WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ПРОЦЕНКО
Светлана Ивановна

МОРФОГЕНЕЗ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ПАНКРЕОНЕКРОЗА

И ЕГО КОРРЕКЦИЯ СОЧЕТАНИЕМ САНДОСТАТИНА

И МАЛОИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ

14.03.02 патологическая анатомия

14.01.17 хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск 2011

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) и ГОУ ВПО Новосибирском государственном медицинском университете Минздравсоцразвития РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор         Вискунов Владимир Георгиевич

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор                Непомнящих Лев Моисеевич

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор         Любарский Михаил Семенович

доктор медицинских наук, профессор       Лепилов Александр Васильевич

доктор медицинских наук                       Бакарев Максим Александрович

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии крово­обращения имени академика Е.Н.Мешалкина Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится « _____ » ____________ 2011 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 001.037.01 в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательс­кого института региональной патологии и патоморфологии СО РАМН.

Автореферат разослан «____»__________2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01

доктор биологических наук, профессор                 Молодых Ольга Павловна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения острого и хронического панкреатита является одним из значимых направлений в современной панкреатологии. Прежде всего, это связано с анатомо-функциональным предназначением этого органа и многообразием влияния поджелудочной железы на процессы метаболизма. В патогенезе острого панкреатита поджелудочная железа рассматривается как шоковый орган и как орган, усугубляющий течение шока другой этиологии (Савельев В.С., 2000, Решетников Е.А. и др., 2005; Вискунов В.Г. и др., 2007; Ермолов А.С. и др., 2007; Шугаев А.И. и др., 2009; Ferguson W. et al. 1972; Lefer A., Spath I., 1974; Eliakin R. et al., 1993; Nedev P.I. et al., 2003). Трипсину, одному из главных ферментов поджелудочной железы, отводят роль стартера всей эстеропротеазной системы (Мешалкин Е.Н. и др., 1982; Савельев В.С. и др., 2000).

Уникальным и не до конца исследованным феноменом острого и хронического панкреатита в период обострения является активация собственных ферментов поджелудочной железы (аутоферментный «взрыв») с последующим аутолизом (Савельев В.С. и др., 1983, 2000; Вискунов В.Г., 1995, 2007; Луцевич Э.В., Чепленко Г.В., 2001). О незавершенности в исследовании этого раздела хирургии свидетельствуют многочисленные теории и концепции этиологии и патогенеза панкреатита, многообразие лечебных тактик (Савельев В.С. и др., 1983, 1996; Брискин Б.С. и др., 2009; Шаповальянц С.Г. и др., 2009; Агаев Б.А., Джафарли З.Е., 2010; Berger Z., Fehrrer E., 1997).

В настоящее время увеличивается распространенность острого панкреатита (3-е место в ургентной хирургии) с преобладанием деструктивных форм с высокой летальностью (30 – 40% при панкреонекрозах), высоким процентом осложнений и хронизацией процесса с последующей инвалидизацией больных (Комкова Т.Б., 1977; Гостищев и др., 2000; Петренко Т.Ф. и др., 2000; Сония Р.А., 2001; Бархатов И.В., 2003; Кузнецов Н.А. и др., 2004; Винник Ю.С. и др., 2009; Chen C.C. et al., 1999).

Спорным остается вопрос о частоте перехода острого панкреатита в хронический. В патогенезе хронического панкреатита большое значение имеют случаи недиагностированного острого панкреатита – 60% случаев (Маев И.В., 2003). Существует мнение, что острый панкреатит в 40% случаев переходит в хронический в результате развития осложнений (Гребенев А.Л., 1996; Газизова А.Р., 2001; Кукуева О.В., 2001). Переход острого панкреатита в хроническую форму подтверждается современными методами исследования, согласно которым через год после перенесенного острого панкреатита в 86,7% случаев выявляют различные изменения поджелудочной железы (Жуков Н.А., 2001; Минушкин О.Н., 2002; Banks P.A., 1998). С другой стороны, у 85,6% больных с клинической картиной острого панкреатита значительно повышена эхогенность органа (Тодуа Ф.И. и др., 1991).

Хронический панкреатит является прогрессирующим воспалительным заболеванием поджелудочной железы и характеризуется нарастающими структурно-функциональными изменениями органа, которые сохраняются даже в условиях прекращения действия этиологического фактора (Лопаткина Т.Н., 1997; Хазанов А.И., 1997; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 1998; Beger et al., 1990; Steer et al., 1995). Морфологическим субстратом хронического панкреатита являются отек, воспаление и очаговые некрозы поджелудочной железы, которые развиваются на фоне стриктур панкреатических протоков, кальцинатов и псевдокист, возникающих в исходе острого панкреатита (Кузин М.И. и др., 1985; Лебедев С.П.,1996; Вискунов В.Г., Новиков С.С., 2004).

Ряд исследователей считают, что в большинстве случаев следует говорить не об остром и хроническом панкреатите, а о едином воспалительно-дегенеративном процессе в поджелудочной железе с чередованием обострений, сопровождающихся деструкцией ткани железы, и периодов относительного благополучия, когда отмечается замещение поврежденной паренхимы органа соединительной тканью (Данилов М.В., Федоров В.Д., 1995; Sarles et al., 1990).

В патоморфогенезе острого и хронического панкреатита имеется множество нерешенных проблем. Недостаточно изучена ферментная агрессия в формировании полиорганной недостаточности; не выработана единая концепция острого и хронического панкреатита, обосновывающая диагностику заболевания и тактику лечения с учетом этиологических факторов и характера изменений главного панкреатического протока. Кроме того, почти не исследован патоморфогенез сочетанной панкреатодуоденальной патологии.

«Золотым стандартом» в диагностике болезней органов пищеварения общепризнано эндоскопическое обследование в сочетании с биопсией, что позволяет получить интегральную информацию о морфо-функциональных изменениях исследуемых объектов. Значительно меньше внимания уделяется оценке репаративных и компенсаторно-приспособительных реакций различных структурно-функциональных компартментов поджелудочной железы при развитии выраженных деструктивных поражений. Это связано в том числе с отсутствием хорошо воспроизводимых моделей панкреонекроза, которые моделировали бы наиболее распространенные формы этого заболевания в клинике.

Одной из важнейших клинических характеристик острого и хронического панкреатита является комплекс местных и системных осложнений, которые требуют не только консервативного, но и оперативного лечения (Вашетко Р.В. и др., 2000). Морфо-функциональным нарушениям органов панкреатодуоденальной зоны при панкреатитах посвящены лишь единичные исследования (Трунин М.А. и др., 1992; Луцевич Э.В., Чепленко Г.В., 2001). Не определена роль сандостатина в коррекции ферментной агрессии при остром и хроническом панкреатите. Отсутствует алгоритм лечебной тактики острого и хронического панкреатита, построенный на патогенетических принципах лечения. В целом, результаты лечения этой тяжелой патологии далеко не удовлетворяют практических врачей и требуют новых патогенетических подходов к решению данной проблемы.

Цель исследования – на основе комплексного клинического и экспериментального исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны изучить патоморфогенез острого и хронического панкреатита и разработать алгоритм лечебных мероприятий, направленных на купирование энзимной токсемии и прерывание лавинообразного протеолиза.

Задачи исследования:

1. Разработать модель геморрагического панкреонекроза и оценить в эксперименте значение ферментной агрессии в развитии структурных изменений панкреатодуоденальной зоны и в других органах.

2. Провести комплексное патоморфологическое (светооптическое и электронно-микро­скопическое) исследование органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при моделировании геморрагического панкреонекроза и в условиях его коррекции сандостатином.

3. Провести комплексное патоморфологическое исследование операционного и секционного материала поджелудочной железы при геморрагическом панкреонекрозе.

4. Провести комплексное патоморфологическое и клинико-эндоскопическое исследование двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреонекрозе и двух формах хронического панкреатита.

5. По данным патоморфологического исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при остром и хроническом панкреатите описать два клинико-патоморфологических варианта хронического панкреатита – паренхиматозный и дуктальный.

6. Провести сравнительный анализ результатов лечения больных с геморрагическим панкреонекрозом, а также с паренхиматозной и дуктальной формами хронического панкреатита, с использованием сандостатина и малоинвазивных способов хирургического вмешательства с результатами традиционного лечения.

7. На основании клинических и экспериментальных исследований создать концептуальное представление о патоморфогенезе острого и хронического панкреатита с обоснованием лечебной стратегии, предусматривающей применение сандостатина и малоинвазивных методов.

Научная новизна. Впервые по данным комплексного клинического и экспериментального исследования сформулирована концепция патоморфогенеза острого и хронического панкреатита, который включает в себя комплекс взаимосвязанных патологических феноменов – аутоферментная агрессия, полиорганная недостаточность, оксидативный стресс.

Впервые разработана экспериментальная модель острого геморрагического панкреонекроза путем введения в тело и хвост поджелудочной железы раствора кристаллического трипсина. Трехчасовое наблюдение за экспериментальным животным при открытой брюшной полости и через 24-48 ч позволило изучить динамику структурных изменений поджелудочной железы и других органов гепатопанкреатодуоденальной зоны в модели острого геморрагического панкреонекроза и при разработке способов его коррекции с помощью сандостатина.

Впервые продемонстрированы патоморфологические и ультраструктурные особенности тканей и клеток висцеральных органов, что позволяет рассматривать геморрагическую форму панкреонекроза как синдром аутоферментной агрессии, обусловливающий генерализованное поражение органов гепатопанкреатодуоденальной зоны в сочетании с изменениями реологических свойств и свертывающей системы крови.

Впервые изучено влияние сандостатина на развитие острого экспериментального панкреатита в зависимости от сроков введения препарата. Показано, что сандостатин, введенный с профилактической (за 15 мин до начала эксперимента) или лечебной (через 5 мин после введения трипсина) целью, лимитирует патологический процесс (предотвращает развитие некроза ацинусов поджелудочной железы), что обеспечивает 100%-ую выживаемость экспериментальных животных. При позднем введении сандостатина (через 30 мин после начала эксперимента) развивается необратимый геморрагический панкреонекроз. Результаты экспериментального исследования демонстрируют патогенетическую обоснованность высокой эффективности сандостатина в коррекции системного поражения висцеральных органов при геморрагическом панкреонекрозе при раннем применении препарата.

Впервые на основании изучения этиологических (алкогольного и билиогенного) факторов, анализа изменений главного панкреатического протока и комплексного клинико-патоморфологического исследования двенадцатиперстной кишки доказано наличие двух патогенетически различных форм хронического панкреатита: паренхиматозной и дуктальной.

При эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии установлены типичные характеристики протоковой системы поджелудочной железы с выявлением основных количественных параметров главного панкреатического протока, что определяет характер морфо-функциональных изменений поджелудочной железы. Для хронического паренхиматозного панкреатита характерен преимущественно малоизмененный проток; при хроническом дуктальном панкреатите имеют место деструкция, дилатация и кальцификация главного панкреатического протока.

При дуктальной форме хронического панкреатита более значительно, по сравнению с паренхиматозной формой, повышаются показатели оксидативного стресса. Показана эффективность антиоксидантной терапии при обеих формах хронического панкреатита.

Наиболее важную патогенетическую роль в развитии дуктальной формы хронического панкреатита играют обструктивные изменения протоковой системы, сочетающиеся с вовлечением в патологический процесс двенадцатиперстной кишки со стриктурой холедоха, желчной гипертензией, гипербилирубинемией и гипокинетическим типом моторной функции. Патогенетические особенности паренхиматозной формы хронического панкреатита связаны с альтерацией паренхиматозного компартмента органа при значительно меньшей степени поражения протоковой системы и структурно-функциональных изменений двенадцатиперстной кишки.

Патогенетически обоснован выбор тактики лечения при различных формах хронического панкреатита. Впервые на основании экспериментальных, клинических и патоморфологических исследований дано концептуальное представление о динамике развития острого и хронического панкреатита как системного заболевания, обусловленного аутоферментной агрессией. Раскрыт патогенез острого и хронического панкреатита (в стадии обострения), составлен алгоритм лечебно-тактических мероприятий при лечении больных с острым и хроническим панкреатитом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Острый геморрагический панкреатит, который развивается в виде двух последовательных стадий – геморрагического отека и некроза, воспроизводится введением в ткань поджелудочной железы активного кристаллического трипсина в дозе 35 мг/кг массы тела экспериментального животного.

2. Динамика структурных изменений висцеральных органов при остром экспериментальном панкреатите имеет определенную закономерность. В первую фазу патологического процесса развиваются некротические изменения поджелудочной железы, позже сопровождающиеся некрозом печени; затем патологическим изменениям подвергаются двенадцатиперстная кишка, брыжейка поперечно-ободочной и слепой кишки. В последнюю очередь сегментарные отек и некроз развиваются в тонкой кишке.

3. Введение сандостатина, профилактическое и на ранних стадиях формирования паренхиматозной формы острого панкреатита (в стадии геморрагического отека и некроза), препятствует развитию патологического процесса, предотвращая структурные изменения в органах гепатопанкреатодуоденальной зоны.

4. В клинике как острого, так и хронического панкреатита, характер изменения главного панкреатического протока определяет функциональное состояние поджелудочной железы.

5. Структурные изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром и хроническом панкреатите определяются этиологическими факторами (билиогенным и алкогольным).

6. Включение в комплекс консервативной терапии острого и хронического панкреатита препарата «сандостатин» позволяет купировать протеолитические процессы. Оперативные малоинвазивные методы лечения острого и хронического панкреатита направлены на снятие гипертензии в панкреатобилиарной системе.

Теоретическая и практическая значимость. С помощью разработанной экспериментальной модели острого геморрагического панкреатита и комплексного клинико-патоморфологического исследования создана единая концепция острого и хронического панкреатита, в основе которой – первичная аутоферментная агрессия с повреждением ацинусов поджелудочной железы и генерализованным поражением висцеральных органов. Результаты изучения динамики структурных изменений органов гепатобилиарной системы в созданной модели острого панкреатита могут быть экстраполированы на клинические проявления и использованы для разработки новых методов консервативного и оперативного лечения острого панкреатита.

Изучение патоморфогенеза острого и хронического панкреатита, а также поражения двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом и хроническом панкреатите (в стадии обострения), обосновывает необходимость рассматривать формы панкреатита в едином контексте. Исследование главного панкреатического протока при остром и хроническом панкреатите с помощью эндоскопической панкреатографии продемонстрировало, что функциональное состояние поджелудочной железы во многом обусловлено характером изменения протоковой системы. Для сохранения функции поджелудочной железы необходима целостность протоковой системы, обеспечиваемая ранним купированием панкреатита с помощью своевременного применения сандостатина (октреотида) и ранних дренирующих операций на протоковой системе, панкреатобилиарных органах и санирующих операций с использованием малоинвазивных технологий.

Проведенные клинические и экспериментальные исследования показали, что при лечении больных панкреонекрозом оптимальной лечебной тактикой в раннем периоде заболевания является сочетанное использование в комплексе лечебных мероприятий сандостатина и малоинвазивных технологий, которые позволяют снизить летальность с 31,1 до 22,2%.

Лечение хронического панкреатита необходимо проводить с учетом формы заболевания – паренхиматозной или дуктальной: при паренхиматозной форме основные корригирующие мероприятия направлены на устранение этиологического фактора, в то время как при дуктальной – на устранение возникших осложнений. Как при остром, так и хроническом панкреатите (в стадии обострения), определяющей является ферментативная токсемия (аутоагрессия), купируемая как консервативными методами, включающими сандостатин (октреотид), так и ранними оперативными методами дренирующего характера на протоковой системе и санирующими брюшную полость малоинвазивными манипуляциями.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МУЗ ГКБ № 25 и МУЗ ГКБ № 34 г. Новосибирска, ГУ «Дорожная клиническая больница ст. Новосибирск». Результаты исследования включены в курс лекций по патологической анатомии и хирургии в Новосибирском государственном медицинском университете Минздравсоцразвития РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Новосибирской городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Новосибирск, 1993), научной конференции хирургов «Новые технологии в хирургии» (Новосибирск, 1999), IV Сибирской междисциплинарной научно-практической медицинской конференции «Перспективы лечения вирусных инфекций в ХХI веке» (Новосибирск, 1999); 4-м Всероссийском съезде хирургов-эндоскопистов (Москва, 2000), 8-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000), IV Международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2000); конференции Сибирского региона «Актуальные вопросы абдоминальной и сосудистой хирургии» (Белокуриха, 2002); городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения острого и хронического панкреатита» (Новосибирск, 2004); заседании Новосибирского областного общества хирургов (2004), Ученом совете в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 15 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для опубликования материалов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 350 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы (1 глава), характеристику материала и методов исследования (1 глава), результаты собственных исследований (13 глав), обсуждение результатов (1 глава), выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована рисунками, таблицами, панкреатограммами, диаграммами, микрофото- и электронограммами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены клинические и экспериментальные исследования, имеющие целью изучение паренхиматозной формы острого панкреатита в стадии геморрагического отека и некроза, а также хронического панкреатита.

Характеристика клинических наблюдений. Проведен анализ результатов лечения 435 пациентов, из них 111 человек с острым геморрагическим панкреатитом (первично-ацинозная, или паренхиматозная, форма) и 324 пациента с хроническим панкреатитом паренхиматозной и дуктальной формы (табл. 1).

Острый панкреатит. Пациенты разделены на 2 группы в зависимости от метода лечения. В 1-ю вошли 54 пациента, пролеченные с применением активной хирургической тактики в сочетании с использованием эндовидеохирургических методик и сандостатина. Санационная лапароскопия и дренирование брюшной полости выполнены в первые 6 ч с момента поступления в стационар; кроме того, назначен сандостатин в суточной дозе 300 – 600 мг при трехкратном подкожном введении в течение 5 сут. Сандостатин является пролонгированной формой соматостатина – пептида, состоящего из 14 аминокислот и вырабатываемого во многих тканях организма (McKay C.J. et al., 1993), в том числе в D-клетках островков Лангерганса.

Во 2-ю группу (контрольную) вошли 57 больных, при лечении которых также применяли активную хирургическую тактику, но в первые сутки с момента поступления в стационар выполняли широкую лапаротомию и дренирование брюшной полости, а также использовали традиционные методы ингибирования ферментов без введения сандостатина.

Пациенты сравниваемых групп не отличались по тяжести состояния; степень нарушения витальных функций определяли по шкале RАNS, она составила свыше 15 баллов при остром геморрагическом панкреонекрозе. Сроки поступления в стационар и выполнения хирургической операции у 101 (90,7%) больного не превышали 2 сут от начала заболевания; большинство больных оперированы в первые сутки поступления в стационар (табл. 2 и 3). Эффективность лечения острого панкреатита оценивали по количеству летальных исходов.

Хронический панкреатит. Прооперировано 145 больных, из них 39 пациентов с паренхиматозной формой и 106 – с дуктальной (табл. 4). Важно отметить, что оперативные вмешательства показаны и при остром, и при хроническом панкреатите. Общность патогенетических факторов гипертензии в панкреатобилиарной системе в обоих случаях требует выполнения дренирующих операций. Показанием для оперативных вмешательств является наличие гнойных осложнений, а также купирование болевого синдрома в результате нарушения дренажной функции главного панкреатического протока при хроническом панкреатите.

Историю болезни каждого пациента анализировали по схеме, в которую включали сведения об анамнезе жизни и заболевания, жалобы, субъективное и объективное состояние больного. Оценивали данные эндоскопического и рентгенологического обследований, вирсунгографии, ультразвукового исследования, результаты клинико-биохимической лабораторной диагностики.

Таблица 1. Общая характеристика клинических наблюдений, методы исследования и лечения

Клинические группы

Количество больных

Пол

Возраст

Методы исследования

Методы лечения

м

ж

Эзофагогастродуоденоскопия

Эндоскопическая ретроградная
холангиопанкреатография

Дуоденобиопсия

Лапароскопия

Световая микроскопия

Электронная микроскопия

Консервативное

Оперативное

Острый панкреатит

111

57

54

30-81

90

11

45

111

45

45-

-

111

Хронический панкреатит:

324

190

134

21-80

324

324

67

-

-

35

179

145

- паренхиматозная форма

138

78

60

27-76

138

84

50

-

50

26

-

-

- дуктальная форма

186

112

74

21-80

186

140

17

17

9

-

-

ИТОГО:

435

247

188

21-80

414

235

112

111

112

35

179

256

Таблица 2. Сроки и объемы хирургических вмешательств в основной группе больных

Вид операции

Количество больных

Сроки выполнения операции

до 24 ч

после 24 ч

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Холецистэктомия, холедохостомия

10

18,5

10

18,5

-

-

Холецистостомия и дренирование брюшной полости

16

29,6

13

24,0

3

5,5

Лапароскопическая санация и дренирование брюшной полости

28

51,8

23

42,9

5

9,2

ВСЕГО:

54

100

46

85,1

8

14,8

Таблица 3. Сроки и объемы хирургических вмешательств при остром панкреатите в контрольной группе больных

Вид операции

Количество больных

Сроки выполнения операции

до 24 ч

после 24 ч

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Холецистэктомия + дистальная резекция поджелудочной железы или секвестрэктомия

15

26,3

8

14

7

12,2

Холецистэктомия + абдоминизация поджелудочной железы, дренирование общего желчного протока

32

56,1

24

42,1

8

14,0

Холецистэктомия + дренирование полости малого сальника

10

17,5

7

12,2

3

5,2

ВСЕГО:

57

100

43

81

10

17,5

Таблица 4. Характер хирургических вмешательств у больных с хроническим панкреатитом

Вид операции

Количество
вмешательств

Осложнения

Летальность

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Холецистэктомия

18

12

-

-

-

Эндоскопическая ретроградная папиллосфинктеротомия

26

17,9

1

3,9

-

Трансдуоденальная папилло­сфинктеротомия

10

6,9

-

-

-

Двойное дренирование

21

13,8

2

9,5

-

Операции при кистах
поджелудочной железы

33

22,8

2

6,1

1

3,4

Операции при свищах

9

6,3

2

22,2

1

11,1

Спланхэктомии

7

4,9

1

14,2

-

Окклюзии главного панкреатического протока

5

3,5

-

-

-

Панкреатодуоденальная резекция

3

2,2

1

33,3

-

Панкреатоеюностомия

5

3,5

1

20

-

Дуоденоеюноанастомоз

3

2,2

-

-

-

Вскрытие абсцесса

5

3,5

-

-

1

20

ВСЕГО:

145

100

10

6,9

3

2,07

Характеристика экспериментальной модели. Острый геморрагический панкреонекроз моделировали у 93 белых лабораторных крыс Вистар обоего пола, массой тела 200 – 250 г. С помощью лапаротомии в стерильных условиях под эфирным наркозом в ткань поджелудочной железы по ходу общего желчного протока и в область хвоста железы вводили активный кристаллический трипсин, растворенный в 1 мл дистиллированной воды, в дозе 35 мг/кг массы тела. Для разработки способов коррекции проведено еще 3 серии экспериментов, различающихся по времени введения сандостатина в дозе 0,25 мг/кг массы тела в динамике острого панкреонекроза. В каждом случае описывали макроскопические изменения висцеральных органов с последующим забором материала для патоморфологического исследования.

В 1-й серии экспериментов (30 животных) изучали динамику развития панкреонекроза в течение 24 – 48 ч. Через 3 – 4 ч от начала эксперимента констатировали первые случаи гибели животных; за 24 ч погибло 27 (90%) крыс.

Во 2-й серии экспериментов (21 животных) изучали превентивную эффективность сандостатина, который вводили за 15 мин до создания модели острого экспериментального панкреатита. Наблюдение проводили в течение 3-х ч; выживаемость через 6 ч составила 100%. Через 24 ч производили релапаротомию.

В 3-й серии экспериментов (21 животных) изучали лечебную эффективность сандостатина, введенного в ткань поджелудочной железы через 5 – 7 мин после начала эксперимента. Выживаемость животных составила 85,7% (18 из 21).

В 4-й серии экспериментов (21 животных) исследовали эффективность сандостатина, введенного через 30 – 40 мин от начала эксперимента, при генерализации патологического процесса. Выживаемость составила 43,3% (4 из 21).

Все манипуляции с животными проводили в соответствии с приказом МЗ СССР № 755 от 12 августа 1977 г. и правилами Европейской конвенции по защите животных (Страсбург, 1986).

Методы исследования. Биохимическое исследование выполняли с помощью хорошо разработанных методов: определение активности трипсина – по методике B.E.Erlanger и соавт. (1961) в модификации В.А.Шатерникова (1970), амилазу сыворотки крови – по Caraway, амилазу мочи – по J.Wohlgemuth. Для изучения окислительного стресса у больных с острым и хроническим панкреатитом определяли активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) по уровню малонового диальдегида (МДА) методом оценки интенсивности окрашивания продуктов реакции МДА с тиобарбитуровой кислотой методом M. Mihara и соавт. (1980). Значения полученных данных выражали в системе СИ (Systeme International d Unites).

Эндоскопическое исследование выполняли с использованием прибора GF-B3 (фирма «Olympus», Япония). Верификацию патологического процесса осуществляли на основании общепринятых дифференциальных критериев диагностики. Эндоскопическую ретроградную панкреатохолангиографию (ЭРПХГ) проводили в рентгенологическом кабинете под контролем электронно-оптического преобразователя. Производили контрастирование протоковых систем поджелудочной железы и рентгенографию. Расшифровку ретроградных панкреатограмм производили по «малым» и «большим» признакам панкреатита, выделенных C.Liguory и соавт. (1976). Лапароскопическое исследование органов брюшной полости проводили по общепринятой методике.

Методы патоморфологического исследования. При геморрагическом панкреонекрозе исследованы 25 образцов поджелудочной железы, из них 10 интраоперационных и 15 аутопсий. Кроме того, изучены биоптаты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки: 45 образцов при остром панкреатите, из них 27 биоптатов при панкреонекрозе билиогенной и 18 – алкогольной этиологии, а также 67 биоптатов при хроническом панкреатите, в том числе 50 – при паренхиматозной форме и 17 – при дуктальной.

Для светооптического исследования материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином в комбинации с реакцией Перлса, по ван Гизону с окраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили ШИК-реакцию (Меркулов Г.А., 1969; Саркисов Д.С., Перов Ю.Л., 1996).

Образцы ткани, предназначенные для исследования в электронном микроскопе, фиксировали в охлажденном до 4°С 4% растворе параформальдегида, постфиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, проводили через ацетон и заливали в смесь эпона и аралдита. Полутонкие срезы окрашивали 1% раствором азура II, приготовленным на 1% растворе тетрабората натрия; ставили ШИК-реакцию. Ультратонкие срезы последовательно контрастировали насыщенным спиртовым раствором уранилацетата и цитратом свинца по Reynolds (1963), изучали в электронном микроскопе JEM 1400 (Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВт.

Статистические методы. Результаты клинических исследований анализировали методами вариационной статистики. Нормально распределяемые показатели приводили в их среднем значении со средней квадратичной ошибкой. Достоверность различий средних величин определяли на основании t-критерия Стъюдента. При оценке выявленной зависимости учитывали выраженность корреляции, ее значимость. Графические иллюстрации построены с помощью компьютерных программ Microsoft Office 97, MathCad 5.11, Harvard Graphics 6.0 и Corel 3.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика геморрагического панкреонекроза и 2-х форм хронического панкреатита (паренхиматозной и дуктальной). Первично-ацинозная форма острого панкреатита (геморрагический панкреонекроз) и хронический панкреатит имеют общие этиологические факторы: алкогольный, билиогенный и травматический. В клинике геморрагического панкреонекроза доминировали боль в животе, развитие коллапса, шока и перитонита. При геморрагическом панкреонекрозе развивалась полиорганная недостаточность, что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс многих органов и систем и являлось основной причиной летальности в фазе токсемии (рис. 1).

Рис. 1. Клинические критерии полиорганной недостаточности у больных острым паренхиматозным панкреатитом.

В патогенезе острого и хронического панкреатита большое значение имеет повреждение клеточных мембран, приводящее к «уклонению» клеточных энзимов в кровь. Выявлены изменения концентрации клеточных ферментов, активация свободно-радикального окисления, а также изменения показателей холестаза и цитолиза (табл. 5, 6, 7).

Таблица 5.  Содержание трипсина и малонового диальдегида в сыворотке крови при остром паренхиматозном панкреатите (в стадии некроза) в динамике оперативного лечения (М±m)

Динамика исследования

Трипсин, мК/моль/мин л

Малоновый диальдегид

Исходные данные

3,12± 0,48

15,07±1,63

Первые сутки п/о (n=27)

2,54±0,38

13,66±0,45

Вторые сутки п/о  (n=27)

2,78±0,4

9,5±0,45

Третьи сутки п/о (n=27)

1,68±0,3

7,53±0,31

Таблица 6. Основные показатели сыворотки крови больных различных стадий острого паренхиматозного панкреатита (М+m)

Показатели

Норма
(n=50)

Стадия отека (n=25)

Стадия некроза (n=29)

ЛДГ, мколь (ч.л)

538±119

1502±164

2504±290

КФК, мкмоль (ч.л)

678±226

1382±171

2154±187

Трансаминидаза, моль (ч.л)

1,8±0,3

2,7±0,4

3,6±0,4

Щелочная фосфатаза, моль (ч.л)

0,11±0,05

0,19±0,05

0,35±0,1

Холестерин, ммоль/л

4,8±0,5

3,7±0,4

2,4±0,5

В-липопротеиды

4,7±0,5

3,01±0,5

2,01±0,5

.

Таблица 7. Уровень малонового диальдегида в сыворотке крови при хроническом панкреатите в динамике лечения (М+m)

Уровень малонового
диальдегида, мкМ/л
(N = 4,10±0,10)

Паренхиматозная форма (n=15)

Дуктальная форма
(n=15)

До лечения

6,19±0,34

13,66±1,34 *

После лечения

З,99±0,09

7,53±0,31*

Примечание.* – p < 0,05 по сравнению с нормой.

При паренхиматозной форме хронического панкреатита на фоне значительного повышения амилазной активности отмечена тенденция повышения уровня билирубина; при дуктальной форме – значительное повышение концентрации билирубина, что связано с развитием желчной гипертензии вследствие стриктуры большого дуоденального сосочка (табл. 8).

Таблица 8. Содержание ферментов сыворотки крови при хроническом панкреатите (М±m)

Показатели

Дуктальная форма

(n=115)

Паренхиматозная форма (n=71)

Общий билирубин, мкм/л

70,2±10,62* (n=15)

38,14±7,03 (n=15)

Трипсин, МЕД

- до лечения

1,04±0,20 (n=15)

2,45±0,39 (n=15)

- после лечения

0,44±0,08* (n=15)

1,23±0,26* (n=15)

Амилаза, г/л-час

82,51±1,1** (n=30)

116,4±2,5** (n=51)

Примечание. * – р<0,05, ** – р < 0,01 по сравнению с нормой.

Особенностью острого геморрагического панкреатита является развитие перитонита, в 100% случаев сопровождающееся геморрагическим выпотом: у 27,7% пациентов – до 500 мл, у 59,2% – от 0,5 до 1 л, у 12,9% пациентов – более 1 л. При проведении лапароскопии у больных с геморрагическим панкреонекрозом выявлены значительные изменения (рис. 2).

Рис. 2. Лапароскопическая характеристика острого геморрагического панкреатита.

Патоморфологическая характеристика главного панкреатического протока при остром и хроническом панкреатите.

Изучение причин заболевания хроническим панкреатитом показало, что в 1-й группе наблюдений (паренхиматозная форма) в 60,3% случаев ведущим этиологическим фактором был алкоголь. Основную часть пациентов составили мужчины, у которых срок злоупотребления алкоголем не превышал 5 лет. Принято считать, что преципитация белка с формированием белковых пробок в поджелудочной железе в этот период еще не носит выраженного характера или имеет место лишь в мелких протоках, что не приводит к развитию синдрома обструкции (Лопаткина Т.Н., 1997). В 35,3% наблюдений развитие хронического паренхиматозного панкреатита протекало на фоне желчнокаменной болезни.

Во 2-й группе наблюдений (дуктальная форма хронического панкреатита) среди основных причин заболевания в 64,3% случаев ведущее место занимал билиогенный фактор. Чаще всего патологические изменения поджелудочной железы развивались на фоне желчнокаменной болезни в сочетании с развитием вторичной стриктуры большого дуоденального сосочка вследствие травматического повреждения папиллы мелкими конкрементами.

Развитие хронического панкреатита в результате травмы имело место лишь в 4,4% случаев паренхиматозной формы и в 5,7% наблюдений дуктальной формы хронического панкреатита.

По данным эндоскопической ретроградной панкреатографии, при паренхиматозной форме хронического панкреатита в 74% наблюдений выявлен малоизмененный главный панкреатический проток, реже умеренно расширенный (14%) и суженый (12% случаев). При хроническом дуктальном панкреатите в 100% случаев изменена протоковая система поджелудочной железы: дилатация вирсунгова протока – 57% случаев, дилатация в сочетании с кальцинатами – 20% и разрушение протока – 23% наблюдений, что определяло функциональное состояние поджелудочной железы.

Воспалительно-дегенеративные изменения паренхимы поджелудочной железы в раннем периоде заболевания определяли развитие паренхиматозной формы хронического панкреатита. Действие алкоголя нарушает метаболические процессы, вызывая преципитацию в мелких протоках, не вызывая изменений главного панкреатического протока. Эти процессы ярко проявляются в первую фазу заболевания при целостной протоковой системе поджелудочной железы – формируется паренхиматозная форма. Для дуктальной формы характерны фиброзные изменения поджелудочной железы с вовлечением в процесс протоковой системы.

Исследование протоковой системы поджелудочной железы при остром панкреатите – чрезвычайно сложная задача из-за тяжести состояния больных. Нами исследована протоковая система органа у 11 больных с острым панкреатитом (8 – алкогольной и 3 – билиогенной этиологии), со стриктурой терминального отдела общего желчного протока с наличием желтухи. При остром панкреатите паренхиматозной формы возможно исследование протоковой системы при билиогенной этиологии (при наличии желтухи), вследствие стриктуры общего желчного протока в сроки от 1 до 2 сут с момента заболевания. Допустимо выполнение ЭРПХГ с последующей эндоскопической папиллосфинктеротомией при формирующемся желчном свище в сроки от 10-12 дней от первичного вмешательства на билиарной системе.

Главный панкреатический проток при остром геморрагическом панкреатите, как правило, сохранен. Мелкие протоки подвергались деструкции вследствие послойного поражения паренхимы от периферии к центру. При хроническом панкреатите, особенно дуктальной формы, выявлены значительные повреждения главного панкреатического протока, на фоне которых вследствие различных причин возникали обострения хронического панкреатита, вплоть до развития тяжелых геморрагических форм, нередко с летальным исходом.

Таким образом, и при остром, и при хроническом панкреатите выявлены значительные изменения протоковой системы поджелудочной железы, что позволяет рассматривать эти формы как единый патологический процесс, хотя и с разными временными характеристиками (Шалимов С.А. и др., 1993; Савельев В.С., 2000), что продемонстрировано нашими  исследованиями.

Патоморфологическое исследование поджелудочной железы при остром геморрагическом панкреатите. При лапароскопии поджелудочная железа умеренно увеличена, уплотнена, багрово-черного цвета, на разрезе темно-красного или бурого цвета. При патоморфологическом исследовании на фоне очагов дискомплексации ацинусов, дистрофии, некробиоза панкреоцитов, чередующихся с участками неизмененной ацинарной ткани, преобладали явления гиперергической реакции микрососудов в виде резко выраженного полнокровия, значительного белкового отека и пропитывание стромы с обширными перивенулярными полями кровоизлияний. Характерны расширение сосудов, стаз, тромбозы мелких вен, фибриноидный отек, некроз стенок сосудов. Протоки железы при этой форме панкреатита не расширены.

При светооптическом изучении биопсийных образцов преобладали участки некроза с неравномерной интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией и очагами эритроцитарной имбибиции ткани. В сохранившихся ацинусах преобладали признаки деструкции и некроза ацинарных клеток, содержащих липидные капли. Исследование полутонких срезов позволило выявить метахромазию окраски цитоплазмы ацинарных клеток в участках сохранившейся железистой ткани, но при этом не просматривалась супрануклеарная специфическая зернистость. В междольковых перегородках накапливались сидерофаги и липиды. Ультраструктурное исследование ацинарных клеток обнаружило процессы аутолиза и полиморфную липидную инфильтрацию цитоплазмы. В сосудах отмечены дистрофия и некроз эндотелиоцитов с десквамацией; все структуры стенок сосудов имели признаки деструкции. В просветах элементов микроциркуляторного русла находились фрагменты клеток, волокна фибрина и миелиновые фигуры.

Эндоскопическое и патоморфологическое исследование двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреатите. Микроскопическое исследование слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки проводилось в 18 наблюдениях алкогольной и в 27 – билиогенной этиологии. Для оценки структурных перестроек была использована классификация, в соответствии с которой выделяли катаральную, катарально-эрозивную и эрозивно-язвенную форму повреждения (Непомнящих Г.И., 2005).

Эндоскопическое обследование пациентов с острым панкреатитом алкогольной этиологии выявило признаки поверхностного дуоденита в 78,9% наблюдений, выраженного дуоденита в 21,1% случаях, эрозивно-язвенное поражение в 14,1% случаев. У пациентов с острым панкреатитом билиогенной этиологии выявлены поверхностный дуоденит (67,4% случаев), выбухание (51,6%) и отек продольной складки (41,8%), полип большого дуоденального сосочка (6,9%) и ущемленный конкремент (20,9% случаев). При  проведении лапароскопии геморрагический выпот отмечался в 100% случаях, парез желудка и кишечника в 75,9%, изменение брюшины – в 55,5% случаев.

При патоморфологическом исследовании дуоденобиоптатов у 44,4% больных наблюдались катаральные изменения слизистой оболочки при остром панкреатите алкогольной этиологии и в 11,2% случаях при билиогенной этиологии. В 27,7% случаев развивалось катарально-эрозивное поражение при алкогольной этиологии панкреатита и в 66,6% наблюдений при билиогенной этиологии. Эрозивно-язвенное поражение двенадцатиперстной кишки выявлено в 27,7% случаев при остром панкреатите алкогольной этиологии и в 22,2% – билиогенной.

При изучении биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреонекрозе выявлены уплощенные и деформированные ворсинки, выстланные дистрофически измененными эпителиоцитами. Среди каемчатых энтероцитов неравномерно распределялись бокаловидные клетки с сохраненной секреторной активностью. На полутонких срезах в цитоплазме каемчатых эпителиоцитов, базальных клетках крипт и в собственной пластинке слизистой оболочки выявлялись мелкие липидные капли. Рыхлая волокнистая соединительная ткань собственной пластинки слизистой и подслизистой оболочек отечна, интенсивно инфильтрирована мононуклеарами с преобладанием лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, встречались мелкие и крупные диапедезные кровоизлияния на фоне полнокровия микрососудов.

В целом, исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки обнаружило наличие воспалительного процесса, сопровождавшегося развитием воспалительно-клеточной инфильтрации и нарушением кровообращения с развитием геморрагического синдрома.

Эндоскопическое и патоморфологическое исследование двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите паренхиматозной и дуктальной формы. Эндоскопическое исследование проведено у 68 пациентов, 43 мужчин и 25 женщин в возрасте от 26 до 76 лет с хроническим панкреатитом паренхиматозной формы. Изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлены во всех случаях: в большинстве наблюдений (72,1%) отмечали признаки поверхностного дуоденита, в 10,3% случаев определялся выраженный дуоденит и у 17,6% обследованных – атрофические изменения. Кроме того, в 13,2% наблюдений найдены эрозивные дефекты в двенадцатиперстной кишке, и у такого же числа больных (13,2%) отмечали явления папиллита. Симптом «манной крупы» наблюдали лишь в 2,9% случаев. Важно отметить, что патологические изменения двенадцатиперстной кишки сочетались, как правило, с поражением слизистой оболочки желудка. Эндоскопически поверхностный гастрит выявили в 63,2% случаев, у 20,6% – атрофические изменения, и у 16,2% больных имело место смешанное поражение желудка. Признаки дуодено-гастрального рефлюкса обнаружили в 17,6% наблюдений.

У больных с дуктальной формой хронического панкреатита в 51,5% случаев эндоскопическая картина отражала развитие поверхностного дуоденита. Чаще, чем в 1-й группе, обнаруживали признаки выраженного (17,1%) и атрофического (31,4%) дуоденита. Увеличена частота эрозивно-язвенных повреждений двенадцатиперстной кишки (20%). Утолщение продольной складки (77,1%), явления папиллита (34,3%), наличие парафатеральных дивертикулов (32,8%) подтверждают значение изменений области большого дуоденального сосочка в развитии дуктальной формы панкреатита. Наиболее вероятно, при хроническом панкреатите имеют большое значение дуоденальные дискинезии с дуоденопанкреатическим рефлюксом и дуоденостаз с вторичным повышением давления в панкреатических протоках.

Патоморфологическое исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки у больных хроническим панкреатитом выявило структурные изменения, которые в зависимости от степени выраженности характеризовались как катаральное, катарально-склерозирующее или склерозирующее повреждение. Было проанализировано 92 образца ткани 50 больных с хроническим панкреатитом паренхиматозной формы, полученных из луковицы и нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки. У 18 (36%) пациентов состояние двенадцатиперстной кишки характеризовалось хроническими катаральными изменениями, при дуктальной форме – в 29,4% наблюдений. Важно отметить, что независимо от формы хронического панкреатита катаральные изменения чаще находили в биоптатах больных с алкогольной этиологией болезни.

Микроскопически слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки сохраняла общий план строения, характеризуясь высокими ворсинками и значительной глубиной крипт. Обращала на себя внимание дистрофия кишечного эпителия, нередко в сочетании с гиперплазией и гиперсекрецией бокаловидных клеток, бруннеровых желез, реже клеток Панета. Энтероциты сохраняли цилиндрическую форму, местами располагались псевдомногорядно. В строме нерезко выраженный отек и гиперемия сопровождались лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, иногда с примесью эозинофилов, что более характерно для дуктальной формы панкреатита.

Прогрессирование патологического процесса в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки приводило к развитию катарально-склерозирующих изменений, которые были преобладающими в обеих группах наблюдений и определялись у 56% больных хроническим паренхиматозным и у 47,1% – дуктальным панкреатитом. Светооптически в дуоденобиоптатах кишечные ворсинки деформированы, крипты укорочены и частично редуцированы. Нарастала степень дистрофии эпителия и желез, в эпителиальном слое сокращалось число секреторных клеток. Вместе с тем, достаточно редко регистрировали признаки метаплазии кишечного эпителия и еще реже – очаги дисплазии, что отличало данный патологический процесс от дуоденита при язвенной болезни (Фишер А.А. и др., 1990). В собственной пластинке слизистой оболочки наряду с умеренно выраженными гемодинамическими нарушениями и диффузной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией развивались фиброзные изменения.

Наиболее значительной перестройке слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки подвергалась в случаях склерозирующего повреждения: в 1-й группе – 8% наблюдений и во 2-й – 23,5% анализируемых случаев. Характерными для микроскопической картины дуоденобиоптатов были атрофия слизистой оболочки, сглаживание поверхностного рельефа, атрофия и очаговая десквамация эпителия с гипоплазией бокаловидных экзокриноцитов и клеток Панета. Бруннеровы железы в состоянии атрофии, чаще представлены одиночными мелкими ацинусами, расположенными в фиброзированной строме. В собственной пластинке слизистой оболочки нерезко выраженное полнокровие и диффузный фиброз; интенсивность лимфоплазмоцитарной инфильтрации варьировала от слабой до умеренной.

В целом, при хроническом панкреатите выявлено вовлечение в патологический процесс двенадцатиперстной кишки. Изменения в слизистой оболочке регистрировались на всех уровнях структурной организации, сопровождаясь нарушением моторной и секреторной функций.

Выявленные особенности структурных изменений двенадцатиперстной кишки у больных с двумя формами хронического панкреатита подтверждают существование паренхиматозной и дуктальной форм заболевания. При этом наибольшие изменения характерны для хронического дуктального панкреатита, сопровождающегося патологией желчевыводящих путей, что усугубляет течение патологического процесса в панкреатодуоденальной зоне.

Ультраструктурное исследование эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите. При различных формах хронического панкреатита выявлены стереотипные изменения, отражающие интенсивность и распространение патологического процесса в стенке двенадцатиперстной кишки. При развитии хронического катарального повреждения слизистой оболочки эпителий двенадцатиперстной кишки характеризовался минимальными нарушениями ультраструктурной организации в сочетании с усилением функциональной активности энтероцитов, среди которых большое количество бокаловидных экзокриноцитов.

Катарально-склерозирующее поражение слизистой оболочки сопровождалось более значительными изменениями ультраструктурной организации клеточных элементов. В супрануклеарных отделах энтероцитов встречались крупные лизосомы; экзокриноциты характеризовались неравномерным секретообразованием. В эпителиальном слое формировались очаги межклеточного отека с лимфодиапедезом, и регулярно встречались энтероциты с признаками дегенерации, отличающиеся повышенной электронной прозрачностью ядра и цитоплазмы.

В стадию склерозирующих изменений слизистой оболочки нарастала гетерогенность клеток эпителия ворсин и крипт. Выявлялись энтероциты с относительно сохраненной ультраструктурой и клетки с дистрофическими изменениями разной степени выраженности,  вплоть до полной деструкции.

В целом, ультраструктура эпителиоцитов двенадцатиперстной кишки, включая расширение межклеточных пространств, деструкцию цитоплазматических органелл, появление крупных лизосом и миелиноподобных образований, отражала нарушение транспортных и метаболических процессов в энтероцитах.

Сочетанность болезней органов панкреатодуоденальной зоны представляется сложной не только с позиций диагностики и лечения. Важнейшей стороной вопроса является анализ патологических и компенсаторных реакций тканей и клеток, совокупность которых формирует структурную основу для реализации трофической функции организма в патологических условиях. Пищеварительный процесс характеризуется сложной последовательностью событий, обусловленной специализацией различных отделов желудочно-кишечного тракта и возможностью варьирования ферментных свойств пищеварительных секретов, что определяет эффективность ассимиляции нутриентов (Уголев А.М., 1985; Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф., 1986; Морозов И.А. и др., 1988). В условиях хронического панкреатита принцип каскадности ферментной деполимеризации питательных веществ нарушается, что находит отражение в изменении структурных модулей, обеспечивающих процесс пищеварения и функционально тесно связанных с панкреатической секрецией.

Выявление в дуоденобиоптатах очагов гиперплазии кишечного эпителия и энтероцитов с ультраструктурными признаками гиперфункции и гиперсекреции можно расценить как проявление компенсаторных реакций слизистой оболочки, что наиболее характерно для катаральных изменений. Важно отметить, что кишечный эпителий отличается высокой степенью обновления, динамически тесно связанной с функциональным состоянием органов пищеварения (Морозов И.А. и др.,1988). Можно полагать, что нарушение поступления панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку в условиях хронического панкреатита приводит к атрофии эпителия и реактивному склерозу стромы, которые лежат в основе склерозирующего поражения слизистой оболочки.

В целом, спектр структурных изменений двенадцатиперстной кишки при остром и хроническом панкреатите, имеющий фенотип дуоденита различной степени выраженности, включает патологические и компенсаторные реакции, что патогенетически связано с развитием патологического процесса и нарушением экзокринной функции поджелудочной железы.

Характер морфологических изменений двенадцатиперстной кишки при панкреатите свидетельствует в пользу системного поражения органов панкреатодуоденальной зоны, что обосновывает целесообразность проведения эндоскопического и патоморфологического обследования больных с патологией поджелудочной железы. Своевременная диагностика патологических изменений двенадцатиперстной кишки может иметь прогностическое значение  и учитываться при выборе тактики лечения, что позволяет корректировать развитие патологического процесса, как в самой двенадцатиперстной кишке, так и в сопряженных с нею органах.

Для изучения патогенеза острого панкреатита и разработки способов его лечения нами была разработана экспериментальная модель, которой присущи быстрота развития и яркая выраженность патологического процесса.

Патоморфологическая характеристика органов панкреатодуоденальной зоны при моделировании геморрагического панкреонекроза. Макроскопическая характеристика. Через 1 – 1,5 мин после инъекции трипсина развивался серозный отек ткани поджелудочной железы, через 1,5 – 2 мин наблюдалась геморрагическая имбибиция, что сопровождалось очаговой гиперемией стенки двенадцатиперстной кишки. Через 8 – 10 мин от начала эксперимента возникала гиперемия с кровоизлияниями в области брыжейки и стенки поперечно-ободочной и слепой кишок. Через 15 мин в брюшной полости появлялся и прогрессивно нарастал геморрагический выпот амилазы до 1400-2000 ЕД. Изменения печени регистрировались через 15 – 20 мин от начала эксперимента. Через 30 мин после инъекции трипсина появлялись множественные кровоизлияния в стенке тонкой кишки. В это время в поджелудочной железе развивался некроз.

Страдало общее состояние животных: вначале нарастала одышка, затем апное. Через 3 – 4 ч от начала эксперимента констатировали первые случаи гибели животных. При вскрытии в плевральных полостях отмечено небольшое количество серозно-геморрагического выпота; на плевре, особенно слева, отмечены точечные кровоизлияния; легкие гиперемированы.

Светооптическое исследование. Острый панкреатит развивался быстро, через 1 ч встречались мелкоочаговые некрозы. Патологический процесс распространялся по ходу перегородок и захватывал дольки вокруг крупных протоков. Расширенные выводные протоки с уплощенным эпителием переполнены гранулами секрета. В мелких протоках встречались дивертикулы с некрозом стенки. Часть ацинусов заполнены секреторным материалом. Субкапсулярно и в интерстиции скапливались лейкоциты. Отмечались выраженные острые нарушения кровообращения – полнокровие, стаз и тромбоз. Периваскулярно формировались одиночные мелкие клеточные инфильтраты, развивался выраженный отек. Панкреатические островки с резким полнокровием микрососудов.

Через 2 ч структурные изменения поджелудочной железы усиливались – увеличивалась площадь некрозов ацинусов, что сопровождалось формированием более крупных воспалительно-клеточных инфильтратов. Через 3 ч ацинарные клетки дегранулированы, протоки дилатированы; развивался междольковый отек с отложениями фибрина. Нарастали поля некроза с массивными кровоизлияниями.

Через 4 – 6 ч протоки оставались расширенными, с перифокальным отеком, кровоизлияниями и очагами некроза. Клетки эпителия протоков дегенерировали, и нарушалась непрерывность эпителиального пласта стенок протоков. Отмечен некроз всех слоев стенки, просвет протоков выполнен белковыми пробками.

Спустя 9 – 12 ч структура протоков резко нарушена, некротические изменения паренхимы приобретали диффузный характер. В интерстициальной ткани видны кровоизлияния, лейкоцитарная инфильтрация, фибрин. Сосуды дилатированы, в капиллярах стаз крови и венозное полнокровие железистой ткани с обширными кровоизлияниями. Панкреатические островки резко полнокровны, с признаками деградации клеточных элементов.

Через 18 – 21 ч нарастающий отек сочетался с очаговым гнойным пропитыванием поджелудочной железы, с периацинарным лейкоцитарным валом. Нервные волокна отечны и резко полнокровны.

Через 1 сут дольки поджелудочной железы разрознены за счет выраженного отека соединительной ткани междольковых прослоек. На отдельных участках дольки лежали в плотной массе эритроцитов. Массивные кровоизлияния в соединительнотканные прослойки железы сопровождались агрегацией эритроцитов в крупные конгломераты и их частичным гемолизом. В дольках прослеживались неравномерные кровоизлияния, в междольковых соединительнотканных прослойках – кровоизлияния, скопления мононуклеаров, а также крупные скопления липидов. Секреторные гранулы в ацинарных клетках располагались неравномерно, локализовались не только в апикальной части клетки, но и в базальной; при этом некоторые клетки переполнены секреторным материалом. По периферии долек развивался некроз ацинусов.

Для островков Лангерганса характерны диапедезные кровоизлияния и дистрофические изменения эндокринных клеток с крупными вакуолями. В крупных сосудах отмечалась деструкция и десквамация эндотелиоцитов, формирование эритроцитарных тромбов.

Таким образом, развитие панкреонекроза начиналось с поражения трипсином стенок протоковой системы. Развивался отек стромы, под капсулой и в межацинарных соединительнотканных прослойках появлялся фибрин. Затем в процесс вовлекались ацинусы, клеточные мембраны которых подвергались деструкции.

Электронно-микроскопическое исследование ультраструктуры ацинозных клеток, проведенное на ранних этапах (1 – 3 ч) развития экспериментального острого панкреатита, показало, что в первую очередь повреждаются мембранные структуры. Отмечено разрыхление базальной мембраны. Обширные участки гранулярной цитоплазматической сети фрагментировались и дегранулировали, что свидетельствовало о снижении белоксинтезирующей функции ацинозной клетки на ранних этапах развития острого панкреатита. Матрикс митохондрий вакуолизирован.

Через 1 сут нарушалась целостность базальной цитолеммы ацинарных клеток. Гранулярная цитоплазматическая сеть, занимающая большую часть околоядерной цитоплазмы, подвергалась вакуолизации и деструкции. Часть ацинарных клеток полностью утрачивала контакты с соседними клетками. Секреторные гранулы редуцировались. Ядра ацинарных клеток круглой формы, с ядрышком, представленным петлистыми осмиофильными структурами, как правило, подвергались пикнозу. В базальной части ацинусов локализовались фрагменты экзокринных клеток, а также эритроциты с признаками гемолиза. В центроацинарных клетках на апикальной поверхности сохранялись единичные ворсинки, отмечались нарушения цитолеммы. В единичных клетках отмечена фрагментация ядер. В цитоплазме формировалось множество мелких вакуолей, митохондрии вакуолизированы, с деструкцией крист. В макрофагах локализовались крупные фагосомы, содержащие фагоцитированные секреторные гранулы. Таким образом, ультраструктурные изменения секреторных клеток поджелудочной железы свидетельствуют о деструкции энергопродуцирующих и белоксинтезирующих систем клетки на ранних этапах развития патологического процесса.

Светооптическое и электронно-микроскопическое исследование двенадцатиперстной кишки при моделировании острого панкреатита в 1-е сутки до лечения. Слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки значительно изменена, с деформированными ворсинками и дистрофически измененными эпителиоцитами; отмечены полиморфные участки некроза с перифокальной воспалительной инфильтрацией. В цитоплазме эпителиоцитов отмечались липидные капли различных размеров с преимущественной локализацией в базальной части клетки; кроме того, липиды скапливались в собственной пластинке слизистой оболочки. Отмечен активный трансэпителиальный диапедез лимфоцитов и эозинофилов. Просветы крипт неравномерно расширены, деформированы. Слизистая оболочка диффузно инфильтрирована мононуклеарными клетками с преобладанием лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов.

Патоморфологическая характеристика органов панкреатодуоденальной зоны при моделировании геморрагического панкреонекроза и его коррекции сандостатином. Во второй серии экспериментов изучали эффективность действия сандостатина на течение острого экспериментального панкреатита.

Макроскопическая характеристика. Изменения поджелудочной железы и висцеральных органов проявлялись в виде гиперемии и кровоизлияний, но эти изменения никогда не принимали некротического характера. Небольшие изменения наблюдались в тонкой кишке – отек отдельных участков с легкой гиперемией. Через 3 ч процесс стабилизировался, выпота в брюшной полости не наблюдали, и рану зашивали наглухо.

При ревизии регистрировали однотипный характер изменений висцеральных органов; выпот в брюшной полости не обнаружен. В поджелудочной железе, в области введения трипсина, определяли инфильтрат дисковидной формы с наличием фибрина и единичных точечных кровоизлияний; остальная часть органа имела бледно-серый оттенок. Двенадцатиперстная кишка на ограниченном участке имела небольшую отечность без четких контуров. Другие изменения при осмотре органов брюшной полости не зарегистрированы.

При светооптическом исследовании структура поджелудочной железы сохранена, имелись участки отека и дистрофических изменений, без значительных нарушений гемодинамики. Экзокринная часть паренхимы имела правильную гистоархитектонику, островки Лангерганса без патологических изменений. В печени отмечены отек и признаки жировой дистрофии; в тонкой кишке – умеренный отек стромы.

В 3-й серии экспериментов сандостатин вводили с лечебной целью, через 5 – 6 мин после начала эксперимента (в стадии серозного отека). При 3-часовом наблюдении за животными и характером изменений висцеральных органов картина была аналогичной 2-й серии экспериментов – структура поджелудочной железы сохранена, с очаговым отеком и дистрофическими изменениями ацинарных клеток. В печени, тонкой кишке, миокарде и левом легком отмечен незначительный интерстициальный отек.

При электронно-микроскопическом исследовании образцов поджелудочной железы при введении сандостатина с профилактической или лечебной целью выявлено сохранение полярного распределения секреторных гранул в цитоплазме большинства ацинарных клеток. На апикальной поверхности ацинарных клеток сохранялись ворсинки. В базальной части клетки формировались вакуоли, содержавшие миелиновые фигуры и ламеллярные тельца. Среди цитоплазматических органелл выделялись крупные митохондрии с неравномерным распределением крист и повышенной осмиофильностью матрикса. В некоторых клетках число секреторных гранул значительно уменьшено без изменения ультраструктуры ядра и белоксинтезирующего аппарата цитоплазмы.

Таким образом, применение сандостатина (октреотида) с профилактической целью за 15 – 20 мин до начала эксперимента и введение его с лечебной целью (через 5 – 6 мин после начала эксперимента) имеет четкий положительный эффект, лимитируя патологический процесс на стадии отека.

Светооптическое исследование двенадцатиперстной кишки после лечения. В слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки популяция эпителиоцитов ворсин представлена каемчатыми и бокаловидными клетками, собственная пластинка отечна, интенсивно инфильтрирована мононуклеарными клетками. В криптах структура эпителиальной выстилки не изменена. Секреция бокаловидных клеток неравномерная, просветы заполнены слизистым содержимым. В эпителиальном слое трансэпителиальный диапедез лимфоцитов; в подслизистой оболочке отек и интенсивная  лимфо-макрофагальная инфильтрация. Капилляры полнокровны, со сладжем эритроцитов.

Таким образом, в условиях коррекции острого экспериментального панкреонекроза сандостатином установлена различная степень выраженности дистрофически-некротических изменений ацинарных клеток, инфильтрация стромы лимфоцитами и макрофагами и очаговый диапедез эритроцитов. При электронно-микроскопическом исследовании не выявлено агрегации эритроцитов и тромбообразования, которые преобладали среди нарушений гемодинамики в группе экспериментальных животных, не получавших сандостатина. Это свидетельствует об эффектах сандостатина на механизмы свертывания крови, что препятствует развитию фазы гиперкоагуляции ДВС-синдрома.

В 4-й серии экспериментов исследовали эффективность сандостатина, введенного в более поздние сроки. При визуальном и светооптическом исследовании отмечали неуклонное прогрессирование патологического процесса с развитием некроза, что соответствовало структурным изменениям висцеральных органов в 1-й серии экспериментов (экспериментальной модели).

Проведенные экспериментальные исследования показали, что процесс протекает по типу геморрагического панкреонекроза в виде 2-х стадий – отека и некроза с вовлечением в процесс всех висцеральных органов, развитием гемодинамического шока с развитием сосудистого коллапса. Некробиоз развивается не только в поджелудочной железе, но и других органах, т.е. процесс носит системный характер, и развивается полиорганная недостаточность. Ее главным фактором является аутоферментная агрессия с повреждением поджелудочной железы и последующим развитием неуправляемого протеолиза.

Применение сандостатина (октреотида) на ранних стадиях геморрагического панкреонекроза продемонстрировало его высокую эффективность при отсутствии позитивных результатов при использовании в более поздние сроки развития патологического процесса –  при генерализации процесса, что важно учитывать в клинической практике.

Проведенные экспериментальные и клинико-патоморфологические исследования позволили составить алгоритмы тактики лечения острого и хронического панкреатита (рис. 3, 4).

Рис. 3. Алгоритм тактики лечения острого панкреатита.

Рис. 4. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при хроническом панкреатите.

Эффективность лечения больных острым панкреатитом оценивали по количеству летальных исходов и осложнений (табл. 9 – 11).

Таблица 9. Анализ летальности при остром геморрагическом панкреонекрозе в зависимости от сроков наблюдения в стационаре и характера оперативного вмешательства

Вид операции

Кол-во больных

До 24 ч.

Свыше 24 ч.

Кол-во больных

Летальность

Кол-во больных

Летальность

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Лапароскопическая холецист­эктомия + холедохостомия,
дренирование брюшной полости

10

18.5

10

100

1

10

-

1

-

-

Холецистостомия, дренирование брюшной полости

16

29.6

13

81.25

3

23

3

18.75

1

33.3

Лапароскопическая санация брюшной полости и ее дренирование

28

51.8

23

82.1

5

21.8

5

17.8

2

40

ВСЕГО:

54

100

46

85.5

9

19.6

8

14.8

3

37.5

 

Таблица 10. Анализ летальности при остром геморрагическом панкреонекрозе в зависимости от сроков наблюдения в стационаре и характера оперативного вмешательства (контрольная группа)

Вид операции

Кол-во больных

До 24 ч

Свыше 24 ч

Кол-во больных

Летальность

Кол-во больных

Летальность

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Абс.

%

Холецистэктомия + дистальная резекция поджелудочной железы или секвестрэктомия, дренирование общего желчного протока

15

26.3

8

53.3

2

25

7

46.6

5

71.4

Холецистэктомия + абдоминизация поджелудочной железы, дренирование общего желчного протока

32

56.1

24

75

3

19.5

8

25

6

75

Холецистэктомия + дренирование полости малого сальника, дренирование общего желчного протока

10

17.5

7

70

1

14.2

3

30

1

33.3

ВСЕГО:

57

100

39

68.4

6

15.3

18

31.5

12

66.6

Таблица 11. Сравнительный анализ осложнений

Группы
больных

Забрюшинная флегмона

Киста поджелудочной железы

Гнойно-некроти­ческий процесс
в поджелудочной железе

Инфильтрат эпигастральной
области

Желчный свищ

Всего

Контрольная группа (n=57)

4

3

5

4

-

16
(28%)

Исследуемая группа (n=54)

1

2

2

2

2

9
(16.6%)

Таким образом, проведенные клинические исследования, основанные на анализе результатов комплексного лечения больных геморрагической (паренхиматозной) формой острого панкреатита, подтвердили выявленные в эксперименте закономерности развития острого геморрагического панкреонекроза: структурные изменения висцеральных органов развиваются в определенной последовательности, в раннем периоде носят сосудистый характер, и при отсутствии лечения развиваются до некротических.

Использование в комплексе лечебных мер сандостатина как в эксперименте, так и в клинике (в сочетании с лапароскопической санацией на фоне интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения) свидетельствует об эффективности его применения именно на ранних этапах развития заболевания, что позволило снизить летальность с 31,5% до 22,2%, осложнения – с 16 до 9%.

Консервативная терапия хронического панкреатита разработана с учетом этиопатогенеза заболевания и направлена на решение следующих задач:

1. Купирование болевого синдрома и предотвращение последующего развития отечно-интерстициальной стадии панкреатита во избежание осложнений, требующих хирургических вмешательств.

2. Уменьшение интоксикации, приводящей к мультиорганным повреждениям.

3. Устранение экзо- и эндокринной недостаточности поджелудочной железы.

4. Создание функционального покоя поджелудочной железы и подготовка органа к функциональным нагрузкам.

5. Предотвращение рецидивирования при сохраняющемся этиологическом факторе.

Кроме выше указанной фармакотерапии для лечения хронического панкреатита нами разработана и применена антиоксидантная мембраностабилизирующая терапия, включающая следующие препараты: альфа-токоферола ацетат (30% р-р по 1 мл в/м 1 раз/сут) и внутривенное введение 10% раствора аскорбиновой кислоты (10 – 15 мл), 5% раствора унитиола (5 мл) и 40% раствора уротропина (10 мл) разными шприцами с интервалом в 5 мин, курс лечения составил 5 – 7 дней. На полученную схему лечения и профилактики панкреатита получено авторское свидетельство на изобретение №1754108.

По этой методике пролечено 20 больных, изучены ближайшие и отдаленные результаты в течение года. Хорошие результаты признаны у 10 (50%) больных; удовлетворительные – у 6 (30%) больных; неудовлетворительные – у 4 (20%) больных. В исследуемой группе 21 больному, кроме перечисленных препаратов, дополнительно назначали сандостатин, в настоящее время являющийся основным лечебным воздействием, направленным на уменьшение давления в протоковой системе поджелудочной железы за счет непосредственного влияния на функциональную активность органа, а также за счет уменьшения желудочной секреции. Вводили подкожно синтетический аналог соматостатина – сандостатин по 100 мкг 3 раза в сут в течение первых 5 дней, при этом сроки и дозы введения зависели от тяжести процесса, эффективности и переносимости препарата.

Хорошие результаты получены у 13 (61%), удовлетворительные – у 6 (28,5%), неудовлетворительные – 2 (9,5%) больных, что иллюстрирует наибольшую эффективность комплексного лечения хронического панкреатита с применением сандостатина.

При хроническом панкреатите выполнено 145 оперативных вмешательств. В анализируемых случаях отмечено 10 – 6,1% осложнений, летальность составила 2,07% (3 наблюдения), что ниже известных литературных данных – 2 – 12% (Шалимов А.А, 2000). Применение сандостатина целесообразно как при консервативном лечении хронического панкреатита, так и при оперативном, в послеоперационном периоде.

Таким образом, острый и хронический панкреатит имеет единую патогенетическую сущность. Комбинация нескольких факторов в рамках полиэтиологичности является основой активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. Среди пусковых триггеров выделяют билиарную, панкреатическую и кишечную цитокиназу, активирующую трипсин. С другой стороны, в условиях гипоксии и активации перекисного окисления липидов лизосомальными ферментами активируются протеолитические ферменты цитоплазмы, что приводит к некрозу ацинусов. Наиболее вероятно, это главное звено патогенеза острого панкреатита или хронического панкреатита в стадии обострения, с последующим включением каллекреин-кининовой системы и образованием вторичных факторов агрессии – брадикинина, гистамина и серотонина с вовлечением сосудистого звена на уровне микроциркуляции и формированием отека и некроза.

Таким образом, патоморфогенез как острого, так и хронического панкреатита, базируется на аутоферментной агрессии, которая приводит к полиорганной недостаточности, определяющей весь спектр морфо-функциональных, в том числе критических проявлений. По-видимому, критические состояния (острая сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летальных исходов и др.) обусловлены не степенью изменений поджелудочной железы и обширностью некрозов, а опережающим поражением других органов и систем в результате ферментной агрессии (Луцевич Э.В., Чепеленко Г.В., 2001). Это проиллюстрировано результатами изучения экспериментальной модели острого геморрагического панкреатита как синдрома панкреатогенной ферментной агрессии.

На основании проведенных экспериментально-клинических исследований патогенез острого и хронического панкреатита в стадии обострения на органном уровне характеризуется стадийностью развития патологического процесса в виде геморрагического отека и некроза, что позволило нам отнести этот вид некроза к геморрагической (первично-ацинозной или паренхиматозной) форме. В клинике этой формы определяющими являются шок и перитонит.

При хроническом панкреатите на органном уровне развитие паренхиматозной или дуктальной формы определяет длительность воздействия этиологического фактора (алкогольного или билиогенного) и характер изменения протоковой системы поджелудочной железы.

При паренхиматозной форме, в раннем периоде, до 3 – 5 лет, в паренхиме поджелудочной железы развиваются воспалительно-дегенеративные процессы, без грубых изменений в протоковой системе поджелудочной железы и без гипертензии в панкреатобилиарной системе. При дуктальной форме эти же причины вследствие длительности воздействия приводят к значительным изменениям в протоковой системе поджелудочной железы. Так, вследствие стриктуры большого сосочка двенадцатиперстной кишки развиваются дилатация общего желчного протока и кальцинаты в главном панкреатическом протоке, что сопровождается нарушением оттока секрета поджелудочной железы, деформацией общего желчного протока, разрушением протоковой системы. После геморрагического панкреонекроза возникают кисты поджелудочной железы, сообщающиеся с протоковой системой или отшнурованные, осложняющие течение хронического панкреатита и требующие соответствующей хирургической коррекции.

На конечном этапе патологический процесс, как при остром, так и при хроническом панкреатите, вновь обретает единую структуру, и выраженный фиброз паренхимы и грубые изменения протоковой системы определяют характер развития патологического процесса.

Исходя из данного заключения, строилась лечебная тактика. При паренхиматозной форме все мероприятия направлены на устранение причин хронического панкреатита как консервативными, так и хирургическими методами (холецистэктомия при желчнокаменной болезни). В отдельных случаях при малоизмененном, узком или нормальном главном панкреатическом протоке при болевом синдроме выполнялись операции на вегетативной нервной системе (спланхэктомии, иногда в сочетании с иссечением ганглиев), в отдельных случаях – окклюзия протоковой системы поджелудочной железы.

При дуктальной форме требовалась хирургическая коррекция, направленная, прежде всего, на устранение осложнений хронического панкреатита: иссечение свищей, кист, папиллотомии при стриктурах дистального отдела общего желчного протока, дренирующие операции на протоковой системе поджелудочной железы при гипертензии в билиопанкреатической зоне, прямые вмешательства на поджелудочной железе (дистальные резекции или панкреатодуоденальная резекция) при разрушенной протоковой системе (кисты поджелудочной железы, свищи).

Патогенетически обоснованная тактика при остром геморрагическом панкреатите заключается в раннем устранении энзимной токсемии оперативными и консервативными методами. Наиболее эффективными оперативными методами оказались эндоскопические методы, направленные на санацию брюшной полости (лапароскопия), а при наличии желчной гипертензии – дренирующие операции на билиарной системе (холецистэктомия, холедохостомия, холедохотомия) и дренирование брюшной полости.

Таким образом, дифференцированный подход при различных формах острого и хронического панкреатита позволяет выбрать наиболее оптимальный метод лечения (консервативный, эндоскопический, оперативный).

ВЫВОДЫ

1. Проведенные экспериментально-клинические исследования позволяют сформулировать концептуальное представление об общности патоморфогенеза острого и хронического панкреатита, в основе которого – аутоферментная агрессия с повреждением поджелудочной железы и последующим развитием неуправляемого протеолиза с ведущей ролью трипсина.

2. Патоморфогенез экспериментального острого панкреатита, индуцированного введением трипсина в ткань поджелудочной железы, определяется развитием прогрессирующего геморрагического панкреонекроза с массивными кровоизлияниями, тромбообразованием и нарушениями микроциркуляции во всех органах гепатопанкреатодуоденальной зоны. Аутоферментная агрессия реализуется в раннем периоде геморрагического панкреонекроза в виде двух последовательных стадий: геморрагического отека и некроза.

3. По данным патоморфологического исследования, терапевтический эффект сандостатина, введенного с профилактической целью в дозе 0,35 мг/кг массы тела животного, предотвращает развитие панкреонекроза, обеспечивая 100% выживаемость экспериментальных животных. Введение сандостатина в момент появления сосудистого компонента (геморрагического пропитывания ткани поджелудочной железы) обрывает патологический процесс на стадии отека и предотвращает развитие панкреонекроза, также позволяя добиться 100% выживаемости. Введение сандостатина на стадии вовлечения в патологический процесс других органов не предотвращает развитие панкреонекроза.

4. По данным электронно-микроскопического исследования, терапевтический эффект сандостатина при остром экспериментальном панкреатите проявляется в значительном уменьшении распространенности очагов панкреонекроза и отсутствии агрегации эритроцитов в сосудах и капиллярах и тромбообразования, т.е. сандостатин воздействует на механизмы свертываемости крови и препятствует развитию фазы гиперкоагуляции ДВС-синдрома.

5. По данным патоморфологического исследования поджелудочной железы, при геморрагическом панкреонекрозе преобладали процессы некроза и аутолиза, а процесс начинался с поражения стенок протоков. Ультраструктурные изменения клеток поджелудочной железы свидетельствуют о раннем вовлечении энергопродуцирующих и белоксинтезирующих систем клетки в развитие патологического процесса.

6. По данным эндоскопического исследования двенадцатиперстной кишки, при остром паренхиматозном панкреатите алкогольной этиологии доминирует поверхностный дуоденит – 78,9% случаев и эрозивно-язвенное поражение, при билиогенном панкреатите также превалирует поверхностный дуоденит – 67,4%, кроме того, преобладали выбухание (51,6%) и отек (41,8%) продольной складки. В дуоденобиоптатах при остром геморрагическом панкреатите алкогольной этиологии в 44,4% случаев выявлено катаральное поражение, при остром панкреатите билиогенной этиологии – в 66,6% случаев имелись катарально-эрозивные изменения. По данным патоморфологического исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, при паренхиматозной форме острого панкреатита ведущими были дистрофия эпителиальных структур и дистрофия желез, в единичных случаях – метаплазия эпителия.

7. Выделены две формы острого панкреатита – паренхиматозная и гипертензионная и две формы хронического панкреатита – паренхиматозная (38,1%) и дуктальная (61,9%). По данным эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии, при паренхиматозной форме хронического панкреатита в большинстве наблюдений (74%) выявлен малоизмененный главный панкреатический проток, в 14% случаев – умеренно расширенный и в 12% – суженный. У больных хроническим дуктальным панкреатитом в 100% случаев обнаружены изменения протоковой системы поджелудочной железы: дилатация вирсунгова протока 57%, дилятация в сочетании с кальцинатами 20%, в виде разрушения протока 23%, что определяет функциональное состояние поджелудочной железы.

8. При эндоскопическом исследовании хронического паренхиматозного панкреатита доминирует поверхностный дуоденит, найдены эрозивные дефекты и признаки папиллита. При хроническом дуктальном панкреатите также преобладает поверхностный дуоденит, но увеличена частота выраженного и атрофического дуоденита, эрозивно-язвенных дефектов, папиллита и парафатеральных дивертикулов.

9. По данным патоморфологического исследования биоптатов двенадцатиперстной кишки, при хроническом паренхиматозном и дуктальном панкреатите доминируют катарально-склерозирующая и склерозирующая формы изменений слизистой оболочки, характеризующиеся диффузной дистрофией кишечного эпителия, нарушением структуры и функции бруннеровых желез, умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и склерозом собственной пластинки. Интенсивность структурных перестроек более значительна при хроническом дуктальном панкреатите, чаще сопровождается атрофией желез, фиброзом стромы и присоединением воспалительной реакции. При электронно-микроскопическом анализе биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявлены ультраструктурные маркеры нарушения транспортных и метаболических процессов в энтероцитах.

10. Использование обоснованной экспериментальными исследованиями схемы лечения больных геморрагическим панкреонекрозом позволило в 2,5 раза снизить летальность по сравнению с контрольной группой больных. Оптимальной лечебной тактикой в раннем периоде заболевания острым геморрагическим панкреонекрозом является сочетание в комплексе интенсивной терапии сандостатина и лапароскопической санации брюшной полости.

11. Лечебная тактика при паренхиматозной форме хронического панкреатита направлена на устранение этиологических факторов как консервативными, так и оперативными методами. Среди консервативных методов – диета, применение спазмолитических, антиферментных препаратов и сандостатина. Оптимальными видами оперативного лечения при паренхиматозной форме хронического панкреатита являются холецистэктомия или (при малоизмененном узком протоке) спланхэктомия. При дуктальной форме хронического панкреатита хирургическая коррекция направлена на устранение осложнений хронического панкреатита – иссечение свищей, операции на кистах, папиллотомии при стриктурах дистального отдела общего желчного протока, дренирующие операции на протоковой системе поджелудочной железы при гипертензии в билиопанкреатической зоне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выбора оптимальной тактики лечения острого и хронического панкреатита необходимо учитывать характер патоморфологических изменений поджелудочной железы и органов гепатопанкреатодуоденальной зоны.

2. Использовать разработанный алгоритм диагностики и лечения острого и хронического панкреатита для выбора оптимальной и наиболее эффективной тактики лечения.

3. Выполнять ранние санирующие операции с применением малоинвазивных технологий и сандостатина.

4. При лечении больных с геморрагическим панкреонекрозом следует учитывать в раннем периоде заболевания влияние аутоферментной агрессии на органы гепатопанкреатодуоденальной зоны.

5. На ранних стадиях (в первые часы) развития острого геморрагического панкреатита и при обострении хронического панкреатита целесообразно включать в схему медикаментозного лечения сандостатин и его аналоги.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Проценко С.И., Вискунов В.Г. Значение ферментативных тестов в диагностике хронического панкреатита // Актуальные вопросы клинической медицины. – Новосибирск, 1993. – С. 64.
  2. Проценко С.И., Вискунов В.Г. Значение ферментативных тестов в диагностике хронического панкреатита // Актуальные вопросы клинической медицины. – Новосибирск, 1993. – С. 64.
  3. Проценко С.И., Вискунов В.Г., Мосунов А.И. //Актуальные вопросы клинической медицины. – Новосибирск, 1993. – С. 68.
  4. Вискунов В.Г., Проценко С.И. Наш способ профилактики острого послеоперационного панкреатита // Актуальные вопросы клинической медицины. – Новосибирск, 1993. – С. 70 – 72.
  5. Поздняков А.В., Проценко С.И. Комплексная диагностика артерио-мезентери­альной компрессии двенадцатиперстной кишки // Новые технологии в хирургии. – Новосибирск, 1999. – С. 95.
  6. Мосунов А.И., Проценко С.И. Состояние моторики двенадцатиперстной кишки до и после эндоскопической коррекции синдрома билиарнопанкреатической гипертензии // Материалы 4 Всероссийского съезда хирургов-эндоскопистов. – Москва, 2000. – С. 154 – 156.
  7. Мосунов А.И., Проценко С.И. Изменение печеночной гемодинамики при эндоскопической декомпрессии желчевыводящей системы // Материалы 4 Всероссийского съезда хирургов-эндоскопистов. – Москва, 2000. – С. 156 – 158.
  8. Проценко С.И. Эндоскопическое и патоморфологическое исследование  двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Сибирский журнал гастроэнтерол. гепатол. – 2000. – № 10, 11. – С. 167.
  9. Проценко С.И. Морфофункциональные изменения двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Новые  методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. – Новосибирск, 2001. – С. 156.
  10. Проценко С.И. Патоморфологическое исследование двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Сибирский журнал гастроэнтерол. гепатол. – 2001. – № 10, 11. – С. 56 – 57.
  11. Проценко С.И., Бойко Т.Н. Лапароскопическая диагностика при геморрагическом панкреонекрозе //Материалы эндоскопической конференции. – Новосибирск, 2003. – С. 112.
  12. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Новиков С.С. Выбор тактики при хроническом панкреатите в зависимости от характера изменений главного панкреатического протока // Материалы международной конференции хирургов «Острый и хронический панкреатит». – Петрозаводск, 2002. – С. 58 – 60.
  13. Вискунов В.Г, Проценко С.И. К вопросу о патогенезе острого панкреатита // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 2002. – С. 282 – 283.
  14. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Новиков С.С. Выбор лечебной тактики при различных патогенетически обоснованных формах хронического панкреатита // Материалы Всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию Б.С.Брискина. – Москва, 2003. – С. 130.
  15. Вискунов В.Г. Проценко С.И., Мосунов А.И. Аутоферментная агрессия при геморрагическом панкреатите и методы и ее коррекции // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 2004. – С. 234.
  16. Вискунов В.Г., Новиков С.С., Проценко С.И. Хирургическая тактика при осложненных формах хронического панкреатита // Материалы конференции «Актуальные вопросы лечения острого и хронического панкреатита». – Новосибирск, 2004. – С. 10 – 17.
  17. Вискунов В.Г., Проценко С.И. Острый геморрагический панкреатит // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 2005. – С. 219.
  18. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Пупышев А.Б. Морфофункциональный анализ геморрагического панкреонекроза // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 2005. – С. 220.
  19. Вискунов В.Г., Проценко С.И. Сравнительные данные экспериментальных исследований при моделировании острого панкреатита фосфолипазой, трипсином и змеиным ядом // Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы. – С-Пб., 2007. – Т. 2, № 3. – С. 171.
  20. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Фещенко А.М. Новые подходы к лечению тяжелых форм панкреонекроза // Вестник хирургической гастроэнтерологии. – XIV международный конгресс хирургов гепатологов стран СНГ. – Краснодар, 2007. – С. 92.
  21. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Фещенко А.М. Хирургическая тактика при различных формах хронического панкреатита // Вестник хирургической гастроэнтерологии. – XIV международный конгресс хирургов гепатологов стран СНГ. – Краснодар, 2007. – С. 93.
  22. Вискунов В.Г., Фещенко А.М., Проценко С.И. Применение сандостатина при панкреонекрозе // Анналы хирургической гепатологии. 2007. Т. 12, № 2. С. 52 56.
  23. Вискунов В.Г., Надеев А.П., Фещенко А.М., Проценко С.И. Применение сандостатина и сыворотки против яда гадюки обыкновенной при панкреонекрозе в эксперименте // Анналы хирургической гепатологии. 2008. Т. 13, № 2. С. 96 101.
  24. Вискунов В.Г., Пупышев А.Б., Проценко С.И. Моделирование острого панкреатита у крыс введением трипсина и змеиного яда // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2008. № 6. С. 17 21.
  25. Пупышев А.Б., Проценко С.И., Вискунов В.Г. Действие антисыворотки к змеиному яду на моделях острого панкреатита // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2008. № 6. С. 22 26.
  26. Вискунов В.Г., Проценко С.И. Воспроизводство острого панкреатита введением трипсина и змеиного яда // Сибирский научный вестник. – 2009. – Вып. XII. – С. 23 – 26.
  27. Пупышев А.Б., Вискунов В.Г., Проценко С.И. Антисыворотка к змеиному яду при остром панкреатите // Сибирский научный вестник. – 2009. – Вып. XII. – С. 81 – 84.
  28. Непомнящих Л.М., Вискунов В.Г., Лушникова Е.Л., Проценко С.И. Патоморфологический анализ поджелудочной железы при экспериментальном панкреонекрозе, индуцированном фосфолипазой А2 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Т. 150, № 9. С. 356 360.
  29. Проценко С.И., Вискунов В.Г., Надеев А.П. Морфологические изменения поджелудочной железы при остром экспериментальном панкреатите и при применении комплекса  сандостатин и антисыворотка к змеиному яду гадюки обыкновенной // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2010. Т. 3, № 3. С. 218 221.
  30. Проценко С.И., Вискунов В.Г., Федоренко В.Н. Применение октреотида при лечении острого геморрагического панкреонекроза и его новые эффекты // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2010. Т. 30, № 5. С. 40 45.
  31. Проценко С.И., Вискунов В.Г. Патоморфологический анализ органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при жировом панкреонекрозе и его коррекция сандостатином // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 25, № 3. С. 64 68.
  32. Вискунов В.Г., Проценко С.И., Федоренко В.Н. Роль поджелудочной железы в реакции ограниченного протеолиза // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2010. Т. 3, № 4. С. 418 420.
  33. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Вискунов В.Г., Проценко С.И. Ультраструктурные особенности повреждения ацинозных клеток при моделировании острого панкреатита путем перевязки общего желчного протока // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. Т. 150, № 12. С. 694 700.
  34. Вискунов В.Г., Асатрян А.А., Проценко С.И. Патоморфологический анализ поджелудочной железы при разных формах панкреонекроза // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2011. Т. IV, № 1. С. 135 139.
  35. Проценко С.И., Вискунов В.Г., Надеев А.П. Патоморфологические изменения протоковой системы поджелудочной железы при жировом и геморрагическом панкреонекрозе в эксперименте // Архив патологии. 2011. № 1. С. 38 40.
  36. Проценко С.И., Вискунов В.Г. Патоморфогенез органов панкреатодуоденальной зоны при экспериментальном панкреонекрозе, индуцированном введением трипсина // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2011. Т. 4, № 2. С. 384 389.
  37. Вискунов В.Г., Асатрян А.А., Проценко С.И. Поджелудочная железа источник и «мишень» аутоферментной агрессии и методы ее коррекции антисыворотной к змеиному яду гадюки обыкновенной // Сибирский медицинский журнал. 2011. № 1. С. 144 148.
  38. Вискунов В.Г., Проценко С.И. Светооптический и ультраструктурный анализ слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2011. Т. 4, № 2. С. 283 288.
  39. Nepomnyashchikh L.M., Viskunov V.G., Lushnikova E.L., Protsenko S.I. Pathomorphological study of the pancreas during phospholipase A2-induced experimental pancreatitic necrosis // Bulletin of experimental biology and medicine. – 2011. – Vol. 150, № 3. – P. 387 – 391.
  40. Nepomnyashchikh L.M., Lushnikova E.L., Viskunov V.G., Protsenko S.I., Molodykh O.P., Koldysheva E.V. Ultrastructure of acinar cell injures in experimental acute pancreatitis created by common bile duct ligation // Bulletin of experimental biology and medicine. – 2011. – Vol. 150, № 6. – P. 747 – 752.

Соискатель                                                                        С.И.Проценко




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.