WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ИВАНОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА

механизмы формирования гемодинамической системы матьплацентаплод при физиологическом

и осложненном течении беременности

14.01.01 акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Газазян Марина Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор Бобынцев Игорь Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шалина Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Баранов Игорь Иванович

доктор медицинских наук Новикова Светлана Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится  «___»____________2011 г. в___часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 ГУЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» по адресу 101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22 А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии».

Автореферат разослан «___»____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Я.З. Зайдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

На современном этапе развития акушерства основными задачами являются создание оптимальных условий для осуществления женщиной функции материнства, сохранение ее здоровья и обеспечение рождения здорового ребенка. В повышении риска неблагоприятного исхода беременности на долю фетоплацентарной недостаточности приходится 30,6%, гестоза – до 20%, невынашивания беременности – 35% (Стрижаков А.Н. и соавт., 2009; Сухих Г.Т., 2010). Осложненное течение антенатального периода обусловливает патологическое становление большинства функций и систем новорожденного и во многом определяет его здоровье в течение всей последующей жизни (Логутова Л.С., 2008; Радзинский В.Е., 2009). Несмотря на многообразие клинической манифестации гестоза, плацентарной недостаточности и преждевременных родов, развитие данных заболеваний связано с нарушением в функционировании гемодинамической системы мать–плацента–плод (Рыбин М.В., 2007; Радзинский В.Е., 2009; Tjoa M.L. et al., 2004).

Однако механизмы функционирования гемодинамической системы мать–плацента–плод и взаимодействия ее звеньев при физиологическом и осложненном течении беременности остаются недостаточно изученными. Имеется необходимость разработки достоверных прогностических и ранних диагностических маркеров гестоза, фетоплацентарной недостаточности и преждевременных родов. Важны поиски новых эффективных подходов  к оценке гемодинамики в системе мать–плацента–плод, что позволит глубже понять гестационный процесс и добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

Цель работы: улучшение исходов беременности для матери и плода путем изучения механизмов функционирования гемодинамической системы мать–плацента–плод при физиологическом и осложненном течении беременности, профилактики и коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

  1. Изучить механизмы функционирования гемодинамической системы мать–плацента–плод при физиологическом течении беременности анализом состояния центральной материнской, маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики и функции эндотелия в динамике беременности.
  2. Уточнить механизмы развития осложненного течения беременности с помощью комплексного динамического анализа центрального, маточно–плацентарно–плодового и сосудистого звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод.
  3. Установить в первом триместре прогностические маркеры развития осложнений беременности комплексным изучением маточно–плацентарной гемодинамики, иммунной системы, а также гормонального статуса.
  4. Выявить гемодинамические предикторы гестоза при анализе состояния центральной материнской, маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики и сосудодвигательной функции эндотелия во II триместре беременности.
  5. Разработать диагностические гемодинамические критерии гестоза с использованием комплексной оценки состояния центральной гемодинамики матери и вазодилатирующей функции эндотелия.
  6. Выявить прогностические маркеры развития фетоплацентарной недостаточности при комплексной оценке состояния различных звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод во II триместре беременности.
  7. Установить диагностические критерии тяжести фетоплацентарной недостаточности анализом состояния маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики.
  8. Выделить ранние диагностические гемодинамические маркеры преждевременных родов.
  9. Провести анализ эффективности комплексной динамической оценки состояния гемодинамики в функциональной системе мать–плацента–плод в улучшении исходов беременности для матери и плода.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Разработан системный подход к оценке функционирования гемодинамической системы мать–плацента–плод, что позволило расширить представления об патогенетических механизмах формирования таких осложнений беременности, как гестоз, преждевременные роды и ФПН.

Впервые установлены ранние прогностические маркеры развития осложненного течения беременности, включающие в себя комплексную оценку иммунологических параметров матери, анатомо–функциональных особенностей беременной матки, на основании которых разработаны степени тяжести первичной плацентарной недостаточности (патент № 2292552 от 27.01.2007 г.), и дифференцированная тактика ведения беременности в зависимости от степени тяжести первичной плацентарной недостаточности.

Во II триместре беременности разработаны ранние диагностические критерии гестоза с учетом комплексной оценки состояния маточно–плацентарной гемодинамики, центральной материнской гемодинамики и выраженности эндотелиальной дисфункции, проявляющиеся к 16–20 неделе недостаточным снижением показателей объемной работы сердца, поздним становлением пуповинного кровотока и вазоконстрикторными проявлениями сосудодвигательной функции эндотелия.

Впервые выделены принципиальные отличия в состоянии вазорегулирующей функции эндотелия при беременности, осложненной гестозом, преждевременными родами и фетоплацентарной недостаточностью, и разработана шкала степени тяжести эндотелиальной дисфункции, согласно которой эндотелийзависимая вазодилатация, превышающая 10% от исходного диаметра плечевой артерии, соответствует легкой степени нарушений функции эндотелия; менее 10% –  средней степени. Вазоконстрикторные изменения сосудистой стенки расценивались как парадоксальная реакция и тяжелые нарушения функции эндотелия.

Впервые доказано, что одним из основных патогенетических механизмом развития преждевременных родов являются выраженные нарушения в период первой волны инвазии трофобласта, приводящие к формированию тяжелой степени  первичной плацентарной недостаточности, развитию вторичной плацентарной недостаточности и дезадаптации в функционировании гемодинамической системы мать–плацента–плод.

Впервые представлены особенности функционирования центральной гемодинамики матери при физиологическом и осложненном течении беременности. Критерием  адаптационных изменений центральной гемодинамики является прирост МО 30–35,0% у беременных с исходными эу-  и гиперкинетическим типами и на 20,0–25,0% у беременных с гипокинетическим типом ЦГ (патент на изобретение № 2221481 от 20.01.2004 г.).

Впервые предложен способ комплексной оценки состояния маточно–плацентарной и плацентарно–плодовой гемодинамики, выделены три степени тяжести нарушений маточно–плацентарной гемодинамики и разработана дифференцированная тактика ведения беременности в зависимости от выраженности нарушений (патент на изобретение № 2193864 от 11.09.2000 г.).  Критериями неосложненного течения беременности считали динамический прирост интенсивности кровотока в сосудах маточно–плацентарно–плодового (МПП) комплекса при сохраненном гемодинамическом равновесии маточно–плацентарного (МП) и плацентарно–плодового (ПП) кровотока, что подтверждалось стабильным постоянством показателя ИР МА/ИР АП в пределах 0,71– 0,77 отн. ед. независимо от срока беременности. Критериями нарушения МПП гемодинамики считали снижение интенсивности МП кровотока свыше 15–30%, определяющее компенсаторно–приспособительное изменение ПП кровотока и нарушение равновесия между МП и ПП, представленное увеличением показателя ИР МА/ИР АП до 0,8–1,1 отн. ед.

Практическая значимость работы

Выявленные ранние прогностические маркеры осложненного течения беременности позволили выделить группу риска развития гестоза, фетоплацентарной недостаточности и преждевременных родов и провести их дифференцированную профилактику. Представлен комплекс диагностических критериев, косвенно характеризующих состояние структур маточно–плацентарной области на ранних сроках беременности и отражающих степень нарушения инвазии трофобласта и возможного развития первичной плацентарной недостаточности; предложена тактика ведения ранних сроков беременности в зависимости от степени выраженности первичной плацентарной недостаточности.

Предложены практические рекомендации по внедрению системного подхода к оценке состояния кровообращения в системе МПП с  разработкой дифференцированной тактики ведения беременных. Внедрен методологический подход к оценке степени тяжести гемодинамических нарушений в МПП комплексе, позволяющий учитывать выраженность компенсаторно–приспособительных возможностей плацентарно–плодового кровотока. Обосновано значение не только количественных, но и качественных показателей гемодинамического равновесия между маточно–плацентарным и плацентарно–плодовым кровотоком. Разработана собственная шкала оценки степени тяжести гемодинамических нарушений МПП кровотока.

Предложены диагностические критерии для индивидуальной оценки адекватности адаптационных изменений ЦГ матери на протяжении беременности.

Доказана высокая эффективность системного подхода к оценке функционирования гемодинамической системы МПП в плане профилактики развития тяжелых форм осложнений беременности, своевременного проведения патогенетического лечения осложнений беременности и  снижения акушерских осложнений и перинатальных потерь.

Полученные данные используются в работе акушерских отделений городских роддомов № 1, 4 и 6 г. Курска, а также при проведении практических и лекционных занятий по акушерству со студентами 4 и 6 курсов, ординаторами и интернами ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

  1. Физиологическое течение беременности обеспечивает взаимосвязанное функционирование звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод, проявляющееся  адаптационными изменениями центральной гемодинамики с адекватной сосудодвигательной функцией эндотелия и нарастанием интенсивности маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики. В патогенезе осложненного течения беременности лежит совокупность гемодинамических нарушений в маточно–плацентарно–плодовом комплексе с дезадаптационными проявлениями центральной гемодинамики и нарушением сосудодвигательной функции эндотелия.
  2. В генезе развития гестоза лежит сочетание нарушений в функционировании звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод, проявляющихся к периоду второй волны инвазии трофобласта высокой резистентностью МА  с недостаточным  приростом объемных показателей работы сердца и  дисфункцией эндотелия. Гемодинамическим маркером гестоза является совокупность нарушений в функционировании центральной гемодинамики (неадекватный прирост показателей объемной работы сердца с высоким периферическим сосудистым сопротивлением к сроку 28–30 недель с коротким периодом максимальных гемодинамических нагрузок) и вазоконстрикторных реакций эндотелия.
  3. При развитии ФПН происходят выраженные нарушения в становлении (периоды первой и второй волн инвазии трофобласта) маточно–плацентарной гемодинамики, приводящие к высокой резистентности МА на протяжении гестационного процесса. Гемодинамическим критерием тяжести фетоплацентарной недостаточности является степень нарушений маточно–плацентарного кровообращения.
  4. В генезе преждевременных родов лежат выраженные нарушения в функционировании гемодинамической системы мать–плацента–плод, затрагивающие центральное и/или периферическое ее звено.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на проблемной комиссии по акушерству и гинекологии при Ученом совете ГОУ ВПО КГМУ (2010), на заседаниях областного Общества акушеров–гинекологов (2008, 2009, 2010, 2011), областного Общества врачей ультразвуковой диагностики (2007, 2008, 2009, 2010), на итоговых научных  конференциях ГОУ ВПО КГМУ (2009, 2010, 2011), Российском форуме «Мать и дитя» (2000), 5–м Российском форуме «Мать и дитя» (2003), 7–м Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2005), 9–м Всероссийском форуме «Мать и дитя» (2007), конкурсе инновационных технологий торгово–промышленной палаты г. Курска (2004). В конкурсе стендовых докладов на II Российском форуме «Мать и дитя» работа отмечена  первым призовым местом и премией им. Н.Ф. Филатова, на 5–м Российском форуме «Мать и дитя» –  вторым призовым местом.

Диссертация апробирована на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета и факультета постдипломного образования, патофизиологии и внутренних болезней ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России 27 мая 2010 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 68 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ – 11, получено 6 патентов на изобретения.

Связь работы с научными программами

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 01201151661.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 297 страницах машинописи и состоит из введения, 5 глав, в которых представлены данные литературы, характеристика материалов и методов исследования, результаты собственных наблюдений, разработанные методы прогнозирования, обсуждение полученных результатов, выводы и рекомендации для внедрения в практику, указатель используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами, 35 рисунками. В библиографический указатель включено 154 источника отечественной и 150 –  зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На клинической базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО КГМУ за период 2000–2010 гг. проведено комплексное обследование и лечение 1481 беременной. Ретроспективно, основываясь на результатах проведенного обследования, наличии или отсутствии изменений в гемодинамической системе МПП, особенностях течения беременности и исходах родов, были выделены следующие группы:

– контрольная группа включала 326 пациенток с неосложненным течением беременности, без нарушений гемодинамики в системе МПП, родивших здоровых доношенных детей. Морфологическое исследование последов выявило соответствие плаценты гестационному сроку и преобладание компенсаторно-приспособительных процессов над инволютивно-дистрофическими;

– в основную группу (ОГ) включены 1155 пациенток с осложненным течением беременности, у которых были выявлены нарушения в гемодинамической системе МПП, приведшие к развитию антенатального дисстресса плода и рождению детей с признаками ишемически-гипоксического поражения центральной нервной системы. Морфологическое исследование плацент выявило превалирование дистрофических и деструктивных изменений над компенсаторно-приспособительными процессами.

В зависимости от вариантов осложнений беременности нами были выявлены три подгруппы:

– первая подгруппа (гестоз) – 318 пациенток с признаками гестоза различной степени (шкала Goeeke в модификации Г.М. Савельевой (2000);

– вторая подгруппа (ФПН) – 489 пациенток с клинико–морфологическими признаками фетоплацентарной недостаточности;

–третья подгруппа (преждевременные роды) – 348 пациенток с клиникой угрозы прерывания, беременность которых завершилась на сроках 28–36 недель.

С целью оценки эффективности предложенных нами методов прогнозирования и диагностики состояния гемодинамической системы МПП обследовано 130 женщин, угрожаемых по развитию осложненного течения беременности (группа сравнения). Критериями отбора явились клинико-анамнестические данные пациенток в совокупности с анатомо-функциональными и иммунологическими особенностями течения ранней гестации (патент на изобретение № 2292552 от 27.01.2007 г.). Всем женщинам по предложенной нами схеме проводилось динамическое обследование и лечение  с оценкой эффективности в динамике беременности.

У всех женщин беременность была одноплодной и завершилась рождением живых детей без пороков развития. В исследуемые группы не включали женщин с развившейся острой гипоксией, а также пациенток с пороками сердечно–сосудистой системы, тяжелой экстрагенитальной патологией и иммунологическим конфликтом.

В динамике беременности (на сроках 3–5, 10–12, 18–20, 28–30, 34–35 и 38–40 недель) проводили общепринятое акушерское и клинико-лабораторное исследование; иммунологическое исследование; визуальное эхографическое, КТГ и допплерометрическое исследование фетоплацентарного комплекса;  Эхо–КГ исследование центральной гемодинамики и изучение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) матери.

Функциональная активность структур маточно-плацентарной (МП) области на ранних сроках беременности оценивалась по уровню белка ПАМГ– 1 и гормона -ХГЧ с помощью реагентов группы компаний «ВСМ биохиммак»  (г. Москва) и «ПАМГ–фертитест–М» (г. Москва).

Оценка параметров иммунного статуса матери проводилась с помощью определения моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г. Москва); диагностического набора ООО НПЦ «Медицинская иммунология» (г. Москва); набора реагентов ProCon (ООО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург).

Эхографическую оценку фетоплацентарного комплекса (Медведев М.В., 2005) проводили с помощью ультразвукового прибора «Aloka–SSD–1700».

Кардиотокографическое исследование проводили при помощи монитора «Fetalgard–2000» (Италия) с использованием интегральных показателей ПСП.

Допплерометрическое исследование МПП кровотока проводилось при помощи ультразвукового прибора «Aloka–SSD–1700» (Япония), снабженного допплерометрическим блоком с конвексным датчиком с частотой 3,5 МГц с последующим вычислением ИР. В I триместре регистрировали показатели кровотока в основном стволе правой и левой маточных артерий (МА). Во II и III триместрах проводили анализ кривых скоростей кровотока в МА, радиальных артериях (РА), спиральных артериях (СА), в артериях пуповины (АП), терминальных ветвях артерии пуповины (ТВАП), в аорте (Ао) и средней мозговой артерии плода (СМА). Выраженность изменений МПП гемодинамики определяли по предложенному нами способу диагностики нарушения кровотока в МПП комплексе (патент № 2193864 от 11.09.2000 г.).

Эхо-КГ исследование проводилось с помощью ультразвукового прибора «Aloka–SSD–1700» в М–режиме по расчетной формуле Teichholz. Для оценки адаптационных изменений использовали предложенный нами способ индивидуальной оценки гестационных изменений параметров ЦГ с учетом исходного типа материнской гемодинамики по процентному приросту МО (патент № 2221481 от 20.01.2004 г.).

Определение степени эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) осуществляли при помощи ультразвукового прибора «Aloka–SSD –1700», линейным датчиком с частотой 7,5 МГц. Эндотелийзависимый ответ формировали при проведении пробы с реактивной гиперемией (Celermajer D.S. et al., 1992). Нормальной реакцией принято считать дилатацию плечевой артерии (ПА) на фоне реактивной гиперемии более чем на 20% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической. ЭЗВД, превышающая 10%, расценивалась как легкая степень нарушений функции эндотелия; менее 10% –  средняя степень, вазоконстрикторные изменения сосудистой стенки –  как тяжелые нарушения функции эндотелия.

Комплексное обследование новорожденных включало клинический, лабораторный и аппаратный мониторинг.

Достоверность различия для зависимых и независимых выборок между двумя средними оценивалась с помощью t–критерия Стьюдента в случае нормального распределения и непараметрического U–критерия Манна–Уитни в случае отклонения от нормального. Зависимость между отдельными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ





И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ соматического анамнеза  показал, что в подгруппе с гестозом (67,9%) сосудистая патология (нейроциркуляторная дистония, гипертоническая болезнь) встречалась практически в 3 раза чаще в сравнении с подгруппами, где в дальнейшем развились ФПН (24,5%) и преждевременные роды (24,1%). Патология воспалительного генеза (хронические бронхиты, тонзиллиты, пиелонефриты)  доминировала среди женщин с гестозом (86,8%) и преждевременными родами (73,3%). В целом среди пациенток ОГ количество женщин с отягощенным соматическим  анамнезом (71,9%) встречалось практически в два раза чаще, чем в контрольной группе (39,5%).

Сравнительный анализ гинекологической заболеваемости  выявил, что наибольшее количество нарушений менструального цикла (71,6%), хронических эндометритов (58,6%), нарушений биоценоза влагалища  (73,3%) было выявлено у пациенток с преждевременными родами (80,2%). Данное наблюдение может служить отражением современных представлений о патогенезе осложнений беременности, в основе которого лежит недостаточность первой волны инвазии трофобласта, обусловленная как недостаточностью функции желтого тела в яичнике, так и воспалительными изменениями МП области (Серова О.Ф. и др., 2005; Радзинский В.Е., Оразмурадова А.А., 2009).                

Среди женщин ОГ в первой половине гестации доминировала клиника перманентной угрозы прерывания (82,6%), причем наибольшее количество пациенток с данным осложнением было выявлено нами во второй (92%) и третьей (100%) подгруппах. Во II триместре угроза прерывания в сочетании с эхо-графическими признаками ВУИ, явлениями кольпита статистически достоверно чаще встречалась среди пациенток с преждевременными родами (86,2%). Патология III триместра была представлена хронической ФПН (100%), гестозом (66,4%), ВУИ (49,9%), угрозой прерывания (49,6%), анемией (38,2%), нарушением биоценоза влагалища (25,9%).

Родоразрешение осуществлялось на сроках от 28 до 40 недель беременности. Осложненное течение родов среди пациенток выделенных групп было в 56,2%; 47,3% и 4,6% соответственно. Оперативное родоразрешение, ведущие показания, к которому были со стороны плода, имелись у каждой третьей  пациентки (28,2%) ОГ. В экстренном порядке в подгруппе с гестозом прооперировано 5,9% пациенток (тяжелая степень гестоза в сочетании с хронической декомпенсированной ПН (4,4%)); в подгруппе с ФПН –  7,8% (декомпенсированная форма данного заболевания); в подгруппе с преждевременными родами – 3,5% (сочетание интранатального дисстресса плода с аномалиями родовой деятельности).

Исходы родов показали, что наибольшее количество детей с признаками гипотрофии ІІ  (38,2%) и III (6,8%) степени, тяжелыми отклонениями в течении раннего периода постнатальной адаптации (45%) и тяжелой перинатальной патологией  (41%) родилось у матерей, беременность которых протекала на фоне рецидивирующей угрозы прерывания, гестозов средней и тяжелой  степени и ФПН в стадии суб-  и декомпенсации.

Сопоставляя результаты особенностей анамнеза, течения беременности и исходов родов, мы выяснили, что осложнения в течение беременности,  родов и рождение детей с признаками ишемически-гипоксического поражения развиваются на фоне неблагополучного преморбидного фона и закладываются с ранних сроков гестации. В  последние годы накоплено достаточно сведений (Милованов А.П., 2004; Макацария А.Д. и соавт., 2006; Радзинский В.Е. и соавт., 2009; и др.), о роли гемодинамического фактора, иммунологических и гормональных нарушений в развитии патологии беременности. Однако вопросы дифференцированного прогнозирования осложнений беременности и определения выраженности отклонений в течении ранней гестации остаются по–прежнему актуальными. В связи с этим первый фрагмент собственных исследований был посвящен изучению эхографических, гемодинамических, гормональных и иммунологических особенностей течения I триместра при физиологическом и осложненном течении беременности.

По результатам ультразвукового исследования в ОГ в 8,3 раза чаще (67,2%), чем в контрольной группе наблюдалась деформация полости плодного яйца, обусловленная гипертонусом миометрия. Изменение структуры и толщины хориона было выявлено нами в 61,6% наблюдений, наличие ретрохориальной гематомы в 47,5% случаев.

Исследование гемодинамики в правой и левой МА выявило наличие асимметрии кровотока, при разнице значений ИР 27,4±2,3% (11,3±0,4% в контрольной группе), с преимущественным повышением резистентности на стороне гипертонуса миометрия. 

При изучение состояния секреторной функции трофобласта и децидуальной ткани в ОГ выявлено: увеличение уровня белка ПАМГ-1 (22,8±4,7нг/мл) при одновременном снижении уровня гормона β-ХГЧ (0,68±0,09 МОМ) в 1,5–2 раза отличалось от данных контрольной группы (р<0,05).

При исследовании иммунологического статуса в ОГ в отличие от контрольной, отмечено снижение функциональной и фагоцитарной активности нейтрофилов; уровня Т–супрессоров; накопление NK–клеток; увеличение уровня провоспалительных цитокинов с одновременным увеличением синтеза IgG (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели иммунологического статуса среди пациенток основной и

контрольной групп

Т–суп. (%)

NK–кл (%)

ИЛ–1  (пг/мл)

ИЛ–6 (пг/мл)

ФНО (пг/мл)

IgG (г/л)

КГ(n=326)

32,3±1,8

4,3+0,7

103,4±10,2

32,1±4,7

90,2±8,7

4,9±0,2

ОГ(n=1155)

29,2±1,2*

7,3±0,6*

199,5±18,7*

52,9±12,0*

289,0±21,8*

8,4±0,6*

Примечание: * р<0,05 в сравнении с показателями КГ.

Результаты комплексного обследования на ранних сроках показали, что для развития физиологической беременности необходимо сочетание на ранних сроках физиологической иммуносупрессии с адекватным кровоснабжением беременной матки и функциональной активностью трофобласта.

При осложненной беременности патологическое течение первой волны инвазии трофобласта, косвенным подтверждением которого  может служить эхоструктура хориона и децидуальной ткани, наличие ретрохориальной гематомы и повышение локального гипертонуса миометрия, приводит к сохранению мышечного слоя стенок СА и нарушению МП гемоциркуляции. Изменение иммунного статуса, которое может быть связано не только с материнским организмом, но и с плодным яйцом, влечет за собой нарушения локального гемостаза, микроциркуляции, сократительной активности матки и тканевой гипоксии (Стрижова Н.В. и соавт., 2002; Сотникова Н.Ю. и соавт., 2004;  Титченко Л.И. и соавт., 2004; и др.). Создаются неблагоприятные условия для развития вневорсинчатого трофобласта, нарушается его функциональная активность в виде снижения уровня β-ХГЧ и повышения ПАМГ–1, что приводит к ограничению проникновения вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии (Милованов А.П., 2004; Стрижаков А.Н. и соавт., 2009; и др.). Нарушение течения первой волны инвазии трофобласта замыкает порочный круг, так как происходит дополнительный спазм сосудов, нарастает ишемия ткани, образуется субхориальная гематома, усиливается маточный гипертонус, и создаются условия для формирования первичной ПН.

Ретроспективный анализ результатов, полученных в I триместре, дал основания полагать, что в основе механизма  развития осложненного течения беременности заложено сочетание гемодинамических, гормональных и  иммунологических нарушений. Описанные нами механизмы легли в основу способа прогнозирования степени тяжести первичной плацентарной недостаточности (ПН) по параметрам иммунного статуса матери и анатомо- функциональным показателям беременной матки (патент на изобретение № 2292552 от 27.01.2007 г.).

Так, легкая степень первичной ПН прогнозируется у беременных с  изолированными нарушениями эхоструктуры беременной матки. Параметры маточной гемодинамики, иммунного статуса матери и функциональной активности трофобласта соответствуют гестационной норме.

Средняя степень первичной ПН прогнозируется при сочетании нарушения кровоснабжения матки с патологическим изменением иммунного статуса материнского организма. При средней степени тяжести первичной ПН уровни ПАМГ-1 и -ХГЧ остаются в пределах физиологической нормы.

Тяжелая степень первичной ПН прогнозируется при сочетании патологических изменений иммунного статуса (увеличением в 1,5–2 раза процентного содержания NK–клеток и концентрации ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 по сравнению с гестационной нормой), с нарушениями эхоструктуры хориона, децидуальной ткани и миометрия,  функциональной активности трофобласта и выраженной асимметрией маточного кровотока.

Следует отметить, что данные нарушения носят неспецифический характер и присутствуют в выделенных подгруппах с различной степенью выраженности. В случае преждевременных родов (9,5%) первичная ПН тяжелой степени отмечена в 1,6 и 1,2 раза чаще, чем при гестозе (5,9%) и ФПН (7,8%). Первичная ПН средней степени преобладала при развитии гестоза (81,8%) и преждевременных родах (45,7%). Легкая степень первичной ПН в выделенных подгруппах встречалась соответственно в 12,3%, 53% и 44,8% наблюдений.

Таким образом, сочетание снижения маточной гемодинамики с нарушениями функциональной активности трофобласта и иммунологическими нарушениями лежит в основе механизма развития осложнений беременности. Разработанный нами способ прогнозирования степени тяжести первичной ПН позволяет уже в I триместре выделить группу риска по неблагополучным исходам беременности и прогнозировать осложненное ее течение.

Следующий фрагмент наших исследований был посвящен изучению взаимосвязей в функционировании гемодинамических звеньев в МПП-комплексе при физиологическом и осложненном течении беременности.

У пациенток контрольной группы в динамике беременности неуклонно увеличивалась интенсивность кровотока во всех звеньях ФПК. Процесс адаптации маточного кровотока проходил неоднородно с резким приростом интенсивности кровотока  в виде двух гемодинамических скачков, на сроках 9–12 и 16–18 недель. В СА первый и второй гемодинамические скачки начинались раньше на 1–2 недели, но выраженность была в 2 раза слабее и короче в сравнении с РА и МА. Данное наблюдение согласуется с мнением исследователей (Агеева М.И., 2000; Афанасьева Н.В., 2004; Хитров М.В. и соавт., 2005; и др.), утверждающих, что наибольшую прогностическую ценность имеет исследование кровотока в магистральных ветвях МА, поскольку как физиологические, так и патоморфологические изменения в сосудах плацентарного ложа имеют различную степень выраженности, что не позволяет получить полную информацию о состоянии МП гемодинамики в целом, а МА является своего рода коллектором более мелких ветвей сосудов плацентарного ложа.

Первый гемодинамический скачок в МА характеризовался снижением ИР на 5,0–6,0% за 2–3 недели. Второй гемодинамический скачок проявлялся быстрым снижением резистентности сосудов в среднем на 9–10% за 2–3 недели гестации. С 28–30 и по 38–40 неделю отмечено плавное, равномерное снижение резистентности сосудов, что может быть объяснено тем, что к III триместру плацента представляет собой полностью подготовленный в функциональном отношении орган, интенсивность кровообращения в котором обеспечивает адекватный газообмен и метаболизм растущего плода (Милованов А.П., 2004). Общее снижение резистентности МА в динамике беременности составило 39,7±0,8%.

Изучение особенностей гестационной адаптации ПП кровотока показало, что со срока  15–16 недель и до конца беременности значения ИР АП снизились на 33,3±0,8%. Наиболее выраженное увеличение интенсивности кровотока в АП было отмечено с 16 по 20 неделю и с 23–24 по 28–30 неделю гестации, что может быть связано с интенсивным ростом терминального отдела сосудистого русла плодовой части плаценты, увеличением объема циркулирующей крови и повышением системного артериального давления плода (Агеева М.И., 2000; Макаров О.В. и соавт., 2009; Митьков В.В., 2005). Стабилизация пуповинного кровотока наступала в конце III триместра (с 34–35 до 39–40 неделю). По всей видимости, замедление роста плаценты на последних неделях гестации, завершение формирования МВП и низкорезистентного плацентарного кровотока определили гемодинамическую стабильность пуповинного кровотока до конца беременности.

C целью изучения взаимосвязи между динамикой гестационных изменений интенсивности маточной и пуповинной гемодинамики мы провели корреляционный анализ, который выявил прямую зависимость изменений интенсивности кровотока в основном стволе МА и АП (r=0,86). Результаты нашей работы стали основой для выделения нового гемодинамического показателя «отношение ИР МА/ИР АП», отражающего взаимозависимость маточного и плацентарно–пуповинного кровотоков. В динамике неосложненной беременности значения показателя ИР МА/ИР АП были стабильными и соответствовали 0,74±0,03 отн. ед. Полученные результаты подтверждают наличие гемодинамического равновесия маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотоков при неосложненном течении беременности (патент № 2193864 от  10.12. 2002 г.). Следует отметить, что до последнего времени в клинической медицине находили применение индексы, отражающие взаимоотношения показателей интенсивности  плодового и плацентарного кровотоков и/или плодово-плодового компонентов кровотоков  (ПИ СМА/ПИ АП или ПИ СМА/ПИ Аорта и т.д.) (Агеева М.И., 2000; Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Хитров М.В. и соавт., 2005; и др.). Однако не стоит забывать, что целью определения данных индексов является диагностика централизации кровообращения плода, т.е. терминального его состояния, а вычисление маточно-пуповинного отношения может способствовать выявлению начальных признаков дисбаланса в ФПК и способствовать профилактике и своевременному лечению нарушений состояния плода.

Наличие стабильного гемодинамического баланса при неосложненном течении беременности подтверждается результатами исследования гемодинамики в плодовом звене фетоплацентарного комплекса. На протяжении беременности отмечено увеличение интенсивности кровотока в Ао и СМА плода, что  связано с постоянным динамическим ростом и развитием самого плода и адекватным его кровоснабжением.

При осложненном течении беременности наиболее значимые патологические изменения маточной гемодинамики прослеживались нами в периоды, совпадающие по времени с периодами инвазии трофобласта. Так,  к 10–12 и 18–20 неделе интенсивность увеличения кровотока МА была в 1,5 и 3,6 раза меньше в сравнении с контрольной группой. Слабая выраженность гемодинамических скачков обусловила довольно короткую продолжительность периода максимально высоких гемодинамических показателей (с 18–20 по 28–32 неделю), что было на 4–5 недель короче, чем в контрольной группе. Наиболее выраженное снижение интенсивности маточного кровотока было выявлено нами в III триместре беременности.  Общий прирост интенсивности кровотока в магистральных маточных сосудах был  в 3,3 раза меньше, чем в контрольной группе.  Описанные выше результаты являются наглядным отображением постулата о том, что главной причиной уменьшения притока крови в межворсинчатое пространство является нарушение процесса гестационных преобразований спиральных артерий, обусловленное интравазальной инвазией ворсинчатого цитотрофобласта в маточно–плацентарной области (Милованов А.П., 2004).

Анализ гемодинамических изменений в ПП комплексе выявил два периода прироста интенсивности пуповинного кровотока на сроках от 16 до 20 недели и от 21 до 28–30 недели  (5,1±0,4% и 9,5±0,9% соответственно), достоверно менее выраженные в сравнении с контрольной группой (р>0,05). В период с 30 по 34–35 неделю была зафиксирована относительная стабильность в показателях пуповинного кровотока (р>0,05) с дальнейшим достоверным снижением интенсивности пуповинного кровотока до конца беременности. Общий прирост интенсивности кровотока в АП в динамике осложненного течения беременности составил 17,2±1,4%, что было в 2,3 раза меньше, чем в контрольной группе (р<0,05).

Исследование взаимосвязи между состоянием МП и ПП гемодинамики показало, что при снижении интенсивности маточного кровотока менее чем на 20% (28–30 недель) показатели пуповинного кровотока  и плодового кровотока соответствовали гестационной норме. Отношение ИР МА/ИР АП составляло 0,7–0,75 отн. ед., что свидетельствовало об адаптационной трансформации ПП кровотока в условиях незначительно сниженной плацентарной перфузии.

Уменьшение ИР МА на 20–34% от гестационной нормы (с 30–31 по 34– 35 неделю) сопровождалось компенсаторным увеличением интенсивности пуповинного кровотока на 10–12% и сохранением адекватного кровоснабжения плода. Нарушение баланса между МП и ПП кровотоками характеризовались повышением показателя ИР МА/ИР АП до 0,9–1,03 отн. ед.

Тяжелые нарушения МП гемодинамики, характеризующиеся увеличением ИР МА выше 35% от гестационной нормы (с 35–36 до 38–40 недели), вызывали нарушение компенсаторно-приспособительных возможностей ПП кровотока и централизацию гемодинамики плода. Это подтверждалось низкой корреляционной зависимостью между гемодинамическими изменениями в МА и АП, а также высокими значениями показателя ИР МА/ИР АП в пределах 1,04–1,09 отн. ед.

Полученные результаты являются подтверждением того факта, что гемодинамика плода и ПП кровообращение обладают высоким гестационным потенциалом, обеспечивающим необходимые условия для роста и развития плода в условиях сниженной плацентарной перфузии. Данный постулат подтверждается результатами изысканий многих авторов (Макаров О.В. и соавт., 2009; Сидорова И.С. и соавт, 2000; и др.), изучающих патогенез осложнений беременности. Состояние гемодинамики фетоплацентарного комплекса в ОГ представлено на рис. 1.

Рисунок 1. Изменение показателей гемодинамики ФПК при осложненном течении беременности.

Примечание: * – p<0,05 в сравнении с показателями КГ.

Сопоставление особенностей функционирования гемодинамической системы МПП с различными вариантами осложнений беременности выявило безусловную сонаправленность гемодинамических изменений ФПК, проявляющуюся первичным нарушением МП компонента гемодинамики. Так, при беременности, осложненной гестозом, патологические изменения гемодинамики начинаются с ранних сроков беременности (задолго до клинических проявлений гестоза), являются отражением патологического течения периодов инвазии трофобласта с наиболее выраженными нарушениями во время второй волны инвазии трофобласта.  Данные результаты согласуются с мнением многих авторов, утверждающих возможности прогнозирования и своевременной диагностики гестоза в I триместре беременности по нарушению кровотока в маточных сосудах (Панина О.Б., 2000; Макаров О.В. и соавт., 2006; Шалина Р.И. и соавт., 2009; и др.).

При легком течении данного заболевания показатели МП, ПП и плодовой гемодинамики достоверно не отличались от данных, полученных при физиологическом течении беременности.

При развитии средней степени гестоза прирост интенсивности маточного кровотока в периоды первой и второй волн инвазии трофобласта был в 1,5 и в 1,6 раза меньше в сравнении с данными, полученными в контрольной группе. Начальные проявления дисбаланса в гемодинамической системе МПП начинают проявляться с 28–30 недели беременности, а с 34–35 недели происходит выраженная разбалансировка гемодинамических компонентов, истощение компенсаторных возможностей пуповинного и централизация плодового кровообращения.

При тяжелом гестозе прирост интенсивности маточного кровотока  в период первой волны инвазии трофобласта был практически в 2 раза меньше, чем в контрольной группе (р<0,05), и в 1,6 раза меньше в сравнении с приростом, полученным у пациенток с гестозом средней степени (р<0,05). К периоду второй волны инвазии трофобласта прирост маточного кровотока составил 6,1±0,4%, что было достоверно меньше данных, полученных в контрольной группе и при гестозе средней степени. Явления разбалансировки в гемодинамической системе фетоплацентарного комплекса начинаются с 26–28 недели беременности и соответственно раньше приводят к декомпенсации в состоянии плодовой гемодинамики.

При беременности, осложненной ФПН, наиболее выраженные изменения маточно-плацентарного кровообращения происходят в период первого гемодинамического скачка, что обусловливает достаточно высокую резистентность МА на протяжении всего гестационного процесса, приводящую к снижению интенсивности ПП и плодового компонентов гемодинамики.

При компенсированной ФПН достоверных признаков нарушения маточно-плацентарной, плацентарно-плодовой и плодовой гемодинамики не было выявлено, что соответствует современным представлениям о патогенезе данного заболевания (Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Афанасьева Н.В. и соавт., 2004; Логутова Л.С. и соавт., 2008). 

При беременности, осложненной субкомпенсированной ФПН, прирост интенсивности маточного кровотока в периоды первой и второй волн инвазии трофобласта был соответственно в 1,6  и в 2,1 раза меньше в сравнении с данными, полученными при неосложненном течении  беременности. Начальные проявления дисбаланса гемодинамической системы мать–плацента–плод начинают проявляться с 28–30 недели беременности, с выраженной разбалансировкой к 35–36 недели.

При декомпенсированной ФПН практически отсутствуют явления физиологической гестационной перестройки сосудов МП ложа, признаки дисбаланса гемодинамической системы начинают проявляться сразу после завершения неполноценной второй волны инвазии трофобласта (с 20–22 недели), а к началу III триместра происходит истощение компенсаторных возможностей пуповинного и плодового кровотока.

При беременности, осложненной преждевременными родами, патологические изменения в сосудах МП ложа начинаются на 2–3 недели раньше и соответственно на 2–3 недели раньше приводят к выраженным нарушениям в ПП и плодовом компонентах гемодинамики, преждевременному началу родовой деятельности в сравнении с данными, полученными при беременности, осложненной ФПН и гестозом.

Полученные нами результаты исследования гемодинамических взаимоотношений подтверждают современные научные представления о том, что в основе патогенеза большинства осложнений беременности лежат нарушения кровообращения в МПП комплексе. Однако общеизвестно, что беременность вызывает существенные изменения и в сердечно–сосудистой системе матери, являющейся интегративной основой всех процессов жизнедеятельности и во многом определяющей течение и исходы беременности. Поэтому следующим этапом нашей работы явилось исследование особенностей функционирования ЦГ при физиологическом и осложненном течении беременности.

В динамике неосложненного гестационного процесса было выявлено увеличение объемных показателей работы сердца (УО, МО, УИ, СИ), снижение ОПСС при стабильных показателях АД и ЧСС. Активный прирост объемных показателей работы сердца с одновременным снижением ОПСС диагностирован в динамике первого и второго триместров, что может быть связано со сложными эволюционными циклическими изменениями в гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системе,  образованием плацентарного круга кровообращения и сосудорасширяющим действием прогестерона и простагландинов (Макаров О.В. и соавт., 2006).

На сроке беременности 28–36 недель диагностирован период максимальных гемодинамических нагрузок, который характеризовался стабильно высокими значениями объемных показателей ЦГ. В конце III триместра выявлено статистически недостоверное снижение объемных показателей ЦГ (УО, МО, УИ и СИ) и повышение ОПСС и ЧСС. Так, при физиологическом течении беременности определяется  прямая корреляционная зависимость между увеличением сердечного выброса и уменьшением ОПСС, что свидетельствует о сопряженности процессов регуляции ЦГ и периферического сосудистого тонуса.

Анализ полученных результатов согласуется с результатами исследователей (Стрижакова А.Н. и соавт., 2006; Шехтман М.М., 2008; Гурьев Д.Л., 2010; и др.) о том, что наиболее объективно происходящие адаптационные изменения ЦГ во время беременности отражают гестационные колебания УО, МО и ОПСС. Показатели УИ и СИ, помимо работы ССС материнского организма, отражали постоянно увеличивающуюся массу тела матери и плода. По этой причине истинные значения СИ и УИ могут значительно искажаться во второй половине беременности и соответственно не могут служить точным критерием адаптации ЦГ к гестационному процессу.

Для индивидуальной оценки адекватности адаптационных изменений параметров ЦГ следует учитывать исходный тип материнской гемодинамики до беременности, а затем определять процентный прирост МО от начала беременности до периода максимальных гемодинамических (28–34 недели) нагрузок. На основании полученных данных был разработан способ прогнозирования адекватности адаптационных изменений ЦГ матери с учетом исходного типа материнской гемодинамики. Адекватными считали такие гестационные изменения параметров ЦГ, при которых у беременных с исходными эу-  и гиперкинетическим типами ЦГ процентный прирост МО с начала беременности до периода максимальных гемодинамических нагрузок превышал 35,0%, а у беременных с гипокинетическим типом ЦГ – 25,0% (патент на изобретение № 2221481 от 20. 01. 2004 г.).

Исследование гемодинамического профиля в ОГ показало, что исходно частота выявления гипокинетического типа ЦГ увеличилась в 2 раза (40,3%), а гиперкинетического – сократилась в 3 раза (20,3%) в сравнении с контрольной группой. Наибольшее количество женщин с гипокинетическим типом ЦГ было выявлено в первой (46%) и третьей (39,9%) подгруппах. При развитии ФПН 68% обследованных имели эукинетический тип ЦГ.

При осложненном течении беременности на протяжении I и II триместров увеличение интенсивности материнского кровотока проходило плавно, без выраженных гемодинамических скачков. Процентный прирост МО с ранних сроков и до периода максимальных гемодинамических (28–32 недели) нагрузок у беременных с исходными эу-  и гиперкинетическим типами ЦГ составил 23,0– 25,0%, с гипокинетическим – 10,0% и менее, что было достоверно меньше в сравнении с контрольной группой. Течение III триместра характеризовалось коротким периодом максимальных гемодинамических нагрузок ЦГ, а затем – быстрым снижением (с 32–34 недели) объемных показателей работы сердца и повышением ОПСС до конца беременности. Наиболее низкие (в 1,5–2 раза ниже гестационной нормы) значения УО и МО определены накануне родов (рис. 2).

       Рисунок 2. Изменения минутного объема и периферического сосудистого сопротивления в динамике физиологического и осложненного течения беременности.

Примечание: * – p<0,05 в сравнении с показателями КГ.

Закономерным является и то, что максимально высокие значениями ОПСС были выявлены в первой подгруппе, что указывает на склонность к спастическим реакциям сосудов для поддержания гемодинамики и конечного диастолического давления в полости левого желудочка. Среди пациенток, беременность которых завершилась преждевременными родами, значения ОПСС были достоверно выше в сравнении с результатами, полученными у женщин, беременность которых осложнилась ФПН,  и достоверно ниже результатов, полученных при беременности, осложненной гестозом. Описанные изменения обусловливают гипоперфузию МПП комплекса и являются причиной изменения плодо-материнского обмена. При низком сердечном выбросе в динамике беременности неизбежно происходит манифестация клинических симптомов ее осложнений, так как следствием гипоперфузии матки являются морфофункциональные изменения со стороны плаценты и плода. Исходно «низкие» показатели объемной работы сердца в сочетании с высоким уровнем периферического сосудистого сопротивления и неблагополучным преморбидным фоном, с одной стороны, и нарушение процессов инвазии трофобласта, с другой, способствовали формированию «патологического» замкнутого круга и развитию осложненного течения гестационного процесса (Протопопова Н.В. и др., 2001; Макаров О.В., 2006; Макарова И.А., 2009). 

При легком течении осложнений беременности (гестоз легкой степени, ФПН в стадии компенсации) или на начальных этапах развития этих осложнений значения основных гемодинамических параметров не отличаются от нормативных (р>0,05).  При субкомпенсированной ПН или гестозе средней степени период максимальной нагрузки на ССС матери длится с 30–32 до 33–34 недели беременности с дальнейшим снижением  показателей до цифр, сопоставимых с исходными. При развитии тяжелой формы гестоза, ФПН в стадии декомпенсации, а также преждевременных родов период максимального прироста объемных показателей длится до  26–27 недели беременности, продолжается не более 2–3 недель, с дальнейшим снижением показателей объемной работы сердца до величин, достоверно меньших, нежели исходные.

Сопоставляя полученные данные, можно с определенной уверенностью сказать,  что раннее выявление гемодинамических нарушений в МПП бассейне в совокупности  с дезадаптационными проявлениями ЦГ позволяет диагностировать развитие осложнений беременности задолго до появления клинической симптоматики. Исследования последних лет (Орлов А.В., 2006; Tjoa M.L. et al., 2006; и др.) показывают, что в генезе заболеваний, специфически связанных с беременностью, лежит ДЭ, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки СА. Нарушение плацентарной перфузии сопровождается освобождением плацентарных цитокинов, которые на фоне метаболического синдрома (ожирение, инсулинорезистентность, гиперлипидемия, коагулопатия и др.) и материнских воспалительных медиаторов провоцирует состояние преэклампсии (Von Dadelszen P. et al., 2000; Herrera J.A. et al., 2001). Как считают вышеуказанные авторы, отсутствие метаболического синдрома или внешних воспалительных воздействий приводит к развитию ПН. Именно поэтому следующий этап нашей работы мы посвятили исследованию состояния функции эндотелия при физиологическом течении беременности и при различных видах акушерской патологии.

Исследование функции эндотелия показало, что в контрольной группе в ответ на создание 3-минутной окклюзии происходило увеличение диаметра сосуда на 20–30% и 2–3-кратное увеличение скорости кровотока в нем. Наиболее выраженные явления ЭЗВД были обнаружены в периоды, совпадающие по времени с процессами  первой и второй волн инвазии трофобласта (10–12 и  18–20 недель). В динамике I триместра при проведении компрессионной пробы общий прирост диаметра ПА составил 28,5±5,2%, а  скорость кровотока в ней увеличилась практически в 3 раза. В период второй волны инвазии трофобласта  увеличение диаметра ПА в ответ на проведение пробы составило 18,4±1,3% с увеличением объемной скорости кровотока в 2,3 раза. В описываемые сроки происходит прорастание якореобразных ворсин в эндо-  и миометриальные отделы СА; замещение клеток материнского эндотелия фетальным трофобластом, который экспрессирует фенотип эндотелиоцитов и берет на себя их функцию. Активированные эндотелиоциты способствуют формированию новых кровеносных сосудов. Сигнальным механизмом, посредством которого регулируются пролиферация, миграция и инвазия клеток цитотрофобласта, является система эндотелиальных факторов роста (Патсаев Т.А., 2005; Орлов А.В., 2006; и др.). Этот процесс обусловливает формирование постоянного МП кровотока, адекватного потребностям плода. Отражением данных морфологических изменений является тот факт, что максимальных величин ЭЗВД достигает к 28–30 неделе беременности (прирост диаметра ПА на 24,6±2,1% с увеличением  скорости кровотока в 2,5 раза) с сохранением стабильно высоких показателей до 34–36 недели и недостоверным уменьшением выраженности ЭЗВД к доношенному сроку (прирост диаметра ПА составил 22,4±2,4% при увеличении объемной скорости кровотока в 1,7 раза). Полученные результаты свидетельствуют, что при физиологической беременности сосудистый эндотелий осуществляет строгий баланс между различными факторами, регулирующими сосудистый тонус. Конечной целью подобного сложного взаимодействия является адекватное обеспечение микроциркуляции ЦНС, печени, почек матери и поддержание на должном уровне МП кровотока (Мозговая Е.П. и соавт., 2002; Блошинская И.А. и др., 2003; и др.).

В ОГ в динамике всей гестации имеются признаки неадекватной реакции сосудистой степени в ответ на проведение пробы с ЭЗВД. Так, в ответ на создание 3–минутной окклюзии увеличение диаметра ПА не превышало 15–16% с увеличением скорости кровотока на 20–80% (соответственно 20–30% и 90–160% в КГ). Результаты, полученные нами в  периоды, совпадающие по времени с периодами инвазии трофобласта, были в 2–3 раза менее выражены в сравнении с КГ.  С 28–30 недели зарегистрировано прогрессивное уменьшение величины ЭЗВД (не более 10%) с увеличением скорости кровотока не более чем на 50% (25% и 150% соответственно в контрольной группе). Наиболее наглядно изменения сосудодвигательной функции эндотелия при осложненном течении беременности в сравнении с контрольной группой представлены на рис. 3.

Рисунок 3. Изменение диаметра ПА и скорости кровотока в ней в ходе проведения пробы с ЭЗВД в динамике осложненного течения беременности в сравнении с КГ.

Примечание: * – p<0,05 в сравнении с показателями КГ.

Изучая взаимосвязь между ЭЗВД и вариантами осложнений беременности, мы выяснили, что выраженность ДЭ в описываемых группах была различной. Так, в случае развития гестоза явления ДЭ, проявляющиеся неадекватным и/или парадоксальным ответом сосудистой стенки,  наблюдаются у всех пациенток, причем выраженность поражения эндотелия прямо пропорциональна  тяжести гестоза. При легком течении гестоза процентное выражение потокозависимой вазодилатации не превышает 15–20% и имеет тенденцию к прогрессивному снижению по мере развития беременности (6–12%). При среднем и тяжелом гестозе были зарегистрированы явные вазоконстрикторные изменения, начинающиеся с ранних сроков беременности (в случае тяжелого гестоза) и со второй половины беременности – в случае гестоза средней степени тяжести. Полученные результаты совпадают с современной концепцией патогенеза гестоза как проявления генерализованного эндотелиоза. Полагают, что патологическая плацентация с формированием сниженной плацентарной перфузии стимулирует выброс в кровь ряда субстанций, активирующих или повреждающих клетки эндотелия сосудов матери (Мурашко Н.Е. и соавт., 2007; Алимхаджиева М.А., 2009; De Cherney А.Н. еt al., 2003). Именно эндотелий является основной мишенью для этих субстанций, что и объясняет вовлечение в процесс многих органов и систем при гестозе. Следует отметить, что парадоксальные изменения эндотелия  выявлены нами на ранних сроках беременности у 46,2% обследованных. Возникшая в дальнейшем клиническая картина гестоза  явилась результатом нарушения состояния эндотелия сосудов гломерул и увеличения проницаемости почечных капилляров. Отрицательная динамика показателей пробы на ЭЗВД, таким образом, явилась предшественником протеинурии и дальнейшего прогрессирования гестоза. Выявленный дисбаланс вазорегуляторных систем среди пациенток, беременность которых осложнилась гестозом, в сочетании с низким сердечным выбросом и ОПСС способствует формированию гипертензивно–гиподинамической диссоциации.

При развитии ФПН степень постокклюзионной вазодилатации (10–20%) и прирост скорости кровотока (90–60%) были в 2–3 раза менее выражены в сравнении с контрольной группой. В случае развития преждевременных родов выраженность ЭЗВД не превышала  10% с максимальным приростом скорости кровотока не более 60%. Полученные данные являются подтверждением появившихся в последние годы сообщений о возможной роли эндотелиального раcслабляющего фактора (EDRF), отождествляемого многими исследователями с оксидом азота (NO), в регуляции сосудистого сопротивления и давления крови в МП комплексе (Малаховская М.С. и соавт., 2004; Алимхаджиева М.А., 2009; Ticconi C. et al., 2006; и др.).

Таким образом, в основе механизма развития физиологического течения беременности лежат взаимосвязанные изменения в функционировании звеньев гемодинамической системы МПП, проявляющиеся  адаптационными изменениями ЦГ с адекватной сосудодвигательной функцией эндотелия и нарастанием интенсивности МПП гемодинамики.

В основе патогенеза осложненного течения беременности лежит совокупность гемодинамических нарушений в МПП комплексе с дезадаптационными проявлениями ЦГ и нарушением сосудодвигательной функции эндотелия.

С целью оценки эффективности предложенных нами методов, прогнозирования и диагностики состояния гемодинамической системы МПП обследовано 130 женщин, угрожаемых по развитию осложненного течения беременности (группа сравнения). Патогенетическое лечение в динамике беременности проводилось согласно выраженности гемодинамических нарушений (см. практические рекомендации). 

Проведение коррекции гемодинамических нарушений позволило практически в 10 раз снизить количество выраженных нарушений в ФПК, частоту  дезадаптационных проявлений ЦГ и в  2 раза уменьшить количество пациенток с выраженными проявлениями ДЭ. Проводимая терапия способствовала пролонгированию беременности у пациенток с гестозом легкой и средней степени тяжести, компенсированной и субкомпенсированной ФПН, угрозой прерывания. К моменту родоразрешения необходимость досрочного завершения беременности уменьшилась в 2 раза, отклонения от физиологического биомеханизма родов встречались в 2,3 раза реже, а количество детей с явлениями гипотрофии, патологическим течением периода ранней неонатальной адаптации уменьшилось в 1,6–2 раза. Следует отметить, что ни в одном случае гестоза тяжелой степени  и декомпенсированной ФПН не удалось уменьшить степень тяжести заболевания и  пролонгировать беременность.

Таким образом, выделение гемодинамических маркеров развития гестоза, фетоплацентарной недостаточности и преждевременных родов позволяет в первой половине беременности проводить профилактику данных осложнений, а во второй половине беременности – их дифференцированную коррекцию. Внедрение комплексной динамической оценки функционирования центральных и периферических звеньев гемодинамической системы МПП играет существенную роль в улучшении исходов беременности для матери и плода, снижении перинатальной и материнской заболеваемости и смертности.

ВЫВОДЫ

  1. Физиологическое течение беременности обусловлено взаимосвязанной работой всех звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод, включая 2-кратный прирост показателей объемной работы сердца с параллельным снижением ОПСС, адекватной вазодилатирующей функцией эндотелия (прирост диаметра ПА при проведении компрессионной пробы более чем на 20%) и сбалансированным приростом маточно-плацентарной (не менее 35%) и плацентарно-плодовой (не менее 30%) гемодинамики.
  2. При развитии осложненного течения беременности возникает совокупность нарушений в функционировании различных звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод, проявляющихся низким приростом показателей объемной работы сердца с повышенным периферическим сосудистым сопротивлением, коротким (2–3 недели) периодом максимальных гемодинамических нагрузок, дисфункцией эндотелия и снижением интенсивности маточно-плацентарного кровотока.
  3. Прогностическими маркерами  осложненного течения беременности в I триместре является сочетание системных изменений материнского организма, проявляющихся нарушением гестационной трансформации иммунного статуса (повышение ФНО, провоспалительных цитокинов и NK-клеток в 1,5–2 раза) и локальными нарушениями ФПК в виде снижения функциональной активности трофобласта (снижение уровня -ХГЧ в 1,5–2 раза и увеличение ПАМГ-1 в 2 раза)  и асимметрии маточного кровотока более чем на 20%.
  4. Гемодинамическими предикторами гестоза во II триместре беременности являются прирост интенсивности маточного кровотока менее 20% в сочетании со сниженным приростом  показателей ЦГ (прирост минутного объема менее 10% при эу-  и гиперкинетическом типе ЦГ и менее 3% при гипокинетическом типе ЦГ) и вазоконстрикторные реакции эндотелия к сроку 16–20 недель.
  5. Диагностическими гемодинамическими критериями гестоза являются прирост МОС менее 32% при исходном эу- и гиперкинетическом типе ЦГ и менее 23% при гипокинетическом типе ЦГ и явления дисфункции эндотелия (увеличение диаметра ПА менее чем на 20% и скорости кровотока менее чем на 130%).
  6. Прогностическими маркерами ФПН являются гемодинамические признаки отклонения в течение первой и второй волн инвазии трофобласта (прирост интенсивности маточного кровотока к сроку 16–20 недель менее 20%) без выраженных нарушений в функционировании центральной материнской гемодинамики  и вазорегулирующей функции эндотелия.
  7. Компенсированная форма плацентарной недостаточности характеризуется сниженным  приростом маточно–плацентарного кровотока (не более 10% от гестационной нормы), не приводящим к значимым нарушениям пуповинного и плодового кровотока; субкомпенсированная форма – сниженным на  20–34% приростом маточной гемодинамики, обусловливающим компенсаторное увеличение  пуповинного кровотока (на 10–12% выше гестационной нормы) и сохранение адекватного кровообращения плода; декомпенсированная форма –  снижением интенсивности маточного кровотока более чем на 35% с истощением компенсаторных возможностей пуповинного кровотока и централизацией кровообращения плода.
  8. Ранними диагностическими маркерами преждевременных родов являются сочетанные и/или изолированные нарушения в функционировании различных звеньев гемодинамической системы мать–плацента–плод.
  9. Внедрение комплексной динамической оценки состояния гемодинамики в функциональной системе МПП в сочетании со своевременно проведенной симптоматической и патогенетической терапией позволило за период с 2000 по 2010 год снизить частоту развития гестоза с 39,3% до 15%, ФПН с 44,5% до 26%, преждевременных родов с 5,2% до 2%, перинатальной заболеваемости ишемически–гипоксического генеза в 2 раза (с 8,2‰ до 3,7‰), смертности в 1,3 раза (с 7,3‰ до 5,6‰).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Исследование параметров гемодинамической системы МПП целесообразно проводить на сроках 10–12 недель, 18–20 недель, 28–30 недель, 34–35 недель, 37–40 недель. Эта схема наблюдений соответствует этапам развития ФПК, позволяет давать информацию об адекватности гестационных преобразований ЦГ и МПП кровотока, прогнозировать развитие осложнений беременности и выбирать оптимальные сроки и методы родоразрешения.
  2. В I триместре беременности (10–12 недель) с целью ранней диагностики первичной плацентарной недостаточности рекомендовано определение иммунного статуса, функциональной активности трофобласта и  проведение допплерометрии маточного кровотока.
  3. При легкой степени первичной ПН (изолированные нарушения эхоструктуры плодного яйца без нарушений в  параметрах  маточной гемодинамики (симметричный прирост маточного кровотока на 15–20% от исходного), иммунного статуса матери (NK-клетки до 4,9-5%; ИЛ-1 – до 115 пг/мл;  ИЛ-6 – до 38-40 пг/мл; ФНО – до 100 пг/мл) и функциональной активности трофобласта (ПАМГ-1 не более 14 нг/мл и -ХГЧ не менее 1,4 МОМ) рекомендовано проведение метаболической терапии с применением спазмолитиков и коррекцией микробиоценоза влагалища.

При средней степени первичной ПН (асимметрия маточного кровотока более 10–15% с патологическим изменением иммунного статуса (увеличение в 1,5–2 раза процентного содержания NK-клеток и концентрации ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 по сравнению с гестационной нормой) и нормативных показателях  уровня ПАМГ-1 и -ХГЧ) – рекомендовано стационарное лечение с применением гормонотерапии, симптоматической терапии.

При тяжелой степени первичной ПН (патологические изменения иммунного статуса с нарушениями эхоструктуры хориона, децидуальной ткани и миометрия,  функциональной активности трофобласта (увеличение уровня белка ПАМГ-1 до 30 нг/мл при одновременном снижении уровня гормона  β-ХГЧ в 1,5-2 раза  относительно гестационной нормы) и снижением маточного кровотока) – медико-генетическое консультирование. При исключении хромосомной патологии – симптоматическая терапия.

  1. Во II и III триместрах беременности с целью уточнения адекватности функционирования гемодинамической системы мать –плацента–плод необходимы определение процентного прироста МО с учетом исходного типа ЦГ, оценка функции эндотелия (прессорная проба) и допплерометрия маточно–плацентарно–плодового кровотока.
  2. На сроке 16–18 недель  при приросте МО менее чем на 10% при эу-  и гиперкинетическом типе ЦГ и менее чем на 3% – при гипокинетическом в сочетании с уменьшением диаметра ПА при проведении компрессионной пробы (группа риска развития гестоза) рекомендовано применение антиоксидантов, седативной терапии, антиагрегантов, донаторов азота; при приросте интенсивности маточного кровотока менее чем на 20% (группа риска развития ФПН) –  антиагрегантов, токолитиков, санация влагалища.
  3. На сроке 28–30 недель – при приросте МО менее 35% при эу-  и гиперкинетическом типах ЦГ и менее 25% при гипокинетическом типе в сочетании с вазоконстрикторными реакциями эндотелия рекомендовано стационарное лечение с проведением магнезиальной, гипотензивной терапии с применением донаторов азота, антиоксидантов; при увеличении отношения ИР МА/ИР АП более 0,75 отн. ед. –  стационарное лечение с применением реолитиков, метаболической терапии, токолитиков, антигипоксантов.
  4. В III триместре при отсутствии нарушений гемодинамики фетоплацентарного комплекса (ИР МА/ИР АП – 0,75–0,85 отн. ед.) возможно пролонгирование беременности до доношенного срока и ведение родов через естественные родовые пути на фоне профилактики внутриутробной гипоксии плода.
  5. При снижении интенсивности маточного кровотока на 20–34% и компенсаторном увеличении интенсивности пуповинного кровотока на 10–12% от гестационной нормы (ИР МА/ИР АП – 0,9 отн. ед.) пациентки нуждаются в стационарном лечении с проведением контрольного допплерометрического исследования  через 2 недели.
  6. При снижении интенсивности маточной и пуповинной гемодинамики более чем на 35% от гестационной нормы (ИР МА/ИР АП – 1 отн. ед.  и выше) беременные подлежат досрочному родоразрешению путем кесарева сечения.

Схема 1. Дифференциально-диагностический алгоритм развития вариантов осложненного течения беременности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Комплексный метод ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности //  Материалы 64–й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов КГМУ «Актуальные проблемы медицины и фармации». Курск, 1999. – С. 73–75.
  2. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Возможности прогнозирования плацентарной недостаточности в первом триместре // Сб. научных трудов, посвященных 65–летию КГМУ, «Актуальные проблемы медицинской науки и фармации». – Курск, 2000. – С. 290.
  3. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Динамика изменения маточного и плодово–плацентарного кровотока во втором и третьем триместрах беременности при плацентарной недостаточности // Сб. научных трудов, посвященных 65–летию КГМУ, «Актуальные проблемы медицинской науки и фармации». – Курск, 2000. – С. 288– 289.
  4. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Ангалева Е.Н. Диагностика инфекционного поражения плодного яйца в I триместре беременности // Сб. научных трудов, посвященных 65–летию КГМУ, «Актуальные проблемы медицинской науки и фармации». – Курск, 2000. – С. 292.
  5. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Изучение гемодинамических критериев формирования плацентарной недостаточности в III триместре // Материалы 1–й межрегионарной конференции специалистов УЗД в медицине, посвященной 15–летию организации ультразвуковой диагностической службы в Курской области, «Актуальные вопросы ультразвуковой и лучевой диагностики». –  Курск, 2000. – С. 7–8.
  6. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Ангалева Е.Н., Иванова О.Ю. Современные подходы к диагностике внутриутробного инфицирования // Материалы 2–го Российского форума «Мать и дитя». – М., 2000. – С. 32–33.
  7. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Варианты изменения маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики в III триместре беременности // Материалы 6–й Поволжской науч.–практ. конф. врачей акушеров–гинекологов. – Волгоград, 2000. –  С. 180–183.
  8. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Объективный метод оптимального родоразрешения при обвитии плода пуповиной // Материалы 2–й Российской научно-практической конференции, «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». – Орел, 2001. – С. 153–154.
  9. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Варианты изменения маточно–плацентарно–плодового кровотока при угрожающих преждевременных родах // Материалы 2–й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». – Орел, 2001. – С. 155–156.
  10. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности // Материалы 2–й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». – Орел, 2001. – С. 156–157.
  11. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Янчук О.Я. Антенатальный дистресс плода и состояние гемодинамики в комплексе мать–плацента–плод // Материалы 2–й Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы экологии, экспериментальной и клинической медицины». – Орел, 2001. – С. 157–158.
  12. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Тактика ведения угрожающих преждевременных родов в зависимости от состояния гемодинамики фетоплацентарного комплекса // Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. М.И. Медведевой, «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». – Курск, 2001. –  С. 7–9.
  13. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Дифференцированный подход к родоразрешению при обвитии плода пуповиной // Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию проф. М.И. Медведевой, «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». – Курск, 2001. – С. 18–20.
  14. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Динамическое допплерометрическое исследование как способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы медицины и фармации». – Курск, 2001. – С. 61–62.
  15. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Янчук О.Я. Допплерометрическое исследование в диагностике антенатального дистресса плода // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы медицины и фармации». – Курск, 2001. – С. 62–64.
  16. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Оптимальный метод родоразрешения при обвитии плода пуповиной // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы медицины и фармации». – Курск, 2001. –  С. 64–65.
  17. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Иванова О.Ю. Состояние гемодинамики в системе мать–плацента–плод при угрожающих преждевременных родах // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы медицины и фармации». – Курск, 2001. –  С. 66–67.
  18. Лебедев А.С., Якунина Л.В., Иванова О.Ю., Духов С.В. Перинатальные аспекты показаний для абдоминального родоразрешения // Сб. научных трудов «Актуальные проблемы медицины и фармации». –  Курск, 2001. – С. 198–200.
  19. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Лебедев А.С., Долженкова Н.В. Оценка степени выраженности гемодинамических нарушений в системе мать–плацента–плод при выборе оптимальной тактики ведения беременности и родов у женщин с обвитием пуповиной // Материалы 3–й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». – М., 2002. –  С. 203.
  20. Лебедев А.С., Якунина Л.В., Иванова О.Ю., Духов С.В. Динамика показаний к  абдоминальному родоразрешению // Материалы 3–й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». – М., 2002. –  С. 252–253.
  21. Борзенкова М.В., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Влияние центральной гемодинамики матери на массо-ростовые показатели плода // Сб. тр. 67–й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного центра РАМН. – Курск, 2002. – Ч. 1. –  С. 212–213.
  22. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Влияние -блокаторов на состояние гемодинамики в системе мать–плацента–плод у беременных с гестозом // Сборник трудов 67–й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного центра РАМН. – Курск, 2002. – Ч. 1. – С. 218–219.
  23. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Гемодинамические процессы в системе мать–плацента–плод как индикатор степени перинатальных гипоксических повреждений  //  Сб. тр. 67–й научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально–Черноземного центра РАМН. – Курск, 2002. – Ч. 1. –  С. 219–220.
  24. Алыменко М.А., Иванова О.Ю. Этапы формирования маточно-плацентарного и плацентарно–плодового кровотока при неосложненной беременности // Материалы 67–й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. – Курск, 2002. – С. 3.
  25. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова Т.С., Иванова О.Ю. Доклинические ультразвуковые критерии степени тяжести угрожающего раннего выкидыша //  Материалы 4–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2002. – С. 41–43.
  26. Лебедев А.С., Якунина Л.В., Иванова О.Ю., Пономарева Н.А. Перинатальные аспекты абдоминальных родов // Материалы 4–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2002. – С. 59.
  27. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности // Патент на изобретение № 2193864; Заявл. 10.12.02.
  28. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Состояние центральной гемодинамики во время беременности у пациенток с гипоксически–ишемическими поражениями новорожденных // Материалы 5–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2003. – С. 48.
  29. Пути снижения гипоксических поражений плода и новорожденного / М.Г. Газазян, Н.А. Пономарева, О.Ю. Иванова // Материалы 5–го Российского форума «Мать и дитя». – М., 2003. – С. 47.
  30. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Возможности снижения гипоксических заболеваний плода и новорожденного // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. – Красноярск, 2004. – С. 35–42.
  31. Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Иванова Т.С., Лебедев А.С. Оценка тяжести нарушений маточно–плацентарно–плодовой гемодинамики с учетом адаптационно приспособительных реакций фетоплацентарного комплекса // Материалы 6–го Российского форума «Мать и дитя». – М., 2004. – С. 164.
  32. Пономарева Н.А., Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Долженкова Н.В. Способ диагностики адекватности адаптационных изменений центральной гемодинамики матери во время беременности // Патент на изобретение № 2221481; Заявл. 20.01.04.
  33. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова Т.С. Оценка адекватности адаптационных изменений центральной гемодинамики матери // Материалы 36–го конгресса международного общества по изучению патофизиологии  беременности; организации гестоза. –  М., 2004. – С. 42–43.
  34. Газазян М.Г., Смирнов А.М., Иванова О.Ю. Роль оценки показателей центральной гемодинамики в прогнозировании развития артериальной гипертензии беременных // Материалы 36–го Всемирного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности; организации гестоза. –  М., 2004. – С.44–45.
  35. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Новые подходы к снижению перинатальной заболеваемости гипоксического генеза // Сб. работ 69–й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. – Курск, 2004. – Ч. I. –  С. 37–38.
  36. Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Смирнов А.М.  Изменение показателей центральной гемодинамики в ортостатической пробе у беременных с артериальной гипертензией // Сборник работ 69–й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. –  Курск, 2004. – Ч. 1. – С. 38–39.
  37. Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Смирнов А.М. Гемодинамические особенности формирования артериальной гипертензии у беременных // Сборник работ 69–й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. –  Ч. I. –  Курск, 2004. – С. 40–41.
  38. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Ранняя доклиническая диагностика плацентарной недостаточности // Сборник трудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. –  Курск, 2005. – Т. 1. – С. 27–28.
  39. Смирнов А.М., Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Возможности оценки степени тяжести гестоза с помощью активной ортостатической пробы // Сборник трудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. –  Курск, 2005.  – Т. 1. – С. 98–99.
  40. Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Лебедев А.С. Гемодинамические критерии риска развития гестоза // Материалы 7–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2005. – С. 44–45.
  41. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова Т.С., Иванова О.Ю. Ранняя диагностика нарушений маточно–плацентарного кровотока // Материалы 7–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2005. – С. 45.
  42. Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Прогностические критерии развития плацентарной недостаточности в I триместре беременности // Материалы  7–го Российского форума «Мать и дитя». –  М., 2005. – С. 208–209.
  43. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Диагностические критерии развития плацентарной недостаточности в первом триместре беременности // Сборник трудов 71–й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного центра РАМН. –  Курск,  2006. –  Т. 1. – С. 273.
  44. Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Феоктистова Н.И., Фрейдин А.О. Гемодинамические факторы риска развития гестоза // Сборник трудов 71–й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного центра РАМН. –  Курск, 2006. – Т. 1. – С. 256.
  45. Иванова О.Ю., Конопля А.А., Лебедев А.С., Пономарева Н.А. Оценка степени тяжести нарушения маточно–плацентарно–плодового кровотока в III триместре беременности // Вестник новых медицинских технологий. – 2006. – Т. XIII. № 3. – С. 104–105 (перечень ВАК РФ).
  46. Лебедев А.С., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Конопля А.А., Смирнов А.М., Рыбников В.Н. Способ профилактики эндометрита после кесарева сечения // Патент на изобретение № 2268758. Заявл. 27.01.06.
  47. Лебедев А.С., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Конопля А.А., Смирнов А.М., Степаненко И.В. Способ оценки прогнозирования риска гнойно–септических осложнений после кесарева сечения // Патент на изобретение № 2268000; Заявл. 20.01.06.
  48. Пономарева Н.А., Иванова Т.С., Иванова О.Ю., Конопля А.А., Лебедев А.С. Способ прогнозирования степени тяжести первичной плацентарной недостаточности // Патент на изобретение № 2292552; Заявл. 27.01.07.
  49. Иванова О.Ю., Конопля А.А., Пономарева Н.А., Старков Е.Ф. Новые подходы к интерпретации реогистерографических показателей при оценке начальных нарушений маточно–плацентарно–плодового кровотока // Вестник новых медицинских технологий. – 2007. – Т. ХIV. № 2. – С. 178–179 (перечень ВАК РФ).
  50. Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Конопля А.А., Старков Е.Ф., Лебедев А.С., Рыбников В.Н. Способ диагностики начальных нарушений маточного кровотока во второй половине беременности // Патент на изобретение № 2310379; Заявл. 20.11.07.
  51. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова Т.С., Иванова О.Ю. Критерии адаптационных изменений центральной гемодинамики матери при физиологической беременности // Материалы 9–го Всероссийского научного форума «Мать и дитя».–  М., 2007. –  С. 45–46.
  52. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Конопля А.А. Современная интерпретация показателей реогистерографии при оценке начальных нарушений маточно–плацентарного кровотока // Материалы 9–го Всероссийского научного форума «Мать и дитя».–  М., 2007. –  С. 46–47.
  53. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Конопля А.А. Ранняя диагностика нарушений маточно–плацентарно–плодового кровотока // Сборник научно-практических работ 1-й межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии». – Белгород,  2007. –  С. 18–21.
  54. Лебедев А.С., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Перинатальные аспекты абдоминальных родов // Сборник научно–практических работ 1-й межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии». – Белгород,  2007.  –  С. 93–100.
  55. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Системный подход к профилактике перинатальных гипоксически-ишемических повреждений // Сборник научно-практических работ 1-й межрегиональной конференции «Современные технологии в перинатологии». –  Белгород,  2007. –  С. 15–20.
  56. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Газазян М.Г., Гончаревская З.Л. Особенности центральной гемодинамики при беременности, осложненной гестозом // Журнал акушерства и женских болезней. – 2008. –  том LVII. выпуск 3. – С. 35–41 (перечень ВАК РФ).
  57. Пономарева Н.А., Газазян М.Г., Иванова О.Ю. Адаптационные возможности центральной гемодинамики при физиологически развивающейся беременности // Вестник новых медицинских технологий. – 2008. – Т. ХV. № 3. – С. 182–185 (перечень ВАК РФ).
  58. Пономарева Н.А., Иванова О.Ю., Газазян М.Г. Критерии адаптационных изменений центрального и маточного звена гемодинамической системы мать–плацента–плод // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2008. –  № 4. – С. 88–96 (перечень ВАК РФ).
  59. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Совершенствование оценки состояния гемодинамики в системе мать–плацента–плод // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2009. –  № 1. –  С. 68–73 (перечень ВАК РФ).
  60. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Состояние центральной гемодинамики при ишемически–гипоксических повреждениях плода // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2009. –  № 2. – С. 54– 60 (перечень ВАК РФ).
  61. Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Конопля А.А. Диагностические критерии степени тяжести первичной плацентарной недостаточности // Вестник Российского университета дружбы народов. – 2009.– № 6. – С. 174–178 (перечень ВАК РФ).
  62. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова Т.С. Исходы беременности у пациенток с различной выраженностью эндотелиальной дисфункции //  Материалы 10–го юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2009. – С. 72–73.
  63. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Шумакова М.А. Прогнозирование преждевременных родов на ранних сроках беременности // Материалы 11–го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2010. – С. 82–83.
  64. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Гемодинамические предикторы осложненного течения беременности // Материалы 11–го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М.,  2010. – С. 81–82.
  65. Лебедев А.С., Меркулов М.С., Ильченко К.Н. Морфологические особенности плацент при преждевременных родах // Материалы 11–го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – М., 2010. – С. 125–126.
  66. Иванова О.Ю., Газазян М.Г., Пономарева Н.А. Гемодинамические предикторы гестоза и фетоплацентарной недостаточности  // Вестник новых медицинских технологий. – 2011. – Т. ХVIII. № 2. – С. 178–179 (перечень ВАК РФ).
  67. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Мазепкина И.Н., Иванова О.Ю., Степаненко И.В. Выраженность синдрома системного воспалительного ответа в I триместре как маркер поздних осложнении беременности // Вестник Российского университета дружбы народов. – 2011.– № 1. – С. 60–67 (перечень ВАК РФ).
  68. Иванова О.Ю., Пономарева Н.А., Газазян М.Г., Великорецкая О.А. Использование маркеров иммунологической и эндотелиальной дисфункции в раннем прогнозе гестоза // Вестник Российского университета дружбы народов. – 2011.– № 1. – С. 118–123 (перечень ВАК РФ).





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.