WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

 

На правах рукописи

ТУРТИ ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ПОДХОДОВ К ПРОФИЛАКТИКЕ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.01.08 – ПЕДИАТРИЯ

14.03.09 – КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ, АЛЛЕРГОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук

Научном центре здоровья детей РАМН

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Яцык Галина Викторовна

Доктор медицинских наук, профессор  Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович

Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич

Доктор медицинских наук  Пампура Александр Николаевич

Ведущая организация –

ГБОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится  « » ____________________ 2012 г. в _________ часов

На заседании Диссертационного совета Д 001.023 01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном Центре здоровья детей РАМН по адресу:

119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научном Центре здоровья детей РАМН

Автореферат разослан « » ________________________ 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Тимофеева А.Г.

Актуальность проблемы

Актуальность научного поиска новых подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста обусловлена многими факторами: «омоложением» аллергических заболеваний, все более ранним дебютом, экстенсивным ростом числа пациентов первых лет жизни в мире (до 15-20%) и в России (до 34%) [S.G.O. Johansson et al., 2004, S. Halken, 2004, Э.Э. Локшина, 2006, Р.М.Хаитов, 2002, Л.С. Намазова–Баранова, 2010], тяжестью течения болезней даже у самых маленьких пациентов. Учитывая глобальные техногенные изменения в окружающей среде, нарастание факторов, индуцирующих аллергию и изменяющих картину заболевания и тандемный рост распространенности аллергических заболеваний [Н. А. Красавина, 2005, Н.И. Пенкина, 2006, J. Bartra et al., 2007], основной акцент должен сегодня быть сделан на первичную профилактику аллергии [T. Haahtela, 2004, Prevention of Allergies and Allergic Asthma, 2005], к которой относятся меры, противостоящие становлению аллергического/атопического статуса [PAAA, 2005]. Это требует углубления и расширения поиска возможных инструментов для воздействия на процесс формирования и/или переключения аллергического типа иммунного ответа в раннем онтогенезе ребенка, на этапе анте-, интра-, и возможно, постнатального периода.

  В существующей на сегодняшний день литературе обсуждение детей из групп риска по развитию аллергии касается детей вообще (любого возраста) [Bjerg A et al, 2007, Dunder T. et al, 2007]. Реже описываются пациенты первого года, практически никогда – новорожденные [Г.В.Яцык 1987,  Г.А. Самсыгина, Ю.В. Прямкова, 2001, Е.Е.Середина, S. Halken,  2004, K. Hansen, 2010]. При этом можно предположить, что формирование атопического статуса начинается уже в антенальном периоде развития – плод не может быть выношен, если преобладающим в этот момент не будет Th2 тип иммунного ответа («проаллергический»). В то же время, в доступной нам литературе не встретилось работ, определяющих наличие особенностей иммунного статуса новорожденного ребенка с наследственной предрасположенностью к аллергии и списка факторов, поддерживающих/переключающих «проаллергический» тип иммунного ответа в перинатальной жизни ребенка. Кроме того, остается недоучтенной неразрывность целого в системе мать-плод (холистический подход) и аспект временнй смены одних воздействий другими. Поэтому, многие известные факторы риска, действующие антенатально, требуют дальнейшего изучения, причем не изолированно, а в совокупности с присоединяющимися позже интра- и постнатальными воздействиями.

На сегодняшний день общепризнанным фактором риска и предиктором аллергии называют отягощенный по аллергии семейный анамнез, а ее маркером – повышенный уровень IgE [S.L.Prescott et al., 2003, H.Tadaki et al., 2009]. Однако, сенсибилизация не всегда имеет клинические проявления аллергии. Более того, неотягощенный по аллергии анамнез или низкие уровни IgE не являются противоречием при установлении диагноза аллергической болезни (у родителей, страдающих аллергическим заболеванием, могут родиться здоровые дети, и в то же время аллергия отмечена в 5-16% случаев у детей, не имеющих отягощенного  аллергоанамнеза  [J. Centner et al., 2000; Т.Э. Боровик с соавторами, 2002; B. Bjrksten et al., 2005]. Этот феномен диктует необходимость проведения анализа множественного воздействия анте-, интра- и постнатальных факторов для определения наиболее значимых из них по развитию не только клинических проявлений аллергии, но и соответствующих изменений клеточно-гуморальных иммунных реакций. Однако, до настоящего момента малоизученными остаются варианты иммунного ответа при формировании аллергического/атопического статуса в неонатальном периоде, когда потенциально обратимые сдвиги становятся необратимыми.

Фрагментарность охвата в публикациях проблемы раннего становления аллергического/атопического статуса или освещение её с позиций более позднего возраста ребенка оставляют малоизученным дебют и динамику атопии в неонатальном периоде, в связи, с чем современные рекомендации по первичной профилактике аллергии мало конкретны. Недостаточно изучена динамика аллергических процессов на протяжении первого года жизни  ребенка, что важно для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопии, препятствующей клинической реализации атопических процессов при произошедшей сенсибилизации. В настоящее время в отечественной педиатрии для детей первого года жизни, в том числе с кожными проявлениями аллергии, отсутствуют функциональные прогностические маркеры риска развития бронхиальной астмы.

Поиск решения проблем сохранения здоровья матери и плода, снижения риска реализации наследственной предрасположенности к аллергии у ребенка, защиты его жизни и здоровья уже с антенатального периода развития, отвечают современным инициативам нового направления в медицине – антенатальной педиатрии, у истоков которой стоят ведущие российские и  зарубежные  ученые-педиатры  [А.А. Баранов из докладов 2006-2011 гг., E.Olah,  A. Rubino, 2007].

Исходя из постулата неразрывности системы мать-плод/мать-дитя, профилактика формирования атопического состояния у ребенка делает актуальным холистическое, индивидуально-ориентированное исследование патоморфоза аллергии,  начиная с периода раннего онтогенеза ребенка.

Цель работы - Обосновать дифференцированный подход к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.

Задачи исследования

  1. Провести экспертно-аналитическое исследование факторов риска сенсибилизации ребенка  в антенатальном периоде онтогенеза и обосновать стартовые меры первичной профилактики аллергии.
  2. Определить ранние клинические проявления аллергии в неонатальном периоде жизни, характеризующие формирование атопического статуса у новорожденного ребенка.
  3. Изучить исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета и иммунные реакции в ответ на мультифакторное воздействие и определить особенности формирования атопического статуса новорожденного ребенка.
  4. Оценить по результатам катамнестического наблюдения прогностическую значимость выявленных в неонатальном периоде клинических и иммунологических предикторов аллергии.
  5. Установить наиболее значимые клинические, иммунологические и флоуметрические маркеры аллергии для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопического  заболевания у детей первого года жизни.
  6. Обосновать  дифференцированную поэтапную комплексную программу первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста и оценить эффективность одного из ее базовых модулей – образования родителей по вопросам  развития аллергии. 

Научная новизна

Впервые  при учете взаимосвязи некоторых причиннозначимых факторов окружающей среды, организма матери, плода и ребенка изучены клинико-иммунологические параллели формирования атопического статуса у новорожденного ребенка с позиций целостного организма.

Впервые у новорожденных детей изучены и определены ранние проявления аллергии, позволяющие отнести ребенка к группе риска по развитию аллергического заболевания в дальнейшем.  Установлено, что ранние проявления аллергии  в неонатальном периоде характеризуются полиморфностью и в 75-79% носят сочетанный характер (кожная и гастроинтестинальная формы).

Впервые в неонатальном периоде онтогенеза детей комплексно изучены реакции звеньев  клеточного и гуморального иммунитета с учетом отягощенности семейного аллергологического анамнеза. Выявлены отклонения показателей гуморального иммунитета и цитокинового статуса (уровень общего IgG, IgE, IL 12 в сыворотке крови) у новорожденных детей с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом. Комплексно в динамике изучены показатели клеточного иммунитета: субпопуляции лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56) и экспрессия рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, IFN ) на поверхности лимфоцитов периферической крови  с учетом влияния  наследственного фактора и появления ранних симптомов аллергии. Выявлены особенности реакций клеточного иммунитета у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

С использованием  экспертно-аналитических, иммунологических исследований выявлен комплекс факторов риска, действующих анте-, интра- и постнатально и доказано их потенцирующее влияние на формирование атопического статуса.

Впервые с помощью комплексных исследований гуморального (IgG, IgM, IgA, IgE, IL 12, IFN ), клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, СD19+, активированных В лимфоцитов, активированных В1 лимфоцитов), экспрессии рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, низкоаффинного рецептора к IgE, IFN ) получены данные, которые доказывают существование  особенностей исходного состояния иммунной системы и особенностей реакций иммунной системы у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Показаны различия процесса активации клеточных иммунных реакций, динамики состава субпопуляций лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов в раннем и позднем неонатальном периоде в зависимости от семейной отягощенности по аллергии и действия некоторых факторов риска.

Впервые с помощью метода флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни выявлен ранний маркер нарушений проходимости на уровне периферических бронхов – показатель времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха  (tPTEF%tE)  с помощью которого стала возможной диагностика дебюта гиперреактивности бронхов на доклиническом уровне.

Впервые с помощью комплексных динамических исследований на протяжении первого года жизни ребенка получены данные, которые позволяют обосновать и рекомендовать с позиций целостного организма индивидуализированный подход к этапной комбинированной первичной и вторичной  профилактике аллергии у детей раннего возраста.

Впервые оценен базовый уровень знаний родителей о  факторах риска развития аллергии и возможностях её профилактики. Предложенная методика системного проведения образовательной программы «Аллергические болезни» для родителей детей первого года жизни показала эффективность, что существенно расширило возможности ранней профилактики (первичной и вторичной) аллергических заболеваний.

Практическая значимость

На основании комплекса проведенных исследований доказана обоснованность холистического подхода к профилактике атопических заболеваний в неразрывной связи мать-дитя. На базе этого подхода, а также с учетом наличия особенностей иммунного статуса и иммунных реакций в неонатальном периоде у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом уточнены исходные критерии включения детей в группы высокого, либо относительного риска развития атопии, начиная с антенатального периода онтогенеза ребенка, что позволит повысить эффективность первичной профилактики.

Данные, полученные при экспертно-аналитических, клинико-иммунологических исследованиях, позволяют составить дифференцированные реестры риск-факторов аллергии с учетом возрастных групп в анте-, интра-, нео- и постнатальном периодах развития ребенка для создания индивидуально-ориентированной программы профилактики.

В качестве стартовых показателей при индивидуально-ориентированной профилактике атопии обоснована необходимость исследования методом проточной цитофлюорометрии, определения пробы Фадиотоп, общего и специфических IgE методом  ImmunoCap, флоуметрии спокойного дыхания – Tidal  breathing analyses для выявления изменений иммунологических показателей в неонатальном периоде жизни, характеризующих развитие атопического процесса; для выявления причинно-значимых аллергенов при развившихся атопических реакциях; для выявления субклинических нарушений проходимости на уровне периферических бронхов у детей 1-го года жизни.

Обоснована эффективность использования разработанной методики флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни, которая  позволяет выявить снижение  tPTEF%tE  в качестве прогностического маркера нарушений проходимости на уровне периферических бронхов и отнести ребенка к группе риска развития бронхиальной астмы в более старшем возрасте.

Определены критические периоды развития атопического процесса – анте-интра-неонатальный период и постнатальный (с 4 по 9 месяцы жизни) – для оптимального профилактического вмешательства профильных специалистов.

Полученные данные положены в основу создания холистического динамического индивидуализированного алгоритма первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения для недоношенных детей, отделения патологии раннего детского возраста НИИ педиатрии, Консультативно-диагностического центра НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Учреждения Российской Академии медицинских наук Научного Центра здоровья детей  РАМН, педиатрического отделения для детей первого года жизни  ДГБ г. Череповца,  отделения патологии новорожденных детей  ДИКБ № 6 г. Москвы. Результаты могут быть рекомендованы для широкого применения в работе отделений I-го и II-го этапов выхаживания новорожденных детей, в педиатрических отделениях, в участковых поликлиниках, в акушерских подразделениях, в отделениях реабилитации детей раннего возраста с перинатальной патологией, для использования в практике профильных специалистов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на X Съезде педиатров России «Актуальные проблемы  педиатрии», (Москва, февраль 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, сентябрь 2007 г.), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2009 г.),  Конференции Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Ханты-Мансийск, апрель 2010 г.), Научно-практической Конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, сентябрь 2010 г.), XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2011 г.), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для детских врачей Крайнего Севера (Якутск, март 2011г.), V Российский Форуме «Здоровье детей: Профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, май 2011 г), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для Дальневосточного региона (Владивосток, сентябрь 2011 г.), Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Казань, сентябрь 2011 г.).

Структура диссертации

  Диссертация изложена на страницах _____ машинописного текста. Работа включает разделы: введение, обзор литературы, методы и объем исследования, _____ глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, состоящий из 58 отечественных и 134 зарубежных источников. Работа иллюстрирована _____ таблицами и _____ рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в период с 2005 по 2011 гг. в Учреждении Академии медицинских наук Научном Центре здоровья детей РАМН (директор – академик РАМН – А.А. Баранов), в отделении для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (главный врач – к.м.н. К.Н.Баранов), в отделении восстановительного лечения для детей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН (главный врач – д.м.н. Краснов В.М.), в Консультативно-диагностическом центре НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН (главный врач, к.м.н. А.К. Геворкян).

Комплекс специальных лабораторных и инструментальных исследований проводился в  лаборатории клинической иммунологии и вирусологии (руководитель – д.м.н., профессор В.В. Ботвиньева),  в  клинико-гематологической лаборатории (руководитель  –  д.м.н.

Е.Л. Семикина), в отделении инструментальной и лабораторной диагностики (руководитель –  к.м.н. О.В. Кожевникова) НЦЗД РАМН.

В работе представлены результаты проспективного клинического наблюдения за 567 детьми в возрасте от 5 дней до 1 года жизни, 92 из которых были обследованы в катамнезе в возрасте 3-5 лет жизни. Новорожденных детей было 263, детей грудного возраста 304 ребенка. Пар мать-дитя было 123. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Включение в исследование происходило методом случайной выборки. В исследование были включены новорожденные дети в состоянии средней степени тяжести по основному заболеванию (церебральная ишемия I, II степени). Тяжелое состояние детей (тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, внутричерепное кровоизлияние, церебральная ишемия III степени) являлось критерием исключения.

Для выполнения поставленных задач были использованы методы: клинические, рутинные, иммунологические, функциональные, научно-просветительный, статистический (Рис.1, Табл. 1).

Таблица 1

Методы исследования

Новорожденные дети

(n=263)

Дети первого года жизни

(n= 304)

Методы:

1.Клинический

2. Аллергологический и иммунологический:

  • сбор аллергологического анамнеза
  • определение уровня общего IgE
  • выявление специфических IgE в  сыворотке крови
  • изучение иммунофенотипа лимфоцитов
  • определение уровня цитокинов

(IL 12, IFN )

3. Рутинные методы обследования

4. Статистический метод

Методы:

1.Клинический

2. Аллергологический и иммунологический:

  • сбор аллергологического анамнеза
  • определение уровня общего IgE
  • качественная проба Фадиотоп
  • выявление специфических IgE

  в сыворотке крови

3. Флоуметрия спокойного дыхания

(Tidal Breathing Analyses)

4. Рутинные методы обследования

5. Статистический метод

Катамнестическое наблюдение в 3-5 лет

(n= 92)

Пара: Мать- Дитя

(n= 123)

Методы:

1. Клинический

2. Статистический

Методы:

1. Клинический,  аллергологический

2.Научно-просветительный

3. Статистический

Клиническое обследование детей проводилось по общепринятому плану и включало тщательный анализ анамнестических данных, в том числе экологии среды обитания, экологии жилища, особенностей питания матери во время беременности и лактации, акушерско-гинекологического анамнеза, перинатальной патологии, характера вскармливания; оценку клинических симптомов состояния органов и систем.

Отдельно был проанализирован аллергологический анамнез семьи, который считался отягощенным при наличии аллергического заболевания у матери, отца, родственников первой степени родства (Рис. 2).

Рис. 2. Данные аллергологического анамнеза у наблюдаемых детей

В качестве рутинных методов обследования  использовались: общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, метод полимеразной цепной реакции, иммуноферментный анализ с определением специфических IgG, IgM,  к некоторым возбудителям TORCH-инфекций (цитомегаловирусу, вирусу герпеса I, II типов), определение уровня иммуноглобулинов A, M, G, E в сыворотке крови, микробиологическое исследование кала.

У детей первого месяца жизни было изучено влияние наследственного фактора и 100 предполагаемых действующих факторов риска (18 антенатальных, 3 интранатальных и 69 постнатальных) на развитие проявлений аллергии в раннем и позднем неонатальном периоде.

Детям первого месяца жизни проводили специальные иммунологические исследования: определение методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) уровня общего IgE и специфических IgE АТ к лактальбумину, лактоглобулину, казеину; уровня содержания интерлейкинов IL 12 и IFN   в сыворотке крови, а также  иммунофенотипа лимфоцитов и экспрессии рецепторов к цитокинам IL 2, IL 4, IL 5, IL 10, IFN   цитокинам на мембране лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлюорометрии в реакции прямой иммунофлюоресценции на 3–10 и 25–28 дни жизни (коммерческими реактивами  RIDASCREEN Specific IgE ELISA, Biosource  International Inc.).

Для проведения исследования иммунофенотипа лимфоцитов венозной крови предварительно проводилось лизирование эритроцитов, флюоресцентное окрашивание клеток с помощью моноклональных антител и анализ 10 000 клеток в каждой пробе. Проточная цитофлюорометрия проводилась на приборе FACCalibur фирмы Becton Dickinson (США), с использованием программ CellQuest (Becton Dickinson) и некоммерческой исследовательской программы Win.MDI.2.8. Определялись следующие кластеры дифференцировки: СD3+, СD4+, СD8+, CD19+, CD10+, CD22+, CD23+, CD25+, СD122+, CD124+, CD125 +, CD128+, CDw210а+, CD119+. Для изучения особенностей клеточных иммунных реакций в неонатальном периоде жизни были использованы различные сочетания моноклональных антител в реакции двойной метки: СD3+СD4+, СD3+СD8+, CD19+CD10+, CD5+CD19+, CD5+CD19+CD10+, CD4+CD25+, CD16+CD56+.

Для проведения анализа клинико-иммунологических и функциональных параллелей дети первого года жизни (1-12 месяцев) были разделены на возрастные подгруппы: 1-3, 4-6, 7-9, 10-12 месяцев жизни. Были проанализированы клинические симптомы аллергии. При установленном диагнозе «Атопический дерматит», выраженность кожных проявлений аллергии оценивали по общепринятой шкале SCORAD.

Для выявления принадлежности аллергического заболевания к атопическому у детей первого года жизни первоначально проводился качественный тест Phadiatop Infant, который включает смесь 6 аллергенов пищи (яйцо, молоко, рыба, пшеница, соя, арахис) и определение концентра­ции общего IgE в сыворотке крови. Следующим этапом было выявление причинно-значимого аллергена с помощью определения концентрации специфических IgE АТ (s IgE).

Для ранней диагностики нарушений дыхания у детей первого года жизни исследование функции внешнего дыхания проводилось методом флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна  на младенческом пневмотахографе MasterScreen (VIASYS Healthcare GmbH, Германия). Для построения усредненной кривой поток-объем отбирались не менее 8-10 дыхательных циклов на фоне наиболее спокойного сна. В исследование были включены 10 параметров ФВД: объем дыхания (ДО), частота дыхания (ЧД), минутная вентиляция легких (МВЛ), время вдоха (tI), время выдоха (tE), соотношение времени вдоха/выдоха (tI/tE), время пиковой скорости выдоха (tPTEF), время пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE),  пиковый объем выдоха (VePTEF) и  пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха (VePTEF%Ve) (Рис.2).

Рис. 3. Усредненная кривая поток-объем здорового ребенка

Научно-просветительный метод был использован как модуль программы вторичной профилактики аллергии и состоял из 3 этапов: тестирование, разработка и внедрение образовательной программы для родителей детей грудного возраста, повторное тестирование через 2 недели и в динамике через 24 недели. Тест был разработан в результате анализа наиболее часто задаваемых вопросов родителей на первичном приеме и при госпитализации. Семнадцать вопросов касались наиболее частых проявлений аллергии у детей раннего возраста, причинах и мерах ее профилактики, лечебных и профилактических смесей, если ребенок находился на искусственном вскармливании. К вопросу были даны несколько вариантов ответов, из которых надо было выбрать один или несколько. По результатам ответов оценивался уровень знаний родителей по следующей шкале: 1 – все верно, 2 – верно более 50% ответов, 3 – верно менее 50% ответов или неверно вовсе. Образовательная программа состояла из лекционного курса (1 академический час) с последующим представлением печатного материала для закрепления знаний. В основной группе проводилось тестирование родителей для определения базового уровня знаний, затем повторно через 2 недели после проведения образовательных занятий с раздачей печатного материала и через 24 недели в динамике для оценки «выживаемости» знаний. В группе сравнения образовательные программы не проводились, соответственно, тестирование родителей проводилось на 1 визите и в динамике через 24 недели.

Наблюдение детей в 3–5 лет проводилось с использованием клинических методов.

Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере с использованием программных  пакетов «STATISTICA 6.0». Применялся расчет средних величин, среднеквадратичного отклонения, стандартной ошибки среднего, медианы, интерквартильного размаха. Различия показателей определялись по критериям: t-Стьюдента, U-Манн-Уитни. Анализ причинно-следственных связей базировался на определении ранговой корреляции Спирмена, Кенделл. Различия считались достоверными при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное экспертно-аналитическое изучение медицинских акушерских документов, аллергологического семейного анамнеза 263 новорожденных детей позволило установить, что более чем у половины детей – 146 (54,6%) имелся отягощенный семейный аллергологический анамнез. На основании этого дети были стратифицированы на 2 группы: I группа (основная) – дети с отягощенным аллергологическим анамнезом (146 пациентов); II группа (сравнения) – дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом (117 пациентов).

Дальнейший экспертный анализ изучения факторов, действующих в периоде беременности и родов, проводился у детей с отягощенным (I группа) и неотягощенным (II группа) анамнезом отдельно. Он позволил выявить те факторы риска, которые чаще вызывали появление ранних проявлений аллергии (Табл.2). Их имели более 2/3 (70,5%) детей из семей с отягощенным аллергологическим анамнезом и почти половина из тех, чьи семьи не страдали аллергией (46,2%). При этом в первом случае достоверно чаще (p<0,05) отмечались такие факторы, действующие антенатально, как нарушенная экология среды проживания, употребление матерью во время беременности продуктов с высокой сенсибилизирующей активностью, ее вредные привычки, инфекционные и соматические заболевания и акушерская патология.

Таблица 2

Частота встречаемости факторов, действующих анте /интранатально у детей с ранними кожными проявлениями аллергии в группах с отягощенной (I группа) и неотягощенной (II группа) по аллергии  наследственностью

Факторы риска

I группа

N=146

II группа

N=117


Антенатальные:

I A

N=103

I B

N=43

p

II A

N=54

II B

N=63

p

Гипераллергенная среда  жилища

78 (76%)

24 (56%)

<0,05

39 (73%)

40 (64%)

0,05

Производственные вредности у матери

7 (6,8%)

1 (2,3%)

<0,05

9 (16,6%)

4 (6,3%)

<0,05

Проживание в неблагоприятных условиях города

21 (20%)

5 (12%)

0,05

16 (29%)

13 (20%)

>0,05

Проживание рядом с крупными автотрассами

43 (42%)

20 (46%)

>0,05

32 (60%)

34 (54%)

>0,05

Проживание в сельской местности

10 (9,7%)

10 (23%)

<0,05

6 (11%)

11 (17%)

>0,05

Курение до беременности

30 (29%)

6 (15%)

<0,05

13 (24%)

13 (21%)

>0,05

Курение во время

беременности

25 (24%)

2 (4%)

<0,05

10 (18%)

12 (19%)

>0,05

Злоупотребление алкоголем во время беременности

3 (2,9%)

1 (2%)

>0,05

1 (2%)

1 (1,5%)

>0,05

Избыточное употребление кофе

30 (29%)

6 (15%)

<0,05

10 (18%)

8 (12%)

0,05

Избыточное употребление молока и его продуктов

44 (43%)

10 (24%)

<0,05

20 (37%)

18 (29%)

>0,05

Избыточное употребление облигатных аллергенов

75 (73%)

21 (50%)

<0,05

33 (62%)

23 (36%)

<0,05

Витаминотерапия

93 (90%)

28 (65%)

<0,05

48 (89%)

50 (80%)

>0,05

Гормонотерапия

65 (63%)

13 (30%)

<0,05

16 (30%)

28 (44%)

>0,05

ОРВИ в периоде беременности

50 (49%)

13 (31%)

<0,05

16 (29%)

11 (17%)

0,1

ВУИ ЦМВ

8 (7,8%)

3 (7,5%)

>0,05

4 (6,7)

1 (1,1%)

<0,05

ВУИ ВПГ

10 (9,8%)

3 (7,5%)

>0,05

0%

0 (0%)

-

Угроза прерывания беременности

77 (75%)

37 (86%)

>0,05

38 (70%)

43 (68%)

>0,05

Обострение хронических заболеваний

22 (21%)

11 (25%)

>0,05

12 (22%)

15 (24%)

>0,05

Интранатальные:


Осложнения в родах

54 (52%)

12 (28%)

<0,01

20 (38%)

23 (36%)

>0,05

Кесарево сечение

44 (42, %)

22 (51, 2%)

>0,05

17 (31, 5%)

32 (50, 8%)

<0,01

Средний гестационный возраст при рождении

38 недель

[34-–40]

35 недель

[28–38]

39 недель

[35–40]

35 недель

[28–38]

Примечания. А – наличие ранних симптомов аллергии; В – отсутствие  ранних симптомов аллергии; ВУИ ЦМВ – внутриутробная инфекция, вызванная цитомегаловирусом,  ВУИ ВПГ – внутриутробная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса

В то же время у детей из семей, где раньше аллергия не отмечалась, ранние ее проявления фиксировались в том случае, если у матерей во время беременности действовали производственные вредности, ее питание изобиловало облигатными аллергенами , беременность была осложнена присоединением цитомегаловирусной инфекции (p<0,05).

Клиническое наблюдение за 263 новорожденными детьми показало, что ранние проявления аллергии, прежде всего, кожные,  возникали уже в первые семь дней жизни. Традиционно в отечественной литературе к ним относят токсическую эритему новорожденных и аллергическую папулезную сыпь. В нашем исследовании к ранним проявлениям аллергии мы также относили сухость и локальную гиперемию кожи (преимущественно щек), стойкие явления опрелостей в естественных складках кожи (Фото 1, 2).

­­­Фото 1, 2. Ранние кожные симптомы аллергии

У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом все четыре этих ранних проявления кожной аллергии встречались достоверно чаще (p<0,05) (Рис.4).

Рис. 4. Частота возникновения (%) ранних кожных проявлений аллергии

в неонатальном периоде у детей  с отягощенным (I группа) и

неотягощенным (II группа) аллергоанамнезом

На сегодняшний день, наиболее значимыми гастроинтестинальными симптомами аллергии в неонатальном возрасте считают упорные срыгивания и запоры (Рис.5). Однако, статистически значимой разницы в частоте их появления в исследуемых группах нами выявлено не было. С нашей точки зрения, это объясняется наличием у новорожденных детей и других механизмов возникновения срыгиваний и запоров (незрелость желудочно-кишечного тракта, нарушения формирования микробиоценоза кишечника и т.д.).

Рис. 5. Частота возникновения гастроинтестинальных проявленийаллергии в неонатальном периоде у детей  I и II групп

При дальнейшем анализе установлено, что дети с синдромом срыгиваний и запорами по сравнению с детьми с отсутствием этих проявлений в 1,5–2 раза чаще имели сухость кожи (57 и 37%, 56,5 и 39% соответственно), аллергическую папулёзную сыпь (71 и 44%, 67 и 48% соответственно). А вот стойкие опрелости в основном ассоциировались с синдромом срыгиваний  (41 и 17%, p<0,05), в то время, как, гиперемия кожи  – с запорами (29  и 15%, p<0,05). Особенно важно отметить, что в группе с отягощенным аллергологическим анамнезом дети достоверно чаще имели ранние сочетанные кожные и гастроинтестинальные (срыгивания, запоры) проявления аллергии (p<0,01, p<0,05 соответственно) (Рис. 6).

Рис. 6. Частота возникновения  (абсолютные цифры) кожных и гастроинтестинальных

проявлений аллергии в неонатальном периоде у детей  с отягощенным (I группа) и

неотягощенным (II группа) аллергоанамнезом

С нашей точки зрения, ранние проявления кожной и гастроинтестинальной аллергии, выявляемые у детей в раннем неонатальном периоде, носят еще потенциально обратимый характер. Их появление является дополнительным основанием для отнесения ребенка к группе высокого риска по развитию манифестации аллергического заболевания, особенно при наличии отягощенного аллергоанамнеза. Это вносит существенные коррективы в существующее на сегодня мнение о включении детей в группу риска в более поздние периоды их жизни [Т.С. Лутковой, 2005, Klinnert MD, 2007]. Данное предположение было подтверждено обнаружением дополнительных особенностей иммунного ответа у детей I и II групп.

Так, в раннем неонатальном периоде жизни у новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом отмечено преобладание относительного содержания лимфоцитов в периферической крови: 50,0% [41,0–58,0] и 46,0% [36,0–50,0], p<0,05.  Соотношение Т хелперов/Т супрессоров (СD4+/ СD8+) у них составило 3,2 по сравнению с 2,5 у детей, аллергологический анамнез которых не был отягощен (за счет уменьшения Т супрессоров, т.е. тех клеток, основное назначение которых сдерживать  развитие аллергического типа иммунного ответа). При этом содержание зрелых Т лимфоцитов (CD3+), Т хелперов (CD3+CD4+), Т супрессоров (CD3+CD8+), молодых Т клеток (CD3+CD4+CD8+), зрелых В-лимфоцитов (CD19+), молодых, активированных В лимфоцитов (CD10+CD19+), В1 лимфоцитов (CD 19+ CD5+), активированных В1 лимфоцитов (CD5+CD10+CD19+) в группах в раннем и позднем неонатальном периодах статистически значимо не различалось  (Табл. 3).

Таблица  3

Показатели иммунофенотипа Т  и В клеток в группах  в неонатальном периоде


CD

(%)

Ранний неонатальный период

Поздний неонатальный период


N

Iгр

М+m

Медиана

[ИКР]

N=29

IIгр

М+m

Медиана

[ИКР]

N=20

P

1-2

Iгр

М+m

Медиана

[ИКР]

N=25

IIгр

М+m

Медиана

[ИКР]

N=14

P

1– 2

Ле х 10 в 9/л

11,1 ±0,37

10,5[8,1-13,1]

12,6±0,74

12,5[10,0-14,5]

>0,05

12,1 ±0,7

11,6[8,4-15,1]

9,6±0,7

10,7[7,1–12,1]

<0,05

12,9*

(11,5 – 14,1)

Лф %

47,8±1,6

50,0[41,0-58,0]

42,5±2,2

46,0[36,0-50,0]

<0,05

50,6±3,2

53,0[43,0-62,0]

54,8±3,6

59,0[43,0-64,0]

>0,05

46,0*

(43,0- 51,0)

Лф х 10 в 9/л

5,3±0,45

5,4±0,47

>0,05

6,1±0,34

5,3±0,42

>0,05


CD

3+

57,67±3,66

60,0[51,5-71,0]

65,57±4,55

71,5[66,0-73,0]

>0,05

64,9±2,5

67,0[60,0-72,5]

60,7±4,8

63,5[52,9-72,0]

>0,05

55 -80

CD3+

CD4+

43,35±2,87

46,5[33,0-56,0]

45,32±4,11

51,1[42,1-54,1]

>0,05

41,1±2,9

43,0[33,5-52,0]

40,2±3,5

42,0[33,8-46,5]

>0,05

31-51

CD3+

CD8+

15,35±1,35

14,5[11,3-19,6]

19,82+2,01

20,0[11,8-23,2]

>0,05

20,4+1,35

18,6[14,8-24,0]

20,2+2,3

19,8[14,1-25,6]

>0,05

12-30

CD4+/CD8+

3,2

2,5

<0,05

2,3

2,1

>0,05

1-2,5

CD3+

CD4+CD8+

3,02±0,31

2,8[2,0-4,0]

3,74±0,7

4,0[1,7-5,1]

>0,05

2,7±0,4

2,6[1,4-3,6]

2,8±0,5

2,2[1,9-3,8]

>0,05


CD19+

12,58±1,17

10,65[8,6-16,7]

12,03±1,70

10,5[7,0-19,0]

>0,05

15,7±1,4

14,3[8,6-20,6]

19,1±2,8

17,5[10,7-26,9]

>0,05

12-42

CD 10+ CD 19+

5,35±0,7

4,4[3,6-5,6]

5,40±0,9

4,13,3-8,0]

>0,05

9,1±1,2

8,7[4,6-14,0]

9,5±3,1

6,0[2,6-17,0]

>0,05

CD 19+ CD 5+

8,5±0,99

8,0[4,8-10,2]

7,9±1,16

7,0[3,3-12,0]

>0,05

10,9±1,4

10,1[5,0-15,7]

13,6±2,6

12,9[6,5-20,0]

>0,05

CD 5+ CD 10+ D19+

6,1±0,89

4,8[2,8-7,8]

4,5±0,71

3,7[2,1-7,0]

>0,05

7,4±1,0

7,4[3,8-10,3]

7,99±2,3

5,4[3,0-13,5]

>0,05


 

Примечания здесь и далее. «N» – Основные показатели гомеостаза у здоровых новорождённых в раннем неонатальном периоде. –  Методические рекомендации. Министерство Здравоохранения РСФСР, М, 1990. – 18 с.;  - данные  клинико-диагностической  лаборатории  НЦЗД РАМН (Маянский Н.А., Семикина Е.Л). I группа – дети с отягощенным аллергоанамнезом, II – дети с неотягощенным аллергоанамнезом;

[ИКР] – здесь и далее интерквартильный размах между 25 и 75 центилями;

При дальнейшем анализе отмечены различия содержания субпопуляций Т лимфоцитов в группах новорожденных, имеющих и не имеющих кожные ранние проявления аллергии в раннем неонатальном периоде жизни. Нами выявлено, что содержание молодых Т лимфоцитов (CD3+СD4+СD8+) у детей с ранними проявлениями аллергии в I группе ниже по сравнению со II группой – 2,9[1,6–4,0] и 4,5[2,5–5,7] соответственно,  p<0,05.  Возможно, более низкое содержание молодых Т лимфоцитов в I группе детей с ранними симптомами аллергии объясняется их более ранним  вовлечением в процессы активации, созревания и иммунного ответа при  раннем контакте с антигеном (например, уже в антенатальном периоде развития). 

С другой стороны в I группе в раннем неонатальном периоде при появлении ранних симптомов аллергии  уровень В лимфоцитов, В1 лимфоцитов в периферической крови повышается по сравнению со II группой и детьми с отсутствием ранних симптомов аллергии: 11,5[9,5–18,0] и 8,5[6,4–10,3]; 8,3[5,7–10,5] и 3,1[1,6–5,2] соответственно,  p<0,05. В позднем неонатальном  периоде у детей с гиперемией кожи содержание в крови В лимфоцитов, В1 лимфоцитов, активированных В  и В1 лимфоцитов в I группе значительно повышается: 22,0[20,6–28,0] и 12,1[8,0–18,0]; 15,7[13,0–19,0] и 5,5[4,1–11,8]; 14,0[8,7–15,3] и 5,2[3,0–12,9]; 9,3[7,4–14,0] и 4,2[2,1–10,0] соответственно,  p<0,05. Что указывает на более выраженные  процессы активации при встрече с антигеном и на правомочность отнесения гиперемии кожи к ранним кожным проявлениям аллергии.

Однако, рассматривать лишь количественное содержание клеточных элементов в периферической крови не имеет смысла без определения их функциональной активности. Изучив особенности экспрессии рецепторов к  цитокинам на мембране лимфоцитов периферической крови в неонатальном периоде, мы выявили ряд существенных различий. В раннем неонатальном периоде в группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом суммарная экспрессия  рецепторов к IL 5 (CD125+), IL 10 (CD210)  ниже, чем у детей с неотягощенным аллергоанамнезом – 2,35[2,0-3,3] и 3,9[3,0–6,0]; 3,5[1,4–7,0] и 10,0[2,8–19,0], p<0,01, p<0,05 соответственно.

В I группе отмечена более низкая суммарная экспрессия рецепторов к IL 4 и IL 8 как в раннем, так и в позднем неонатальном периодах. В позднем неонатальном периоде выявлено статистически значимое более высокое содержание NK клеток в I группе (CD16+CD56+) – 8,0[6,6–9,8] и  5,0[4,1–6,5], p<0,01 (Табл.4). Возможно уменьшение уровня суммарной  экспрессии рецепторов  к  «проаллергическим»  цитокинам  IL 4,  IL 8,

IL 5, IL 10 у детей с отягощенной по аллергии наследственностью генетически детерминировано. Это приводит к повышенному содержанию и циркуляции несвязанных с рецепторами цитокинов, что клинически проявляется кожными и гастроинтестинальными проявлениями аллергии.

Таблица  4

Показатели экспрессии рецепторов к цитокинам на мембране лимфоцитов периферической крови в группах  в раннем и позднем неонатальном периодах 


CD

(%)

Ранний неонатальный период

Поздний неонатальный период

I группа

Медиана

[ИКР]

n=29

II группа

Медиана

[ИКР]

n=20

p

I–II

I группа

Медиана

[ИКР]

n=25

II группа

Медиана [ИКР]

n=14

p

I–II

CD22+

10,5

[8,6–12,8]

10,9

[8,0–15,7]

>0,05

10,1

[6,6–13,0]

25.5

[8,6–28,0]

<0,05

CD22+

CD23+

5,4

[3,4–6,9]

5,2

[4,3–8,3]

>0,05

4,6

[3,3–6,4]

11,1

[4,8–-13,3]

>0,05

CD4+

CD25+

5,58

[4,5–6,8]

7,3

[5,6–10,2]

>0,05

5,58

[4,5–6,8]

5,3

[5,1–6,1]

>0,05

СD122+

8,03±1,05

9,28±1,86

>0,05

17,1±1,25

12,0±2,86

>0,05

RcIL 4+

2,0

[1,0–3,2]

3,8

[1,3–5,9]

0,1

3,9

[2,0–4,9]

4,8

[3,0–8,4]

0,1

RcIL 5+

2,35

[2,0–3,3]

3,9

[3,0–6,0]

<0,01

3,5

[1,9–6,3]

4,6

[4,2–6,1]

>0,05

RcIL 8+

5,3

[3,2–12,6]

7,2

[1,4–25,0]

0,1

6,2

[2,6–10,7]

8,7

[7,0–11,4]

0,1

RcIL 10+

3,5

[1,4–7,0]

10,0

[2,8-–19,0]

<0,01

11,0

[2,6–18,0]

10,1

[5,5–14,0]

>0,05

CD 16+

CD56+

6,85

[4,0–7,6]

6,3

[3,0–7,0]

>0,05

8,0

[6,6–9,8]

5,0

[4,1–6,5]

<0,01

RcINF

59,0

[46–76]

82,0

[75–83]

0,06

69,5

[45,5–5,5]

73,9

[69,0–8,0]

>0,05

Примечания: I группа – дети с отягощенным аллергологическим анамнезом, II – дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом

В раннем неонатальном периоде выявлены статистически значимые положительные корреляции между уровнем содержания молодых/активированных В лимфоцитов, В1 лимфоцитов, молодых/активированных В1 лимфоцитов и уровнем экспрессии низкоаффинного рецептора к IgE (CD23+): CD23+&CD10+CD19+ (R=0,5, p<0,01); CD19+CD23+&CD10+CD19+ (R=0,9, p<0,001); CD23+&CD5+CD19+ (R=0,66, p<0,001); CD23+&CD5+CD19+CD10+ (R=0,66, p<0,05), что доказывает существование процесса ранней IgE опосредованной сенсибилизации уже у новорожденных детей. Это полностью согласуется с ранее полученными данными, что у детей с аллергией В лимфоциты имеют достоверно большее число рецепторов к IgE [И.А. Громов, Л.С. Намазова, Е.Л. Семикина, 2007].

В группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом выявлено статистически значимое возрастание от раннего к позднему неонатальному периоду: уровня Т супрессоров в периферической крови от 14,5[11,3–19,6] до 18,6[14,8–-24,0], p<0,01; активированных В лимфоцитов от  4,4[3,6–5,6] до 8,7[4,6–14,0], p<0,05 (рис. 7).

В динамике от раннего к позднему неонатальному периоду в I группе у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом статистически значимо повышаются: уровень экспрессии рецептора к IL 10 от 3,5[1,4–7,0] до 11,0[2,6–18,0]; уровень суммарной экспрессии молекулы CD16+CD56+ (NК, T NК клетки) от 6,4[4,1–7,8] до 8,7[7,3–12,0] на мембране лимфоцитов периферической крови (рис. 8).  У детей с отягощенной по аллергии наследственностью, у которых первичные кожные проявления аллергии появились в позднем неонатальном периоде,  отмечается значительное повышение уровня суммарной экспрессии молекулы CD16+CD56+ на мембране лимфоцитов периферической крови.

Возрастание уровня экспрессии рецептора к IL 10, с одной стороны, можно объяснить его преобладающим  ингибирующим  влиянием  на  синтез провоспалительных цитокинов (IFN ), ведь тем самым иммунный ответ ориентируется на Th2 путь. С другой стороны, в отдельных работах показано, что IL 10 может активировать NК клетки, а также может ингибировать продукцию IFN   NК клетками [Tripp C et al., 1993, Cai G et al., 1999]. Имеются  работы, где выявлено, что активированные Th0, Th1, Th2 клоны CD4+ лимфоцитов, CD8+  Т лимфоциты, Т NК клетки (клетки врожденного иммунитета) продуцируют противовоспалительный цитокин IL 13 Th2 профиля [Zurawsky G et al., 1994, de Waal Malefyt R et al., 1995]. Таким образом, статистически значимое возрастание суммарной экспрессии CD16+56+ возможно происходит за счет нарастания активности Т-NК клеток вследствие повышенной их антигенной стимуляции и является проявлением компенсаторного процесса, направленного на противостояние реализации аллергии.

Рис. 7. Динамика содержания Т супрессоров и активированных/молодых В лимфоцитов

у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом в неонатальном периоде

Рис. 8. Динамика уровня экспрессии рецепторов к IL 10 и CD16+CD56+ на мембране

лимфоцитов крови у детей с отягощённым аллергологическим анамнезом

в неонатальном  периоде

Изучение показателей гуморального звена иммунитета в обеих группах показало, что у детей с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям в неонатальном периоде имеется статистически значимое более высокое содержание уровня IgG – 6,77±0,23 и 6,04±0,25 (g/l), p<0,05. Учитывая степень зрелости (доношенность/недоношенность), и тот факт, что  IgG  передаются плоду трансплацентарно, отмечено – это различие (7,29±0,34 и 6,35±0,30 (g/l), p<0,05) появляется у доношенных детей, а у недоношенных детей этот феномен запаздывает (Рис. 9, 10).  Представляется вероятным, что матери, страдающие аллергическими заболеваниями и не соблюдающие элиминационные мероприятия,  испытывают большую антигенную нагрузку в период беременности и, следовательно, дети получают трансплацентарно иммунные комплексы, содержащие IgG, которые запускают сигнал представления Т клеточного ответа на аллергены. Причем этот процесс наиболее интенсивно идет в последние недели беременности. Так, в работе R. Casas была показана зависимость уровня антител подклассов IgG (в большей степени IgG4) пуповинной крови от вдыхаемых аллергенов, провоцирующих развитие атопии у матери во время беременности [R. Casas et al., 2000].

Рис. 9.  Уровень IgG в сыворотке крови:  Рис. 10.  Уровень IgG в сыворотке крови:

2 - недоношенный с отягощенным анамнезом  1-доношенный  с  отягощенным  анамнезом

4 - недоношенный с неотягощенным анамнезом, 3 - доношенный с неотягощенным анамнезом,

p>0,05 p<0,05

Уровень IL 12 в сыворотке крови в неонатальном периоде меньше у детей с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям – 235 [66–283] и 338 [275–454] (mg/ml), p=0,01, что возможно генетически детерминировано и способствует сохранению у них Th 2 ответа в постнатальном периоде (Рис. 11).  Зависимости уровня содержания IFN в сыворотке крови от наличия семейной отягощенности по аллергическим заболеваниям, от степени зрелости новорожденного ребенка в нашей работе выявлено не было. 

Рис. 11 Уровень IL 12 в сыворотке крови;

1-аллергоанамнез отягощен,  0–не отягощен, p<0, 05

Как было указано выше, дети с отягощенным аллергологическим анамнезом уже в антенатальном периоде своего развития испытывают повышенную антигенную нагрузку, доказательством чему является выявленный в раннем неонатальном периоде более высокий исходный уровень IgG антител и повышенное содержание Т хелперов в периферической крови. То есть уже в периоде новорожденности имеются отличия в исходном состоянии иммунной системы с особенностями реактивности отдельных ее звеньев. Причем характер партикулярности состояния иммунных реакций в неонатальном периоде необходимо рассматривать с позиций неразрывности целого в системе мать-дитя.

Новорожденный появляется на свет с определенным функциональным резервом, заложенным на этапе его пренатального развития. У детей с отягощенным  аллергологическим анамнезом  уже антенатально присутствует напряжение в иммунной защите. Адаптивная перестройка в период новорожденности обеспечивается тем же антенатальным резервом, уже частично израсходованным внутриутробно. Поэтому антигенная адаптивная стимуляция подталкивает иммунные трансакции к критическому уровню напряжения и истощения функционального резерва. При синергизме продолжительной избыточной антигенной (аллергенной) стимуляции и дифференцировке лимфоцитов по Th2 пути происходит формирование стойкого Th2 фенотипа, обусловливающего развитие аллергопатологии.

Этот фенотип, по данным Nishikomori R. et al. [2000], не имеет инверсии и не может быть переориентирован в направлении Th1 пути. Но до момента формирования стойкого Th 2 фенотипа признаки атопии в перинатальном периоде развития ребенка носят потенциально обратимый характер, и адекватное профилактическое вмешательство может не только затормозить истощение функционального врожденного резерва, но и, возможно, вызвать саногенную инверсию реактивных процессов в направлении антигенной толерантности (так называемые «окна толерантности»).

Таким образом, обоснованным сроком начала первичной профилактики аллергии являются поздний антенатальный и неонатальный периоды развития ребенка, которые являются критическими для развития атопии.

На следующем этапе нашего исследования, были изучены клинико-иммунологические параллели между длительно действующими в анте-, интра- и неонатальном периодах предполагаемыми факторами риска развития атопического заболевания и реакциями иммунитета в неонатальном периоде для определения их роли в качестве мишени воздействия при проведении первичной профилактики.  Сопоставив с помощью математического анализа влияние различных факторов, действующих в антенатальном и неонатальном периодах,  по отдельным из них получены статистически значимые результаты.

Анализ влияния последействия некоторых факторов, действующих антенатально, выявил изменения иммунных реакций у детей в раннем неонатальном периоде. Так,  проживание беременной женщины в условиях неблагоприятной экологии окружающей среды (рядом с крупным промышленным предприятием)  сопровождалось достоверно более частым появлением ранних клинических проявлений аллергии и исходным изменением иммунного статуса. У детей этих матерей  выявлено статистически значимое более низкое содержание активированных  В, В1 лимфоцитов, как в I-й (аллергоанамнез отягощен): 3,95[2,3–4,6] и 5,1[4,1–6,5]; 2,8[2,2–4,4] и 6,7[4,9–9,2], p<0,05, p<0,01, так и во II-й (аллергоанамнез не отягощен) группах: 3,4 [1,3–3,6] и 5,6 [4,1–8,0]; 2,6[1,3–3,3] и 6,2[3,7–7,0], p<0,05 соответственно. Вероятно, это связано с истощением их функционального резерва в антенатальном периоде развития.

При изучении c помощью корреляционного анализа (Kendall Tau) динамики содержания субпопуляций В лимфоцитов с учетом действия фактора «неблагоприятная среда обитания»  были сделаны следующие заключения. Этот фактор изменяет реактивность В клеточного звена иммунитета как у детей с отягощенным, так и с неотягощенным аллергологическим анамнезом. Дети, проживающие рядом с промышленным предприятием, имели в позднем неонатальном периоде низкий уровень В1, активированных В1 лимфоцитов, n=38, R=-0,48, R=-0,45 соответственно, p<0,05 (Рис. 12). Но наиболее значительно к концу неонатального периода при действии данного фактора снижалась реактивность В1, активированных В1 субпопуляций лимфоцитов у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом,  n=26, R=-0,47, R=-0,57 соответственно, p<0,05 (Рис. 13). Этот феномен можно объяснить тем, что первичная их активация, при действии выбросов промышленных предприятий на организм матери, произошла уже внутриутробно, а в постнатальном периоде мы наблюдаем их следовые реакции (в органах мишенях).

Рис. 12. Низкое содержание В1 (CD5+CD19+),  активированных В1 (CD5+CD10+CD19+) лимфоцитов в крови детей в позднем неонатальном периоде при проживании рядом с промышленным производством

Рис. 13. Низкое содержание В1 (CD5+CD19+), активированных В1 (CD5+CD10+CD19+) лимфоцитов в крови детей с отягощенным аллергологическим анамнезом  в позднем неонатальном периоде при проживании рядом с промышленным производством

Неудовлетворительная экологическая ситуация сопровождалась дополнительным снижением суммарной экспрессии рецептора IL 5 (CD 125+) на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде (рис. 14), что приводило к  высоким концентрациям этого цитокина в крови и реализации соответствующих клинических проявлений.

Рис. 14. Экспрессия СD125+ на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде

при действии фактора «неблагоприятная экология»

Действие таких факторов, как фетоплацентарная недостаточность, обострение хронических заболеваний матери в период беременности (экстрагенитальные очаги хронической инфекции) также сопровождалось снижением экспрессии рецепторов к IL 5 в раннем неонатальном периоде как у детей с отягощенным, так и неотягощенным аллергологическим анамнезом.

Выявлены изменения звеньев клеточного иммунитета  при длительном действии фактора – алиментарного предпочтения женщиной цельного коровьего молока и его продуктов (более 1 литра в сутки) в период беременности и начала лактации: в раннем неонатальном периоде отмечается статистически значимое более низкое содержание активированных В, В1 лимфоцитов в группе детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом (II): 3,5 [3,3-3,6] и 6,7 [4,1-9,2]; 2,2 [2,0-3,0] и 6,5 [3,7-7,7] соответственно, p<0,05 (Рис. 15).

Рис. 15. Содержание активированных В, В1 лимфоцитов в крови в группах в раннем неонатальном периоде при избыточном употреблении женщиной коровьего молока в период беременности;

I – аллергологический анамнез отягощен, II – аллергологический анамнез не отягощен;

A – избыточное употребление белка коровьего молока; B – признак отсутствует

Корреляционный анализ (Kendall Tau) показал, что при алиментарном предпочтении цельного коровьего молока женщиной в период беременности и начала лактации содержание В, активированных В, В1, активированных В1 лимфоцитов в крови у детей в позднем неонатальном периоде низкое, n=38, R=-0,57, R=-0,52, R=-0,54, R=-0,49 соответственно, p<0,01 у всех. При этом наиболее низкое содержание всех субпопуляций В лимфоцитов отмечено у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом: n=26,

R=-0,48, R=-0,66, R=-0,56, R=-0,60, p<0,05, p<0,01, p=0,02, p=0,01 соответственно (Рис.16).

Рис. 16. Низкое содержание субпопуляций лимфоцитов (CD19+, CD10+CD19, CD5+CD19+, CD5+CD10+CD19+)  в крови детей с отягощенным аллергологическим анамнезом  в позднем неонатальном периоде при избыточном употреблении женщиной коровьего молока в период беременности и лактации

У детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом при алиментарном предпочтении коровьего молока в период беременности и лактации в конце неонатального периода отмечалось низкое содержание В лимфоцитов, R=-0,7, p<0,05.

Указанные изменения напоминают реакции субпопуляций В лимфоцитов при действии фактора «неблагоприятная экология» и, вероятно, имеют сходные механизмы развития.

При отягощенном аллергологическом анамнезе имеет место уменьшение концентрации В лимфоцитов в сыворотке крови (особенно при ранних кожных симптомах аллергии), связанное, вероятно с избыточной трансформацией в плазматические клетки, синтезирующие IgE.

Одновременно выявлено, что уровень суммарной экспрессии рецепторов к IL 8, IL 10 на мембране лимфоцитов периферической крови детей с  неотягощенным аллергологическим анамнезом ( II группы), матери которых избыточно употребляли цельное коровье молоко и его продукты в периоде беременности и лактации, значительно повышен уже в раннем неонатальном периоде, что возможно, отражает процессы формирования толерантности у этих детей (Таблица 5).

Таблица 5.

Суммарная экспрессия рецепторов IL 8, IL 10 на мембране лимфоцитов крови детей в раннем неонатальном периоде при действии фактора «алиментарное предпочтение коровьего молока беременной, кормящей женщиной»


CD

(%)

Медиана

[ИКР]

n=7

IB

Медиана

[ИКР]

n=19

p

IIА

Медиана

[ИКР]

n=5

IIB

Медиана

[ИКР]

n=8

p

cRcIL-8+

7,4

[3,6-10,2]

4,5

[3,0-11,0]

>0,05

23,5

[18,6-27,5]

1,6

[1,2-5,5]

0,01

cRcIL-10+

3,7

[1,4-10,2]

3,1

[1,5-7,0]

>0,05

25,0

[14,0-27,0]

4,6

[0,7-10,0]

0,008

У детей, матери которых страдают хроническими заболеваниями, выявлено более низкое содержание Т регуляторных лимфоцитов – CD4+CD25+ в раннем неонатальном периоде: 4,9[3,9–5,6] и 6,3[5,7–10,3], p=0,005, что, вероятно, затрудняет ориентацию иммунного ответа в сторону Th1. Гестоз второй половины беременности сопровождается достоверно более высоким содержанием В2 лимфоцитов, экспрессирующих низкоафинный рецептор IgE – CD23+.  в периферической крови детей в раннем неонатальном периоде: 6,8[4,8–8,7] и 4,6[3,5–5,4], p=0,03. С нашей точки зрения, это связано с неадекватным функционированием плацентарного барьера, и соответственно, поступлением эндотоксинов/антигенов плоду трансплацентарно. У детей первой группы низкий уровень содержания IFN в сыворотке крови отмечался при перенесенной ОРВИ у матери в 3-м триместре беременности: 0,031± 0,02 и 0,41± 0,08, p<0,05. При обострении очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит и др.) у матери в период беременности выявлен статистически значимо более низкий уровень IFN у детей второй группы:  0,04±0,02 и  0,32±0,07,  p<0,05.  Несомненно, низкие уровни содержания IFN в крови при этом способствуют сохранению и/или ориентации в направлении Th 2 ответа у этих детей.

В раннем неонатальном периоде выявлены отрицательные связи между курением матери, проживанием в экологически неблагоприятном районе и уровнем Т-NК клеток (CD3+CD16+/56+) в периферической крови: R=–0,42, p<0,05; R=–0,46; p<0,05 соответственно. Обнаружены отрицательные корреляции между числом членов семьи, страдающих аллергическим заболеванием, и частотой экспрессии рецепторов к IL 4, IL 5 на мембране лимфоцитов периферической крови: R=–0,49, p=0,005; R=–0,44, p=0,03 соответственно.

Таким образом, антенатальные пролонгированно действующие факторы риска, такие как неблагоприятная экология окружающей среды, фетоплацентарная недостаточность, хронические заболевания матери, гестозы, избыточное употребление коровьего молока  приводят к изменению иммунного ответа, затруднению его ориентации по Th1  пути и повышению экспрессию низкоаффинного рецептора к IgE – CD23+  на мембране В лимфоцитов периферической крови.

Имеются сообщения о взаимосвязи гестационного возраста при рождении и развития в дальнейшем атопического дерматита и бронхиальной астмы [J. Pekkanen et al., 2001; M. Siltanen et al., 2001]. Это полностью согласуется с нашими данными –  у недоношенных детей клинические проявления аллергии развиваются позже, чем у доношенных детей. При иммунологическом исследовании выявлены статистически значимые различия уровня молодых Т лимфоцитов (CD3+CD4+CD8+) в группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Их уровень зависел от степени зрелости и был достоверно ниже у доношенных детей, что можно объяснить ускоренным созреванием этих субпопуляций при повышенной внутриутробной антигенной стимуляции (Таблица 6). 

Таблица 6. 

Содержание наивных Т лимфоцитов в крови новорожденных детей в зависимости от срока гестации

CD3+CD4+CD8+

(%)

Медиана [ИКР]

N=17

IB

Медиана [ИКР]

N=12

p

IIА

Медиана [ИКР]

N=10

IIB

Медиана

[ИКР]

N=10

p

Ранний неонатальный период

2,3

[1,6–3,3]

4,5

[2,5–5,6]

0,03

2,5

[1,7–5,7]

4,2

[1,6–4,5]

>0,05

Поздний неонатальный период

2,0

[1,2–3,1]

2,8

[2,6–4,3]

0,047

2,63

[1,9–4,1]

2,31

[1,5–3,8]

>0,05

 

  Где: А – доношенный ребенок; В – недоношенный ребенок

Выявлены различия уровня суммарной экспрессии рецептора к IL 10 у доношенных детей в раннем неонатальном периоде: его уровень у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (I группа) ниже по сравнению с уровнем у детей с неотягощенным анамнезом (II группа): 2,5 [1,4–5,0] и 10,0 [3,8–11,6], p<0,05.  Низкая экспрессия рецепторов к IL 10, вероятно генетически обусловленная, может привести к повышению синтеза IL 4, нарушению созревания Т reg лимфоцитов и активации направленности по Th2 пути.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену выявлена прямая зависимость уровня содержания провоспалительного цитокина IL 12 в сыворотке крови от гестационного возраста R=0,38, p<0,05, n=36.  Это подтверждает тот факт, что на Th1 опосредованный иммунный ответ при антигенной нагрузке  способны  более зрелые дети [Н.А.Торубарова,  Г.В.Яцык, 1993, А. Ройт и др., 2000]. У доношенных детей продукция IL 12 была более интенсивной.

При запорах у новорожденных детей I группы  уровень экспрессии IL 10 на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде ниже по сравнению с детьми без запоров: 1,4[1,4–1,6] и 5,0[2,7–8,0], p<0,05.  Ранее сходные  данные  относительно уровня IL 10 были отмечены лишь в эксперименте на  knockout мышах, искусственно лишенных гена IL 10, у которых отмечались симптомы выраженного энтероколита [Kuhn R. et al., 1993]. Возможно, вновь выявленный феномен объясняет многие важеые звенья патогенеза аллергии.

В постнатальном периоде при контаминации толстой кишки ребенка Staphylococcus aureus отмечено повышение уровня экспрессии рецептора к IL 10 в раннем неонатальном периоде: 21,8[15,5–26,7] и 4,3[2,2–13,7], p=0,005, и к IL 4 на мембране лимфоцитов периферической крови в конце неонатального периода: 5,5[4,9–22,0] и 2,4[0,9–3,9], p<0,01. Это несомненно облегчает сохранение уже сформировавшегося Th2 типа иммунного ответа у этих детей. 

Первичное инфицирование матери с развитием внутриутробной вирусной инфекции  и реактивация латентно протекающей инфекции матери во время беременности служат антенатальным фактором риска ранней сенсибилизации новорожденного ребенка. Так, при внутриутробной инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex (ВПГ), частота экспрессии рецепторов к IL 4 и IL 5 на мембране лимфоцитов крови к концу неонатального периода достоверно повышается: 3,9[2,0–4,9] и 12,5[7,2–22,0]; 3,6[1,8–4,8] и 8,1[6,4–21,0] соответственно, p<0,05. Корреляционный анализ (Kendall Tau) показал, что у новорожденных детей при течении внутриутробной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, уровень общего IgE к концу неонатального периода жизни значимо повышается, что указывает на развитие или поддержание атопического процесса у этих детей: n=73, R=0,94, p<0,05. Объяснение этому явлению, вероятно, лежит в возможности синтеза возбудителем герпеса вирусного IL 10, который ингибирует IFN , активирует Т  клеточную пролиферацию и продукцию IgE В клетками.

В неонатальном периоде проанализировано влияние такого фактора риска ранней IgE опосредованной сенсибилизации, как искусственное вскармливание новорожденных детей. Выявлено, что при вскармливании смесями на основе цельного белка коровьего молока к концу неонатального периода статистически значимо повышается уровень специфического IgE к лактоглобулину по сравнению с детьми, находящимися на естественном вскармливании: 0,47[0,33–1,11] и 0,26[0,2–0,33], p<0,05.

При корреляционном анализе выявлено, что чем позже ребенок был приложен к груди, тем выше у него был индекс по шкале SCORAD при атопическом дерматите на первом году жизни  (n=75), R=0,38,  p<0,01. Данный факт является не только дополнительным аргументом в пользу раннего прикладывания к груди, но и расширяет реестр риск-факторов утяжеления атопии.

По мере роста и развития ребенка происходит дальнейшее развитие реакций приспособления, в том числе иммунных, так как присоединяется множество других потенциальных факторов риска развития атопии. Реакции адаптации имеют как общие филогенетически выработанные механизмы (в том числе генетические), так и индивидуальные, являющиеся следствием комплекса взаимодействующих факторов (эпигенетические воздействия) и бурно развивающегося организма ребенка.  Поэтому дальнейшее изучение клинико-иммунологических параллелей проводилось у детей первого года жизни.

Дети первого года жизни (n = 304) также были стратифицированы на 2 группы:

I группа (n = 94) – дети с отягощенным аллергологическим анамнезом;

II группа (n = 210) – дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом.

Анализ распространенности кожных симптомов аллергии (гиперемия кожи, аллергическая папулезная сыпь) среди детей первого года жизни в подгруппах (1–3, 4–6, 7–9, 10–12 месяцев жизни) показал, что статистически значимо чаще эти аллергические проявления  появляются у детей с отягощенным аллергоанамнезом (по сравнению с неотягощенным) в 4–6 месяцев жизни: 39,4% и 22,1%, p<0,05;  42,4% и 16,9% соответственно, p<0,01. Всего на протяжении первого года жизни диагноз «Атопический дерматит» был поставлен 82 (27,1%) детям, примерно поровну в каждом их кварталов первого года жизни  (18, 24,5, 25,8, 27,8%). При оценке тяжести атопического дерматита по шкале SCORAD: легкое течение отмечалось у 45 (54,9%), среднетяжелое у 28 (34,1%), тяжелое у 9 (11%) детей. Запоры на протяжении первого года жизни отмечались у 66 (23,2%) детей. Клинические симптомы респираторной аллергии, выражающиеся в затрудненном, «хрипящем» дыхании и/или одышке, имели 12 (4%) обследованных пациентов. Из них диагноз «Бронхиальная астма» к концу первого года жизни был поставлен 4 детям (1,3%). Этот феномен подтверждает статистику омоложения аллергии [L.M. Borrego et al., 2009].

На протяжении первого года жизни детей процессы формирования атопических заболеваний могут продолжаться. Что подтверждено выявлением положительной корреляции между возрастом ребенка и уровнем общего IgE в сыворотке крови у детей первого года жизни R=0,25, p<0,001, (n=189). Дети грудного возраста знакомятся с большим спектром различных антигенов и значительную роль в процессе сенсибилизации играют пищевые антигены. Особый интерес представляет период введения продуктов прикорма детям. В соответствии с Национальной программой оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации, он начинается с 4-6 месяца жизни с учетом индивидуальных особенностей развития ребенка.

При анализе уровня общего IgE в группах детей с отягощенным и неотягощенным аллергологическим анамнезом с учетом возраста ребенка статистически значимой разницы в 1–3, 4–6, 10–12 месяцев жизни выявлено не было. Но в 7–9 месяцев жизни уровень общего IgE статистически значимо был выше у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом: 20,5 [6,0–103,0] и 6,0[1,0–17,5] (кЕ/л), p<0,05. Статистически значимые различия в этом возрастном периоде жизни вероятно можно объяснить повышенной нагрузкой пищевыми антигенами в связи с введением продуктов прикорма.

Проведение качественного теста Phadiatop Infant у детей с клиническими проявлениями поливалентной аллергии (кожные аллергические реакции, пищевая аллергия, атопический дерматит) на протяжении 1-го года жизни показало наличие атопии в обеих группах,  с отягощенным (I) и с неотягощенным (II) аллергологическим анамнезом. Тест был положителен  в 36 и 30% случаев соответственно, различия между группами статистически не значимы. При этом уровень общего IgE у детей первого года жизни с отягощенным аллергологическим анамнезом в целом был выше: 35,0[8,9–220,0] и 14.6[4,3–60,6], p<0,05. При анализе концентрации специфических IgE (sIgE) в сыворотке крови детей с клиническими проявлениями аллергии с учетом рациона ребенка выявлено, что повышенные уровни sIgE к белку коровьего молока и его белковым фракциям, к белку куриного яйца, козьего молока отмечаются в обеих группах. Так, среди обследованных детей повышенные уровни sIgE отмечены: к коровьему молоку у 40 детей (39,6 %), n=101 – 2,98 [0,66-104,5], к белку козьего молока у 13 детей (25,6%), n=49 – 15,7 [2,27-87,8]. В 65% случаев отмечена перекрестная реакция на оба вида молока.

Анализ показал, что более высокие цифры содержания sIgE к пищевым антигенам в сыворотке крови выявлены в  I группе, при этом статистически значимо более высокие концентрации IgE отмечены к антигенам пшеницы, белокочанной капусты, картофеля (табл. 8). В исследовании выявлены продукты с высоким сенсибилизирующим потенциалом. К ним можно отнести: коровье молоко и его белковые фракции, козье молоко, говядину, а также овес и куриное яйцо (желток и белок). Определены продукты с низким сенсибилизирующим потенциалом: кролик, индейка, яблоко, кукуруза, рис. Вместе с тем, следует отметить, что белокочанная капуста может вызывать аллергические реакции у детей с отягощенным аллергоанамнезом. Гречиху можно отнести к продуктам со средним сенсибилизирующим потенциалом. Среди обследованных детей с кожными симптомами аллергии повышение уровня sIgE к гречихе отмечено у 18 детей (33,3 %), n=54, Медиана – 1,19 [0,75–9,31].

Таблица 7 демонстративна не только в плане оценки сенсибилизирующего потенциала продуктов по уровню sIgE опосредованных реакций в обеих группах. Из таблицы видно, что некоторые продукты (белок и желток куриного яйца, глютен) вызывают более выраженную аллергическую реакцию у детей с неотягощенным аллергоанамнезом. Полученные данные интересны тем, что подтверждают гипотезу влияния некоторых факторов риска на формирование атопии у детей без наследственной отягощенности. И подтверждают факт нарастания частоты распространенности аллергической патологии у этих детей [J. Centner et al., 2000]. Вполне вероятно, это связано с нарушением формирования пищевой толерантности при иммунном тренинге  в антенатальном периоде развития ребенка.

Таблица 7.

Уровень специфических IgE в сыворотке крови у детей 1 года жизни с кожным проявлениями аллергии с отягощенной (I) и неотягощенной (II) по аллергии наследственностью

Пищевые

аллергены

(кЕ/л)

I группа

Mедиана

[ИКР]

II  группа

Mедиана

[ИКР]

p

N

Абс.

N

Абс.

Казеин

0,09 [0,03–2,1]

0,02 [0,01–0,1]

> 0,05

17

10

ЛА

0,01[0–0,37]

0,01[0–0,02 ]

> 0,05

10

7

ЛГ

0,03[0–0,29]

0,01[0–0,03]

0,05

9

7

Коровье

молоко

0,3[0,1-2,8]

0,1[0,04-0,47]

0,06

33

25

Козье

молоко

0,16[0,09–5,7]

0,1[0,06–0,3]

0,05

13

13

Говядина

0,04 [0,03-0,14]

0,02 [0,01–0,05]

> 0,05

17

13

Кролик

0,02 [0,005–0,045]

0 [0–0,01]

> 0,05

8

10

Индейка

0,03 [0,015–0,06]

0,02 [0–0,02 ]

> 0,05

12

15

Гречиха

0,14 [0,02–1,2 ]

0,06 [0,03–0,36]

> 0,05

19

17

Яблоко

0,02[0–0,17]

0,01[0–0,05]

0,1

23

17

Пшеница

0,64[0,05-1,64]

0,04 [0,02-0,23]

<0,05

12

13

Кукуруза

0,05[0,03–0,39]

0,01[0–0,15 ]

0,1

12

13

Рис

0,04 [0,01–-0,15]

0,01[0–0,15 ]

> 0,05

20

14

Свинина

0,07 [0,035-0,1]

0,02 [0-0,03]

> 0,05

8

11

Овес

0,27 [0,1–1,58]

0,04 [0,01–0,49]

> 0,05

9

15

Яйцо белок

0,34 [0,03–1,3]

0,93 [0,36–5,4]

> 0,05

13

11

Яйцо желток

0,06[0,02–1,0]

0,25[0,06–1,1]

> 0,05

12

10

Банан

0,13[0,03–0,038 ]

0,06[0,05–0,23]

> 0,05

12

11

Глютен

0,06[0,04–0,7]

0,04[0,02–0,15]

> 0,05

15

19

Курица

0,015 [0,01–0,04]

0,1 [0–0,06]

> 0,05

10

12

Баранина

0,1 [0,04–3,1]

0,02 [0–0,25]

> 0,05

7

8

Белокочанная капуста

0,07[0,01–1,38]

0[0-0,005]

<0,05

9

9

Картофель

0,16[0,04–0,48]

0,01[0–0,18]

0,08

12

15

Морковь

0,01[0–0,66]

0,035[0–0,1]

0,07

8

7

Соя

0,085[0,04–0,14]

0,03[0–0,2]

> 0,05

7

8

Связь между перенесенным в раннем детском возрасте бронхиолитом, вызванным респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией (RSV), и развитием астмы в дальнейшем была доказана значительным количеством исследований [Chan-Yeung M., 2005,  Намазова-Баранова Л.С., 2010].

При этом особенно тяжелое течение RSV-инфекции  отмечается у  недоношенных детей, с бронхолегочной дисплазией, гемодинамически значимым пороком сердца. Нами были изучены возможности профилактики  тяжелого течения RSV-инфекции. В группу высокого  риска были включены девятнадцать детей: страдающие бронхолегочной дисплазией и требовавшие лечения в связи с обострением заболевания на протяжении последних 6 месяцев жизни, недоношенные дети, родившиеся в  35 недель гестации и менее. На момент начала пассивной иммунизации средний возраст пациентов с бронхолегочной дисплазией составил 9,9 ± 4,2 мес., недоношенных детей – 2 месяца. Среди пациентов преобладали мальчики, что связано с преимущественным формированием бронхолегочной дисплазии у лиц мужского пола. Семнадцать детей родились недоношенными с гестационным возрастом от 25 до 36 недель, массой тела при рождении от 890 до 2350 грамм. Два доношенных ребенка сформировали бронхолегочную дисплазию после аспирации мекониальных вод в родах. В связи с развитием после рождения тяжелого респираторного дистресс-синдрома, искусственная вентиляция легких  и/или метод спонтанного дыхания с постоянным положительным давлением в конце выдоха, проводились 18 пациентам. Кислородозависимость в 28 суток жизни и старше отмечалась у 16 детей.

Девятнадцати детям из групп высокого риска на протяжении двух эпидемических сезонов RSV-инфекции (ноябрь 2009 – апрель 2010 г. и ноябрь 2010 – апрель 2011 г.) была проведена пассивная иммунизация с помощью парентерального введения гуманизированных моноклональных антител (паливизумаб) из расчета 15 мг/кг 1 раз в месяц, 4-5 доз. На фоне проведения пассивной иммунизации тяжелых обострений бронхолегочного процесса не зарегистрировано. Отмечено отсутствие тяжелых обострений бронхолегочной дисплазии и во второй эпидемический сезон. При лабораторном контроле с помощью иммунохроматографического экспресс-метода QuickStripe RSV (Savyon Diagnostics Ltd, Ashdod, Израиль) не было выявлено  ни одного случая RSV-инфекции.

Таким образом, можно судить об эффективном предотвращении развития RSV-инфекции, ее тяжелого течения, развития обструктивного синдрома у детей, получивших пассивную иммунизацию с помощью моноклональных антител против RSV.

Пассивная иммунизация гуманизированными моноклональными  антителами против RSV инфекции может уменьшить риск возникновения астмы в раннем детском возрасте и следовательно должна быть отнесена к методам ее профилактики.

Проведено изучение клинико-иммунологических и функциональных параллелей у детей первого года жизни, так как сроки появления гиперреактивности бронхов, формирования респираторной аллергии у детей являются принципиальными для определения стратегии и тактики вторичной профилактики аллергии и особенно бронхиальной астмы, а также третичной профилактики аллергии. В этой связи большой интерес представляет использование метода флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна (Tidal breathing analyses) для определения параметров функции внешнего дыхания у детей первого года жизни. Анализ показал отсутствие статистически значимой разницы между детьми с отягощенным (I группа) и неотягощенным (II группа) аллергологическим анамнезом  практически по всем изучаемым показателям. То есть, на первый взгляд не было обнаружено влияния наследственного фактора на исследуемые показатели флоуметрии у детей первого года жизни. При этом в группе детей первого года жизни с отягощенным аллергологическим анамнезом уровень общего IgE в сыворотке крови был выше, что указывало на активный процесс сенсибилизации. 

Проведенный далее корреляционный анализ по Спирмену между наличием кожных симптомов аллергии и показателями флоуметрии (временем пиковой скорости в % от полного времени выдоха tPTEF%tE, пиковым объемом выдоха в % от полного объема выдоха VPEF%VE, n= 89) ожидаемо выявил отрицательные достоверные связи: R= – 0,32, p<0,01; R= – 0,25, p<0,05 соответственно. Статистически значимых корреляций между содержанием общего IgE в сыворотке крови и показателями флоуметрии в 1–3, 4–6 и 10–12 месяцев жизни выявлено не было. Однако, для третьего триместра первого года жизни  были получены такие связи. У детей 7-9 месяцев жизни мы выявили отрицательные корреляции между уровнем общего IgE в сыворотке крови и временем вдоха,  временем выдоха, временем пиковой скорости выдоха (tPTEF), пиковым объемом выдоха (VePTEF),  R= – 0,56, R= – 0,60, R= – 0,53,  R= – 0,57, p< 0,05, p < 0,05, p< 0,01, p < 0,05 соответственно; положительную – между уровнем общего IgE в сыворотке крови и  частотой дыхания, R =  0,70, p< 0,01.

Более того, детальный анализ показал, что у детей 7–9 месяцев жизни с кожными симптомами аллергии при атопическом дерматите и/или пищевой аллергии различной степени тяжести выявлено снижение показателей флоуметрии спокойного дыхания: времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE  менее 20), а также времени пиковой скорости выдоха (tPTEF) и пикового объема выдоха в % от полного объема выдоха (VPEF%VE) (табл. 8).

Таблица 8.

Показатели функции внешнего дыхания у

детей 7 – 9 месяцев жизни с  кожными симптомами аллергии


Дети

7–9 месяцев

жизни

Дети страдающие

атопическим дерматитом, пищевой аллергией

Mедиана [ИКР]

n=15

Здоровые дети

Mедиана [ИКР]

n=10

p

Гестационный

Возраст

40,0[40,0–40,0]

40,0[39,0–40,0]

>0,05

Возраст (мес)

7,50[6,0–9,0]

8,0[7,0–8,0]

>0,05

вес

8,3[7,4–8,7]

8,3[7,2–9,4]

>0,05

ИМТ

16.9[16,3–18,4]

17,3[16,0–17,7]

>0,05

S2

0,4[0,38–0,41]

0,4[0,36–0,43]

>0,05

Tid.vol

85,5[70,8–94,3]

69,8[63,2–90,4]

>0,05

RR

28,9[25,4–38,5]

33,7 [30,2–40,5]

>0,05

t.ins.

0,77[0,67–0,81]

0,75[0,64–0,79]

>0,05

t.exp.

1,31[0,92–1,54]

1,05[0,84–1,22]

>0,05

tI/tE

0,59[0,52–0,70]

0,72[0,66–0,77]

0,05

tPTEF

0,21[0,19–0,23]

0,25[0,2–0,34]

<0,05

tPTEF%tE

17,6[13,2–20,0]

24,4[20,2–29,0]

<0,01

VePTEF

18,15[14,4–19,9]

18,9[18,1–23,3]

>0,05

VPEF%VE

22,7[19,9–23,9]

27,1[24,2–30,0]

<0,01

Примечание. ИМТ – индекс массы тела (ИМТ=кг/м2); S2 – площадь тела; Tid.vol – объем  дыхания (мл); RR – частота дыхания (в мин.); t.ins. – время вдоха (сек.); t.ex. – время выдоха (сек.);  tI/tE – индекс дыхания;  tPTEF – время пиковой скорости выдоха;  tPTEF%tE – время пиковой скорости в % от полного времени выдоха;  VePTEF – пиковый объем выдоха;  VPEF%VE – пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха;  М [ИКР] – медиана, интерквартильный размах.

Рисунок кривой «поток-объем» значительно различался в изучаемых группах  (Рис.22, где ЧД – частота дыхания, ДО – дыхательный объем). 

Рис. 17. А. ЧД=31,9/мин., относительный ДО=8,4 мл/кг, tI/tE=0,72, tPTEF%tE=31,4%. Показатели в пределах рекомендуемой нормы. Кривая «поток-объем» по форме близка к правильному эллипсу.

В. ЧД=25,4/мин., относительный ДО=9,7мл/кг, tI/tE=0,52, tPTEF%tE=13,3%. Объем дыхания в норме, брадипноэ, снижение индекса дыхания за счет удлинения времени выдоха. Изменение формы экспираторного потока за счет увеличения угла наклона кривой (к оси х) и сдвига точки пикового потока влево, к началу выдоха (tPTEF%tE <20). Кривая «поток-объем» по форме представляет собой усеченный эллипс.

В зарубежной литературе вопрос об информативности кривых «поток-объем», полученных при спокойном дыхании у новорожденных детей, продолжает дискутироваться. Имеются лишь единичные исследования, которые показывают взаимосвязь между снижением показателя tPTEF%tE в раннем возрасте и риском развития бронхиальной астмы или других респираторных заболеваний у детей в  старшем возрасте  [Haland G et al., 2006].        

Таким образом, время пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE), время пиковой скорости выдоха (tPTEF), пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха (VPEF%VE),  можно рассматривать в качестве маркеров нарушения проходимости на уровне периферических бронхов. При этом изменения не сопровождаются клиническими проявлениями обструкции и по времени совпадают с введением прикорма, что подтверждено иммунологическими изменениями:  повышением общего IgE и специфических IgE к пищевым аллергенам. С нашей точки зрения, выявленное снижение показателей флоуметрии спокойного дыхания является критерием для отнесения детей первого года жизни к группе риска по развитию обструктивных аллергических заболеваний в дальнейшем.

Таким образом, вторым критическим периодом по дальнейшему развитию атопического процесса с возможным формированием респираторной аллергии у детей грудного возраста можно считать  4–9 месяцев жизни. Критическим – по нескольким причинам: позади сложнейший период адаптивной неонатальной перестройки, органы и системы достигли определенного уровня созревания, определилось направление развития иммунной системы по пути толерантности или по пути формирования Th2-фенотипа, то есть, вероятно, закончен переход от функциональной сенсибилизации (потенциально обратимой) к становлению атопического статуса. И введение многих продуктов прикорма является толчком к бурной клинической манифестации аллергического атопического заболевания («Атопический дерматит»), началу формирования респираторной аллергии.

Выявление клинико-иммунологических и функциональных параллелей на протяжении первого года жизни соединяет воедино особенности иммунного статуса новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, оценку характера последействия анте-, интра- и постнатально действующих значимых факторов риска, изменения клинико-иммунологической картины и показателей функции внешнего дыхания. Важно, что уровень сенсибилизации может существенно возрастать при введении в рацион ребенка новых пищевых антигенов прикорма.

Таким образом, ключевым для стратегии вторичной профилактики является подход с позиций целостного организма с разработкой на принципе преемственности индивидуально-ориентированного алгоритма  профилактики становления и развития атопического статуса у ребенка.

Для обоснования возможности эффективного предотвращения развития атопического процесса  у детей первого года жизни был использован инструмент – образовательная программа для семьи «Повышение информированности родителей о факторах риска развития аллергии», которая может использоваться как один из модулей программы вторичной профилактики аллергии. 

Результаты исследования показали низкую информированность родителей по вопросам причин развития, характера течения, возможностей  профилактики аллергических заболеваний. Правильно в группах ответили на вопросы лишь 38,3%–34,4% родителей соответственно. Выполненная информационно-образовательная программа (беседы врача, лекции, печатный материал) показала хорошую «выживаемость» знаний и приверженность родителей рекомендациям. У матерей из группы сравнения, не посещавших образовательные занятия, уровень знаний остался прежним (Рис.22, 23).

Рис. 18. 1-я–основная группа Рис. 19. 2-я–группа сравнения (образовательная программа)  (занятия не проводились)

На старте исследования эффективности данного инструмента, распространенность заболевания «Атопический дерматит» (АтД) в первой группе составила 49,1%, во второй – 40,3%.  В основной группе полученные  родителями специализированные знания и следование рекомендациям позволили достичь стойкой ремиссии болезни среди детей в 60% случаев. Снизилась также частота тяжелого течения дерматита с 16,7 до 8,3%, среднетяжелого течения – с 60 до 25%, увеличилась частота легкого течения с 23,3 до 66,7% болезни. В группе сравнения, не прошедшей курса специализированной образовательной программы, стойкая ремиссия была достигнута лишь у 28% детей с АтД. Частота тяжелого течения АтД увеличилась с 12 до 22,3%, среднетяжелого уменьшилась с 76 до 33,3%, частота легкого течения возросла с 12 до 44,4% среди детей с АтД (Рис. 24, 25). Таким образом, выявленный низкий уровень знаний родителей является дополнительным фактором риска формирования и более тяжелого течения атопического заболевания.

Рис. 20. Структура тяжести атопического дерматита у детей I группы

до и после  проведения образовательной программы для родителей, n=61

Рис. 21. Структура тяжести атопического дерматита у детей II группы

(родителям которых не проводилась образовательная программа) в начале и конце исследования, n=62

Таким образом, программа «Повышение информированности родителей о факторах риска развития аллергии» явилась эффективным инструментом для предотвращения развития и усугубления тяжести атопического процесса у детей первого года жизни с аллергическим заболеванием.

Для дальнейшего подтверждения клинико-иммунологических параллелей было проведено катамнестическое наблюдение детей в 3–5 лет жизни. При проведении корреляционного анализа выявлены статистически значимые положительные связи: между временем первого прикладывания к груди и наличием ранних симптомов аллергии (аллергической папулезной сыпи, экссудации в неонатальном периоде) и оценкой по шкале SCORAD при АтД на 1 году жизни (n=75, R=0,38, R=0,45; R=0,54 соответственно, p<0,01).

При изучении клинико-иммунологических параллелей непараметрическим методом по Spearman были выявлены следующие статистически значимые корреляции:

- отрицательные - между  уровнем содержания активированных В1 лимфоцитов (CD19+CD10+CD5+) в раннем неонатальном периоде жизни ребенка и частотой появлением АтД, оценкой по шкале SCORAD при АтД на первом году жизни  (n=22), R=-0,49, R=-0,47 соответственно, p<0,05;

- отрицательные - между уровнем экспрессии Rc IL 5+ на CD3- – лимфоцитах, суммарной экспрессии Rc122+ на лимфоцитах крови в раннем неонатальном периоде жизни ребенка и появлением АтД на первом году жизни детей (n=9, 20), R=-0,79, R=-0,67, p=0,01, p=0,001соответственно;

-  положительные - между уровнем суммарной экспрессии RcIL 10+; CD3+CD4+CD8+ на лимфоцитах крови в позднем неонатальном периоде жизни ребенка и оценкой по шкале  SCORAD при АтД на первом году жизни (n=14; 12), R= 0,63; R= 0,67; p=0,01; p=0,02, соответственно.

Таким образом, полученные при катамнестическом наблюдении клинико-иммунологические параллели полностью подтвердили данные, полученные ранее. На основании проведенного исследования были сформированы алгоритмы дифференцированной этапной профилактики аллергии.

Алгоритм этапной комбинированной профилактики аллергии

Алгоритм этапной комбинированной профилактики аллергии

Рис. 22. Алгоритм этапной комбинированной профилактики аллергии

Выводы

  1. По результатам экспертно-аналитического исследования документов и анализа аллергологического анамнеза семьи составлен реестр риск-факторов, действующих внутриутробно, который позволяет отнести детей к группе высокого риска развития аллергического заболевания уже в антенатальном периоде развития и прогнозировать в периоде новорожденности дебют формирования атопического статуса. Реестр факторов риска должен быть использован как модуль первичной профилактики аллергии при подготовке к беременности и на этапе антенатального развития ребенка.
  2. Клинически манифестная картина аллергического заболевания в неонатальном периоде жизни ребенка характеризуется частым сочетанием кожных (сухость кожи, токсическая эритема новорожденных, аллергическая папулезная сыпь, гиперемия кожи, стойкие опрелости) и гастроинтестинальных (срыгивания, запоры) ранних проявлений, которые имеют до момента формирования стойкого Th2 фенотипа потенциально обратимый характер.
  3. Исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета у новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом имеет отличия от детей из семей без аллергии. В раннем неонатальном периоде у них зарегистрировано более высокое относительное содержание Т хелперов (СD4+/ СD8+); более высокий уровень содержания IgG в сыворотке крови, особенно у доношенных детей; низкая суммарная экспрессия рецепторов к IL 5 (CD125+) и IL 10 (CD210+)  на мембране лимфоцитов периферической крови. К концу позднего неонатального периода выявлено статистически значимое возрастание содержания Т супрессоров, активированных В лимфоцитов, NK клеток в периферической крови, уровня экспрессии рецептора к IL 10 на мембране лимфоцитов крови. Уровень содержания IL 12 в сыворотке крови в неонатальном периоде остается низким.
  4. Индивидуальный комплекс факторов риска, действующий перинатально (в позднем антенатальном и неонатальном периоде), потенцирует раннее формирование атопического статуса у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (проявляющееся в расходовании резерва активации субпопуляций В лимфоцитов антенатально и дополнительном снижении суммарной экспрессии рецепторов к IL 5) и приводит к затруднению ориентации иммунного ответа по Th1 пути у детей с неотягощенным анамнезом (реализующееся также в уменьшении суммарной экспрессии рецепторов к IL 5, резком возрастании доли активированных В, В1 лимфоцитов). Поэтому обоснованным сроком начала первичной профилактики аллергии является  анте-неонатальный период развития ребенка, так называемый, «критический период развития атопии».
  5. По результатам катамнестического обследования детей в возрасте 3-5 лет подтверждена прогностическая значимость показателей, выявленных у них в раннем неонатальном периоде жизни, которые можно считать предикторами развития аллергии: отягощенный аллергологический анамнез, ранние сочетанные (кожные, гастроинтестинальные) симптомы аллергии; изменения иммунологических показателей – низкое содержание В1, активированных В1 лимфоцитов, низкий уровень экспрессии рецептора к IL 5 (CD125+) на В лимфоцитах, суммарной экспрессии CD122+; высокий уровень суммарной экспрессии рецептора к IL 10 на мембране лимфоцитов периферической крови в позднем неонатальном периоде.
  6. Вторым критическим периодом по развитию аллергического заболевания (пищевой аллергии, атопического дерматита, респираторной аллергии) является возраст 4 – 9 месяцев жизни ребенка. Доказательством тому служат максимальная частота развития кожных симптомов аллергии (гиперемия, сухость, аллергическая папулезная сыпь, экссудация) с одновременным повышением уровня общего IgE, sIgE к пищевым антигенам (белкам коровьего, козьего молока, куриного яйца, глютена) и снижением показателя флоуметрии спокойного дыхания – времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха.
  7. Предиктором обструктивных аллергических заболеваний и критерием для отнесения ребенка к группе высокого риска по развитию бронхиальной астмы можно считать стойкое снижение tPTEF%tE менее 20 при флоуметрии спокойного дыхания.
  8. Результаты комплексного динамического исследования являются основанием для создания поэтапной программы профилактики аллергии для детей раннего возраста с разработкой модулей: первичной профилактики аллергии (реализовать который следует при планировании беременности, в течение всего антенатального и неонатального периода жизни ребенка и вторичной профилактики (периодами приложения которого является время введения прикорма – в настоящее время  4–9 месяцев жизни ребенка).
  9. Использование одного из модулей программы вторичной профилактики аллергии «Повышение информированности родителей о факторах риска развития аллергии» доказало свою эффективность и может быть экстраполировано в программу первичной профилактики.

Практические рекомендации

  1. Рекомендовано внедрение в практику здравоохранения холистического (с позиций целостности мать/плод/ ребенок), индивидуализированного подхода к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии/
  2. Для эффективной первичной и вторичной профилактики развития аллергического заболевания необходимо включение ребенка в группу высокого риска в антенатальном периоде его развития при выявлении отягощенного семейного аллергологического анамнеза, комплекса действующих факторов риска (неблагоприятная экология среды проживания, алиментарные предпочтения беременной/кормящей женщины продуктами с высоким сенсибилизирующим потенциалом, очаги хронической инфекции, фетоплацентарная недостаточность, позднее прикладывание к груди, внутриутробная герпетическая инфекция, другие).
  3. Рекомендовано клиническое наблюдение и аллергологический контроль над детьми из группы высокого риска, начиная с неонатального периода жизни с проведением информационно-саногенного алгоритма профилактических мероприятий.
  4. Рекомендовано применение протокола иммунофенотипирования лимфоцитов крови с учетом экспрессии цитокиновых рецепторов для контроля иммунных реакций у новорожденных  детей из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний, получающих лечение в отделениях I, II этапов выхаживания.
  5. Оптимальным временем  приложения диагностических, лечебно-профилактических, образовательных мероприятий следует считать критические периоды развития атопического процесса – антенатальный, ранний неонатальный, 4 – 9 месяцев первого года жизни.
  6. Следует ускорить внедрение в практику здравоохранения алгоритмов  этапной комбинированной первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста; алгоритма иммунологического обследования ребенка первого года жизни для выявления атопического процесса, причинно-значимых  пищевых аллергенов, соответственно разработанному реестру продуктов с высоким, средним сенсибилизирующим потенциалом, проведения эффективной элиминационной диеты и контроля (Приложение 1).
  7. Детям первого года жизни из группы высокого риска, детям с симптомами аллергии рекомендовано изучение функции внешнего дыхания методом флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна.  Снижение времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE менее 20), времени пиковой скорости выдоха (tPTEF),  пикового объема выдоха в % от полного объема выдоха (VPEF%VE) можно рассматривать как маркеры нарушения проходимости на уровне периферических бронхов даже при отсутствии клинических проявлений обструкции. Снижение данных показателей является критерием для отнесения детей первого года жизни к группе риска по развитию обструктивных аллергических заболеваний в дальнейшем.
  8. Образовательные программы следует рекомендовать как информационно-саногенные модули на каждом этапе проведения профилактической программы (минимум 3 раза – в период беременности,  в раннем неонатальном периоде и в 4 – 6 месяцев первого года жизни ребенка).

Приложение 1.

Бланк анализа  (для детей первого года жизни)

Дата взятия крови ________________

ФИО ребенка ____________________________________ Дата рождения, возраст_____________

1. Аллергологический анамнез: отягощен/нет 

Степень родства

Заболевание

Мать

Родственники:

Отец

Родственники:

Сибсы

2. Алиментарные предпочтения матери в период беременности, лактации  (подчеркнуть): коровье молоко,  яйцо куриное, орехи, глютенсодержащие продукты, соя, рыба, морепродукты, другие:  _____________________________________________________________________________

3.  Вскармливание: грудное/искусственное

Название смеси

Тип смеси (указать)

Возраст начала использования

3. Продукты прикорма (перечислить): _________________________________________________

____________________________________________________________________________________

4. ImmunoCap:

Показатели

Результат

Phadiatop Infant (для детей  0-4 лет)

Общий IgE

Специфические IgE к пищевым аллергенам:

Белки коровьего молока:

Молоко коровье

Казеин

-ЛА

-ЛГ

Говядина

Молоко козье

Яйцо куриное: белок

Яйцо желток

Орехи (указать):

Рыба:

Морепродукты:

Картофель*

Банан*

Гречиха*

Белокочанная капуста*

Примечание * - обязательно для детей с отягощенным аллергологическим анамнезом

Заключение врача: __________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________

Врач Дата выдачи результата

Материалы диссертации достаточно полно представлены в следующих публикациях:

  1. Турти Т.В. К вопросу о патогенезе дисбиоза кишечника у грудных детей / Т.В. Турти, Т.Э. Боровик, И.А. Беляева // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». –  М. – 2004 г. –  С.421.
  2. Турти Т.В. Смешанные врожденные вирусные инфекции у новорожденных детей с патологией ЦНС / Т.В. Турти, Е.А. Бакович, И.В. Зубкова // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – М. – 2004 г. – С.421.
  3. Турти Т.В. Диагностические возможности исследования гуморального иммунитета в неонатологии / Т.В. Турти, И.В. Зубкова, Е.П. Королькова // Третий Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – М. – 2004 г., С.173.
  4. Турти Т.В. Содержание IgE у новорожденных детей с ранними проявлениями аллергии / Т.В., В.В. Ботвиньева, Е.П. Зимина // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» – «ГЭОТАР – Медиа» – 2006 – том 5. – №1. – С.588.
  5. Турти Т.В. Особенности экспрессии цитокиновых рецепторов на мембране лимфоцитов у новорожденных детей / Т.В. Турти, Е.Л. Семикина, Л.С. Намазова // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» – «ГЭОТАР – Медиа» -  2006 – том 5 – №1 – С.523.
  6. Турти Т.В. Особенности экспрессии рецептора к IgE на лимфоцитах крови детей / Т.В. Турти, Е.Л. Семикина, Л.С. Намазова // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» – «ГЭОТАР – Медиа» -  2006 – том 5 – №1 – С.523.
  7. Турти Т.В. К вопросу о присутствии малодифференцированных популяций лимфоцитов у новорожденных детей / Е.Л. Семикина, Т.В. Турти, Г.В Яцык // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» – «ГЭОТАР – Медиа» –  2006 – том 5 – №1 – С.385.
  8. Турти Т.В. Особенности атопического и иммунологического статуса новорожденных детей различного гестационного возраста / Е.П. Зимина, Т.В. Турти, В.В. Ботвиньева, Е.Г. Филянская // Российский педиатрический журнал. – 2007 –  № 4. – С.7 – 10.
  9. Турти Т.В. Случай ультразвуковой диагностики грибкового поражения почек у ребенка грудного возраста / И.В. Дворяковкий, Г.В. Яцык, А.Н. Цыгин, Г.М. Дворяковская, Л.Е. Скутина, С.П. Яцык, С.М. Шарков, Т.В. Турти, Е.Н. Цыгина // Ультразвуковая и функциональная диагностика. –  2008 – № 3 – С. 52 – 57.
  10. Turti T.  Influence anthropometric rate on tidal breathing in healthy infants during the first year of life/ Altunin V., Turti T., Namazova-Baranova L.// 4-th Europaediatrics – Moscow –2009 – P.26.
  11. Turti T. Organisation of  complex medical-psychological- pedagogical treatment aimed at recovery of in-patients with perinatal CNS damage in the first 6 months of their life / Lazurenko S., Perederij E., Turti// 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P.355.
  12. Turti T. Peculiarities in the formation of initial orientation reactions in children with perinatal pathologies / Lazurenko S., Pavlova N., Turti T.// 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P.356.
  13. Turti T. Features of the early lactation of women giving birth children with cerebral ischemia / Lukojanova O., Skvortsova V., Turti Т. // 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P.371.
  14. Turti T. The influence of infectious diseases on the expression of cetokine receptors of newborns blood lymphocytes /Semikina E., Khodunova T., Turti T.// 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P. 738.
  15. Zynovyeva T., Semikina E., Turti T. The influence of  gestational age on change of the phenotype of B-cells of newborn children with infectious  diseases – 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P. 738.
  16. Turti T. Development of sensitization in prematurely born children with sustained  neonatal intra- uteral infections / Turti T., Namazova-Baranova L., Yatsyk G.//  – 4-th Europaediatrics – Moscow – 2009 – P.445
  17. Турти Т.В. Изменения микрофлоры кишечника у детей с последствиями перинатальной патологии и их коррекция. / Л.К. Катосова, Т.В. Турти,  В.В. Волкова // Материалы XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» – М. –  2009 – С.588. 
  18. Турти Т.В. Коррекция микробиоценоза у детей раннего возраста с последствиями перинатальной патологии / Т.В. Турти, Л.К. Катосова,  Л.С. Намазова-Баранова, В.В. Волкова, Ф.Ч. Шахтахтинская // Педиатрическая фармакология. – М. – 2009 – Т.6 –  №5 – С.61-64.
  19. Турти Т.В. Роль внутриутробных вирусных инфекций в формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Г.В. Яцык, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. – М. – 2009 – Т.6 –  №6 – С.52-55.
  20. Педиатрия. Клинические рекомендации. Под ред. А.А. Баранова, (коллектив авторов) – Второе издание – М. «ГЭОТАР – Медиа» – 2009 С.33-58.
  21. Turti T. The effectiveness of the probiotic drugs in premature ifants/ Belyaeva I., Yatsyk G., Mitish M., Turti T. // Child: care, health and development the multidisciplinary journal–Abstracts from the first Excellence in Paediatrics conference – Florence – 2009 – P.91.
  22. Турти Т.В. Новые подходы к профилактике аллергических заболеваний / М.И. Ивардава, Т.В Турти, Л.С. Намазова-Баранова // Медицинский вестник Северного Кавказа. – Ставрополь –  2010  – №3(19) – С.27-28.
  23. Турти Т.В. Факторы риска раннего формирования атопического статуса у детей / Т.В. Турти// Медицинский вестник Северного Кавказа. – Ставрополь –  2010  – №3(19) – С.67-68.
  24. Турти Т.В. Сравнительная оценка показателей внешнего дыхания у доношенных и недоношенных детей 1-го года жизни с перинатальной патологией, по данным методики анализа спокойного дыхания / В.В. Алтунин, Т.В. Турти, Л.С. Намазова - Баранова, О.В. Кожевникова, А.Е. Пальцева, О.С. Логачева // Медицинский вестник Северного Кавказа – Ставрополь –  2010  – №3(19) – С.6-7.
  25. Турти Т.В. Особенности субпопуляционного состава В-лимфоцитов крови при формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Л.С. Намазова-Баранова, Г.В. Яцык, Е.Л. Семикина, Е.А. Копыльцова, Т.Е. Зиновьева // Вопросы диагностики в педиатрии. – М.  – 2011 – №1(3) С.33-39. 
  26. Турти Т.В. Оценка показателей функции внешнего дыхания в дебюте аллергических заболеваний у детей первого года жизни / Т.В. Турти,  В.В. Алтунин, Л.С. Намазова-Баранова, О.В.Кожевникова// Российский педиатрический журнал. – М. – 2011 -  №11 – С.31-35.
  27. Турти Т.В. Особенности экспрессии рецепторов к ИЛ-4, ИЛ-5 при формировании атопического статуса у новорожденных детей /Т.В. Турти, Е.Л. Семикина, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. – М. – 2011 – Т.8 –  №2 – С.64-70.
  28. Турти Т.В. Некоторые иммунологические показатели у детей с задержкой психомоторного развития вследствие перинатального поражения центральной нервной системы  гипоксически-ишемического  генеза  /  Х.М.  Каримова, Л.С. Намазова-Баранова, А.М. Мамедъяров, Т.В. Турти, Т.П. Клюшник // Педиатрическая фармакология. – М. – 2011 – Т.8 –  №2 – С.57-64.
  29. Аллергия у детей: от теории к практике (Избранные главы) Под редакцией Л.С. Намазовой-Барановой – 2010 – С.200-267, 475-496, 628-637.
  30. Турти Т.В. Роль пищевой гиперчувствительности в раннем формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Л.С. Намазова-Баранова, Г.В. Яцык, Е.П. Зимина // Вопросы современной педиатрии. – М.  – 2011 – № 4. – С.10-15. 
  31. Турти Т.В. Современные возможности иммунопрофилактики тяжелого течения респираторно-синтициальной вирусной инфекции у детей с последствиями перинатальной патологии / Л.С. Намазова-Баранова, И.В. Давыдова, Т.В. Турти, И.А. Беляева, В.В. Алтунин // Педиатрическая фармакология. – 2011. – т. 8 – №4. – С.92-100.
  32. Турти Т.В. Паливизумаб: Новые возможности профилактики астмы? /Е.А. Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Торшхоева, Т.В. Куличенко, А.Ю. Томилова, А.А. Алексеева, Т.В. Турти // Педиатрическая фармакология. – 2011. – т. 8 – №3. – С.24-30.
  33. Турти Т.В. Современный алгоритм диагностики атопии у детей первого года жизни. / Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Турти,  М.А. Сновская, О.В. Кожевникова // Педиатрическая фармакология. – 2011. – т. 8 – №6. – С.46-49.
  34. Tatyana V. Turti «Safety and Efficacy of Palivizumab Prophylaxis in Infants at High Risk of Serious Respiratory Syncytial Virus Infection in the Russian Federation» Tatyana V. Turti, MD, PhD,1  Elena N. Baibarina, MD, PhD,2  Elena A. Degtiareva, MD, PhD,3 Elena S. Keshishyan, MD, PhD,4  Yurii V. Lobzin, MD, PhD,5 Leyla S. Namazova-Вaranova, MD, PhD,1 Andrey P. Prodeus, MD, PhD,6 Konstantin M. Gudkov, MD, PhD,7 Anna I. Kruglova, PhD,7 Gregory A. Schulz, MS,8 and Gerard F. Notario, MD – Accepted






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.