WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ГРИГОРЬЕВ Андрей Юрьевич

НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

С БОЛЕЗНЬЮ ИЦЕНКО-КУШИНГА И АКРОМЕГАЛИЕЙ

Специальность:                 14.01.18 – нейрохирургия

                               14.01.02 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в ФГУ Эндокринологический научный центр

Минздравсоцразвития РФ.

Научные консультанты:

Академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дедов Иван Иванович

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Крылов Владимир Викторович.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор        Анциферов Михаил Борисович

Доктор медицинских наук, профессор        Демидова Татьяна Юльевна

Доктор медицинских наук, профессор        Буров Сергей Алексеевич

Ведущая организация:                Военно-медицинская академия им.С.М.Кирова Минобороны РФ.

Защита состоится «  » 2011 года в 14.00 на расширенном заседании Диссертационного совета Д 208.126.01 при ФГУ ЭНЦ Минздроавсоцразвития РФ (117036, Москва, ул.Д.Ульянова, д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ ЭНЦ Минздавсоцразвития РФ.

Автореферат разослан «  »  2011 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор                                Трошина Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Лечение гормонально активных аденом гипофиза представляет собой определенный алгоритм действий, направленный на удаление опухолевой ткани, снижения последней избыточной секреции тропных гормонов в случае наличия ее остатков, уменьшения осложнений, вызванных избыточной продукцией гормонов гипофиза и профилактика рецидива заболевания. Основными методами лечения являются: хирургический, медикаментозный и лучевой. Достижения последних лет позволили как отдать предпочтение одному из видов лечения при определенных видах гормонально активных опухолей гипофиза (при кортикотропиномах в настоящее время приоритет остается за нейрохирургическим вмешательством), так и практически отказаться от ранее применяемых методик при других видах опухолей (для лечения пролактином сегодня практически полностью используется медикаментозная терапия).

Из всех гормонально активных опухолей гипофиза наибольшую трудность в лечении представляют кортико- и соматотропиномы, которые вызывают болезнь Иценко-Кушинга и акромегалию соответственно. Это связано как с относительной распространенностью заболеваний, так и с тем разрушительным влиянием на организм, которое оказывает избыточная концентрация гормонов, вырабатываемая этими опухолями.

Акромегалия - редкое заболевание, характеризующееся хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-1), развивающееся в результате роста соматотропиномы. Поражает людей молодого трудоспособного возраста, увеличивая смертность от сердечно-сосудистых и других нарушений в несколько раз. Заболевание приводит к инвалидизации больных, способствуя развитию сахарного диабета, гипертонической болезни, артропатии, поражению щитовидной железы, цефалгии, увеличивает рост новообразований и др. Все эти нарушения, а также повышенная смертность являются следствием метаболического действия избытка СТГ и ИРФ-1. Учитывая высокую агрессивность избыточного действия этих гормонов, в подавляющем большинстве случаев, при акромегалии на первый план выходят эндокринные нарушения, связанные с гормональной гиперпродукцией. Воздействие соматотропиномы как объемного процесса проявляется значительно реже.

Исследования, посвященные прогнозу и выживаемости при акромегалии показали, что нормализация уровня ИРФ-1 и ГР приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов с акромегалией до длительности, сопоставимой в основной популяции (Orme S.M., 1998). И одной из целей лечения акромегалии является нормализация секреции этих гормонов.

Нейрохирургическое вмешательство при акромегалии в настоящее время, по-прежнему, остается методом выбора. Благодаря применению высоких технологий, таких как видеоэндоскопия, интраоперационная МРТ и др., хирургическое лечение акромегалии имеет высокий процент ремиссии, достигающий 70% (Scacchi M, 2006). В случаях, когда полная ремиссия не развивается, достигнуть полного контроля над заболеванием возможно дополнительными методами – лучевой и медикаментозной терапией.

До недавнего времени все операции на гипофизе, как транскраниальные, так и трансназальные производились с использованием микроскопа. Однако в связи с расширением показаний к транссфеноидальной хирургии транскраниальные операции выполняют все реже и реже, а учитывая эндокринные особенности соматотропином, большинство из них удаляется на стадии небольшого или среднего размеров транссфеноидальным доступом.

Стремление нейрохирургов расширить возможности транссфеноидальных вмешательств, снизить риск и повысить радикальность операций, наряду с активным развитием эндоскопической техники, привело к появлению эндоскопической эндоназальной транссфеноидальной хирургии.

Применение эндоскопов с разными углами зрения позволяет значительно расширить осмотр зоны хирургического вмешательства в условиях хорошей освещенности. Ранее, выполнение подобной процедуры при микроскопическом удалении выполнялось с помощью стоматологических зеркал, изображение на которых значительно уступает эндоскопической картине. Возможность удаления опухоли под непосредственным визуальным контролем обеспечивает повышение радикальности операции и снижение риска повреждения важных анатомических образований (Калинин П.Л., 2009; Черебилло В.Ю., 2000; Cappabianca P., 2002; Jho H.D., 1997).

Применение расширенных эндоскопических доступов позволяет добраться практически до любого места в полости черепа, куда может прорастать опухоль, в частности аденома гипофиза (Калинин П.Л., 2009; Cappabianca P., 2003; Kassam A.B., 2005). А применение современных пластических синтетических материалов (Тахокомб, Тиссукол и др.) в сочетании с аутожиром, листками слизистой оболочки носовой перегородки и носовыми раковинами позволяет с высокой гарантией изолировать полость черепа от внешней среды при развитии интра- или послеоперационной ликвореи (Калинин П.Л., 2009; Hadad G., 2006; Kassam A.B., 2008).

Если эндоскопическое удаление больших и гигантских аденом гипофиза имеет преимущество перед микроскопическим, то остается вопрос о целесообразности применения этой методики при опухолях небольшого и среднего размеров, а также при микроаденомах. Как правило, это опухоли гормонально активного ряда, такие как сомато - и кортикотропиномы. Пролактиномы – наиболее часто встречаемая разновидность гормонально активных опухолей гипофиза, в подавляющем большинстве случаев (до 95%) лечится консервативно (Дедов И.И., 2004; Дзеранова Л.К., 2007).

Кортико- и соматотропиномы, как правило, не достигают больших размеров из-за выраженных внешних проявлений заболевания, и большинство из них доступно рутинной транссфеноидальной микроскопической методике. Возможна и комбинация двух методик, так называемая, эндоскопическая ассистенция. При этом выполнение основных этапов операции (доступ, удаление основной массы опухоли, гемостаз, пластика послеоперационных дефектов) осуществляется под микроскопом. А эндоскоп используется на этапе контроля за тотальностью удаления опухолевой ткани в труднодоступных местах и оценке радикальности операции (Шкарубо А.Н., 2007; Appuzzo M.L.J., 1977; Fahlbusch R., 1996; Giot G., 1963; Mortini P., 2005).

Лечение болезни Иценко-Кушинга также имеет ряд особенностей. Это заболевание протекает с проявлениями клинической картины гиперкортицизма, обусловленное гиперсекрецией кортикотропного гормона опухолью гипофиза или его (гипофиза) гиперплазией. Течение, как правило, быстрое и в течение нескольких месяцев диагноз становится очевидным.

Комплексное лечение болезни Иценко-Кушинга, применявшееся в конце ХХ столетия в виде протонотерапии гипофизарной области и/или одно- или двухсторонней адреналэктомии, применяется в настоящее время значительно реже, уступая место нейрохирургическому методу лечения (Марова Е.И., 2000). В настоящее время именно ему отдается предпочтение при лечении пациентов с выявленными кортикотропиномами.

При болезни Иценко-Кушинга сложности могут возникнуть на этапе диагностики заболевания и выбора правильного метода лечения. В эту группу можно отнести случаи с вялотекущими клиническими проявлениями, мультифокальными и трудно выявляемыми опухолями гипофиза и т.п.

К настоящему моменту накопилось много изменений и нововведений для лечения больных с сомато- и кортикотропиномами: развитие эндоскопических технологий в нейрохирургии, появление новых фармпрепаратов, применение высокоточных радиологических методов лечения. Необходимость в обобщении накопленного опыта лечения пациентов болезнью Иценко-Кушинга и с акромегалией, изучения эффективности применяемых лечебных методик, а также анализа осложнений за последние годы и послужило основанием для проведения нашего исследования.

Целью нашей работы являлось улучшение результатов лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией.

Задачи исследования.

  1. Оценить ранние и отдаленные результаты нейрохирургического лечения болезни Иценко-Кушинга и акромегалии.
  2. Установить факторы, влияющие на результаты нейрохирургического лечения болезни Иценко-Кушинга и акромегалии.
  3. Проанализировать частоту и характер послеоперационных осложнений при удалении кортико- и соматотропином.
  4. Сравнить эффективность транссфеноидальной аденомэктомии с применением эндоскопа и микроскопа.
  5. Разработать оптимальную методику лечения назальной ликвореи после трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии.
  6. Оптимизировать лечебную тактику у больных с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией.

Научная новизна.

Впервые в России на большой серии пациентов с кортико- и соматотропиномами проведен анализ результатов нейрохирургического лечения, показавший высокую эффективность этого метода.

Выявлены наиболее значимые факторы, влияющие на результаты нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией.

Уточнены и систематизированы осложнения, развивающиеся после нейрохирургического вмешательства у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией.

Разработана оптимальная схема лечения пациентов с назальной ликвореей.

Оптимизирован лечебный алгоритм у больных с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией.

Практическая значимость.

В результате проведенной работы освоена, научно обоснована и внедрена в практику лечения ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией методика эндоскопического эндоназального транссфеноидального удаления аденом гипофиза.

Уточнены показания и противопоказания к проведению нейрохирургического вмешательства с применением эндоскопической и микроскопической методик удаления опухолей гипофиза.

Показаны преимущества и недостатки как эндоскопической, так и микроскопической методик лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией по алгоритму: эффективность, безопасность, стоимость.

Доказана возможность широкого применения эндоскопической аденомэктомии у пациентов с тяжелым соматическим статусом, а также с выраженными эндокринными проблемами.

Оптимизирован метод пластики дна турецкого седла при развитии интраоперационной назальной ликвореи.

Исключена лучевая нагрузка медицинского персонала и пациента при осуществлении эндоскопической транссфеноидальной аденомэктомии.

Разработан и рекомендован к применению алгоритм ведения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией в медицинских стационарах, занимающихся проблемами лечения и реабилитации пациентов с гормонально-активными опухолями гипофиза.

Положения, выносимые на защиту

  1. Эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия является методом выбора в лечении болезни Иценко-Кушинга и акромегалии. Она достоверно повышает радикальность удаления аденом гипофиза за счет лучшей визуализации труднодоступных отделов опухоли (в первую очередь в супраселлярной области и в полости кавернозного синуса), снижает время анестезиологического пособия и хирургического вмешательства.
  2. Применение эндоскопической эндоназальной аденомэктомии позволяет проводить раннюю активизацию и реабилитацию пациентов, сокращать сроки лечения и улучшает качество жизни в послеоперационном периоде.
  3. Пациентам с болезнью Иценко-Кушинга для определения ремиссии заболевания через 12 месяцев после операции рекомендовано измерение уровня суточного кортизола в моче и проведение ночного подавляющего теста.
  4. Прогностически неблагоприятным фактором для развития ремиссии болезни Иценко-Кушинга является предшествующая нейрохирургическому вмешательству лучевая терапия.
  5. Наиболее эффективным алгоритмом лечения акромегалии является сочетание нейрохирургического лечения и применения длительно действующих аналогов соматостатина.
  6. Показаниями к применению длительно действующий аналогов соматостатина в качестве предоперационной подготовки у пациентов с акромегалией является молодой возраст пациента (до 40 лет).
  7. При развитии интраоперационной назальной ликвореи при невыраженном дефекте дна турецкого седла наиболее оптимальным методом пластики является наложение аппликации из губки Tachocomb на область дефекта. При больших дефектах оптимальна установка баллона-катетера в полость основной пазухи.

Внедрение результатов работы

Основные положения работы внедрены в хирургическую практику ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития. Применяются в учебно-лекционном процессе при проведении занятий на циклах повышения квалификации с нейрохирургами и эндокринологами. Изложены в «Национальном руководстве по эндокринологии», книге «Акромегалия», «Руководстве по эндокринной хирургии».

Аппробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на V Всероссийском Конгрессе Эндокринологов, 30-окт-2-ноя-2006; Научно-практической конференции «Распространенные и социально-значимые эндокринные заболевания в ЦФО РФ», 22-24 октября 2007 года, МОНИКИ; Симпозиуме «Высокие медицинские технологии в эндокринологии», Всероссийской научно-практической конференции, 25-26 сентября 2007, Российская академия гос.службы при президенте РФ (РАГС); Конгрессе «Человек и лекарство», Тюмень, ноябрь 2007; Конференции «Поленовские чтения», апрель 2008; ENEA 13, Анталия, Турция, октябрь 17-2008; ЕСЕ 2009, Стамбул, Турция, 25-29 апреля 2009; Конференции  по проблемам лечения акромегалии, Тюмень, 2008; Рабочей конференции по регистру Архангельской области, Архангельск, 2009; 3 Московском международном нейрохирургическом форуме «Нейрохирургия на стыке специальностей», Москва, 2009; Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия), Москва, 2009; 7 Московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы – 2010», март, 2010; Республиканской научно-практической конференции «Современные технологии в эндокринной хирургии», республика Беларусь, г.Минск, 14-апр-2010; The Second Russian-Japan congress, May, 2010;  12th European Congress of Endocrinology, Prague, April 2010; Круглом столе по акромегалии «Акромегалия, тактика лечения – современный взгляд эндокринолога и нейрохирурга», Пермь, 11 декабря 2010 г.

Официальная апробация диссертации состоялась 1 декабря 2010 года на расширенном заседании межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 48 научных работ, включая главы в национальных и практических руководствах, а также 10 публикаций в изданиях, рецензируемых ВАК для докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на ___ страницах текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы, приложения. Работа содержит  61 таблицу, 39 рисунков. Список литературы содержит 299 работ, из них 62 отечественных и 237 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

В исследование вошло 349 пациентов с диагнозом болезнь Иценко-Кушинга (153 набл.) и акромегалия (196 набл.), оперированных в нейрохирургическом отделении ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития с 01.09.2004 по 31.07.2009. Все пациенты были оперированы транссфеноидальным доступом либо с использованием микроскопа, либо с применением эндоскопа.

Среди пациентов с акромегалией у 12 имелись аденомы со смешанной секрецией – соматотропный гормон и пролактин. Все вышеописанные пациенты были оперированы первично в ЭНЦ.

Двоим пациентам были проведены повторные операции по поводу назальной ликвореи в виде пластики дна турецкого седла с или без применения клеевых компонентов и установкой баллона-катетера.

Больные были распределены на 2 группы в зависимости от характера заболевания: акромегалия и болезнь Иценко-Кушинга. Диагноз устанавливали на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных исследований, МРТ или КТ исследований хиазмально-селлярной области и др. Верификацию диагноза осуществляли различными морфологическим исследованиями (световая микроскопия, иммуногистохимическое исследование).

Одна пациентка с соматотропиномой скончалась на 5 сутки после операции в результате развития тромбэмболии ветвей легочной артерии (послеоперационная летальность – 0,5%). Послеоперационная летальность у пациентов с БИК – 0.

Катамнез изучен у 105 пациентов с акромегалией и у 51 пациента с болезнью Иценко-Кушинга, которые повторно обследованы в ЭНЦ и, при необходимости, продолжили медикаментозное, хирургическое или лучевое лечение при отсутствии ремиссии основного заболевания.

Распределения в группе пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Исследуемую группу пациентов составили больные с клинической картиной гиперкортицизма, которым был выставлен диагноз: болезнь Иценко-Кушинга, подтвержденный лабораторными методами, включая селективный забор крови на АКТГ из нижних каменистых синусов и МРТ. В нее вошло 13 мужчин в возрасте от 15 до 45 лет (медиана и квартили – 32 года [24; 34]) и 140 женщин в возрасте от 15 до 62 лет (37 [30; 45]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1:10,5. Мужчины составили 8%, женщины 92%. Распределение по возрастным группам:  10-20 лет - 5% (7 набл.), 21-30 лет - 24% (36 набл.), 31-40 лет - 35% (54 набл.), 41-50 лет - 25% (38 набл.), 51-60 лет - 11% (17 набл.), старше 60 лет - 1% (1 набл.).

Наибольшее количество пациентов с болезнью Иценко-Кушинга – 35% вошло в возрастную группу 31 – 40 лет. Большинство пациентов были женщинами (Р<0.001, Т-критерий).

Размер опухоли определялся по данным КТ и/ли МРТ исследований.

Распределение кортикотропином по размеру: микроаденомы (до 15 мм в диаметре) - 68% (104 набл.), небольшие (16-25 мм) - 30% (47 набл.), средние (26-35 мм) - 1% (1 набл.), большие (36-59 мм) - 1% (1 набл.).

Подавляющее большинство кортикотропином (98%) были микроаденомами или имели небольшой размер.

По направлению роста кортикотропиномы распределились следующим образом: эндоселлярные - 90% (138 набл.), эндо-супраселлярные - 2% (3 набл.), экстраселлярные с умеренной инвазией в основание черепа (т.е. не более двух направлений экстраселлярного роста) - 7% (11 набл.), экстраселлярные с выраженной инвазией в основание черепа - 1% (1 набл.). Среди экстраселлярных кортикотропином чаще отмечалась инвазия в тот или иной кавернозный синус – 8%. Супра- или инфраселлярный рост отмечен в 4% наблюдений.

Таким образом, очевидно, что при болезни Иценко-Кушинга, где диагноз ставился в большинстве случаев в первые 3 года заболевания, подавляющее большинство опухолей имеет эндоселлярную локализацию и небольшие размеры. И лишь в редких случаях, как правило, когда болезнь имеет циклическое течение или стертую клиническую картину, опухоль успевает вырасти за пределы турецкого седла.

Одной из поставленных задач было сравнить эффективность лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга трансназальным транссфеноидальным доступами с использованием микроскопа и эндоскопа.

Для сравнения эффективности двух методик все пациенты были разделены на две группы. Из 153 первично оперированных пациентов по поводу болезни Иценко-Кушинга группу оперированных при помощи трансназального микроскопического доступа составил 31 пациент и группу оперированных эндоскопическим доступом составили 122 пациента. Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.

При распределении по полу и возрасту статистически значимого различия между этими группами не получено, Р=0,072 (ТКФ) и Р=0,86 (Хи-квадрат по Пирсону), соответственно.

При распределении кортикотропином по размеру в группе пациентов, оперированных при помощи эндоскопа чаще встречались микроаденомы, в группе, оперированной при помощи микроскопа – опухоли небольшого размера.

При анализе по степени инвазии статистически значимых различий этих групп также не получено.

Т.о. мы видим, что группы в целом сопоставимы с некоторыми оговорками (расхождение по размерам опухоли), которые существенно не влияют на общую картину лечения в целом.

Распределения в группе пациентов с акромегалией.

Всего в исследование вошло 196 больных, оперированных с основным диагнозом: «Акромегалия. Соматотропная аденома гипофиза».

В исследуемую группу пациентов с СТГ-продуцирующими опухолями вошло 65 мужчин в возрасте от 22 до 68 лет (46 лет [41; 51]) и 131 женщина в возрасте от 23 до 69 лет (50 лет [44; 57]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1:2. Мужчины составили 34% (95%, ДИ 27-41), женщины 66% (95%, ДИ 59-73). Распределение по возрастным группам было следующим: 10-20 лет - 5% (9 набл.), 21-30 лет - 18% (36 набл.), 31-40 лет - 38% (74 набл.), 41-50 лет - 32% (62 набл.), 51-60 лет - 8% (15 набл.), старше 60 лет - 5% (9 набл.).

Наибольшую часть (70%, ДИ 62-75) в группе с акромегалией составили пациенты наиболее работоспособного возраста – от 31 до 50 лет.

Распределение соматотропином по размеру: микроаденомы - 11% (22 набл ), небольшие - 65% (127 набл.), средние - 20% (40 набл.), большие - 4% (7 набл.).

В нашей серии наблюдений не было соматотропином гигантского размера, и преимущественное количество опухолей – 65% (95% ДИ 58-71) имело небольшие размеры.

При делении соматотропином по локализации мы также придерживались применяемой ранее классификации: эндоселлярные - 44% (86 набл.), эндо-супраселлярные - 15% (30 набл.), экстраселлярные с умеренной инвазией в основание черепа - 34% (67 набл.), экстраселлярные с выраженной инвазией в основание черепа - 7% (13 набл.).

Т.о. наибольшую часть – 44% составили эндоселлярные соматотропиномы, т.е. опухоли, локализующиеся только в пределах турецкого седла, а также с умеренной инвазией в основание черепа, т.е. с ростом опухоли в одном или двух направлениях. Выраженной инвазией считали экстраселлярный рост более чем в 2 направлениях.

Среди аденом с умеренной или выраженной инвазией инфраселлярный рост опухоли в пазуху основной кости отмечался в 33% наблюдений, ретроселлярный рост в направлении спинки турецкого седла - 1%, антеселлярный в решетчатый лабиринт – 2%, латероселлярный в сторону кавернозного синуса – 21%. Супраселлярно опухоль росла у 32% пациентов.

Все пациенты были оперированы первично либо с использованием микроскопа (48 набл.), либо эндоскопически (148 набл.). Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.

Различия групп по полу и возрасту статистически незначимы, Р=0,598 (ТКФ) и Р=0,435 (Mann-Whitney U-test) соответственно.

Различий по распределению пациентов по возрастным группах не выявлено, Р=0,451 (Хи-квадрат).

Различий в распределении по размеру опухоли не получено, Р=0,867 (Хи-квадрат).

При оценке различия в группах с инвазией также статистически достоверных различий не получено, Р=0,083 (Хи-квадрат).

Помимо этого, при распределении опухолей в группы по направлению экстраселлярного роста (сюда входят супра- (с), латеро- (л), инфра- (и), ретро- (р) и антеселлярное (а) направление), при более расширенном анализе статистически значимых различий не получено, Р=0,3 (Хи-квадрат). Таким образом, можно утверждать, что группы сопоставимы друг с другом.

Клинико-лабораторные методы обследования больного.

Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включающее осмотр нейроэндокринолога, нейрохирурга, офтальмолога, отоларинголога. При необходимости дополняли осмотром других специалистов: гинекологов, психиатра, гастроэнтеролога, дерматолога, стоматолога.

Одновременно с традиционными лабораторными исследованиями (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и т.д.), у большинства больных радиоиммунным методом определяли содержание в крови тропных гормонов гипофиза (пролактин, соматотропный гормон, адренокортикотропный гормон, тиреотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон), а также гормонов, которые продуцируют периферические эндокринные железы.

Пациентам с акромегалией для подтверждения диагноза проводилось дополнительно исследование ИРФ-1. При отсутствии сахарного диабета проводили нагрузочную пробу с глюкозой на определение подавления СТГ в крови на 0, 30, 60, 90 и 120 минуте.

Пациентам с болезнью Иценко-Кушинга проводили исследование ритма секреции АКТГ и кортизола в крови в утренние (8.00) и вечерние (23.00) часы. А также исследование уровня свободного кортизола в моче. Проводили малую дексаметазоновую пробу (МДП) или ночной подавляющий тест (НПТ) и большую пробу с дексаметазоном (БДП).

Ночной подавляющий тест проводился следующим образом. Накануне в  24.00 пациент принимал per os 1 мг дексаметазона. На следующий день утром в 8.00 измеряли кортизол в крови. При снижении кортизола ниже <50 нмоль/л тест считался положительным и гиперкортицизм исключался. Чуствительность теста составляет 95%.

Большую дексаметазоновую пробу проводили для дифференциальной диагностики между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга. Пробу проводили по следующему протоколу. В первый день в 8.00 у пациента брали кровь для определения исходного содержания кортизола, а в 23.00 пациент принимал 8 мг (16 таблеток) дексаметазона per os. На второй день в 8.00 у пациента повторно забирали кровь для определения содержания кортизола. При болезни Иценко-Кушинга после приема больших доз дексаметазона, как правило, снижается концентрация кортизола в плазме на 50% и более от исходного – положительная проба. При эктопическом АКТГ-синдроме и эндогенном гиперкортицизме надпочечникового генеза достоверного снижения содержания кортизола не происходит – отрицательная проба. Чувствительность метода составляет 97-100%.

При необходимости исследование дополнялось измерением уровня кортизола в слюне утром и вечером. Небольшой части пациентов проводился забор крови из нижних каменистых синусов и из кубитальной вены на определение градиента секреции АКТГ между «центром и периферией».

Инструментальные методы обследования.

Краниографию проводили всем больным для выявления возможных изменений структуры турецкого седла и прилежащих костных образований, характерных для аденомы гипофиза (изменение формы и увеличение седла, углубление дна, остеопороз спинки и передних наклоненных отростков и т.д.). Рентгенография придаточных пазух носа проводилась всем больным, планирующимся на проведение хирургического вмешательства для исключения воспалительных изменений, кист и т.п. в придаточных пазухах носа.

Рентгеновская компьютерная томография головного мозга (КТ) проводилась больным в аксиальной, а при необходимости и во фронтальной плоскостях для выявления размера, строения и направления роста опухоли. Небольшой группе пациентов при наличии соответствующих показаний КТ проводилась и после операции.

При наличии назальной ликвореи больным выполняли люмбальную пункцию с измерением ликворного давления, а также, по необходимости, КТ–цистернографию с эндолюмбальным введением водорастворимого рентгеноконтрастного вещества (омнипак).

Магнитно–резонансную томографию головного мозга (МРТ) проводилась всем пациентам (кроме тех, у кого имеются противопоказания для нахождения в магнитном поле для уточнения размеров, структуры и других особенностей роста опухоли. МРТ позволяет отчетливо дифференцировать не только опухолевую ткань, но и сосуды, зрительные нервы, вещество мозга, соединительнотканные структуры. В отдельных случаях для уточнения взаимоотношений опухоли и сосудов, а иногда для дифференциального диагноза между кистозной опухолью и артериальной аневризмой проводили МРТ-ангиографию.

Методы нейрохирургического лечения.

Все операции производили с помощью применения микрохирургической техники с применением операционного микроскопа или эндоскопа.

Транссфеноидальные операции с использованием микроскопа (микроскопические) производили в положении больного полусидя доступом по Гиршу, модифицированному Гриффитом и Ю.К.Труниным под контролем электронно–оптического преобразователя (ЭОП), установленного перпендикулярно сагиттальной проекции черепа для получения боковых снимков основания черепа. Всем больным перед операцией устанавливали поясничный наружный катетер или проводили пункцию с введением 3-5 мл воздуха для контрастирования супраселлярного отдела опухоли и базальных цистерн, что давало дополнительные ориентиры и уточняло степень распространения супраселлярной части опухоли. У ряда больных для низведения опухоли в поле зрения хирурга использовали методику управляемой внутричерепной гипертензии.

Основные этапы проведения эндоназального транссфеноидального вмешательства заключались в следующем. После обработки слизистой носа раствором антисептика, устанавливали носовой порт (зеркало-носорасширитель), затем производили рассечение слизистой оболочки и самой носовой перегородки в задних ее отделах, после осуществлялась отсепаровка слизистой оболочки от передней стенки клиновидной пазухи. Затем последовательно производили трепанацию передней стенки основной пазухи и трепанацию дна турецкого седла костными кусачками или высокоскоростным бором. Следующим этапом рассекали твердую мозговую оболочку и осуществляли удаление опухоли в строго определенной последовательности – вначале удаление инфра- и интраселлярной части опухоли, затем латеро- и супраселлярной. Контроль за манипуляциями инструмента в зоне, недоступной визуальному контролю через микроскоп, осуществляли при помощи ЭОПа, что позволяло оценить степень распространенности супраселлярной части опухоли и радикальность удаления этой части опухоли (на экране преобразователя наблюдается отчетливое просветление на месте опухоли).

У ряда больных для низведения супраселлярной части опухоли в поле зрения хирурга использовалась методика управляемой внутричерепной гипертензии. Суть методики заключается в повышении внутричерепного давления после удаления опухоли из полости турецкого седла и супраселлярной области посредством введения эндолюмбально стерильного физиологического раствора через люмбальный катетер. В результате повышения внутричерепного давления происходит низведение супраселлярного фрагмента опухоли и, после попадания его в поле зрения, производится его удаление.

После удаления опухоли, что определяется непосредственно зрительным контролем или косвенно по уменьшению или прекращению кровотечения из полости седла, производили гемостаз, затем осуществляли пластику дна седла (ушивание ТМО, установка в область разреза ТМО фрагментов носовой перегородки между дном седла и ТМО, заклеивание пластиной Тахокомба и др.). Следующим этапом проводили тампонаду полости носа с установкой воздуховодов в носовые ходы. Сверху на нос накладывали повязку, типа пращевидной.

Вторая группа пациентов – 270 человек, была оперирована при помощи эндоскопического эндоназального транссфеноидального доступа. Этот доступ имеет ряд преимуществ, что позволяет проводить более радикальные операции. Для этого мы использовали ригидные 4 мм эндоскопы фирмы «Karl Storz» с угловой оптикой (0, 30, 45 и 70). Помимо эндоскопов для проведения операции необходим источник света, интраназальная дрель, система би- и монополярной коагуляции, омыватель торцевой линзы эндоскопа, цифровая видеокамера и дисплей для видеомониторинга.

Сама операция, также как и при использовании микроскопа, имеет несколько этапов: назальный, сфеноидальный, селлярный, экстраселлярный и этап пластического закрытия послеоперационных дефектов.

Положение пациента лежа на спине с приподнятым головным концом на 15-30 градусов. Учитывая зачастую грузность пациентов при БИК, целесообразно несколько опустить ножной конец стола для улучшения ИВЛ у таких пациентов. Непосредственно перед операцией в носовую полость пациента вводили тампоны, смоченные сосудосуживающими препаратами (кокаин, адреналин, нафтизин, галазолин). Это позволяло уменьшить рыхлость слизистой оболочки, уменьшить ее кровоточивость и увеличить просвет операционного канала. При обработке операционного поля: наружной поверхности носа, верхней губы и щеки необходимо оградить роговицы с помощью глазных мазей во избежание их ожога в процессе обработки. После обработки носовой полости растворами антисептиков (октенисепт) и проведения обзорного осмотра носовой полости, производили выбор носового хода в зависимости от искривления носовой перегородки, через который будет проводиться вмешательство. При прочих равных чаще используют правый при расположении хирурга справа от больного. Затем осуществляли латерализацию средней носовой раковины для увеличения дополнительного просвета операционного канала. При необходимости (искривление носовой перегородки, узкий просвет носовых ходов) можно установить носорасширитель.

После обнаружения естественного соустья основной пазухи, располагающегося на уровне нижней границы верхней носовой раковины и медиальнее ее (в некоторых случаях оно может быть прикрыто нижней частью верхней носовой раковины), осуществляли частичное удаление слизистой полости носа с передней стенки основной пазухи путем коагуляции и/или при помощи миниатюрной электробритвы (шейвер, дебридер). На этом этапе необходимо соблюдать осторожность при работе со слизистой в проекции нижнего края основной пазухи, чтобы избежать травматизации клиновидно-небной артерии (а. sphenopalatina), входящей в носовую полость через клиновидно-небное отверстие (foramen sphenopalatinum). Отверстие расположено на уровне задней части средней носовой раковины, а также на немного выше прохождения медиальной ветви а. sphenopalatina – носонебной артерии (а. nasopalatina), которая проходит над хоанами и входит в носовую перегородку. Эта ветвь зачастую имеет достаточно большой просвет, и при развитии кровотечения из нее может доставить ряд неприятных моментов для хирурга при выполнении доступа.

После удаления слизистой в зависимости от предполагаемого доступа (транссептальный, уни-, билатеральный трансостиальный) производят трепанацию передней стенки основной пазухи путем расширения ее устья со смещением задних отделов носовой перегородки латерально.

Затем коагулируют слизистую оболочку основной пазухи в области трепанации. При этом нужно четко выделить анатомические ориентиры, которые позволяют правильно ориентироваться в полости основной пазухи. Основными ориентирами являются – межпазушная перегородка, визуализирующаяся в подавляющем большинстве наблюдений, которая может располагаться как по средней линии, разделяя полость пазухи на две равные части, так и с отклонением в ту или иную сторону, дно седла, по бокам которого находятся выпуклости ВСА и каналов зрительных нервов и оптико-каротидное углубление. Сверху седло ограничивается площадкой клиновидной кости, снизу оно переходит в углубление, соответствующее блюменбахову скату, представляющее собой заднюю стенку клиновидной пазухи. В зависимости от типа пневматизации основной пазухи (селлярный, преселлярный) выраженность дна седла может быть различной и при его сглаженности может представлять проблему при ориентировке и выборе места трепанации.

После выполнения трепанации дна турецкого седла производят рассечение ТМО и, затем осуществляют удаление опухолевой ткани.

Заключительные этапы операции в целом схожи с описанной выше микроскопической методикой удаления опухоли, однако после осуществления пластики дна турецкого седла назальной тампонады не производится. Осуществлялась лишь репозиция носовых раковин и перегородки. Впрочем, возможно, для уменьшения кровотечения установка в средний носовой ход «вкладыша» из гемостатической губки.

Отсутствие необходимости назальной тампонады с соответствующим уменьшением частоты послеоперационных осложнений и болевого синдрома, приводит к более быстрому выздоровлению и восстановлению трудоспособности пациентов.

Методы морфологического исследования. 

Морфологическое исследование проведено в отделении патоморфологии ФГУ ЭНЦ (зав.отделением – д.м.н.А.Ю.Абросимов). Морфологический анализ операционного материала включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования.

Удаленные опухоли фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине на протяжении 24 часов. После фиксации проводились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали, окрашивали гематоксилином и эозином. На основании световой микроскопии проводилась верификация диагноза аденом гипофиза (базофильные, оксифильные, хромофобные и смешанные). В аденомах гипофиза подсчитывали митотический индекс следующим образом: в 10 полях зрения по 100 клеток в каждом при увеличении х400 считали количество фигур митоза, затем вычисляли среднее арифметическое из всех полей зрения.

Далее отбирались фрагменты опухолей для последующего иммуногистохимического исследования. Необходимо отметить, что фрагменты опухолей с очагами кровоизлияний и некроза, а также имеющие микроскопические признаки термического поражения (электрокоагуляции) для иммуногистохимического исследования не использовались.

Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) выполнялось на парафиновых срезах со средней толщиной 5 мкм. Срезы помещали на стекла с адгезивным покрытием, депарафинировали, обрабатывали 3% раствором перекиси водорода с целью блокирования активности эндогенной пероксидазы на протяжении 10 минут, затем кипятили в цитратном буфере при рН=6,0, температуре 120 градусов Цельсия в течении 15 минут для демаскирующей обработки антигенов в опухоли. После промывания в дистиллированной воде, а затем в фосфатном буфере, на срезы наносили первичные антитела и инкубировали их 40 минут при температуре 37 градусов Цельсия. После отмывания в фосфатном буфере использовали вторичные противомышиные и противокроличьи антитела с авидин-стрептавидин-пероксидазной системой визуализации, не содержащей биотин. Затем срезы отмывали, окрашивали диаминобензидином и докрашивали ядра клетом гематоксилином.

Оценка исходной тяжести состояния больного.

Оценивали совокупность признаков, имеющих отношение, как к основному, так и сопутствующим заболеваниям и отражающих состояние здоровья в связи с возможностью проведения операции.

Удовлетворительное – нет изменений общего состояния, может быть проведено лечение без предварительной подготовки больного. По шкале Карновского соответствует 100 баллам.

Относительно удовлетворительное – патологические симптомы выражены в легкой степени. Может быть проведено лечение без предварительной подготовки больного. По шкале Карновского соответствует 90-80 баллам.

Средней тяжести – патологические симптомы средней степени выраженности. Лечение может быть проведено только после специальной подготовки, которая компенсирует, либо улучшает состояние больного. По шкале Карновского соответствует 70-60 баллам.

Тяжелое – патологические симптомы тяжелые. Лечение может быть проведено только при условии стабилизации, либо улучшения состояния в результате специальной подготовки, но вероятность того, что больной не перенесет операцию, велика. По шкале Карновского соответствует 50-40 баллам.

Декомпенсация – прогрессирующее ухудшение состояние на фоне проводимой медикаментозной терапии. Операция не может быть проведена; возможно лишь паллиативное вмешательство или симптоматическое лечение. По шкале Карновского соответствует 30-20 баллам.

Методика оценки результатов лечения и тяжести осложнений.

Для оценки результата лечения мы применили предложенную ранее [Кадашев Б.А., 1992] категорию «эффективность лечения». Она появилась в связи с тем, что клиника аденом чрезвычайно полиморфна (эндокринологическая, офтальмоневрологическая, неврологическая и т.д.). Непосредственная цель операции также может отличаться (коррекция эндокринных нарушений, улучшение или стабилизация зрения, сохранение жизни и т.д.) даже у больных со сходными по размеру и локализации опухолями. Послеоперационная динамика различных симптомов у одного и того же больного может быть разнонаправленной (например, улучшение зрения, но нарастание гипопитуитарных симптомов). В этих условиях возникла необходимость применения некой универсальной оценки, которой и стала «эффективность лечения». Она построена по иерархическому принципу и учитывает динамики таких показателей, как трудоспособность, основной клинический синдром, динамика второстепенных синдромов, включая оценку тяжести осложнений.

Схема оценки эффективности лечения.

Сначала определяется динамика трудоспособности. Трудоспособность оценивается по принципу: трудоспособен или не трудоспособен больной, с учетом того, что некоторое время после лечения может получать больничный лист, т.е. с ориентировкой на ближайшую перспективу.

Если трудоспособность после лечения по сравнению с периодом до лечения утрачивается, то эффективность лечения расценивается, как значительное ухудшение (--), если трудоспособность восстанавливается – то как значительное улучшение (++). Следует учитывать, что в ряде специальностей (летчики, водители и т.п.) определение работоспособности может проводиться по жестким правилам ведомственных медицинских документов. По этой, а также по ряду других причин мы, говоря о сохранении трудоспособности, допускаем, что характер трудовой деятельности и специальность может измениться.

Если трудоспособность не изменилась, то определяется динамика основного синдрома, коррекция которого являлась целью лечения. Оценка динамики синдромов проводится только по следующих суммарным показателям: эндокринному, зрительному, неврологическому. При уменьшении тяжести основного синдрома после лечения хотя бы на одну градацию по сравнению с долечебным периодом, эффективность лечения расценивается как значительное улучшение (++), увеличение тяжести на градацию – как значительное ухудшение (--). При изменении тяжести основного синдрома в пределах одной градации, улучшение или ухудшение расценивается как умеренное (+ или –).

При отсутствии динамики трудоспособности и основного синдрома, эффективность лечения определяется динамикой второстепенных синдромов. При этом результаты лечения оцениваются как умеренное улучшение (ухудшение) или без изменения (+ или – или 0), если только нарастание синдрома, который до лечения расценивался как второстепенный, после операции не привело к изменению трудоспособности. Так, например, если даже при существенном улучшении зрения (основной синдром), нарастание симптомов гипокортицизма (второстепенный синдром) до степени тяжелой декомпенсации сделало больного нетрудоспособным, то эффективность лечения расценивается как значительное ухудшение (--). Эта методика комплексной оценки результата лечения позволяет вычленять основные изменения в состоянии каждого больного после операции, а также объединить в одну группу больных, у которых динамика многочисленных симптомов может быть абсолютно разнонаправленной. При этом возникает возможность утраты конкретной информации о некоторых осложнениях, которые по этой причине целесообразно регистрировать и изучать отдельно. При оценке «эффективности лечения» по этой методике количество осложнений может превышать количество больных, результаты лечения которых оценены как «ухудшение», потому, что они могли развиться у больных, результаты лечения которых по динамике трудоспособности или основного синдрома оценены градациями: значительное улучшение (++), умеренное улучшение (+) или без изменения (0).

Принципы оценки тяжести осложнений.

Разработка правил оценки тяжести осложнений у больных, оперированных по поводу аденом гипофиза, оказалась методологически сложной задачей. Так необходимо различать:

  • тяжесть течения послеоперационного периода,
  • тяжесть появившихся преходящих осложнений,
  • тяжесть осложнений, сохранившихся на момент оценки результата операции (на момент выписки больного).

Принципы оценки осложнений, обусловивших тяжесть течения послеоперационного периода.

Легкие: нарастание симптомов основного, сопутствующего или присоединившегося заболеваний, которое принципиально не ухудшило состояние больного и для ликвидации которого, помимо стандартной схемы, применялось дополнительное назначение медикаментов.

Среднетяжелые: развитие состояний явно угрожавших жизни пациента и купированных интенсивной терапией и/или повторной операцией или значительное, но не угрожавшее жизни ухудшение некоторых функций (зрение, функции глазодвигательных нервов и т.д.).

Тяжелые: развитие крайне тяжелых состояний, потребовавших интенсивной терапии и/или повторной операции, но в результате чего больной либо скончался, либо выжил, но, как правило, с явным нарастанием симптомов основного, сопутствующего или присоединившегося заболеваний. К ним также относится выраженное, но не угрожавшее жизни ухудшение некоторых функций (зрение, функции глазодвигательных нервов и т.д.).

Принципы оценки тяжести осложнений, сохранившихся на момент выписки.

Легкие осложнения – это появление или нарастание симптомов основного, сопутствующего или присоединившегося заболевания, которые существенно не ухудшили состояние и трудоспособность больного.

Среднетяжелые осложнения – это те, которые сделали больного нетрудоспособным, но он в состоянии сам обслуживать себя.

Тяжелые осложнения – это те, при которых больной потерял способность трудиться, полноценно обслуживать себя и нуждается в постороннем уходе.

Статистический анализ.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва, МедиаСфера, 2002, 312 с).

Описательная статистика количественных признаков представлена средними и средне-квадратическими отклонениями (в формате M+s; в случае нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]). Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами, 95% доверительными интервалами (ДИ).

При анализе соответствия распределений количественных признаков нормальному закону применялся критерий Шапиро-Уилка.

Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ по Краскел-Уоллису, множественные post hoc сравнения групп по Сигэл и Кастеллан, тест Манна-Уитни, для сравнения связанных групп – тест Вилкоксона.

Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводилось с использованием теста Хи-квадрат, Т-критерия для относительных частот и точного критерия Фишера.

Проводился непараметрический корреляционный анализ по Спирмену.

При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждения

Результаты лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Учитывая, что одной из поставленных задач было определить нюансы проведения транссфеноидальных микроскопических и эндоскопических операций, мы постарались учитывать такие факторы, как время проведения наркоза, операции, кровопотерю и т.п.

Время анестезиологического пособия (n=153) составило 201+66 минуту (3 часа 21 минута+1ч 6м), разброс от 95 минут (1 час 35 минут) до 500 минут (8 часов 20 минут).

Среднее время наркоза при микроскопических операциях (n=31) составило 263+68 минуты (4 часа 23 минуты+1ч 8м) с разбросом от 150 минут (2 часа 30 минут) до 500 минут (8 часов 20 минут). Среднее время операции составило 170+66 минут (2 часа 50 минут+1ч 6м) с разбросом от 70 минут (1 час 10 минут) до 410 минут (6 часов 50 минут).

Среднее время анестезиологического пособия при эндоскопических операциях (n=122) составило 185+55 минут (3 часа 5 минут+55 м) с разбросом от 95 (1 час 35 минут) до 385 минут (6 часов 25 минут). Среднее время операции составило 126+48 минут (2 часа 6 минут+48м) с разбросом от 55 до 270 минут (4,5 часа).

Таким образом, можно сказать, что при эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства меньше, нежели при микроскопических операциях, (p<0,001 в обоих случаях, Mann-Whitney U-test).

Учитывая преимущественно небольшие размеры опухолей, степень радикальности у подавляющего большинства оценивалась как тотальная. Субтотальное удаление (удаление не менее 80% опухоли), по мнению хирурга, отмечено в 1 случае после микроскопических и в 2 после эндоскопических операций.

В 11 случаях гистологического подтверждения опухоли не получено. Причиной этого была, как правило, неинформативность вследствие малого объема удаленной ткани. В 13 наблюдениях хирург оценил гиперплазированную ткань как опухолевую, а сама опухоль «ушла» в отсос. При выявлении зависимости наличия опухолевой ткани в биоптате, а также наличие только ткани гипофиза и частоты ремиссии заболевания достоверного различия не получено.

В остальных случаях митозы отмечены у 32 пациентов, гиперплазия найдена в 28 наблюдениях, апоптоз у 14, некрозы у 66. Иммуногистохимическое исследование было проведено у 54 пациентов.

И в 1 наблюдении получен диагноз – аденокарцинома. Не лишним будет отметить, что среди пациентов с БИК аденокарциномы описаны в мире лишь в 20 наблюдениях.

Кортикотропиномы с выраженной кровоточивостью встречались в 22 наблюдениях (14%). Критерием повышенной кровоточивости опухоли было появление интенсивного кровотечения из полости седла на этапе удаления опухоли, которое прекращалось после ее удаления и не было связано с травмой синусов.

При выраженной кровоточивости опухолевой ткани кровопотеря выше, что подтверждается статистически (Р<0,001, U-test): 300 [250; 500] (n=22) против 200 [100; 300] (n=131). Не выявлена зависимость степени кровоточивости опухоли от наличия митозов, апоптоза, некротических изменений аденом, р>0,05 (Хи-квадрат по Пирсону). Не выявлено влияния выраженной кровоточивости опухоли на длительность операции (Р=0,079, U-test).

Мезатон как средство при местном применении, позволяющее уменьшить кровоточивость слизистых полости носа, нами применялся в небольшом количестве наблюдений – 13, и влияния на снижение кровоточивости тканей мы не обнаружили, р=0,946 (Хи-квадрат по Пирсону).

Средний объем кровопотери составил 250 [150; 300] мл. Причем при микроскопических операциях (n=31) он был 250 [150; 300] мл, а при эндоскопических (n=122) – 200 [100; 300] мл, статистически значимых различий нет, р=0,408, (Mann-Whitney U-test).

Удаление опухоли из кавернозного синуса увеличивало кровопотерю, р=0,0499 (Mann-Whitney U-test). Средний объем кровопотери при удалении из синуса составил 275 [250; 1000] мл, а без удаления 240 [150; 300] мл соответственно.

Зависимость кровопотери от размера и степени инвазии опухоли представлено в таблицах №1 и 2.

Таблица 1

Зависимость кровопотери от размера кортикотропином.

Размер опухоли

Кол-во, мл.

от медианы 250 [150; 300]

Микроаденома, n=104

205 [120; 300]

-45

Небольшая, n=47

250 [150; 300]

0

Средняя, n=1

1100 [1100; 1100]

850

Большая, n=1

1000 [1000; 1000]

750

Таблица 2

Зависимость кровопотери от степени инвазии кортикотропином.

Инвазия опухоли

Кол-во, мл.

  от среднего

Эндоселлярная (n=138)

225 [150; 300]

-25

Эндо-супраселлярная (n=3)

200 [200; 250]

-50

Умеренная (n=11)

250 [250; 500]

0

Выраженная (n=1)

1000 [1000; 1000]

750

Кровопотеря не зависит от степени инвазии (Р=0,123, Kruskal-Wallis, ANOVA).

Не выявлено зависимости частоты развития интраоперационной ликвореи от размера (Р=0,392, ТКФ) и степени инвазии опухоли (Р=0,517, ТКФ), а также от частоты супраселлярного роста опухоли (Р=0,398, ТКФ).

Частота развития интраоперационной ликвореи в зависимости от доступа представлена в таблице №3.

Таблица 3

Частота развития интраоперационной ликвореи у пациентов с БИК в зависимости от вида операции.

Ликворея

Микроскоп

Эндоскоп

Кол-во

%

Кол-во

%

Да

18

58%

39

32%

Нет

13

42%

83

68%

Таким образом, при эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, что, скорее всего, обусловлено лучшим обзором и более деликатными манипуляциями в супраселлярной области (Р=0,012, ТКФ).

При развитии ликвореи проводилась герметизация дна турецкого седла при помощи различных клеевых композиций, однако наиболее часто мы применяли пластины «Tachocomb» Nycomed.

Послеоперационная ликворея в этой серии наблюдений не отмечалась ни разу.

Сравнение результатов в группах больных с аденомами гипофиза, разделенных по анатомо-топографическому варианту роста опухоли, проводилось по динамике эндокринного, зрительного и неврологического синдромов. Также изучалась частота и структура различных по тяжести послеоперационных осложнений, носивших как транзиторный характер, так и сохранившихся у больного к моменту выписки из стационара. Дополнительно проводилось исследование ремиссии заболевания в группе пациентов, которые пришли на катамнестическое обследование.

При сравнении эффективности хирургических методик мы придерживались таких параметров, как эффективность лечения с оценкой ремиссии заболевания, безопасность с оценкой осложнений, а также стоимости, куда вошло не только материальная составляющая, но трудоемкость и времязатратность оперативного процесса.

Согласно консенсусному руководству [Biller B. M., 2008] за ремиссию заболевания в раннем послеоперационном периоде принимали снижение уровня утреннего кортизола крови ниже нижней границы нормы, принятой в лаборатории, где проводились исследования или нахождение уровня кортизола в пределах референсных значений (последнее считалось прогностические менее благоприятным с точки зрения сохранения ремиссии заболевания в отдаленном периоде).

Таким образом, ремиссия сразу после операции отмечена у 97 из 153 пациентов (63%). Из них снижение утреннего кортизола <50 нмоль/л было отмечено у 70 (46%), а нахождение уровня послеоперационного кортизола между 50 и 123 нмоль/л у 27 пациентов (18%). Из этих пациентов на катамнестическое обследование пришло 33 пациента, из них ремиссия заболевания развилась в 31 наблюдении (94%).

У 46 пациентов (30%) было отмечена нормализация утреннего кортизола в пределах референсных значений (до 626 нмоль/л). Из них на катамнестическое обследование пришло 23 пациента, ремиссия развилась у 17 (74%). Из них у 5 пациенток (29%) впоследствии развился рецидив болезни Иценко-Кушинга (средний возраст составил 29 лет).

Учитывая, что восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси происходит в течение 11-14 мес [Avgerinos P.C., 1987, Invitti C., 1999,], за окончательную ремиссию принимались пациенты, сроки ремиссии которых составили 12 месяцев и более. Эту группу составило 51 пациент. 

Согласно консенсусу от 2003 года [Arnaldi G. 2003] оценка наличия или отсутствия гиперкортицизма в отдаленном периоде проводилась по определению уровня свободного кортизола в моче.

Таким образом, ремиссия заболевания через год составила 80% [67-90%] (41 из 51). Из них в 10% (4 из 41) в последующем развился рецидив болезни Иценко-Кушинга. Через 24 месяца ремиссия составила 82% [60-97%] (18 из 22), через 36 месяцев ремиссия составила 58% [28-85%] (7 из 12), через 48 месяцев ремиссия составила 80% [28-99%] (4 из 5).

При оценке влияния предшествующего лечения на ремиссию заболевания в ранние сроки после операции отмечено, что при предшествующей лучевой терапии ремиссия наступает достоверно реже, Р=0,083, таблица № 4. Скорее всего, это связано с развитие рубцового процесса, при котором радикальность удаления оказывается ниже. Однако при оценке стойкой ремиссии статистически значимого различия не получено, Р=0,228.

Таблица 4

Частота ремиссии у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в зависимости от вида предшествующего лечения.

Предшествующее лечение

Сразу после операции

Через 12 мес п/о

Кол-во

%

Кол-во

%

Лучевое

10 из 12

83%

3 из 5

60%

Комбинированное

65 из 73

90%

19 из 22

67%

Без лечения

77 из 79

97%

23 из 27

85%

Оценка эффективности различных видов хирургических вмешательств у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

Для оценки эффективности первым этапом оценивалась динамика трудоспособности пациентов в раннем послеоперационном периоде. Учитывая, что многие из них были на инвалидности по основному заболеванию, а регресс болезни происходит достаточно медленно, четко судить о количестве возвращенных к трудовой деятельности не представляется возможным, поэтому оценку эффективности мы проводили по динамике основных синдромов.

Ухудшение трудоспособности после проведенных хирургических вмешательств по поводу болезни Иценко-Кушинга не было отмечено ни у одного пациента.

Умеренная положительная динамика неврологического статуса отмечалась в 26% (8 из 31) после микроскопических операций и в 25% (30 из 122) после эндоскопических вмешательств. Значительное улучшение с регрессом неврологической симптоматики отмечено в 6% и 5% соответственно.

Уменьшения проявлений гиперкотицизма в большей или меньшей степени отмечено у 121 пациента после эндоскопического вмешательства и у 30 больных после использования микроскопа. Таким образом, значительное или умеренное улучшение основного синдрома (эндокринного) в раннем послеоперационном периоде отмечено практически у всех оперируемых пациентов. Из них после микроскопических операций улучшение отмечено в 97%, после эндоскопических в 99%.

Улучшение зрительных функций отмечено только после транссфеноидальных эндоскопических операций в 5 наблюдениях из 11 исходно имевших их, т.е. оно отмечено в 45% наблюдениях.

Таким образом, после операций с использованием микроскопа частота ремиссии заболевания, как в раннем послеоперационном периоде, так и 12-48 месяцев была несколько выше, нежели после эндоскопических операций, 92% против 89%, 78% против 79% и 88% против 71% соответственно через 24, 36 и 48 месяцев, однако статистически значимых различий нет.

Оценка безопасности методик.

Учитывая, что при болезни Иценко-Кушинга развивается остеопороз костей, а у некоторых пациентов он достигает выраженной степени, при которой развиваются спонтанные переломы костей, а пациенты могут находиться только в лежачем положении, применение лежачего положения при эндоскопических операциях играет ключевую роль в безопасности проведения предоперационной подготовки.

Помимо этого необходимо учесть действие лучевой нагрузки, которой подвергается как пациент, так и весь персонал, присутствующий в операционной во время оперативных вмешательств с применением микроскопа, когда в ходе операции проводится уточнения положения носорасширителя и глубины проникновения инструментов в хиазмально-селлярную область.

При эндоскопических вмешательствах в случае выраженной кровоточивости тканей для избежания лишней кровопотери, проводилась установка носорасширителя под контролем эндоскопа, что позволяло уменьшить кровопотерю со слизистой, а также, при необходимости, расширить носовые ходы при их чрезмерной узости.

У пациентов с кортикотропиномами после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.

Оценка стоимости методик.

Для проведения транссфеноидальных операций при помощи микроскопа, помимо оптического инструмента – микроскопа, требуется наличие электронно-оптического преобразователя для контроля нахождения инструментария в полости носа. При эндоскопических операциях ЭОП не требуется.

Время, затраченное на усадку пациента до операции и укладывание его для пробуждения значительно выше при применении микроскопических операций.

Наличие послеоперационной назальной тампонады на несколько дней увеличивает (в среднем на 2) сроки нахождения пациента в стационаре.

При эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства меньше, нежели при микроскопических операциях Р<0,001, Mann-Whitney U-test.

Отдельно хотелось бы остановиться на методике  герметизации дна турецкого седла при интраоперационной назальной ликворе. Нам представляется достаточно адекватным применение простой схемы в виде аппликаций Тахокомба и установки баллона-катетера в случае выраженного дефекта дна седла. Применение Тахокомба позволяет осуществить герметизацию дна турецкого седла с достаточной степенью надежности без применения более дорогостоящих клеевых масс и без применения аутожира, что также является более сохранной методикой. А также отказаться от установки наружного люмбального дренажа в послеоперационном периоде.

Проведенное нами исследование на большой когорте пациентов, перенесших эндоназальную транссфеноидальную аденомэктомию, показывает, что пластика дна турецкого седла Тахокомбом является высокоэффективной методикой для лечения назальной ликвореи. Представленный препарат имеет высокие адгезивные свойства, обладает водонепроницаемым свойством, что позволяет использовать его как метод выбора при лечении данной патологии.

Послеоперационная ликворея в этой серии наблюдений не отмечалась ни разу. Безусловно, при расширенных трансназальных доступах применение аутожира, клеевых масс, а также слизистого лоскута полости носа или раковины обеспечивает дополнительную гарантию, однако при небольших дефектах применение Тахокомба с баллоном-катетером (по необходимости) позволяет быстро и в достаточной степени надежно осуществить герметизацию дна турецкого седла.

Результаты лечения пациентов с акромегалией.

Средний койко-день нахождения пациента в нейрохирургическом отделении до операции составил 4 дня, в послеоперационном периоде – 6,4 дня. При этом койко-день в послеоперационном периоде при трансназальных микроскопических операциях составил 7 [7; 11] дней, а после эндоскопических – 5 [4; 7] (Р<0,001, Mann-Whitney U-test). Это различие очевидно, поскольку после эндоскопических операций не требуется назальной тампонады, что значительно облегчает послеоперационное течение в виде уменьшения болевых ощущений и сокращения сроков реабилитации больного.

Время анестезиологического пособия составило 223+85 минуты (3 часа 43 минута), разброс от 75 минут (1 час 15 минут) до 700 минут (11 часов 40 минут).

Время наркоза при микроскопических операциях (n=47) составило 279+72 минут (4 часа 39 минут) с разбросом от 75 минут (1 час 15 минут) до 450 минут (7 часов 30 минут). Среднее время операции составило 173+64 минуты (2 часа 53 минуты) с разбросом от 30 минут до 360 минут (6 часов).

Время анестезиологического пособия при эндоскопических операциях (n=148) составило 205+82 минут (3 часа 25 минут) с разбросом от 90 (1,5 часа) до 700 минут (11 часов 40 минут), P<0,001 (U-test). Среднее время операции составило 139+58 минут (2 часа 19 минут) с разбросом от 52 до 405 минут (6 часов 45 минут), P<0,001 (U-test).

Безусловно, длительность анестезиологического пособия могла зависеть не только от времени укладки пациента, но также и от особенностей интубации (у некоторых пациентов происходили настолько серьезные изменения в носоглотке, что приходилось прибегать к помощи эндоскопического оборудования при постановке интубационной трубки).

Таким образом, можно сказать, что при эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства в среднем меньше, нежели при микроскопических операциях.

В таблице №5 представлена степень радикальности оперативного вмешательства в зависимости от типа операции.

Таблица 5

Степень радикальности оперативного вмешательства у пациентов с акромегалией

в зависимости от вида операции.

Ранний послеоперационный период

Радикальность удаления

Микроскоп

Эндоскоп

Кол-во

%

Кол-во

%

Тотально

30

64%

135

91%

Субтотально

12

26%

11

8%

Частично

5

10%

2

1%

Катамнез (12 и более месяцев после операции)

Тотально

18

58%

67

91%

Субтотально

9

29%

7

9%

Частично

4

13%

0

0%

При сравнении распределений по радикальности удаления аденом гипофиза двумя хирургическими технологиями, как в раннем послеоперационном периоде (P<0,001, Хи-квадрат), так и в катамнезе со сроком 12 месяцев и более (Р<0,001, Хи-квадрат) видно, что распределения практически идентичны, а различия радикальности при применении двух методик достоверны в обоих временных промежутках.

Из 18 опухолей, содержащих плотную ткань, 4 удалены частично (22%), из 175 мягких – 3 удалены частично (2%), p=0,0016 (ТКФ).

При удалении плотных опухолей больше время  хирургического вмешательства, среднее время при мягких опухолях – 143+55 минуты (n=155), при плотных – 190+91 (n=18), Р=0,004, U-test.

Таким образом, от плотности опухоли зависят такие факторы, как радикальность операции и ее длительность.

При сравнении частоты развития ликвореи в целом в группе анализируемых пациентов с БИКом и акромегалией имеется статистически достоверное различие в меньшей частоте развития интраоперационной ликвореи у пациентов, оперированных эндоскопическим доступом – 39% (106 из 270) против 53% (41 из 78), Р=0,04 (Хи-квадрат по Пирсону).

В послеоперационном периоде у 2 пациенток (1,5%) развилась назальная ликворея.

Изменение трудоспособности среди анализируемых 195 пациентов не произошло. В 1 случае развился летальный исход по причине тромбоэмболии ветвей легочной артерии на 5 сутки после операции.

И у одной пациентки произошло значительно ухудшение зрительных функций в виде снижения остроты зрения, однако она находилась на инвалидности, поэтому в группу со снижением работоспособности она занесена не была.

Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечено у 38% пациентов (3 из 9), после эндоскопических у 50% (8 из 16), Р=0,6 (ТКФ).

Улучшение в неврологическом статусе в виде уменьшения или прекращения головных болей, артралгий, парестезий, улучшение в эмоциональной сфере отмечено практически у 66 из 195 пациентов. Из них после микроскопических операций умеренное улучшение отмечено в 57%, а значительное в 2%. После эндоскопических – умеренное улучшение отмечалось у 16% пациентов, а значительное с регрессом неврологических проявлений у 9% больных.

Улучшения в соматическом статусе в виде уменьшения отечности мягких тканей, нормализации АД, прекращение потливости отмечено почти в половине случаев – 49%.

Таким образом, учитывая ведущий синдром – акромегалию, клиническое улучшение в послеоперационном периоде в той или иной степени отмечалось практически у всех пациентов.

Осложнения в виде снижения остроты зрения отмечены после микроскопических и эндоскопических операций в 2% (1 из 47 и 3 из 148 соответственно).

Геморрагические осложнения наблюдались в 2 случаях: в одном в виде кровоизлияния в остатки опухоли с прорывом в желудочковую систему; во втором в виде развития ОНМК по геморрагическому типу с формированием внутримозговой гематомы в правой лобной доле. Обе пациентки длительное время находились в реанимации, откуда были переведены в отделение и выписаны в удовлетворительном состоянии.

У двух пациенток в послеоперационном периоде отмечено появление болей в сердце. На ЭКГ – отрицательная динамика по сравнению с дооперационным уровнем. На фоне проводимой терапии состояние купировано. Эти осложнения отнесены в категории легких.

Из неврологических осложнений в трех случаях отмечено нарастание головной боли в послеоперационном периоде. В одном делириозное состояние в течение нескольких дней (у пациентки с кровоизлиянием в опухоль). И в одном случае развился синдром позвоночной артерии, проявлявшийся вестибулопатией, головной болью напряжения.

Частота развития эндокринных осложнений в зависимости от типа операции представлена в таблице №6.

Таблица 6

Частота развития эндокринных осложнений у пациентов с акромегалией в

зависимости от вида оперативного вмешательства.

Название недостаточности

Микроскоп

Эндоскоп

Кол-во

%

Кол-во

%

Несахарный диабет (в т.ч. транзиторный)

7 (2)

15% (4%)

25 (13)

17% (9%)

Гипокортицизм

2

4%

16

11%

Гипотиреоз

1

2%

4

3%

Статистически значимых различий ни по одному осложнению не выявлено.

При катамнестическом исследовании отмечено, что через 6 и более месяцев несахарный диабет остается приблизительно у 3% пациентов.

Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.

Помимо раннего послеоперационного периода, в котором анализировалась динамика основных синдромов, а также ранние осложнения, в анализ вошла группа выживших пациентов с катамнезом, начиная от 6 до 36 месяцев. В нее вошло 105 пациентов (54%).

Согласно консенсусу [Giustina A., 2008], критерием ремиссии акромегалии считалось: отсутствие клинических признаков активности, СТГ базальный < 2,5 нг/мл, минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л), нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.

Таким образом, согласно принятому консенсусу, снижение базального уровня СТГ должно быть не ниже 6,7 мЕд/л, а также должно быть снижение СТГ ниже 2,7 мЕд/л при выполнении ОГТТ в любой, кроме базальной точки после приема глюкозы (30, 60, 90 или 120 минут).

Во время оценки ремиссии принимались в расчет такие параметры, как предоперационное лечение аналогами соматостатина, лучевая терапия.

Учитывая, что в случае успешной операции в течение 1 месяца происходит нормализация ИРФ-1, а уровень СТГ нормализуется в большинстве случаев в течение первых двух недель, за минимальный срок катамнеза было взято первое послеоперационное посещение пациентом стационара – 6 месяцев. Однако в группу с ремиссией заболевания вошло 10 пациентов, у которых ремиссия наступила уже в первые дни после операции по всем трем гормональным параметрам.

Ремиссия акромегалии среди пациентов, вошедших в катамнестическую группу составила 48% через 12 месяцев после хирургического лечения. Нормализация базального уровня СТГ произошла у 76% пациентов через 12 месяцев после хирургического лечения, нормализация СТГ при выполнении ОГТТ к этому сроку достигла 70%, а нормализация ИРФ-1 произошла у 61% больных, таблица №7.

Таблица 7

Ремиссия акромегалии по срокам катамнеза

Сроки ремиссии

%

Кол-во

Всего

п/о

20%

11

55

6 мес

40%

23

57

12 мес

48%

19

40

В понятие ремиссии вошли только те пациенты, у которых наблюдалось нормализация гормональных показателей по всем трем критериям: базальный уровень СТГ, СТГ при ОГТТ и ИРФ-1.

Учитывая, что в разные года приходило разное количество пациентов, а некоторые из них могли прийти два и более раза, из всех катамнестических пациентов была вычленена группа, в которой каждый пациент представлял собой уникальный случай и был занесен в группу 1 раз. Если в течение всего анализируемого срока (12-24-36 месяцев) у него была ремиссия, он относился в подгруппу с полученной ремиссией заболевания, если нет – то соответственно в группу с отсутствием ремиссии заболевания.

Одной из задач нашего исследования было уточнение влияния аналогов соматостатина, в частности сандостатина-ЛАР как на ремиссию заболевания в целом, так и на нормализацию гормональных показателей по отдельности.

Ремиссия и нормализация гормональных показателей у пациентов с дооперационным приемом аналогов сандостатина представлена в таблице №8.

Таблица 8

Ремиссия и нормализация уровня гормонов у пациентов с акромегалией

с дооперационным приемом сандостатина-ЛАР

Сроки ремиссии

СТГ баз

ОГТТ

ИРФ-1

Ремиссия

п/о

58%

39 из 67

54%

31 из 57

43%

13 из 30

35%

8 из 23

6 мес

64%

16 и 25

70%

16 из 23

57%

13 из 23

43%

9 из 21

12 мес

87%

13 из 15

85%

11 из 13

60%

6 из 10

50%

5 из 10

В эту группу не вошли пациенты, у которых не наступила ремиссия, и был назначен прием аналогов сандостатина в послеоперационном периоде.

Ремиссия и нормализация гормональных показателей у пациентов, как с дооперационным, так и с послеоперационным приемом аналогов соматостатина представлена в таблице №9.

Таблица 9

Ремиссия по годам и нормализация уровня гормонов у пациентов с акромегалией с до и послеоперационным приемом сандостатина-ЛАР.

Сроки ремиссии

СТГ баз

ОГТТ

ИРФ-1

Ремиссия

п/о

29%

4 из 14

27%

3 из 11

20%

1 из 5

0%

6 мес

54%

6 из 11

40%

4 из 10

55%

5 из 9

33%

3 из 9

12 мес

86%

6 из 7

80%

4 из 5

50%

2 из 4

25%

1 из 4

Ремиссия и нормализация гормональных показателей у пациентов с послеоперационным приемом аналогов сандостатина представлена в таблице №10.

Учитывая, что прием аналогов соматостатина это длительный процесс, поэтому в таблице №10 представлен весь имеющийся катамнестический период – 36 месяцев.

Для сравнения эффективности была сформирована группа пациентов только с хирургическим лечением. Ремиссия и нормализация гормональных показателей представлена в таблице №.11

Таблица 10

Ремиссия по годам и нормализация уровня гормонов у пациентов с послеоперационным приемом сандостатина-ЛАР

Сроки ремиссии

СТГ баз

ОГТТ

ИРФ-1

Ремиссия

п/о

23%

11 из 44

35%

10 из 37

17%

3 из 17

0%

0 из 14

6 мес

65%

22 из 36

48%

14 из 32

58%

18 из 32

30%

8 из 28

12 мес

71%

21 из 27

59%

13 из 21

57%

13 из 24

35%

7 из 20

24 мес

55%

7 из 13

38%

4 из 10

55%

6 из 13

20%

2 из 10

36 мес

63%

5 из 8

71%

4 из 7

63%

5 из 8

43%

3 из 7

Таблица 11

Ремиссия по годам и нормализация уровня гормонов у пациентов с акромегалией

только с нейрохирургическим лечением.

Сроки ремиссии

СТГ баз

ОГТТ

ИРФ-1

Ремиссия

п/о

66%

58 из 88

61%

49 из 80

24%

7 из 29

14%

3 из 22

6 мес

70%

14 из 20

59%

10 из 17

75%

15 из 20

50%

8 из 16

12 мес

72%

13 из 18

71%

10 из 14

67%

10 из 15

62%

8 из 13

При сравнении групп только с хирургическим лечением и комбинированным, в первой группе было некоторое преобладание пациентов с микро- и небольшими опухолями, (83% против 70%), однако статистической разницы не получено (Р=0,481, Хи-квадрат).

Также не получено различий по степени инвазии опухолей (умеренная и выраженная) в той или иной группе – 38% в группе хирургического лечения против 43% в комбинированном.

Таким образом, предоперационное назначение препарата сандостатина-ЛАР несколько повышает ремиссию заболевания по сравнению с только хирургическим лечением при годовом сроке катамнеза (12%), а по отдельным показателям, таким на базальный уровень СТГ и подавление СТГ при ОГТТ на 15%, при этом отмечено некоторое снижение частоты нормализации ИРФ-1 на 7%, однако статистического различия ни в одной группе не получено, Р>0,05 (ТКФ).

При анализе частоты ремиссии в группе пациентов после только нейрохирургического лечения и среди пациентов, получавших дооперационно Сандостатин-ЛАР, у которых опухоль оказалась не- или малочувствительной к консервативной терапии, вследствие чего они подверглись в дальнейнем нейрохирургическому лечению не отмечено статистически достоверного различия.

Послеоперационное назначение препаратов сандостатина-ЛАР пациентам, у которых не было в послеоперационном периоде ремиссии заболевания, повышает возможность ее развития у 43% пациентов, достигая максимальных цифр по отдельным гормонам до 63-71%. При этом при оценке ремиссии в этой группе в совокупности через 12-24-36 месяцев (учитывая длительный прием аналогов соматостатина) она достигает 50%.

Пред- и послеоперационное назначение препаратов сандостатина-ЛАР повышает частоту развития послеоперационной ремиссии в группе до 36% в совокупности через 12-24-36 месяцев, достигая по отдельным показателям порядка 50-86%.

Распределение пациентов с ремиссией заболевания в зависимости от вида хирургического лечения представлено в таблице №12.

Таблица 12

Ремиссия акромегалии в зависимости от типа операции.

Сроки ремиссии

Микроскоп

Эндоскоп

Р

Кол-во

%

Кол-во

%

п/о

1 из 7

14%

10 из 48

21%

1,000 ТКФ

6 мес

7 из 20

35%

16 из 37

43%

0,585 ТКФ

12 мес

7 из 15

47%

12 из 25

48%

1,000 ТКФ

Таким образом, ремиссия заболевания после выполнения обоих видов операции у пациентов с акромегалией в целом не различается. Небольшое повышение ремиссии после эндоскопических операций не имеет статистического различия.

При анализе группы пациентов старше 40-летнего возраста отмечено, что частота ремиссии в ней начинает возрастать. Средний возраст пациентов с ремиссией – 50+10 года, без ремиссии – 45+10, Р=0,029, U-test.

Не получено явной зависимости частоты ремиссии от размера, степени инвазии, направления экстраселлярного роста опухоли, наличия в ней митозов, радикальности удаления, консистенции опухоли, кровоточивости и удаления из кавернозного синуса.

Сравнение результатов в группах больных с соматотропиномами гипофиза проводилось по динамике эндокринного, зрительного и неврологического синдромов. Также изучалась частота и структура различных по тяжести послеоперационных осложнений, носивших как транзиторный характер, так и сохранившихся у больного к моменту выписки из стационара. Дополнительно проводилось исследование ремиссии заболевания в группе пациентов, которые пришли на катамнестическое обследование.

Отдельное внимание было уделено комбинации как хирургического, так и медикаментозного методов лечения. В настоящее разработки фарминдустрии в лечении акромегалии достигли больших результатов. Стало возможным достигать ремиссии заболевания у значительно большего числа пациентов  помимо, а лучше в комбинации с хирургическим лечением.

Комбинированное лечение, как правило, приносит лучшие результаты, нежели монометодика. Это имело подтверждение и при анализе нашей серии пациентов с акромегалией.

Таким образом, нам представляется оптимальным применение предоперационной подготовки сандостатином-ЛАР именно у молодых пациентов, до 40 лет. Именно у них отмечается большая агрессивность соматотропином и, следовательно, меньшая частота ремиссии в послеоперационном периоде.

Этой группе пациентов необходимо уделять самое пристальное внимание в послеоперационном периоде и при отсутствии ремиссии, а также низкой чувствительности опухоли к медикаментозно терапии, более активно предлагать прохождение сеансов лучевой терапии.

В более пожилом возрасте целесообразно сразу проводить хирургическое лечение с решением о назначении длительно действующих аналогов соматостатина уже по результатам радикальности удаления опухоли.

Оценка эффективности различных методов лечения.

Положительная динамика акромегалии в раннем послеоперационном периоде произошла практически у всех пациентов, за исключением двоих, по одному пациенту как после микроскопической (2%), так и эндоскопической (1%) операций.

Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечено у 38% пациентов (3 из 9), после эндоскопических у 50% (8 из 16).

В неврологическом статусе мы отмечали преобладание в умеренном улучшении состояния после операций с применением микроскопа – 57% против 16%, и большая частота исчезновения неврологической симптоматики при эндоскопических операциях – 9% против 2% соответственно.

Применение эндоскопа с большим углом зрения и лучшей освещенностью операционного поля и большими манипулятивными возможностями, не ограниченные носовым портом позволяли проводить более радикальные вмешательства с тотальным удалением опухоли более чем в 91% наблюдений против 64% после микроскопических, Р<0,001, ТКФ.

При оценке общей ремиссии заболевания в зависимости от того или иного типа операции мы не отметили явных преимуществ ни у одного метода, хотя несколько большая частота ремиссии наблюдалась у пациентов после эндоскопической аденомэктомии – 47% против 45% соответственно, Р=1,000, ТКФ.

Оценка безопасности методик.

Учитывая, что при акромегалии не происходит остеопоротического разрушения костного скелета, как, например, при болезни Иценко-Кушинга, травматичность при повороте головы пациента во время наркоза можно было исключить, более обратив внимание на возможные ишемические нарушения, связанные с вертикализацией пациента при микроскопических операциях.

Нельзя исключить также лучевую нагрузку, которой подвергается как пациент, так и весь персонал, присутствующий в операционной во время оперативных вмешательств с применением микроскопа, когда в ходе операции проводится уточнения положения носорасширителя и глубины проникновения инструментов в хиазмально-селлярную область.

Интраоперационная ликворея при эндоскопических операциях развивалась несколько реже, хотя на наш взгляд, частота развития интраоперационной ликвореи в большей степени зависит от размера опухоли, направления ее роста и особенностей строения диафрагмы турецкого седла, а не освещенностью раны. Хотя при работе с супраселлярной частью опухоли, безусловно, визуальный контроль, полученный при освещении угловой оптикой, имеет значение.

Частота развития ликвореи в послеоперационном периоде была выше после эндоскопических операций – 1%, хотя, возможно, дело больше в количестве пациентов, т.к. по данным других авторов она встречается даже с большей частотой.

Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.

Еще одним плюсом к проведению вмешательств под эндоскопическим контролем является более безопасная установка носового порта при узком или искривленном носовом ходе, а также выраженной кровоточивости слизистой полости носа. А также отсутствие послеоперационной назальной тампонады и болевых ощущений делает эту методику более безопасной для пациента.

Оценка стоимости методик.

Для проведения транссфеноидальных операций при помощи микроскопа, помимо оптического инструмента – микроскопа, требуется наличие электронно-оптического преобразователя для контроля нахождения инструментария в полости носа. При эндоскопических операциях ЭОП не требуется.

Время, затраченное на усадку пациента до операции и укладывание его для пробуждения значительно выше при применении микроскопических операций.

Наличие послеоперационной назальной тампонады на несколько дней увеличивает (в среднем на 2) сроки нахождения пациента в стационаре.

Таким образом, каждая методика имеет свои преимущества и недостатки. Нам представляется очевидным, что при наличии в стационаре оборудования только для одного типа операций (например, микроскопических), нет принципиальной необходимости в закупке дополнительного эндоскопического оборудования для возможности операций на хиазмально-селлярной области. Однако при этом необходимо проводить тщательный отбор больных и наиболее сложных из них с большими опухолями и значительным экстраселлярным распространением направлять в специализированные центры, где им будет оказана необходимая медицинская помощь в полном объеме.

Выводы:

  1. Комплексное обследование 349 пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией на основании изучения широкого спектра гормонов, инструментальных методов (МРТ, КТ), оценки результатов лечения при применении хирургического, медикаментозного и лучевого методов лечения показало, что методом выбора при лечении больных с кортико- и соматотропиномами является эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия.
  2. В раннем послеоперационном периоде снижение уровня гормонов крови ниже нижней границы лабораторной нормы или их нормализация после нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга достигает 93%. Через 12 месяцев стойкая ремиссия сохраняется у 80% пациентов.
  3. Нормализация гормональных показателей после нейрохирургического лечения акромегалии через 12 месяцев отмечается у 62% пациентов.
  4. Отмечается статистическая тенденция к большей частоте ремиссии болезни Иценко-Кушинга у пациентов, не подвергавшихся лучевой трапии до нейрохирургического вмешательства.
  5. Прогностически неблагоприятным фактором, влияющим на ремиссию акромегалии является молодой (до 40 лет) возраст пациентов и плотная структура опухоли.
  6. Наиболее частыми осложнениями в послеоперационном периоде являются гормональные нарушения, в частности, несахарный диабет, развивающийся в раннем послеоперационном периоде приблизительно у 18% пациентов с последующим значительным регрессом в течение 1 года после оперативного лечения.
  7. Два вида нейрохирургического лечения пациентов с применением микроскопа или эндоскопа сопоставимы по своей эффективности. Эндоскопические операции менее травматичны для пациента, менее трудоемки и экономически более эффективны.
  8. Эндоскопическая методика достоверно повышает радикальность удаления аденом гипофиза по сравнению со стандартными микроскопическими трансназальными операциями за счет лучшей визуализации скрытых от прямого микроскопического обзора отделов опухоли.
  9. При эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, чем после вмешательств с применением микроскопа.
  10. При развитии интраоперационной назальной ликвореи при небольших дефектах дна турецкого седла методика аппликации Тахокомба как основного герметизирующего средства высокоэффективна и экономически оправдана. При больших дефектах дна седла эффективна временная установка баллона-катетера в полость основной пазухи.
  11. Применение длительно действующих аналогов соматостатина до операции при отсутствии или сниженной чувствительности опухоли к ним не влияет на частоту ремиссии после нейрохирургического лечения.
  12. Послеоперационное применение длительно действующих аналогов соматостатина, ри отсутствии ремиссии у пациентов с акромегалией после нейрохирургического лечения, повышает частоту развития ремиссии до 50%.

Практические рекомендации.

  1. Пациенты с болезнью Иценко-Кушинга и акромегалией должны наблюдаться и проходить лечение, в т.ч. и нейрохирургическое в специализированных медицинских центрах, где у больного есть возможность получить всестороннюю квалифицированную помощь.
  2. При наличии опухоли гипофиза у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга не рекомендовано проведение лучевой терапии перед оперативным лечением.
  3. Пациентам с акромегалией моложе 40 лет рекомендовано в предоперационном периоде назначение аналогов соматостатина.
  4. Нецелесообразно продолжать лечение длительно действующими аналогами соматостатина с целью уменьшения объема или инвазии опухоли при малой или отсутствии ее чувствительности к проводимой консервативной терапии.
  5. При отсутствии ремиссии заболевания после нейрохирургического лечения рекомендовано продолжение курса медикаментозного лечения аналогами соматостатина с решением вопроса о целесообразности применения лучевой терапии.
  6. Использование эндоскопической методики удаления опухолей гипофиза способствует полному исключению лучевой нагрузки как у медицинского персонала, так и у пациентов.
  7. Для профилактики назальной ликвореи при небольших дефектах дна турецкого седла герметизация может быть осуществлена при помощи клеевой губки Тахокомб. В случае значительного дефекта дна рекомендована установка баллона-катетера в полость основной пазухи сроком на 5-7 дней.
  8. Алгоритм оценки ремиссии у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга включает в себя измерение уровня суточного кортизола в моче и проведение ночного подавляющего теста через 12 месяцев после нейрохирургического вмешательства и не реже 1 раза в 12 мес. для выявления рецидива заболевания при завышении показателей по одному из параметров.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

Статьи в журналы, рецензируемые ВАК.

  1. Кутин М.А., Кадашев Б.А., Калинин П.Л., Трунин Ю.К., Алексеев С.Н., Шкарубо А.Н., Григорьев А.Ю., Файзуллаев Р.Б. Сравнительная оценка результатов применения различных методик хирургического лечения аденом гипофиза, инфильтрирующих кавернозный синус, Журнал «Вопросы нейрохирургии», Москва, 2003 г.        
  2. Григорьев А. Ю., Зуев А. А., Воскобойников В. В., Кузнецов Н. С. Ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных с акромегалией. журнал «Нейрохирургия», №3, 2005        
  3. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я.,  Тишова Ю.А., Воронцов А.В., Григорьев А.Ю.,  Азизян В.Н. Ожирение и гинекомастия у пациента с центральным несахарным диабетом.         журнал Ожирение и метаболизм, 2006, №3 (8): 51-54.
  4. Дедов И.И, Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Бельцевич Д.Г., Ванушко В.Э., Григорьев А.Ю., Рожинская Л.Я., Трошина Е.А. ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ: «УЗКАЯ» СПЕЦИАЛЬНОСТЬ ИЛИ НАСУЩНАЯ НЕОБХОДИМОСТЬ? журнал «Клиническая и экспериментальная тиреоидология» №2 , 2008 год.
  5. Гиниятуллина Е.Н., Дзеранова Л.К., Григорьев А.Ю., Воронцов А.В., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Клинический случай гигантской пролактин - секретирующей аденомы гипофиза у подростка.  Ожирение и метаболизм 2010  том 2, стр 52-55
  6. Е.Г.Пржиялковская, А.Ю.Абросимов, А.Ю.Григорьев, Е.И.Марова, Л.Я.Рожинская. Прогностическое значение иммуноэкспрессиии Ki-67, CD31 и VEGF в соматотропиномах, Архив патологии, 2010б 72(1), стр.35-38.
  7. Дедов И.И., Роживанов Р.Г., Мельниченко Г.А., Григорьев А.Ю., Манченко О.В., Рожинская Л.Я. «Влияние методов лечения опухолей гипофиза на мужскую половую функцию», журнал «Врач», №6, 2010.
  8. Гиниятуллина Е.Н., Дзеранова Л.К., Григорьев А.Ю., Воронцов А.В., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Клинический случай гигантской пролактин - секретирующей аденомы гипофиза у подростка.  Ожирение и метаболизм 2010  том 2, стр 52-55.
  9. Дзеранова Л.К., Парамонов В.М., Рожинская Л.Я., Плещева А.В., Манченко О.В., Воронцов А.В., Колесникова Г.С., Григорьев А.Ю., Пигарова Е.А. «Особенности жирового обмена при болезни Иценко-Кушинга. Случай из практики», Ожирение и метаболизм, 2010, №1(22) стр.58-62.
  10. Полная ремиссия акромегалии как результат интраоперационного кровоизлияния в сомато-пролактиному. Азизян В.Н., Григорьев А.Ю., Иващенко О.В., Молитвословова Н.Н., журнал Нейрохирургия, № 3, 2010 г, стр.62-65.

Статьи в другие периодические печатные издания.

  1. Кутин М.А., Файзуллаев Р.Б., Григорьев А.Ю., Кадашев Б.А., Калинин П.Л., Трунин Ю.К., Шкарубо А.Н. Результаты хирургического лечения больших и гигантских аденом гипофиза, врастающих в кавернозный синус комбинированным интра-экстрадуральным доступом. Депонировано в ГЦМБ М. 2003        
  2. Григорьев А.Ю., Кадашев Б.А., Кутин М.А. Осложнения после хирургического лечения аденом гипофиза (обзор литературы). Депонировано в ГЦМБ М. 2003 Москва, 13 стр., библ.79.
  3. Григорьев А.Ю., Иващенко О.В., Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Воронцов А.В., Владимирова В.П., Колесникова Г.С. Хирургическое лечение больных с болезнью Иценко-Кушинга, журнал «Эндокринная хирургия», №1, 2007 г.
  4. Гиниятуллина Е.Н., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я., Григорьев А.Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии опухолевого генеза у мужчин (клинические случаи).  журнал «Вестник репродуктивного здоровья» №2, 2007.
  5. Кадашев Б.А., Коновалов А.Н., Калинин П.Л., Кутин М.А., Григорьев А.Ю., Файзуллаев Р.Б. Осложнения хирургического лечения. глава книги «Аденомы гипофиза» под ред.Б.А.Кадашева, 2007.
  6. Кадашев Б.А., Коновалов А.Н., Григорьев А.Ю., Файзуллаев Р.Б., Калинин П.Л. Послеоперационная летальность. Глава книги «Аденомы гипофиза» под ред.Б.А.Кадашева, 2007.
  7. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Иващенко О.В., Молитвословова Н.Н., Колесникова Г.С., Воронцов А.В., Владимирова В.П. Результаты хирургического лечения соматотропных аденом гипофиза. журнал «Эндокринная хирургия», №2, 2008 г.        
  8. Григорьев А.Ю. «Хирургическое лечение аденом гипофиза». Глава в книге: «Эндокринология», национальное руководство.
  9. Гиниятуллина Е. Н., Дзеранова Л. К.,  Рожинская Л. Я., ГригорьевА.Ю. Репродуктивные нарушения при гиперпролактинемии  опухолевого генеза у мужчин. // Вестник репродуктивного здоровья. 2008 г. № 1-2 (июль), стр. 59-63.
  10. «Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение», монография под ред.акад.Дедова И.И., член-кор. Мельниченко Г.А., глава 8: «Лечение, реабилитация и прогноз» Молитвословова Н.Н., Григорьев А.Ю., Москва, 2009.
  11. Шкарубо А.Н., Алексеев С.Н., Кадашев Б.А., Соколов А.Ф., Аксенова Л.И., Ольхина Е.В., Григорьев А.Ю., Малкин Е.В., Арапова С.Д., Вакс В.В. «Результаты хирургического лечения эндоселлярных аденом трансназо-транссфеноидальным доступом”, Материалы “II съезд нейрохирургов России». Н.Новгород, 1998 г., стр 122.
  12. Kadashev B.A., Shkarubo A.N., Kalinin P.L., Alexeev S.N., Sokolov A.F., Grigoriev A.J., «Endo-extrasellar pituitary adenomas surgery», 11 European Congress of Neurosurgery”, Copenhahen, Denmark, 1999, p.180.
  13. Григорьев А.Ю. «Структура летальности у больных, оперированных по поводу аденом гипофиза в зависимости от хирургического доступа», материалы Конференции молодых ученых, С-Петербург, Поленовские чтения, 2 выпуск 2001 г.
  14. Григорьев А.Ю. «Структура летальности у больных, оперированных по поводу аденом гипофиза в зависимости от хирургического доступа», материалы первой московской городской научно-практической молодежной конференции, 2001 г.
  15. Кадашев Б.А., Касумова С.Ю., Григорьев А.Ю., Шифрин М.А. «Анализ осложнений и причин послеоперационной летальности при  аденомах гипофиза», материалы III съезда нейрохирургов России, С-Петербург, 2002 г.
  16. Кадашев Б.А., Григорьев А.Ю., Трунин Ю.К., Калинин П.Л., Алексеев С.Н., Деревяшкина Л.И., Григорьева Н.Н. «Сравнительный анализ результатов транскраниальных и трансназальных операций при эндо-супраселлярных аденомах гипофиза», материалы III съезда нейрохирургов России, С-Петербург, 2002 г.
  17. Kalinin P., Kadashev B., Kutin M., Trunin Y., Shkarubo A., Grigoriev A. Faizullaev R., Alekseev S. « Pituitary adenoma with cavernous sinus invasion: results of using different surgical approaches», The 7-th Fsian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. April 15-18, 2004, Taipei, Taiwan. Abstracts., p.109.
  18. Kalinin P., Kadashev B., Trunin Y., Grigoriev A., Alekseev S., Shkarubo A., Kutin M., Faizullaev R. « Treatment and recurrences in 303 pituitary adenomas», The 7-th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. April 15-18, 2004, Taipei, Taiwan. Abstracts., p.109.
  19. Grigoriev A., Kadashev B., Kalinin P. «The reasons  of death and group of risk in pituitary surgery», The 7-th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery. April 15-18, 2004, Taipei, Taiwan. Abstracts., p.109-110.
  20. Andrey J.Grigoriev*, Pavel L.Kalinin. « The results and groups of risk after removal of pituitary adenomas», European Congress of Endocrinology 3-7 September, Goteborg, Sweden.
  21. Andrey J.Grigoriev*, Pavel L.Kalinin. « The groups of risk after removal of pituitary adenomas», 13th World Congress of Neurological Surgery which will be held in Marrakech June 19th - 24th 2005. Стр.168, абстракт Р2-42.
  22. Andrey J.Grigoriev*, Pavel L.Kalinin. « The reasons of death and group of risk after removal of pituitary adenomas», 17-th National Neurosurgery Conference, 25-28 November 2004, Karachi, Pakistan.
  23. Григорьев А.Ю., Воскобойников В.В., Кузнецов Н.С. «Анализ структуры ранних послеоперационный осложнений у больных с аденомами гипофиза», материалы VII- Всероссийской конференции нейроэндокринологов, С-Петербург, 19-21 апреля 2005 года.
  24. Григорьев А. Ю., Зуев А. А., Воскобойников В. В., Кузнецов Н. С. «Результаты хирургического лечения больных с акромегалией», XV Роcсиийский симпозиум с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии», 14-16 апреля 2005 года, г.Рязань.
  25. Григорьев А. Ю.,  Зуев А. А., Воскобойников В. В., Кузнецов Н. С. «Прогнозирование результатов хирургического лечения больных с акромегалией», II Научно-практическая конференция неврологов и нейрохирургов Юга России, посвященной 80-летию В.В.Мартиросяна, Ростов-на-Дону.
  26. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Зуев А.А. «Прогнозирование результатов хирургического лечения больных с акромегалией», Тезисы на Юбилейную Всероссийскую научно-практическую конференцию «Поленовские чтения», 11-14 апреля 2006 года, С-П.
  27. Григорьев А. Ю., Азизян В.Н., Зуев А.А. «Прогнозирование результатов хирургического лечения больных с акромегалией», Тезисы на конференцию «Опухоли головы и шеи», 28-мая-01-июн-2006, Анапа.
  28. Арапова С.Д., Марова Е.И., Манченко О.В., Трунин Ю.К., Григорьев А.Ю., Колесникова Г.С. «Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения опухолей гипофиза при болезни Иценко-Кушинга», Тезисы V Всероссийский Конгресс Эндокринологов 30-окт-2-ноя-2006.
  29. Григорьев А.Ю., Азизян В.Н. «Прогнозирование результатов хирургического лечения больных с акромегалией», Тезисы IV Всероссийский съезд нейрохирургов.
  30. Молитвословова Н.Н., Марова Е.И., Юшков П.В., Кузнецов Н.С., Григорьев А.Ю., Люльева Е.Г. «Хирургическое лечение лечение акромегалии: клинико-морфологические особенности соматотропином, определяющие послеоперационный прогноз», Тезисы V Всероссийский Конгресс Эндокринологов 30-окт-2-ноя-2006.
  31. Григорьев А., Молитвословова Н., Колесникова Г., Кузьмин А. «Results of treatment of patients with pituitary somatotroph adenomas», Тезисы на 9 европейский конгресс по эндокринологии, Венгрия, 28-апр-2-мая-2007.
  32. Арапова С., Марова Е., Колесникова Г., Григорьев А., Лапшина А. «Treatment of Cushing’s disease be transsphenoidal pituitary microsurgery: prognosis factors and long-term follow-up», Тезисы на 9 европейский конгресс по эндокринологии, Венгрия, 28-апр-2-мая-2007.
  33. Гиниятуллина Е., Дзеранова Л., Григорьев А., Воронцов А. «Clinical presentation of a patients with giant prolactinoma» Тезисы на 9 европейский конгресс по эндокринологии, Венгрия, 28-апр-2-мая-2007.
  34. Andrey J.Grigoriev, Oksana V.Ivahsenko, Galina S.Kolesnikova “ Results of surgical treatment of Cushing's disease», Тезисы на Контгресс нейрохирургов стран Причерноморья, Краснодарский край, с.Ольгинка, 1-3 октября 2007 г.
  35. «Иммуноэкспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в АКТГ-продуцирующих опухолях», Дедов И.И., Марова Е.И., Лапшина А.М., Абросимов А.Ю., Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Аблицов Ю.А., Кузнецов Н.С., Гончаров Н.П., Григорьев А.Ю., Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия), Москва, 2009.
  36. «Анализ ранних результатов хирургического лечения больных с болезнью Иценко-Кушинга», Иващенко О.В., Григорьев А.Ю., Азизян В.Н., Марова Е.И., Арапова С.Д., Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия), Москва, 2009.
  37. «Патология желудочно-кишечного тракта у пациентов с аденомами гипофиза», Каменская Е.А., Лейтис Ю.Г., Григорьев А.Ю., Белая Ж.Е., Рожинская Е.А., Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия), Москва, 2009.
  38. «Иммуноэкспрессия маркеров пролиферации и ангиогенеза в соматотропиномах у пациентов, получающих аналоги соматостатина», Пржиялковская Е.Г., Абросимов А.Ю., Григорьев А.Ю., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия), Москва, 2009.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.