WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Жмеренецкий Константин Вячеславович

МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ РАЗНЫХ КЛАССОВ ПРИ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Хабаровск – 2008

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава» (ректор – доктор медицинских наук, профессор В.П. Молочный) на базе МУЗ «Городская клиническая больница №3 им. профессора С.К. Нечепаева (главный врач – А.Я. Лецкин).

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Б.З. Сиротин

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю.С. Ландышев

доктор медицинских наук, профессор С.А. Алексеенко

доктор медицинских наук, профессор И.А. Шапиро

Ведущая организация – ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится «…..» ..................... 2008 года в ...... часов на заседании диссертационного совета Д 208.028.01 Дальневосточного государственного медицинского университета (680000, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «….» ……………… 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук, профессор _____________ В.А. Добрых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Всестороннее изучение микроциркуляции (МЦ) в экспериментальном и клиническом аспектах привлекает в последние годы пристальное внимание исследователей в России и за рубежом. Нарушения на уровне микроциркуляторного русла (МЦР), по мнению ведущих исследователей, лежат в основе развития и прогрессирования многих заболеваний, особенно болезней системы кровообращения (В.В. Куприянов с соавт., 1975; А.М. Чернух с соавт., 1984; С.А. Селезнев, Н.Н. Петрищев, 1998; В.И. Маколкин, 1999, 2004; В.И. Козлов, 2006; B.W. Zweifach, 1973; G.W. Schmid-Schonbein, 2000).

Период интенсивного изучения МЦР, сменился в конце прошлого столетия некоторым затишьем, связанным с техническими трудностями качественной биомикроскопии структур МЦР и отсутствием у исследователей единых подходов к оценке получаемых данных. Наступление текущего столетия, благодаря развитию оптики, лазерных, ультразвуковых технологий и компьютерного анализа ознаменовалось возрастающим интересом к изучению МЦ, в том числе и прямыми биомикроскопическими методами (Ж.Ю. Алябьева, А.Е. Егоров, 2000; Н.Н. Петрищев, 2001; В.С. Задионченко, 2002; А.В. Гавриленко с соавт., 2003; В.И. Козлов с соавт., 2004-2006; В.И. Маколкин с соавт., 2001-2006; Д.В. Небиеридзе с соавт., 2004; Е.Е. Гогин, 2006; А.И. Крупаткин, 2007; T.F.T. Antonios et al., 1999; P.H. Carpentier, 2001; B.I. Levy et al., 2001; K.V. Ovsyannikov, 2001; E. Tibiri et al., 2007).

Однако в потоке публикуемых в последние годы работ по изучению МЦ при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), к сожалению, не уделяется должного внимания технике биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа, способам анализа, а также критериям оценки и интерпретации получаемых результатов. Несмотря на предложенные в России (В.И. Козлов с соавт., 2001, 2004; А.И. Крупаткин, 2007; В.И. Маколкин с соавт., 1999, 2004) и за рубежом (B. Fagrell, 1995; G.W. Schmid-Schonbein, 2000) стандарты исследования МЦ и варианты классификации нарушений в МЦР при различных заболеваниях, большинство авторов по-прежнему пользуются практикой описания нарушений МЦ без количественного анализа и унифицированного заключения (С.Г. Абрамович, 2000; Н.Б. Амиров, 2001; И.В. Жданова с соавт., 2001, 2002; А.Т. Тепляков, А.А. Гарганеева, 2001; В.В. Трусов с соавт., 2000, 2003). Существующие способы оценки МЦ по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа по-прежнему оставляют исследователям место для субъективных заключений (В.И. Козлов, 2006). Указанные обстоятельства не способствуют развитию клинического направления в изучении МЦ, что диктует необходимость разработки биомикроскопических методов на новом техническом и методическом уровне.

Между тем, требования современной клинической практики к диагностическим и лечебным технологиям существенно изменились. Расширились наши представления об этиологии и патогенезе АГ и ее сердечно-сосудистых осложнений (ССО), атеросклероза и ИБС, сахарного диабета (СД), изменились их номенклатура и классификация, подходы к диагностике. Существенно обновился и расширился арсенал медикаментозных средств, используемых для их лечения в соответствие с требованиями доказательной медицины (Р.Г. Оганов, 2001).

В тоже время, при существующем обилии и разнообразии современных лекарственных препаратов исследования по изучению фармакологических аспектов МЦ биомикроскопическими методами разрозненны и немногочисленны (С.Г. Абрамович, 2000; И.В. Жданова с соавт., 2001, 2002; В.И. Подзолков, В.А. Булатов, 2005; Л.Л. Кириченко с соавт., 2005; S. Taddei et al., 2002). Отсутствие у авторов единых подходов к оценке МЦ при исследовании лекарственных препаратов и имеющееся в результате этого противоречивые данные, не позволяют считать разработку фармакологии МЦ достаточно успешной.

Таким образом, имеется настоятельная необходимость в усовершенствовании технологии изучения МЦ методами биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа, унификации критериев оценки МЦ, разработке системы объективного анализа получаемых результатов. На этой современной технологической и методической основе исследование МЦ может оказаться более плодотворным.

Цель работы состояла в оценке МЦ при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и реакций ее на лекарственные препараты разных классов в процессе лечения этих заболеваний.

Задачи исследования:

  1. Усовершенствовать систему регистрации МЦР бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа;
  2. Разработать способы более объективной оценки МЦ в сосудах бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа с использованием количественных параметров;
  3. Апробировать усовершенствованный метод при изучении МЦ у больных АГ и ассоциированной патологией (СД 2 типа, ишемический инсульт, фибрилляция предсердий, стенокардия напряжения), а также при атеросклерозе сосудов нижних конечностей и хронической венозной недостаточности.
  4. Оценить влияние на МЦ ряда вазоактивных лекарственных препаратов с различным механизмом действия, применяемых при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна работы:

Модернизирована техника биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа, унифицирован протокол визуализации микрососудов, стандартизированы оценочные критерии выявляемых признаков и разработаны способы количественной оценки получаемых данных путем компьютерного полуавтоматического анализа видеоизображений.

Впервые использование усовершенствованных методов компьютерной видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (ВБМСК) и видеокапилляроскопии ногтевого ложа (ВКСНЛ) позволило увязать расстройства МЦ у больных АГ с современными классификационными критериями заболевания. Получены новые данные о характере структурных и функциональных нарушений в МЦР в зависимости от степени АГ и поражения органов-мишеней (ПОМ).

Установлены особенности состояния МЦР при АГ с сопутствующим СД 2 типа, ишемическом инсульте, АГ со стенокардией напряжения (СТК), определен характер нарушений МЦ при фибрилляции предсердий (ФП), атеросклерозе сосудов нижних конечностей и хронической венозной недостаточности. Предложены диагностические критерии нарушений МЦ при АГ и ассоциированной патологии.

На основе созданных методов получены не только новые сведения о характере нарушений МЦ при ряде ССЗ, но и выявлены особенности влияния на МЦР лекарственных препаратов разных классов. Впервые проведена сравнительная оценка влияния на МЦР современных гипотензивных препаратов из группы иАПФ (эналаприл), АСа2+ (нифедипин-ретард и амлодипин), агониста I1-ИР (рилменидин), выявлены точки приложения их действия на МЦР.

Показано, что у больных АГ в сочетании с СД 2 типа добавление амлодипина к лизиноприлу и индапамиду наряду с хорошим гипотензивным эффектом сопровождается позитивными сдвигами в МЦР. У больных с ишемическим инсультом установлена зависимость гемореологических эффектов винпоцетина от исходного состояния МЦ и выраженности внутрисосудистой агрегации эритроцитов.

У больных ИБС со СТК при сопутствующем СД 2 типа получены дополнительные сведения о характере влияния нитратов на МЦР. Установлено, что при данной сочетанной патологии эти препараты оказывают недостаточный венодилатирующий эффект и вызывают спазм артериол со снижением резерва капиллярного кровотока.

Впервые установлено, что у больных с артериальной (атеросклероз) и венозной недостаточностью периферического кровообращения в нижних конечностях даларгин и детралекс наряду с вазоактивным действием на регионарное МЦР оказывают системное влияние на МЦ.


Практическая значимость и реализация результатов работы:

Предложены конструкции установок для изучения МЦ усовершенствованными методами видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы (ВБМСК) и видеокапилляроскопии ногтевого ложа (ВКСНЛ).

Разработаны способы объективной количественной оценки получаемых данных путем компьютерного полуавтоматического анализа видеоизображений. Определены условия стандартизации процедуры исследования, предложен унифицированный протокол визуализации микрососудов, выработаны оценочные критерии выявляемых признаков, расширена классификационная шкала расстройств МЦ.

Предложено дополнить существующую классификацию АГ данными о состоянии у больных системы МЦ. Рекомендовано проводить исследование МЦ у больных АГ, при ассоциации АГ с СД, ишемическим инсультом, ФП, СТК, а также при атеросклерозе сосудов нижних конечностей и хронической венозной недостаточности для контроля за состоянием МЦР.

Показаны возможности разработанной методики диагностики МЦ для изучения влияния на нее различных классов лекарственных препаратов, а также для динамического контроля за лечением ряда ССЗ и их осложнений.

Предпринятый подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического и терапевтического отделений ККБ №2, Дорожной клинической больницы, родильного дома №1 города Хабаровска.

Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии ДВГМУ в преподавании разделов «Внутренние болезни» и «Кардиология» студентам, интернам, клиническим ординаторам и врачам.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 44 печатных работы в отечественных и зарубежных изданиях, из них 10 в рецензируемых и рекомендуемых ВАК. Получено 2 патента на изобретение, утверждено 2 рацпредложения.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 70-летию проф. Л.И. Геллера (Хабаровск, 20.10.2000); заседании краевого терапевтического общества (Хабаровск, 01.02.2001); IV краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 26.01.2002); региональном симпозиуме «Современная тактика лечения хронической венозной недостаточности и геморроя» (Хабаровск, 22.03.2002); II международной научной конференции «Мiкроциркуляцiя та вiковi змiни» (Киев, 23-24.05.2002); V краевом конкурсе работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю» (Хабаровск, 18.01.2003); научно-практической конференции «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 07.02.2003); научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Благовещенск, 28-29.04.2005); региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 28.09.2005); краевой конференции «Доказательная медицина: наука и практика» (Хабаровск, 06.10.2005); краевой научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Хабаровск, 07.09.2006); I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 01-03.11.2006); 6-й научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции» (Санкт-Петербург, 25-26.01.2007); научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств» (Хабаровск, 15.05.2007); на II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 06-07.06.2007); 6-й Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 10-12.06.2007).

Работа обсуждена на расширенном межкафедральном заседании 11.10.2007 г. с участием ведущих сотрудников кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, терапии и профилактической медицины факультета повышения квалификации, патологической физиологии при участии сотрудников ЦНИЛ, других кафедр и подразделений Дальневосточного государственного медицинского университета, а также представителей практического здравоохранения г. Хабаровска и Хабаровского края. Принято единогласное решение о представлении диссертации к защите.

Внедрение результатов работы в практику

Предпринятый подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического и терапевтического отделений Краевой клинической больницы №2, Дорожной клинической больницы, Родильного дома №1 города Хабаровска.

Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии лечебного факультета ДВГМУ в преподавании дисциплин «Внутренние болезни» и «Эндокринология» студентам, интернам, клиническим ординаторам и врачам. Полученные в работе новые сведения также могут быть включены в учебные программы преподавания вопросов кардиологии, эндокринологии, фармакологии и клинической фармакологии на до- и постдипломном уровнях в ДВГМУ и других ВУЗах.

Разработанные методические указания и практические рекомендации по изучению МЦ методами ВБМСК и ВКСНЛ направлены в Министерство здравоохранения Хабаровского края для утверждения и распространения в муниципальных и краевых медицинских учреждениях Хабаровского края.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Созданные установки для ВБМСК и ВКСНЛ и предложенные способы количественной оценки получаемых результатов выводят исследование МЦ в клинике на более совершенный технический и методический уровень.
  2. Структура расстройств МЦ при АГ и ассоциированной патологии соотносится с современными классификационными критериями заболеваний. Характер развивающихся у больных функциональных и структурных нарушений в терминальном звене системы кровообращения тесно связан со степенью АГ, наличием ПОМ (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия) и ассоциированной патологией (СД 2 типа, ишемический инсульт, ФП, СТК).
  3. Лекарственные препараты разных классов при лечении больных АГ и ассоциированной патологией оказывают корригирующее влияние на расстройства МЦ, направленность которого зависит от характера исходных изменений в МЦР и фармакодинамической активности препарата.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 57 рисунками, содержит 10 приложений. Библиография включает 481 источник (338 – отечественной и 143 – зарубежной) литературы.

ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика больных АГ и ассоциированной патологией.

Всего обследовано 495 больных. Пациентов с АГ – 186 (79 мужчин и 107 женщин) в возрасте от 30 до 73 лет (табл. 1). Критерии исключения: симтоматическая АГ, наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда и инсульта, нестабильной стенокардии, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, заболевания сосудов нижних конечностей, сердечная недостаточность II-IV степени по NYHA, эндокринные заболевания (кроме СД), диабетическая нефропатия в стадии протеинурии, хронические заболеваний органов дыхания, пищеварения, почек, наличие в анамнезе заболеваний глаз.

Обследовано 34 больных с ишемическим инсультом (средний возраст 54,9±3,2 года). У 23 из них (67,6%) была АГ 1-2 степени. Все больные были доставлены стационар не позднее, чем через 3 ч от начала заболевания. Диагноз инсульта устанавливали на основании клинического обследования, исследования ликвора, эхоэнцефало- и краниографии.

Исследована МЦ у 53 пациентов с ФП. Группу сравнения, сопоставимую с основной по возрасту, полу и нозологиям, составил 51 больной с синусовым ритмом. В группы не включали больных инфарктом миокарда и инсультом, приобретенными пороками сердца, тиреотоксикозом, этаноловой миокардиодистрофией, обструктивными болезнями легких.

Контролем явились 116 лиц (68 в возрасте от 18 до 40 лет и 48 в возрасте от 41 до 59 лет) без клинических признаков и указаний в анамнезе на ССЗ, эндокринные заболевания, заболевания органов дыхания, пищеварения, почек, черепно-мозговые травмы, а также травмы глаз, конъюнктивит и глаукому. В контроль не включали курящих, злоупотребляющих алкоголем, лиц с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также с наличием у родственников первой линий родства фатальных или нефатальных ССЗ.

Использованные методы исследования.

Все обследованные давали письменное информированное согласие на участие в исследовании по принятой форме (О.И. Кубарь, 1999). Всем  пациентам проводили общеклиническое обследование: сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр, офисное измерение АД по методу Н.С. Короткова-М.В. Яновского, общий анализ крови, общий анализ мочи. Определяли гликемию и общий холестерин (ХС) натощак, суточную гликемию и протеинурию. Проводили электрокардиографию, эхокардиографию, ультразвуковое исследование почек и почечной гемодинамики, офтальмоскопию.

Обследование больных АГ и стратификацию риска связанных с ней ССО проводили в соответствии с российскими рекомендациями комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии» (2006). Диагностику СД 2 типа устанавливали по рекомендованным ВОЗ и Российской ассоциацией эндокринологов-диабетологов стандартам «Национальные стандарты оказания помощи больным диабетом» (2002). Диагноз ИБС и СТК устанавливали в соответствии с российскими рекомендациями Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2006).

Исследование липидного спектра сыворотки крови проводили на автоанализаторе «Cobas-mira plus» (США). Дислипидемию устанавливали при уровне общего холестерина (ХС) более 5,2 ммоль/л или ХС липопротеидов низкой плотности более 3,0 ммоль/л или ХС липопротеидов высокой плотности менее 1,0 ммоль/л для мужчин и менее 1,2 ммоль/л для женщин. Абдоминальным ожирением считали окружность талии более 94 см для мужчин или более 80 см для женщин. Отягощенным семейный анамнез считали при указании больных на случаи ранних ССЗ у их родственников первой линии родства по женской линии в возрасте моложе 65 лет, по мужской линии в возрасте моложе 55 лет.

Гипертрофию миокарда левого желудочка устанавливали на основании выявления признака Соколова-Лайона>38 мм и Корнелльского произведения>2440 мм×мс, а также по индексу массы миокарда левого желудочка>125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин по данным ЭхоКГ на аппарате (ALOKA 1700, Япония). Утолщение комплекса интима-медия сонной артерии более 0,9 мм или атеросклеротические бляшки по данным УЗ доплеровской ангиографии считали признаком поражения крупных артерий.

Концентрацию альбумина исследовали в утренней порции мочи иммунохимическим методом. Микроальбуминурией считали диапазон от 20 до 300 мг/л. Определение глюкозы крови проводили ортотолуидиновым методом. Среднесуточные колебания глюкозы крови у больных АГ в сочетании с СД 2 типа составили от 6,8 до 12,4 (в среднем 8,2±0,4) ммоль/л.

Исследование микроциркуляции.

В качестве основного метода исследования МЦ была выбрана биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы. Визуализацию МЦР конъюнктивы осуществляли с помощью щелевой лампы ЩЛ-2Б. Капилляроскопию ногтевого ложа использовали как вспомогательный метод. Основу установки для ВКСНЛ представлял бинокулярный стереоскопический микроскоп МБС-1 с фиксатором для пальца. Исследовали капилляры ногтевого ложа III-IV пальца обеих рук и большого пальца стопы. В качестве источника света использовали осветитель ОКН-11 с лампой ДРТ-240.

Помимо изучения состояния МЦ в базальных условиях оценивали реактивность микрососудов конъюнктивы при проведении пробы с нитратами. В отличие от традиционного подхода с применением таблетированного нитроглицерина, нами использована его аэрозольная форма Нитроминт («ЭГИС», Венгрия), поскольку он обладает строгой дозозависимостью. Пробу с орошением зева нитроминтом проводили в дозе 0,4 мг. ВБМСК через 1, 3 минуты и далее через 5-минутные интервалы в течение часа.

За основу шкалы компьютерного анализа и классификации состояния МЦ при ВБМСК и ВКСНЛ был взят алгоритм изучения МЦ с выделением форм и степеней ее расстройств, предложенный В.И. Козловым с соавт. (2001-2007), с установлением возможных патогенетических механизмов расстройств МЦ, форм и степеней. Поскольку созданные установки для ВБМСК и ВКСНЛ, методы регистрации МЦР, протокол исследования и способы оценки МЦ были существенно усовершенствованы, они будут описаны ниже.

Статистическая обработка данных.

Полученные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики (С. Гланц, 1999; В.В. Власов, 2001). Методика обработки видеоизображений и статистического анализа получаемых данных в программе ВидеоТесТ-Динамика 4.0 была освоена во время прохождения обучения у программистов и математиков ООО «ВидеоТесТ» (Санкт-Петербург)1. Обработку результатов проводили на персональном компьютере «Pentium-4» с операционной системой MS Windows ХР Professional. В сравниваемых группах определяли средние значения (М) и ошибку средней (±m). Проводили корреляционный анализ. Оценку достоверности различий проводили по критерию Т Стъюдента, критерию χ2 и определяли уровень значимости (р). Различия между группами считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Усовершенствование методов биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и капилляроскопии ногтевого ложа и способов оценки получаемых данных.

Установки для компьютерной ВБМСК и ВКСНЛ.

Регистрирующую часть установки для ВБМСК усовершенствовали путем совмещения с одним из окуляров щелевой лампы ЩЛ-2Б цифровой видеокамеры PANASONIC NV-GS500 (Япония). Общее увеличение установки составило ×96 крат (оптика щелевой лампы ×8 крат и видеокамера ×12 крат). Видеоизображения сосудов выводили на монитор с помощью программы Ulead Video Studio и проводили оценку состояния МЦ, сохраняя и записывая отдельные видеофрагменты сосудистого русла в компьютер. Морфометрический анализ МЦ проводили с помощью Системы Анализа Видеоизображений ВидеоТесТ-Динамика 4.0 (ООО «ВидеоТесТ», Санкт-Петербург). Изображения капилляров документально регистрировали с помощью аналоговой видеокамеры SONY TRK-215, совмещенной с тубусом капилляроскопа2.

Процедура компьютерной ВБМСК и ВКСНЛ.

Для исключения внутренних и внешних факторов, способных повлиять на результат исследования, были разработаны требования к подготовке пациента, стандартизированы условия проведения процедур компьютерной ВБМСК и ВКСНЛ, строго определены области конъюнктивы и ногтевого ложа, МЦР которых подлежало регистрации, и регламентирован порядок визуализации микрососудов.

Способ количественной оценки МЦ.

В отличие от подхода, предложенного В.И. Козловым с соавт. (2004), оцениваемые признаки были сгруппированы применительно к отдельным звеньям МЦР. При выборе включенных в шкалу оценки признаков исходили из того, чтобы оцениваемый признак имел четкие критерии, мог быть объективно оценен или измерен, а также отражал тот или иной процесс МЦ. Были установлены критерии степеней нарушения архитектоники, микроструктуры сосудов, микрогемоциркуляции и барьерной функции микрососудов (начальные, умеренные, выраженные, крайне выраженные). Установлены критерии типов гемодинамического состояния МЦР конъюнктивы (нормодинамический, гипердинамический, ишемический, дистонический, атонический).

Измерения углов дихотомического деления магистральных артериол, калибра артериол и собирательных венул, определение артериоло-венулярного соотношения и удельной плотности капилляров и поскапиллярных венул проводили в программе ВидеоТесТ-Динамика 4.0 в соответствии с требованиями к проведению морфометрического анализа (Г.Г. Автандилов, 1990).

Предпринятый нами подход к выбору минимума подлежащих измерению морфометрических показателей с учетом их значимости и возможности их визуализации позволил получать дополнительную количественную информацию о состоянии МЦР3. Интерпретацию капилляроскопической картины при ВКСНЛ проводили аналогичному с анализом МЦР конъюнктивы протоколу и устанавливали формы нарушения капиллярного кровообращения по предложенной классификации (В.И. Козлов, 2006). Определяли рекомендуемые исследователями, наиболее значимые параметры капиллярного русла: количество капилляров на 1 линейном мм ногтевого валика, диаметр артериальной и венозной бранш капилляра, а также скорость капиллярного кровотока в программе ВидеоТесТ-Динамика 4.04.

Классификация расстройств микроциркуляции.

Классификацию состояния МЦ по формам и степеням расстройств проводили согласно предложениям Козлова В.И. с соавт. (2004-2006). Однако помимо шести основных форм расстройств МЦ дополнительно выделяли нормоциркуляторную и смешанную форму.

Согласно полученным в контроле данным у подавляющего большинства практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 40 лет нарушений МЦ не регистрировали. Однако среди лиц старше 40 лет несколько чаще отмечали начальные и умеренные расстройства МЦ за счет, прежде всего, усиления внутрисосудистой агрегации эритроцитов, некоторых структурных изменений микрососудов, артериоло-венулярных соотношений и разрежения капиллярно-посткапиллярной сети МЦР конъюнктивы, дилатации венулярного отрезка капилляров и замедления капиллярного кровотока.

ХАРАКТЕРИСТИКА МЦ ПРИ АГ И
АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ

Состояние МЦ у больных АГ без ассоциированной патологии

В работе впервые дана характеристика МЦ при АГ в сопоставлении с современными классификационными критериями заболевания.

У 97,9% больных АГ отмечали изменения геометрических характеристик артериолярного и посткапиллярного звена МЦР конъюнктивы. В группе больных АГ преобладали патологические типы гемодинамики МЦР: у 36,1% – дистонический (χ2=4,24; р<0,05); у 28,9% – гипердинамический (χ2=6,81; р<0,01) и у 21,6% – ишемический (χ2=4,15; р<0,05). Указанные изменения у 39,2% больных (χ2=7,56; р<0,01) сопровождались начальными, у 30,9% (χ2=7,58; р<0,01) умеренными и у 14,4%; χ2=6,64; р<0,05) выраженными структурными нарушениями микрососудов.

Сочетание периваскулярной отечности с очагами геморрагий или участками гемосидероза или пятнами липоидоза у 21,6% больных АГ (χ2=4,15; р<0,05), и, особенно, присутствие трех из этих признаков у 17,5% (χ2=8,0; р<0,01), указывали на недостаточность гематотканевого барьера при АГ.

В общей группе больных АГ (табл. 2), в сравнение с контролем выявлено статистически достоверное уменьшение среднего калибра артериол, дилатация собирательных венул, снижение АВ-соотношения и разрежение капиллярной сети, а также снижение удельного количества посткапиллярных венул, свидетельствующие о спастическом состоянии приносящего звена МЦР, дистонии и реактивной перестройке капиллярной сети и венулярного русла.

Таблица 2.

Данные морфометрии МЦР конъюнктивы в общей группе больных АГ

Данные морфометрии МЦР

Больные АГ (n=97)

Контроль

(n=48)

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (M±m)

16,3

±0,73

18,5

±0,78

<0,05

Калибр собирательных венул, мкм (M±m)

48,15±1,85

41,58±1,38

<0,05

АВ-соотношение(M±m)

0,34±0,02

0,43±0,03

<0,05

Удельная плотность капилляров (M±m)

0,42±0,012

0,59±0,036

<0,01

Удельная плотность посткапиллярных венул (M±m)

0,45

±0,017

0,54

±0,029

<0,05

У 28 (58,3%) зарегистрировали нормореактивный тип ответа на нитроминт: прирост калибра артериол через 10 минут после пробы более чем на 20% от исходного, венул – более чем на 40% и увеличении удельной плотности капилляров более чем на 30% при умеренном снижении САД со 145,4±9,6 до 119,6±7,6 мм рт. ст. (p<0,05), ДАД с 93,9±5,9 до 78,6±3,9 мм рт. ст. (p<0,05) и отсутствии значимого изменения ЧСС (82,0±5,6 против 80,4±5,2 в 1 минуту, p>0,05). У 20 (41,7%) отмечен гипореактивный тип ответа (отсутствие достоверной динамики в МЦР и гипотензивной реакции), что свидетельствовало о нарушении эндотелий-независимой вазодилатации и снижении функциональных резервов МЦР.

При АГ встречались гиперемическая (χ2=5,28; р<0,025), спастико-атоническая (χ2=3,94; р<0,05) и ишемическая (χ2=3,95; р<0,05) формы состояния МЦ. Следует отметить, что у 8,3% обследованных в с АГ была установлена стазическая форма состояния МЦ, что свидетельствовало о существенных сдвигах в структурно-функциональном статусе МЦР при этой патологии. Выявленные нарушения МЦ приводили расстройствам в терминальном звене кровообращения и недостаточности МЦ у 23,8% больных.

Установлена тесная корреляционная связь между нарушениями ангиоархитектоники, гемодинамики, структурными изменениями микрососудов, их барьерной функции, нарушениями микрогемоциркуляции и степенью АГ, а также наличием ПОМ (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия).

У выделенных на основании выявленных коррелятивных связей из общей группы больных АГ пациентов с АГ 2-3 степени и ПОМ значительно чаще, чем среди пациентов с АГ 1-2 степени без ПОМ, встречались нарушения ангиоархитектоники МЦР (χ2=4,14; р<0,05), изменения структуры микрососудов и их барьерной функции (χ2=4,29; р<0,05). Среди пациентов с АГ 1-2 степени без ПОМ примерно с одинаковой частотой встречались нормодинамический, гипердинамический и дистонический типы гемодинамики в МЦР. В группе же больных АГ 2-3 степени и ПОМ нормодинамический тип не был выявлен ни в одном случае (χ2=9,04; р<0,01), реже встречался гипердинамический (χ2=4,62; р<0,05) и преобладал ишемический тип гемодинамики (χ2=4,8; р<0,05).

Для больных АГ 2-3 степени и ПОМ (табл. 3) были характерны спастическое состояние артериол с реактивной перестройкой венул, снижение обменной поверхности капиллярно-посткапиллярной сети и редукция нутритивного кровотока.

Таблица 3.

Данные морфометрического анализа МЦР у больных АГ 1-2 степенями без ПОМ в сравнение с больными АГ 2-3 степенями и ПОМ

Данные морфометрии

АГ 1-2 степени без ПОМ (n=42)

АГ 2-3 степени с ПОМ (n=42)

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (M±m)

17,4

±0,65

15,2

±0,68

<0,05

Калибр собирательных венул,мкм (M±m)

45,8±1,47

52,5±1,77

<0,01

АВ-соотношение (M±m)

0,38±0,02

0,29±0,018

<0,01

Удельная плотность капилляров (M±m)

0,56±0,04

0,37±0,02

<0,001

Удельная плотность посткапиллярных венул, (M±m)

0,58

±0,03

0,38

±0,04

<0,001

У 21 больного АГ 1-2 степени без ПОМ, которым была проведена проба с нитроминтом, у 15 (71,4%) имел место нормореактивный тип реакции МЦР и только у 6 (28,6%) – гипореактивный. В то время как у 10 из 22 пациентов с АГ 2-3 степени и ПОМ (45,5%) был выявлен нормореактивный ответ, а у остальных 12 (54,5%) – гипореактивный.

При АГ 1-2 степени без ПОМ преобладающими были нормоциркуляторная (χ2=6,5; р<0,025), гиперемическая (χ2=2,11; р>0,05) и спастико-атоническая (χ2=1,68; р>0,05) формы МЦ. У больных АГ 2-3 степенями с ПОМ преобладали ишемическая (χ2=4,8; р<0,05) и стазическая (χ2=7,36; р<0,01) формы МЦ. Выявленные патологические формы МЦ у больных АГ 2-3 степени и ПОМ обусловили перераспределение в этой группе структуры циркуляторных расстройств в МЦР с уменьшением числа легкой степени недостаточности МЦ (χ2=4,8 по сравнению с АГ 1-2 степени без ПОМ; р<0,05) и существенным увеличением среднетяжелой (χ2=10,8; р<0,01) и тяжелой степени (χ2=7,36; р<0,01) недостаточности МЦ.

Состояние МЦ у больных АГ в сочетании с СД 2 типа.

У больных с АГ 2-3 степени в сочетании с СД 2 типа в сравнении с больными АГ 2-3 степени без СД значительно чаще встречали выраженные и крайне выраженные изменения структуры микрососудов (χ2=4,29; р<0,05) в виде меандрической извитости капилляров и посткапиллярных венул, а также микроаневризм венул и артериол. У 70% обследованных этой группы зарегистрировано резкое обеднение капиллярного рисунка (удельная плотность капилляров менее 0,25). Более выраженными были и нарушения барьерной функции (χ2=3,96; р<0,05) в виде распространенного периваскулярного отека, геморрагий и липоидоза.

Следует отметить значительные расстройства микрогемоциркуляции у больных АГ с СД (χ2=3,96; р<0,05). Из-за распространенной и выраженной крупнозернистой внутрисосудистой агрегации эритроцитов у 30% больных наблюдали остановки кровотока в артериолах и полную блокаду капиллярного кровотока с формированием множества плазматических капилляров.

В группе больных АГ с СД 2 типа преобладал ишемический (χ2=4,8; р<0,05) и впервые был зарегистрирован атонический тип (χ2=3,84; р<0,05) гемодинамики в МЦР. Установленные различия в структуры МЦ и типах микрогемодинамики между сравниваемыми группами получили подтверждение и при морфометрическом анализе МЦР (табл. 4).

Таблица 4.

Данные морфометрического анализа МЦР у больных АГ

в сочетании с СД 2 типа

Данные морфометрии МЦР

АГ 2-3 степени с СД 2 типа (n=51)

АГ 2-3 степени без СД (n=42)

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (M±m)

12,7

±0,47

15,2

±0,68

<0,01

Калибр собирательных венул, мкм (M±m)

53,8±1,3

52,5±1,77

>0,05

АВ-соотношение (M±m)

0,23±0,015

0,29±0,018

<0,05

Удельная плотность капилляров (M±m)

0,31±0,018

0,37±0,02

<0,05

Удельная плотность посткапиллярных венул, (M±m)

0,37

±0,03

0,38

±0,04

>0,05

Поражение МЦР у больных с СД имело генерализованный характер, о чем свидетельствовало преобладание в этой группе больных патологических форм состояния капилляров ногтевого ложа по данным ВКСНЛ.

Только у 20% больных АГ в сочетании с СД 2 типа имел место нормореактивный тип реакции МЦР (рис. 1). У 52% зарегистрирован гипореактивный тип реакции. Кроме того, у 7 (28%) больных АГ с СД 2 типа впервые выявлен парадоксальный ответ МЦР на нитроминт. Он заключался в усугублении спастического состояния артериол, разнонаправленной динамике калибра венул и замедлении кровотока. При этом АД и ЧСС либо не изменялись, либо отмечалось значительное падение АД (у 3-х больных до 60/30 мм рт. ст.) с головокружением и брадикардией.

Рис. 1. Типы микрососудистых реакций в пробе с нитроминтом.

А. Больные АГ 2-3 степени в сочетании с СД 2 типа (n=25).

Б. Больные АГ 2-3 степени без СД (n=22).

Среди больных АГ и СД 2 типа преобладали стазическая и структурно-дегенеративная (χ2=6,5; p<0,025) формы МЦ, и случаи среднетяжелой (χ2=10,8; p<0,01) и тяжелой ее степеней (χ2=7,36; p<0,01). У некоторых пациентов одновременно встречались признаки спастико-атонической и стазической форм нарушения МЦ.

Состояние МЦ у больных с ишемическим инсультом.

У 61,7% больных с ишемическим инсультом регистрировали умеренные, а у 26,5% – выраженные изменения архитектоники МЦР и структурных характеристик микрососудов. При инсульте доминировал ишемический тип гемодинамики в МЦР, установленный у 26 (76,5%) пациентов (χ2=13,35; р<0,01) и расстройства суспензионной стабильности форменных элементов крови в виде распространенной внутрисосудистой агрегации эритроцитов. У 44,1% больных (χ2=7,42; р<0,01) отмечено распространение «sludged blood»-синдрома с венулярного и капиллярного звена на артериолы, приводящее у 29,4% пациентов (χ2=23,73; р<0,01) к блокаде кровотока.

Выраженным и крайне выраженным расстройствам микрогемоциркуляции сопутствовали нарушения барьерной функции сосудистой стенки, представленные у 52,9% больных периваскулярным отеком конъюнктивы и микрогеморрагиями (χ2=5,78; р<0,025). При ишемическом инсульте в сравнении с  больными АГ регистрировали спастическое состояние артериол (12,5±0,53 против 16,3±0,73 мкм; р<0,01), тенденцию к снижению тонуса собирательных венул и площади посткапиллярно-венулярного русла, уменьшение удельной плотности капилляров (0,32±0,02 против 0,42±0,012; р<0,01).

У 10 (29,4%) пациентов с ишемическим инсультом (χ2=6,66; р<0,01) отмечена стазическая форма состояния МЦ, что свидетельствовало о существенном снижении уровня нутритивного кровотока в МЦР с развитием недостаточности МЦ: тяжелой – у 15 (44,1%) (χ2=17,38; р<0,01) и крайне тяжелой – у 6 (17,6%) пациентов (χ2=15,22; р<0,01).

Не обнаружено различий МЦ при полушарной и стволовой локализациях инсульта и не установлена зави­симость между клиническим проявлением инсульта и состоянием МЦ. Однако выявлено, что выраженность расстройств в МЦР коррелировала с тяжестью гемипареза (рис. 2).

Рис. 2. Распределение степеней тяжести микроциркуляторных расстройств среди больных с полушарным ишемическим инсультом и умеренным (n=6) или выраженным (n=14) гемипарезом

Полученные позволяют предполагать, что выраженность регионарной недостаточности МЦ у больных при ишемическом инсульте в немалой степени определяет тяжесть очаговой неврологической симптоматики.

Состояние МЦ у больных с ФП.

При ФП чаще, чем в контроле отмечали феномен распространенной агрегации форменных элементов крови (у 43,4% больных против 27,4%) и распространенный периваскулярный отек (у 49,1% больных против 27,4%), свидетельствующие о нарушении барьерной функции микрососудов. Выраженные динамические нарушения МЦ обусловили преобладание среди пациентов с ФП ишемического типа нарушений гемодинамики (у 49,1% больных против 25,5%), а также стазической формы (у 45,3% больных против 25,5%) состояния МЦ с развитием тяжелой ее недостаточности.

Таблица 5.

Данные морфометрического анализа МЦР конъюнктивы у больных с ФП

Данные

морфометрии МЦР

Больные с ФП

(n=53)

Больные

с синусовым

ритмом (n=51)

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (М±m)

12,86±0,29

13,7±0,4

>0,05

Калибр собирательных венул, мкм М±m)

53,8±3,49

50,7±3,1

>0,05

АВ-соотношение (М±m)

0,26±0,1

0,27±0,08

>0,05

Удельная плотность капилляров (М±m)

0,27±0,047

0,43±0,05

<0,05

Удельная плотность посткапиллярных венул, (М±m)

0,27±0,047

0,43±0,05

<0,05

Средняя площадь эритроцитарных агрегатов, мкм2

458±22,07

227±12,63

<0,05

Средняя площадь плазматока, мкм2

327±12,36

115±9,84

<0,05

МЦ при ФП (табл. 5) характеризовалась спастическим состоянием артериол, выраженной внутрисосудистой агрегации эритроцитов, приводящей к замедлению кровотока вплоть до его блокады и к появлению значительной рарефикации функционирующих капилляров.

Спазм и извитость артериол, дилатация венул и редукция капилляров, а также степень внутрисосудистой агрегации эритроцитов были особенно значительны у пациентов с персистирующей и хронической ФП. По-видимому, в случаях длительного аритмологического анамнеза перестройка системы МЦ наиболее выражена по сравнению с пароксизмальной формой ФП. Выявленные нарушения могут обусловливать циркуляторные расстройства на тканевом уровне и негативно сказываться на прогнозе больных с ФП.

После восстановлении ритма путем электроимпульсной или медикаментозной (амиодарон, ритмонорм) кардиоверсии динамика МЦ в сопоставлении с данными ЭхоКГ была прослежена у 15 больных с персистирующей и пароксизмальной формами ФП. Сократительная способность сердца, которую оценивали у больных по величине фракции выброса левого желудочка, спустя 3-е суток после восстановления ритма фракция выброса либо не изменялась, либо возрастала и сохранялась неизменной на протяжении недели наблюдения. Что же касается динамики МЦ, то к концу первых суток синусового ритма у 5 пациентов (30%) нарушения МЦ сохранялись, у 7 (46,7%) отмечено незначительное улучшение МЦ, а у 3 (23,3%) ухудшение в виде нарастания степени внутрисосудистой агрегации эритроцитов и замедления кровотока. У 2-х из них нарушения МЦ сохранялись и спустя 3-е суток. Улучшение МЦ у них, как и у тех 5 больных, у которых спустя сутки после восстановления ритма нарушения МЦ сохранялись, наступило только к концу недели с момента восстановления ритма.

Таким образом, у 46,7% пациентов с перситирующей и пароксизмальной ФП, несмотря на восстановление ритма и возрастание сократительной способности сердца в ближайшие 3-7 суток после кардиоверсии, улучшения МЦ не наступало.

Состояние МЦ у больных АГ и СТК.

В ходе проведенного анализа МЦР различий по параметрам ангиоархитектоники, типам гемодинамики, структуры и барьерной функции микрососудов у больных со СТК в сопоставлении с больными АГ без СТК не было выявлено. Установлено лишь, что у пациентов с АГ и СТК средний калибр собирательных венул повышен при отсутствии достоверных отличий по среднему калибру артериол. При этом количество функционирующих капилляров было снижено при сохранении удельной плотности посткапиллярных венул. Дистония венулярного отрезка МЦР с редукцией капиллярного русла и сохранением площади посткапиллярных венул по-видимому связаны с реактивной перестройкой венулярного звена, вследствие снижения притока крови в МЦР, связанным с атеросклерозом.

В пробе с нитроминтом практически у всех пациентов со СТК (79,4%) документирован нормореактивный ответ на нитроминт, заключающийся в увеличении кровенаполнения сосудов МЦР, дилатации венул и возрастании функционирующих капилляров, что свидетельствовало о сохранении эндотелийнезависимой вазодилатации. Сохраняющаяся реактивность МЦР и положительный ответ микрососудов в пробе с нитроминтом отражает депонирование крови на периферии, преимущественно в венулярном звене МЦР, и могут быть использованы для тестирования эффекта нитратов при СТК.

Таким образом, с использованием усовершенствованных методов ВБМСК и ВКСНЛ и количественного анализа видеоизображений была выявлены закономерности и особенности поражения системы МЦ в приложении к существующим классификационным критериям АГ и ассоциированной патологии. На основе проведенного анализа предложены диагностические критерии расстройств МЦ при АГ и ассоциированной патологии.

ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ РАЗНЫХ

КЛАССОВ НА СОСТОЯНИЕ МЦ У БОЛЬНЫХ С ССЗ

Открытое сравнительное проспективное рандомизированное исследование влияния иАПФ эналаприла, АСа2+ нифедипина-ретарда и агониста I1-ИР рилменидина на МЦ у больных АГ

В исследование включено 97 больных АГ I-II степени в возрасте от 31 до 64 лет, ранее не получавших регулярного лечения или леченных без достаточного клинического эффекта.

На момент включения в исследование у всех пациентов исходное «офисное» АД превышало 160/90 мм рт.ст., но не более 180/110 мм рт.ст. После рандомизации пациенты были разделены на три равные по количеству группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности и степени тяжести АГ, а также исходному уровню САД, ДАД и ЧСС (табл. 6).

Таблица 6.

Исходная клиническая характеристика больных АГ, включенных в исследование по сравнительной оценке влияния иАПФ эналаприла, АСа2+ нифедипина-ретарда и агониста I1-ИР рилменидина на МЦ

Характеристики

Эналаприл

(n=33)

Нифедипин-ретард (n=32)

Рилменидин (n=32)

Пол (мужчины/женщины)

8/25

5/27

5/27

Возраст, годы (M±m)

49,7±1,7

51,6±1,2

48,2±1,4

Анамнез АГ, годы (M±m)

10,3±0,6

11,4±1,4

9,7±1,8

АГ 1/2 степени

13/20

12/20

13/18

Сахарный диабет 2 типа

13 (39,4%)

10 (31,2%)

10 (31,2%)

Анамнез СД, годы

11,0±1,6

10,2±1,3

9,6±1,2

САД, мм рт. ст. (M±m)

169,4±1,5

173,9±1,5

168,8±1,3

ДАД, мм рт. ст. (M±m)

98,8±1,1

100,1±1,3

98,2±0,8

ЧСС, мм рт. ст. (M±m)

88,8±1,5

85,5±1,7

88,2±1,3

После исходного обследования и 7-дневного отмывочного периода пациенты одной группы принимали эналаприл (Эднит, «Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) в начальной дозе 10 мг/сут. Пациентам второй группы был применен нифедипин с ретардным контролируемым высвобождением активного вещества (Кордафлекс, «ЭГИС», Венгрия) в начальной дозе 20 мг/сут. Пациенты третьей группы принимали рилменидин (Альбарел, «ЭГИС», Венгрия) в начальной дозе 1 мг/сут.

Согласно полученным данным, эналаприл, нифедипин-ретард и рилменидин оказали сопоставимые по выраженности гипотензивные эффекты. Эналаприл оказался эффективным у 24 (72,7%) больных в средней суточной дозе 16,7±0,78 мг и привел к снижению к 12-й неделе наблюдения САД с 168,4±5,5 до 129,7±3,6 мм рт.ст. (p<0,01) и ДАД с 98,8±4,1 до 78,1±3,2 мм рт.ст. (p<0,01). Из группы больных, получающих нифедипин-ретард, 6 человек были исключены из исследования из-за отказа от дальнейшего приема препарата из-за появления чувства жара в лице и головной боли. У остальных 26 (81,2%) больных нифедипин-ретард в средней суточной дозе 32,3±2,0 мг привел к достоверному снижению АД с 173,9±6,1/100,1±4,3 до 133,6±4,4/79,2±3,3 мм рт.ст. (p<0,01). Под влиянием рилменидина у 22 (68,7%) больных снижение САД было с 167,8±5,3 до 132,5±3,8 мм рт.ст. (p<0,01) и ДАД с 97,2±4,5 до 81,2±2,6 мм рт.ст. (p<0,05).

Несмотря на небольшой срок применения для каждого из  указанных препаратов отмечен регресс внутрисосудистой агрегации эритроцитов, уменьшение случаев регистрации у больных остановок и блокады кровотока в капиллярах и посткапиллярных венулах, уменьшение периваскулярной отечности, что свидетельствовало об их положительном влиянии на кровоток в МЦР и состояние сосудистой стенки.

Позитивные сдвиги в системе МЦ особенно отчетливо проявились под действием эналаприла. Рилменидин и нифедипин-ретард несколько уступали ему по влиянию на микрогемодинамику и барьерную функцию сосудов.

Согласно данным морфометрии (рис. 3), эналаприл оказал отчетливое влияние на все звенья МЦР. Через 12 недель его курсового приема в клинически эффективной дозе происходило увеличение калибра артериол в среднем с 15,7±1,5 до 21,7±1,8 мкм (р<0,05) и расширение венул с 48,5±2,9 до 68,7±4,6 мкм (р<0,01) при незначительном снижении артерио-венулярного соотношения. Указанные сдвиги сопровождались возрастанием удельной плотности капилляров с 0,33±0,012 до 0,61±0,03 (р<0,01).

Нифедипин-ретард вызывал преимущественно дилатацию артериол 18,7±1,4 26,2±1,7 мкм (р<0,01) и тенденцию к венодилатации. Происходило усиление капиллярного кровотока и возрастание плотности функционирующих капилляров с 0,39±0,011 до 0,53±0,023 (р<0,05).

Рис. 3. Изменения среднего калибра артериол, собирательных венул и удельной плотности капилляров под влиянием эналаприла (Э), нифедипина-ретарда (Н) и рилменидина (Р) по данным морфометрического анализа МЦР конъюнктивы у больных АГ (в % от исходного). * - p<0,05; ** - p<0,01; н/д - различия не достоверны.

Под влиянием рилменидина снижение тонуса артериол и венул было незначительным (15,7±1,4 против 17,8±2,4 мкм, р>0,05 и 34,8±2,1 против 39,5±3,2 мкм, p>0,05). Восстановление капиллярного кровотока и возрастание количества функционирующих капилляров (0,42±0,02 против 0,6±0,063 (р<0,05) на прием рилменидина происходило, преимущественно, за счет регресса внутрисосудистой агрегации эритроцитов.

Сравнительная характеристика влияния АСа2+ амлодипина на МЦ при комбинированной гипотензивной терапии больных АГ и АГ в сочетании с СД 2 типа.

В исследование включено 28 больных в возрасте от 46 до 68 лет. Больные были рандомизированы на две группы по 14 пациентов: одну составили больные АГ 2-3 степени, другую – больные АГ 2-3 степени в сочетании с СД 2 типа легкого или среднетяжелого течения (табл. 7).

Таблица 7.

Исходная клиническая характеристика больных, включенных в исследование по сравнительной оценке влияния АСа2+ амлодипина на МЦ при комбинированной терапии АГ и АГ с СД 2 типа

Характеристика

АГ

(n=14)

АГ+СД 2 типа (n=14)

Пол (мужчины/женщины)

8/6

10/4

Возраст, годы (M±m)

58,1±3,5

58,8±2,1

Анамнез АГ, годы (M±m)

13,4±2,5

14,3±3,7

Анамнез СД, годы

-

9,3±4,5

АГ II/III степени

9/5

8/6

СТК II ФК

1 (7,1%)

2 (14,3%)

САД, мм рт. ст. (M±m)

170,5±4,8

173,2±5,1

ДАД, мм рт. ст. (M±m)

108,1±2,9

110,4±2,2

ЧСС, мм рт. ст. (M±m)

84,3±1,4

87,3±1,8

Критериями включения в исследование были: исходное «офисное» САД 160 мм рт. ст. и/или ДАД 100 мм рт. ст. и неэффективность комбинированной терапии лизиноприлом в дозе до 10 мг/сут и индапамидом в дозе 2,5 мг/сут в течение не менее 4 недель (сохранение САД>140 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт.ст.). В случае клинически неэффективной в течение не менее 4-х недель предшествующей комбинированной терапии АГ лизиноприлом и индапамидом в указанных дозах после контрольного обследования больным назначали амлодипин (Нормодипин, «Гедеон Рихтер» А.О.) в начальной дозе 5 мг в сутки. В том случае если на протяжении 2-х недель приема амлодипина целевые уровни АД достигнуты не были, доза препарата удваивалась.

Окончательной считали либо максимальную дозу амлодипина (10 мг/сут), либо ту его дозу, при приеме которой были достигнуты критерии эффективности. После достижения окончательной дозы препарата ее оставляли неизменной до окончания исследования, т.е. до 12-й недели лечения. После добавления амлодипина все больные принимали лизиноприл и индапамид в прежних дозах.

У 85,7% больных АГ включение амлодипина в состав комбинированной терапии позволило снизить САД со 170,5±4,8 до 125,3±3,7 мм рт. ст. (р<0,001) и ДАД со 108,1±2,9 до 84,3±2,2 мм рт. ст. (р<0,001). У 78,6% больных АГ и СД 2 типа – снижение САД со 173,2±5,1 до 128,4±2,8 мм рт. ст. (р<0,001) и ДАД со 110,4±2,2 до 85,1±1,6 мм рт. ст. (р<0,001).

Рис. 4. Динамика среднего калибра артериол, собирательных венул и удельной плотности капилляров по данным морфометрического анализа МЦР конъюнктивы у больных АГ и АГ в сочетании с СД 2 типа при добавлении амлодипина к комбинированной гипотензивной терапии (в % от исходных значений). * - p<0,05; ** - p<0,01; н/д - различия не достоверны.

Под влиянием амлодипина у больных обеих групп наступали вазодилатация (рис. 4), регресс «sludged blood»-синдрома, уменьшение остановок кровотока в микрососудах, улучшение дренажной и барьерной функций МЦР. Менее значимый вазодилатирующий эффект препарата у больных АГ и СД, возможно связан с исходно более выраженными структурными изменениями в МЦР в этой группе пациентов, а также с небольшим сроком наблюдения (12 недель).

Полученные данные позволяют связывать клиническую эффективность амлодипина с его влиянием на МЦР, которое выражается в снижении тонуса артериол, венул, возрастании удельной плотности капилляров и регрессии расстройств МЦ у больных АГ. Указанные свойства амлодипина проявляются и при сопутствующем СД 2 типа, что позволяет рекомендовать этот препарат данной группе пациентов, относящихся к категории с высоким риском ПОМ и ССО.

Оценка влияния корректора мозгового кровообращения винпоцетина на МЦ при ишемическом инсульте.

Винпоцетин (Кавинтон, «Гедеон Рихтер» А.О., Венгрия) назначали всем больным с ишемическим инсультом в день поступления в суточной дозе 20 мг внутривенно капельно один раз в сутки. Длительность лечения составила 14 дней, курсовая доза – 280 мг. Другие препара­ты, влияющие на МЦ, при лечении больных не использовали. Исследование МЦ проводили исходно, через 1 час пос­ле введения первой дозы препарата и в конце курса лечения.

У 12 пациентов, у которых до применения винпоцетина выраженность «sludged blood»-синдрома и периваскулярной отечности конъюнктивы, отражающей проницаемость сосудистой стенки, были минимальными, существенных изменений в МЦР не произошло. Однако у 21 больных, имеющих исходно выраженные и крайне выраженные расстройства, вплоть до угнетения, микроваскулярного кровотока с развитием декомпенсированной недостаточности МЦ под влиянием винпоцетина к концу срока наблюдения (2 недели) происходили положительные сдвиги в виде уменьшения регистрации стазической (χ2=6,22; р<0,05) и ишемической форм (χ2=4,78; р<0,05) за счет перераспределения их в менее тяжелые формы. Параллельно происходила регрессия микроваскулярной недостаточности за счет уменьшения внутрисосудистой агрегации эритроцитов (χ2=5,45; р<0,05). У тех пациентов, у которых под влиянием винпоцетина была зарегистрирована положительная динамика показателей МЦ, к концу 2-й недели лечения происходило улучшение неврологического статуса: уменьшались проявления гемипареза, улучшалась чувствительность в парали­зованных конечностях, регрессировали нистагм, общемозговая симптоматика и пирамидные расстройства.

Оценка влияния на МЦ изосорбида 5-мононитрата у больных СТК.

Проведено сравнительное исследование эффектов на МЦР изосорбида 5-мононитрата

(Моно Мак, Пфайзер, Германия) у 38 больных со СТК, из которых у 18 был СД 2 типа. Препарат назначали по 40 мг в утреннее или вечернее время суток в зависимости от появления приступов стенокардии. Продолжительность исследования составила 4 недели. При оценке динамики МЦ, прежде всего, обращали внимание на венулярное звено МЦР, поскольку антиангинальное действие нитратов зависит от эффективной венодилатации и резерва периферической венозной емкости.

Согласно представленным данным, как у больных СТК без СД, так и у больных СТК и СД к 4-й недели приема изосорбида 5-мононитрата происходила достоверная регрессия приступов СТК в неделю, снижение потребности в приеме (ингаляциях) нитроглицерина, сопровождающиеся повышением толерантности к физической нагрузке при ВЭМ. Что касается антиишемической активности изосорбида 5-мононитрата, то достоверное уменьшение продолжительности ишемических эпизодов по ХМ ЭКГ (345±15 против исходных 185±15 мин/сут; р<0,01) отмечено только в группе больных СТК без СД. При СТК в сочетании с СД антиишемический эффект изосорбида 5-мононитрата был менее выраженным (430±35 против исходных 380±20 мин/сут; р<0,01). В результате положительная динамика функционального класса СТК в группе больных с СД 2 типа была менее отчетлива по сравнению с больных СТК без СД 2 типа.

Когда же были сопоставлены данные по влиянию изосорбида 5-мононитрата на МЦР при СТК и СТК с СД, то между группами выявлены существенные различия (табл. 8).

Таблица 8.

Основные показатели МЦ у больных ИБС и ИБС с СД 2 типа

на фоне терапии изосорбида 5-мононитратом

Показатели

ИБС

ИБС+СД

Исходно

Через

4 нед.

Исходно

Через

4 нед.

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (М±m)

12,86±0,3

13,3±0,4

12,25±0,5

12,6±0,5

Калибр собирательных венул, мкм (М±m)

50,7±3,1

73,8±3,49**

48,6±2,8

53,4±3,2

АВ-соотношение (М±m)

0,25±0,06

0,18±0,09*

0,25±0,05

0,24±0,08

Удельная плотность капилляров М±m)

0,37±0,04

0,52±0,02*

0,29±0,01

0,31±0,03

Удельная плотность посткапиллярных венул (М±m)

0,37±0,04

0,52±0,02*

0,29±0,01

0,31±0,03

Примечание: *р<0,05, **р<0,01 по сравнению с исходными данными

Под влиянием изосорбида 5-мононитрата в группе больных СТК без СД зарегистрирована достоверная венодилатация. В среднем диаметр собирательных венул увеличился с 50,7±3,1 до 73,8±3,49 мкм (р<0,01). Параллельно отмечено усиление кровенаполнения МЦР и увеличение количества удельной плотности капилляров и посткапиллярных венул (с 0,37±0,07 до

0,52±0,12 на 1 мм2 (р<0,05).

В группе же больных СТК и СД венодилатирующий эффект изосорбида 5-мононитрата был менее выраженным и не достоверным. То же самое касается динамики удельной плотности капилляров и посткапиллярных венул, что указывает на снижение венозной емкости МЦР у больных СТК с СД.

По-видимому, недостаточное вазодилатирующее действие изосорбида 5-мононитрата у больных СТК в сочетании с СД определяет его невысокую антиишемическую активность (редкая регрессия эпизодов ишемии по данным холтеровского мониторирования ЭКГ) у данной группы пациентов.

Влияние DAla2-Leu5-Arg6-энкефалина (даларгина) на МЦ у больных СД 2 типа с атеросклерозом артерий нижних конечностей и микронизированного диосмина (детралекса) на МЦ у больных с ХВННК.

Помимо исследования реакций МЦ на фармакологические препараты при АГ и АКС, определенный интерес представляло выяснение характера влияния лекарственных средств на МЦР при регионарных сосудистых патологических процессах. Для этого было изучено состояние регионарной и системной МЦ у больных СД 2 типа с атеросклерозом артерий нижних конечностей при влиянием лечения даларгином и у больных ХВННК при лечении детралексом.

Влияние даларгина на МЦР было прослежено у 31 больного СД 2 типа (23 женщины и 8 мужчин, средний возраст 58,0±3,8 лет) с клиническими признаками атеросклероза артерий нижних конечностей, согласно существующим критериям (Национальные рекомендации, 2002). Атеросклероз артерий нижних конечностей был документирован данными УЗ допплерангиографии и определением лодыжечно-плечевого индекса (С.Э. Лелюк с соавт., 2003). У 24 больных имел место синдром диабетической стопы по нейроишемическому типу с образованием язвенных дефектов на коже стопы 1-2-й стадии по F. Wagner (1995). У 7 больных язв нижних конечностей не было.

Лечение даларгином проводили в дозе 4,0 мг/сут внутривенно на 20,0 мл физиологического раствора 2 раза в день в течение двух курсов по 10 дней с двухнедельным перерывом в составе общепринятой терапии язвенно-трофических поражений нижних конечностей5.

Наряду с положительной динамикой клинической симптоматики (исчезновение болей, заживление трофических язв) после применения даларгина у 17 (70,8%) наступало улучшение МЦ (табл. 9).

Отмечали увеличение калибра артериол, венул и количества функционирующих капилляров. Кроме этого, происходило уменьшение сладж-феномена, кровоток стал гомогенным, без остановок и маятникообразного движения.

Таблица 9.

Морфометрические показатели МЦР конъюнктивы у больных СД 2 типа с атеросклерозом сосудов нижних конечностей под влиянием терапии даларгином

Показатели

Исходно

После лечения

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (М±m)

13,4±0,6

15,5±0,7

<0,05

Калибр собирательных венул, мкм (М±m)

35,5±2,1

44,2±3,1

<0,05

АВ-соотношение (М±m)

0,35±0,08

0,32±0,06

>0,05

Удельная плотность капилляров (М±m)

0,41±0,05

0,63±0,07

<0,05

Удельная плотность посткапиллярных венул (М±m)

0,45±0,05

0,65±0,07

<0,05

Положительные сдвиги в состоянии конъюнктивальной МЦ у больных СД сопровождались улучшением капиллярного кровотока в стопах (табл. 10).

Таблица 10.

Морфометрические показатели МЦР ногтевого ложа большого пальца стопы у больных СД 2 типа с атеросклерозом нижних конечностей

под влиянием терапии даларгином

Показатели

Исходно

После лечения

Р

Калибр артериальной бранши, мкм (М±m)

8,84±0,5

8,91±0,57

>0,05

Калибр венозной бранши, мкм (М±m)

18,5±1,3

21,3±1,49

>0,05

Количество функционирующих капилляров на 1 лин. мм (М±m)

3,7±0,4

6,7±0,7

<0,05

Скорость кровотока в капиллярах, мм/сек (М±m)

0,65±0,19

1,41±0,35

<0,05

Регистрировали уменьшение перикапиллярного отека ногтевого ложа, регрессию внутрисосудистой агрегации эритроцитов в капиллярах, расширение их бранш, увеличение количества функционирующих капилляров и ускорение капиллярного кровотока.

Оценку влияния детралекса (Фармацевтическая группа “Сервье”, Франция) на МЦ по данным ВБМСК и регионарное кровообращение в стопах по данным ВКСНЛ большого пальца провели у 14 женщин (средний возраст 54,3±1,5 года) с ХВННК 2-4 класса по классификации CEAP (1995). После исходного клинического обследования всем больным назначили детралекс в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней.

К концу курса лечения детралексом все пациентки отметили уменьшение болей, дискомфорта, исчезновение судорог и тяжести в ногах, регрессировала отечность голеней и стоп. Параллельно с регрессией клинической симптоматики происходило улучшение конъюнктивальной МЦ (табл. 11).

Таблица 11.

Динамика МЦ у больных ХВННК под влиянием лечения детралексом

Данные морфометрии

МЦР конъюнктивы

Исходно

После лечения

Р

Калибр магистральных и прекапиллярных артериол, мкм (M±m)

11,7±0,43

11,28±0,37

>0,05

Калибр собирательных венул, мкм (M±m)

55,9±2,0

54,7±1,13

>0,05

АВ-соотношение, (M±m)

0,22±0,03

0,21±0,023

>0,05

Удельная плотность капилляров, (M±m)

0,32±0,02

0,59±0,025**

<0,05

Удельная плотность посткапиллярных венул, (M±m)

0,35±0,07

0,53±0,05**

<0,05

Таблица 12.

Данные ВКСНЛ стоп у больных ХВННК под влиянием лечения детралексом

Данные ВКСНЛ стоп

Исходно

После лечения

Р

Калибр артериальной бранши капилляра, мкм (M±m)

15,20±1,21

15,15±1,19

>0,05

Калибр венозной бранши капилляра, мкм (M±m)

21,87±1,82

17,11±1,24

<0,05

Калибр переходного отдела капилляра, мкм (M±m)

23,87±1,79

19,34±1,49

<0,05

Количество функционирующих капилляров, кап/мм (M±m)

8,06±0,611

10,43±0,84

<0,05

Средняя площадь, занимаемая одним капилляром, мкм2

13172,8±1942,8

9331,3±742,9

<0,05

Отмечено уменьшение калибра дилатированных посткапиллярных венул и возрастание количества функционирующих капилляров. Наряду с улучшением системной МЦ у больных ХВННК, происходили положительные сдвиги в состоянии регионарного капиллярного кровотока (табл. 12).

Подводя итоги исследования, возникает закономерный вопрос, возможно ли результаты исследования МЦ по данным биомикроскопии сосудов конъюнктивы и ногтевого ложа, экстраполировать на состояние МЦР в других органах и тканях. Ответом на него могут служить многочисленные наблюдения, в которых при ряде различных заболеваний показана идентичность изменений МЦР кожи или конъюнктивы с изменениями МЦР в других органах и тканях – брыжейке, скелетной мышце, сетчатке, миокарде, плевре, мозговой оболочке (Л.В. Кактурский, 1975; А.И. Струков, 1975, 1976, 1982; А.А. Воробьева, 1979; Н.К. Фуркало с соавт., 1983; А.Т. Тепляков, 1988; Т.Н. Николаева, А.В. Кораблев, 1996; С.А.МкГ. Том, 1997; E. Davis, 1953; J. Landau a. E. Davis E., 1957; R.N. Harper et al., 1978; F. Hansen-Smith et al., 1990; T.F.T. Antonios et al., 1999; H.A. Henrich et al., 1988; A.V. Stanton et al., 1995).

Поскольку МЦ и отдельные структуры МЦР вовлечены при ряде заболеваний системно, то путем наблюдения за одним из объектов (конъюнктива, ногтевое ложе), можно судить о состоянии системы МЦ в целом. Таким образом, имеются основания считать ВБМСК и ВКСНЛ, выведенные на более совершенный уровень, приемлемыми методами исследования МЦ, а получаемые на их основе результаты объективно отражающими состояние МЦ в нозологическом и фармакологическом аспектах.

ВЫВОДЫ

  1. Технически модернизированные установки для ВБМСК и ВКСНЛ обеспечивают получение высококачественных видеоизображений МЦР бульбарной конъюнктивы и ногтевого ложа.
  2. Разработанные способы количественной оценки результатов с использованием компьютерного полуавтоматического анализа видеоизображений позволяют исследовать МЦ на более совершенном методическом уровне.
  3. Характер расстройств МЦ, выявляемых при АГ и ассоциированной патологии на основе усовершенствованных методов компьютерной ВБМСК и ВКСНЛ и способов количественной оценки данных, соотносится с современными классификационными критериями и номенклатурой заболевания.
  4. Развивающиеся у больных АГ расстройства МЦ тесно связаны со степенью повышения АД, наличием ПОМ (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия) и ассоциированной патологией (СД 2 типа, ишемический инсульт, ФП, СТК).
  5. При сочетании АГ с СД 2 типа преобладающими формами состояния МЦР являются ишемическая и структурно-дегенеративная с развитием декомпенсированной недостаточности МЦ.
  6. У больных с ишемическим инсультом в МЦР развиваются динамические расстройства кровотока и распространенная внутрисосудистая агрегация эритроцитов, выраженность которых прямо связана с тяжестью инсульта.
  7. При ФП в терминальном звене сосудистого русла наблюдаются расстройства кровообращения. У 23,3% больных с ФП при нормализации ритма, несмотря на возрастание сократительной способности сердца, расстройства МЦ сохраняются и регрессируют только к концу недели после кардиоверсии.
  8. Эналаприл и нифедипин-ретард, обладая сопоставимой антигипертензивной активностью, при 12-недельном приеме оказывают различные по выраженности вазодилатирующие эффекты и приводят к увеличению удельной плотности капилляров в МЦР. Возрастание количества функционирующих капилляров под влиянием рилменидина происходит за счет регресса внутрисосудистой агрегации эритроцитов.
  9. У больных АГ в сочетании с СД 2 типа добавление амлодипина к лизиноприлу и индапамиду наряду с хорошим гипотензивным эффектом сопровождается позитивными сдвигами в МЦР.
  10. Изосорбид 5-мононитрат у пациентов со СТК и СД 2 типа по сравнению только со СТК оказывает на МЦ недостаточный вазодилатирующий эффект, спазм артериол и снижение резерва капиллярного кровотока.
  11. Даларгин оказывает системное вазоактивное влияние на МЦР и вызывает регрессию внутрисосудистой агрегации эритроцитов у больных с артериальной недостаточностью нижних конечностях.
  12. Детралекс наряду с венотоническим действием на регионарное МЦР системно снижает внутрисосудистую агрегацию эритроцитов, способствуя тем самым уменьшению клиники ХВННК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В практическом здравоохранении для исследования МЦ предложено использовать конструкции установок для ВБМСК и ВКСНЛ и способы количественной оценки получаемых результатов путем компьютерного полуавтоматического анализа видеоизображений.
  2. Исследование МЦ рекомендуется проводить по унифицированному протоколу визуализации сосудов с соблюдением условий стандартизации процедуры исследования и использованием оценочных критериев выявляемых признаков по расширенной классификационной шкале расстройств МЦ.
  3. Предлагается дополнить принятую классификацию АГ данными о состоянии МЦР и рекомендовать у больных АГ и ассоциированной патологией проведение контроля за показателями МЦ.
  4. Рекомендуется использовать разработанную методику изучения МЦ для оценки влияния на МЦР разных классов лекарственных препаратов и динамического контроля за лечением.
  5. Предпринятый подход к изучению МЦ апробирован и внедрен в практику работы кардиологического и терапевтического отделений ККБ №2, Дорожной клинической больницы, Родильного дома №1 города Хабаровска.
  6. Результаты исследования используются на кафедре факультетской терапии ДВГМУ в преподавании у студентов, интернов, ординаторов и врачей разделов «Внутренние болезни»и «Кардиология». Полученные в работе новые сведения рекомендовано включать в учебные программы преподавания вопросов терапии, кардиологии и клинической фармакологии на до- и постдипломном уровнях в ДВГМУ и других медицинских ВУЗах.
  7. Разработанные методические указания и практические рекомендации по изучению МЦ методами ВБМСК и ВКСНЛ направлены в Министерство здравоохранения Хабаровского края для утверждения и распространения в муниципальных и краевых медицинских учреждениях Хабаровского края.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Оценка влияния Кавинтона на клиническую эффективность, микроциркуляцию, агрегацию и деформируемость эритроцитов у больных с ишемическим инсультом [Текст] / соавт. И.М. Давидович, Б.З. Сиротин, С.П. Авраменко, П.П. Сенчиков // *6Дальневост. мед. журн.- 1999.- № 1.- С. 33-36.
  2. Сравнительная характеристика эффективности действия препаратов галидор и кавинтон при лечении больных ишемическим инсультом [Текст] / соавт. И.М. Давидович, С.П. Авраменко, П.П. Сенчиков // *Дальневост. мед. журн.- 1999.- №4.- С. 133-134.
  3. Клиническая эффективность и микроциркуляция в сосудах конъюнктивы у больных ишемическим инсультом в сочетании с ИБС: оценка влияния Курантила75 и винпоцетина [Текст] / соавт. И.М. Давидович, П.П. Сенчиков // Материалы регион. науч.практ. конф. «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке».- Хабаровск, 2001.- С. 99-101.
  4. Сравнительная оценка применения Кордафлекса-ретарда при артериальной гипертонии и при сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, А.А. Мартовицкая, О.Д. Кондратьева // Материалы регион. науч.практ. конф. «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке».- Хабаровск, 2001.- С. 134-136.
  5. Сравнительная оценка влияния Курантила-75 и кавинтона на клиническую эффективность и состояние микроциркуляции в сосудах бульбарной конъюнктивы у больных ишемическим инсультом в сочетании с ИБС [Текст] / соавт. И.М. Давидович, П.П. Сенчиков // Сб. тез. Росс. науч. форума с междунар. участием «Кардиология-2001: консервативное и хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов».- М., 2001.- С. 50-51.
  6. Кордафлекс-ретард: влияние на артериальное давление, микроциркуляцию, почечный кровоток у больных артериальной гипертонией [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, А.А. Мартовицкая О.Д. Кондратьева, Э.Л. Рабинович // Материалы конф. «Профилактика и возможности медикаментозной терапии артериальной гипертонии».- М., 2001.- С. 71.
  7. Детралекс и хроническая венозная недостаточность [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // ТОП-Медицина.- 2001.- № 3.- С. 19-21.
  8. Микроциркуляция, гемореология и влияние на них даларгина при сахарном диабете [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, О.В. Ушакова // Материалы 3-й междунар. конф. «Гемореология».- Ярославль, 2001.- С. 119-120.
  9. Микроциркуляция и влияние Нитроминта при артериальной гипертензии и ИБС у больных сахарным диабетом [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Тез. докладов науч.практ. конф., посвящ. 40-летию санатория «Уссури» «Вопросы восстановительного лечения».- Хабаровск: [б. и.], 2001.- С. 91-94.
  10. Микроциркуляция и влияние ряда вазоактивных препаратов у больных артериальной гипертензией и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Мат. IV краев. конкурса работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю».- Владивосток; Хабаровск: ДВО РАН, 2002.- С. 93-106.
  11. Влияние вазоактивных препаратов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Мат. 2-oй междунар. науч. конф. «Мiкроциркуляцiя та вiковi змiни».- Киев: IВЦ «Алкон», 2002.- С. 108-109.
  12. Некоторые аспекты изучения микроциркуляции при сахарном диабете [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Мат. 2-oй междунар. науч. конф. «Мiкроциркуляцiя та вiковi змiни».- Киев: IВЦ «Алкон», 2002.- С. 277-279.
  13. Даларгин в комплексном лечении язвенных поражений при синдроме диабетической стопы [Текст]: моногр. / Б.З. Сиротин, О.В. Ушакова.- Хабаровск: Изд-во «РИОТИП» Хабар. краев. тип., 2002.- 80 с.
  14. Микроциркуляция и влияние Нитроминта при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Тез. докладов II Росс. диабетологич. конгресса. «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения».- М., 2002.- С. 49-50.
  15. Влияние вазоактивных препаратов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертензией и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Тез. докладов II Росс. диабетологич. конгресса. «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения».- М., 2002.- С. 195-196.
  16. Состояние микроциркуляции при применении вазоактивных препаратов у больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Тез. докладов регион. науч.практ. конф. «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология».- Томск, 2002.- С. 24-25.
  17. Микроциркуляция при беременности: возможность доклинического прогнозирования развития гестоза [Текст] / соавт. И.М. Давидович, И.А. Блощинская, Э.В. Сычева // *Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2002.- № 4.- С. 34-38.
  18. Микроциркуляция и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов у больных артериальной гипертензией [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // *Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2002.- № 4.- С. 44-49.
  19. Сравнительная оценка микроциркуляции при артериальной гипертонии, сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Мат. V краев. конкурса работ молодых ученых и аспирантов «Наука-Хабаровскому краю».- Хабаровск, 2003.- С. 68-76.
  20. Сравнительная оценка микроциркуляции при артериальной гипертонии и сочетании артериальной гипертонии с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Мат. науч.практ. конф. «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике».- СПб., 2003.- С. 14-16.
  21. К методу исследования микроциркуляции в клинике [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, В.И. Цыганков // Мат. науч.практ. конф. «Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике».- СПб., 2003.- С. 94-95.
  22. Состояние микроциркуляции и влияние детралекса у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // *Ангиология и сосудистая хирургия.- 2003.- № 3.- С. 60-65.
  23. Состояние микроциркуляции и агрегационная активность эритроцитов у беременных с гестозом и на его доклинической стадии [Текст] / соавт. И.М. Давидович, И.А. Блощинская // Вестн. Новосиб. госуд. унив-та.- 2003.- Т. 1.- Вып. 1.- С. 49-54.
  24. Клиническая эффективность и влияние на микроциркуляцию альбарела у больных артериальной гипертонией [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Е.Ю. Пьянкова, О.Д. Кондратьева // Мат. науч.практ. конф. «Современные методы диагностики и лечения артериальной гипертонии».- М., 2004.- С. 44-46.
  25. Клиническая эффективность Рилменидина при артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Е.Ю. Пьянкова, О.Д. Кондратьева // Тез. докладов III Всеросс. диабетологич. конгресса.- М., 2004.- С. 317-318.
  26. Сравнительная оценка эффективности Нормодипина у больных артериальной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, С.Л. Жарский, И.М. Жарская, О.Д. Кондратьева // Мат. науч.практ. конф. «Актуальные вопросы эндокринологии».- Благовещенск, 2005.- С. 89.
  27. Некоторые аспекты изучения микроциркуляции при сахарном диабете [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Мат. науч.практ. конф. «Актуальные вопросы эндокринологии».- Благовещенск, 2005. - С. 93.
  28. Сравнительная оценка микроциркуляции и влияние на нее ряда вазоактивных препаратов у больных артериальной гипертонией и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей [Текст] / К.В. Жмеренецкий // *Сибир. мед. журн.- 2005.- Т.20.- №2 (Мат. I Съезда кардиологов Сибир. федер. округа).- С. 83.
  29. Оценка клинической эффективности Винпоцетина и его влияние на микроциркуляцию у больных ишемическим инсультом [Текст] / соавт. И.М. Давидович, Б.З. Сиротин, С.П. Авраменко, П.П. Сенчиков // Мат. IV Междунар. конгресса «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения».- Хабаровск, 2005.- С. 220-223.
  30. Сравнительная оценка состояния микроциркуляции по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Сб. тез. докладов II сибирского конкурса молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» в рамках I Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока.- Новосибирск, 2005.- С. 893-900.
  31. Сравнительная оценка состояния микроциркуляции по данным биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы у больных артериальной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Мат. краев. науч.практ. конф. «Актуальные проблемы эндокринологии».- Хабаровск, 2006.- С. 7-12.
  32. Состояние микроциркуляции по данным биомикросокпии сосудов конъюнктивы у больных артериальной гипертонией и артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом и влияние на нее ряда гипотензивных препаратов [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая // Мат. I Национал. конгресса терапевтов.- М., 2006.- С. 67.
  33. Совершенствование метода изучения микроциркуляции по данным видеобиомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и в процессе их лечения [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2007.- № 1 (Мат. 6-й науч.практ. конф. «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике и эксперименте»).- С. 61-63.
  34. Фибрилляция предсердий: особенности микроциркуляции по данным видеомикроскопии сосудов конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, С.А. Крыжановский // *Дальневост. мед. журн.- 2007.- №2.- С. 26-28.
  35. Закономерности микроциркуляции при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца по данным видеомикроскопии в сосудах бульбарной бульбарной конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая, Н.В. Белан // *Дальневост. мед. журн.- 2007.- №2.- С. 29-31.
  36. Сравнительное изучение влияния антигипертензивных препаратов разных классов на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией по данным компьютерной видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин // Сб. мат. науч.практ. конф. «Рациональная фармакотерапия: наука и практика применения лекарств».- Хабаровск, 2007.- С. 87-90.
  37. Специфика микроциркуляции при ишемической болезни сердца: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульбарной конъюнктивы [Текст] / соавт. Н.В. Белан // Мат. VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».- Томск, 2007.- С. 30-31.
  38. Закономерности микроциркуляции при артериальной гипертонии разных степеней: изучение по данным видеобиомикроскопии в сосудах бульбарной конъюнктивы [Текст] / соавт. Е.В. Жмеренецкая // Мат. VIII конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».- Томск, 2007.- С. 34-35.
  39. Совершенствование метода видеобиомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы и изучение закономерностей микроциркуляции, а также влияния лекарственных препаратов при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца [Текст] / К.В. Жмеренецкий // Сибир. мед. журн.- 2007.- Т. 22.- №1 (Мат. II Съезда кардиологов Сибир. федер. округа).- С. 52-53.
  40. Особенности микроциркуляции и влияния на нее лекарственных препаратов при артериальной гипертензии и ИБС по данным видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Е.В. Жмеренецкая, Н.В. Белан // Мат. 6-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)».- Ярославль, 2007.- С. 185.
  41. Особенности микроциркуляции у больных с фибрилляцией предсердий по данным видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, С.А. Крыжановский // Мат. 6-й междунар. конф. «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)».- Ярославль, 2007.- С. 194.
  42. Состояние микроциркуляции у больных с фибрилляцией предсердий по данным видеобиомикроскопии сосудов конъюнктивы / соавт. Б.З. Сиротин, С.А. Крыжановский // Мат. IV Всеросс. кардиол. Конгресса.- М., 2007.- С. 235.
  43. Характеристика микроциркуляции при фибрилляции предсердий по данным видеобиомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, С.А. Крыжановский // *Журнал Сердечная недостаточность.- 2008.- Т. 9.- № 1.- С. 31-32.
  44. Сравнительная характеристика клинической эффективности и влияния на микроциркуляцию изосорбида 5-мононитрата у больных ИБС и ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа [Текст] / соавт. Б.З. Сиротин, Н.В. Белан, О.Н. Чухраева, Т.А. Петричко // Принята в печать в журнал *Клиническая фармакология и терапия.- 2008.- №3.

ПАТЕНТЫ

  1. Пат. 2144831 Российская Федерация, МПК6 А 61 К 38/08. Способ лечения синдрома диабетической стопы. [Текст] / Сиротин Б.З., Ушакова О.В., Жмеренецкий К.В.; заявитель и патентообладатель Дальневост. госуд. мед. ун-т.- № 98119871/14; заявл. 02.11.1998; опубл. 27.01.2000, Бюл. № 14.- 6 с.
  2. Пат. 2207798 Российская Федерация, МПК7 А 61 В 3/10. Способ доклинического прогнозирования развития гестоза беременных [Текст] / Блощинская И.А., Давидович И.М., Жмеренецкий К.В., Паршина Т.А.; заявитель и патентообладатель Дальневост. госуд. мед. унив-т.- № 2002114879/14; заявл. 05.06.2002; опубл. 10.07.2003, Бюл. № 19.- 12 с.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

  1. Устройство для биомикроскопии микроциркуляторного русла [Текст]: рационализаторское предложение № 1914 от 02.11.1999 г.- Хабаровск: Отд. интеллект. собств. ДВГМУ.- 3 с.
  2. Способ количественной оценки состояния микроциркуляторного русла [Текст]: рационализаторское предложение № 1980 от 20.04.2000 г.- Хабаровск: Отд. интеллект. собств. ДВГМУ.- 4 с.

1 Свидетельство от 28.09.2004 г.

2 Устройство для биомикроскопии микроциркуляторного русла [Текст]: рационализаторское предложение № 1914 от 02.11.1999 г. / Жмеренецкий К.В. - Хабаровск: Отд. интеллект. собств. ДВГМУ. - 3 с.

3 Способ количественной оценки состояния микроциркуляторного русла [Текст]: рационализаторское предложение № 1980 от 20.04.2000 г. / Жмеренецкий К.В., Цыганков В.И.- Хабаровск: Отд. интеллект. собств. ДВГМУ.- 4 с.

4 Выражаем благодарность сотрудникам ООО «ВидеоТесТ» (Санкт-Петербург) директору В.Г. Пантелееву и менеджеру М.Ю. Егорову за содействие в приобретении САИ « ВидеоТесТ-Динамика 4.0» и помощь в освоении методики компьютерного анализа видеоизображений. Особую благодарность выражаем С.А. Крыжановскому за неоценимую техническую помощь в налаживании установок для ВБМСК и ВКСНЛ, разработке способа оценки МЦ и проведении компьютерного анализа видеоматериалов. Выражаем признательность Правительству Хабаровского края, предоставившему грант, средства которого были направлены на разработку метода изучения МЦ и консультации со специалистами ООО «ВидеоТесТ».

5 Пат. 2144831 Российская Федерация, МПК6 А 61 К 38/08. Способ лечения синдрома диабетической стопы. [Текст] / Сиротин Б.З., Ушакова О.В., Жмеренецкий К.В.; заявитель и патентообладатель Дальневост. госуд. мед. унив-т. - № 98119871/14; заявл. 02.11.1998; опубл. 27.01.2000, Бюл. № 14. - 6 с.

* – ведущие рецензируемые научные журналы, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.