WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

БЕЗРУКОВ
ЕВГЕНИЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном раке простаты

14.00.40 - урология

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Научный консультант:

член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки, профессор Ю.Г. Аляев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор,

Павлов Валентин Николаевич

Доктор медицинских наук,

Алексеев Борис Яковлевич

Доктор медицинских наук, профессор

Шаплыгин Леонид Васильевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.В.Владимирского

Защита состоится «___» __________ 2008 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.11 в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «___» __________ 2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета,

д-р мед. наук, профессор                Владимир Иванович Тельпухов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) — актуальная и социально значимая проблема. По данным аутопсийного материала РПЖ встречается у 30–40% мужчин старше 50 лет. Клинически значимые формы развиваются приблизительно у 13%, а умирает от РПЖ около 3% мужчин. РПЖ занимает четвертое место в структуре онкологической патологии. Среди причин смерти мужчин от злокачественных новообразований РПЖ в настоящее время занимает второе место после рака легкого. В странах Европейского Союза от этого заболевания ежегодно умирают около 40 000 мужчин. Постепенный рост заболеваемости, а также старение населения приведет к 2020 году к увеличению заболеваемости еще на 50%. По величине прироста в России РПЖ занимает второе место после меланомы и значительно превосходит злокачественные заболевания легких и желудка.

РПЖ характеризуется непредсказуемостью клинического течения. Некоторые опухоли остаются латентными многие годы, а другие быстро прогрессируют в некурабельные метастатические заболевания. Возраст существенно влияет на выбор метода лечения. Ожидаемая продолжительность жизни более 10–15 лет имеет место, как правило, у 40–60-летних мужчин или здоровых мужчин 70–75 лет. Радикальное хирургическое вмешательство является в такой ситуации лучшим выбором, поскольку лучевая терапия не обеспечивает сравнимой длительной безрецидивной выживаемости. Введение скрининговых программ привело к повышению числа выявляемых случаев РПЖ, которые можно полностью излечить. С повышением частоты РПЖ и доказательством эффективности хирургического лечения, существенно увеличилось число радикальных простатэктомий. Оперативное лечение может быть эффективным, а в ряде случаев и радикальным, если злокачественный процесс обнаруживается на ранних стадиях. Кроме того, происходят изменения в хирургической технике и послеоперационном ведении, что понижает частоту осложнений операции.

Тем не менее, до сих пор летальность на первом году жизни после установления диагноза составляет до 30%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемости заболевания в начальных его стадиях.

Патогенез РПЖ сложен для изучения, в первую очередь, по причине своей многофакторности. В развитие процесса вовлечены не только многочисленные генетические и биохимические механизмы, но также и другие, казалось бы, незначительные факторы, например, окружающая среда или диета, причем последние в индивидуальных случаях могут иметь решающее значение. Достижения в области протеомики и введение метода ДНК микрочипов (DNA microarray) позволили значительно глубже изучить процессы, лежащие в основе инициации, промоции и прогрессии злокачественных новообразований. С накоплением значительного объема знаний в этой области появилась возможность не только дифференцировать злокачественные и доброкачественные процессы с высокой точностью, но и прогнозировать дальнейший ход заболевания, вероятность местного распространения и метастазирования опухоли.

До сих пор остается неясной тактика ведения больных с повышенным уровнем простатоспецифического антигена (ПСА) в пределах «серой» шкалы (4–10 нг/мл) и отрицательным гистологическим результатом при первичной биопсии. Контроль уровня ПСА, повторные биопсии предстательной железы под ультразвуковым контролем не позволяют полностью исключить наличие и прогрессирование опухолевого процесса. Еще одну сомнительную группу составляют больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) с повышенным уровнем ПСА без гистологически верифицированного РПЖ.

Таким образом, современный диагностический арсенал уролога при заболеваниях предстательной железы с одной стороны достаточно обширен, с другой стороны — скуден. ПСА является органоспецифичным, но не ракоспецифичным маркером и отличается достаточно низкой чувствительностью и специфичностью, особенно в пределах «серой шкалы». В частности, причиной его повышения является не только аденокарцинома, но также и ДГПЖ, хронический и острый простатит, массаж железы, недавняя эякуляция, биопсия, оперативное вмешательство на предстательной железе. Кроме того, 20–40% случаев РПЖ протекают без превышения уровня ПСА принятого в настоящее время в качестве нормы в 4 нг/мл. Для решения данной проблемы предлагается снизить пороговое значение ПСА с 4 нг/мл до 2,5 нг/мл. Однако это сопряжено с определенными трудностями: в настоящее время в США около 3 000 000 мужчин имеют уровень ПСА выше 4 нг/мл, такое же число — от 2,5 до 4,0 нг/мл. Таким образом, снижение порогового значения до 2,5 нг/мл приведет к удвоению числа подозреваемых на наличие РПЖ мужчин. Это повлечет за собой не только известные экономические проблемы, но и усугубит ситуацию с гипердиагностикой заболевания. Многие специалисты считает, что подобный детальный скрининг ведет в основной своей массе к выявлению клинически незначимых форм рака и направлению на лечение пациентов, которым оно на самом деле не требуется. Исследования естественного течения РПЖ Т1–Т2 стадий (в России на долю таких больных приходится треть случаев РПЖ) показали, что у 83% пациентов в течение первых 10–15 лет наблюдения не развивается клинически значимого заболевания, а увеличение специфичной смертности отмечается лишь после 15 лет наблюдения.

Помимо роста заболеваемости РПЖ огромное значение имеет старение населения — увеличение продолжительности жизни мужчин. К сожалению, в настоящее время в России отмечается уменьшение продолжительности жизни, но это связано с экономико-социальными факторами. В других экономически развитых странах наблюдается обратная тенденция. Естественное старение населения в сочетании с все большим внедрением современных диагностических тестов привели к быстрому увеличению числа впервые выявленных случаев заболевания РПЖ. При этом увеличилось число локализованных форм, причем задолго до того, когда у пациентов появятся первые клинические признаки заболевания. Таким образом, ранняя диагностика приводит к выявлению как клинически значимых, так и клинически незначимых форм. Для определения тактики ведения больного с локализованным РПЖ в настоящее время большое значение имеет не только своевременное выявление заболевания, но и возможность прогнозировать дальнейшее его течение, обнаружение потенциально агрессивных его форм. Единственный широко используемый ныне маркер — ПСА — эффективен для определения прогноза после проведенной лучевой терапии или простатэктомии, но не способен помочь урологу определить, когда следует и следует ли вообще начинать лечение. В свете вышесказанного необходимость поиска и внедрения в клиническую практику новых, более чувствительных, специфичных и прогностически эффективных маркеров РПЖ не вызывает сомнений.

Еще одной важной проблемой после установления диагноза РПЖ является четкое определение стадии процесса. Появляются все новые методы диагностики [магнитно-резонансная спектроскопия, эластография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и др.], улучшаются ранее известные [эходопплерография, эндоректальная магнитно-резонансная томография (МРТ) и др.]. Однако до конца не установлены диагностические возможности этих методик, не определены показания к их использованию. Большинство новейших методов исследования не только высокотехнологичные, но и дорогостоящие. К сожалению, достаточно часто выполнение этих методов диагностики не приносит значимой информации, определяющей дальнейшую тактику лечения, при этом затрачиваются значительные финансовые средства.

С другой стороны, улучшение стадирования способствует использованию более радикальных методов лечения, что, в свою очередь, ведет к уменьшению вероятности прогрессирования заболевания и улучшению показателей безрецидивной выживаемости.

Точное стадирование имеет ключевое значения для выбора метода лечения РПЖ. Наиболее обсуждаемым критерием является стадия заболевания. Большинство специалистов полагают, что идеальными пациентами для оперативного лечения являются больные с локализованными формами — Т1–Т2. При этом степень дифференцировки опухоли и уровень ПСА не оказывают существенного влияния на выбор лечения, пока опухоль расценивается как локализованная. В целом же, подавляющее большинство урологов считают, что кандидатами для хирургического лечения являются пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет.

Для определения тактики ведения больного с локализованным РПЖ большое значение имеет в настоящее время не только своевременное выявление заболевания, но и возможность прогнозировать дальнейшее его течение. Один из недостатков стандартных диагностических методов заключается в выявлении небольших неагрессивных «несмертельных» раков, что может приводить к осуществлению ненужного лечения. Одним из основных способов избавления больного от РПЖ на ранних стадиях (Т1–Т2) является радикальная простатэктомия. Однако эта операция чревата серьезными осложнениями, которые могут инвалидизировать жизнь пациента, особенно в пожилом возрасте (недержание мочи). Поэтому после верификации диагноза РПЖ перед врачом и пациентом встает несколько вопросов: как лечить болезнь, каковы возможные последствия лечения. В настоящее время среди возможных вариантов терапии заметную роль приобретают не только радикальные методы лечения (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия), но и другие малоинвазивные куративные методики, также влияющие на течение онкологического процесса [брахитерапия, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU — High Intensity Focused Ultrasound), криотерапия]. Данные методы особенно важны для пожилых больных, желающих получить эффективное лечение при сохранении достойного качества жизни. У этой группы больных одним из основных показателей качества жизни служит качество мочеиспускания. При оценке результатов лечения всех групп больных РПЖ следует учитывать выбор метода улучшения или восстановления мочеиспускания.

Наряду с тем, что увеличивается число больных с верифицированным РПЖ, гораздо в большей степени растет число больных с другими гистологическими изменениями эпителия предстательной железы [простатической интраэпителиальной неоплазией (ПИН), атипической мелкоклеточной ацинарной пролиферацией]. В настоящее время признается ступенчатая теория канцерогенеза, в которой отмечают три последовательных этапа: инициацию, промоцию и прогрессию. Общеизвестно, что опухолевые клетки имеют «неправильный геном» и, более того, процесс опухолевого перерождения это не «одномоментная мутация», а длительный процесс накопления генетических дефектов. Под влиянием определенных факторов (свободные радикалы, радиация и др.) происходит постепенное накопление нерепарируемых генетических дефектов, которые суммируются и, достигая определенного «порогового» уровня, могут привести к качественным изменениям в организме — в частности, к безудержному росту клеток, то есть, к раку. На этапе инициации и промоции повреждения ДНК не достигают критического уровня, а фенотипически они, видимо, проявляются предраковым изменением эпителия, что в случае предстательной железы может быть ПИН высокой степени. В случае специфического воздействия (антиоксиданты, вещества улучшающие репарацию ДНК, гормоноподобные фитосоединения и др.) на организм на стадии инициации и промоции возможно добиться предотвращения достижения критического уровня дефектов ДНК и, тем самым, отсрочить либо вообще предотвратить возникновение рака. Однако, в настоящее время тактика ведения больных с выявленными изменениями эпителия предстательной железы, также четко не определена.

Таким образом, в сложившихся условиях перед урологом стоят следующие проблемы:

  • выявление, уточнение прогноза и лечение предраковых заболеваний предстательной железы;
  • ранняя диагностика РПЖ;
  • улучшение стадирования РПЖ;
  • выбор метода лечения в зависимости от стадии процесса.

Несмотря на успехи диагностики и широкий выбор оперативных, лучевых и других малоинвазивных методик, рецидив заболевания развивается достаточно часто (30–60% — биохимический рецидив, 25–30% — клинический). Основная проблема заключается в поиске источника рецидива — местный очаг или системная диссеминация — и, как следствие, выборе терапии второй линии. Местный рецидив позволяет применить куративные методы (облучение, HIFU-терапию или криотерапию), в то время как при распространенном процессе возможны только паллиативные вмешательства (гормоно- или химиотерапия, бисфосфонаты). Таким образом, еще одним актуальным вопросом является разработка диагностического и лечебного алгоритма у больных с рецидивом после радикальной простатэктомии или HIFU-терапии.

В настоящее время предложено и используются множество диагностических методик (эходопплерография, эндоректальная МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия, МРТ с использованием лимфоконтрастных препаратов, ПЭТ, простасцинт). Однако раннее обнаружение местного рецидива или отдаленного отсева опухолевых клеток часто остается невозможным. В большинстве случаев используются многочисленные факторы прогноза первичной опухоли (дифференцировка по Глисону, хирургический край, прорастание семенных пузырьков, лимфогенное метастазирование и динамика ПСА). Наиболее важными прогностическими факторами считают время от первоначальной терапии до появления биохимического рецидива и время удвоения ПСА.

В современных условиях развития нашей страны на фоне недостаточного разрешения социальной и экономической напряженности и в связи с поздней обращаемостью больных за медицинской помощью в структуре общеонкологической заболеваемости имеет место преобладание удельного веса запущенных опухолевых процессов, что также весьма актуально и для РПЖ.

В настоящее время в распоряжении врача-уролога имеется множество диагностических методик, однако четко не определена роль каждого из них в диагностическом алгоритме обследования больного как с подозрением, так и с верифицированным РПЖ. Многие врачи не знают, какую информацию можно и нужно получить от дополнительных методов диагностики, и когда эта информация будет иметь определяющее значение в выборе дальнейшей тактики обследования и лечения. Ранняя диагностика (то, что часто называют скринингом) позволила выявлять не только запущенные стадии рака предстательной железы, но и начальные, когда процесс локализован в пределах органа.

Наша работа представляет собой попытку систематизации и обобщения клинического опыта урологической клиники ММА имени И.М. Сеченова с целью изложения современной концепции и определения критериев выбора терапии у больных РПЖ. Планируя данное исследование, мы осознавали, что анализ всех существующих методов диагностики и лечения РПЖ едва ли возможен, поэтому сочли необходимым остановиться на изучении наиболее актуальных и важных, на наш взгляд, аспектов данного вопроса.

Цель исследования

Улучшить диагностику и лечение локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.

Задачи исследования

1. Выработать тактику ведения больных с факторами риска возникновения РПЖ и отсутствием рака при первичной биопсии:

  1. проследить течение заболевания у больных с отсутствием рака простаты и наличием ПИН высокой степени при первичной биопсии;
  2. установить показания к проведению витаминопрофилактики у больных с ПИН высокой степени при отсутствии РПЖ после первичной биопсии;
  3. создать алгоритм обследования и ведения больных, входящих в группу риска по РПЖ.

2. Разработать диагностический алгоритм определения стадии онкологического процесса:

  1. установить значение и информативность в определении клинической стадии пальцевого ректального исследования (ПРИ), трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), магнитно-резонансной томографии (МРТ);
  2. установить целесообразность распределения больных локализованным РПЖ по степени онкологического риска в зависимости от клинической стадии, уровня ПСА, градации по шкале Глисона;
  3. определить оптимальный объем обследования у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ в зависимости от степени онкологического риска.

3. Изучить значение клинико-морфологических факторов (ПСА, ПРИ, ТРУЗИ, МРТ, шкала Глисона, возраст) в оценке прогноза заболевания.

4. Определить критерии выбора оптимального метода лечения локализованного и местнораспространенного РПЖ:

  1. оценить отдаленные результаты лечения больных локализованным и местнораспространенным раком предстательной железы в зависимости от степени онкологического риска;
  2. оценить влияние особенностей хирургической техники при радикальной простатэктомии и проанализировать структуру некоторых послеоперационных осложнений после РПЭ и HIFU-терапии.

Научная новизна исследования

Впервые выполнена комплексная оценка современных методов диагностики локализованного и местнораспространенного РПЖ. Разработан диагностический алгоритм при подозрении на РПЖ, в том числе при отрицательных результатах первичной биопсии.

Впервые предложен алгоритм обследования больного РПЖ для установления распространенности процесса и выбора метода лечения в зависимости от возраста, ожидаемой продолжительности жизни, концентрации ПСА, данных ПРИ, ТРУЗИ, стандартного гистологического исследования (показатель Глисона, количество биопсийных столбиков с опухолью).

Впервые разработаны критерии выбора оптимального метода лечения локализованного и местнораспространенного РПЖ, основанные на данных высокотехнологичных методов исследования.

Практическая значимость результатов исследования

На основании результатов развития болезни разработан алгоритм ведения пациентов с первичной отрицательной биопсией предстательной железы. Обоснована целесообразность тщательного динамического наблюдения в данной группе пациентов с использованием повторных определений уровня ПСА, ПРИ и ТРУЗИ.

Представлены рекомендации по использованию МРТ с эндоректальным датчиком в обследовании пациентов с подозрением на РПЖ, а также для уточнения стадии уже установленного РПЖ.

На основании анализа прогностической значимости различных факторов (возраст пациента, уровень ПСА, результаты ПРИ, ТРУЗИ и МРТ, данные гистологического исследования и др.) представлены рекомендации по определению степени онкологического риска.

При сопоставлении данных клинического и патоморфологического стадирования РПЖ показана роль различных методов исследования (ПРИ, ТРУЗИ, МРТ) в определении и уточнении стадии заболевания. Разработан алгоритм определения стадии РПЖ.

Создана модель прогнозирования летального исхода в ближайшие 5 лет от прогрессирования опухоли в группе локализованного и местнораспространенного РПЖ. На основании сочетания данных неблагоприятного прогноза создана математическая модель, которая на основании возраста, уровня ПСА, градации Глисона и наличия/отсутствия неровностей контуров железы при ТРУЗИ позволяет ориентировочно подсчитать вероятность возникновения летального исхода  в ближайшие 5 лет от прогрессирования опухоли.

Разработаны рекомендации по ведению пациентов с ПИН высокой степени при первичной биопсии предстательной железы.

Показана целесообразность использования витаминопрофилактики антиоксидантными препаратами у пациентов с ПИН высокой степени в отсутствие выявления РПЖ при первичной биопсии предстательной железы, а также безопасность и хорошая переносимость вышеупомянутых препаратов.

Проведена оценка общей, опухольспецифичной и биохимической выживаемости больных из различных групп риска РПЖ при использовании различных лечебных тактик.

Представлена характеристика осложнений различных методов лечения РПЖ. Даны рекомендации, направленные на снижение опасности их развития.

Положения, выносимые на защиту

1. Всем больным с факторами риска развития РПЖ, но отсутствием рака при первичной биопсией необходимо проводить динамическое обследование. Целесообразность главного дополнительного обследование: МРТ с контрастированием — зависит от динамики роста ПСА. Повторная биопсия предстательной железы должна быть целенаправленной с учетом визуализации подозрительного участка при МРТ с контрастированием.

2. Антиоксидантная витаминопрофилактика показана пациентам с ПИН высокой степени.

3. Всех больных с локализованной формой РПЖ следует стратифицировать по группам онкологического риска (в соответствии с классификацией Д’Амико) с целью определения оптимального подхода к уточнению стадии РПЖ и выбора метода лечения.

4. Больным с локализованной формой РПЖ в группах умеренного и высокого онкологического риска для исключения инвазии опухоли в капсулу предстательной железы следует проводить эндоректальную МРТ с динамическим контрастированием.

5. Радикальная простатэктомия — наиболее эффективный метод лечения у больных с локализованной и местнораспространенной формой (Т3а) РПЖ при отсутствии у них противопоказаний к операции.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на:

  • заседаниях Московского общества урологов, Москва, 2002, 2003 и 2005 гг.
  • Невском радиологическом форуме «Из будущего в настоящее», Санкт-Петербург, 9–12 апреля 2003 г.
  • научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии. Заболевания предстательной железы», Москва, 2003 г.
  • 8th Mediterranean Congress Urology, 11–14 September, Heraklion, Crete, Greece, 2003 г.
  • форуме «Медицинские технологии ХХI века», Москва, 12 апреля 2005 г.
  • II Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в уроогии», Абзаково, 14–16 апреля 2005 г.
  • Научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей», Москва, 25 октября 2005 г.
  • II юбилейном Конгрессе профессиональной ассоциации андрологов России, Сочи, Дагомыс, 24–26 мая 2006 г.
  • I Конгрессе Российского общества онкоурологов, Москва, 5 октября 2006 г.
  • Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика», Москва, 18–20 октября 2006 г.
  • III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии», Абзаково, 19–20 апреля 2007 г.
  • II Конгрессе Российского общества онкоурологов, Москва, 4–5 октября 2007 г.

Апробация диссертации состоялась на клинической конференции в Клинике урологии имени Р.М. Фронштейна Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова «___» апреля 2008 года.

Внедрение результатов исследования в практику

Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в Клинике урологии имени Р.М. Фронштейна ММА имени И.М. Сеченова при обследовании и лечении больных с РПЖ. Результаты исследования используются при обучении студентов и ординаторов на кафедре урологии ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 63 научные работы.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 310 страницах машинописного текста, иллюстрированы 44 таблицами и 50 рисунками. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 374 источников: 62 отечественных и 312 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В исследование включено 645 больных, обратившихся за урологической помощью в связи с заболеваниями предстательной железы в Клинику урологии имени Р.М. Фронштейна Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова. Среди 645 больных у 357 пациентов (55,3%) был выявлен РПЖ; доля больных с локализованной формой составила 50% (n=180), с местнораспространенной формой — 21% (n=75), распространенной формой — 29% (n=102) (рис. 1). В дальнейшее исследование включено 255 больных локализованным и местнораспространенным процессом.

Рисунок 1. Распределение больных в зависимости от распространенности РПЖ

Всем больным выполнялось стандартное обследование, которое включало сбор анамнеза, физикальное обследование, исследование общих анализов крови и мочи, биохимического анализа крови, ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства.

Для определения распространенности опухолевого процесса и исключения отдаленного метастазирования проводили сцинтиграфию скелета и рентгенографическое исследование легких. При необходимости выполнялась КТ или МРТ брюшной полости и/или малого таза, а также пункция тазовых лимфатических узлов с цитологическим и/или гистологическим исследованием.

127 больным выполнена МРТ предстательной железы.

Всем больным выполнялась трансректальная полифокальная биопсия простаты (из них однократная биопсия выполнена 557 больным, повторная 88 пациентам).

Показаниями к первичной биопсии служили:

  • повышение уровня ПСА > 4 нг/мл;
  • либо патологические изменения при ПРИ;
  • либо патологические изменения при ТРУЗИ предстательной железы.

Отрицательный результат биопсии расценивался при ситуации, когда рак не обнаружен, что составило — 44,7% (n=288), положительный — рак обнаружен — у 55,3% (n=357). В группе больных с РПЖ средний уровень ПСА составил 35,4нг/мл, что достоверно выше по сравнению с группой без РПЖ, где средний уровень ПСА составил 11 нг/мл.

Распределение больных РПЖ в зависимости от стадии представлено в таблице 1.

Среди всех больных раком наиболее часто диагноз верифицировался в возрастной группе 60–69 и 70–79 лет (рис. 2) При этом возрастных различий в зависимости от стадии процесса не выявлено (табл. 2).

Рисунок 2. Распределение больных РПЖ по возрасту

Таблица 1. Распределение больных РПЖ в зависимости от стадии

Т1а1b

Т1с

Т2а

Т2в

Т2с

Т3а

Т3в

T4

Число больных

10

51

79

71

0

54

46

46

N+

0

0

3*

6(4*)

6*

8*

44(24*)

M+

0

1

12

16

13

14

24

Стадия РПЖ

Локализованный, n=180

Местнораспространенный, n=75**

Распространенный, n=102

Всего больных

10

50

67

53

41

32

102

*У всех больных были выявлены отдаленные метастазы

**73 больных с Т3N0M0 и 2 больных с Т4N0M0.

Таблица 2. Средний возраст больных РПЖ в зависимости от стадии заболевания

Стадия РПЖ

Средний возраст

Уровень достоверности

T1

67,2±7,3

Различия между группами статистически недостоверны

T2

67,8±6,9

T3

68,6±7,2

T4

67,9±8,5

Следует отметить изменение соотношения стадий процесса за прошедший период (табл. 3 и рис. 3). Если в 2001 г. доля локализованных стадий составляла почти 38% от обследованных за год больных (n=11), то в к 2006 г. она стала составлять 72,6% (61 из 84), Данные изменения отражают улучшение как диагностики, так и более ранней обращаемости пациентов. В целом за все года локализованный процесс наблюдался у 50% (180 из 357) больных, местнораспространенный у 21%, а генерализованный у 29% пациентов.

Таблица 3. Распределение больных РПЖ по стадиям в 20012006 гг.

Стадия РПЖ

Количество больных (n=357)

Количество больных в зависимости от стадии T

2001 (n=29)

2002 (n=51)

2003 (n=55)

2004 (n=65)

2005 (n=73)

2006 (n=84)

T1

4

5

8

13

14

17

61

T2

7

23

19

24

33

44

150

T3

7

15

21

20

19

18

100

T4

11

8

7

8

7

5

46

Рисунок 3. Число больных с локальными стадиями РПЖ

Распределение больных в зависимости от стадии Глисона представлено на рис. 4.

Рисунок 4. Распределение больных РПЖ в зависимости от стадии по шкале Глисона

Данные по пациентам заносились в базу Access согласно разработанной форме, затем проводился перенос данных в базу Excel и SPSS для статистической обработки (рис. 5).

Рисунок 5. База данных в формате Access

Для статистической обработки данных использовалась программа SPSS версия 11.5.

Для научной систематизации, обобщения, обработки и анализа собранных материалов использовался ряд статистических методов:

  • для статистического описания признаков применяли минимальные и максимальные значения, средние арифметические значения, средние квадратические отклонения, средние квадратические (стандартные) ошибки средних значений, относительные величины частоты и распределения; при распределении, отличающемся от нормального, — медиану и интерквартильный размах (25% и 75% перцентили);
  • при сравнении групп признаков с нормальным распределением использовался ANOVA тест (дисперсионный анализ); при сравнении ненормально распределенных групп использовали непараметрические методы — метод U Манна–Уитни, а также метод Колмогорова–Смирнова;
  • для оценки взаимосвязи двух признаков проводили корреляционный анализ по Спирмену и/или Пирсону;
  • для анализа выживаемости больных применяли метод множественных оценок Каплана–Майера, для изучения влияния одного фактора на выживаемость использовали лог-ранговый критерий, для оценки влияния нескольких факторов на выживаемость применяли регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Различия считались статистически достоверными при значении р менее 0,05.

Результаты исследования

Тактика ведения при отрицательных результатах первичной биопсии

Основной вопрос перед выполнением любого исследования (в том числе биопсии предстательной железы) — какова вероятность обнаружения РПЖ? Кроме того, важным является качество жизни (часто обусловленное в основном нарушениями мочеиспускания) в этот и последующие периоды жизни. Определение тактики ведения таких пациентов — один из основных вопросов для врача-уролога.

Перед ним стоит несколько задач:

  • оптимальный объем обследования;
  • установление срока и целесообразности повторной биопсии;
  • возможность влияния на морфологические изменения в железе (воспаление, ПИН высокой степени, ДГПЖ), а часто и восстановление нормального акта мочеиспускания.

Среди 88 пациентов, которым выполнялись повторные биопсии, у 72 мужчин было сделано две биопсии, у 11 — три и у 4 — четыре и у 1 больного было проведено семь биопсий (рис. 6).

Рисунок 6. Распределение повторных биопсий предстательной железы

В дальнейшем анализу мы подвергли только группу из 72 пациентов, перенесших две биопсии в различные сроки, поскольку количество мужчин в остальных группах было невелико. Показанием для повторной биопсии в первую очередь являлся прирост уровня ПСА, а также наличие ПИН высокой степени. Повторные биопсии выполнялись в сроки  от 3 до 12 месяцев по различным причинам. Сроки проведения этих биопсий зависели не только от медицинских показаний, но и социальных факторов (возраст, наличие сопутствующих заболеваний, занятость пациентов). Пациентам как первичная, так и повторная биопсии предстательной железы выполнялись из 6–14 точек. В последние два года наиболее часто используется 12-точечная методика.

Среди всех выполненных нами первичных биопсий (n=645) РПЖ был выявлен в 48,3% случаев (n=312) (рис. 7), ПИН высокой степени встречалась в 38,1% случаев (n=246), сочетание РПЖ и ПИН высокой степени наблюдалось у 16% больных (n=104). При повторной биопсии (n=72) РПЖ был диагностирован только у 48,6% (n=35); ПИН высокой степени в 73,6% (n=53), сочетание РПЖ и ПИН высокой степени встречалось в 19,4 %. (рис. 7). Средний возраст больных в группе с первичной биопсией составил 66,36±7,25 лет, а в группе с повторной биопсией 65,9±7,56 лет (различия по возрасту статистически недостоверны). У 10 пациентов рак был выявлен благодаря изучению гистологического материала после трансуретральной резекции (Т1а–5 больных; Т1b–5 больных).

Рисунок 7. Частота выявления гистологических изменений при первичной (n=645) и повторной биопсии (n=72)

53 пациентам с выявленной ПИН высокой степени после первичной биопсии проводилась повторная биопсия, при этом РПЖ диагностирован в 26,4% случаев (n=14).

Во всем мире нет единого мнения относительно первичности развития ПИН высокой степени (ПИН сопутствует РПЖ или предшествует). Тем не менее, полученные нами данные позволяют предположить, что наличие ПИН высокой степени в биоптатах, а также неуклонный рост ПСА в значительном проценте случае (почти до 30%) могут свидетельствовать о наличии онкологического процесса, пропущенного по какой либо причине при первичной биопсии. Такое предположение заставляет изменять тактику ведения этих пациентов. Среди возможных вариантов традиционно рассматриваются следующие:

  • динамическое наблюдение;
  • проведение повторной биопсии в более ранние сроки;
  • проведение химиопрофилактики.

Сроки повторной биопсии четко не определены, также как и длительность химиопрофилактики. Динамический контроль должен включать не только определение ПСА, но и использование других диагностических методов. В настоящее время также не определен оптимальный набор этих методов.

На наш взгляд, трудно сформулировать одинаковые рекомендации для всех пациентов; по всей вероятности, в каждом конкретном случае вопрос должен решаться индивидуально, на основании целого комплекса признаков — возраста пациента, уровня ПСА, соотношения свободный/общий ПСА, плотности ПСА, объема предстательной железы, скорости прироста ПСА и др.

В связи с высокой частотой выявляемости ПИН высокой степени нами предпринята попытка вмешательства, направленного на профилактику развития рака, то есть воздействие на предраковый эпителий — витаминопрофилактику. Мы назначали комплексный антиоксидантный и фитоэстрогенный препарат (КАФП) по 1 капсуле два раза в сутки. Через 6 месяцев после назначения отмечено снижение числа диагностированных случаев рака при повторных биопсиях предстательной железы на 23% (табл. 4). Возможно это снижение связано со стабилизацией ПИН высокой степени, что отдаляет во времени возникновение РПЖ.

Таблица 4. Выявляемость РПЖ на фоне 6 месяцев приема комплексного антиоксидантного/фитоэстрогенного препарата (КАФП) у пациентов с ПИН высокой степени

Группа

Число пациентов, n

Число случаев РПЖ по данным повторной биопсии, n (%)

Динамическое наблюдение

30

13 (43)

Витаминопрофилактика (препарат КАФП)

30

6 (20)

Можно различными способами интерпретировать снижение частоты выявления рака: при повторных биопсиях в данной группе больных, а также снижение уровня ПСА. Но, тем не менее, снижение происходит на фоне приема антиоксидантов и фитоэстрогенов. Прием комплексного антиоксидантного и фитоэстрогенного препарата безопасен и приемлем для пациента. Таким образом, возможна и целесообразна еще одна тактика ведения больных с отрицательными первичными биопсиями и диагностированной ПИН высокой степени, как альтернатива стандартному динамическому контролю.

Нами исследованы диагностические возможности разных методов для выявления рака. Среди 72 больных, которым выполнялась повторная биопсия предстательной железы, динамическая МРТ перед самой процедурой выполнялась 19 пациентам. По нашим данным МРТ существенно превосходит и ПРИ, и ТРУЗИ в плане диагностики РПЖ (табл. 5).

Таблица 5. Диагностические возможности современных методов в диагностике РПЖ.

Чувствительность, %

Специфичность, %

ПЦПР

ПЦОР

ПРИ

41

78

0,84

0,3

ТРУЗИ

48

89

0,93

0,36

Эндоректальная МРТ

93

100

1

0,86

Примечания. ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата, ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата.

Можно спорить по поводу высокой стоимости МРТ и целесообразности предварительного выполнения исследования перед повторной биопсией. Однако всеобщая тенденция к увеличению количества биопсийного материала (до 18–24 столбиков) также значительно увеличивает стоимость процедуры при относительном, но увеличении, количества осложнений. Абсолютное большинство пациентов предпочли бы повторное выполнение эндоректальной МРТ, чем биопсию.

Хотелось бы затронуть еще один аспект ведения больных с отрицательной первичной биопсией: какие еще вопросы стоят перед врачом-урологом перед проведением повторной биопсии? Мы проанализировали жалобы пациентов, обращавшихся в клинику для проведения первичной биопсии.

Среди 645 больных, которым выполнялась биопсия, расстройства мочеиспускания наблюдались у 85,6% больных (n=552), среди которых были как больные РПЖ, так и без него. Необходимо подчеркнуть, что первопричиной обращения к урологу почти половины всех пациентов служила именно дизурия. Среди 288 больных с отрицательной первичной биопсией ТУР простаты по поводу гиперплазии была выполнена в 32% наблюдений (n=92). В 10 наблюдениях в гистологическом материале выявлены раковые клетки и установлен диагноз: РПЖ Т1а или Т1b. Через год после трансуретральной резекции обследовано 62 больных (67%) с гистологическим диагнозом ДГПЖ. Рост ПСА наблюдался у 7 больных (12%), стабилизация у 14 (23%), снижение уровня ПСА у 40 (65%).

Наличие ПИН высокой степени заставляет предполагать наличие раковых клеток, необнаруженных при первичной биопсии, либо продолжение онкогенеза и формирование их в дальнейшем. Предполагая наличие онкологического процесса при наличии ряда факторов (ПИН высокой степени, прирост ПСА), мы имеем возможность применить более агрессивную тактику ведения этих пациентов — воздействие непосредственно на ткань предстательной железы, в частности HIFU-терапия.

С целью подтверждения данного предположения — тактики агрессивного воздействия на ткань предстательной железы при отрицательной первичной биопсии — приведем сравнительные характеристики групп больных РПЖ, выявленных при первичной (645 биопсий) и повторной  (72 биопсии) биопсиях.

Уровень ПСА в группе с первично выявленным раком был значительно выше 36,2±45,1 нг/мл (n=312) чем в группе с верифицированным раком после повторной биопсии 28,4±42,65 нг/мл (n=35) (р=0,022). Уровень ПСА в группе с положительными результатами повторных биопсий 28,4±42,65 нг/мл (n=35) был выше по сравнению с группой с отрицательными результатами повторной биопсии 13,3±10,4 нг/мл (n=37) (р=0,017). Скорость прироста ПСА в группе с повторными биопсиями (n=72) различалась в зависимости от верифицированного диагноза в дальнейшем. Для больных с верифицированным РПЖ при повторной биопсии прирост ПСА в течение 6 месяцев был выше (0,62 нг/мл, n=35), чем при отрицательных повторных биопсиях (0,43 нг/мл, n=37) (однако различия статистически недостоверны, p=0,057).

Сравнение больных с РПЖ, диагностированном при первичной и повторной биопсиях, представлено в табл. 6.

Таблица 6. Сравнения групп больных РПЖ, диагностированным при первичной и повторной биопсиях.

Сравниваемый признак

Первичная биопсия (n=312)

Повторная биопсия (n=35)

Достоверность различий (по методу Манна-Уитни)

Возраст

67,6±7,4

67,9±6,5

p=0,32

ПСА, нг\мл

36,2±45,1

28,4±42,65

Р=0,022

Объем железы

51,7±33,6

44,9±27

p=0,01

Стадия РПЖ

T1 — 53 (13,8%)

T1 — 8 (22,8%)

p=0,044

T2 — 135 (43,3%

T2 — 15 (42,8%)

p=0,73

T3 — 91 (29,1%)

T3 — 9 (25,7)

p=0,06 (есть тенденция)

T4 — 43 (13,8%)

T4 — 3 (8,7%)

p=0,036

Градация по Глисону

G1 74 (23%)

G1 14 (40%)

p=0,022

G2 — 180 (55,9%)

G2 — 17 (48,6%)

p=0,049

G3 68 (21,1%)

G3 4 (11,4%)

p=0,037

Таким образом, рак, выявленный при первичной биопсии, более агрессивен и требует более активной тактики лечения. Но, даже если при первичной биопсии мелкие фокусы РПЖ не были диагностированы, то они имеют менее агрессивный характер на данный момент времени. С учетом этого риск как лимфогенного, так гематогенного метастазирования крайне низок. Это не только не исключает, а наоборот подтверждает целесообразность проведения локального воздействия на предстательную железу как с целью лечения уже имеющихся фокусов рака, так и с целью профилактического воздействия на предраковый эпителий железы. В настоящее время в клинике проведено лечение 8 пациентов с отрицательной первичной биопсией, но диагностированной ПИН высокой степени. Период наблюдения составил от 2 до 8 месяцев.

Накопление полученного опыта позволит более четко формировать показания к выполнению ТУР + HIFU при ПИН высокой степени, но в настоящее время нами предлагаются следующие показания:

  • отрицательные результаты первичнаой биопсии;
  • наличие ПИН высокой степени в большинстве биоптатов;
  • рост ПСА (более 1 нг/мл в год);
  • пожилой возраст пациента;
  • выраженные нарушения мочеиспускания (качество жизни 5–6) при отсутствии эффекта от консервативной терапии ДГПЖ.

Нами был разработан алгоритм ведения больных с отрицательными результатами первичной биопсии, где учитываются не только факторы риска развития РПЖ (ПСА, прирост ПСА, ПИН высокой степнеи), но и нарушение мочеиспускания, данные МРТ, а также формулируются показания  к выполнению трансуретральной резекции предстательной железы, HIFU-терапии и витаминопрофилактики (рис. 8). На наш взгляд, трудно установить одинаковые рекомендации для всех пациентов; конечно, в каждом конкретном случае вопрос должен решаться индивидуально, на основании совокупной оценки комплекса признаков.

Рисунок 8. Алгоритм ведения больных с отрицательным результатом первичной биопсии

Стадирование РПЖ и определение групп риска

После верификации диагноза РПЖ требуется установления стадии болезни, особенно локальной распространенности процесса (Т2–Т3), поскольку именно этот критерий является краеугольным для выбора метода лечения. Для разработки оптимального подхода к диагностике и определению стадии РПЖ все диагностические методы (ПРИ, ТРУЗИ, МРТ) были проанализированы на предмет диагностической ценности.

При ПРИ ни увеличение, ни уплотнение, ни даже сочетание вышеуказанных признаков не обладают высокой чувствительностью и специфичностью; соответственно метод имеет низкую диагностическую ценность в определении локализованного характера поражения (табл. 7).

Таблица 7. Диагностические возможности ПРИ в стадировании РПЖ

Признак

Чувствительность, %

Специфичность, %

ПЦПР

ПЦОР

Увеличение и/или уплотнение

57

43,75

0,5

0,5

Увеличение

6,1

55,3

0,6

0,1

Уплотнение

51,1

68,4

0,7

0,4

Следует отметить, что, несмотря на низкие диагностические возможности ПРИ, данная методика должна выполняться в обязательном порядке всем больным. Особенное значение метод приобретает при нормальных цифрах ПСА и дает полезные дополнительные данные не только для выявления, но и для стадирования ракового процесса.

При ТРУЗИ неровность контуров железы и поражение семенных пузырьков имеют очень высокую специфичность (более 95%), что позволяет с высокой вероятностью говорить о распространенности РПЖ при наличии этих изменений. Именно эти показатели имеют наибольшее значение в определении местнораспространенного процесса. При этом, однако, ТРУЗИ имеет сравнительно невысокую чувствительность, вследствие чего значительное число случаев экстракапсулярного роста может быть пропущено (табл. 8).

Таблица 8. Диагностические возможности ТРУЗИ в стадировании РПЖ

Признак

Чувствительность, %

Специфичность, %

ПЦПР

ПЦОР

Неровность контуров предстательной железы и/или узловое образование и/или поражение семенных пузырьков

65,8

57

0,7

0,5

Неровность контуров предстательной железы

17,4

97,5

0,9

0,2

Узловое образование

60,1

57,7

0,7

0,45

Поражение семенных пузырьков

30,5

100

0,9

0,3

Для уточнения информативности МРТ в определении стадии рака в группах различного риска нами был проведен подгрупповой анализ (табл. 9), исходя из данных гистологического исследования препаратов, полученных при радикальной простатэктомии.

Таблица 9. Диагностические возможности эндоректальной МРТ в выявлении экстракапсулярного прорастания в зависимости от групп риска

Число больных

Чувствительность, %

Специфичность, %

ПЦПР

ПЦОР

Низкий риск

15

93,3

0,86

Умеренный риск

28

66,6

96

0,86

0,86

Высокий риск

20

80

92

0,92

0,79

Общее

63

72,4

95

0,9

0,84

В нашем исследовании МРТ (оценка экстракапсулярного роста) имеет умеренную чувствительность (72%, экстракапсулярный рост при МРТ был выявлен у 18 из 25 пациентов по сравнению с радикальной простатэктомией) и высокую специфичность (92,5%, у 3 пациентов [по одному в группах низкого, умеренного и высокого риска] из 40 результаты МРТ оказались ложноположительными, то есть положительных экстракапсулярный рост по данным МРТ не был подтвержден при радикальной простатэктомии), что означает для клинической практики следующее: при обнаружении на МРТ признаков местнораспространенного рака, наличие данного заболевания весьма вероятно. Отрицательный результат не позволяет исключить отсутствия более распространенных форм. Таким образом, МРТ полезна для практикующего врача как своим положительным, так и отрицательным результатом.

Мы считаем, что МРТ нецелесообразно проводить при низком риске; в случае же умеренного или высокого риска МРТ с высокой чувствительностью позволяет диагностировать опухоль. Это обусловлено тем, что в группе низкого риска частота экстракапсулярного роста невысока (ни у одного из 15 пациентов по нашим данным), а чувствительность МРТ при этом недостаточна (хотя нам ее оценить не удалось, так как случаев экстракапсулярной экстензии РПЖ в группе низкого риска не было), в то время как в группах умеренного и высокого риска этот визуализационный метод позволяет выявить большинство случаев экстракапсуляртного прорастания (чувствительность — 66,6% и 80%, соответственно). Конечно же, при анализе большего наблюдений пациентов из группы низкого риска чувствительность станет больше 0, однако, скорее всего, целесообразность широкого применения МРТ в данной группе пациентов нам представляется сомнительной. Специфичность метода оказалось весьма высокой во всех группах риска, однако даже относительно высокая специфичность в группе низкого риска в связи с редкостью экстракапсулярного роста в данной полуляции пациентов приводит к тому, что большая часть случаев экстракапсулярного роста по данным МРТ в дальнейшем не будет подтверждена (ложноположительные результаты), при этом дальнейшее обследование и лечение данных больных будет избыточным (ориентированным на завышенную стадию).

Высокая специфичность определяет необходимость использования МРТ у пациентов среднего и высокого риска для дифференциации стадий локальной распространенности Т2 или Т3 и, соответственно, определения показаний к методу лечения. Результаты анализа принятия решений убедительно доказывают необходимость назначения МРТ пациентам, имеющим ПСА >10 нг/мл, степень дифференцировки опухоли по Глисону >6 или стадию Т3 по данным ПРИ.

С учетом вышесказанного, целесообразно первоначально определять степень онкологического риска, используя уровень предоперационного ПСА, путем установления клинической стадии (по данным ПРИ, ТРУЗИ) и градация опухоли по Глисону. Если по результатам проведенного обследования больной относится к группе низкого онкологического риска, то дальнейшее обследование опухолевой распространенности нецелесообразно. В случае выявления высокого и умеренного онкологического риска, когда нельзя исключить стадию Т3 процесса или поражение лимфатических узлов, следует использовать эндоректальную МРТ либо МРТ с высокой напряженностью магнитного поля с контрастированием (рис. 9).

Рисунок 9. Алгоритм обследования больных РПЖ в зависимости от стадии и степени онкологического риска

В нашем исследовании из 357 больных с морфологически доказанным раком, биопсия семенных пузырьков выполнялась у 25, поражение семенных пузырьков было обнаружено у 10 больных, при этом все 10 мужчин имели гипоэхогенные включения при ТРУЗИ. Средний возраст больных в данной группе составил 65,7±6,05 лет (нет отличий от общей выборки); медиана ПСА среди лиц с поражением семенных пузырьков составила 45±41 нг/мл, что существенно выше по сравнению с группой без поражения семенных пузырьков 11,4±35,4 нг/мл (различия по методу Манна–Уитни=0,003). По 5 пациентов с поражением семенных пузырьков по данным биопсии имели стадии T3b и Т4. Чувствительность и специфичность биопсии и МРТ в выявлении инвазии семенных пузырьков составили 60% и 100% и 55% и 100%, соответствнно.

Факторы неблагоприятного прогноза РПЖ

В основе оптимального выбора лечебного вмешательства зачастую лежит именно знание о прогнозе заболевания. Нами был проведен анализ факторов неблагоприятного прогноза для последующих расчетов отдаленных исходов рака предстательной железы и выбора возможного лечения. Расчет связи между тем или иным фактором и неблагоприятным исходом производился по методу Пирсона. Сначала выполнялся монофакторный анализ, затем многофакторный (табл. 10).

Таблица 10. Анализ факторов неблагоприятного исхода у больных РПЖ

Фактор

Уровень достоверности, p

ТРУЗИ-признаки неровности контуров предстательной железы

0,0001

Уровень ПСА

0,0001*

Возраст

0,000148*

МРТ-признаки экстрапростатического роста

0,000476*

Данные по шкале Глисона

0,003896

Пальпирование подозрительного участка при ПРИ

0,02123

* Подтверждены многофакторным анализом

Наиболее достоверными факторами неблагоприятного прогноза оказались уровень ПСА и наличие неровностей контуров предстательной железы при ТРУЗИ предстательной железы, что является более неблагоприятным фактором, чем наличие экстракапсулярного роста выявляемого при МРТ. Вышесказанное можно трактовать следующим образом: в силу своей более низкой чувствительности ТРУЗИ пропускает ряд больных РПЖ (из-за более высокого количества ложноотрицательных результатов) с незначительным экстракапсулярным ростом; таким образом, выявленные при помощи ТРУЗИ формы рака имеют большую экстракапсулярную инвазию и, следовательно, более сильную корреляцию с летальными исходами по сравнению с более чувствительным методом МРТ, который может диагностировать более ранние формы экстракапсулярной инвазии.

На основании сочетания данных неблагоприятного прогноза для нашей выборки больных с локализованной и местнораспространенной формами заболевания была создана математическая модель, которая учитывает возраст, уровень ПСА, градацию Глисона и наличие/отсутствие неровностей контуров железы при МРТ и позволяет ориентировочно подсчитать вероятность возникновения летального исхода в ближайшие 5 лет от верификации опухоли (рис. 10). Следует особо подчеркнуть, что разработанная модель рассчитывает не выживаемость, а производит оценку вероятности летального исхода.

Рисунок 10. Математическая модель расчета вероятности летального исхода

Лечение локализованного и местнораспространенного РПЖ

Из 357 больных с РПЖ подробный анализ выживаемости и в зависимости от метода лечения был проведен у 255 пациентов с локализованным и местнораспроcтраненными формами рака (табл. 11).

Выполнен анализ осложнение при каждом из методов лечения (табл. 12). Наиболее частыми побочными эффектами лечения были эректильная дисфункция, недержание, интраоперационные осложнения при радикальной простатэктомии, острые проктит и цистит при лучевой терапии, а также отдаленные осложнения — структуры уретры.

Таблица 11. Распределение больных локализованным и местнораспространенным РПЖ по группам лечения (n=255)

РПЭ

HIFU-терапия

Гормональная терапия

Орхид-эктомия

Наблюдение

Лучевая терапия

Комбинированная терапия

Всего

Низкий риск

17

17

0

0

9

2

0

45

Умеренный риск

30

22

9

4

8

5

1

79

Высокий риск

21

11

15

6

0

2

1

56

Местнораспро-страненный рак

16

5

30

16

0

4

4

75

Всего вмешательств

84

55

54

26

17

13

6

Таблица 12. Осложнения терапии по группам лечения

РПЭ (n=84)

HIFU-терапия (n=55)

Лучевая терапия (n=13)

Гормональная терапия (n=54)

Орхидэктомия (n=26)

Кровотечение

9,5%

Травмы прямой кишки

3,8%

Недержание мочи

19%

13%

Стриктуры уретры

16%

15%

7,7%

Лимфоцеле

3,5%

Несостоятельность везико-уретрального анастомоза

6%

Острая задержка мочи

6%

Промежностные боли

3,5%

Эректильная дисфункция

98%

37,5%

87%

96%

Острый цистит

30,7%

Острый проктит

20,3%

Приливы

52%

61,5%

Летальный исход за период наблюдения отмечался у 49 больных (13,7% от общей выборки пациентов с РПЖ), среди которых 36 больных страдали распространенным раком, 6 больных — местнораспространненым раком, 7 больных — локализованной формой рака. Таким образом, из 255 больных с локализованным и местнораспространенным раком умерло 13 больных (5%). Причина смерти в 61% случаев (n=8) послужило прогрессирование злокачественной опухоли; в 39% (n=5) причиной смерти явились сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда (n=2), инсульт (n=2), хроническая сердечная недостаточность (n=1). Интраоперационные летальные исходы отсутствовали.

В группу динамического наблюдения было включено 17 больных с низким и умеренным риском. Несмотря на отягощенный соматический профиль, был отмечен только один летальный исход (табл. 13). Мы считаем, что больным низкого онкологического риска и тяжелым соматическим фоном возможно рекомендовать динамическое наблюдение.

Таблица 13. Выживаемость больных РПЖ при динамическом наблюдении (n=17)

5-летняя выживаемость

Общая

Опухоль специфичная

Безрецидивная

Низкий риск, n=9

100%

100%

Умеренный риск, n=8

85%

85%

Высокий риск, n=0

Местнораспространенный, n=0

Нами было выполнено 84 радикальных простатэктомии. Общая и опухольспецифичная выживаемость оказалась существенно выше у больных с локализованным РПЖ по сравнению с местно-распространенным (табл. 14). Больным с локальными формами низкого и умеренного онкологического риска следует отдать предпочтение проведению радикальной простатэктомии.

Таблица 14. Выживаемость больных РПЖ после РПЭ (n=84)

5-летняя выживаемость

Общая

Опухоль специфичная

Безрецидивная

Низкий риск, n=17

100%

100%

71%

Умеренный риск, n=30

100%

100%

67%

Высокий риск, n=21

81%

95%

64%

Местнораспространенный, n=16

86%

86%

59%

Следует отметить, что при наложении дополнительного седьмого шва при радикальной простатэктомии средняя длительность стояния дренажей достоверно меньше, чем при наложении шести швов (2±0,45 и 3±0,73 суток, соответственно; р = 0,037, метод Манна-Уитни).

Метод HIFU-терапии использовался нами с 2003 года; было пролечено 50 больных с локализованными стадиями и 5 больных с местнораспространенным вариантом. В связи с этим мы оценивали лишь 3-летнюю выживаемость (табл. 15). Высокие показатели общей и опухоль специфичной выживаемости наблюдались при лечении HIFU во всех в группах локализованного рака. К 100% показателям 3-летней выживаемости в группе местнораспространенного рака мы относимся скептически в связи с малым количеством наблюдений, наш скепсис косвенно подтверждается низкими показателями безрецидивной (биохимической) выживаемости — 55%. HIFU-терапия может использоваться в качестве альтернативы радикальной простатэктомии при локализованных формах РПЖ, в особенности среди тех пациентов, которые негативно настроены к радикальной простатэктомии.

Таблица 15. Выживаемость больных РПЖ после HIFU-терапии (n=55)

3-летняя выживаемость

Общая

Опухоль специфичная

Безрецидивная

Низкий риск, n=17

100%

100%

73%

Умеренный риск, n=22

100%

100%

65%

Высокий риск, n=11

93%

93%

59%

Местнораспространенный, n=5

100%

100%

55%

Гормональная терапия проводилась только в группах умеренного и высокого риска (небольшое число наблюдений), а преимущественно — при местнораспространенном РПЖ (табл. 16). Больным с местнораспространенными формами РПЖ и непротяженной инвазией при сохранном соматическом фоне возможно выполнение РПЭ при обязательной адъювантной терапии, однако большинству больных показана гормональная терапия, даже несмотря на сравнительно низкие показатели общей и опухольспецифичной выживаемости.

Таблица 16. Выживаемость больных РПЖ после гормональной терапии (n=54)

5-летняя выживаемость

Общая

Опухоль специфичная

Низкий риск, n=0

Умеренный риск, n=9

100%

100%

Высокий риск, n=15

89%

89%

Местнораспространенный, n=30

71%

77%

После кастрации наилучшие показатели общей выживаемости наблюдались при умеренном риске, а наихудшие при местнораспространенном процессе (табл. 17).

Таблица 17. Выживаемость больных РПЖ после орхидэктомии (n=26)

5-летняя выживаемость

Общая

Опухоль специфичная

Низкий риск, n=0

Умеренный риск, n=4

100%

100%

Высокий риск, n=6

65%

65%

Местнораспространенный, n=16

42%

71%

Группы лучевой и комбинированной терапии были слишком малы для составления определенного заключения.

Заключение

С учетом всего вышеизложенного нам хотелось бы подвести итоги и предложить следующие подходы к выбору лечения в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

  • Больным низкого онкологического риска с гистологически подтвержденными после трансуретральной резекции РПЖ со стадией Т1а или Т1b и тяжелым соматическим фоном возможно рекомендовать динамическое наблюдение.
  • Больным с локальными формами низкого (Т1с или Т2а) и умеренного онкологического риска следует отдать предпочтение проведению радикальной простатэктомии. В качестве альтернативных методов возможно обсуждение HIFU-терапии или лучевой терапии в группе лиц, отказывающихся от оперативного вмешательства или имеющих к ней противопоказания.
  • Больным с локальными формами высокого онкологического риска радикальная простатэктомия предпочтительнее с позиции более высоких показателей выживаемости, к альтернативе вышеупомянутого лечения можно отнести HIFU-терапию, в особенности среди тех пациентов, которые негативно настроены к радикальной простатэктомии. Лучевая или гормональная терапия могут обсуждаться у больных, имеющих противопоказания к проведению HIFU-терапии, однако в силу небольшого числа пациентов, пролеченных с помощью лучевой (n=2) и гормональной (n=3) терапии мы не можем предоставить объективные данные.
  • Больным с местнораспространенными формами РПЖ мы рекомендуем РПЭ, однако большинству больных показана гормональная терапия. К сожалению, в силу незначительного числа пролеченных больных данной формой рака предстательной железы с помощью HIFU-терапии (n=5) или лучевой терапии (n=4) нам трудно дать объективные рекомендации по применению данных методов лечения.

Выбор метода лечения при локализованном и местнораспространенном РПЖ должен происходить индивидуально с учетом соматического статуса больного, данных объективного обследования с определением степени онкологического риска, принимая риск возможных осложнений и обязательно — мнение пациента.

Выводы

1. Выявляемость РПЖ при первичной биопсии составляет 48,3%, при повторной — 48,6%. При первичной биопсии ПИН высокой степени встречается в 38,1% наблюдений, однако при повторной уже в 73,6%, что свидетельствует о предраковом характере данного состояния эпителия. РПЖ при первичной биопсии более агрессивен, чем при повторной.

2. Частота выявления РПЖ у пациентов с ПИН ВС, получавших в течение 6 месяцев комплексный антиоксидантный/фитоэстрогенный препарат достоверно ниже, чем у пациентов, которые находились только под  динамическим наблюдением (20% против 43% соответственно).

3. При отрицательной первичной биопсии и сохраняющемся высоком риске развития РПЖ (прирост ПСА, данные ТРУЗИ и ПРИ) целесообразно предварительное использование эндоректальной МРТ в планировании прицельной полифокальной биопсии простаты.

4.  Сочетание факторов: отрицательная первичная биопсия, наличие ПИН высокой степени в большинстве биоптатов, прирост ПСА (более 1 нг/мл в год), пожилой возраст пациента, выраженные нарушения мочеиспускания является показанием для выполнения лечебно-диагностического вмешательства — трансуретральной резекции и HIFU-терапии 

5. Чувствительность и специфичность методов в стадировании (Т2–Т3) РПЖ составляет для пальцевого ректального исследования 57% и 43,75%, для трансректального ультразвукового исследования 65,8% и 57%, эндоректальной магнитно-резонансной  томографии 72,4% и 95%, соответственно.

6. Распределение больных локализованным РПЖ на прогностические подгруппы (степени онкологического риска) позволяет персонифицировать подход к обследованию и выбору метода лечения.

7. В группах умеренного или высокого онкологического риска целесообразно включение в план обследования динамической МРТ органов малого таза, в связи с ее высокой  чувствительностью (66,6% и 80%) и специфичностью (96% и 92%) в стадировании онкопроцесса. При низком онкологическом риске МРТ малого таза целесообразно использовать только для планирования радикальной простатэкомии. Остеосцинтиграфия целесообразна у больных с умеренным и высоким онкологическим риском.

8. По данным монофакторного анализа факторами неблагоприятного прогноза РПЖ являются: ТРУЗИ-признаки неровности контуров предстательной железы (р=0,0001), уровень ПСА (р=0,0001), возраст (р=0,000148), МРТ-признаки экстрапростатического роста (р=0,000476), данные по шкале Глисона (р=0,003896), пальпирование подозрительного участка при ПРИ (р=0,02123). При многофакторном анализе достоверность подтверждена для уровня ПСА (р=0,0001), возраста (р=0,006), МРТ-признаков экстрапростатического роста (р=0,01).

8. HIFU-терапия показана больным локализованным РПЖ низкого и умеренного онкологического риска при наличии противопоказаний к РПЭ, и обеспечивает трехлетнюю выживаемость: общую — 100% и 100%, опухольспецифичную — 100% и 100%, безрецидивную — 73% и 65%, соответственно.

9. Радикальная простатэктомия показана больным локализованным и местнораспространенным РПЖ (Т3а) при сохранном соматическом статусе. При этом 5 летняя выживаемость в группах низкого, умеренного и высокого онкологического риска, а также местнораспространенном процессе составляет: общая — 100%, 100%, 81%, 86%, соответственно, опухольспецифичная — 100%, 100%, 95%, 86%, соответственно, безрецидивная — 71%, 67%, 64% и 59%, соответственно.

10. Наиболее частыми осложнениями после радикальной простатэктомии и HIFU-терапии являлись эректильная дисфункция (98% и 37,5%, соответственно), недержание мочи (19% и 13%, соответственно), стриктуры уретры (16% и 15%, соответственно), а также интраоперационные осложнения при радикальной простатэктомии — кровотечение 9,5%, травмы прямой кишки 3,8%.

Практические рекомендации

1. Алгоритм ведения больных с первичной отрицательной биопсией.

Отрицательные результаты первичной биопсии предстательной железы не должны расцениваться врачом как 100% основание к исключению РПЖ на момент обследования; более того наличие факторов риска развития рака предстательной железы у больного с первичной отрицательной биопсией требует тщательного динамического наблюдения в будущем для раннего выявления возникновения РПЖ.

Таким образом, больные с первичной отрицательной биопсией должны подвергаться динамическому наблюдению согласно предложенному алгоритму.

Каждые 3–6 месяцев больному определяется уровень ПСА, проводится ПРИ, ТРУЗИ. В случае обнаружения нескольких подозрительных факторов: нарастающая динамика роста ПСА, увеличение плотности предстательной железы при ПРИ, снижение отношения общий/свободный ПСА, подозрительные изменения при ТРУЗИ, пациент относится к группе повышенного риска выявления РПЖ. Больным из данной группы перед повторной биопсией показано выполнение эндоректальной МРТ, обязательно с динамическим контрастным усилением. Выявление очагов повышенной васкуляризации (накопление парамагнитного препарата) служит ориентиром для выполнения прицельной полифокальной биопсии предстательной железы.

В отсутствии роста ПСА (и при уровне ПСА менее 10 нг/мл), нормальных данных ТРУЗИ и ПРИ выполнение МРТ нецелесообразно из-за низкой специфичности метода.

При подозрении на наличие рака в передних отделах железы в сочетании с затруднением мочеиспускания наиболее целесообразным является выполнение лечебно-диагностической трансуретральной резекции предстательной железы.

2. Стратификация больных по степени онкологического риска.

Определение больного в ту или иную группу онкологического риска для прогнозирования неблагоприятных исходов ставит перед собой цель в определении дальнейшего дообследования и в выборе метода лечения. Наличие экстракапсулярного роста (по данным ПРИ, ТРУЗИ или МРТ), уровень ПСА, возраст, а также градация по Глисону напрямую связаны с неблагоприятным прогнозом. С учетом очевидного неблагоприятного прогноза при местнораспространенных (и тем более распространенных) формах рака основная проблема в прогнозировании болезни возникает именно у больных с локальными формами РПЖ. Большинство признаков неблагоприятного прогноза, выявленных в нашем исследовании, лежат в основе стратификации больных по Д’Амико (ПСА, стадия Т, градация по Глисону), в связи с чем мы рекомендуем всех больных РПЖ (локализованный вариант) определять в ту или иную группу онкологического риска, в зависимости от которого будет строиться дальнейший алгоритм определения стадии рака и выбор лечения (см. ниже).

3. Алгоритм определения стадии рака.

В первую очередь всем больным с диагнозом РПЖ следует определить степень онкологического риска, используя уровень предоперационного ПСА, путем установления клинической стадии (по данным ПРИ, ТРУЗИ) и результатам гистологического исследования (градация по Глисону). Если по результатам проведенного обследования больной относится к группе низкого онкологического риска и у него не планируется выполнение радикальной простатэктомии, дальнейшее обследование опухолевой распространенности нецелесообразно. В случае выявления умеренного или высокого онкологического риска, когда нельзя исключить Т3 стадию процесса или поражение лимфатических узлов, следует использовать эндоректальную МРТ либо МРТ с высокой напряженностью магнитного поля (более 1,5 тесла).

4. Рекомендации по использованию антиоксидантных препаратов.

На основании положительного опыта использования комбинированных витаминных препаратов и пищевых добавок, содержащих антиоксиданты у пациентов с ПИН высокой степени в отсутствие выявления РПЖ при первичной биопсии, а также безопасность и хорошую переносимость вышеупомянутых препаратов, мы рекомендуем применение комплексных антиоксидантов у данной группы больных.

Наличие изолированного ПИН высокой степени не является показанием для выполнения повторной биопсии; в отношении данных пациентов должна быть применена выжидательная тактика с динамическим наблюдением согласно вышеизложенному алгоритму. В качестве дополнительных настораживающих прогностических факторов следует относить возраст пациента старше 75 лет.

5. Прогнозирование летального исхода в ближайшие 5 лет от прогрессирования опухоли в группе локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы.

На основании сочетания данных неблагоприятного прогноза для нашей выборки больных с локализованной, местнораспространенной формой была создана математическая модель, которая на основании возраста, уровня ПСА, градации Глисона и наличия/отсутствия неровностей контуров железы при ТРУЗИ позволяет ориентировочно подсчитать вероятность возникновения летального исхода в ближайшие 5 лет от прогрессирования опухоли.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Рапопорт Л.М., Винаров А.З., Синицын В.Е., Григорьев Н.А., Безруков Е.А.. Трудности интерпретации магнитно-резонасной простатовезикулографии в диагностике рака простаты Материалы Х Российского съезда урологов., 2002 г, стр.415.
  2. Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Винаров А.З., Григорьев Н.А., Цариченко Д.Г., Безруков Е.А. Магнитно-резонансная томография при планировании трансуретральной аденомэктомии Материалы Х Российского съезда урологов., 2002 г, стр.70-71.
  3. Аляев Ю.Г., Терновой С.К., Рапопорт Л.М., Синицын В.Е., Григорьев Н.А, Безруков Е.А., Белышева Е.С.. Роль динамической магнитно-резонансной простатовезикулографии в диагностике рака предстательной железы. Материалы Х Российского съезда урологов., 2002 г, стр.389.
  4. Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М., Винаров А.З., Безруков Е.А. Неоадъювантная гормонотерапия как подготовка к радикальной простатэктомии Материалы Х Российского съезда урологов., 2002 г, стр.396.
  5. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Григорьев Н.А., Безруков Е.А.. Динамическая магнитно-резонансная простатовезикулография в диагностике локализованных стадий рака простаты. Материалы региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 19-20 сентября 2002 года). Стр. 12-13.
  6. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов А.В., Безруков Е.А.. Сравнительная оценка ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии при заболеваниях предстательной железы  Материалы научно-практической конференции “Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы” (Москва, 3 октября 2002 г.) Москва, 2002. Стр. 3- 4.
  7. Аляев Ю.Г., Винаров А.З.,Рапопорт Л.М.,Синицын В.Е., Безруков Е.А., Григорьев Н.А., Мазаев А.А. Место магнитно-резонансной томографии при обследовании больных раком простаты Материалы научно-практической конференции “Перспективы лучевой диагностики и лучевой терапии заболеваний предстательной железы”, 2002, стр. 4 - 6.
  8. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Рапопорт Л.М., Синицын В.Е., Безруков Е.А., Григорьев Н.А., Мазаев А.А.  Возможности динамической магнитно-резонансной простатовезикулографии при раке предстательной железы. «Здравоохранение Башкортостана», специальный выпуск №3, 2003. Стр. 74 – 77.
  9. Головченко К.В., Безруков Е.А., Коваленко Н.А., Лесничук С.Н., Северин С.Е., Зезеров Е.Г., Глухов А.И., Северин Е.С., Винаров А.З.. Теломеразная активность при раке простаты. «Здравоохранение Башкортостана», специальный выпуск №3, 2003. Стр. 85 – 89.
  10. Е.А.Безруков Синицын В.Е., Григорьев Н.А., Мазаев А.А.). Возможности магнитно-резонансной томографии в изучении хирургической анатомии малого таза у мужчин «Здравоохранение Башкортостана», специальный выпуск №3, 2003. Стр. 139 – 141.
  11. Aliaev U.G., Vinarov A.Z., Rapoport L.M., Grigorev N.A., Bezrukov E.A., Polyakovski K.A.. The Use Dynamic Contrast-Enhanced MRI to Access the Efficacy of Neoadjuvant Hormonotherapy of Prostate Cancer. 8th Mediterranean Congress Urology. 2003, р.176.
  12. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Бутнару Д.В..Применение иммуносцинтиграфии в диагностике рака простаты. Андрология и генитальная хирургия, N3, 2004, стр.37 – 42.
  13. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е. Ультразвуковая дифференциальная диагностика рака простаты и простатита  Материалы пленума правления Российского общества урологов, 2004, стр. 111 – 112.
  14. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов А.В., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Крупинов Г.Е. Особенности ведения больных раком простаты в сочетании с хроническим простатитом после трансректальной высокоинтенсивной ультразвуковой аблации простаты (HIFU) Материалы пленума правления Российского общества урологов, 2004, стр. 112 – 113.
  15. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е.,Чалый М.Е, Безруков Е.А.. HIFU в лечении локализованного рака простаты у больных тяжелым интеркуррентным фоном Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, 2-4 декабря 2004 года, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004, стр. 23 – 24.
  16. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука HIFU  в лечении рака предстательной железы Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, 2-4 декабря 2004 года, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004, стр. 43 – 45.
  17. Безруков Е.А., Винаров А.З., Бутнару Д.В.. Методы анестезии при трансректальной биопсии предстательной железы Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)», Москва, 2-4 декабря 2004 года, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004, стр. 25.
  18. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Винаров А.З., Безруков Е.А., Амосов А.В., Крупинов Г.Е.. Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака простаты Материалы первого всероссийского научного форума «инновационные технологии медицины XXI века» Москва, 12-15 апреля 2005г., стр. 19 – 21.
  19. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Амосов А.В., Безруков Е.А., Бутнару Д.В., Крупинов Г.Е.. Целесообразность и виды анестезии при трансректальной биопсии предстательной железы Журнал «Здравоохранение Башкортостана» 2005г. спец. выпуск №3, стр. 12-14.
  20. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Варшавский В.А., Амосов А.В., Безруков Е.А.,  Крупинов., Чалый М.Е.. Наш опыт применения трансректального высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU) в лечении рака предстательной железы Журнал «Здравоохранение Башкортостана» 2005г. спец. выпуск №3, стр. 196- 198.
  21. Аляев Ю.Г., Северин Е.С., Винаров А.З., Зезеров Е.Г., Спиричев В.Б., Амосов А.В., Бекетова Н.А., Переверзева О.Г., Безруков Е.А., Бутнару Д.В.. Витамины и кератиноиды как потенциальные химиопрофилактические агенты рака предстательной железы.). Журнал «Здравоохранение Башкортостана» 2005г. спец. выпуск №3, стр. 175 - 177.
  22. Alyaev J.G., Grigoryan V.A., Vinarov A.Z., Varshavskiy V.A., Bezrukov E.A., Amosov A.V., Chaly M.E. Transrectal high intensity focused ultrasound (hifu) application for prostate cancer: our experience 6th International Consultation on New Development in Prostate Cancer and prostate diseases. June 24-27, 2005, N 12, стр.8
  23. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е. Чалый М.Е Трансректальный высокоинтенсивный ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты.) Тезисы научных трудов международного конгресса по андрологии  24-26 мая 2006 года, Сочи, стр.71 -72.
  24. Рапопорт Л.М., Безруков Е.А., Бутнару Д.В.,  Шестиперов П.А Неоадъювантная гормонотерапия при раке простаты». Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» 2005 г., стр. 82 – 83.
  25. Харчилава Р.Р., Безруков Е.А., Цариченко Д.Г. Трансуретральная электрорезекция простаты под трансректальным ультразвуковым контролем и последующим трансректальным высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком у больных раком предстательной железы Т1-2 стадий. Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии МЗ и СР РФ Москва, 25 октября 2005г, стр. 23 – 25.
  26. Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Варшавский В.А.  Трансректальный высокоинтенсивный ультразвук (HIFU) в лечении рака простаты Материалы научно-практической конференции «Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей»ФГУ Российский научный центр рентгенрадиологии МЗиСР РФ Москва, стр. 44 – 46.
  27. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е. Чалый М.Е.  Лечение локализованных и распространенных форм рака простаты методом HIFU Материалы I конгресса Российского общества онкоурологов, 4-5 октября 2006 г. Москва, стр 20-21.
  28. Alyaev U.G., Severin E., Spirichev V., Zezerov E.,  Vinarov A., Amosov A., Bezrukov E., Barashkov G., Beketova N., Pereverzeva O., Butnaru D., Shestiperov P.  Differences in serum concentrations of vitamins E, C, A, lycopene, carotenoids, macro- and micro-elements, products of lipid peroxidations in various prostate lesions (соавт. 21th Annual Congress of the European Association of Urology (April 5-8, 2006 – Paris, France). Book of abstracts, abstract №580.
  29. Зезеров Е.Г., Коваленко Н.А., Забежинская О.М., Лесничук С.А., Курынин Р.В., Асламазов Э.Г., Винаров А.З., Поляковский К.А., Бутнару Д.В., Безруков Е.А., Спиричев В.Б., Бекетова Н.А., Переверзева О.Г., Попова О.Н., Барашков Г.К., Зайцева Л.И.,. Глухов А.И, Белушкина Н.Н., Аляев Ю.Г. Изучение клинической ценности определения активности теломеразы, ДНК-плоидности, содержания в крови витаминов, микроэлементов и мРНК-продуцирующих клеток для диагностики простатической интраэпителиальной неоплазии, рака предстательной железы и его микрометастазов. Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии, 2005, №3, С. 44-54.
  30. Зезеров Е.Г., Северин Е.С., Аляев Ю.Г., Коваленко Н.А., Асламазов Э.Г., Винаров А.З., Лесничук С.А., Спиричев В.Б., Барашков Г.К., Безруков Е.А., Бутнару Д.В., Курынин Р.В.,  Забежинская О.М., Бекетова Н.А., Поляковский К.А.)Некоторые молекулярно-биологические маркеры рака предстательной железы (РПЖ) и простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН). Материалы 2-й международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 20-21 октября  2005 года). Москва, 2005 год,  С. 138-139.
  31. Бутнару Д.В., Безруков Е.А., Зезеров Е.Г., Бекетова Н.А., Винаров А.З., Спиричев В.Б., Переверзева О.Г., Аляев Ю.Г., Северин Е.С. Витамины и каротиноиды как потенциальные химиопрофилактические агенты рака предстательной железы. // Материалы конференции «Онкологическая урология: от научных исследований (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)». Москва, 2004, С. 52.
  32. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Рапопорт Л.М., Безруков Е.А.,  Бутнару Д.В.). Иммуносцинтиграфия рака предстательной железы. Урология, N 4, стр. 67 – 69, 2006.
  33. Бутнару Д.В., Безруков Е.А., Спиричев В., Зезеров Е.Г., Барашков Г., Бекетова Н., Переверзева О..)  Роль антиоксидантов и продуктов перекисного окисления липидов при заболеваниях предстательной железы. // Журнал Врач, N 6, С. 24 – 26,  2006.
  34. Безруков Е.А., Г.Е.Крупинов. Новое в диагностике и лечении рака предстательной железы.  Журнал Врач, N 6, С. 44 – 46,  2006.
  35. Аляев Ю.Г. Безруков Е.А. О стандартах оказания амбулаторно-поликлинической помощи при раке предстательной железы и мочевого пузыря. Журнал Врач, N 6, С. 79 – 80,  2006.
  36. Alyaev Y., Severin E., Spirichev V., Zezerov E, Vinarov A., Amosov A., Barashkov G., Beketova N., Pereverzeva O.,Bezrukov E., Butnaru E., Shestiperov/ Differences in serum concentrations of vitamin E, C, A, Lykopene, carotenoids, makro- and microelements, products of lipid peroxidation in various prostatae lesions. Annual EAU Congress (France, Paris, 5-8 April 2006) Eur.Urol.Suppl.abstr.580
  37. Alyaev Y., Vinarov A., Bezrukov E., Demidko Y., Butnaru E.Effect of zoledronic acid on bone metabolism in prostatae cancer (T3NxMo) patients on the androgen depruvation Annual EAU Congress (France, Paris, 5-8 April 2006) Eur.Urol.Suppl 5-2., absr. 731
  38. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А.,  Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология, N 2, с. 45 – 51, 2006.
  39. Ternovoy SK, Sinitsyn VE, Morozov SP, Bezrukov EA, Alyaev YuG Detection of extra-capsular extension of prostate cancer: usefulness of dynamic contrast-enhanced MRI// Book of abstracts of 13th European Symposium on Urogenital Radiology.- 2006.- P.190-191.
  40. Морозов С.П., Безруков Е.А., Синицын В.Е., Терновой С.К., Аляев Ю.Г. Роль предоперационной эндоректальной МР-томографии у пациентов с раком предстательной железы         //Материалы 5-й Российского научного форума «Мужское здоровье и долголетие» - Москва, 2007.-С.68.
  41. Морозов С.П. Безруков Е.А., Синицын В.Е., Терновой С.К., Аляев Ю.Г. Функциональная длина уретры по данным МР-томографии как предиктор степени недержания мочи после радикальной простатэктомии//Материалы 5-й Российского научного форума «Мужское здоровье и долголетие» - Москва, 2007.-С.69.
  42. Морозов С.П., Безруков Е.А., Синицын В.Е., Терновой С.К., Аляев Ю.Г. Возможности предоперационной МР-томографии у пациентов с раком предстательной железы// Материалы «Невского радиологического форума - 2007».-СПб., 2007.-С.324-325.
  43. Морозов С.П., Безруков Е.А., Синицын В.Е., Терновой С.К., Аляев Ю.Г. Важность определения функциональной длины уретры по данным МР-томографии как предиктора недержания мочи после радикальной простатэктомии// Материалы «Невского радиологического форума - 2007».-СПб., 2007.-С.326.
  44. Морозов С.П., Безруков Е.А., Синицын В.Е., Терновой С.К., Аляев Ю.Г. Целесообразность локального стадирования рака предстательной железы с помощью МР-томографии //Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов.-М., 2007.-С.236-237.
  45. Alyaev Y., Ternovoy S., Bezrukov E., Grigor'ev N., Sinitsyn V., Morozov S. FUNCTIONAL LENGTH OF MEMBRANOUS URETHRA AS A PREDICTOR OF URINARY INCONTINENCE AFTER RADICAL PROSTATECTOMY. Eur Urol Suppl 2007; Vol.6-No.2: 517
  46. Morozov S.P., Ternovoy S.K., Alyaev Yu.G., Sinitsyn V.E., Bezrukov E.A. MR-based assessment of membranous urethra as a predictor of urinary incontinence after radical prostatectomy// Joint meeting of ESMRMB-ISMRM, Berlin, 19-25 may 2007
  47. Аляев Ю.Г., Терновой С.К., Синицын В.Е., Григорьев Н.А., Безруков Е.А., Морозов С.П., Шестиперов П.А. Диагностические возможности эндоректальной магнитно-резонансной томографии в стадировании рака предстательной железы. Онкоурология, N3, стр.52 – 57, 2007.
  48. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Крупинов Г.Е., Демидко Ю.Л., Шестиперов П.А.  Качество жизни больных локализованным раком простаты. Журнал Врач, N 5, С. 34 – 36,  2007.
  49. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Мираходи М., Фиев Д.Н., Бутнару Д.В. Современные возможности эхолокациии локализованного рака предстательной железы. Журнал Врач. N 10, С. 82-84, 2007.
  50. Аляев Ю.Г., Б. А. Бутаева, А.З.Винаров, Безруков Е.А., Ю.Л.Демидко.  Нарушение костного метаболизма при местнораспространенном раке предстательной железы. Журнал Врач. N 10, С. 34-36, 2007.
  51. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Григорян В.А., Безруков Е.А., Амосов А.В., Чалый М.Е., Брук Ю.Ф. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук в лечении рака предстательной железы. Онкоурология. № 2. С. 42–51., 2007.
  52. Крупинов Г.Е.,  Григорян В.А., Безруков Е.А., Амосов А.В., Чалый М.Е., Брук Ю.В., Кобзев Д.С. Рак предстательной железы и высокоинтенсивный фокусированный ультразвук: трехлетний опыт применения. Журнал Врач,N 11,  стр. 60 – 63, 2007
  53. Аляев Ю.Г., Терновой С.К., Безруков Е.А., Морозов С.П. Рак предстательной железы: возможности магнитно-резонансной томогорафии. Журнал  Врач, N 11, стр. 70 – 73, 2007.
  54. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Демидко Ю.Л., Абутаева Б.Д., Безруков Е.А. Применение золедроновой кислоты для коррекци нарушений костного обмена при местнораспространенном раке простаты. Сборник трудов VII конференции молодых ученых медиков стран СНГ (Алмата, 10-11 мая 2007) Современные проблемы теоретической и клинической медицины. Алмата, Казахстан, стр. 220 -222.
  55. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Прогностическое значение выявления матриксных металлопротеиназ (ММП) 2 и 13 в биоптатах простаты методом иммуногистохимии. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007,  стр. 96 – 97.
  56. Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А., Харитонова М.В.. Выбор лечебной тактики при выявлении  простатической интраэпителиальной неоплазии в биоптатах предстательной железы. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр. 97 – 98.
  57. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов А.В., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С., Брук Ю.Ф.. Рак простаты и HIFU-терапия. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.98-99
  58. Аляев Ю.Г., Северин Е.С, Спиричев В.Б., Зезеров Е.Г., Винаров А.З., Амосов А.В., Барашков Г.К., Бекетова Н.А., Переверзева О.Г., Безруков Е.А., Бутнару Д.В..  Сывороточные уровни витаминов, каротиноидов, макро- и микроэлементов, продуктов перекисного окисления липидов при заболеваниях простаты. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.99 – 100.
  59. Амосов А.В., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Фиев Д.Н., Мирахорли М.. Возможности трансректального ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.102 – 103.
  60. Безруков Е.А., Терновой С.К., Морозов С.П., Беженар В.А.  МР – измерение длины мембранозного отдела уретры как прогностический фактор недержания мочи после радикальной простатэктомии. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.110 – 111.
  61. Крупинов Г.Е., Амосов А.В., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Кобзев Д.С.. Мониторинг больных раком простаты после высокоинтенсивной трансректальной эходопплерографии. Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр. 169 – 170.
  62. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А., Чалый М.Е. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU) в лечении больных раком простаты Материалы XI съезда урологов России (Москва, 6-8 ноября 2007г.), 2007, стр.257 – 264.
  63. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов А.В., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е., Рак простаты и HIFU-терапия. Урология, N 6, 2007, стр.32-38.

Список сокращений

HIFU-терапия (High Intensity Focused Ultrasound) — высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая аблация простаты

ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы

КТ — компьютерная томография

ММА — Московская медицинская академия

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПИН — простатическая интраэпителиальная неоплазия

ПРИ — пальцевое ректальное исследование

ПСА — простатический специфический антиген

РПЖ — рак предстательной железы

РПЭ – радикальная простатэктомия

ТРУЗИ — трансректальное ультразвуковое исследование

УЗИ — ультразвуковое исследование







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.