ИЛ-6 с частыми эпизодами ранней постинфарктной стенокардии, уровень макрофагального белка воспаления 1 и фибриногена  с повторными госпитализациями по поводу сердечно-сосудистых событий, уровень фибриногена с прогрессированием ХСН в постинфарктном периоде.

3. Частота распределения генотипов гена АПФ и АТГ у больных ИМ с ранним развитием ХСН и без явлений недостаточности кровообращения на 7-й день ОИМ не различается. Тяжесть декомпенсации ХСН у постинфарктных больных, более низкие показатели систолической функции ЛЖ по данным Эхо-КГ, а также частые госпитализации по поводу НК ассоциированы с DD генотипом гена АПФ. У пациентов с ТМ генотипом гена АТГ в отличие от ТТ генотипа  отмечаются повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и декомпенсации ХСН, более выраженная систолическая дисфункция. Генотип II гена АПФ и ТТ генотип гена АТГ являются протективными.

4. Раннее использование внутривенного бета-адреноблокатора эсмолола при ОИМ, осложненном ОСН II класса по Killip, не приводит к прогрессированию ОСН, а наоборот, способствует регрессу ее симптомов на 47,9% в течение первых 7 суток ОИМ и ассоциировано с низкой частотой летального исхода. Последующая терапия этих пациентов метопролола сукцинатом приводит к достоверному снижению частоты развития стенокардии на 40,5% и оказывает позитивное влияние на течение СН, что проявляется в увеличении числа пациентов со II ФК ХСН и уменьшении количества пациентов с  III ФК ХСН. 

5. Применение ингибитора АПФ периндоприла у больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) в дозе 4-8 мг способствует снижению ФК ХСН, улучшению качества жизни пациентов, что подтверждается достоверным снижением уровня МНП.

6. Раннее назначение розувастатина больным ОИМ приводит к быстрому достоверному снижению уровня СРБ на 45%, ФНО- – на 42,1%, фибриногена на 12,1% к концу 3-й недели терапии с дальнейшим стабильным эффектом в течение года наблюдения. Это сопровождается отсутствием рецидивов ИМ, летальных исходов на ранних сроках ОИМ, а также более поздними эпизодами смерти, повторного ИМ. 
7. Использование триметазидина при ОИМ у пациентов с СД 2 типа в дозе 70 мг в сутки способствует быстрому достижению пиковой активности МВ-КФК и  ее более раннему снижению, а у больных без  тромболитической терапии приводит к достоверному уменьшению величины зоны некроза миокарда. При этом отмечается улучшение ближайшего и отдаленного прогноза пациентов: достоверное снижение количества приступов стенокардии, степени тяжести ХСН.
8. Динамика уровня МНП у больных ОИМ является критерием эффективной терапии больных сердечно-сосудистыми препаратами: при применении их в адекватных дозах за год терапии достигается достоверное снижение уровня МНП, что соответствует благоприятному прогнозу заболевания.

Практические рекомендации

  1. Больным ОИМ с целью выделения контингента с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания и их медикаментозной профилактики необходимо внедрение метода определения уровня мозгового натрийуретического пептида, высокие показатели которого являются маркером неблагоприятного прогноза ОИМ, связанного с тяжестью как острой, так и хронической сердечной недостаточности, с госпитальной и общей летальностью.
  2. Мониторирование уровня мозгового натрийуретического пептида необходимо использовать как критерий эффективности терапии сердечно-сосудистыми препаратами (в том числе, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами и т.п.) при использовании последних в правильно подобранных дозировках.
  3. Для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ОИМ и разработки адекватных терапевтических мер, связанных, в том числе, и с использованием статинов, показано исследование уровня СРБ,  ФНО-, ИЛ-6, МБВ- 1 , фибриногена. Степень повышения данных маркеров воспаления в первые сутки ОИМ связана с ранней постинфарктной стенокардией,  рецидивом ИМ, более тяжелым классом ХСН в дальнейшем, с повторными госпитализациями, летальностью.
  4. У пациентов с ОИМ с целью определения групп с возможным неблагоприятным течением сердечной недостаточности и ее фармакологической коррекции рекомендовано изучение полиморфизма генов АПФ и ангиотензиногена.  Так, DD генотип гена АПФ и ТМ генотип гена АТГ являются с одной стороны предикторами выраженности процессов постинфарктного ремоделирования ЛЖ и неблагоприятного прогноза, с другой стороны генотип DD является предиктором эффективности терапии ингибиторами АПФ.
  5. При терапии ИМ, осложненного ОСН II класса по Killip, показано раннее назначение эсмолола внутривенно  с последующим переходом на пероральный прием метопролола сукцината, что позволяет снизить летальность в раннем и отдаленном периоде ИМ, и приводит к снижению частоты прогрессирования СН.
  6. Периндоприл у больных ОИМ с левожелудочковой дисфункцией (ФВ<40%) следует назначать однократно с первых суток ОИМ после стабилизации состояния, в начальной дозе 2 мг с последующим удвоением дозы ежене­дельно до макси­мально переносимой. Периндоприл является эффективным ингибитором АПФ в терапии больных ОИМ с дисфункцией ЛЖ, характеризующимся быстрым достижением целевой дозы и соответственно терапевтического эффекта.
  7. При ОИМ показано раннее (с первых суток) назначение  розувастатина, что позволяет достичь не только быстрого гиполипидемического эффекта, но и значимого снижения маркеров воспаления к концу 3-й недели терапии, что сопоставляется и с позитивной динамикой клинической картины (отсутствие рецидивов ИМ, летальных исходов на стационарном этапе, а также отсрочка таких неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, как смерть, повторный ИМ).  Розувастатин следует назначать с дозы 10 мг сутки с титрацией дозы через 4 недели от начала терапии до 20 мг в зависимости от гиполипидемического эффекта.
  8. При терапии ОИМ у больных сахарным диабетом 2 типа показано назначение цитопротектора триметазидина, что приводит к снижению смертности, частоты развития приступов стенокардии, ведет к регрессу симптомов сердечной недостаточности.

Список опубликованных  работ по теме диссертации

  1. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев В.С. Динамика гемодинамических показателей больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции на фоне приема ингибиторов АПФ в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Материалы ежегодной  всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. 2001. -  с. 54.
  2. С.Н.Терещенко, Н.А.Джаиани, В.С.Моисеев, В.В.Носиков. Влияние периндоприла на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда, с сохраненной систолической функцией в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента. // Кардиология. 2002. № 5. С. 38-41.
  3. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Моисеев В.С. Влияние ингибитора  АПФ периндоприла на гемодинамические показатели у больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции. Материалы докладов IX Национального Конгресса «Чело­век и Лекар­ство». 2002. - с. 68.
  4. С.Н.Терещенко, Н.А.Джаиани. Ишемическая болезнь сердца и возможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. // CONSILIUM MEDICUM. 2002. №11. С. 575-577.
  5. Джаиани Н.А., Терещенко С.Н. Динамика гемодинамических показателей больных инфарктом миокарда без левожелудочковой дисфункции на фоне приема ингибиторов АПФ в зависимости от полиморфизма гена АПФ. Материалы 4-го Российского научного форума «Традиции Российской кардиологии и новые технологии в кардиологии XXI века» 3-ей Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в ряду других сердечно-сосудистых факторов риска». Москва, 2002, с.83-84.
  6. Голубев А.В., Джаиани Н.А., Терещенко С.Н., Кочетов А.Г. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа. Материалы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2004». Москва, 2004, с.53-54.
  7. Джаиани Н.А., Косицына И.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Эффективность эсмолола у больных острым инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью. Материалы ежегодной всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2004». Москва, 2004, с.54.
  8. Джаиани Н.А.,  Голубев А.В., Ускач Т.М., Косицына И.В., Терещенко С.Н. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа. Материалы  Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». Томск, 2004, с.140-141.
  9. Джаиани Н.А., Косицына И.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения селективных бета-адреноблокаторов на течение и прогноз острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». Томск, 2004, с.141.
  10. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В.. Сахарный диабет и инфаркт миокарда.// Трудный пациент. – 2004. № 10. С. 5-7.
  11. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Косицына И.В., Востров В.М.. Современные возможности применения β-адреноблокатора ультракороткого действия эсмолола в кардиологической практике. // Сердце. 2004. № 2. С. 104-106.
  12. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Применение ингибиторов АПФ у больных острым инфарктом миокарда. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 4 с. 55 59.
  13. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. // CONSILIUM MEDICUM. 2005. №5. С. 364-368.
  14. С.Н. Терещенко, И.В. Косицына, Н.А. Джаиани. Все ли мы знаем об особенностях метопролола в лечении ишемической болезни сердца? // Кардиология. 2005. № 4. С. 98-101.
  15. Голубев А.В., Джаиани Н.А., Косицына И.В., Терещенко С.Н. Применение триметазидина при остром инфаркте миокарда на фоне сахарного диабета II типа у больных с тромболитической терапией. Материалы  Российского национального конгресса кардиологов «Перспективы Российской кардиологии». Москва, 2005 . С. 85
  16. Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев А.В., Терещенко С.Н. Диагностическое и прогностическое значение мозгового натрийуретического пептида у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005», 7-9 декабря, Москва. С. 38.
  17. Джаиани Н.А., Косицына И.В., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения метопролола сукцината на течение и прогноз острого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью. Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005», 7-9 декабря, Москва. С. 103-104.
  18. Джаиани Н.А., Косицына И.В., Голубев А.В., Терещенко С.Н. Влияние селективного бета-адреноблокатора ультракороткого действия эсмолола на параметры центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью. Материалы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность’ 2005», 7-9 декабря, Москва. С. 104.
  19. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Косицына И.В., Голубев А.В., Кочетов А.Г. Применение эсмолола у больных острым инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью. // Кардиология 2005.- №6.- С. 19-22.
  20. Терещенко С.Н., Косицына И.В., Джаиани Н.А., Голубев А.В. Возможность применения метопролола сукцината при инфаркте миокарда, осложненном сердечной недостаточностью. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2006. № 4. С. 179-181.
  21. Джаиани Н.А., Терещенко С.Н. Влияние триметазидина на апоптоз и иммунологический фенотип у больных острым инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью. Материалы Российского Национального Конгресса Кардиологов: «От диспансеризации к высоким технологиям». // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, 5; 6 (приложение). С. 119.
  22. Джаиани Н.А., Ильина Е.В., Терещенко С.Н. Прогностическая значимость липидных и плейотропных эффектов ранней терапии ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы розувастатином на течение раннего и отдаленного периодов  острого инфаркта миокарда. Российский Национальный Конгресс Кардиологов: «От диспансеризации к высоким технологиям». // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, 5; 6 (приложение). С. 119.
  23. Терещенко С.Н., Голубев А.В., Косицына И.В., Джаиани Н.А., Кочетов А.Г. Триметазидин МВ в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета 2-го типа. // Кардиология. 2006. - №2. - С. 31-34.
  24. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Косицына И.В. Спорные вопросы классификации острой сердечной недостаточности. Материалы I Национального конгресса терапевтов. 2006 г. С. 9.
  25. Джаиани Н.А., Ильина Е.В., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения розувастатина на течение и прогноз острого ИМ. Материалы I конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 2006 г. С. 66-67.
  26. Джаиани Н.А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев А.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Мозговой натрийуретический пептид у пациентов инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST. Прогностическое значение. // Терапевтический архив. 2006. - № 4. - С. 21-26.
  27. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Жиров И.В., Ускач Т.М. Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения): учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. (УМО-103-Д от 06.03.06) – М.: Анахарсис, 2006. -  72 с.
  28. Терещенко С.Н., Белянко И.Э., Джаиани Н.А., Жиров И.В., Коротеев А.В., Косицына И.В., Кочетов А.Г., Ускач Т.М., Чуич Н.Г. Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности: монография / под ред. С.Н. Терещенко. – М.: Миклош, 2007. - 224 с.
  29. Джаиани Н.А., Терещенко С.Н. Прогностическая значимость мозгового натрийуретического пептида при острой сердечной недостаточности. Материалы II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Москва, 2007 г. С. 9.
  30. Джаиани Н.А. Связь полимрофизма и мутации генов с течением хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда и дилатационной кардиомиопатией. Материалы II конгресса Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности. Москва, 2007 г. С. 66-67.
  31. Джаиани Н.А., Ильина Е.В., Терещенко С.Н. Современные аспекты применения статинов при остром инфаркте миокарда. Сердце, 2007, том 6, № 2 (34). С. 85-88.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.