WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Вахитов Хаким Муратович

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ НЕОБСТРУКТИВНЫХ БРОНХИТАХ И ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЯХ У ДЕТЕЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.09 – «ПЕДИАТРИЯ»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования

«Казанский государственный медицинский университет» Росздрава

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Пикуза Ольга Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор Ослопов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Волгина Светлана Яковлевна

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович

Доктор медицинских наук, профессор Ботвиньев Олег Константинович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет Росздрава.

Защита состоится «___» ____________г. в ______часов на заседании Диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан  «_____»__________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

кандидат медицинских наук                                                 Тимофеева А.Г.

Общая характеристика работы



Актуальность проблемы

Проблема болезней органов дыхания приобрела во всем мире приоритетное научное и социальное значение, что мотивируется широкой распространенностью, особенно среди детского контингента. В структуре заболеваемости детей всех возрастных групп болезни органов дыхания занимают одно из ведущих мест, а их удельный вес достигает 68-72% (Ершов Ф.И., 2001; Баранов А.А. и соавт., 2008). Значительная их часть представлена бронхитами и пневмониями, имеющими как острое, так и рецидивирующее течение. По данным ряда авторов, на долю различных вариантов  бронхитов и пневмоний приходится более 40% всех заболеваний органов дыхания в детском возрасте. Часто болеющие респираторными заболеваниями дети заслуживают особого внимания, так как в дальнейшем у 30% из них формируются хронические воспалительные процессы. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени патология органов дыхания у детей остается сложной и многогранной проблемой и многие механизмы ее формирования полностью не раскрыты (Андрианова Е.Н. и соавт., 2009). В научных работах последних лет указывается на группы причинно-значимых факторов, ответственных за их развитие: инфекционных, экологических, ряд медико-биологических и социальных. Актуальной задачей современной педиатрии является изучение не только этиологических, но и целого каскада патогенетических механизмов, посредством которых реализуются эффекты воспалительного процесса, в том числе определяющие и иммунологические нарушения (Костина В.В.,  2002; Бойцова Е.В., 2003).

Сложность, многообразие, взаимозависимость патогенетических механизмов легочного воспаления обусловливают дальнейший поиск биомаркеров, определяющих развитие базовых реакций иммунного ответа и опосредующих метаболические нарушения. Взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях, осуществляют цитокины.  Важным механизмом развития бронхолегочного воспаления является нарушение взаимодействия  иммунной системы и липидного метаболизма, при этом липопротеиды оказывают регуляторные эффекты на иммунный ответ, метаболизм клеток системы иммунитета и неспецифическую устойчивость к патогенам (Gibson F.C. et al., 2004; Pussinen P.J. et al., 2005; Bakhshandeh S. et al., 2007).

Углубление представлений о взаимосвязи иммунных и метаболических нарушений при воспалительных заболеваниях легких у детей остается актуальной задачей современной педиатрии. Дальнейшее изучение клинических аспектов данной проблемы имеет и практическое значение, поскольку состояние интерлейкинового статуса и процессы липопероксидации могут во многом определять период и сроки выздоровления, а в дальнейшем  и восстановительный период при патологии органов дыхания у детей.

Мало изученным при воспалительной патологии вообще, и бронхолегочной системы у детей в частности,  остается состояние ион-транспортных систем клеточных мембран, изменение функции которых является чувствительным индикатором целого ряда заболеваний (Постнов Ю.В., 2000; Бутусова В.Н., 2007).

Интеграция исследований уровней цитокинов, параметров липидного обмена, процессов пероксидации, показателей трансмембранного ионотранспорта поможет расширить существующее представление об их важной роли в патогенезе развития бронхолегочных заболеваний в детском возрасте.

Остается актуальной проблема оптимизации подходов к лечению данных заболеваний, которая включала бы не только противовирусные, антибактериальные препараты, но и средства, повышающие резервы здоровья ребенка. В настоящее время накоплен определенный клинический опыт применения различных адаптогенов и метаболических корректоров, в том числе соединений янтарной и фумаровой кислот. Однако, полностью не раскрыто их влияние как на клиническую динамику, так и на развитие патогенетических механизмов бронхолегочного воспаления у детей. Кроме того, не разработаны четкие рекомендации по применению данных метаболитов в педиатрической практике.

Все вышеизложенное явилось обоснованием к проведению комплексных исследований для выяснения общих закономерностей метаболических нарушений, динамики уровня интерлейкинов и поиска маркеров данных изменений при патологии органов дыхания в детском возрасте с целью дальнейшей оптимизации лечебных и реабилитационных мероприятий.

Цель работы

Установить патогенетические особенности метаболических изменений, параметров цитокинового статуса и их маркеры при необструктивных бронхитах и внебольничных пневмониях у детей, обосновать и разработать  их коррекцию.

Задачи

  1. Исследовать в сравнительном аспекте показатели общих липидов,  общего холестерина, триглицеридов, холестерина в составе липопротеидов различной плотности  в динамике при необструктивных бронхитах и внебольничных пневмониях у детей.
  2. Оценить роль изменений провоспалительных интерлейкинов при необструктивных бронхитах и внебольничных пневмониях у детей и раскрыть особенности их связи с показателями липидного обмена и липопероксидации.
  3. Установить взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной защиты с уровнем цитокинов и состоянием липидного спектра  у детей с бронхолегочной патологией.
  4. Показать клинико-диагностическое значение состояния клеточных мембран по величинам скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита и определить пороговые величины данного показателя, при которых риск развития необструктивных бронхитов и внебольничных пневмоний у детей наиболее вероятен.
  5. На основании полученных результатов исследования и комплекса расширенных данных математической обработки дать интегральную оценку взаимовлияния скорости натрий-литиевого противотранспорта, параметров липидного обмена, активности процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и уровня интерлейкинов сыворотки крови  при бронхитах и пневмониях у детей.
  6. Обосновать целесообразность использования соединений янтарной и фумаровой кислот в комплексе лечебно-оздоровительных мероприятий у детей с пневмониями и бронхитами.
  7. Оценить эффективность метаболической коррекции соединениями янтарной и фумаровой кислот  по клинико-лабораторным показателям в динамике при необструктивных бронхитах и внебольничных пневмониях у детей в сравнительном аспекте с традиционными методами оздоровления.

Научная новизна

Впервые выявлено, что у детей при необструктивном бронхите, в отличие от пациентов с внебольничной пневмонией, сдвиги в показателях перекисного окисления и липидного спектра крови носили менее выраженный характер на фоне сбалансированного повышения уровней провоспалительных цитокинов.

Получены новые данные, что развитие внебольничной пневмонии у детей сопровождается не только повышением уровня провоспалительных интерлейкинов, но и существенными нарушениями в составе липопротеидов, в первую очередь, за счет повышения атерогенных фракций в сочетании с интенсивной активацией процессов перекисного окисления липидов.

В работе впервые выявлена прямая корреляция между ростом уровня интерлейкинов, дислипидемией, активацией процессов пероксидации в каскаде патогенетических механизмов у детей с внебольничной пневмонией и необструктивным бронхитом.

Впервые установлено, что для детей с внебольничными пневмониями характерны высокие величины скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита. При проведении квартильного анализа доказано, что показатели интерлейкинов не менялись в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта у детей исследуемых групп.

Обнаружена  прямая корреляция между величиной скорости натрий-литиевого противотранспорта, активностью процессов перекисного окисления липидов и показателями липидного спектра у 70% детей, больных пневмонией (в 4 квартиле распределения скорости натрий-литиевого противотранспорта).

Впервые установлен факт повышения уровня атерогенных фракций липидного спектра у детей, больных пневмонией, во втором квартиле на фоне низкой активности процессов пероксидации.

Научно обосновано назначение соединений янтарной и фумаровой кислот в отработанных дозах в комплексе лечебных и реабилитационных мероприятий у детей с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами. Выявлено положительное воздействие данных соединений на клиническую динамику, уровни интерлейкинов и показатели липопероксидации в исследуемых группах.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности соединений янтарной и фумаровой кислот у детей с бронхитами и пневмониями. Установлено более выраженное положительное влияние янтарной кислоты, по сравнению с фумаровой кислотой, на динамику изученных клинико-лабораторных показателей.

Практическая значимость

Результаты проведенного клинического исследования у детей с внебольничной пневмонией и необструктивным бронхитом позволяют оптимизировать диагностику и лечение данной патологии.

Установлена прямая корреляционная связь между характером воспалительного поражения бронхолегочной системы у детей и степенью выраженности изменений липидного спектра крови, процессов перекисного окисления липидов и показателей цитокинового профиля. Предложено использовать индекс атерогенности, показатели уровней провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-, интерлейкинов 1 и 8), малонового диальдегида в качестве дополнительных дифференциально-диагностических критериев воспалительного процесса в паренхиме легких.

Обоснована целесообразность определения величины скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита в качестве дополнительного критерия диагностики  и маркера метаболических нарушений при воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы у детей.

Выявлен однонаправленный характер распределения больных с различными клиническими вариантами бронхита и внебольничной пневмонии в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта. Динамическое исследование данного показателя позволило констатировать стабильность ее величины при данной патологии. У 70% детей, больных внебольничной пневмонией, скорость  натрий-литиевого противотранспорта превышала 260 mkM Li/л.кл./час, ввиду чего, возможно использовать данный показатель в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия.

Оптимизирована тактика лечения детей с необструктивными бронхитами и внебольничными пневмониями дополнительным назначением соединений янтарной и фумаровой кислот, что позволило сократить сроки выздоровления больных и объем применяемой антибактериальной терапии. Использование соединений янтарной и фумаровой кислот позволяет повысить резистентность организма детей и предупредить повторные эпизоды острой респираторной патологии. С позиции практической медицины доказана безопасность и эффективность использования соединений янтарной и фумаровой кислот для детей с бронхитами и пневмониями в предложенных дозах и их экономическая доступность.

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на I Форуме молодых ученых и специалистов Республики Татарстан, Казань 2001г., на Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003г., на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2004г., на I межрегиональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2004г., на XI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2006г., XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2007г., на IV межрегиональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2007г.,  на I Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье нации», Казань, 2008г., на V межрегиональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2008г.

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу детского стационара городской больницы № 18, детского отделения клиники Казанского государственного медицинского университета, детских терапевтических санаториев г. Казани и г. Зеленодольска Республики Татарстан, детского отделения Васильевской районной больницы Зеленодольского района Республики Татарстан. Теоретические положения и практические рекомендации включены в учебный процесс на кафедре  пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета, на кафедре госпитальной педиатрии с курсами поликлинической педиатрии и последипломного образования Казанского государственного медицинского университета по теме: «Современные аспекты заболеваний органов дыхания у детей». Подготовлены и изданы методические рекомендации для врачей «Практическое применение солей янтарной кислоты в педиатрии».

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. При внебольничных пневмониях у детей развивается состояние дислипидемии, проявляющееся в повышении уровней общих липидов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижении холестерина липопротеидов высокой плотности и росте индекса атерогенности.
  2. Степень проявления дислипидемии при пневмониях у детей находится в прямой зависимости от величины очага легочного поражения. Атерогенные сдвиги липидного профиля крови сохраняются и в периоде реконвалесценции.
  3. При необструктивных бронхитах у детей дислипидемические сдвиги проявляются достоверным повышением уровня общих липидов и холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности при умеренном снижении индекса атерогенности по сравнению с контролем.
  4. Уровни интерлейкинов 1, 8 и фактора некроза опухоли- в крови выше у детей с внебольничной пневмонией по сравнению с необструктивными бронхитами и находятся в прямой зависимости от величины очага инфильтрации в легких и степени атерогенных сдвигов липидного спектра.
  5. У 70% детей с пневмониями наблюдаются высокие скорости  натрий-литиевого противотранспорта. Максимально измененный липидный спектр присущ детям второго квартиля скорости натрий-литиевого противотранспорта (165-210 mkM Li/л.кл./час) и сопровождается снижением активности пероксидации.
  6. При проведении квартильного анализа установлено, что показатели интерлейкинов достоверно не менялись в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в исследуемых группах.
  7. Назначение соединений янтарной и фумаровой кислот детям с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами оказывает положительный эффект, проявляющийся в регрессии клинической симптоматики и нормализации показателей липопероксидации, уровня интерлейкинов.

       

Публикации

По результатам исследования опубликовано 45 научных работ, в том числе 8 в центральных рецензируемых журналах

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе

Личное участие автора выразилось в предложении основной идеи исследования, выработке методологии и методов его выполнения. Автором непосредственно проводился отбор пациентов для включения в исследование и разработка программы обследования. Автор принимал непосредственное участие в процессе клинических, лабораторных и функциональных исследований, а также произвел статистическую обработку и анализ всего клинического материала.

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базе детского стационара городской клинической больницы № 18 г. Казани, педиатрического отделения клиники Казанского государственного медицинского университета (КГМУ), на кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета КГМУ, на базе детского терапевтического санатория г. Зеленодольска Республики Татарстан, детского соматического санатория г. Казани, детского отделения Васильевской районной больницы Зеленодольского района Республики Татарстан.

Всего наблюдались 508 детей в возрасте от 5 до 18 лет (средний возраст составил 10,95±1,6 года), которые были разделены на 4 группы. В первой группе – 151 ребенок с различными вариантами внебольничной пневмонии. Вторая группа – 147 детей с острыми и рецидивирующими необструктивными бронхитами. Третью группу составили 102 ребенка, перенесшие бронхит и пневмонию за 3 и более месяцев до момента настоящего обследования. Критерием отбора детей в данную группу послужило то, что смена популяции эритроцитов происходит через 90-120 дней. Это позволяло интерпретировать результаты исследования скорости натрий-литиевого противотранспорта с позиции генетической обусловленности, так как популяция эритроцитов, подвергшаяся инфекционному воздействию, за эти сроки сменилась. 108 условно здоровых детей составили группу контроля (4 группа). Число мальчиков в общей численности обследованных составило 242 человека  (48%), а девочек – соответственно 266 человек  (52%). Исследованные группы по половозрастному составу идентичны.

Всем исследуемым больным проводились общепринятые клинико-инструментальные методы исследования, включающие в себя: сбор анамнестических данных по данным историй развития детей (форма №26); результатам анкетирования родителей по специально разработанной нами анкете и выписке из медицинской карты стационарного больного (форма 0031/у); оценку соматического статуса; исследование общего анализа крови (при поступлении и на момент клинического выздоровления); для определения степени интоксикации проводился расчет лейкоцитарного индекса интоксикации по формуле Я.Я. Кальф-Калифа. Инструментальные методы диагностики включали: рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографическое исследование, по показаниям ультразвуковое исследование сердца, почек, гепатобилиарной системы.

У наблюдавшихся детей проводилось исследование функции внешнего дыхания на аппарате АД-02М с последующей компьютерной обработкой полученных результатов. Дети, находившиеся на этапе стационарного лечения, ежедневно осматривались врачом-педиатром с регистрацией результатов осмотра в истории болезни ребенка, а также в специально составленной нами индивидуальной карте больного.  При необходимости ребенок консультировался специалистами: ЛОР-врачом, кардиологом, неврологом, аллергологом. Диагноз внебольничной пневмонии и необструктивного бронхита верифицирован. Алгоритм дифференциальной диагностики и дифференцированной терапии острого бронхита и внебольничной пневмонии представлен на рисунке 1.

Рис. 1 Дифференциальная диагностика и дифференцированная терапия острого бронхита и внебольничной пневмонии у детей

.

Характеристика детей, больных внебольничной пневмонией (1 группа). Нами наблюдался 151 ребенок с различными формами внебольничной пневмонии. С учетом современной классификации пневмонии, принятой в ноябре 1995г. проблемной комиссией по детской пульмонологии Министерства здравоохранения РФ, больные были распределены на 4 подгруппы в зависимости от морфологической формы острой пневмонии. Первую подгруппу  составили 75 детей с очаговой формой пневмонии, вторую – 32 ребенка с очагово-сливной,  третью – 18 пациентов с сегментарной и четвертую 26 детей с долевой формой воспалительного процесса в легочной ткани. Характеризуя данную группу, можно сказать, что входящий в нее контингент детей имел самый неблагоприятный преморбидный фон. Как показали анамнестические данные, у детей с очаговой или очагово-сливной формами пневмонии дебют развития воспалительного процесса изначально проявился в виде симптомов острого респираторного заболевания: насморк, боли в горле, кашель, подъем температуры тела, слабость, вялость. Из общего числа больных очаговой и очагово-сливной формами пневмонии 56% детей на ранних сроках заболевания (2-5 день) уже в амбулаторных условиях начали получать антибактериальную терапию. Стартовая антибактериальная терапия назначалась эмпирически.

Из назначаемых амбулаторно антибиотиков предпочтение отдавалось амоксициллину, реже использовались макропен, ампициллин, цефазолин, азитромицин и бисептол.  Около 7% пациентов в первые дни заболевания получали противовирусные препараты (анаферон, арбидол, свечи «Виферон»). У большинства детей (119 человек) данной группы на  4-5 день заболевания после короткого периода улучшения общего состояния вновь поднималась температура тела, изменялся характер кашля. Тем не менее, около 70% детей были госпитализированы на поздних сроках от начала заболевания 10±2,1 сутки (более высокий процент поздней госпитализации регистрировался в старшей возрастной группе).

Лейкоцитарный индекс интоксикации у детей с очаговой и очагово-сливной формами пневмонии составил в среднем 0,54±0,07, при этом при очаговой форме он был несколько ниже (0,52±0,06), а при очагово-сливной, напротив, выше (0,55±0,08). Лейкоцитарный индекс интоксикации составил при крупозной пневмонии 0,71±0,09, а при сегментарной 0,63±0,08. Максимально высокие абсолютные цифры ЛИИ при крупозной и несколько меньшие при сегментарной пневмонии закономерно отражают высокую степень выраженности бронхолегочного воспаления.

Из общего числа больных пневмонией легочные осложнения в виде рентгенологически верифицированного синпневмонического плеврита наблюдались у 11% пациентов, признаки дыхательной недостаточности у 23% детей. Внелегочные осложнения были представлены в виде кардиореспираторного (5%) и токсического синдромов (14%).





Характеристика детей с бронхитами (2 группа). В соответствии с поставленными задачами были обследованы 147 детей с острым необструктивным бронхитом, у 26 из которых бронхит имел рецидивирующее течение. У детей с острым бронхитом преморбидный фон был отягощен в 51% случаев. Лейкоцитарный индекс интоксикации у детей с острым и рецидивирующим бронхитом составил соответственно 0,42±0,05 и 0,39±0,06.  Клинические проявления пневмонии и острого бронхита в наших наблюдениях в большинстве случаев формировались из типичных для данных заболеваний признаков. Изменения в общем анализе крови, характерные для бактериального процесса и проявляющиеся лейкоцитозом с нейтрофильным, в т.ч. палочкоядерным сдвигом формулы влево, чаще наблюдались у детей больных пневмонией. Напротив, у детей 2 группы в большинстве случаев выявлялись изменения, типичные для инфекций вирусной этиологии (лейкопения на фоне лимфоцитоза), что не противоречит литературным данным о большей частоте бронхитов вирусной этиологии.

Характеристика детей 3 группы. Третью группу составили 102 ребенка, у которых последний эпизод бронхита и/или пневмонии был за 3 и более месяцев до момента исследования. Данная группа была разделена на 2 подгруппы: дети, перенесшие бронхит, и дети после перенесенной пневмонии.

Средняя частота острых респираторных заболеваний в анамнезе в данной группе составила  4,57± 0,21 в год. Из 69 детей, перенесших бронхит, каждый второй ребенок (59%) перенес один эпизод острого бронхита, 34% детей  перенесли воспаление бронхов двукратно, 7%  трехкратно. Среди 33 детей, которые перенесли рентгенологически подтвержденную пневмонию, у 13% детей пневмония отмечена дважды. Лейкоцитарный индекс интоксикации у детей 3 группы составлял в среднем 0,42±0,08.

Характеристика группы контроля. Группу контроля составили 108 условно здоровых детей, которые по совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных не имели признаков острых и обострения хронических заболеваний. Лейкоцитарный индекс интоксикации у здоровых детей составлял в среднем 0,39±0,05. 

Кроме того, во всех исследуемых группах были изучены следующие биохимические показатели крови: общий белок, глюкоза, сиаловые кислоты, С-реактивный белок, АЛаТ, АСаТ, общий билирубин с целью их сравнительного анализа и выявления возможной взаимосвязи с тяжестью проявлений бронхолегочной патологии (см. табл. 1).

Анализ средних значений полученных данных показал, что наиболее низкие значения общего белка и глюкозы крови были у детей с пневмониями, что можно объяснить тяжестью течения процесса и интоксикацией, сопровождающейся потерей белка (с мокротой, для пластических процессов) и интенсификацией расхода углеводов на энергетические затраты.

Таблица 1.

Некоторые биохимические показатели плазмы крови у детей исследуемых групп

  показатели

группы

Общий белок

г/л

Глюкоза

ммоль/л

Сиаловые кислоты у.е.

СРБ

мг/л

АЛаТ

U/l

АСаТ

U/l

Билирубин общий

мкмоль/литр

1 группа

71,4±2,1

3,74±0,6

280,4±16,1*

69,1±2,9*

9,9±1,9

11,9±1,3

14,8±1,2

2 группа

84,1± 3,3

3,91±0,5

194,9±12,1*

23,3±1,7*

17,2±1,8*

15,2±1,5*

18,6±1,2

3 группа

86,8±2,1

4,38±0,4

112,2±14,9

7,8±1,1

13,5±1,2

9,9±0,8

11,2±1,3

Контрольная группа

83,2±2,9

4,53±0,4

61,2±7,2

4,9±0,9

8,8±0,9

6,7±1,7

11,8±0,9

* р<0,05 при сравнении с контролем;

Наиболее высокие показатели СРБ и сиаловых кислот  в 1-й и во 2-й группах отражают активность воспалительного процесса при данной патологии, что подтверждает значение уровня СРБ как важного диагностического критерия при бронхолегочных заболеваниях. Колебания показателей АЛаТ, АСаТ и общего билирубина в исследуемых группах, возможно, связаны с выраженностью интоксикации и назначением антибактериальных препаратов.

Для реализации поставленных задач, наряду с общепринятым диагностическим стандартом лабораторных и инструментальных методов обследования при данной патологии, пациентам проводились следующие специальные исследования. Для изучения липидного состава сыворотки крови применялись унифицированные методы, которые включали определение ОЛ, ХС, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, с помощью диагностических наборов фирмы «Лахема», с последующим расчетом ИА. Активность ПОЛ в сыворотке крови оценивалась по уровню МДА, для определения антиоксидантной активности регистрировалась суммарная АОА и уровень ЦП в сыворотке крови. Функциональное состояние клеточных мембран оценивали по максимальной скорости НЛПТ в  мембране эритроцита по методу М. Canessa (1980), заключающемуся в измерении обмена внутриклеточного лития, в загруженных этим ионом клетках, на внеклеточный натрий из среды инкубации. Конечный результат представляли в микромолях Li на литр клеток (эритроцитов) в час (mkM Li /л.кл./час). Исследование проводилось в лаборатории клеточных мембран кафедры пропедевтики внутренних болезней и в лаборатории спектроскопии кафедры медицинской и биологической физики Казанского государственного медицинского университета.

Уровень интерлейкинов 1, 4, 8 и ФНО- в сыворотке крови определялся методом ИФА с помощью наборов фирмы «Вектор-БЕСТ». Чувствительность анализа менее 1 пг/мл.

Для обработки результатов исследований  использовался статистический пакет Statistica for Windows 6.0. (Stat soft). В работе применены методы вариационной статистики: вычисление средней арифметической и средней ошибки данной величины. Достоверность различий средних сравниваемых величин определялась по коэффициенту Стьюдента, различия считали достоверными при р<0,05. Кроме вычисления средних показателей, дисперсии среднего квадратичного отклонения, применен квартильный анализ распределения, корреляционный анализ (связь считалась сильной при абсолютном значении коэффициента корреляции r > 0,7; средней силы при r = 0,69–0,30; слабой – при r < 0,29), определялись ранговые непараметрические критерии Уилкоксона-Манна, критерий сопряженности признаков. Графические изображения результатов были сделаны с использованием программы Microsoft Excel 2002 из пакета Microsoft Office XP.

       

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование показателей липидного обмена и липопероксидации. Показатели общих липидов у детей 1 и 2 групп были максимально высокими, составляя соответственно 6,98±0,11г/л и 6,56±0,05г/л и достоверно превышая показатели в контрольной группе (5,81± 0,09г/л) (см. табл. 2).  Уровень общих липидов у детей в 3 группе также был выше, чем у детей в контрольной группе (6,42±0,07г/л), однако эти различия носили недостоверный характер. Уровень ХС был достоверно более высоким у детей, больных пневмонией (4,62±0,23 ммоль/л) по сравнению с контролем (4,08±0,04 ммоль/л, р<0,05). У детей 2 группы показатели ХС приближались по значению к показателю контрольной группы (4,11±0,15ммоль/л). У детей 3 группы уровень ХС составил в среднем 4,51±0,04 ммоль/л. Следует особо отметить, что средние значения содержания ХС в крови у детей, перенесших ранее пневмонию, были практически идентичными показателям детей больных острой пневмонией, тогда как у детей, больных бронхитом, уровень ХС (4,11±0,15ммоль/л) был несколько выше, чем у детей, перенесших бронхит (4,44±0,03 ммоль/л). Изменения уровней ОЛ и ХС в наших наблюдениях подтверждают возможность патогенетической связи между бронхолегочным воспалением и транспортными формами липидов, выявленную у взрослых пациентов (Каратаева Л.А. и соавт., 2008).

Таблица 2.

Уровень показателей липидного обмена у детей исследуемых групп

показатель

группы

ОЛ

г/л

ХС

ммоль/л

ТГ

ммоль/л

ХСЛПВП

ммоль /л

ХСЛПНП

ммоль/л

ХСЛПОНП

ммоль/л

ИА

1 группа n=151

6,98±0,11*

4,62±0,23*

1,13±0,08*

1,11±0,09

2,83±0,12*

0,57±0,09

3,17±0,11*

2 группа n =147

6,56±0,05*

4,11±0,15

1,04±0,05

1,69±0,09*

2,41±0,11*

0,43±0,03

1,44±0,09

3 группа n =102

6,42±0,07

4,51±0,04

1,47±0,08

1,61±0,03

2,28±0,12

0,69±0,02

1,82±0,15

Контроль n =108

5,81±0,09

4,08 ±0,04

1,50±0,07

1,30±0,06

1,92±0,09

0,70±0,03

2,14±0,12

* р<0,05 по сравнению с контролем

У детей, больных бронхитом и пневмонией, значения ТГ были несколько ниже по сравнению с контролем (см. табл.2). Относительно низкие значения ТГ при остром бронхолегочном процессе мы склонны объяснять высокой ролью ТГ как энергетического субстрата, который активно расходуется при патологических состояниях.

Максимальными значения ХСЛПВП были у детей 2 и 3 групп (1,69±0,09 ммоль/л и 1,61±0,03 ммоль/л соответственно), тогда как у детей контрольной группы данный показатель составил 1,3±0,06 мкмоль/л. Минимальным среднее значение ХСЛПВП было у детей больных пневмонией, что, возможно, объясняется участием ЛПВП в гомеостазе холестерина, на что есть указания в экспериментальных научных работах. В целом, показатели ОЛ, ХС, ТГ, ХСЛПВП не превышали общепринятые возрастные нормы, однако изменение данных показателей в исследуемых группах (1, 2 и 3) по сравнению с контролем дает достаточную информацию об относительной дислипидемии при острых воспалительных процессах (пневмонии и бронхиты) у детей.

Анализируя показатели ХСЛПНП можно отметить четкую тенденцию к росту от минимальных значений в контроле (1,92±0,09 ммоль/л) до средних во второй и третьей группах (2,41±0,18 и 2,28±0,1 ммоль/л соответственно). Максимально высокие величины значений ХСЛПНП были характерны для больных пневмонией и составили 2,83±0,12 ммоль/л, что достоверно превышало возрастную норму (р<0,05). Хорошо известно, что повышение уровня ХСЛПНП является не только фактором риска развития атеросклероза, но и индикатором метаболического неблагополучия. При исследовании данных показателей у больных с различными клиническими формами пневмонии (см. табл. 3) мы отметили, что ХСЛПНП при очаговой пневмонии составил 2,56±0,12 ммоль/л, а при долевой пневмонии он возрастал до 3,54±0,09 ммоль/л, достоверно превышая нормальные значения для возрастного коридора от 2 до 18 лет (2,2 ммоль/л). Таким образом, исследование основных показателей липидного спектра свидетельствует о прямой связи нарушений липидного обмена со степенью выраженности воспаления легочной ткани.

Таблица 3.

Уровень показателей липидного обмена у детей при различных клинических формах пневмонии

  показатель

группы

ОЛ

г/л

ХС

ммоль/л

ТГ

ммоль/л

ХСЛПВП

ммоль /л

ХСЛПНП

ммоль/л

ХСЛПОНП

ммоль/л

ИА

1.

Очаговая

6,48±0,17

4,27±0,16

1,18±0,07

1,19±0,07

2,56±0,12

0,58±0,09

2,59±0,17

2.

Очагово-сливная

6,57±0,11

4,58±0,21

1,19±0,09

1,14±0,08

2,91±0,14

0,58±0,08

3,02±0,09

3.

Сегментарная

6,88±0,09

4,78±0,24

1,05±0.09

1,09±0,09

3,21±0,07**

0,49±0,08

3,39±0,07**

4.

Долевая

7,16±0,16*

5,04±0,19*

1,04±0,11

1,02±0,09*

3,54±0,09*

0,48±0,09

3,95±0,12*

* р<0,05 при сравнении 4 и 1

** р<0,05 при сравнении 3 и 1

Уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) в исследуемых группах достоверно не отличался от контрольных величин. Значения ХСЛПОНП определяются, по-видимому, не столько степенью выраженности воспалительного процесса, сколько характером метаболических сдвигов.

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что у детей с пневмонией складывается самое неблагоприятное нарушение липидного метаболизма, так как в этой группе предельно низким оказался уровень ХСЛПВП и максимально высоким ХСЛПНП, а соотношение данных показателей определяет максимальную атерогенную направленность липидных сдвигов и характеризует выраженные метаболические изменения.

Одним из основных показателей, по которому можно достоверно судить о нарушении липидного обмена, является индекс атерогенности (ИА). При очагово-сливной, сегментарной и долевой формах внебольничной пневмонии среднее значение ИА превысило 3 условные единицы – величину, принятую за верхнюю границу нормы (см. табл. 3). Это было предсказуемо, исходя из неблагоприятного соотношения ХСЛПВП и ХСЛПНП. Таким образом, изменения липидного метаболизма при развитии воспалительного процесса в легочной ткани создают условия для формирования проатерогенного статуса.

Проведенный корреляционный анализ позволил выявить относительно невысокую корреляцию между показателями ОЛ, ХС, ТГ, ХСЛПВП, ХСЛПНП, ХСЛПОНП и абсолютным количеством нейтрофильных лейкоцитов, а также активным воспалительным процессом в легких у детей с внебольничной пневмонией, средние значения r колебались от 0,19 до 0,36. В то же время достаточно высокая положительная корреляция выявлена между абсолютным количеством нейтрофильных лейкоцитов и активным воспалительным процессом с индексом атерогенности (r=0,51, р=0,03; r=0,59, p= 0,01).

Таблица 4.

Уровень малонового диальдегида, антиокислительной активности и церулоплазмина у детей исследуемых групп

  показатели

группы

МДА

ммоль/л

АОА

%

ЦП

мг/дл

1 группа n=151

6,58±0,13*

7,24±0,56*

58,11±0,65*

2 группа n =147

4,87±0,17*

9,19±0,41*

60,43±0,70

3 группа n =102

3,99±0,23*

  10,86±0,71

64,13±1,21

Контрольная группа n =108

2,35±0,21

11,39±0,89

66,61±1,03

  * р<0,05 по сравнению с контролем

Наряду с исследованием липидного спектра нами было проведено сравнительное изучение активности ПОЛ по уровню МДА в исследуемых группах (см. табл. 4). Выявлено, что уровень МДА составлял в 1 группе в среднем 6,58±0,13 мкмоль/л, что значительно (в 2,8 раза) превышало это значение в контрольной группе – 2,35±0,21 мкмоль/л (р < 0,05). Также достоверно выше контроля были значения МДА и у детей 2 и 3 групп (4,87±0,17 и 3,99±0,23 мкмоль/л соответственно). Выраженные различия между контролем и группами сравнения свидетельствуют, по-видимому, о грубых метаболических нарушениях, приводящих к активации ПОЛ при бронхолегочном воспалении, что, в свою очередь, может усугублять тяжесть дислипидемии, так как считается, что ЛПНП становятся проатерогенными только после определенных превращений, например при перекисном окислении.

Параллельно с оценкой содержания МДА нами был исследован уровень антиокислительной активности плазмы крови (АОА), наблюдалась тенденция к снижению АОА от контроля к 1 группе. Максимально высокой АОА была у детей контрольной группы (11,39±0,89%). Предельно низкие цифры антиокислительной активности, отмеченные у детей 1 группы (7,24±0,56%), свидетельствуют, по нашему мнению, об истощении резервов адаптации и еще раз подтверждают наличие грубых метаболических сдвигов при пневмониях. 

Падение потенциала суммарной АОА приводит к росту уровня гидроперекисей, кетонов, альдегидов и, в частности, МДА. К одному из важных компонентов антиокислительной защиты (АОЗ) относится церулоплазмин (ЦП), выполняющий в организме многообразные биологические функции. По данным ряда исследований, ЦП является одним из основных антиоксидантов плазмы крови как в норме, так и при патологии и вносит существенный вклад в интегральный показатель – антиоксидантную защиту. Ввиду того, что на долю ЦП приходится около 50% всей антиоксидантной активности плазмы крови, становится понятным факт высокого уровня продуктов пероксидации при патологии бронхолегочной системы на фоне резко сниженной активности ЦП. В наших исследованиях это особенно наглядно видно на примере детей 1 группы, где уровень ЦП был равен 58,11±0,65 мг/дл на фоне значительного роста уровня МДА и снижения АОА. Обобщая в целом представленные результаты исследований показателей липидов крови, МДА, АОА и ЦП, следует отметить, что наиболее значимые сдвиги в показателях липидного обмена и липопероксидации наблюдались в случаях инфильтративного поражения легочной ткани. При этом дислипидемия усугублялась более тяжелым течением бронхолегочного процесса.

Исследование уровней интерлейкинов.  Уровни  интерлейкинов 1, 4, 8 и ФНО- определялись у 158 детей исследуемых групп. Группу контроля составили 27 детей, не имевших признаков острой инфекционной патологии.

Результаты проведенных исследований показали, что у детей с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами наблюдалось значительное повышение уровней всех исследуемых интерлейкинов и ФНО-, в то время как наименьшие их значения оказались у здоровых детей (см. табл. 5). Полученные данные согласуются с данными литературы и подтверждают, что при отсутствии острого воспалительного процесса уровни интерлейкинов 1, 4, 8 и ФНО- остаются на минимальном уровне.

Таблица 5.

Уровень интерлейкинов плазмы крови у детей исследуемых групп

показатели

группы

ИЛ-1

пг/мл

ИЛ-4

пг/мл

ИЛ-8

пг/мл

ФНО-

пг/мл

1 группа n=64 чел.

4,74±0,81***

42,10±1,11**

156,4±2,66***

11,4±0,19***

2 группа n=48 чел.

2,32±0,22*

46,81±1,32*

49,1±0,72*

3,92±0,11*

3 группа n=46 чел.

1,32±0,09

17,12±0,26*

34,8±0,21*

1,21±0,12

Контроль n=27 чел.

1,24±0,12

2,08±0,24

11,92±0,91

1,17±0,41

* р<0,05 при сравнении с контролем;

** р<0,05 при сравнении 3 и 1 и с контролем;

*** р<0,05 при сравнении 3 и 1, 2 и 1, 1 и контроль;

При изучении концентрации провоспалительного ИЛ-1 в сыворотке крови у детей с внебольничной пневмонией, установлено, что в разгар болезни уровень его был значительно выше, чем у здоровых детей и детей 2 и 3 групп и достигал  в среднем 4,74±0,81 пг/мл. При этом зависимость значений ИЛ-1  от возраста и пола не выявлена, но наблюдалась прямая зависимость данного показателя от степени тяжести заболевания и обширности поражения легочной паренхимы. Так, у детей с долевой и сегментарной формами пневмонии уровень ИЛ-1 был значительно выше, чем у детей при очаговой и очагово-сливной формах пневмонии.  Существенное возрастание показателя ИЛ-1 наблюдалось и в группе больных необструктивным бронхитом (2 группа). В отличие от больных пневмонией и бронхитом уровень ИЛ-1 в 3 группе приближался к показателям группы контроля  (1,32±0,09, р>0,05). Высокие значения ИЛ-1 в 1 и 2 группах можно рассматривать как реакцию клеток моноцитарно-макрофагального звена на антигенное раздражение. При этом наиболее значительный рост показателя данного цитокина, отмеченный при пневмонии, можно использовать в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия данной патологии.

Динамическое наблюдение за детьми с пневмонией показало, что содержание ИЛ-1 в крови детей с острыми пневмониями изменяется в зависимости от периода заболевания и тяжести течения процесса. После проведенного комплексного лечения внебольничной пневмонии (1 группа) у 81% детей продукция ИЛ-1 снизилась до 1,34±0,27 пг/мл и достоверно не отличалась от показателей здоровых детей. У 19% (12 человек), в число которых вошли 8 детей с долевой, 1 сегментарной и 3 ребенка с тяжелым течением очаговой пневмонии, уровень ИЛ-1 также снижался по сравнению с исходным, но не достиг уровня здоровых детей. Повышенное содержание ИЛ-1 в крови детей с тяжелым течением внебольничной пневмонии в период реконвалесценции свидетельствует о незавершенности у них воспалительного процесса. Во 2 группе динамическое наблюдение за уровнем ИЛ-1 показало, что после проведенного лечения только у 3 (6%) детей его значения не достигли нормы.

  При изучении уровня ИЛ-4 выявлено существенное повышение его значений как в группах детей с пневмониями и бронхитами, так и в 3 группе по сравнению с контролем. При этом содержание его в сыворотке крови больных пневмонией и бронхитом превышало контрольные значения в 18-20 раз. У больных с различными клиническими формами пневмонии показатели варьировали от 39,02±0,97 пг/мл при очаговой пневмонии до 49,12±0,62 пг/мл при долевой пневмонии (см. табл. 6), а у больных бронхитом от 41,81±1,01 пг/мл до 48,17±0,97 пг/мл. Приведенные данные отражают практически идентичный характер возрастания активности ИЛ-4 при пневмонии и  бронхите. Высокая активность ИЛ-4 сохраняется и в 3 группе, превышая контрольные значения почти в 8 раз, но при этом остается значительно более низкой, чем в 1 и 2 группах.

Динамика показателя ИЛ-4 в 1 группе выявила у 53 детей (83%) его снижение в среднем до 33,59±2,1пг/мл (р>0,05) после проведенного курса лечения. При этом у 4 детей с тяжелым течением очаговой пневмонии, 2 детей с очагово-сливной и 5 детей с долевой пневмонией показатель ИЛ-4 в период реконвалесценции имел тенденцию к росту (р>0,05). Вышеописанная динамика свидетельствует о нарушении продукции и рецепции ИЛ-4 у детей с тяжелым течением внебольничной пневмонии, которое может приводить к глубоким дефектам антиинфекционной защиты и усугублять прямое повреждающее действие микроорганизмов и их токсинов на легочную ткань. Во 2 группе после проведенного лечения уровень ИЛ-4 у 91% детей достоверно снижался в среднем до 26,1±1,41 пг/мл (р<0,05), но не достигал уровня показателей здоровых детей.

При сравнительном анализе показателей активности ИЛ-8 между группами отмечены достоверные различия. При пневмониях его средний уровень составил 156,4±2,66 пг/мл; при бронхитах – 49,1±0,72 пг/мл; в 3-й группе– 34,8±0,21 пг/мл; у здоровых детей – 11,92±0,91 пг/мл. При этом следует отметить, что максимальные его значения, превышающие контрольные значения в 15-20 раз, отмечены у детей с сегментарной и долевой пневмониями.

Наблюдение в динамике за концентрацией ИЛ-8 выявило, что при внебольничной пневмонии его содержание в крови достоверно изменяется в зависимости от периода заболевания. На этапе реконвалесценции у 88% детей произошло достоверное снижение продукции ИЛ-8 в среднем до 57,5±2,17 пг/мл, но при этом значимо превосходило контроль. У 12% детей с тяжелым течением пневмонии изменение уровня ИЛ-8 по сравнению с исходным было незначительным. При динамическом наблюдении за детьми, больными бронхитом, выявлено достоверное снижение данного показателя у всех больных после курса лечения, при этом у 37% из них его величина снизилась до контрольных значений.

Таблица 6

Уровень интерлейкинов плазмы крови у детей при различных клинических формах пневмонии

показатели

форма

ИЛ-1

пг/мл

ИЛ-4

пг/мл

ИЛ-8

пг/мл

ФНО-

пг/мл

1.

Очаговая n=31 чел.

4,03±0,31*

39,02±0,97*

121,12±1,58*

9,99±0,11*

2.

Очагово-сливная n=12 чел.

4,54±0,76**

41,11±1,21**

149,74±1,91**

10,87±0,37**

3.

Сегментарная n=7 чел.

5,48±0,86

46,53±0,77

161,19±1,32

12,74±0,81

4.

Долевая n=14 чел.

6,16±0,37

49,12±0,62

188,13±1,17

14,11±1,12

* р<0,05 при сравнении 4 и 1

** р<0,05 при сравнении 4 и 2

При сравнении значений ФНО- у детей исследуемых групп выявлен рост показателя в 1 группе в среднем до 11,4±0,19 пг/мл, а во 2 группе до 3,92±0,11 пг/мл, что достоверно превышало контрольные значения. Среди детей 1 группы максимально высокие значения ФНО- отмечены при долевой пневмонии. После курса лечения у всех детей с очаговой, очагово-сливной, у 78% с сегментарной и 70% с долевой  формой пневмонии уровни ФНО- достоверно уменьшились по сравнению с исходными. При этом у 13 детей с очаговой, 7 с очагово-сливной, 2 с сегментарной и 2 с долевой формами пневмоний показатель снизился до уровня контроля. При бронхите (2 группа) уровень ФНО- в динамике достоверно снизился у всех детей, а его средние значения у 80% из них достигли контрольных значений.

Повышенный синтез ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8 у детей с внебольничными пневмониями, возможно, свидетельствовал о нарушении функций иммунной системы, контролирующей продукцию данных цитокинов и характеризовал крайнее напряжение провоспалительного звена системного ответа. И в этом случае гиперсекреция медиаторов воспаления носила скорее не защитный, а повреждающий характер. Проведенный корреляционный анализ позволил выявить сильную положительную связь между показателями провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО- и абсолютным количеством нейтрофильных лейкоцитов, а также активным воспалительным процессом в легких у детей с внебольничной пневмонией (соответственно для ИЛ-1 r=0,68, р=0,001, r=0,59, p= 0,04; для ИЛ-8 r=0,71, р=0,006, r=0,49, p= 0,051; для ФНО- r=0,59, р=0,01, r=0,51, p= 0,02).

Обобщая вышесказанное, следует отметить, что повышение содержания провоспалительных цитокинов у детей  с внебольничной пневмонией и необструктивным бронхитом можно рассматривать как системную воспалительную активацию, которая является важным фактором дестабилизации течения воспаления и сопровождается дисметаболическими нарушениями. Можно предположить, что различные воспалительные стимулы, такие, как провоспалительные цитокины, вызывают универсальную индукцию синтеза жирных кислот (ЖК) в печени и развитие дислипидемии. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении воспалительной активации цитокинов, перестройки процессов липидного  метаболизма и липопероксидации.

Исследование скорости натрий-литиевого противотранспорта (НЛПТ) в мембране эритроцита у детей исследуемых групп. Средняя величина скорости НЛПТ в группе детей с пневмониями составила 291,7±14,7 mkM Li/л.кл./час, во второй группе значение НЛПТ было несколько ниже (277,2±9,8 mkM Li /л.кл./час, р>0,05).У детей 3 группы средняя скорость НЛПТ составляла 236,3±9,5 mkM Li /л.кл./час, и была близка аналогичной величине в контрольной группе – 210,1±11,8 mkM Li /л.кл./час, (р>0,05). Достоверных различий при сравнении средних величин данного показателя в группах по отношению к контрольной группе установить не удалось. Более высокие средние величины скорости НЛПТ, выявленные у детей 1 и 2 групп, возможно, отражают повышение проницаемости клеточной мембраны для ионов за счет активации перекисных процессов и дисбаланса в системе липидного гомеостаза и проявляются в большей степени при  поражении паренхимы легкого. Это согласуется с утверждением других исследователей о том, что изменение профиля жирных кислот в липидах мембран может изменять включение, агрегацию, диффузионные перемещения мембранных компонентов, активность мембраносвязанных ферментов и экспрессию рецепторов, мембранную проницаемость и транспортные свойства. Тем более, что многие клеточные функции, например секреция, хемотаксис, чувствительность к микроорганизмам, также зависят от жидкостности мембраны . Обращает на себя особое внимание тот факт, что дети 3 группы также имели отличный от здоровых детей, более высокий средний уровень активности НЛПТ, что, возможно, является следствием перенесенных острых воспалительных изменений. С другой стороны, высока вероятность, что повышение проницаемости мембраны создает предпосылки для формирования воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Нами подтверждается тезис, высказанный в ряде авторских работ (Ослопов В.Н., 1996; Ахметзянов В.Ф., 2000) о том, что исследование средних величин скорости НЛПТ позволяет выявить лишь общую направленность в одной большой группе по отношению к другой. Это явилось обоснованием для проведения квантильного распределения величин скорости НЛПТ (см. табл. 7). Такой подход расширяет возможности оценки скорости НЛПТ у детей в различных группах и позволяет получить более точную информацию о состоянии ионтранспортной системы. В нашем исследовании в первый квартиль вошли дети, у которых скорость НЛПТ была менее 164 mkM Li/л.кл./час, во второй квартиль – дети с показателями в пределах 165-210 mkM Li/л.кл./час, в третий – 211-257 mkM Li/л.кл./час, в четвертый – более 258 mkM Li/л.кл./час. Установлено, что в группе детей, перенесших бронхит и пневмонию, число пациентов, имевших скорость трансмембранного ионотранспорта более 258 mkM Li/л.кл./час составило 39%, в группе детей с бронхитами – 43%, а среди больных пневмонией – 70%. Приведенные данные свидетельствуют о том, что скорость натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита достигает максимальных величин у больных с воспалительными инфильтративными изменениями в легких.

Таблица 7.

Распределение детей по нозологическим формам в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта.

Квартили

Группы

I Квартиль

<164 mk M Li /л.кл./час

II Квартиль

165 – 210 mk M Li /л.кл./час

III Квартиль

211 – 257 mk MLi /л.кл./час

IV Квартиль

258< mk M Li /л.кл./час

1 группа

126 человек (100%)

4

3%

22

18%

12

9%

88

70%

2-я группв

119 человек (100%)

5

4%

27

23%

36

30%

51

43%

3 группа

92 человека (100%)

14

15%

17

19%

25

27%

36

39%

При анализе скорости натрий-литиевого противотранспорта в группе пациентов с бронхитами было выявлено, что из 119 детей только 4% имели скорость НЛПТ менее 164 mkM Li/л.кл./час. Во втором, третьем и четвертом квартилях число детей с бронхитами постепенно возрастало и составило соответственно 23%, 30% и 43%. Таким образом, практически каждый второй ребенок с бронхитом имел высокие скорости НЛПТ.

У 70% детей, больных пневмонией (88 человек), скорость противотранспорта составила более 258 mkM Li/л.кл./час, что соответствовало по распределению 4 квартилю. В первом, втором и третьем квартилях количество детей колебалось в пределах от 3 до 18%. В данном случае можно говорить о том, что детям больным пневмонией, свойственны более высокие скорости натрий-литиевого противотранспорта.

Для подтверждения вышеуказанных суждений нами был проведен статистический анализ с расчетом коэффициента корреляции r между показателями скорости НЛПТ и уровнями липидов, малонового диальдегида, антиокислительной активности, уровнями интерлейкинов и нозологическими формами бронхолегочной патологии (внебольничная пневмония и необструктивный бронхит). Наиболее тесная связь среди исследуемых показателей выявлена между уровнем НЛПТ и пневмонией – r = 0,17 (p = 0,07), менее значимые изменения НЛПТ выявлены при  бронхитах – r = 0,15 (p = 0,12). Между НЛПТ и прочими параметрами коэффициент корреляции был в пределах r = 0,03 – 0,09, что свидетельствует о незначительном взаимовлиянии признаков. Также проведено исследование взаимосвязи НЛПТ с различными формами бронхолегочной патологии по критерию сопряженности признаков. Статистика критерия сопряженности во всех случаях была равна ≅ 2,83, что указывает на менее значимую связь (р = 0,42). Слабость корреляции и недостоверность объясняется, возможно, тем, что распределение признаков в квартилях имеет нелинейный характер.

Представлял интерес сравнительный анализ показателей липидного спектра, малонового диальдегида и антиокислительной активности в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта между детьми исследуемых групп (рис. 2, 3).

Рис. 2. Уровень холестерина высокой плотности у детей исследуемых групп в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта

Рис. 3 Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности у детей исследуемых групп в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта

Анализ данных показал, что на второй квартиль 1, 2 и 3 групп детей приходились максимальные значения всех исследованных показателей, кроме холестерина и МДА, тогда как в группе здоровых детей во втором квартиле наиболее значимыми были уровень ХСЛПНП и ХСЛПОНП. На основании вышесказанного можно говорить о том, что детям, у которых скорость натрий-литиевого противотранспорта была в пределах 165-210 mk M Li /л.кл./час, т.е. детям второго квартиля, свойственен неблагоприятный липидный спектр. Липидный спектр у детей в 3 и 4 квартилях, напротив, был приближен к контрольным величинам. Это свидетельствует о необходимости идентификации кривой распределения признака со всей шкалой активности натрий-литиевого противотранспорта, что позволит выявлять детей с большим риском развития бронхолегочной патологии. Полученные результаты сравнительного анализа изученных показателей свидетельствуют о высокой достоверности выявленных корреляций при квартильном распределении детей. Иными словами говоря, метод квартильного анализа дает возможность более детально оценить лабораторные критерии и выявлять детей с высоким риском развития бронхолегочной патологии, дифференцируя влияние генетических и средовых факторов.

Обобщая результаты корреляционного анализа исследованных показателей, можно констатировать наличие корреляционной связи различной интенсивности между показателями скорости НЛПТ, уровнями МДА, АОА, ХС и ИЛ-8 у детей с пневмониями. Это подтверждает наше предположение о формировании порочного круга метаболических нарушений, прежде всего в липидном обмене, которые тесно связаны с изменениями ПОЛ и АОА, что, в свою очередь, взаимозависимо с уровнем цитокинов и состоянием клеточных мембран. С учетом полученных нами сведений о дискретности распределения липидов и активности ПОЛ у детей с пневмонией во втором квартиле распределения скорости НЛПТ, можно предположить, что именно данные изменения являются предрасполагающим фактором реализации воспалительного процесса в легких.

Резюмируя проведенные исследования, можно заключить, что интегральный подход к изучению процессов пероксидации в комплексе с показателями антиоксидантной защиты, липидного обмена, уровня интерлейкинов и скоростью натрий-литиевого противотранспорта расширяет наши представления о патогенезе бронхолегочного воспаления у детей. Полученные данные обосновывают разработку адекватной терапии и профилактических мероприятий для детей с вышеуказанной патологией.

Влияние соединений янтарной и фумаровой кислот на динамику клинико-лабораторных показателей у детей исследуемых групп. С учетом выявленных нами изменений показателей цитокинового статуса, липидного спектра, ПОЛ предпринята попытка использования метаболической терапии в дополнение к традиционному комплексу лечения больных с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами. С этой целью мы назначали соединения янтарной (ЯК) и фумаровой кислот (ФК) пациентам 1, 2 и 3 групп. Группу сравнения (контроль) составили дети, получавшие традиционное лечение. Соли ЯК и ФК были синтезированы в Центре разработки эластомеров Казанского государственного технологического университета, в 1998 и 2001г.г. соответственно получили статус пищевых добавок на основании экспертизы, проведенной в Головном испытательном центре пищевой продукции при ГУ НИИ Питания РАМН. При этом отмечено, что технология производства солей  позволяет достигнуть уникальной в мире степени очистки (0,9999…). Нами учитывалось, что усвоению янтарной и фумаровой кислот способствует их совместное поступление с другими органическими кислотами (яблочная, лимонная, аскорбиновая), нахождение в виде соли (сукцината или фумарата) и в форме раствора, поэтому суточная доза давалась в один прием, в обеденное время, с третьим блюдом. Янтарная кислота применялась в чистом виде, без наполнителей.  Согласно данным литературы, адекватный уровень потребления янтарной кислоты для взрослого составляет 200 мг/день, а верхний допустимый уровень потребления – 500 мг/день. Рекомендаций по использованию солей ЯК и ФК в педиатрии в доступной литературе не обнаружено. В связи с этим впервые нами разработан и рекомендован дифференцированный подход к назначению солей янтарной кислоты детям. Доза ЯК подбиралась из расчета 5 мг/кг, варьировала в зависимости от возраста и составляла максимально: для детей 5–7 лет –100 мг/сутки, 8–12 лет – 120 мг/сутки и 12–15 лет – 140 мг/сутки. Длительность курса применения – 12 – 30 суток, максимальные курсовые дозы для детей 5–7 лет составили 2,4 грамма, 8–12 лет – 3,0 грамма, 12–17 лет – 3,6 грамма. Фумаровая кислота применялась в чистом виде, без наполнителей. Доза препарата варьировала в зависимости от возраста и составляла для детей 5–7 лет  – 60 мг/сутки, 8–12 лет – 80 мг/сутки, 12–15 лет – 100 мг/сутки. Аналогично ЯК суточная доза ФК давалась в один прием, в обеденное время, с третьим блюдом. Длительность курса применения – 12 – 30 суток, максимальная курсовая доза для детей 5–7лет составила 1,8 грамма, 8–12 лет – 2,4 грамма, 12–17 лет – 3,0 грамма.

В наших исследованиях в качестве критериев эффективности ЯК и ФК  использовался сравнительный анализ субъективных жалоб и динамики клинических показателей у больных с традиционной схемой лечения (контроль) и пациентов, получавших дополнительно к ней ЯК и ФК. Выявлено, что у детей, получавших ЯК и ФК, по сравнению с контролем, в среднем на 2 дня  раньше улучшалось самочувствие и нормализовалась температура тела, к 3-4 дню от начала приема препарата значительно улучшался аппетит. В среднем на 2 дня сокращалась, по сравнению с контролем, продолжительность катарального синдрома. Положительная динамика физикальных данных наблюдалась у больных на фоне приема ЯК и ФК  в среднем на 1,5 дня раньше, чем в контроле. Отмечено более быстрое восстановление до нормы СОЭ по сравнению с контролем, по другим лабораторным показателям достоверных отличий в указанных группах не выявлено. Представляется важным, что у большинства (72%) детей, принимавших естественные метаболиты, наблюдалась существенная прибавка массы тела. При этом отмечено, что у детей, получавших калий фумаровокислый, наблюдалась прибавка в весе в среднем на 230 гр. после приема курсовой дозы, по сравнению с исходным, тогда как у больных, получавших янтарную кислоту,  средняя прибавка массы тела была несколько выше и составила 290 гр. Дети, получавшие традиционную терапию,  прибавили в массе за те же сроки в среднем на 150 гр. Проведен также сравнительный анализ катамнестических данных в течение 3–6 месяцев после выписки из стационара у детей, получавших традиционную терапию и терапию с добавлением ЯК и ФК: 20 (48,8%) больных после курса традиционной терапии повторно перенесли ОРЗ, и 6 (14,6%) детей были госпитализированы по поводу очередного эпизода бронхита. Среди детей, получавших ЯК и ФК, за тот же период перенесли ОРЗ 7 (21,9%) больных, по поводу очередного обострения бронхита было госпитализировано 2 (6,3%) ребенка. Полученные данные свидетельствуют о снижении частоты повторных эпизодов острой респираторной патологии и случаев госпитализации при использовании солей ЯК и ФК, что позволяет расценивать данные соединения как адаптогены.

Положительная клиническая динамика нашла отражение в результатах специальных лабораторных исследований, используемых в нашей работе, которые выявили ряд значительных отличий у детей, получавших метаболический комплекс по сравнению с группой на традиционной терапии (см. табл. 8, 9 и 10).

В группе детей, больных пневмонией (1-я группа), уровень ОЛ достоверно снизился после приема ФК и незначительно снизился после курса ЯК. Уровень ХС после курса ЯК и ФК также несколько уменьшился (р>0,05). В отличие от традиционной терапии назначение ЯК и ФК способствовало возрастанию уровня ХСЛПВП соответственно до 1,24±0,04 ммоль/литр и 1,21±0,04 ммоль/литр (р<0,05) на фоне снижения концентрации ХСЛПНП после ЯК до 2,73±0,18 ммоль/литр и после ФК до 2,4±0,17 ммоль/литр (р>0,05).  Таким образом, действие естественных метаболитов однозначно положительно влияет на липидный спектр, улучшая пропорцию между липопротеидами различных фракций и снижая индекс атерогенности.

Наряду с изучением показателей липидного спектра нами проведены исследования перекисного окисления липидов после приема солей ЯК и ФК, данные параметры избраны с точки зрения взаимовлияния процессов ПОЛ, липидного гомеостаза и мембранодеструктивных процессов. По завершении терапии с применением ЯК содержание МДА у больных 1 группы достоверно снизилось по сравнению с исходными показателями до 5,44±0,21 ммоль/литр, при лечении с использованием ФК положительный динамический эффект был более значимым (МДА снизился до 5,12±0,11; р<0,05). В то же время у детей 1 группы, получавших традиционную схему, уровень МДА изменялся незначительно, и в 31% случаев даже возрастал (см. табл.10). Показатели АОА и ЦП на фоне применения ЯК и ФК незначительно повышались. Анализ липидного спектра и процессов пероксидации у детей с необструктивными бронхитами (2 группа) выявил динамику, аналогичную динамике соответствующих показателей при пневмониях. Обобщая вышесказанное, можно говорить о выраженном стабилизирующем влиянии включения соединений ЯК и ФК на показатели липидного спектра, процессов пероксидации и антиокислительной защиты у детей с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами. Метаболический эффект данных соединений, по-видимому, связан с усилением центрального звена внутриклеточной энергетики с активацией ресинтеза АТФ в митохондриях.

Результаты применения янтарной кислоты у детей 3 группы показали следующее: уровень ОЛ, ХС, МДА после курса лечения с использованием янтарной кислоты достоверно снизился по отношению к исходному. Одновременно выявлена тенденция к снижению содержания ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, хотя математического подтверждения не получено (р > 0,05).

Таблица 8.

Показатели липидного обмена и липопероксидации после применения ФК

показатели

группы

ОЛ

г/л

ХС

ммоль/л

ТГ

ммоль/л

лпвп ммоль/л

лпнп ммоль/л

лпонп ммоль/л

МДА

ммоль/л

АОА

%

ЦП

мг/дл

1 группа

6,49±0,07*

4,41±0,08

1,19±0,18

1,21±0,04*

2,40±0,17

0,51±0,07

5,12±0,11*

8,34±0,28

60,42±0,76

2 группа

6,59±0,12

4,02±0,12

1,24±0,15*

1,76±0,09

2,24±0,11

0,49±0,08

3,91±0,12

8,99±0,56

66,9±0,18

3 группа

6,11±0,25

4,25±0,27

1,11±0,04*

1,34±0,08*

2,18±0,26

0,73±0,05

3,17±0,21

11,73±0,27

65,09±0,61

* р<0,05 по сравнению с исходными показателями

Таблица 9

Показатели липидного обмена и липопероксидации после применения ЯК

  показатели

группы

ОЛ

г/л

ХС

ммоль/л

ТГ ммоль/л

лпвп ммоль/л

лпнп ммоль/л

лпонп моль/л

МДА ммоль/л

АОА

%

ЦП

мг/дл

  1 группа

6,82 ±0,12*

4,50±0,13

1,13±0,03

1,24±0,04*

2,73±0,18

0,61±0,04

5,44±0,21*

9,17±0,32

59,77±0,16

2 группа

6,37±0,08

4,01±0,11

1,01±0,01

1,79±0,07

2,22±0,11*

0,62±0,05

4,01±0,08

9,91±0,61

67,21±0,34

3 группа

6,23±0,12

3,89±0,24*

1,45±0,05

1,43±0,06

1,80±0,23*

0,66±0,02

2,89±0,26

10,75±0,55

65,17±0,91

* р<0,05 по сравнению с исходными показателями

Таблица 10

Показатели липидного обмена и липопероксидации после курса традиционной терапии

  показатели

группы

ОЛ

г/л

ХС

ммоль/л

ТГ

ммоль/л

лпвп ммоль/л

лпнп ммоль/л

лпонп ммоль/л

МДА ммоль/л

АОА

%

ЦП

мг/дл

1 группа

6,61 ±0,17

4,49±0,09

1,04±0,08

1,11±0,06

2,87±0,11

0,53±0,02

6,11±0,17

7,56±0,19

61,57±0,11

2 группа

6,46±0,11

4,18±0,09

1,03±0,05

1,15±0,09*

2,39±0,09

0,41±0,09

4,04±0,13

8,88±0,51

60,12±0,27

3 группа

6,04±0,13*

4,46±0,16

1,45±0,06

1,54±0,07

2,02±0,17

0,61±0,05

3,60±0,11

9,56±1,01

62,05±0,23

* р<0,05 по сравнению с исходными показателями

Анализ уровней исследуемых показателей после приема фумаровой кислоты в 3 группе выявил, что после применения данного препарата отмечалось достоверное снижение содержания ТГ, ХСЛПВП, МДА (р < 0,05). Сравнительная характеристика влияния янтарной и фумаровой кислот на показатели липидного спектра и процессы пероксидации свидетельствует о более эффективном снижении уровня атерогенных фракций при применении ЯК по сравнению с ФК, в связи с чем использование ЯК в практике предпочтительнее.

У детей 3 группы, получавших только традиционную схему оздоровления, уровень липидов и АОА после проведенного курса лечения достоверных отличий от исходного уровня ни по одному показателю не имел. Выявлено лишь достоверное снижение уровня МДА, в среднем до 3,6 мкмоль/л (р < 0,05), что менее значимо, чем при применении соединений янтарной кислоты.

Следует отметить хорошую переносимость вышеуказанных препаратов и отсутствие аллергических проявлений при положительном клиническом эффекте. Современная технология их изготовления отечественными производителями обеспечивает низкую себестоимость и доступность для населения в отличие от других препаратов метаболического ряда.

Таким образом, исследование позволило установить клиническую и патогенетическую значимость дислипидемии, процессов пероксидации и антиокислительной защиты, уровней интерлейкинов и активности натрий-литиевого противотранспорта при внебольничных пневмониях и необструктивных бронхитах у детей. Изменения показателей липидного обмена, процессов пероксидации, цитокинового статуса наряду с изменением скорости НЛПТ у детей с бронхолегочными заболеваниями выявлены, как в острой фазе, так и в период реконвалесценции. В процессе работы доказано, что выявленные дисметаболические изменения у детей с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами можно эффективно корректировать с помощью соединений ЯК и ФК.

Выводы

  1. Внебольничные пневмонии у детей сопровождаются развитием дислипидемии, заключающейся в достоверном росте показателей общих липидов, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, снижении содержания холестерина липопротеидов высокой плотности и росте индекса атерогенности.
  2. При внебольничных пневмониях активация перекисного окисления липидов сопровождалась существенным снижением антиокислительной активности и в том числе уровня церулоплазмина сыворотки крови.
  3. Достоверные изменения липидного спектра крови, активности перекисного окисления липидов после перенесенной внебольничной пневмонии сохраняются у детей не менее 3 месяцев.
  4. У детей с необструктивными бронхитами, в отличие от больных пневмонией, сдвиги показателей липидного спектра крови, активности перекисного окисления липидов менее выражены.
  5. Достоверное повышение уровней интерлейкинов 1, 8 и фактора некроза опухоли- при внебольничных пневмониях у детей прямо пропорционально обширности поражения легочной ткани, выраженности дислипидемии и росту активности перекисного окисления липидов.
  6. У 70% детей с внебольничными пневмониями и в 43% случаев необструктивного бронхита скорость натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита превышала 258 mkM Li /л.кл./час.
  7.   Выявлена взаимосвязь нелинейного характера между распределением показателей липидного спектра крови, малонового диальдегида, антиокислительной активности, цитокинов в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у детей исследуемых групп.
  8. Во втором квартиле скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у детей с необструктивными бронхитами и внебольничными пневмониями зарегистрированы максимально выраженные проатерогенные липидные нарушения на фоне умеренной активации процессов пероксидации.
  9. В четвертом квартиле скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у детей с необструктивными бронхитами и внебольничными пневмониями повышение показателей активности перекисного окисления липидов сопровождалось менее значимой дислипидемией.
  10. Научно доказана эффективность использования солей янтарной и фумаровой кислот в качестве метаболических корректоров в комплексе лечебно-оздоровительных мероприятий у детей с пневмониями и бронхитами. Назначение данных соединений сокращает сроки клинического выздоровления детей с внебольничными пневмониями и необструктивными бронхитами  и способствует снижению частоты повторных эпизодов острой респираторной патологии.

Практические рекомендации

  1. Для оптимизации дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и необструктивного бронхита целесообразно использовать комплексную оценку уровней провоспалительных цитокинов, а именно интерлейкина 1, 8 и фактора некроза опухоли-.
  2. Для дифференциальной диагностики внебольничной пневмонии и необструктивного бронхита рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия показатель холестерина липопротеидов низкой плотности, при повышении которого выше 2,2 ммоль/л у 80% детей регистрируется пневмония.
  3. У 70% детей с пневмонией величина скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита превышает 258 mkM Li /л.кл./час, это позволяет рекомендовать использование метода определения скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита в качестве дополнительного диагностического маркера для выявления детей с большим риском развития пневмонии. 
  4. Рекомендуется применение соединений янтарной кислоты из расчета 5 мг/кг/сутки, а фумаровой кислоты – 4 мг/кг/сутки у детей с пневмонией и бронхитом в качестве средств оптимизации лечения в стационаре и на санаторном этапе реабилитации. Из метаболических корректоров, в связи с большей эффективностью, предпочтительнее назначение соединений янтарной кислоты.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Вахитов Х.М.  Уровень малонового диальдегида и антиокислительной активности у часто болеющих детей / Х.М.Вахитов  // Материалы 6 научно-практической конференции молодых ученых КГМУ. – Казань, 2001. – С.19.
  2. Вахитов Х.М. Опыт  использования янтарной кислоты в процессе реабилитации часто болеющих детей/ О.И.Пикуза, Т.Ш.Ситдикова, И.С.Докучаева, Х.М.Вахитов  // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика, лечение и реабилитация пострадавших в чрезвычайных ситуациях». – Казань, 2001. –  С.171-172.
  3. Вахитов Х.М. Некоторые показатели липидного обмена у часто болеющих детей./ О.И.Пикуза, Е.И.Адо, Х.М.Вахитов, Г.А.Колосова  // Материалы 9 съезда педиатров России. – Москва, 2001. –  С.455.
  4. Вахитов Х.М. Липидный обмен у детей: факторы  атерогенной модификации/ Х.М.Вахитов, Л.Ф. Вахитова // Материалы 4 научно-практической конференции молодых ученых и специалистов республики Татарстан. – Казань, 2001. – С.111.
  5. Вахитов Х.М.  Современные особенности течения и патогенеза острых бронхитов у детей/ О.И.Пикуза, И.Г.Шошина, В.Ю.Делян, Д.Р.Магсумова, Х.М.Вахитов, Е.А.Самороднова, И.Г. Зиатдинов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Детская больница ХХ1 века». – Казань, 2002. – С.7.
  6. Вахитов Х.М. Эффективность применения сукцината кальция при лечении железодефицитных анемий у детей/ Х.М.Вахитов // Материалы 9 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2002. –  С. 56.
  7. Вахитов Х.М. Трансмембранный ионотранспорт у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями/ Х.М.Вахитов, В.Н.Ослопов, А.А.Кораблева, Л.З.Шакирова, Г.А. Колосова, И.И.Закиров, А.А.Бабушкина, Л.Ф.Валиуллина // Материалы 8 конгресса педиатров России. – Москва, 2003 . – С.57.
  8. Вахитов Х.М. Характеристики клеточных ионотранспортирующих систем у детей с острыми обструктивными бронхитами и бронхиальной астмой/ О.И.Пикуза, А.А.Кораблева, Е.И.Адо, Х.М.Вахитов, Г.А.Кормакова // Материалы 8 конгресса педиатров России. – Москва, 2003 . –  С.276.
  9. Вахитов Х.М. Применение фумаровокислого калия в комплексе лечебных мероприятий у детей с патологией органов дыхания/ З.Я.Сулейманова, О.И.Пикуза, Н.Н.Симонова, Е.А.Самороднова, Х.М.Вахитов, Л.З.Шакирова, И.Г.Зиатдинов, Н.К.Шошина  // Материалы 10 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . –  Москва, 2003 . – С.366.
  10. Вахитов Х.М. Использование сукцината кальция с целью коррекции показателей перекисного окисления липидов у часто болеющих детей/ Р.Р.Фассахов, Н.Н.Симонова, Х.М.Вахитов, Т.Х.Биктимерова  // Материалы 10 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». –  Москва, 2003 . – С.388.
  11. Вахитов Х.М. Сравнительная характеристика влияния сукцината кальция и кальция фумаровокислого на показатели пероксидации у детей с заболеваниями органов дыхания/ Е.А.Самороднова, Л.Ф.Вахитова, Х.М.Вахитов, Е.И.Адо, Н.К.Шошина, И.Г.Шошина, И.И.Закиров, Д.А.Бикмухаметов  // Материалы 11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» . –  Москва, 2004. – С. 71.
  12. Вахитов Х.М. Липидный обмен и активность натрий-литиевого противотранспорта у детей с респираторной патологией/ Х.М.Вахитов, Д.А.Бикмухаметов  // Материалы 11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2004 . – С.60.
  13. Вахитов Х.М. Метаболическая коррекция при заболеваниях органов дыхания у детей с использованием солей янтарной кислоты/ О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов, Г.К.Петрова, Л.Ф.Вахитова //Практическая медицина. –  2004.  – №2 (7) – С.36-37.
  14. Вахитов Х.М. Состояние клеточных мембран при бронхообструктивном синдроме у детей/ В.Н.Ослопов, О.И.Пикуза, А.А.Кораблева, Х.М.Вахитов, Т.В. Клыкова //Казанский медицинский журнал. 2004. том 85, №2. С. 85-90.
  15. Вахитов Х.М. Липидный спектр крови при заболеваниях органов дыхания у детей/ Х.М.Вахитов, Л.Ф.Вахитова, Е.И.Адо // Материалы IX Конгресса педиатров России. –  Москва, 2004. – С.87.
  16. Вахитов Х.М. Некоторые показатели липидного обмена у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию/ В.П. Булатов, Л.К.Фазлеева, Л.Ф.Вахитова, Х.М.Вахитов  // Материалы IX Конгресса педиатров России. – Москва, 2004. – С.77.
  17. Вахитов Х.М. Окислительно-восстановительные процессы при острых респираторных заболеваниях у детей/ О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов, Л.З.Шакирова, Д.А. Бикмухаметов // Материалы I Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». – Казань, 2004. – С.82.
  18. Вахитов Х.М. Повторные острые респираторные заболевания, как фактор риска развития дислипидемий у детей/ Х.М.Вахитов, О.И. Пикуза // Педиатрия.   2004.   № 5. С.35-37.
  19. Вахитов Х.М. Функциональная характеристика клеточных мембран при бронхообструктивном синдроме у детей/ О.И.Пикуза, А.А.Кораблева, В.Н.Ослопов, Х.М.Вахитов // Российский педиатрический журнал. –  2004. –  № 6. –  С.10-13.
  20. Вахитов Х.М. Практическое применение солей янтарной кислоты в педиатрии/ О.И.Пикуза, В.П.Булатов, Л.Ф.Вахитова, Х.М.Вахитов, Л.З.Шакирова, Н.Н.Симонова // Методические рекомендации для системы последипломного образования. – Казань, 2005. – 16с.
  21. Вахитов Х.М. Сравнительная характеристика липидного спектра у детей больных бронхитом и пневмонией/ Х.М.Вахитов, Г.А.Колосова, М.Ш.Биктемиров // Материалы II  Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» . – Казань, 2005. – С.93-94.
  22. Вахитов Х.М. Перекисные процессы и антиоксидантная защита у детей с респираторной патологией, возможные пути коррекции/ Х.М.Вахитов, О.И.Пикуза, Л.Ф.Вахитова // Медико-фармацевтический вестник Татарстана. – 2006. – №8(96). – С.8.
  23. Вахитов Х.М. Скорость натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у часто болеющих детей./ О.И.Пикуза, В.Н.Ослопов, Х.М.Вахитов // Педиатрия. 2006. . №3. С.21-24.
  24. Вахитов Х.М. Метаболические аспекты использования солей янтарной и фумаровой кислот в лечении бронхо-легочной патологии у детей / Х.М.Вахитов, О.И.Пикуза, Е.А.Самороднова, Л.Ф.Вахитова, Л.З.Шакирова //Казанский медицинский журнал. 2006. т.87, №1. С.266-269.
  25. Вахитов Х.М. Эффективность использования кальциевой соли янтарной кислоты для коррекции метаболических нарушений у детей./ Х.М.Вахитов, И.И.Закиров, , О.И.Пикуза, Л.Ф.Вахитова // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. . – 2006. –т.3, № 3. – С.76-79.
  26. Вахитов Х.М. Проницаемость клеточных мембран при бронхитах и пневмониях у детей/ О.И.Пикуза, В.Н.Ослопов, Х.М.Вахитов, Л.Р.Гиниятова, Л.Ф. Шарафеева // Х конгресс педиатров России. – Москва, 2006 . –С. 465.
  27. Вахитов Х.М.Оптимизация тактики реабилитационных мероприятий у подростков с рекуррентными респираторными заболеваниями/ Е.В.Генералова, О.И.Пикуза, Л.З.Шакирова, Х.М.Вахитов //Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 2006 . – С.29.
  28. Вахитов Х.М. Опыт применения фумарата калия в терапии бронхитов у детей / О.И.Пикуза, Е.А.Самороднова, Ю.Н.Ахметвалеева,  Х.М.Вахитов, Н.Н.Симонова // Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 2006 . – С.98.
  29. Вахитов Х.М. Клиническое значение структурно-функциональных свойств клеточных мембран при различных вариантах бронхита у детей/ Х.М.Вахитов, Ю.Н.Ахметвалеева //XI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2006. – С.124.
  30. Вахитов Х.М.Активность натрий-литиевого противотранспорта и липидный спектр при неспецифических заболеваниях органов дыхания у детей / Х.М.Вахитов, Л.Р.Гиниятова, Л.Ф.Шарафеева, Ю.Н. Ахметвалеева // XI Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2006. – С.131.
  31. Вахитов Х.М.Опыт применения фумарата калия в терапии бронхитов у детей / О.И.Пикуза, Ю.Н.Ахметвалеева, Н.Н.Симонова, Е.А.Самороднова, Х.М.Вахитов, Т.Б.Мороз // Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 2006 . – С.97
  32. Вахитов Х.М. Натрий-литиевый противотранспорт при различных вариантах бронхитов  и пневмоний у детей / Х.М.Вахитов, Л.Р.Гиниятова, Л.Ф.Шарафеева //XII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2007 . – С.145-146.
  33. Вахитов Х.М. Особенности преморбидного фона и показателей антиоксидантной защиты сыворотки крови при различных вариантах течения острого бронхита у детей / Ю.Н.Ахметвалеева, О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов // Х конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 2007 . – С.42.
  34. Вахитов Х.М. Динамика церулоплазмина при комплексной терапии бронхитов у детей с применением калия фумаровокислого / О.И.Пикуза, Ю.Н.Ахметвалеева, Х.М.Вахитов, Е.А.Самороднова, Г.К.Петрова // XIV российский национальный конгресс «Человек и лекарство». –Москва, 2007. – С.524-525.
  35. Вахитов Х.М. Показатели липидного обмена при бронхитах и пневмониях у детей / О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов, Ю.Н.Ахметвалеева, Л.Р.Гиниятова, Л.Ф.Шарафеева // Материалы 4 Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» . – 2007. – С.153 -154.
  36. Вахитов Х.М. Функциональные особенности клеточных мембран при бронхитах и пневмониях у детей / О.И.Пикуза, В.Н.Ослопов, Х.М.Вахитов, Ю.Н.Ахметвалеева А.А.Кораблева //Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2007. –№5. – С.27-28.
  37. Вахитов Х.М. Показатели риска развития дислипидемий у часто болеющих детей / В.Н.Ослопов, О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов, А.А.Кораблева //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. №1. С.37-38
  38. Вахитов Х.М. Уровень интерлейкина 1 и фактора некроза опухолей при различных вариантах бронхита у детей / Х.М.Вахитов, О.И.Пикуза, Е.А.Самороднова, З.Я.Сулейманова // Материалы V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе». – Казань, 2008. –С.29.
  39. Вахитов Х.М. Влияние матаболической коррекции на биоцидный потенциал нейтрофилов периферической крови у детей с рецидивирующим бронхитом / Е.А.Самороднова, Х.М.Вахитов, Н.К.Шошина, Г.К.Петрова // Материалы V Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» . – Казань, 2008. – С.100.
  40. Вахитов Х.М. Цитокиновый профиль и липидный обмен при бронхолегочных заболеваниях у детей/ Х.М.Вахитов, О.И.Пикуза, Л.Ф.Вахитова, Е.В.Агафонова //Российский педиатрический журнал. 2009. №1. С.30-32.
  41. Вахитов Х.М. Характеристика активности интерлейкина 1 у детей с патологией органов дыхания / О.И.Пикуза, Х.М.Вахитов, Ф.Ф.Ризванова, Ю.Н.Ахметвалеева, Л.Ф.Вахитова, Д.К.Шакирова //Материалы Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей. –Орел, 2008. – С.76-77.
  42. Вахитов Х.М. Полиморфизм гена TNF-а в биологических жидкостях как один из факторов формирования воспалительного процесса в бронхах у детей подросткового возраста / Ф.Ф.Ризванова, Х.М.Вахитов, Н.И.Ланник, А.А.Ризванов // Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». –Казань, 2008. – С.124-125.
  43. Vakhitov C. Characteristics of the lipid spectrum of poor health children/ C.Vakhitov, O.Pikuza, L.Vakhitova // Abstracts of 4th  Europaediatrics. – Moscow, 2009. – Р.679.
  44. Vakhitov C. The risk of evolution of dislipidemious of children according to the rate of the sodium_lithium countertransport in erythrocytes / C.Vakhitov, O.Pikuza, N.Oslopov // Abstracts of 4th  Europaediatrics. – Moscow, 2009. – Р.680
  45. Вахитов Х.М.Показатели активности натрий-литиевого противотранспорта и липидного спектра у подростков с частыми респираторными заболеваниями / В.Н.Ослопов, Р.Р.Фассахов, Х.М.Вахитов, Т.А.Фомичева, Л.Ф.Вахитова //Вестник современной клинической медицины. –2009. – т.2, №3. – С.8-10.

.

Список сокращений:

АЛаТ

аланинаминотрансфераза

АОА

антиокислительная активность

АОЗ

антиоксидантная защита

АСаТ

аспартатаминотрансфераза

АТФ

аденозинтрифосфорная кислота

ДН

дыхательная недостаточность

ЖК

жирные кислоты

ЖКТ

желудочно-кишечный тракт

ИА

индекс атерогенности

ИЛ

интерлейкин

ИФА

иммуноферментный анализ

ЛИИ

лейкоцитарный индекс инфицирования

ЛП

липопротеиды

ЛПС

липополисахариды

МДА

малоновый диальдегид

НЛПТ

натрий-литиевый противотранспорт

ОБ

острый бронхит

ОЛ

общие липиды

ОРВИ

острая респираторная вирусная инфекция

ОРЗ

острые респираторные заболевания

ПОЛ

перекисное окисление липидов

РБ

рецидивирующий бронхит

СК

сиаловые кислоты

СРБ

С-реактивный белок

ТБК

тиобарбитуровая кислота

ТГ

триглицериды

ФК

фумаровая кислота

ФНО-

фактор некроза опухоли

ХС

холестерин общий

ХСЛПВП

холестерин липопротеидов высокой плотности

ХСЛПНП

холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСЛПОНП

холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦП

церулоплазмин

ЧБД

часто болеющие дети

ЯК

янтарная кислота

mkM Li/л.кл./час

  микромоль Li на литр клеток (эритроцитов) в час






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.