WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Калий

Василь Васильевич

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ АСПЕКТЫ

клинического течения

РАКА ГОРТАНИ

14.00.14 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

по монографии

Ростов-на-Дону

2009

Работа выполнена в федеральном государственном учреждении

«Ростовский научно-исследовательский онкологический институт

федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

(директор института – академик ран и рамн ю.с. сидоренко)

Научный консультант: – академик РАН и РАМН,

  профессор Ю.С.Сидоренко

Официальные оппоненты: – доктор медицинских наук,

  профессор П.В. Светицкий

– доктор медицинских наук

  профессор В.А. Еремин

– доктор медицинских наук

  профессор Т.В. Золотова

Ведущая организация: – Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится «___» _______ 2009 г. в ___ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____» _________ 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций,

член-корреспондент РАМН, профессор Г.А. Неродо

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования

Рак гортани в структуре злокачественных новообразований головы и шеи является лидирующей локализацией, занимающей среди них первое место.

Рост злокачественного перерождения гортани составляет в среднем 3% в год (Дворниченко В.В., 2002; Антонов А.Р. и соавт., 2004; Довгаль А.Ю. и соавт., 2007). По данным ряда авторов по частоте встречаемости рак гортани в России вышел на 5-е место, по приросту смертности – на одно из первых (Ушаков В.С., Иванов С.В., 2003; Мухаммедов М.Р. и соавт., 2005).

Подобная ситуация наблюдается и в других странах.

Несмотря на возможность диагностики рака гортани, большинство больных обращается за врачебной помощью с опухолями в III–IV стадии (соответствующими Т3-4).

Совершенно очевидна необходимость всестороннего изучения этиопатогенеза рака гортани и дальнейшего совершенствования на этой основе методов его диагностики и лечения.

Предыдущие несколько десятилетий при изучении патогенетических причин данного заболевания основное внимание уделялось экзогенным факторам: курению, злоупотреблению алкоголем, профессиональным вредностям физического и химического характера, факторам окружающей среды (Свешникова Л.Е., 2004; Письменный В.И. и соавт., 2006).

Между тем, при других локализациях опухолевого процесса, не умаляя значения экзогенных воздействий, ученые всего мира с целью изучения этиопатогенеза онкологических заболеваний исследуют состояние нейро-эндокринной и симпато-адреналовой систем с обязательным включением в научные разработки функционального состояния адаптационных, репродуктивного и энергетического эндокринных звеньев, характера и активности метаболизма их гормональных параметров (Берштейн Л.М. и соавт., 2003; Романчишек А.Ф. и соавт., 2003; Владимирова Л.Ю., 2006; Сидоренко Ю.С., 2007; Di Nunno L. et al., 2000; Goretski P.E. et al., 2007).

Интерес к данным системам организма обусловлен многогранностью биологических функций гормональных ингредиентов гипофиз-адрено-кортикального, гипофиз-тиреоидного звеньев, значениям биогенных аминов моноаминового ряда в адаптационных реакциях организма, их способностью поддержания общего гомеостаза, включая и состояние иммуногенеза (Дедов И.И., 2000; Моисеенко В.М. и соавт., 2007; Сидоренко Ю.С., 2007; Bulun S.E. et al., 2005; Schwartz A.G. et al., 2005; Cohen G.M. et al., 2007).

Известно, что нейроэндокринная и симпато-адреналовая системы способны влиять не только на особенности течения опухолевой болезни, они могут оказывать воздействие и на результаты её лечения.

С другой стороны, не следует забывать, что гортань, являясь органом, весьма чувствительным к действию половых гормонов, относится к органам-мишеням для половых стероидов (Маджидов М.Г., 2004; Чиж Г.И., 2004; Kaindoutova R. et al., 1985). При изучении этиопатогенетических факторов рака гортани столь важные данные должны быть обязательно учтены. Гормоны координируют в организме сложные события, связанные с развитием, дифференцировкой и физиологическими ответами клеток тканей-мишеней, активируя или подавляя экспрессию гормонозависимых генов (Берштейн Л.М., 2007; Коломиец Л.А., 2007).

Исследуя состояние гормонального баланса, характеризующего функцию основных звеньев эндокринной системы до лечения и на его этапах, анализируя их особенности в зависимости от эффективности, можно ожидать решение такого важного вопроса, как прогноз исхода заболевания и выбор преимущественно наиболее адекватной терапии.

В литературе имеются немногочисленные данные о состоянии отдельных звеньев гормонального баланса у больных раком гортани, нередко с неоднозначными результатами (Хрусталева Е.В., 2006).

Для более достоверных выводов необходимо всестороннее изучение различных звеньев эндокринной системы (репродуктивного, адаптивного, энергетического), состояния метаболизма различных гормональных факторов, исследуемых во взаимосвязи и взаимообусловленности друг с другом, как до начала лечебных воздействий в зависимости от возрасти, стадии, локализации опухоли и её морфологической структуры, так и на этапах проводимой терапии, сопряжённой с её эффективностью. Необходимы также одновременное исследование состояния регуляции синтеза гормонов периферических эндокринных желез со стороны тропной функции гипофиза.

В настоящее время из-за отсутствия критериев отбора больных раком данной локализации гормонотерапия применяется крайне редко. В связи с чем разработка подобных критериев является важной и необходимой в теоретическом и практическом плане.

Цель работы. Изучение функционального состояния нейроэндокринной и симпато-адреналовой систем у больных раком гортани с установлением прогностических критериев эффективности противоопухолевой терапии и течения заболевания.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

  1. Изучить состояние секреции и метаболизма глюкокортикоидных, андрогенных, эстрогенных и тиреоидных гормонов при раке гортани, продукции тропных гормонов гипофиза и катехоламинов.
  2. Изучить специфику нарушений гормонального гомеостаза у больных раком гортани в зависимости от возраста, степени распространения опухоли, формы ее роста, локализации в различных анатомических отделах гортани, гистологической структуры.
  3. Исследовать циркадианную ритмичность гипофиз-адренокортикаль-ного звена и симпато-адреналовой системы, состояние функциональных резервов коры адреналовых желез, гипоталамо-гипофизарной области, гипофиз-тиреоидной оси.
  4. Изучить динамику гормональных инградиентов гипофиз-адрено-кортикальной системы под влиянием лучевой, магнито-лучевой терапии, особенности их влияния на глюкокортикоидный статус больных.
  5. Определить зависимость эффективности комбинированной терапии от функции нейроэндокринной и симпато-адреналовой систем у больных разного возраста.
  6. Исследовать особенности функциональной активности гипофиз-гонадной системы у женщин с раком гортани.
  7. Изучить состояние эндокринного статуса при стойкой ремиссии и при рецидивировании болезни.
  8. Оценить возможности использования показателей нейроэндокринной системы для прогнозирования эффективности комбинированной терапии и течения болезни.

Научная новизна исследования

– В диссертационной работе впервые проведено комплексное исследование состояния функциональной активности основных звеньев нейроэндокринной системы (гипофиз-гонадного, гипофиз-адренокортикального, гипофиз-тиреоидного) и функции симпато-адреналовой системы при раке гортани.

– Установлена специфика нарушения гормонального статуса, коррелирующая с возрастом больных, стадией опухолевого процесса, формой роста опухоли, локализацией ее в различных анатомических отделах органа.

– Примененные впервые при раке гортани функциональные пробы дали возможность более глубоко оценить деятельность гипофиз-адренокорти-кального и гипофиз-тиреоидного звеньев эндокринной системы, разносторонне охарактеризовать их состояние.

– Впервые у больных раком гортани установлено нарушение циркадианной ритмичности гипофиз-адренокортикальной и симпато-адреналовой систем.

– Выявлена связь между гормональными параметрами и особенностями течения опухолевого процесса, результатами лечения. Установлена специфика нейроэндокринного статуса при стойкой ремиссии и рецидиве болезни.

– Определена роль магнитного поля, применяемого одновременно с лучевым лечением в коррекции глюкокортикоидного статуса больных раком гортани.

– Впервые изучено функциональное состояние гипофиз-гонадной системы у женщин, больных раком гортани.

– Выявлены гормональные факторы, которые могут быть использованы в качестве прогноза эффективности лечения больных раком гортани.

Практическая значимость работы

Данная работа дополняет и конкретизирует существующее представление о роли нарушения баланса стероидных гормонов андрогенного, эстрогенного, прогестинового и глюкокортикоидного ряда в становлении и развитии рака гортани, показывает участие в этих процессах тиреоидных и тропных гормонов гипофиза, а также параметров симпато-адреналовой системы.

Результаты анализа дают возможность определить последовательность включения различных звеньев эндокринной системы в патологический процесс, выявить ответственную область за нарушение гомеостаза в каждом звене эндокринной системы.

Изучение механизмов гормоно-метаболических нарушений при становлении и развитии рака гортани, выявление возрастной специфики этих нарушений, их связь с клинико-морфологической характеристикой опухоли и эффективностью лечения больных позволили разработать объективные критерии прогноза течения болезни и оценить эффективность противоопухолевых воздействий.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанные методы прогноза течения заболевания и оценка эффективности противоопухолевого воздействия внедрены в работу отделения опухолей головы и шеи ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт».

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Развитие рака гортани сопровождается функциональными нарушениями эндокринной системы с вовлечением в патологический процесс гипофиз-гонадного, гипофиз-адренокортикального, гипофиз-тиреоидного звена, изменением процессов метаболизма гормонов, продуцируемых периферическими эндокринными железами, отклонением от нормы продукции тропных гормонов гипофиза.
  2. Изменения в эндокринной системе больных раком гортани связаны со степенью распространения опухолевого процесса, локализацией опухоли, формой ее роста и эффективностью лечебных мероприятий.
  3. Закономерные изменения в гормональном статусе больных раком гортани позволяют контролировать эффективность противоопухолевой терапии и прогнозировать течение заболевания.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 18 сентября 2008 г. на заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.

Публикации: Материалы диссертации опубликованы в 19 научных работах, в том числе 1-й монографии «Нейроэндокринные аспекты клинического течения рака гортани».

Объем и структура диссертации. Монография изложена на 253 страницах, состоит из предисловия, 8 глав, обсуждения результатов и списка литературы, который содержит 558 отечественных и 227 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 16 рисунками.

Содержание работы

Материал и методы исследования

В настоящей работе представлены результаты клинического наблюдения и гормонального обследования 266 первичных мужчин и 25 женщин с установленным диагнозом рака гортани, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1996 по 2006 год и 245 пациентов в отдаленные сроки после лечения.

Анализировались основные прогностические критерии лабораторно-клинического характера, включающие возраст больных, стадию распространения опухолевого процесса, локализацию опухоли (надскладочный, складочный, подскладочный отделы), форму ее роста (экзофитная, эндофитная), клинико-анатомическую форму заболевания, морфологическую структуру и степень дифференцировки опухоли.

Возрастная характеристика больных мужского пола представлена довольно широкими цифровыми колебаниями: от 32 до 78 лет (рис. 1).

Рис. 1. Возрастная характеристика больных мужчин.

Наибольшее количество больных находилось в возрастных группах  51–60 (37,2%) и 41–50 лет (32,0%). Процент больных от 41 до 60 лет составил 69,2. Больные женского пола были репродуктивного возраста.

Для стадирования рака гортани использовалась отечественная и международная классификация, а также система TNM.

Рис. 2. Распределение больных по стадиям заболевания.

Распределение больных раком гортани в зависимости от степени распространения опухолевого процесса было следующим (рис. 2): I стадия (T1N0M0) – 18 больных (6,8%); II стадия (T2N0M0) – 99 больных (37,2%); III стадия  (T3N0M0–T3N1M0) – 133 человека (50,0%); IV стадия (T4N0M0–T3N2M0) – 16 человек (6,0%).

Распределение больных по анатомической локализации опухоли представлено на рисунке 3.

Рис. 3. Распределение больных по локализации опухоли.

Опухоль локализована в надскладочном отделе у 160 больных (60,2%), в складочном у 80 больных (30,1%), в подскладочном у 26 больных (9,7%).

Согласно данным нашего исследования наиболее выраженными симптомами были охриплость (54,1%), болевые ощущения при приеме пищи (21,3%), затруднение дыхания (33,0%), увеличение лимфоузлов (20,0%), у 12,8% – кашель. У 26,0% больных, кроме того, имелись жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, снижение работоспособности.

Всем больным, наблюдаемым нами в клинике, проведено изучение гормонального гомеостаза до лечения. При чем у 150 из них все звенья эндокринной системы: гипофиз-адреналовое, гипофиз-гонадное и гипофиз-тиреоидное изучали параллельно, что дало возможность рассмотреть их во взаимодействии, получить достоверное представление об общем эндокринном профиле всего гормонального симптомокомплекса в зависимости от стадии опухолевого процесса, возраста больных, клинико-морфологической характеристики самой опухоли.

Распределение больных в зависимости от способа проведения лечения представлено на рисунке 4.

Рис. 4. Распределение больных по способу лечения.

С учетом лечебных воздействий больные распределялись следующим образом: лучевая терапия – 73 человека; лучевая терапия+операция или операция+лучевая терапия+химиотерапия или операция+химиотерапия – 130 человек; лучевая терапия+магнитное воздействие (ПеМП) – 63 больных. У 186 больных состояние гормонального статуса изучено в отдаленные сроки после лечения, из них у 103 пациентов III клинической группы и у 83 больных – IV клинической группы в различные сроки после лечения – через 6, 12, 18, 24 месяца.

В работе были использованы следующие биохимические методы исследования: определение гормонов в суточной моче: общие и свободные 17-окси-кортикостероиды (17-ОКС) – R. Silber, C. Porter (1954) в модификации М.А. Креховой (1961); определение кортизола (F), кортизона (Е), тетрагидрокортизола (THF), тетрагидрокортизона (THЕ), 11-дезокситетрагидрокортизола (THS) – метод Q. Adams et al. в модификации К.В. Дружининой (1965); 17-кетостероиды – (17-КС), общее количество и их фракции: дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростерон (А), этиохоланолон (Э), 11-гидроксилированные  17-КС (11-ОН-17-КС) – E. Dingemans et al. (1952); эстрогены: эстрон (Э1), эстрадиол (Э2), эстриол (Э3) – J. Brown (1955) в модификации О.Н. Савченко, Г.С. Степанова (1961); тестостерон – М.И. Коган (1971); мелатонин – И.М. Левин (1988); диоксифенилаланин (ДОФА), дофамин (ДА), норадреналин (НА), адреналин (А) – Э.Ш. Матлина (1965), тирозин. Общепринятыми биохимическими методами изучали в крови содержание белковосвязанного йода – БСИ (метод Barcer в модификации Г.С. Степанова, 1965), бутанолэкстрагируемого йода – БЭЙ (метод Posner, 1961), тирозина, тирозинаминотрансферазы, n-оксифенил-тировиноградной и гомопентизиновой кислот, концентрацию моно- и дийодтирозина – методом О.В. Тарасовой (1971).

Методами радиоиммунного анализа определяли в крови кортизол, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, тироксин (общий и свободный), трийодтиронин (общий и свободный), тиреотропный гормон (ТТГ), фоликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПРЛ).

Были использованы диагностические наборы фирмы «Cis-Bio International» (Франция), «Immunotech» (Чехия), «Белорис» (Белоруссия).

Радиоактивность подсчитывалась на гамма-счетчиках импортного и отечественного производства: Ultragamma 1280 (LKB, Wallas), Гамма-800.

Применялись функциональные пробы для изучения:

1. резервов гипофиз-адренокортикальной системы с использованием экзогенного АКТГ;

2. чувствительности нейроэндокринного комплекса к ингибирующему действию глюкокортикоидов при применении дексаметазонового теста;

3. резервов гипоталамо-гипофизарного звена (проба с метапироном);

4. резервов гипоталамо-тиреотропного комплекса с использованием рифатироина.

Исследовали циркадианную ритмичность F, НА и ДА, поглощение радиоактивного I131 тканью щитовидной железы.

Полученные результаты обрабатывали общепринятыми статистическими методами с использованием критерия Стъюдента.

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные данные свидетельствовали о разбалансированности у больных раком гортани всех звеньев нейроэндокринной системы, затрагивающей как регуляторные, так и гормонопродуцирующие органы.

Дисгормональные сдвиги, в частности, репродуктивного звена проявляются в изменении абсолютного уровня половых стероидов и нарушении их нормального соотношения (табл. 1).

Таблица 1

Экскреция половых стероидов у мужчин, больных раком гортани, до лечения (М±m)

Показатель

Обследованные лица

Здоровые

Больные

Р

Андрогены, мкмоль/сут.

17-КС

39,60±3,34

43,56±4,10

>0,10

Андростерон (А)

11,10±0,9

14,40±1,20

<0,05

Этиохоланолон (Эт)

15,20±1,44

17,60±1,51

>0,05

Эстрогены, нмоль/сут.

Эстрон (Э1)

7,90±0,65

3,71±0,29

<0,001

Эстрадиол (Э2)

4,30±0,42

2,72±0,24

<0,05

Эстриол (Э3)

18,70±1,90

14,10±1,12

<0,05

Сумма

31,0±3,26

20,50±1,46

<0,05

Тестостерон (Т), нмоль/сут

120,05±10,0

156,86±12,1

<0,05

Т/Э2

30,0±2,80

53,0±4,20

<0,001

Стероидное равновесие между половыми гормонами у большинства пациентов сдвинуто в сторону увеличения продукции тестостерона в среднем в 1,3–1,5 раза при одновременном снижении в такой же степени уровня эстрадиола (табл. 1).

Обнаруженная неполноценность стероидогенеза в органах, синтезирующих половые гормоны, происходит на фоне перестройки функции гипоталамо-гипофизарного звена, что характеризовалось нарушением нормального соотношения между ФСГ и ЛГ с повышением продукции ФСГ и относительной недостаточности ЛГ (табл. 2). Состояние диссонанса между основными гонадотропинами усугубляет разбалансированность статуса гипофиз-гонадной системы в целом.

Таблица 2

Половые гормоны в крови больных раком гортани до лечения (М±m)

Показатель

Обследованные лица

Здоровые

Больные

Р

ФСГ, МЕ/л

4,20±0,36

6,36±0,48

<0,01

ЛГ, МЕ/л

3,30±0,29

3,35±0,31

>0,10

ПРЛ, мМЕ/л

201,0±16,0

255,2±20,0

<0,05

Тестостерон (Т), нмоль/л

10,1±0,99

15,6±1,10

<0,001

Эстрадиол (Э2),  пмоль/л

140,1±12,3

118,0±9,4

>0,05

Прогестерон (П), нмоль/л

0,94±0,06

14,80±1,60

<0,001

Т/Э2

0,72±0,06

1,33±0,11

<0,001

ФГС/ЛГ

1,10±0,10

1,90±0,16

<0,01

Обнаруженное у большинства больных повышение продукции пролактина (ПРЛ) существенным образом сдвигает состояние баланса половых стероидов в сторону андрогении и углубляет нарушение взаимоотношений между стероидпродуцирующими половыми железами и центральными регулирующими системами.

У большинства обследованных пациентов до лечения коэффициент отношения тестостерона к эстрадиолу в суточной моче (53,0±4,2) почти вдвое превышает средневозрастной показатель контрольной группы (30,0±2,8), в крови это соотношение сохраняется. С учетом андрогенозависимости здоровых тканей гортани, не исключено, что диаметрально противоположная направленность тестостерона и эстрадиола у большинства больных раком гортани лежит в основе патогенетических механизмов его развития, а стероидная дисфункция на фоне перестройки деятельности гипоталамо-гипофизарного звена потенцирует злокачественный рост.

Явления разбалансированности гипофиз-гонадной системы появляются значительнее у больных после 40-летнего возраста. Возрастные группы пятого и шестого десятилетия по уровню андрогенных метаболитов разделились на 2 подгруппы, у одних явления полового диссонанса более выражены, у других – менее. Но даже при сохранении равновесия между андрогенами и эстрогенами гиперандрогения организма больных имела место, осуществляясь, видимо, в значительной мере за счет повышения активности фермента 5--редуктазы, под влиянием которой образуется наиболее метаболически активное андрогенное соединение – 5- дигидротестостерон. Об активности данного фермента свидетельствовал косвенный показатель – соотношение 5 и 5-андрогенных метаболитов, который при раке гортани у молодых был выше нормы в среднем в  1,3 раза, в остальных возрастных группах он у каждого третьего больного превышал норму в 1,3–1,4 раза. Этот механизм гиперандрогении наиболее выражен у пациентов, не достигших 40-летнего возраста, хотя и в возрастной группе 41–60 лет имел место более чем у 40% больных.

Возрастные особенности функции гипофиз-гонадной системы у больных раком гортани представлены на рисунке 5.

в крови

Рис. 5. Возрастные особенности функции гипофиз-гонадной системы у

больных (мужчин) раком гортани (% изменения по отношению к норме).

Из 17 гормональных параметров, отражающих функцию гипофиз-гонадной системы, у пациентов 41–50 лет за пределами нормы было 12 показателей, в возрастной группе 51–60 лет и свыше 60 лет – 15 и 14 показателей соответственно. Снижение у части больных экскреции метаболитов тестостерона с мочой на фоне повышения концентрации тестостерона в крови, скорее всего, отражает возрастание связывающей способности глобулина, конъюгирующего половые стероиды.

Сопоставление параметров, характеризующих состояние гипофиз-гонадной оси при различных стадиях болезни дало возможность изучить последовательность вовлечения в патологический процесс как ее отдельных звеньев, так и всей системы в целом.

Рис. 6. Динамика гормонов гипофиз-гонадной системы у больных раком гортани

мужчин (51–60 лет) в процессе развития опухоли (% изменения по отношению к норме).

В результате проведенного анализа установлена явная зависимость характера наблюдаемых нарушений гипофиз-гонадной сферы от стадии опухолевого процесса. Дисгормональные сдвиги особенно четко проявлялись при IV стадии, хотя уже в самом начале появления опухоли число параметров, характеризующих гипофиз-гонадную систему, которое находится за пределами нормы, было достаточно высоким, составив 9 из 15. Эта цифра росла при прогрессировании процесса, составив при III стадии 11, при IV – 13 (рис. 6).

Таблица 3

Особенности функции гипофиз-гонадной системы в зависимости

от локализации опухоли в гортани

Показатель

Локализация опухоли (отделы)

Надскладочный

I группа

Складочный

II группа

Подскладочный

III группа

Гормоны в крови

ФСГ, МЕ/л

7,42±0,61

6,01±0,54

5,80±0,46*

ЛГ, МЕ/л

2,82±0,18

3,84±0,41*

4,75±0,39*

ПРЛ, МЕ/л

280,0±19,2

250,0±12,1

245±15,4

Тестостерон (Т), нмоль/л

19,15±1,51

15,20±1,20*

14,20±1,51*

Эстрадиол (Э2), пмоль/л

110,0±10,2

99,5±8,70

105,3±11,4

Прогестерон (П), нмоль/л

1,96±0,17

1,48±0,12*

1,54±0,16*

Т/Э2

1,70±0,15

1,53±0,12

1,30±0,11*

ФСГ/ЛГ

2,64±0,20

1,58±0,15*

1,21±0,10* **

Гормоны в моче

17-КС, мкмоль/сут

48,4±3,6

46,2±3,1

42,2±4,2

Андростерон (А), мкмоль/сут

15,90±1,46

16,10±1,58

13,40±1,23

Этиохоланолон (Эт), мкмоль/сут

13,22±1,29

14,36±1,34

18,90±1,77*

Эстрон (Э1), нмоль/сут

4,50±0,41

3,50±0,36

3,60±0,41

Эстрадиол (Э2), нмоль/сут

2,40±0,23

2,60±0,25

2,81±0,26

Тестостерон (Т), нмоль/сут

168,0±17,2

149,0±15,1

150,0±14,0

Т/Э2

84,10±7,8

57,30±4,7*

53,60±5,20*

Примечание. Достоверность различий: * – с I группой, ** – со II группой (P<0,05)

Различия клинического течения рака гортани во многом определялись анатомической локализацией опухоли. Наиболее злокачественное течение отмечалось при опухолевом поражении надскладочного отдела, что сопряжено не только с анатомическим различием слизистой оболочки, подслизистого слоя, крово- и лимфообращения, но, видимо, и с разной степенью гормонозависимости каждого анатомического отдела гортани. Проведенные в этом плане исследования показали, что в опухолях гортани, поражающих надскладочный отдел, самые высокие уровни рецепторов андрогенов, низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и высокая концентрация свободного тестостерона (Алферов В.С. и соавт., 1985). Полученные нами данные показали, что при поражении надскладочного отдела в наибольшей степени выражены гормональные нарушения гипофиз-гонадной системы (табл. 3).

Это отразилось в самом высоком коэффициенте отношения ФСГ к ЛГ (2,64±0,20) в сравнении с таковым при поражении складочного и подскладочного отделов: 1,58±0,15 и 1,21±0,10, соответственно; самым высоким уровнем ПРЛ и тестостерона в крови и моче, наивысшим коэффициентом отношения тестостерона к эстрадиолу.

При эндофитной форме роста опухоли состояние гиперандрогении проявляется в большей мере, чем при экзофитной, что отражается в более высоком уровне андрогенов (андростерона и тестостерона), значительном сдвиге в андрогенно-эстрогенном соотношении в пользу андрогенов (табл. 4).

Таблица 4

Особенности экскреции половых стероидов

при разной форме роста рака гортани

Показатель

Форма роста опухоли

Экзофитная

I группа

Эндофитная

II группа

Сумма 17-КС, мкмоль/сут

42,6±3,40

46,80±5,10, Р>0,10

Андростерон (А), мкмоль/сут

13,20±0,91

18,40±1,60, Р<0,01

Этиохоланолон (Эт), мкмоль/сут

16,21±1,52

15,30±1,40, Р>0,10

Эстрон (Э1), нмоль/сут

2,60±0,20

4,20±0,31, Р<0,001

Эстрадиол (Э2), нмоль/сут

2,84±0,16

2,60±0,20, Р>0,10

Эстриол (Э3), нмоль/сут

15,20±1,40

13,60±1,10, Р>0,10

Сумма, нмоль/сут

19,7±1,85

20,40±2,16, Р>0,10

Тестостерон (Т), нмоль/сут

148,0±11,0

179±12,3, Р<0,05

Т/Э2

52,90±4,80

68,50±5,61, Р<0,05

В данном исследовании изучено фоновое состояние гипофиз-гонадной системы у 25 женщин репродуктивного возраста, болеющих раком гортани  II–III стадии.

Результаты анализа полученных данных представлены в таблице 5.

Таблица 5

Содержание гормонов гипофиз-гонадной системы

в течение менструального цикла у женщин, больных раком гортани

Группа

ПРЛ,

мМЕ/л

ЛГ,

МЕ/л

ФСГ,

МЕ/л

Прогестерон, П,

нмоль/л

Эстрадиол, Э2,

пмоль/л

Тестостерон, Т,

нмоль/л

Э2/Т

Фолликулиновая фаза цикла

Контроль

220,0±19,1

10,1±0,99

8,20±0,80

0,64±0,07

105,0±9,20

0,52±0,04

210,0±22,1

1-я

Р

510,5±48,4

<0,001

35,10±3,20

<0,001

9,30±0,89

>0,10

1,80±0,16

<0,001

102,4±8,50

>0,10

0,84±0,07

<0,05

121,0±11,0

<0,001

2-я

Р

240,0±21,0

>0,10

12,8±1,40

>0,10

7,90±0,81

>0,10

1,90±0,17

<0,001

110,2±12,0

>0,10

0,76±0,08

<0,05

144,0±15,0

<0,001

Овуляторная фаза цикла

Контроль

330,7±28,0

16,2±1,50

10,3±1,12

1,28±0,11

245,0±21,0

1,20±0,11

204,0±29,0

1-я

Р

456,0±42,0

<0,05

17,8±2,30

>0,10

7,8±2,30

>0,10

4,10±0,36

<0,001

175,2±16,10

<0,05

1,84±0,15

<0,05

96,0±12,0

<0,001

2-я

Р

278,0±21,0

>0,10

36,10±4,20

<0,001

8,20±0,75

<0,05

5,60±0,52

<0,001

148,1±12,8

<0,001

1,55±0,12

<0,05

99,0±9,1

<0,001

Лютеиновая фаза цикла

Контроль

260,0±38,1

8,10±0,90

5,30±0,62

20,1±2,30

140,0±11,6

0,67±0,05

209±18,0

1-я

Р

480,2±38,3

<0,001

28,4±2,50

<0,001

6,90±0,87

>0,10

8,30±0,90

<0,001

136,0±13,0

>0,10

0,99±0,08

<0,001

130,0±14,0

<0,001

2-я

Р

306,0±34,8

<0,05

18,3±1,90

<0,001

5,70±0,61

>0,10

14,80±1,60

>0,05

125±11,6

>0,10

0,84±0,07

<0,05

150,0±13,0

<0,05

По содержанию ПРЛ в сыворотке крови все обследуемые больные разделялись на 2 группы. Первую из них составили 15 женщин (60%) с высоким уровнем ПРЛ, во второй было 10 женщин с нормальным его содержанием. Следует отметить, что высокий уровень ПРЛ у пациентов 1-ой группы сохранялся во все фазы менструального цикла. В фолликулиновую фазу содержание его в циркулирующей крови было в 2,3 раза выше нормы, количество ПРЛ у больных 2-й группы во всех фазах не отличался от такового контрольной группы здоровых женщин.

При анализе содержания гонадотропных гормонов у больных первой группы в фолликулиновой и лютеиновой фазах выявлено высокое содержание ЛГ и нормальный уровень ФСГ. В середине менструального цикла содержание ЛГ у больных 1-й группы было значительно ниже, чем в фолликулиновую и лютеиновую фазах. У большинства пациентов первой группы овуляторный пик ЛГ отсутствовал. Кривая ритма ЛГ характеризовалась не только количественными отклонениями от нормы, она имела и качественные отличия от кривой ЛГ менструального цикла, присущей здоровым женщинам. Количество ФСГ на протяжении всего менструального цикла характеризовалось монотонностью.

Во второй группе, где уровень ПРЛ был нормальным, овуляторный пик ЛГ сохранялся, но абсолютный уровень ЛГ превышал норму не только в овуляторной фазе, но и в лютеиновой в среднем в 2,3 раза. На этом фоне количество ФСГ в обеих группах на протяжении всего цикла находилось в пределах нормальных колебаний.

У больных обеих групп уровень секретируемого прогестерона превышал норму в фолликулиновую фазу в 3 раза, в середине цикла – в 4 раза. Между тем, как в лютеиновой фазе величина секретируемого стероида была снижена в первой группе в 2,4 раза, а во второй имела тенденцию к снижению.

Таким образом, высокий уровень ПРЛ у женщин, больных раком гортани, нарушая функцию желтого тела яичника, угнетает продукцию прогестерона в лютеиновой фазе менструального цикла.

Секреция эстрадиола в обеих группах в фолликулиновую и лютеиновую фазах не имела отличий от контроля, но в фазе овуляции была достоверно снижена: в первой группе в среднем в 1,4 раза, во второй – в 1,7 раза. Одновременно количество продуцируемого тестостерона у больных обеих групп было выше, чем у практически здоровых женщин. Во все фазы цикла содержание его увеличено в первой группе в сравнении с контролем в среднем в 1,5 раз, во второй в 1,3 раза.

Изучая соотношение эстрадиола и тестостерона у больных раком гортани в сравнении с таковым у здоровых женщин соответствующего возраста, следует отметить при раке гортани сдвиг равновесия между этими гормонами в сравнении с нормой в пользу тестостерона. Об этом со статистически значимой достоверностью свидетельствует коэффициент отношения абсолютной величины эстрадиола к тестостерону. В фолликулиновую фазу он был у больных ниже нормы – в первой группе в среднем в 1,7 раза, во 2 группе – в  1,4 раза. В овуляторную фазу уменьшение его отмечено в обеих группах в среднем более чем в 2 раза. Степень уменьшения данного показателя в лютеиновую фазу несколько ниже, чем в овуляторную: в первой группе – в 1,5 раза, во второй – в 1,4 раза.

Таким образом, у женщин, больных раком гортани репродуктивного возраста, имеется четко выраженное нарушение функции гипофиз-гонадной системы, проявляющееся, как отклонением от нормы процессов стероидогенеза в яичнике, так и нарушением центральных механизмов его регуляции с изменением соотношения гонадотропных гормонов в сторону увеличения уровня ЛГ.

У большинства пациенток лабораторно выявлено явление гиперандрогенизации организма абсолютного и относительного характера.

Следовательно, как у мужчин, так и у женщин развитие рака гортани сопряжено с нарушением функциональной активности гипофиз-гонадной системы, затрагивающим не только периферические железы, синтезирующие стероиды, но и центральные механизмы, регулирующие стероидогенез в репродуктивных органах.

К ведущим подсистемам нейроэндокринной системы, регулирующим и определяющим состояние гомеостаза организма относятся гипофиз-тиреоидная и гипофиз-адренокортикоидная подсистемы.

Обе эти адаптационные подсистемы при раке гортани находятся в состоянии разбалансированности и в значительной степени исключены из сферы эффективных защитных механизмов организма от развития злокачественного процесса.

Результаты исследования показали, что отклонения от нормы в тиреоидном статусе больных раком гортани сопровождается, прежде всего, нарушениями нормального соотношения между центральными механизмами регуляции и процессами гормоногенеза в самой щитовидной железе. У большинства обследованных отмечена недостаточность продукции Т4 и Т3, основного регулятора их синтеза – ТТГ, свободного Т3, суммарного тиреоидного индекса (СИ) – таблица 6.

Таблица 6

Гормональные показатели гипофиз-тиреоидной системы

у больных раком гортани до лечения

Показатель

Здоровые

Больные

Р

ТТГ, мМЕ/л

1,46±0,15

0,94±0,08

<0,001

Т4 общий, нмоль/л

112,0±4,20

76,0±6,90

<0,001

Т4 своб., пмоль/л

16,80±0,92

14,20±0,93

>0,05

Т3 общий, нмоль/л

2,10±0,12

0,96±0,06

<0,05

Т3 своб., пмоль/л

4,10±0,40

2,54±0,02

<0,001

Т4/Т3

56,10±4,90

79,0±4,80

<0,05

Т3 своб./Т3 общ.

0,19±0,01

0,26±0,01

<0,001

СИ

200,0±18,0

116,0±9,5

<0,001

Количество йода, входящего в состав активных гормонов (БЭЙ) было более чем в 2 раза ниже, чем в контрольной группе: 1,96±0,12 и 4,58±0,20 соответственно. Одновременно разность между БСИ и БЭЙ у больных (3,6±0,42) втрое выше, чем у здоровых (1,10±0,09). На этом фоне величина поглощения I131 у обследуемых пациентов превышала аналогичные показатели здоровых мужчин, что, скорее всего, является компенсаторной реакцией в ответ на нарушение последующих этапов полноценных тиреоидных гормонов (табл. 7).

Таблица 7

Поглощение I131 щитовидной железой у больных раком гортани

Обследованные группы

Поглощение I131 (М±m)

через 2 часа

через 4 часа

через 24 часа

Больные

Р

12,6±0,80

<0,001

20,20±1,60

<0,001

29,90±3,14

<0,05

Здоровые

7,50±0,90

13,50±0,70

20,0±1,40

При этом количество йодированных тирозинов (МИТ и ДИТ) в 1,5 раза превышало норму, что свидетельствует о нарушении синтеза гормонов щитовидной железы при данной патологии на стадии окислительной конденсации йодированных тирозинов в йодтиронины.

Использование рифатироина показало, что гипофиз-тиреоидная система у больных раком гортани ингибирована, скорее всего, за счет снижения чувствительности тиреотропов к действию ТРГ (рис. 7).

Рис. 7. Изменение уровня ТТГ после стимуляции рифатироином.

По мере развития опухолевого процесса происходит постепенное снижение продукции общего Т4. При II стадии эти величины еще близки к нормальным, при IV стадии количество Т4 в среднем в 1,7 раза ниже нормы, а Т3 составляет лишь 1/3 от нормального уровня. При всех стадиях Т3 ниже, чем у здоровых лиц: при II стадии – в 1,5 раза, при IV – в 2,5 раза (рис. 8).

Рис. 8. Динамика гормональных показателей гипофиз-тиреоидной системы

в процессе развития опухоли (% изменения по отношению к норме).

Степень недостаточности гипофиз-тиреоидной системы тесно коррелирует с возрастом больных. С увеличением возраста все параметры, характеризующие тиреоидный статус, по абсолютным величинам снижались: продукция ТТГ, количество Т4 и Т3, общая обеспеченность тиреоидными гормонами (показатель СИ). Резкий скачок усугубления нарушений наступал после 45-летнего возраста, в группе больных после 60-ти лет эти нарушения становились более значительными (рис. 9).

Рис. 9. Возрастные особенности тиреоидного статуса у больных раком гортани

(% изменения по отношению к норме).

Сравнивая состояние тиреостата при различных локализациях опухоли, следует отметить, что наибольшие отклонения от показателей контрольной группы практически здоровых мужчин отмечены у больных раком вестибулярного отдела (рис. 10).

Рис. 10. Влияние локализации опухоли на состояние тиреостата (% изменения по отн. к норме).

По нашим данным рак в надскладочном отделе является менее дифференцированным. Высоко и умереннодифференцированные опухолевые клетки в этом отделе встречались лишь в 30% случаев.

Профили тиреоидного статуса при экзофитной и эндофитной форме роста опухоли представлены на рисунке 11. Данные рисунка наглядно свидетельствуют о более выраженных изменениях при эндофитной форме роста.

 

Рис. 11. Профили тиреоидного статуса при экзофитной и эндофитной формах роста опухоли.

Обращает на себя внимание, что изменение функции гипофиз-тиреоидной оси коррелирует с нарушениями гипофиз-гонадной системы. Та же связь интенсивности проявления отклонений от нормы со стадией и локализацией опухоли, формой ее роста.

Повышенный уровень андрогенов, как известно, снижает уровень ароматазы-фермента, инициирующего превращение андрогенов в эстрогены (Mak Donald P. et al., 1987), что сопровождается низким уровнем эстрогенов и дальнейшим усугублением андрогенно-эстрогенного дисбаланса.

Нами установлено, что через 1 месяц после лучевого, комбинированного или хирургического лечения в сочетании с ХТ функция гипофиз-тиреоидной системы не восстанавливалась. Через 1–2 года после лечения происходит увеличение общего тироксина в среднем до 85,1±7,1 нмоль/л, до 1,45±0,21 нмоль/л повысилось содержание общего Т3, увеличилась также концентрация свободного Т3 в среднем до 2,99±0,3 пмоль/л (рис. 12). Через 3 года параметры тиреоидного статуса в одной подгруппе приближалась к норме, в другой не менялись. В рецидивной группе показатели гипофиз-тиреоидной системы оставалась ниже, чем у практически здоровых мужчин.

Рис. 12. Динамика тиреоидных гормонов после лечения с эффектом.

Результаты анализа показали, что в дисгормональную перестройку, сопутствующую развитию опухолевого процесса при раке гортани активно вовлекается и адренокортикальное звено эндокринной системы.

Отклонение от нормы выявленное на всех уровнях – периферическом в процессе синтеза и метаболизмах кортикостероидов и центральном – при регуляции со стороны адренокортикотропной функции гипофиза.

При этом не все параметры гипофиз-адренокортикальной системы отличались от нормы в равной степени. Так сумма 17-ОКС в группе, представленной всеми больными, не отличалась от контроля, одновременно количество свободных 17-ОКС в среднем в полтора раза превышала показатели контрольной группы.

Так как процесс конъюгации стероидных гормонов происходит в печени, надо полагать, что конъюгирующая функция печеночных паренхиматозных клеток при раке гортани – снижена.

Что касается отдельных фракций 17-ОКС обращает на себя внимание статистически достоверное повышение кортизола (F) и его непосредственного метаболита тетрагидрокортизола (ТНF), на этом фоне экскреция кортизола и тетрагидрокортизола имела тенденцию к снижению. В сложной схеме синтеза кортизола следует отметить особо высокую степень повышения непосредственного предшественника кортизола – 11-дезоксикортизола в его восстановленной форме – ТНS (рис. 13). 

Рис. 13. Глюкокортикоиды у больных раком гортани (% изменения по отношению к норме).

Глубина нарушений глюкокортикоидного баланса отчетливо прослеживалась по мере развития опухоли (рис. 14, рис. 15).

Рис. 14. Динамика экскреции глюкокортикостероидов (ТНS, F) у больных раком гортани в процессе развития опухоли.

Рис. 15. Динамика экскреции глюкокортикостероидов (17-ОКС общ., 17-ОКС своб., ТНЕ, THF) у больных раком гортани в процессе развития опухоли.

В начальной стадии рака (Т1N0M0) сумма 17-ОКС в среднем не отличалось от нормальных величин, свободные – повышены в среднем в 1,7 раза, F превышал норму в среднем в 1,5 раза, ТНF – в 2 раза. Аналогичная закономерность выявлена и со стороны Е и его метаболически интактной формы – ТНЕ.

Необходимо обратить внимание, что уже в I стадии (Т1N0M0) наблюдалось четкое увеличение фракции тетрагидро-11-дезоксикортизола, однозначно свидетельствующее о становлении и развитии рака гортани на фоне стрессовой ситуации в организме больных. При этом адаптивные механизмы стресса характеризовались определенной неполноценностью, что проявлялось в нарушении адекватной реакции коры адреналовых желез на кортикотропную стимуляцию со стороны аденогипофиза. Накопление в неиспользованном виде промежуточного продукта синтеза кортизола – 11-дезоксикортизола в виде его тетрагидроформы в 2,5 раза подтверждает это мнение.

При данной локализации опухолевого процесса возрастает процентное соотношение F к Е в среднем в 1,3 раза, что косвенно свидетельствует о снижении в пучковой зоне коры адреналовых желез ферментативной активности 11-дегидрогеназы.

При II стадии болезни, когда опухоль занимала одну область гортани или частично распространялась и на следующую (Т2N0M0) специфика кортикоидного дисбаланса, выявленная у пациентов I стадии, в основном сохраняется.

Опухоли, характеризующиеся фиксацией с подлежащими тканями или деструкцией, как и другими признаками глубокой инвазии (Т3N0M0 – III стадия) сопровождались дальнейшей разбалансированностью глюкокортикоидной функции адренокортикальной системы. Это отразилось в усилении синтеза  17-ОКС в среднем от 14,4±1,4 при II стадии до 23,5±1,9 мкмоль/сут при III стадии болезни, а так же в увеличении содержания свободных форм глюкокортикоидов в среднем в 1,6 раза, в снижении процентного содержания F, THF, THE по отношению к сумме глюкокортикоидов. При этом абсолютный уровень перечисленных глюкокортикоидных фракций в сравнении с соответствующими показателями предыдущей стадии сохранял стабильность. На фоне увеличения суммы 17-ОКС данный факт может свидетельствовать о накоплении промежуточных продуктов синтеза кортикостероидов.

Развитие опухолевого процесса в III стадии сопряжено с дальнейшим повышением уровня основного промежуточного продукта синтеза кортизола и – 11-дезоксикортизола в виде его тетрагидроформы. Процентная величина THS/F выросла от 218±22 при I стадии до 260±25 при III.

Изменения параметров, характеризующих функцию гипофиз-адрено-кортикальной системы в IV стадии (Т4N0M0 и Т2-3N1M0), характеризующейся распространением опухоли за пределы гортани, значительно отличались от таковых трех предыдущих групп больных. У пациентов данной группы резко нарушаются процессы стероидогенеза, в результате чего снижается выделение не только суммарных 17-оксикортикостероидов, но и их фракций, в том числе и тетрагидро-11-дезоксикортизола. Абсолютный уровень основного глюкокортикоидного гормона – F также становится ниже нормального.

Наблюдаемые изменения в синтезе и метаболизме при IV стадии рака гортани отражают истощение резервных возможностей коры адреналовых желез и, прежде всего ее пучковой зоны.

Количество АКТГ в крови при всех стадиях опухоли в среднем было выше нормы в 1,3 раза.

Таким образом, становление и развитие рака гортани сопровождается гормонально-метаболическими нарушениями со стороны гипофиз-адрено-кортикальной системы, характер и степень развития которых в значительной степени сопряжены со стадией опухолевого процесса.

При распространении опухоли за пределы гортани повышение функции гипофиз-кортикоадреналовой системы, наблюдаемое при менее распространенном процессе, сопровождается в конечном итоге истощением ее резервов. При этом в организме больного используются все возможные пути и способы поддержания кортизола в норме: это и снижение его конверсии в кортизон, и замедление образования тетрагидрометаболитов, и усиленное использование при образовании активных гормонов промежуточных продуктов их синтеза.

Одной из основных задач противоопухолевого лечения является поддержание компенсаторных механизмов, направленных на сохранение в пределах нормальных величин кортизола – как самого активного адаптогенного кортикостероида.

Нами прослежены изменения адаптационных и компенсаторных возможностей организма больных раком гортани в возрастном аспекте, специфика механизмов адаптации или их повреждения.

Результаты исследования показали, что во всех возрастных группах (I – до 40 лет, II – 41–50, III – 51–60, IV – более 60 лет) имеет место нарушение синтеза и метаболизма адренокортикостероидных гормонов. При этом степень выраженности наблюдаемых отклонений от показателей контрольной группы здоровых лиц, характер их проявления, как и механизмы, лежащие в основе нарушений адренокортикоидного статуса, связаны не только с распространенностью опухоли в организме, но и с возрастной характеристикой больных (рис. 16).

Рис. 16. Возрастные особенности экскреции адренокортикоидных гормонов

у больных раком гортани (% изменения по отношению к норме).

У больных всех возрастных групп количество экскретируемого F превышало норму. У молодых мужчин (до 40 лет) уровень его повышен вдвое, в возрасте 41–50 лет – в 1,5 раза, в 3-й группе (51–60 лет) – в 1,4 раза, после 60 лет – в 1,3 раза, то есть степень повышения количества кортизола с увеличением возраста пациентов постепенно падает. Механизм увеличения уровня кортизола в каждой возрастной группе имел свою специфику. В группе молодых – подъем количества F обусловлено усилением функции активности гипофиз-адрено-кортикоидной системы. В возрасте 41–50 лет увеличение количества F в большей степени связано с замедлением его метаболизма. После 50 лет оба механизма задействованы одновременно.

Основным регулятором синтеза глюкокортикоидов является АКТГ. Продукция адренокортикальных андрогенов контролируется кроме АКТГ еще и особым гормоном – адреноандрогенотропным (ААГТ) (Шабалова Н.П., 2003).

Соотношение ДЭА и 11-ОН-17-КС подтвердили состояние разбалансированности пучковой и сетчатой зон коры адреналовых желез с проявлением абсолютной и относительной недостаточности продукции ДЭА у большинства больных раком гортани (табл. 8).

Таблица 8

Андрогенные стероиды адренокортикальной системы

у больных раком гортани до лечения

Показатель

Обследуемые группы

Р

Здоровые, n=40

Больные, n=150

ДЭА, мкмоль/сут

6,41±0,58

3,29±0,31

<0,001

11-ОН-17-КС, мкмоль/сут

4,80±0,41

3,89±0,53

>0,1

ДЭА/11-ОН-17-КС

1,33±0,12

0,85±0,09

<0,01

Снижение продукции ДЭА в наибольшей мере проявлялось в самом начале развития опухоли (Т1N0M0) (рис. 17).

Рис. 17. Динамика адренокортикальных андрогенов в процессе развития опухоли

(% изменения по отношению к норме).

Метаболиты глюкокортикоидов доминируют над ДЭА при всех стадиях, кроме IV, когда состояние равновесия между отдельными зонами коры адреналовых желез, видимо, теряет свое патогенетическое значение.

Снижение синтеза ДЭА усиливает процессы продукции глюкокортикоидов (Дедов И.И., 2000). ДЭА стимулирует функцию щитовидной железы, его недостаточная продукция сопровождается явлениями гипотиреоза (Балаболкин М.И., 1998). ДЭА способен подавлять деградацию тестостерона, он ингибирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, а значит – нарушает синтез стероидных гормонов. Таким образом, отклонение от нормы продукции ДЭА – тесно связано с состоянием стероидогенеза в целом. Если учесть регулирующее влияние ДЭА на клеточное деление и торможение под его воздействием роста опухоли при ряде локализаций, снижение продукции ДЭА следует рассматривать как негативное явление в этиопатогенетических механизмах рака гортани.

У большинства больных были подавлены резервные возможности не только пучковой, но и сетчатой зоны коры адреналовых желез (рис. 18).

Рис. 18. Резервы коры адреналовых желез.

Применение дексаметазоновой пробы при раке гортани выявили недостаточность гомеостатического ингибирования гипоталамо-гипофизар-ной оси в общей сложности у 50% больных, у большинства снижены резервы адрено-кортикотропной функции гипофиза, что в стрессовой ситуации чревато развитием недостаточности защитно-приспособительных реакций организма.

Синхронизация колебательных процессов в организме ограничивает стрессорные проявления, в том числе и со стороны гормональных изменений.

Любое напряжение, связанное с острым или хроническим стрессированием, вызывает дезорганизацию ритмов, что приводит к циркадианному дессинхронизму (Степанова С.И., 1986).

Состояние резистентности организма находится в прямой зависимости от выраженности суточного ритма адренокортикальной активности.

У больных раком гортани циркадианная ритмичность данной системы была явно нарушена, содержание кортизола в крови вечером было выше, чем утром (рис. 19).

Рис. 19. Суточный ритм кортизола у больных раком гортани до лечения.

Известно, что утраченную периодичность колебательных процессов способен восстанавливать мелатонин (Батурина А.А., Миневасян З.А., 1995; Арушанян Э.Б. и соавт., 1996).

Исследуя экскрецию с суточной мочой главного метаболита мелатонина – 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ), который рассматривается как показатель уровня секреции мелатонина эпифизом, мы обнаружили при III стадии опухолевого процесса недостаточность его продукции. Количество его – (5,10±0,61 нмоль/сут) было вдвое ниже нормы.

Таким образом, нарушение функции адренокортикальной системы с отклонениями от нормы уровня глюкокортикоидов и ДЭА, влияющих на состояние ядерного генома, цитоплазматического и митохондриального аппарата, биосинтез белков и ферментов в органах и тканях, состояние иммуногенеза, перекисное окисление липидов, то есть на все те процессы, отклонение которых от нормы сопряжено с развитием злокачественного роста – включено и в патогенетические механизмы развития рака гортани.

При опухолевом поражении надскладочного отдела отмечено наиболее злокачественное течение болезни. Частота развития метастазов в этом отделе составила 40–60%. При поражении складочного и подскладочного отделов метастазы развивались в 5–12% случаев.

При развитии опухоли в надскладочном отделе наиболее выражены и гормональные отклонения от нормы.

Эндофитная форма роста опухоли скорее сопровождалось истощением функциональной активности гипофиз-адреналового звена, что характеризовалось не только снижением уровня F, но и истощением резервов сырьевых ресурсов, используемых при синтезе кортикоидных гормонов. При эндофитной форме роста на фоне снижения F количество THS было втрое меньше, чем при экзофитной.

Ввиду того, что эндокринная система представляет собой единое целое, и поражение любого из её звеньев неминуемо вовлекает и остальные, выделить пусковое звено достаточно сложно. Не исключено, что в механизмах эндокринного патогенеза рака гортани первопричиной является нарушение функции центральных регуляторных систем, ответственных за реализацию иерархически организованных эндокринных защитных процессов, которые и определяют возможность возникновения и прогрессирования новообразований. Катехоламины в этом процессе имеют первостепенное значение.

Как показали данные исследования, моноаминергическая система, продуцирующая катехоламины, у больных раком гортани характеризуется явным несовершенством, причем, как ее периферическое звено, так и центральное, о котором судили по уровню ПРЛ, избыток которого сопряжен, как правило, с недостаточной продукцией ДА в центральных структурах (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 1985). У обследуемых больных ПРЛ превышал норму в среднем в 1,3 раза.

Фоновое равновесие между отдельными фракциями катехоламинов при раке гортани сдвинуто в пользу НА и А.

С прогрессированием опухолевого процесса степень нарушения функции симпато-адреналовой системы усугубляется, при локализации новообразования в надскладочном отделе и эндофитной форме его роста отклонения от нормы выражены значительнее.

У большинства больных, кроме того, нарушено состояние циркадианной ритмичности, регулирующей гомеостаз и обеспечивающей развитие адаптационных реакций (рис. 20).

25% больных

 

27% больных

 

48% больных

 

Рис. 20. Распределение больных по характеру суточной динамики катехоламинов.

Под влиянием комбинированного лечения функция симпатоадреналовой системы претерпевает заметные изменения, которые в зависимости от эффективности проводимого лечения характеризовались принципиальными различиями. Так в I группе, где продолжительность безрецидивного периода была более 3 лет, увеличилось количество ДОФА и ДА, благодаря чему эти ингредиенты достигли нормы. Во II группе (продолжительность безрецидивного периода менее года) данные показатели оставались ниже, чем у здоровых мужчин. Исходно высокий уровень НА после лечения в 1-й группе снизился до нормального содержания, во 2-й – превышал норму (рис. 21).

Рис. 21.  Особенности динамики катехоламинов (в % по отношению к норме)

в зависимости от эффективности лечения.

Под влиянием лучевой терапии нейроэндокринная система больных раком гортани претерпевает существенные изменения, которые свидетельствуют, прежде всего, об угнетении под влиянием ионизирующей радиации продукции адренокортикальной системы. У значительного числа больных наблюдалось снижение продукции не только суммарных 17-ОКС, F, E, THF, THE, но и основного гормона сетчатой зоны коры адреналовых желез – ДЭА (табл. 9). У 90% больных уровень его снизился почти в 3 раза.

Таблица 9

Изменение параметров гипофиз-адренокортикальной системы

под влиянием лучевой терапии

Показатель

До лечения

После лучевой терапии

Норма

АКТГ, пг/мл

96,80±9,20

78,20±8,80

76,0±6,20

F крови, нмоль/л

582,0±64,1

299,0±1,3*

293,0±19,0

17-ОКС мочи, мкмоль/сут

сумма

23,32±2,91

8,68±0,76*

15,68±1,28

своб.

2,84±0,23

2,48±0,21

1,62±0,15

F

0,85±0,06

0,45±0,05*

0,70±0,06

E

0,70±0,05

0,47±0,03*

0,84±0,06

THF

3,60±0,28

2,01±0,25**

2,61±0,20

THE

6,00±0,58

3,20±0,44*

5,60±0,53

Своб./ Сум.,  %

12,40±1,10

28,5±2,90*

10,30±0,92

ДЭА, мкмоль/сут

4,90±0,52

2,52±0,21*

6,41±0,58

Примечание. * – достоверность различий с исходными данными (Р<0,001–0,05)

Учитывая биоадаптированность воздействий магнитного поля на центральные механизмы эндокринной системы (Улащик В.С., 2001), можно ожидать его корригирующее влияние на синтез и обмен адаптивных кортикоидных гормонов при лучевом лечении больных раком гортани. Для изучения этого вопроса у 63 пациентов лучевую терапию сочетали с ежедневным воздействием на опухолевый очаг ПеМП (11–17 мТл, частота 50–100 Гц, экспозиция –  15–25 мин, 1 раз в день на протяжении 25–30 дней).

Результаты анализа показали, что количество суммарных 17-ОКС существенных изменений после лучевого лечения в магнитном поле не претерпевало (18,20±1,91 мкмоль/сутки до лечения, 22,4±2,38 – после лечения).

При исходно высоком уровне F – у 43% больных продукция его снизилась до нормальных величин, при исходно низком – у 20% больных – повысилась. У одной трети больных количество F не изменилось.

Аналогичной динамике подвержен уровень E, THF, THE. Таким образом, у большей части больных под влиянием лучевого лечения в магнитном поле экскреция глюкокортикоидных гормонов устанавливается на отметке, соответствующей норме. При этом сохраняется стабильность в содержании АКТГ и кортизола крови. Эти данные свидетельствуют о коррегирующем влиянии магнитного поля на состояние гормоногенеза адренокортикальной системы, предотвращении истощения ее резервов, вызываемого воздействием ионизирующей радиации.

Нами исследованы особенности адренокортикального баланса у больных, получавших комбинированное лечение. Гормональные показатели изучали до лечения и через 2 месяца после его окончания. Анализ гормональных данных провели с учетом возрастной характеристики больных и эффективности их лечения. Установлено, что характер гормональных изменений как и степень их выраженности в значительной мере сопряжены не только с эффективностью проводимого лечения, но и с возрастной характеристикой больных (табл. 10, 11).

Таблица 10

Особенности экскреции адренокортикальных гомонов

у больных раком гортани (3050 лет) через 2 месяца после комбинированного лечения в зависимости от его эффективности

Гормональные показатели,

мкмоль/сут

I подгруппа

(эффективное лечение)

II подгруппа

(неэффективное лечение)

Контроль

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

17-ОКС суммарные

16,94±1,72

14,21±1,36

18,40±2,61

13,28±1,25**

15,68±1,28

17-ОКС свободные

2,62±0,24

2,38±0,21

2,40±0,19*

2,70±0,23

1,62±0,15

F

0,84±0,08

0,76±0,06

1,10±0,11*

0,64±0,07**

0,70±0,06

E

0.64±0,06

0,79±0,08

0,65±0,08

0,69±0,06

0,84±0,06

THF

3,10±0,19

1,96±0,25

7,10±0,59*

2,86±0,24**

2,61±0,20

THE

5,30±0,41

4,28±0,39

6,96±0,41*

2,74±0,26*

5,60±0,53

THS

1,34±0,27

0,78±0,16

2,65±0,28*

1,80±0,19*,**

0,95±0,08

ДЭА

5,45±0,61*

1,57±0,14*,**

2,40±0,19

0,95±0,09*,**

7,80±0,85

11-ОН-17-КС

3,15±0,29

1,72±0,16*,**

5,98±0,30*

2,50±0,32**

3,01±0,29

THS/F

1,59±0,11

1,02±0,10**

2,60±0,12*

2,50±0,32*

1,36±0,14

Примечание. ** – достоверность различий с фоном, * – достоверность различий с контрольной группой – здоровые мужчины (Р<0,05–0,001)

Таблица 11

Особенности экскреции адренокортикальных гомонов

у больных раком гортани (5160 лет) через 2 месяца после комбинированного лечения в зависимости от его эффективности

Гормональные показатели,

мкмоль/сут

I подгруппа

(эффективное лечение)

II подгруппа

(неэффективное лечение)

Контроль

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

17-ОКС суммарные

14,05±0,12

10,20±1,01*

17,20±1,56

16,10±1,48

15,68±1,28

17-ОКС свободные

2,53±0,26*

2,48±0,20*

2,63±0,19*

1,91±0,16

1,62±0,15

F

0,98±0,08*

0,87±0,09

1,05±0,10*

0,76±0,06

0,70±0,06

E

0,69±0,07

0,64±0,06*

0,75±0,08

0,57±0,04**

0,84±0,06

THF

3,72±0,40*

2,84±0,32

3,45±0,28*

3,05±0,34**

2,61±0,20

THE

6,51±0,73

6,08±0,58

2,60±0,25*

5,44±0,48**

5,60±0,53

THS

1,20±0,12

1,12±0,10

2,59±0,23*

2,84±0,29*

0,95±0,08

ДЭА

5,20±0,32

2,94±0,31**

3,15±0,21*

2,82±0,16*

4,80±0,41

11-ОН-17-КС

2,86±0,32*

2,73±0,32

7,86±0,81*

5,66±0,52*

3,99±0,31

THS/ F

1,20±0,12

1,29±0,14

2,61±0,10

3,70±0,41*,**

1,36±0,12

Примечание. ** – достоверность различий с фоном, * – достоверность различий с контрольной группой – здоровые мужчины (Р<0,05–0,001)

Так в группе больных 30–50 лет самым существенным при положительном эффекте было снижение уровня ДЭА (в 3,4 раза), а во второй возрастной группе (51–60 лет) – в 1,7 раза в сравнении с исходными данными. В первой возрастной группе под влиянием комбинированной терапии почти вдвое уменьшилась продукция 11-ОН-17-КС, во второй – эта фракция сохранила фоновую стабильность.

В обеих возрастных группах фракция THS – при эффективном результате лечения устанавливается в пределах нормальных колебаний, при неэффективном – значительно превышает норму.

Возрастные различия динамических сдвигов в гормональном статусе отразились и на коэффициентах THS/F. В первой возрастной группе наличие клинического эффекта сопровождается усилением синтеза глюкокортикоидов (THS/F – снижается), во второй – наличие клинического эффекта не оказывает столь существенного влияния на интенсивность синтетических процессов в пучковой зоне коры адреналовых желез (THS/F не изменяется). У молодых пациентов (до 50 лет) эффективность комбинированной терапии в большей мере, чем после 50 лет обусловлена относительным усилением пучковой зоны за счет снижения стероидогенеза в сетчатой зоне коры адреналовых желез.

Неэффективное лечение коррелирует с высоким уровнем THS, более выраженном во второй возрастной группе. В обеих возрастных группах исходно высокое содержание данного гормона характерно для отсутствия клинического эффекта при комбинированной терапии больных.

Нами выявлены также различия в уровне половых стероидов у больных III клинической группы и больных с рецидивами, которые коррелировали не только с временем, прошедшим после лечения, но и с возрастом больных. Представленные профили половых стероидов и графики коэффициентов отношения андростерона к эстрадиолу наглядно свидетельствуют о специфике этих изменений (рис. 22, 23, 24).

 

Рис. 22. Профили половых стероидов больных раком гортани 41–50 лет (III и IV кл. гр.).

 

Рис. 23. Профили половых стероидов больных раком гортани 51–60 лет (III и IV кл. гр.).

Рис. 24. Динамика андроген-эстрогенного соотношения (А/Э2)

при рецидивировании рака гортани у мужчин 41–50 и 51–60 лет.

Таким образом, результаты проведенной работы расширили представления о роли нарушения баланса половых стероидов, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, тропных гормонов гипофиза в становлении и развитии рака гортани. Они дали возможность определить последовательность включения различных звеньев эндокринной системы в патологический процесс, установить специфику нарушения нейроэндокринного статуса, коррелирующей со стадией рака, возрастом больных, локализацией, формой роста опухоли, а также с результатом дальнейшего развития болезни.

Выявлены гормональные факторы, которые целесообразно использовать для оценки эффективности специфического лечения и прогнозирования течения болезни. Показано, что применение ПеМП одновременно с лучевой терапией моделирует состояние гормоногенеза гипофиз-адренокортикальной системы, предотвращая истощение ее резервов, вызываемое воздействием ионизирующей радиации.

Подводя итог исследованиям, следует заключить, что развитие злокачественных опухолей сопровождается серьезными нарушениями функционирования соподчиненных между собой систем – моноаминергической и эндокринной, затрагивающими как регуляторные, так и исполнительные их отделы. У большинства обследуемых больных раком гортани имеются нейромедиаторные и эндокринные расстройства, которые при успешном результате лечения носят обратимый характер.

Выводы

  1. Оценка параметров, характеризующих состояние гормоногенеза у больных раком гортани свидетельствует о разбалансированности основных звеньев эндокринной системы: гипофиз-гонадного, гипофиз-адренокорти-кального, гипофиз-тиреоидного с нарушением функции периферических эндокринных желез и центральных механизмов их регуляции.
  2. У большинства пациентов дисгормональные сдвиги в репродуктивном звене проявляются прежде всего в абсолютном увеличении продукции андрогенов (тестостерон в крови больных – 15,6±1,1 против 10,1±0,99 у доноров), (тестостерон в моче 156,8±10,0 при норме 120,0±10,0), смещение андрогенно-эстрогенного равновесия в сторону преобладания андрогенов (тестостерон/эстрадиол в крови – 1,33±0,1 против 0,72±0,06 у доноров) Т/Э2 в моче – в 1,8 раз выше нормы, стероидная дисфункция коррелирует с углублением патологического процесса, (р<0,05).
  3. При эндофитной форме роста опухоли состояние гиперандрогении более выражено (тестостерон 179,0±12,7, Т/Э2 – 68,5), чем при экзогенной (тестостерон 148±11,0, Т/Э2 – 52,9), (р<0,05).
  4. Неполноценность гонадного стероидогенеза у больных раком гортани происходит на фоне нарушения нормального соотношения между основными гонадотропными гормонами гипофиза в сторону повышения циркулирующего в крови ФСГ (6,3±0,5 против 4,2±0,4 МЕ/л у доноров, р<0,05). и относительного дефицита ЛГ (ФСГ/ЛГ – 1,9±0,16 при норме 1,1±0,1). У 70% больных повышено содержание в крови ПРЛ (255±20 против 201±16 у доноров).
  5. Характер и механизмы реализации гиперандрогении, как и степень ее выраженности при раке гортани, коррелирует с возрастом больных. Явление дисгормоногенеза в репродуктивном статусе наименее проявляется до 40-летнего возраста; в возрастном интервале 41–60 лет состояние гиперандрогении приобретает абсолютный, относительный или сочетанный характер.
  6. Дисгормональные сдвиги гипофиз-гонадной системы особенно четко проявляются при IV стадии, но уже в самом начале развития опухоли 9 параметров из 15, характеризующих данную систему, отличались от физиологической нормы.
  7. Гормональные нарушения в наибольшей степени выражены при поражении надскладочного отдела гортани, что отразилось в самом высоком коэффициенте ФСГ/ЛГ (2,04±0,20, при поражении складочного отдела – 1,58±0,15, подскладочного – 1,21±0,10), самым высоким коэффициентом отношения тестостерона к эстрадиолу (в 1,3 раза выше, чем при локализации опухоли в подскладочном отделе), (р<0,05).
  8. При раке гортани у женщин репродуктивного возраста отмечены четко выраженные нарушения эндокринной функции гипофиз-гонадной системы, проявляющиеся отклонениями от нормы процесса стероидогенеза в яичниках с преобладанием во всех фазах овариального цикла продукции андрогенов и превалированием ЛГ над ФСГ (3,3±0,3 при норме 1,46±0,15). У 60% пациентов содержание в крови ПРЛ более чем вдвое превышает норму, (р<0,05).
  9. У большинства больных раком гортани снижена функция адаптационных систем организма: гипофиз-адренокортикальной, тиреотропно-тиреоидной, симпато-адреналовой, вовлекающихся в дисгормональную перестройку организма.
  10. Нарушение гормоногенеза в щитовидной железе происходит на стадии окислительной конденсации йодтирозинов в тиронины, о чем свидетельствует накопление моно- и дийодтирозинов.
  11. Функциональными нарушениями у больных раком гортани характеризуется симпато-адреналовая система с изменением фонового равновесия между отдельными фракциями катехоламинов, снижением уровня ДОФА и ДА, отклонениями от нормы циркадианной ритмичности, регулирующей гомеостаз и обеспечивающей развитие адаптационных реакций.
  12. Состояние баланса половых стероидов у больных III клинической группы отличается от такового больных IV клинической группы. По уровню стероидных гормонов можно прогнозировать результаты лечения больных раком гортани. К неблагоприятным факторам прогноза относятся: повышение после лечения уровня тестостерона более чем в 1,5 раза в сравнении с нормой, преобладание андростерона над эстрадиолом более чем в 3 раза, фракционный сдвиг эстрогенов в сторону эстриола более чем в 1,5 раза (р<0,05).
  13. При фоновой величине THS/F менее 2,0 – следует прогнозировать положительный клинический эффект, при THS/F более 2,0 – отрицательный. Исходная величина (11-ОН-17КС)/ДЭА менее 1,5 сопряжена с положительным клиническим эффектом, более 1,5 – с отрицательным (для возрастной группы свыше 50 лет). В возрастной группе до 50 лет фоновая величина данного коэффициента менее 2,0 характерна для положительного результата, более 2,0 – для отрицательного (р<0,05).
  14. Назначение больным раком гортани сеансов магнитотерапии одновременно с лучевым лечением коррегирует состояние гормоногенеза адренокортикальной системы и предотвращает истощение ее функции, вызываемого ионизирующей радиацией.

Практические рекомендации

  1. Исследование гормонального статуса целесообразно включить в план обследования больного раком гортани, поскольку это позволяет по уровню стероидных гормонов прогнозировать появление рецидива и/или метастазов.
  2. Использование предложенного метода позволяет индивидуализировать лечение больного, определив доклиническое появление рецидива заболевания. Прогнозировать результат лечения возможно также по фоновому содержанию некоторых адренокортикоидных показателей. При фоновой величине THS/F менее 2,0 следует прогнозировать положительный клинический эффект, при THS/F более 2,0 – отрицательный. Исходная величина (11-ОН-17КС)/ДЭА менее 1,5 сопряжена с положительным клиническим эффектом, более 1,5 – с отрицательным (для возрастной группы свыше 50 лет).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Калий В.В. Возрастные особенности глюкокортикоидного статуса у мужчин, больных раком гортани / В.В. Калий // Аллергология и иммунология – 2009 – №1 – С. 23-24.
  2. Калий В.В. Состояние глюкокортикоидного статуса у больных раком гортани при лучевой терапии под влиянием магнитного поля / В.В.Калий // Аллергология и иммунология –2009 – №1 – С. 25-26.
  3. Калий В.В. Функциональное состояние гипофиз-гонадной системы у больных раком гортани / В.В.Калий, А.М. Тютюнова // Паллиативная медицина и реабилитация – 2009 – №1 – С. 36-38.
  4. Калий В.В. Функциональное состояние гипофиз-гонадной системы у женщин репродуктивного возраста, больных раком гортани / В.В.Калий // Аллергология и иммунология. 2008. – Т. 9. –№ 2. – С. 245-246.
  5. Калий В.В. Особенности баланса половых стероидов при раке гортани в разные сроки после комбинированного лечения /В.В. Калий, А.М. Тютюнова // Аллергология и иммунология. 2008. – Т. 9. –№ 3. – С. 378-380. 
  6. Калий В.В. Функциональное состояние гипофиз-тиреоидной системы у больных раком гортани / В.В. Калий // Сибирский онкологический журнал. –№ 2. –2008. С. 42-45.
  7. Калий В.В. Полипропиленовая сетка в замещении дефекта гортани при операциях рака щитовидной железы / Л.М. Бирина, Е.М. Непомнящая, В.Л. Волкова, В.В. Калий // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Биология (Экология). –2008. – №.4 – С. 117-119.
  8. Калий В.В. Состояние функциональной активности симпато-адреналовой системы у больных раком гортани / В.В.Калий // Бюллетень академии наук Молдовы. Мед. науки. Кишинев. –2007. – № 4 – С. 359.
  9. Калий В.В. Состояние обмена тирозина у больных раком гортани / В.В.Калий, Н.А. Чертова  // Бюллетень академии наук Молдовы. Мед. науки. Кишинев. –2007. – № 4 – С. 361.
  10. Калий В.В. Модифицированная химиотерапия в лечении местно-распространенного рака слизистой оболочки органов полости рта и ротоглотки / В.В. Калий // Бюллетень академии наук Молдовы. Мед. науки. Кишинев. –2007. – № 4 – С. 362.
  11. Калий В.В. Модулирующее влияние магнитного поля на состояние глюкокортикоидного статуса у больных раком гортани при лучевой терапии / В.В. Калий // Мат. XII Межд.научной конф. и III Междун. научной онкологической конф. Пермь. ПОНИЦАА. –2008. – С. 330.
  12. Калий В.В. Проблема метастазов в лимфаузлы шеи без выявленного первичного очага по материалам отделения опухолей головы и шеи за 2005-2007гг. / В.В. Калий, А.М. Бирина, В.Л. Волкова // Мат. XII Межд.научной конф. и III Междун. Научной онкологической конф. Пермь. ПОНИЦАА. –2008. – С. 332.
  13. Калий В.В. Динамика глюкокортикоидных гормонов у больных раком гортани в процессе развития опухоли / В.В. Калий // Сборник статей РНИОИ. Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями (под ред. Акад. РАН и РАМН  Ю.С. Сидоренко). М. – 2007. – С. 455
  14. Калий В.В. Половинная боковая резекция гортани с реконструкцией в лечении местно-распространенного рака / В.В. Калий, П.В. Светицкий, В.Л. Волкова // Сборник статей РНИОИ. Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями (под ред. Акад. РАН и РАМН  Ю.С. Сидоренко). М. – 2007. – С. 307.
  15. Калий В.В. Хирургические способы реконструктивного органосохранения при злокачественных опухолях головы и шеи / В.В. Калий // Сборник статей РНИОИ. Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями (под ред. Акад. РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко). М. – 2007. – С. 383
  16. Калий В.В. Уровень тирозина и состояние его метаболизма у больных раком гортани / В.В. Калий // Сборник статей РНИОИ. Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями (под ред. Акад. РАН и РАМН  Ю.С. Сидоренко). М. – 2007. – С. 461.
  17. Калий В.В. Способ формирования гортани / В.В. Калий, Л.М. Бирина, В.Л. Волкова // Решение патентной экспертизы от 23 июля 2008г. о выдаче патента на изобретение по заявке № 200731916/14(034808).
  18. Калий В.В. Модулирующее влияние магнитного поля на состояние глюкокортикоидного статуса у больных раком гортани при лучевой терапии / В.В. Калий // Сборник в мат. XII Межд. научной конф. и III междун. научной онкологической конф. – Эйлат, Израиль. –2008. – Часть I – С. 330-331.
  19. Калий В.В. Проблема метастазов в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага по материалам отделения опухолей головы и шеи за 2005-2007гг. / В.В. Калий, В.Л. Волкова, Л.М Бирина // Сборник в мат. XII Межд. научной конф. и III междун. научной онкологической конф. – Эйлат, Израиль. –2008. – Часть I – С. 332-334.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.