WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

КОРПАЧЕВА

Ольга Валентиновна

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ МИОКАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ЦИТОПРОТЕКЦИЯ ПРИ УШИБЕ СЕРДЦА

(экспериментальное исследование)

14.00.16 – патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Омск - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант         доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Терентьевич

Официальные оппоненты:  Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Ястребов Анатолий Петрович

(Уральская государственная медицинская академия)

доктор медицинских наук, профессор

Евтушенко Александр Яковлевич

(Кемеровская государственная медицинская академия)

доктор медицинских наук, профессор

Кривохижина Людмила Владимировна

                        (Челябинская  государственная медицинская академия)

Ведущая организация          ГОУ ВПО «Сибирский государственный

медицинский университет Росздрава»,

г. Томск

Защита состоится «______»_____________2009 г. в______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. (3812) 23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «________»_________________________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета                                Е.А. Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Травмы остаются одной из главных причин сокращения продолжительности жизни из-за преждевременной смерти или нетрудоспособности, а их влияние на здоровье населения, как ожидается, будет в ближайшие десятилетия расти (В.В. Агаджанян и соавт., 2003; Д.В. Горностаев и соавт., 2003; B.M. Ru Dusky et al., 2003, 2007; Ed. Van Beeck, 2004; M.-C. Elie, 2006). Ушиб сердца  – наиболее частый вид повреждения сердца при тупой травме грудной клетки (Е.А. Скородумова и соавт., 2000; G.M.  Tiao et al., 2000; П.Г. Жиго и соавт., 2004; C.H. Lee et al., 2005; M. Pai, 2006; Л.В. Русская, 2007). Летальность при повреждениях сердца может достигать 49% (П.Г. Жиго и соавт., 2004). В общей структуре смертности от травм различного генеза повреждения сердца имеют долю, равную 20% (R. Pretre et al., 1997; M.-C. Elie, 2006). По данным аутопсии, травма сердца прямо связана со смертельным исходом в 10% всех случаев травмы грудной клетки (B.M. Ru Dusky et al., 2003). При несмертельном ушибе сердца посттравматическая дисфункция миокарда может привести к развитию осложнений ушиба сердца, в том числе потенциально летальных (J.P. Bertinchant et al., 2000; K.K. Nagy et al., 2001; S. Southam et al., 2006).

В то же время патогенетически обоснованная медикаментозная терапия ушиба сердца практически не применяется, что объясняется, вероятно, двумя обстоятельствами. Во-первых, ушиб сердца зачастую не диагностируется, особенно на догоспитальном этапе (P. Rene et al., 1997; M. Lindstaedt et al., 2002; М.А. Лачаева, 2006). Это связано с  минимальными нередко клиническими проявлениями (G.M. Tiao et al., 2000), отсутствием специфических для ушиба сердца клинических и лабораторных проявлений, а также существенным вкладом в клиническую картину других повреждений, кровопотери (G. Hill et al., 2002; M. Linsteadt et al., 2002; O. Salehian et al., 2003; R.A. Lancey et al., 2003), шока (J.E. Penney et al., 2002), предсуществующей патологии, приема каких-либо лекарств, алкоголя (M.A. Rashid et al., 2000; D. Lokey et al., 2006). При проведении интенсивной терапии таким пациентам используется синдромный подход, а лечение ушиба сердца как такового отходит на второй план, уступая место мероприятиям, направленным на коррекцию жизнеугрожающих нарушений: гемодинамически значимых аритмий, блокад высоких градаций, гиповолемии, артериальной гипотензии и др. (R.D. Pitetti et al., 2005). Во-вторых, механизмы развития дисфункции миокарда в условиях его травматического повреждения до настоящего времени окончательно не выяснены (А.Н. Сумин, 2006).

Оценить вклад собственно повреждений сердца в шкалу тяжести травмы и выяснить механизмы развития посттравматической миокардиальной дисфункции методически позволяет экспериментальный метод. Немногочисленные экспериментальные исследования, выполненные на целостном организме или изолированном сердце (M.S. Link et al., 1998; J.P. Bertinchant et al., 1999; N.Ocubo et al., 2000; R.A. Maxwell et al., 2001; A. Girolami et al., 2002; R. Meier et al., 2003; N.D. Wang et al., 2003; G.Xu et al., 2004; М.А. Ковалева и соавт., 2006), касаются в основном функциональных и биохимических аспектов ушиба сердца. Эти исследования подтверждают и несколько детализируют данные клинических наблюдений о нарушениях ритмической и сократительной функций сердца в посттравматическом периоде ушиба сердца, однако носят скорее констатирующий характер, то есть документируют наличие дисфункции миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца, но при этом не содержат сколько-нибудь аргументированного толкования причин и механизмов ее развития.

Цель исследования: выяснить механизмы развития посттравматической миокардиальной дисфункции и патогенетически обосновать эффективность метаболической цитопротекции при ушибе сердца.

Задачи исследования:

1.        Создать адекватную экспериментальную модель ушиба сердца.

2.        Оценить состояние центральной гемодинамики в посттравматическом периоде ушиба сердца.

3.        Исследовать ритмическую, сократительную функции и метаболизм миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца.

4.        Изучить морфологические изменения миокарда в посттравматическом периоде ушиба сердца.

5.        Определить характер вегетативной регуляции сердечной деятельности в посттравматическом периоде ушиба сердца.

6.        Оценить прогностическую значимость отдельных показателей  в посттравматическом периоде ушиба сердца.

7.        Оценить эффективность метаболической цитопротекции при ушибе сердца.

Научная новизна. Впервые с использованием комплексного и разноуровневого (организменный и органный уровни) подхода на адекватной экспериментальной модели (патент 37427 РФ) изучены функционально-метаболические, регуляторные и морфологические изменения сердца при его тупой травме.

Установлено, что вклад поврежденного сердца в течение посттравматического периода вообще и показатель летальности, в частности, реализуется через изменения центральной гемодинамики. Показано, что в основе синдрома малого сердечного выброса, максимально выраженного к концу 1-го часа посттравматического периода, лежит преимущественно снижение сократимости миокарда.

На модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца, лишенного нейрогуморальной регуляции со стороны организма, проведена прямая оценка сократимости травмированного миокарда и его функциональных резервов в критический срок посттравматического периода
(1 ч). Установлено, что угнетение сократительной функции миокарда сопровождается снижением его  устойчивости  к таким патогенным факторам, как гипоксия/реоксигенация, нагрузка ритмом высокой частоты, гиперкальциевая перфузия, увеличением зависимости травмированных сердец от  обеспечения субстратами, кислородом, уровня предъявляемой нагрузки, что сопровождается признаками повреждения мембранных структур. При этом более стойкие нарушения сократительной функции миокарда касаются ее диастолической составляющей.

Установлено, что в основе снижения сократимости миокарда, наряду с первично-травматическими повреждениями, лежат ишемически-гипоксические механизмы и связанные с ними нарушения энергетического метаболизма. Доказательной базой данного положения послужили результаты функциональных, биохимических и морфологических исследований с использованием антигипоксантов гипоксена и триметазидина в качестве «патогенетического инструмента».

Патогенетически обоснована целесообразность использования метаболической цитопротекции как подхода к лечению собственно поврежденного миокарда в условиях тупой травмы сердца. Оптимизация метаболизма сердечной мышцы путем изменения основного энергетического субстрата оказывает положительное влияние на энергетический баланс жирных кислот и глюкозы и обеспечивает тем самым многоуровневую защиту клетки от ишемического повреждения в условиях тупой травмы сердца.

Установлено, что наряду с миокардиальной составляющей, определенный вклад в развитие системных нарушений гемодинамики при ушибе сердца играют регуляторные изменения функционирования сердечно-сосудистой системы рефлекторной природы, преимущественно депрессорного характера. Показано, что в раннем посттравматическом периоде изолированного ушиба сердца его деятельность определяется доминирующим влиянием парасимпатической регуляции, что имеет защитно-приспособительное значение. Преобладающим влиянием вагусной регуляции объясняется характерная для изолированного ушиба сердца и редко наблюдающаяся в условиях клиники синусовая брадикардия.

Впервые построены прогностические индексы экспериментального ушиба сердца методом дисперсионного анализа.

Показано, что структурная реорганизация миокарда в отдаленном периоде после травмы обусловлена гибелью кардиомиоцитов, преимущественно путем апоптоза, причем как в зоне ушиба, так и за ее пределами, развитием кардиосклероза и гипертрофией сохранившихся мышечных волокон.

Теоретическое и практическое значение. Полученные результаты углубляют представления о механизмах функционально-метаболических нарушений сердца в условиях его тупой травмы. Наряду с первично-травматическими повреждениями, важнейшую, а, возможно, ключевую с позиции клетки, роль играют гипоксические (по сути – биоэнергетические) механизмы повреждения. Состояние биоэнергетики кардиомиоцитов играет определяющую роль и в повреждении, и в защите миокарда при его механическом повреждении. Ряд изменений, различных по природе и времени возникновения (преобладание вагусных влияний, апоптоз, кардиосклероз, гипертрофия сохранившихся кардиомиоцитов), носит адаптивный характер, обеспечивая кардиопротекцию в условиях травматического повреждения сердца.

Созданы предпосылки для построения интегральных прогностических индексов при тупой травме сердца в клинике, причем с использованием рутинных показателей, доступных для оценки на догоспитальном этапе. Подтверждена роль как можно более раннего и адекватного обезболивания с целью предупреждения развития аритмий в посттравматическом периоде ушиба сердца. На основе доказанной эффективности триметазидина обоснована целесообразность включения в терапевтические алгоритмы оказания помощи пациентом с тупой травмой  сердца препаратов относительно нового класса – метаболических кардиопротекторов, причем как в условиях специализированного отделения, так и на догоспитальном этапе. Тем самым патогенетически обоснована возможность практического применения метаболической цитопротекции как нового для данной категории пациентов терапевтического направления.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедр патофизиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И.И. Мечникова, Кемеровской государственной медицинской академии, Казахской государственной медицинской академии, Красноярской государственной медицинской академии, Омской государственной медицинской академи, кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ОмГМА.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на научной конференции «Механизмы типовых патологических процессов (Санкт-Петербург, 2003); научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); Всероссийской конференции с международным участием «Реаниматология – наука о критических состояниях» (Москва, 2006); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию ОмГМА (Омск, 2006); Республиканской научной конференции «Неотложные состояния в клинической и экспериментальной медицине» (Астана, 2006); Всероссиской научно-практической конференции «Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений» (Ленинск-Кузнецкий, 2007); ежегодной научной конференции аспирантов и докторантов (Омск, 2007; Омск, 2008); XX Съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва, 2007); совместном заседании кафедр патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи, гистологии, цитологии и эмбриологии, ЦНИЛ ОмГМА (Протокол № 545 от 29.12.08).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 8 - в изданиях, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, 1 патент на полезную модель.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 364 страницах машинописного текста, иллюстрирована 62 рисунками и 35 таблицами. Указатель литературы включает 410 источников, в том числе 153 отечественных и 257 зарубежных.

Положения, выносимые на защиту:

1.        В основе посттравматической миокардиальной дисфункции при ушибе сердца лежат гипоксические механизмы повреждения сократительного миокарда и связанные с ними нарушения энергетического обмена.

2.        Метаболическая цитопротекция является патогенетически обоснованным терапевтическим подходом при травматическом повреждении сердца.

3.        В раннем посттравматическом периоде экспериментального ушиба сердца его деятельность определяется доминирующим влиянием парасимпатической регуляции, что имеет защитно-приспособительное значение, обеспечивая кардиопротекцию в условиях тупой травмы сердца.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Эксперименты выполнены на 465 белых беспородных крысах-самцах массой 268+4,7г, выращенных в питомнике Новосибирска и содержавшихся в виварии ОмГМА в стандартных условиях с соблюдением требований приказов № 1179 МЗ СССР от 10.10.1983 и № 267 МЗ РФ от 19.06.2003, а также требований Европейской конвенции (Страсбург, 1986) по содержанию, кормлению и уходу за подопытными животными, выводу их из эксперимента и последующей утилизации.

Животных наркотизировали, катетеризировали левую сонную артерию с целью прямой регистрации среднего артериального давления (АДср) и вводили гепарин в дозе 500 МЕ/кг массы  внутриартериально. Ушиб сердца моделировали с помощью оригинального устройства, имитирующего удар передней грудной стенки о стойку руля при столкновении движущегося автомобиля с препятствием (Патент 37427 Российская Федерация: МПК7 G 09B9/00 / Долгих В.Т., Корпачева О.В., Ершов А.В).

Для решения конкретных задач исследования в части экспериментов ушиб сердца моделировали на фоне острой дозированной кровопотери (2 мл/100 г массы через катетер в левой сонной артерии), предварительного введения атропина сульфата (1 мг/кг массы подкожно), трамадола гидрохлорида (2 мг/кг массы внутрибрюшинно), гипоксена (30 мг/кг массы внутрибрюшинно) и триметазидина (25 мг/кг массы внутрибрюшинно).

В качестве основного средства для наркоза использовали тиопентал натрия (60 мг/кг массы внутрибрюшинно). В серии экспериментов с моделированием ушиба сердца на фоне предварительного введения трамадола или на фоне острой дозированной кровопотери общую анестезию осуществляли путем внутрибрюшинного введения этаминала натрия (25 мг/кг массы). Контролем служили наркотизированные и гепаринизированные животные с катетеризированной левой сонной артерией.

Исследования проводились на целостном организме и изолированных сердцах. Использовали электрофизиологические, биохимические и морфологические методы исследования. Распределение животных по разделам исследования и группам с указанием сроков, методов исследования, количества выполненных экспериментов представлено на рис. 1.

Для оценки биоэлектрической активности сердца регистрировали ЭКГ в трех стандартных отведениях. Для оценки электрической систолы желудочков рассчитывали продолжительность интервала QT по формуле Базетта (В.Н. Орлов, 1983). Для оценки показателей системной гемодинамики регистрировали интегральную реограмму и первую производную дифференциальной реограммы (В.В. Карпицкий и соавт., 1986), рассчитывая при этом показатели: ударный объем (УО), минутный объем сердца (МОС), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

Оценку вариабельности сердечного ритма (ВСР) осуществляли по методу Р.М. Баевского (Р.М. Баевский и соавт., 1984), рассчитывая при этом показатели: вариационный размах (ВР, сек), моду (Мо, сек), амплитуду моды (АМо,%), индекс напряжения (ИН, усл. ед.).

Для получения сыворотки кровь центрифугировали при 2700 g в течение 30 минут в центрифуге Элекон ЦЛМН-Р 10-01. До проведения исследований сыворотку хранили в индивидуальных пластиковых пробирках в морозильной камере при температуре – (18-20)С. Определяли содержание глюкозы, лактата, а также активность АсАТ, АлАТ с помощью реагентов фирмы «Human GmbH» (Германия). Определение содержания глюкозы осуществляли глюкозооксидазным методом (GOD-PAP), лактата - энзиматическим

Рис.1. Методы исследования и группы животных с указанием сроков и количества опытов.

колориметрическим методом (ферментативный колориметрический тест), активность АсАТ и АлАТ – кинетическим методом (оптимизированный УФ тест), активность КФК – кинетическим ферментативным методом. Измерения в сыворотке крови перечисленных показателей проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Autolab» (Италия). Биохимические исследования выполнялись в ЦНИЛ ОмГМА совместно с к.м.н. Т.В. Притыкиной.

Для морфологического исследования сердца перфузировали фиксатором Karnovsky в течение 10-15 мин. Для исследования в световом микроскопе дофиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин по общепринятой методике. Для полутонких срезов после дофиксации Karnovsky в течение 2 ч материал заливали в смесь эпон-аралдит. Срезы готовили на ультрамикротоме ЛКБ. Для обзорной микроскопии использовали парафиновые срезы (5-7 мкм), для морфометрического анализа – полутонкие срезы (1 мкм).

Гистотопографические срезы желудочков окрашивали гематоксилином и эозином для изучения в проходящем и поляризованном свете, гематоксилином, основным фуксином, пикриновой кислотой (ГОФП). Для окраски полутонких срезов использовали толуидиновый синий,  азур А, гематоксилин и эозин. Просмотр и морфометрическое исследование парафиновых  и тонкослойных препаратов проводилось на микроскопе МБИ-15 с применением окулярной тест-решетки и принятых методик (Л.М. Непомнящих и соавт., 1984). Для количественной оценки популяции кардиомиоцитов рассчитывали объемную плотность кардиомиоцитов (Vv кмц), объемную плотность ядер кардиомиоцитов (Vv якмц), объемную плотность стромы (Vvс) и объемную плотность фуксинофильных кардиомиоцитов (Vv ГОФП+ кмц) (Л.В. Непомнящих, 1981). Морфологические исследования выполнены совместно с д.м.н., профессором В.П. Коневым.

Для изучения сократительной функции и метаболизма миокарда и оценки вклада этих нарушений в развитие посттравматической миокардиальной дисфункции проводили исследования на изолированных изоволюмически сокращающихся сердцах, лишенных регуляторных влияний со стороны организма, по методике E. L. Fallen et al. (1967). Через 1 час после травмы производили торакотомию, сердца извлекали и погружали в охлажденный до
2-4С раствор Кребса-Хензелайта. Предсердия частично удаляли, сердце фиксировали за аорту к канюле, через которую в дальнейшем осуществлялась перфузия, предсердную перегородку прошивали с целью подавления спонтанного сердечного ритма. Через редуцированное левое предсердие вводили в левый желудочек латексный баллончик постоянного объема, заполненный дистиллированной водой и соединенный посредством катетера с датчиком электроманометра, и фиксировали его лигатурой у основания сердца. Перфузию осуществляли через канюлю, расположенную в аорте, раствором Кребса-Хензелайта. Раствор насыщался карбогеном (95% О2 и 5% СО2) под давлением 70 мм рт.ст., рН его составляла 7,36-7,4; температура поддерживалась на уровне 37С ультратермостатом VT 8. Навязывание сердечного ритма осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 3 мс, напряжением, на 10% выше порогового, и частотой 240 мин-1 при помощи электростимулятора ЭС-50-1. При контакте объема жидкости латексного баллончика с датчиком электроманометра (BMT, Германия) механические колебания преобразовывались в электрические и через усилитель биопотенциалов УБП 2-03 записывались на регистраторе Н-338-6П в виде кривой давления в левом желудочке. На основании графического материала рассчитывали комплекс силовых (систолическое, диастолическое давление в левом желудочке) и скоростных (+dP/dt - скорость повышения и -dP/dt – скорость снижения внутрижелудочкового давления) показателей. Через 30 минут стабилизации работы сердца использовали методические приемы, позволяющие оценить его функциональные резервы (Ф.З. Меерсон, 1984):

1. Нагрузка ритмом высокой частоты, во время которой частота электрической стимуляции составляла 300, 400 и 500 мин-1. Между короткими эпизодами высоких частот осуществляли 5-минутный возврат к «базовой» частоте (240 мин-1). В периоды высокочастотной стимуляции нарушалась работа кальциевого насоса сарколеммы и СПР, что приводило к формированию дефекта диастолы, величину которого рассчитывали (мм рт.ст.•с). Проба позволяет оценить сохранность механизмов, ответственных за транспорт кальция в мембранах кардиомиоцитах.

2. Гипоксическая проба, при которой в течение 15 мин снижалось напряжение кислорода в растворе (до 150 мм рт.ст.) и исключалась глюкоза. Затем осуществлялась 20-минутная реоксигенация - перфузия исходным раствором Кребса-Хензелайта, содержащим глюкозу, с напряжением кислорода, равным 600 мм рт. ст. Проба позволяет оценить устойчивость миокарда к гипоксическим и реоксигенационным механизмам повреждения.

3. Гиперкальциевая проба, при которой после 30 минут стабилизации сердце перфузируется в течение 10 минут раствором с повышенной концентрацией Ca2+ (7,5 ммоль/л), а затем в течение 20 мин – раствором с исходной концентрацией Ca2+ (2,5 ммоль/л). Проба позволяет оценить сохранность кальциевых насосов, осуществляющих удаление  Ca2+ из саркоплазмы в саркоплазматический ретикулум и внеклеточную среду.

Перфузат собирали, расчитывая при этом объемную скорость протока, и определяли в нем содержание глюкозы, лактата, а также активность АсАТ с помощью реагентов фирмы «Human GmbH» (Германия). Определение содержания глюкозы осуществляли глюкозооксидазным методом (GOD-PAP), лактата - энзиматическим колориметрическим методом, активность АсАТ – кинетическим методом (оптимизированный УФ тест). Потребление глюкозы 1 г сухого миокарда за 1 мин и выделение лактата рассчитывали на 1 мм рт. ст. развиваемого давления. Потерю кардиомиоцитами АсАТ вычисляли на 1 кг сухого миокарда за 1 мин. Измерения в сыворотке крови перечисленных показателей проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Autolab» (Италия) в ЦНИЛ ОмГМА.

Статистическую обработку результатов исследования выполняли на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Использовали методы непараметрической статистики с расчетом показателей Уилкоксона, Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса. Статистическую обработку результатов с целью построения интегральных критериев проводили методом дисперсионного анализа. Адекватность получаемых при этом моделей проверяли по критерию Фишера, а значимость их коэффициентов – по критерию Стьюдента (А.И. Карасев и соавт., 1978). Построение интегральных прогностических индексов методом дисперсионного анализа осуществляли совместно с д.х.н., профессором Е.Г. Атавиным.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования преследовали цель выяснить характер нарушений сердечной деятельности и гемодинамики в целом при изолированном экспериментальном ушибе сердца.

Ранний посттравматический период характеризовался развитием синдрома низкого сердечного выброса, о чем свидетельствовало достоверное по сравнению с исходным уровнем снижение МОС (рис. 2). Летальность составила 15%, причем максимум ее - 10% - пришелся именно на первый час посттравматического периода, когда нарушения гемодинамики были наиболее выраженными. Еще 5% животных погибли в течение первых суток. В дальнейшем происходила постепенная нормализация гемодинамических показателей, и летальных исходов не было. Для выяснения механизмов формирования синдрома низкого сердечного выброса оценивали ритм и сократимость сердца как основные составляющие его производительной функции.

Структура нарушений ритма и проводимости сердца была весьма разнообразна. Наиболее частыми находками оказались гетеротопные ритмы (у 70% животных), экстрасистолия (у 60%) и AV-блокады (у 40%). Эти и другие аритмии встречались в самых разнообразных сочетаниях, в числе которых не удалось выявить сколько-нибудь типичных. Все они носили кратковременный, преходящий характер, вид ЭКГ очень быстро менялся в динамике посттравматического периода. Единственным и постоянным ЭКГ-признаком ушиба сердца была синусовая брадикардия (у 100% животных). Чрезвычайно значимым представляется тот факт, что как в группе выживших, так и в группе погибших животных не было зарегистрировано гемодинамически значимых, потенциально летальных аритмий.

Рис. 2. Влияние ушиба сердца на ЧСС (мин-1), УО (мкл), МОС (мл), АД (мм рт. ст.), ОПСС (103дин×с×см-5) крыс в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца,
Me (LQ-HQ).

Рис. 3. Влияние предварительного введения атропина сульфата на показатели ЧСС
(мин-1), АДср. (мм рт. ст.) и ЧД (мин-1)в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца, Me (LQ-HQ).

Полученные в эксперименте результаты существенно отличаются от клинических данных. Более характерными для ушиба сердца считаются синусовая тахикардия и тахиаритмии (Е.А. Скородумова и соавт., 2000; Л.Л. Стажадзе и соавт., 2005; M.-C. Elie, 2006; J.W. Su et al., 2007), что в условиях клиники принято объяснять наличием сопутствующих боли и кровопотери. Для определения влияния этих факторов на сердечный ритм были выполнены серии экспериментов, в которых ушиб сердца моделировали на фоне предварительного введения анальгетика центрального действия трамадола, а также – на фоне острой дозированной кровопотери.

Кровопотеря не приводила к учащению сердечного ритма ни в сочетании с ушибом сердца, ни в чистом виде.  Предварительное введение трамадола практически полностью предотвращало развитие аритмий. Полученные результаты позволяют предположить, что существенную роль в развитии синусовой тахикардии и аритмий вообще при ушибе сердца в условиях клиники играет повышение активности  симпатоадреналовой системы в рамках болевой и стресс-реакции.

Происхождение синусовой брадикардии  при ушибе сердца принято объяснять влиянием гипотермии, гиперкалиемии, а также неврологическими нарушениями и повышением внутричерепного давления (J.E. Rush, 2002). Однако в условиях эксперимента все эти факторы  отсутствуют. Мы предположили, что природа синусовой брадикардии при изолированном ушибе сердца объясняется включением рефлекса Бецольда-Яриша, и вот на каких основаниях.  Во-первых, урежение сердечного ритма происходит чрезвычайно быстро - в первые 1-2 мин после травмы. Во-вторых, ему сопутствуют артериальная гипотензия (в 100% случаев), а также брадипноэ (74% случаев) или кратковременное апноэ с последующим брадипноэ (20%). Подобная триада и есть клиническое проявление рефлекса Бецольда-Яриша, афферентный путь которого проходит в составе блуждающих нервов. 

Для подтверждения данного предположения была выполнена серия экспериментов, в которых ушиб сердца моделировали на фоне предварительного введения атропина сульфата. Результаты свидетельствуют (рис. 3) о том, что атропинизация в значительной степени предотвращает развитие всех компонентов триады Бецольда-Яриша. Так, частота дыхания у атропинизированных животных через 10 мин после травмы составляла 98% исходного уровня, а в группе сравнения – 91%;  ЧСС через 3 мин после травмы составляла 92% и 64% соответственно; АД в этот же срок составляла 88% и 60% соответственно. Эти факты дают основание полагать, что в раннем посттравматическом периоде изолированного ушиба сердца вегетативная регуляция его деятельности изменяется в сторону преобладания парасимпатических влияний.

В пользу этого положения свидетельствовали и результаты исследования ВСР в течение первого часа после травмы (рис. 4). Так, амплитуда моды (АМо) - показатель, отражающий степень симпатикотонии, был в 2,6 раза ниже, а вариационный размах (ВР) – показатель, отражающий степень ваготонии, был, напротив, в 8 раз выше в группе травмированных животных. Индекс напряжения (ИН) – интегральный показатель, отражающий соотношение активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, был в 59 раз ниже, чем в контроле, что свидетельствовало о преобладании парасимпатических влияний. Подобное изменение вегетативной регуляции деятельности сердца имеет, вероятно, защитно-приспособительное значение, поскольку приводит в соответствие потребность в кислороде и его доставку (W.J. Zang et al., 2005), может компенсировать отрицательное инотропное вагусное влияние непрямым брадикардия-зависимым положительным инотропным эффектом (H. Takahashi et. Al., 2003), предупреждает развитие аритмий в поврежденном сердце (Н.А. Лосев и соавт., 2002).

Рис. 4. Влияние ушиба сердца на показатели вариабельности сердечного ритма: АМо (%); ВР (с); ИН (усл. ед.) крыс в раннем посттравматическом периоде, Me (LQ-HQ).

В нашем исследовании искусственное ограничение парасимпатических влияний на деятельность сердечно-сосудистой системы путем предварительного введения атропина сульфата не улучшало исходов ушиба сердца, а частота регистрации нарушений ритма, причем желудочковых, была выше, чем в группе без использования препарата. Так, желудочковые экстрасистолы регистрировались у 20% и 1,66% животных соответственно, а пароксизмы желудочковой тахикардии – у 40% и 18,3% соответственно. Этот факт позволяет сделать вывод о кардиопротекторной роли парасимпатических влияний при ушибе сердца.

Вторая составляющая производительной функции сердца – сократимость. Косвенная оценка сократимости миокарда методом тетраполярной реографии показала значительное ее угнетение в раннем посттравматическом периоде, о чем свидетельствовало (рис. 2) достоверное снижение величины УО по сравнению с исходным уровнем.

Прямую оценку сократительной функции осуществляли на модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца с  использованием методических приемов, позволяющих оценить его функциональные резервы.

Результаты этой серии экспериментов (рис.5) свидетельствовали о значительном снижении (на 40%) развиваемого левым желудочком давления в группе травмированных животных. Причиной снижения показателя явилось одновременное  снижение систолического (на 34,5%) и повышение диастолического давления (на 27%) в полости левого желудочка. Максимальные скорости сокращения и расслабления при этом были достоверно ниже, чем в контроле,  в 1,7 и 2 раза соответственно.

При нагрузке ритмом высокой частоты (табл. 1) в группе травмированных животных диастолическое давление было достоверно выше, а развиваемое давление соответственно ниже, чем в контроле, на всех этапах эксперимента. Дефект диастолы формировался раньше - при частоте импульсов 300 мин-1, а величина его была больше. Полученные данные свидетельствуют о том, что в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца ухудшается работа кальциевого насоса сарколеммы и СПР.

Гипоксическая проба (табл. 2) выявила более значительное, чем в контроле, снижение устойчивости миокарда к гипоксическим и реоксигенационным повреждениям в группе травмированных животных. Так, РЛЖД к концу 10-минутного эпизода гипоксической перфузии снижалось более значительно (в 5,2 и 4,4 раза соответственно), а восстанавливалось к концу реоксигенации гораздо менее полноценно, чем в контрольной группе, составляя 50,3% и 68,8% исходных значений соответственно. Такая же динамика наблюдалась и в отношении максимальных скоростей сокращения и расслабления миокарда.

Рис. 5. Влияние ушиба сердца на силовые и скоростные показатели  сократимости изолированных сердец крыс, Me (LQ-HQ). СДЛЖ (мм рт. ст.) – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ  (мм рт. ст.) – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД  (мм рт. ст.) – развиваемое левым желудочком давление, +dP/dt  (мм рт. ст. /с) – скорость сокращения; -dP/dt (мм рт. ст. /с) – скорость расслабления.

Таблица 1

Силовые показатели сократимости изолированных сердец крыс через 1 ч после ушиба сердца при нагрузке ритмом высокой частоты, Me (LQ-HQ)

П о к а з а т е л и

Э т а п ы  э  к с п е р и м е н т а

240 мин-1

300 мин-1

400 мин-1

500 мин-1

К о н т р о л ь (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

49,0 (45,0-55,0)

54,0 (48,0-60,0)*

53,5(48,0-60,0)*

55,8 (52,0-60,0)*

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,3 (2,9-4,0)

3,4 (3,0-4,0)

5,5 (5,0-6,0)*

10,2 (8,0-12,0)*

РЛЖД, мм рт.ст.

45,7 (41,9-51,8)

50,6 (46,0-57,0)

48,0 (42,0-54,0)*

45,6 (42,0-50,0)

ДД, мм рт.ст..с

-

-

7,1 (6,2-8,4)

22,1 (17,6-26,4)

Т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

33,0 (28,0-39,0)^

37,6 (34,0-43,0)*^

36,4 (34,0-41,0)*^

32,0 (28,0-36,0)*^

ДДЛЖ, мм рт.ст.

5,7 (4,5-6,8)^

7,2 (5-9)^

9,2 (6,9-10,5)*^

14,2 (10,3-18,2)*^

РЛЖД, мм рт.ст.

27,3 (23,3-32,5)^

30,4 (24-37,6)^

27,2 (23,8-30,5)^

17,8 (14,7-21,2)*^

ДД, мм рт.ст..с

-

4,9 (3,9-5,8)

17,4 (11,0-26,0)^

31,7 (27,8-38,2)^

Т р и м е та з и д и н + т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

43,5(37,0-52,0)’#

46,4(39,0-54,0)*^’#

47,2(40,0-54,0)*’#

47,3(42,0-55,0)^’#

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,6(2,8-4,2)’#

5,8(4,7-6,7)*^ #

6,8(5,4-8,2)* #

11,0(7,7-14,9)*

РЛЖД, мм рт.ст.

39,9(33,1-48,8)’#

40,6(32,1-46,4)^’#

40,4(34,7-45,8)^’#

36,3(30,1-42,0)^’#

ДД, мм рт.ст..с

-

4,5(3,6-5,7)

12,9(9,7-15,6)^#

18,5(12,8-23,4)’#

Примечание. СДЛЖ – систолическое давление в полости левого желудочка; ДДЛЖ – диастолическое давление в полости левого желудочка; РЛЖД – развиваемое левым желудочком давление; ДД – дефект диастолы; * - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с исходными значениями; ^ - достоверность различий (p< 0,05) по сравнению с контролем; ’ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с травмой, # - достоверность различий (p< 0,05) между группами по критерию Крускала-Уоллиса.

Таблица 2

Cиловые и скоростные показатели сократимости изолированных сердец крыс через 1 ч после травмы при проведении гипоксической пробы на фоне предварительного введения триметазидина и без препарата, Me (LQ-HQ)

П о к а з а т е л и

Э т а п ы  э к с п е р и м е н т а

Стабилизация

Гипоксическая перфузия

Реоксигенация

К о н т р о л ь (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

51,1(46,0-57,0)

35,2(32,0-39,0)*

41,4(34,0-46,0)*

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,9(3,2-4,6)

24,4(22,0-28,0)*

6,2(5,6-7,2)*

РЛЖД, мм рт.ст.

47,2(42,9-52,0)

10,8(7,0-14,0)*

35,2(28,6-39,0)*

+dP/dt, мм рт.ст./c

909(756-1112)

215(168-244)*

612(578-654)*

-dP/dt, мм рт.ст./c

702(614-778)

132(112-147)*

433(404-478)*

Т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

32,9(29,0-38,0)

22,5(18,0-26,0)*^

26,8(22,0-32,0)*^

ДДЛЖ, мм рт.ст.

4,8(4,1-5,2)

17,3(14,0-21,0)*^

10,3(7,8-12,0)*^

РЛЖД, мм рт.ст.

28,1(23,8-34,9)^

5,2(5,0-6,0)*^

16,5(13,0-18,0)*^

+dP/dt, мм рт.ст./c

522(376-643)^

111(96-134)*^

277(234-317)*^

-dP/dt, мм рт.ст./c

357(304-412)^

78(58-96)*^

135(112-157)*^

Т р и м е т а з и д и н + т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

42,5(32,0-48,0)^’#

32,6(27,0-38,0)*’#

36,4(32,0-43,0)’#

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,8(3,1-4,3)

9,0(7,0-11,0)*^’#

36,4(32,0-43,0)’#

РЛЖД, мм рт.ст.

38,7(29,2-43,2)^’#

23,6(20,0-27,0)*^’#

29,8(27,0-33,0)*^’#

+dP/dt, мм рт.ст./c

729(676-803)^’#

234(189-276)*’#

571(523-665) *’#

-dP/dt, мм рт.ст./c

428(347-478)^’#

168(123-204)*^’#

426(357-523)’#

Примечание. СДЛЖ – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД – развиваемое левым желудочком давление; +dP/dt – скорость сокращения; -dP/dt – скорость расслабления; ^ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с контролем; * - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с исходными значениями; ’ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с травмой, # - достоверность различий между группами по критерию Крускала-Уоллиса.

В группе травмированных сердец (табл.3) большим, чем в контроле, был выход в проток лактата и АсАТ - как на этапе гипоксической перфузии, так и на этапе реоксигенации. Травмированные сердца потребляли больше глюкозы на 1 мм развиваемого давления как до гипоксического эпизода, так и на этапе реоксигенации.

Результаты гиперкальциевой пробы  (табл. 4) свидетельствовали о меньшей сохранности кальциевых насосов сарколеммы и СПР в группе травмированных животных. Различия между группами «травма» и «контроль» касались и скоростных, и силовых показателей сократительной функции миокарда, в особенности ее диастолической составляющей.

Таблица 3

Потребление глюкозы, выделение лактата и АсАТ изолированными сердцами крыс при проведении гипоксической пробы через 1 час после травмы на фоне предварительного введения триметазидина и без препарата, Me (LQ-HQ)

П о к а з а т е л и

Э т а п ы  э к с п е р и м е н т а

Стабилизация

Гипоксическая перфузия

Реоксигенация

К о н т р о л ь (n=10)

Лактат, нмоль/мин.г

85(76-108)

144(132-197)*

118(106-127)*

Глюкоза, нмоль/мин.г

208(176-238)

-

205(167-227)

АсАТ, МЕ/мин.кг

312(276-357)

383(334-434)*

352(257-421)

Т р а в м а (n=10)

Лактат, нмоль/мин.г

156(133-207)^

235(198-256)*^

192(138-296)^

Глюкоза, нмоль/мин.г

281(235-317)^

-

313(224-368)^

АсАТ, МЕ/мин.кг

613(543-667)^

805(776-879)*^

787(657-987)^

Т р и м е т а з и д и н + т р а в м а (n=10)

Лактат, нмоль/мин.г

120(112-158)^’#

177(134-223)*’#

150(123-168)^#

Глюкоза, нмоль/мин.г

236(176-256)#

-

246(215-297)#

АсАТ, МЕ/мин.кг

414(289-524)’#

431(417-549)^’#

440(317-567)’#

Примечание. ^ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с контролем; * - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с исходными значениями; ’ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с травмой; # - достоверность различий между группами по критерию Крускала-Уоллиса.

Результаты выполненных на первом этапе исследований позволяют заключить, что вклад поврежденного сердца в течение посттравматического периода вообще и показатель летальности, в частности, реализуется через изменения центральной гемодинамики в виде синдрома низкого сердечного выброса, который, в свою очередь, является результатом нарушения преимущественно сократительной функции миокарда. Дополнительное значение имеют брадикардия и недостаточное наполнение полостей сердца вследствие уменьшения венозного возврата. Наряду с миокардиальной составляющей существенную роль в развитии системных нарушений гемодинамики играют регуляторные изменения функционирования сердечно-сосудистой системы рефлекторной природы.

На втором этапе исследования преследовалась цель подтвердить роль гипоксии и связанных с ней нарушений энергетического обмена как патогенетических факторов формирования посттравматической миокардиальной дисфункции.

Таблица 4

Cиловые и скоростные показатели сократимости изолированных сердец крыс через 1 ч после ушиба сердца при проведении гиперкальциевой пробы на фоне предварительного введения триметазидина и без препарата,
Me (LQ-HQ)

П о к а з а т е л и

Э т а п ы  э к с п е р и м е н т а

Стабилизация

Гиперкальциевая перфузия

Реперфузия

К о н т р о л ь (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

52,0(40,0-58,0)

59,0(56,0-64,0)

44,5(38,0-50,0)

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,6(2,9-4,2)

7,3(6,3-8,2)*

9,9(8,4-10,7)*

РЛЖД, мм рт.ст.

48,9(36,1-53,2)

51,7(47,6-57,3)

35,5(27,6-39,6)*

+dP/dt, мм рт.ст./c

889(798-967)

1061(898-1342)*

796(652-875)

-dP/dt, мм рт.ст./c

727(667-759)

936(874-997)*

650(524-692)*

Т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

29,0(26,0-36,0)^

33,0(28,0-38,0)^

21,5(18,0-26,0)*

ДДЛЖ, мм рт.ст.

6,1(4,8-7,2)^

9,5(8,6-10,8)^*

12,5(9,3-14,6)^*

РЛЖД, мм рт.ст.

24,1(20,2-30,8)^

22,8(18,4-26,2)^

8,65(5,4-11,4)^*

+dP/dt, мм рт.ст./c

534(467-598)^

565(478-678)^

438(364-524)^

-dP/dt, мм рт.ст./c

346(269-434)^

309(288-347)^

216(178-268)^*

Т р и м е т а з и д и н + т р а в м а (n=10)

СДЛЖ, мм рт.ст.

46,0(36,0-49,0)’#

44,5(38,0-50,0)^’#

37,0(34,0-43,0)’#

ДДЛЖ, мм рт.ст.

3,4(2,8-4,8)’#

8,3(7,5-10,4)*#

7,3(6,4-8,7)^’*#

РЛЖД, мм рт.ст.

41,7(32,5-45,1)’#

35,2(32,3-41,5)^’#

29,9(26,4-34,8)’*#

+dP/dt, мм рт.ст./c

672(653-789)^’#

796(672-886)^’#

773(643-875)’#

-dP/dt, мм рт.ст./c

565(478-678)#

640(524-668)^’#

538(472-588)^’#

Примечание. СДЛЖ – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД – развиваемое левым желудочком давление; +dP/dt – скорость сокращения; -dP/dt – скорость расслабления; ^ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с контролем; * - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с исходными значениями; ’ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с травмой; # - достоверность различий (p<0,05) между группами по критерию Крускала-Уоллиса.

В пользу этого предположения свидетельствовали зарегистрированные у 40% животных ЭКГ-эквиваленты ишемии миокарда в виде подъема или снижения интервала ST,  а также достоверное удлинение интервала QT, характеризующего электрическую систолу желудочков.

Результаты биохимических исследований сыворотки крови травмированных животных также подтверждали участие гипоксических механизмов в развитии посттравматической миокардиальной дисфункции.

Таблица 5

Cодержание глюкозы, лактата, активность АлАТ, АсАТ, КФК в сыворотке крови крыс в посттравматическом периоде ушиба сердца на фоне предварительного введения триметазидина и без препарата, Me (LQ-HQ) 

Этапы

Экспери-

мента

Глюкоза, ммоль/л

Лактат, ммоль/л

АлАТ,
МЕ/л

АсАТ,
МЕ/л

КФК,
МЕ/л

Контроль

n=25

6,4

(5,8-7,5)

2,1

(1,5-2,6)

25,2

(14,0-34,2)

46,6

(21,4-67,8)

98,2

(73,9(124,5)

П о с т т р а в м а т и ч е с к и й  п е р и о д:

1 ч

I (n=25)

II (n=15)

12,2

(8,6-15,7)^

6,8
(6,3-7,0)’

8,7

(7,4-9,9)^

2,7
(2,1-3,5)’

37,6

(29,9-47,9)^

26,0

(14,8-37,8)

145,7

(113,6-165,4)^

115,9

(89,8-136,2)^’

803,4

(742,8-879,5)^

330,0

(161,1-84,1)^’

3 ч

I (n=10)

II (n=10)

8,8

(5,9-8,9)

10,9

(10,1-12,6)^’

8,2

(6,5-9,8)^

2,2
(2,0-2,6)’

28,8

(18,2-33,6)

24,5

(14,1-31,4)

181,6

(161,5-226,9)^

110,1

(104,4-128,8)^’

845,9

(831,9-879,4)^

316,1

(289,4-51,2)^’

6 ч

I (n=10)

II (n=10)

8,4

(7,2-8,8)^

7,9
(7,2-8,5)

4,1

(3,6-4,6)^

2,7
2,5-2,8)’

17,7

(15,5-20,3)

25,0

(15,6-33,2)

151,1

(129,2-150,0)^

103,8

(63,7-134,7)^

709,6

(627,6-800,1)^

301,8

(226,9-414,4)^’

1cут

I (n=10)

II (n=10)

7,2

(5,6-8,7)

9,6
(8,5-11,1)^’

5,9

(4,7-6,4)^

3,3
(3,1-3,8)^’

42,3

(23,2-65,7)^

25,0

(17,1-31,8)

119,6

(94,2-146,0)^

70,5
(57,2-85,9)^

606,9

(431,7-800,9)^

216,4

(171,2-58,7)^’

Примечание. I – травмированные животные без предварительного введения триметазидина (n=55); II – травмированные животные с предварительным введением триметазидина (n=45); ^ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с контрольными значениями; ’ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению со I группой (травма).

В частности зарегистрировано (табл. 5) достоверное увеличение содержания в сыворотке крови травмированных животных глюкозы – через 1 час и лактата – во всех исследовательских точках. Подобные метаболические сдвиги могут быть объяснены с позиций ишемически-гипоксического изменения энергетического метаболизма миокарда, при котором замедляется окисление СЖК и глюкозы, и гликолиз становится основным источником АТФ. Нарушения энергетического обмена при гипоксии запускают каскад повреждений, включающих и повреждение мембранных структур. Отражением повреждения клеточных мембран, в том числе мембран кардиомиоцитов, явилось достоверное повышение активности АсАТ и КФК в течение 1-х суток после травмы (табл. 5).

Морфологические изменения в зоне ушиба сердца были представлены признаками расстройств микрогемоциркуляции и изменениями мышечных волокон. Расстройства микрогемоциркуляции выражались очагами кровоизлияний (в том числе под эндокард и эпикард), расширением просвета мелких венул с наличием в них мелких тромбов и лейкостазов, выраженным отеком стромы миокарда. Изменения мышечных волокон выражались контрактурными повреждениями, исчезновением поперечной исчерченности, мелкокапельным ожирением, неравномерным окрашиванием, гомогенизацией или глыбчатостью цитоплазмы при сохранности ядер или на фоне пикноза и размытости контуров ядер. 

Характер описанных морфологических изменений трактуется как неспецифический и характерен, в том числе, и для ишемически-гипоксических воздействий. Подтверждением (табл. 6) ишемической природы повреждений кардиомиоцитов явилось достоверное увеличение (по сравнению с контролем) объемной плотности кардиомиоцитов с фуксинофильной при окраске по Ли цитоплазмой. При этом численность популяции кардиомиоцитов у травмированных животных постепенно снижалась, о чем свидетельствовало достоверное, начиная с 7-х суток,  снижение объемной плотности кардиомиоцитов.

Гибель кардиомиоцитов происходила преимущественно путем апоптоза, поскольку, начиная с 6-го часа посттравматического периода, на полутонких срезах  обнаруживались отчетливо отграниченные от клеток окружения, уменьшенные в объеме кардиомиоциты с повышенной эозинофилией цитоплазмы, фрагментацией и конденсацией хроматина, а также фрагменты кардиомиоцитов, содержащие сохранные клеточные органеллы.

Активация компенсаторных процессов проявлялась гипертрофией мышечных волокон и новообразованием волокнистых структур. Начиная с первых суток,  встречались кардиомиоциты с увеличенным объемом ядра.  Преобладание в клеточном составе вокруг мышечных волокон клеток фибробластического ряда (1-е, 3-и, 7-е сутки) и появление волокнистых

Таблица 6

Объемная плотность кардиомиоцитов (Vv кмц), объемная плотность ядер кардиомиоцитов (Vv якмц), объемная плотность стромы (Vv с), объемная плотность кардиомиоцитов с фуксинофильной при окраске по Ли цитоплазмой (Vv ГОФП+ кмц) в посттравматическом периоде ушиба сердца, Me (LQ-HQ)

Этапы

эксперимента

П о к а з а т е л и:

Vv кмц,

мм3/см3

Vv якмц,

мм3/см3

Vv с,

мм3/см3

VvГОФП+кмц, мм3/см3

Контроль

766(743-793)

8,7(8,1-9,2)

89,6(86,1-93,9)

60(55-66)

П о с т т р а в м а т и ч е с к и й  п е р и о д:

1 час

741(730-778) 

9,0(8,2-10,6)

94,0(86,0-111,0)

98(92-105)^

3 час

759(727-789)

9,5(8,6-10,0)

100,3(913-105,3)

120(107-128)^

6 часов

733(692-768)

10,7(9,0-11,3)

105,6(97,3-111,6)^

117(103-124)^

1 сутки

713(704-758)

10,9(9,7-11,7)^

107,5(99,9-115,5)^

129(115-148)^

7 суток

722(665-733)^

11,2(9,8-12,1)^

112,3(101,7-121,3)^

135(125-148)^

14 суток

722(712-734)^

11,0(9,8-11,5)^

110,5(101,2-115,5)^

126(115-148)^

1 месяц

705(701-736)^

9,9(8,6-9,7)

107,7(99,3-117,0)^

78(75-84)^

3 месяца

718(702-735)^

9,6(8,9-10,2)

95,0(88,0-101,0)

75(69-76)

Примечание. ^ - достоверность различий (p<0,05) по сравнению с контролем.

структур свидетельствовало об активации репаративных процессов в строме. В поляризованном свете на фоне гипертрофированных волокон с типичной структурой кардиомиоцитов в отдаленном периоде встречались и атрофические участки. Данные структурные изменения свидетельствуют о реорганизации миокарда в течение всего периода исследования, сопряженной с продолжающейся гибелью кардиомиоцитов, преимущественно путем апоптоза, и запуском компенсаторно-восстановительных процессов как со стороны стромы, так и мышечных волокон. Отсутствие воспалительной реакции, выявление признаков на уровне индивидуальных клеток позволяют заключить, что наряду с некротическим изменениями запускается генетическая программа гибели клеток, начиная с первых часов после травмы, и проявляется в течение всего периода исследования, определяя, вероятнее всего, уменьшение популяции кардиомиоцитов в отдаленном периоде после травмы. Таким образом, можно говорить о подвижности компенсаторно-восстановительных процессов в миокарде после перенесенной травмы.

Морфометрический анализ в сочетании с данными обзорной микроскопии позволил оценить паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в миокарде в посттравматическом периоде ушиба сердца.

В первые сутки после травмы отмеченный на микропрепаратах отек стромы подтверждался данными морфометрии (табл. 6). Достоверное увеличение объемной плотности элементов стромы отмечено с 6-го часа, достоверное снижение показателя объемной плотности кардиомиоцитов - через 7 сут после травмы. Объемная плотность ядер кардиомиоцитов увеличивалась с 1-х суток посттравматического периода. Перечисленные изменения показателей объемной плотности кардиомиоцитов и их ядер можно расценивать как признак компенсаторных процессов в кардиомиоцитах и ранние проявления гипертрофии мышечных волокон.

В дальнейшем (7-е сутки) объемная плотность стромы оставалась увеличенной преимущественно за счет соединительно-тканных элементов на фоне незначительного отека. В этот период при обзорной микроскопии отмечено новообразование волокнистых структур. Гипертрофия кардиомиоцитов и гиперплазия стромы обеспечивали cтруктурную реорганизацию миокарда в отдаленном периоде после травмы.

Еще более убедительными свидетельствами участия гипоксии и связанных с ней нарушений энергетического обмена в формировании посттравматической миокардиальной дисфункции послужили результаты экспериментов с предварительным введением гипоксена и триметазидина. 

Предварительное введение антигипоксанта гипоксена полностью предупреждало (табл. 7) развитие синусовой аритмии, пароксизмальной желудочковой тахикардии, нарушений внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости, AV-блокад, уменьшало частоту возникновения брадикардии, гетеротопных ритмов, экстрасистолии, изменениий конечной части желудочкового комплекса. Гипоксен предотвращал удлинение интервала QT, характерное для раннего посттравматического периода ушиба сердца, причем, как в группе выживших, так и в группе погибших животных. Полученные эффекты препарата связаны с его прямым антигипоксическим действием и, безусловно, свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на энергетический метаболизм миокарда.

Таблица 7

Влияние предварительного введения гипоксена на частоту регистрации (% животных) ЭКГ-отклонений в течение первого часа посттравматического периода экспериментального ушиба сердца

Изменения на ЭКГ

Группы и подгруппы животных

II

III-1

III-2

Урежение ритма

100

50

66,6

Учащение ритма

-

10

-

Синусовая аритмия

10

-

-

Отсутствие  реакции ЧСС на травму

-

50

33,3

Гетеротопные ритмы

70

10

13,3

Экстрасистолия

40

-

6,66

ПЖТ

1,66

-

-

НВПП НВЖПП

16,66

-

-

АВ блокады

35

-

6,66

Подъем, депрессия ST

41,66

-

6,66

Примечание. II (n=60) – группа травмированных животных без предварительного введения гипоксена; III (n=25) – группа животных с предварительным введением гипоксена; III-1 (n=10) – подгруппа животных с нормальным АД перед нанесением травмы; III-2 (n=15) – подгруппа животных с низким АД перед нанесением травмы. ПЖТ – пароксизмальная желудочковая тахикардия, НВПП – нарушение внутрипредсердной проводимости, НВЖПП – нарушение внутрижелудочковой проводимости.

Однако влияние препарата на центральную гемодинамику было неоднозначным. В части опытов (40%) гипоксен отчетливо «удерживал» гемодинамические показатели на уровне, близком к исходному, в частности, не происходило существенного изменения величины АД как до нанесения травмы, так и сразу после нее.  В то же время у большей части животных (60%) в группе с предварительным введением гипоксена показатели центральной гемодинамики отличались от нормальных как до миокардиальной контузии, так и в течение всего посттравматического периода. Отличительной особенностью гемодинамического профиля при этом было значительное и устойчивое снижение АД, а также более низкие значения МОС.

Процент летальности в группе животных c предварительным введением гипоксена в 2,7 раза превысил таковой в группе без использования препарата, а пик сместился с первого часа на первые сутки посттравматического периода. Смерть наступала на фоне нарастающих изменений показателей центральной гемодинамики (снижение УО, МОС, АД). Ведущим гемодинамическим сдвигом в этой ситуации явилась артериальная гипотензия, которая на начальном этапе, вероятно, была следствием расширения периферических резистивных сосудов под влиянием гипоксена. В пользу снижения тонуса артериол свидетельствуют более низкие исходные (до моделирования травмы) значения ОПСС на фоне введения препарата. Снижение МОС – еще одного фактора, определяющего величину системного АД – также играло определенную роль в развитии артериальной гипотензии. Однако важно подчеркнуть, что более низкие значения МОС на фоне введения гипоксена были обусловлены не снижением УО (его значения до моделирования ушиба сердца не отличались от исходных), а урежением ЧСС.

Величина УО, показателя, отражающего сократительную функцию сердца, была выше на фоне предварительного введения гипоксена, чем без него. Этот факт, вероятно, объясняется основным (антигипоксическим) эффектом  препарата. В то же время, есть основания полагать, что гипоксен обладает также прямыми гемодинамическими эффектами: расширением резистивных сосудов и урежением сердечного ритма. Эти два фактора, наряду с возможным расширением вен, ведут к снижению линейной и объемной скорости кровотока, депонированию крови в емкостном русле большого круга кровообращения, что, в свою очередь, обусловливает уменьшение венозного возврата и, как следствие, - ударного выброса. Снижение УО вследствие недостаточного наполнения полостей сердца усугубляет прямое влияние механической травмы на его сократительную функцию.

Артериальная гипотензия, вызванная гипоксеном, оказывается более значимой и более продолжительной, чем улучшение сократимости миокарда вследствие антигипоксического действия препарата, по времени совпадает с гипотензией, вызванной механической травмой сердца. Иными словами, гипоксен, вероятно, усугубляет харктерное для посттравматического периода ушиба сердца снижение АД. Выраженность артериальной гипотензии становится для определенной части экспериментальных животных критической, а недостаточность кровообращения - фатальной.

Триметазидин прямо вмешивается в энергетический обмен кардиомиоцитов, избирательно ингибируя ключевой фермент -окисления СЖК длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу и обеспечивая увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы – пируватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы – более выгодному типу катаболизма в условиях ишемии и гипоксии.

Предварительное введение триметазидина в значительной степени предотвращало развитие аритмий (рис. 6). Регистрировались лишь узловые ритмы и наджелудочковые экстрасистолы (8% и 4% соответственно), причем в несколько раз реже, чем в группе сравнения. Примечательно, что ни у одного животного не было зарегистрировано изменений конечной части желудочкового комплекса, свидетельствующих о формировании зон ишемии миокарда, а также удлинения интервала QT к концу 1 часа посттравматического периода. Этот факт, безусловно, свидетельствует о благоприятном влиянии препарата на метаболизм поврежденного сердца.

Рис. 6. Влияние триметазидина на частоту регистрации (% животных) нарушений ритма и проводимости сердец крыс в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца.

Предварительное введение триметазидина снижало содержание глюкозы в сыворотке крови через 1 час после травмы по сравнению с группой без использования препарата (табл. 5 и рис. 7), что может косвенно свидетельствовать о более интенсивном использовании глюкозы в процессе окисления. Подобное изменение соотношения процессов окисления СЖК и глюкозы под действием триметазидина приводило к относительному снижению интенсивности гликолиза, а значит, к уменьшению накопления протонов. Косвенным свидетельством такой фармакологической оптимизации энергетического метаболизма явилось достоверное снижение содержания лактата (табл. 5 и рис. 7) в сыворотке крови травмированных животных во всех исследовательских точках. Активность АсАТ в этой группе животных была достоверно ниже, чем в группе сравнения, в сроки 3 часа и 1 сутки, а активность  КФК – во всех исследовательских точках, что подтверждает цитопротекторный эффект препарата.

Рис. 7. Влияние триметазидина на содержание глюкозы и лактата (ммоль/л), активность АсАТ и КФК (МЕ/л) в сыворотке крови крыс в посттравматическом периоде ушиба сердца, Me (LQ-HQ).

Благоприятное действие оказывал триметазидин и на показатели системной гемодинамики травмированных животных (рис. 8): достоверно выше по сравнению с группой без использования препарата были величины АД и МОС (причем, преимущественно за счет более высоких значений УО). Дополнительную «поддержку» величины МОС в первые минуты после травмы обеспечивала более высокая ЧСС.

Прямая оценка сократительной функции миокарда показала (рис. 9) большую сохранность ее силовых и скоростных характеристик, а также резервных возможностей в группе сердец, травмированных на фоне введения

Рис. 8. Влияние триметазидина на ЧСС (мин-1), УО (мкл), МОС (мл), АД (мм рт. ст.), ОПСС (103дин×с×см-5) крыс в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца, Me (LQ-HQ).

Рис. 9. Влияние триметазидина на силовые и скоростные показатели  сократимости изолированных сердец травмированных крыс, Me (LQ-HQ). СДЛЖ (мм рт. ст.) – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ  (мм рт. ст.) – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД  (мм рт. ст.) – развиваемое левым желудочком давление, +dP/dt  (мм рт. ст. /с) – скорость сокращения; -dP/dt (мм рт. ст. /с) – скорость расслабления.

триметазидина. Через 1 час после травмы РЛЖД составляло 82% величины этого показателя в контроле, а в группе сравнения – только 60%. Это происходило за счет более высоких значений СДЛЖ (83% и 64% соответственно) и, напротив, более низких значений ДДЛЖ. В группе сердец с предварительным введением триметазидина ДДЛЖ достоверно не отличалось от контрольного уровня, а в группе сравнения превысило его на 27%.

При проведении пробы с нагрузкой ритмом высокой частоты (табл.1 и рис.10) РЛЖД было достоверно выше при частоте импульсов 240, 400 и 500 мин-1 за счет большей сохранности систолической функции. Величина дефекта диастолы была достоверно ниже только при частоте импульсов 500 мин-1.

Рис. 10. Влияние триметазидина на силовые показатели сократимости изолированных сердец травмированных крыс при нагрузке ритмом высокой частоты, Me (LQ-HQ)

Рис. 11.  Влияние триметазидина на силовые и скоростные показатели сократимости изолированных сердец травмированных крыс при проведении гипоксической пробы, Me (LQ-HQ). СДЛЖ (мм рт. ст.) – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ  (мм рт. ст.) – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД  (мм рт. ст.) – развиваемое левым желудочком давление, +dP/dt  (мм рт. ст. /с) – скорость сокращения; -dP/dt (мм рт. ст. /с) – скорость расслабления.

Гипоксическая проба (табл. 2 и рис. 11) выявила гораздо большую устойчивость сердец к гипоксическим и реоксигенационным повреждениям на фоне применения триметазидина. Это нашло свое отражение во всех без исключения силовых и скоростных характеристиках сократительной функции. Меньшим (табл. 3 и рис 12) был выход в проток АсАТ и лактата, что косвенно свидетельствовало о большей сохранности мембранных структур.

Рис. 12. Влияние триметазидина на потребление глюкозы (ммоль/л), выделение лактата (ммоль/л) и АсАТ (МЕ/л) изолированными сердцами травмированных крыс при проведении гипоксической пробы,
Me (LQ-HQ).

Гиперкальциевая проба (табл. 4 и рис. 13) выявила большую сохранность механизмов, ответственных за удаление излишка кальция из саркоплазмы в СПР и внеклеточную среду, в группе с использованием триметазидина. Значения РЛЖД, а также скоростей сокращения и расслабления миокарда были достоверно выше, чем в группе сравнения,  на всех этапах эксперимента, а на этапе реперфузии практически не отличались от контрольных.

Рис. 13. Влияние триметазидина на силовые и скоростные показатели сократимости изолированных сердец травмированных крыс при проведении гиперкальциевой пробы, Me (LQ-HQ). СДЛЖ (мм рт. ст.) – систолическое давление в полости левого желудочка;  ДДЛЖ  (мм рт. ст.) – диастолическое давление в полости левого желудочка;  РЛЖД  (мм рт. ст.) – развиваемое левым желудочком давление, +dP/dt  (мм рт. ст. /с) – скорость сокращения; -dP/dt (мм рт. ст. /с) – скорость расслабления.

Характер и динамика морфологических изменений в миокарде животных, травмированных на фоне введения триметазидина,  принципиально не отличались от таковых в группе сравнения. Однако выраженность их была меньше, о чем свидетельствовали данные и описательной морфологии, и морфометрии. Так, объемная плотность  фуксинофильных кадиомиоцитов  была достоверно ниже, чем в группе сравнения,  через 3 ч (на 27%), на 7-е сутки (на 15%), на 14-е сутки (на 8%), через 1 месяц (на 20%), через 3 месяца (на 12%). Объемная плотность кардиомиоцитов, была, напротив, выше на 7-е сутки (на 4,8%), на 14-е сутки (на 2,1%), через 1 месяц (на 7,3%), через 3 месяца (на 5,4%).

Интегральным критерием эффективности использования  триметазидина явилось отсутствие летальности в течение первого часа и лишь 1 летальный исход в первые сутки посттравматического периода.

При построении интегральных прогностических индексов методом дисперсионного анализа в качестве наиболее информативных были получены 3 комбинации показателей: 1) P2; P5; P10; P14; P17; 2) P2; P5; P11; P14; P16; 3) P2; P5; P14; P16; P17, где P2 - ЧСС; P5 – АДср; P10 – желудочковые экстрасистолы; P11 – AV блокады I-II степени; P14 – нарушения внутрижелудочковой проводимости; P16 – подъем сегмента ST; P17  - снижение сегмента ST.

Соответствующие пятифакторные модели:

1.        R = -3.2439 + 0.0101•P2 + 0.0165•P5 – 0.2682•P10 – 1.3572•P14 + 0.0296•P17

2.        R = -2.2490 + 0.0084•P2 + 0.0137•P5 – 0.4247•P11 – 1.1271•P14 – 0.9599•P16

3.        R = -2.4261 + 0.0086•P2 + 0.0141•P5 – 1.1607•P14 – 0.9885•P16 + 0.0253•P17

В каждом из представленных полиномов значение первого коэффициента полинома – свободный член. Значения каждого из остальных 5 коэффициентов умножены на Pi, т.е. на значения соответствующих показателей без нормировки.

Если величина R-критерия (интегрального индекса) окажется в области положительных значений (R>0), то животное, вероятнее, выживет.  Если величина R-критерия (интегрального индекса) окажется в области отрицательных значений (R<0), то животное, вероятнее, погибнет. 

Наглядно значения R-критериев (интегральных прогностических индексов) для каждой из пятифакторных моделей представлены на рис. 14. Очевидно, что в области положительных значений оказались преимущественно значения показателей  выживших животных, а в области отрицательных значений – преимущественно показатели погибших животных.

Примечательно, что во все три пятифакторные модели вошли показатели ЧСС (формирующий МОС) и АД, т.е. определяющие гемодинамические

Рис. 14. Значения R-критериев (интегральных прогностических индексов) для каждой из 3 пятифакторных моделей.

факторы, а также изменения сегмента ST (подъем или деперессия) – ЭКГ-эквиваленты ишемически-гипоксических повреждений миокарда желудочков. С теоретических позиций данный факт подтверждает определяющую роль гемодинамических нарушений в течении и исходе ушиба сердца, а также гипотезу об определяющей роли гипоксических механизмов повреждения сократительного миокарда в развитии посттравматической миокардиальной дисфункции.

Подводя итог результатам собственных исследований, необходимо отметить, что вклад поврежденного сердца в течение посттравматического периода вообще и показатель летальности, в частности, реализуется через изменения центральной гемодинамики в виде артериальной гипотензии и синдрома малого сердечного выброса. В основе нарушений центральной гемодинамики лежат две составляющие: рефлекторная и миокардиальная.

Первая обусловлена регуляторными влияниями рефлекторной (вагусной) природы. В раннем посттравматическом периоде изолированного ушиба сердца его деятельность определяется доминирующим влиянием парасимпатической регуляции, что имеет защитно-приспособительное значение.

Вторая составляющая играет определяющую роль в формировании посттравматической миокардиальной дисфункции. Она обусловлена нарушением преимущественно сократимости миокарда, сопровождается снижением его устойчивости  к таким патогенным факторам, как гипоксия/реоксигенация, нагрузка ритмом высокой частоты, гиперкальциевая перфузия, увеличением зависимости травмированных сердец от  обеспечения субстратами, кислородом, уровня предъявляемой нагрузки.

В основе снижения сократимости миокарда лежат ишемически-гипоксические механизмы и связанные с ними нарушения энергетического метаболизма. Состояние биоэнергетики кардиомиоцитов играет определяющую роль и в повреждении, и в защите миокарда при его механическом повреждении. Оптимизация метаболизма сердечной мышцы путем изменения основного энергетического субстрата оказывает положительное влияние на энергетический баланс жирных кислот/глюкозы и обеспечивает тем самым многоуровневую защиту клетки от ишемического повреждения в условиях тупой травмы сердца.

Механизмы развития нарушений биоэнергетики, их роль в формировании посттравматической миокардиальной дисфункции и точка приложения метаболической цитопротекции схематично представлены на рис.15.

Рис. 15. Блок-схема формирования биоэнергетической гипоксии как ключевого звена патогенеза миокардиальной дисфункции при ушибе сердца и точки приложения метаболических цитопротекторов.

Выводы

1.        Предложенная модель ушиба сердца является адекватной, поскольку получены функциональные и морфологические эквиваленты данного вида тупой травмы сердца.

2. Ранний посттравматический период экспериментального ушиба сердца характеризуется нарушениями кровообращения в виде синдрома низкого сердечного выброса, максимально выраженного к концу 1 часа. В основе снижения производительной функции сердца лежит миокардиальная дисфункция, обусловленная преимущественно угнетением сократимости миокарда, снижением его функциональных резервов, увеличением зависимости травмированных сердец от  обеспечения субстратами, кислородом, предъявляемой нагрузки.

2.        Наряду с первично-травматическими повреждениями ключевую роль в развитии посттравматической миокардиальной дисфункции играют вторично-гипоксические (биоэнергетические) механизмы повреждения кардиомиоцитов.

3.        Существенный вклад в формирование гемодинамического профиля при ушибе сердца вносят регуляторные изменения функционирования сердечно-сосудистой системы рефлекторной (вагусной) природы. Ограничение парасимпатических влияний путем введения атропина сульфата увеличивает частоту развития желудочковых нарушений ритма в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца и не улучшает его исходов. Доминирующее влияние парасимпатической регуляции деятельности сердца в условиях его тупой травмы имеет защитно-приспособительное значение, обеспечивая кардиопротекцию.

4.        Морфологические изменения миокарда при ушибе сердца проявляются неспецифическими нарушениями диффузно-очагового характера. Структурная реорганизация миокарда в отдаленном периоде после травмы обусловлена гибелью кардиомиоцитов, преимущественно путем апоптоза, причем как в зоне ушиба, так и за ее пределами, развитием кардиосклероза и гипертрофией сохранившихся мышечных волокон.

5.        Гипоксен увеличивает ударный объем сердца, предупреждает развитие аритмий, удлинение интервала QT, подъем или депрессию сегмента ST за счет прямого антигипоксического эффекта, однако не улучшает течение и исход посттравматического периода ушиба сердца, поскольку усугубляет присущую ему артериальную гипотензию.

6.        Триметазидин оказывает кардиопротекторное действие при травматическом повреждении сердца, предупреждая удлинение интервала QT, подъем или депрессию сегмента ST, развитие нарушений ритма и проводимости, улучшая сократимость изолированных сердец крыс, повышая их устойчивость к действию патогенных факторов, снижая выделение в коронарный проток лактата, АсАТ и КФК, сохраняя численность популяции кардиомиоцитов, улучшая показатели центральной гемодинамики, а также течение и исход посттравматического периода ушиба сердца.

7.        Прогностически значимыми показателями исхода посттравматического периода ушиба сердца (на основании построенных интегральных индексов) являются ЧСС и АД, т.е. определяющие гемодинамические факторы, ЭКГ-эквиваленты ишемических повреждений миокарда желудочков, желудочковые экстрасистолы и нарушения внутрижелудочковой проводимости.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Корпачева О.В. Экспериментальное моделирование ушиба сердца / О.В. Корпачева, А.В. Ершов // Медицинский академический журнал. – 2003. - № 3. Т. 3. Приложение 4. – С. 132-133.

2.        Способ моделирования ушиба сердца  у мелких лабораторных животных (полезная модель): пат. 37427 Российская Федерация: МПК7 G 09B9/00 / Долгих В.Т., Корпачева О.В., Ершов А.В.; заявитель и патентообладатель Омская государственная медицинская академия. - № 2003133897/20 (036729); заявл. 24.11.03; опубл. 20.04.04, Бюл. № 11.

3. Корпачева О.В. Ранние электрокардиографические изменения при экспериментальном ушибе сердца / О.В. Корпачева, С.В. Пальянов // Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии: сб. науч. тр.: (материалы научной конф.). – Омск, 2005. –
С. 41-45.

4.        Корпачева О.В. Нарушения центральной гемодинамики при экспериментальном ушибе сердца / О.В. Корпачева // Омский научный вестник.  - 2006. - № 3. - С. 74-78.

5.        Корпачева О.В. Электрокардиографические нарушения при ушибе сердца. /О.В. Корпачева, В.Т. Долгих // Общая реаниматология. - 2006. -  № 5-6. – С. 29-34.

6.        Корпачева О.В. Вегетативная регуляция сердечной деятельности в раннем посттравматическом периоде ушиба сердца / О.В. Корпачева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2007. - № 3. – С. 106-109.

7. Корпачева О.В. Влияние боли и кровопотери на реакцию сердечно-сосудистой системы и танатогенез при экспериментальном ушибе сердца / О.В. Корпачева // Политравма. – 2007. - № 4. – С. 11-16.

8.        Корпачева О.В. Течение посттравматического периода при ушибе сердца (экспериментальное исследование) / О.В. Корпачева, В.Т. Долгих // Общая реаниматология. – 2008. - № 1. – С. 13-17.

9. Корпачева О.В. Интегральные прогностические индексы при экспериментальном ушибе сердца / О.В. Корпачева, О.В. Атавина // Омский научный вестник. – 2008. - № 1. – С. 28-31.

10. Корпачева О.В. Кардиопротекторное действие триметазидина при ушибе сердца (экспериментальное исследование) / О.В. Корпачева, В.Т. Долгих // Общая реаниматология. – 2008. - № 2. – С. 25-28.

11. Корпачева О.В. Сократимость изолированных сердец крыс в посттравматическом периоде ушиба сердца на фоне предварительного введения триметазидина / О.В. Корпачева, В.Т. Долгих // Вестник уральской медицинской академической науки. – 2008. - № 3. – С. 37-41.

12. Корпачева О.В., Долгих В.Т. Генез системных сдвигов гемодинамики при ушибе сердца // Анестезиология и реаниматология. – 2008. - № 6. – С. 75-78.

13.Корпачева О.В., Долгих В.Т. Изменение основного биологического субстрата как способ защиты от ишемического повреждения сердца // Патол. физиология и эксперим. терапия. – 2008. - № 4. – С. 16-19.

14. Корпачева О.В. Ушиб сердца: нерешенные проблемы теории и практики (обзор литературы) // Общая реаниматология. – 2008. - № 6. – С. 75-79.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД ср – среднее артериальное давление

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АМо – амплитуда моды

АсАТ – аспартатаминотрансфераза

ВР – вариационнй размах

ВСР – вариабельность сердечного ритма

ГОФП – гематоксилин, основной фуксин, пикриновая кислота

ДД – дефект диастолы

ДДЛЖ – диастолическое давление в левом желудочке

ИН – индекс напряжения

КФК – креатинфосфокиназа

ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов

УО – ударный объем

Mo - мода

МОС – минутный объем сердца

РЛЖД – развиваемое левым желудочком давление

СДЛЖ – систолическое давление в левом желудочке

СЖК – свободные жирные кислоты

СПР – саркоплазматический ретикулум

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

3-КАТ – 3-кетоацил-КоА- тиолаза

+ dP/dt – максимальная скорость сокращения миокарда левого желудочка

- dP/dt - максимальная скорость расслабления миокарда левого желудочка

LQ – 25 персентиль

HQ – 75 персентиль

Me - медиана

На правах рукописи

КОРПАЧЕВА

Ольга Валентиновна

МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ МИОКАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ЦИТОПРОТЕКЦИЯ ПРИ УШИБЕ СЕРДЦА

(экспериментальное исследование)

14.00.16 – патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Омск – 2009

Подписано в печать 20.01.2009

Формат 60 х 84/16

Бумага офсетная

П.л. - 2,0

Способ печати - оперативный

Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА

644043, Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.