WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Сибирская

Елена Викторовна

МАТОЧНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА: МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2011

Работа  выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:

академик  РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Адамян Лейла Владимировна

доктор медицинских наук,

профессор

Федорова Татьяна Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

Подзолкова Наталья Михайловна

доктор медицинских наук,

профессор

Хашукоева Асият Зульчифовна

доктор медицинских наук,

профессор

Саидова Равзат Абдулатиповна

Ведущая организация: «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ Московской области


Защита состоится «____» ______________2011 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» (127473, г. Москва, ул. Делегатская 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «___» ___________ 2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                               Умаханова М.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

По данным разных авторов маточное кровотечение пубертатного периода встречается с частотой от 10% до 37,5% и относится к разряду дисфункциональных маточных кровотечений (Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., Веселова Н.М., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., Глыбина Т.М., 2011; Fleming N., 2006; Kakaria N., Boswell H.B., 2006; Demir S.C, 2007).

Важную роль в возникновении маточных кровотечений пубертатного периода играют хронические и острые инфекционные заболевания, неполноценное питание (гиповитаминозы), психические травмы и физические и психоэмоциональные перегрузки. Большинство авторов считают, что в основе развития маточных кровотечений пубертатного периода лежат нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы, приводящие к нарушению циклического образования и выделения гонадотропинов, фолликулогенеза и ановуляции (Кузнецова М.Н., 2002; Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Pater D., 1999; Flamigni C., 2004; Fleming N., 2006; Zurawin R.K., 2006).

Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам маточного кровотечения пубертатного периода, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии и патогенеза заболевания, отсутствуют данные о сравнительной эффективности различных методов лечения маточных кровотечений в ювенильном возрасте.

Основой патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода в большинстве случаев является нарушение нейроэндокринной регуляции менструального цикла. Учитывая тенденцию к высокой частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции, а также рост числа рецидивов кровотечений и склонность к затяжному течению заболевания, в практическом отношении очень важным является детальное изучение всех аспектов патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода, выбор рационального метода лечения и возможность профилактики рецидивов данного заболевания (Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009).

Значительную роль в патогенезе маточных кровотечений играют нарушения системы гемостаза и фибринолиза (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2009; Богданова Е.А., 2011; Altchek A., 2009).

В последние годы появились публикации о мутациях гена метилентетрогидрофолатредуктазы (MTHFR), косвенным образом влияющих на механизмы системы гемостаза. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен на тимидин (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Такой полиморфизм MTHFR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Изменения в последовательности ДНК, которые могут быть спровоцированы мутацией в гене MTHFR, влияют на функцию белков, моделирующих баланс между протромботическим и антитромботическим балансом в свертывающем каскаде. Учитывая сложные взаимодействия, необходимые для модуляции тромботических и антитромботических процессов, для функционального контроля свертывания имеет значение генетический полиморфизм MTHFR, который способен видоизменить структуру белков ключевых рецепторов, ферментов и кофакторов. Нарушается взаимодействие между антитромботическим комплексом (ATIII-протеин S-протеин C) и факторами каскада свертывания, что ведет к нерегулируемому каскаду свертывания и избыточному тромбообразованию с последующей активацией фибринолиза, что может быть одной из причин развития маточного кровотечения (В.В. Долгов, 2005; И.Б. Заболоцких, С.А. Шапошников, 2008; K. Carelse, 2007).

Аллель 677T широко распространена в популяции. Частота гомозиготности составляет около 10-12%, а гетерозиготности-около 40% у европейской расы, что может косвенным образом объяснить различные данные о частоте маточного кровотечения пубертатного периода в популяции (Мари Р., Гренннер Д., Родуэлл В., 1996; Пасман Н.М., 2005; Fonseca V., Guba S.C., Fink L.M., 2006). Исследования показали повышение риска развития невынашивания беременности и преэклампсии во время беременности у женщин с генотипом 677T. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития преэклампсии у беременных. Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска развития эндотелиальной дисфункции с избыточным тромбообразованием с последующей активацией фибринолиза и развитием кровотечения.

Учитывая эти данные, можно предположить общность патогенеза развития эндотелиальной дисфункции как при преэклампсии, так и при маточном кровотечении пубертатного периода. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению маточного кровотечения пубертатного периода, многие аспекты патогенеза данного заболевания не изучены. Остается неясным, почему, если основной причиной маточного кровотечения пубертатного периода являются гормональные нарушения, нормализация менструального цикла после отмены гормональных препаратов происходит лишь в половине наблюдений.

Высокая частота рецидивов маточного кровотечения пубертатного периода свидетельствует о несовершенстве предлагаемых методов лечения или об отсутствии дифференцированных показаний к их применению. Отечественные и зарубежные ученые подчеркивают целесообразность поиска новых методов профилактики и лечения маточного кровотечения пубертатного периода, предполагающих строго индивидуальный подход к терапии (Веселова Н.М., 2009; Уварова Е.В., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Demir S.C, 2007; Altchek A., 2009).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Уточнение некоторых аспектов патогенеза маточного кровотечения пубертатного периода на основе генетических исследований. Повышение эффективности лечения маточных кровотечений пубертатного периода путем совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Ретроспективно изучить анамнез, течение беременности и родов у 700 женщин, родивших девочек в 1990-1996 гг., выделить группу женщин с  привычным невынашиванием беременности и преэклампсией
  2. Оценить состояние репродуктивного здоровья рожденных ими девочек с наличием менструальной функции, как страдающих маточными кровотечениями пубертатного периода, так и без таковых
  3. Сравнить состояние репродуктивной системы девочек, рожденных от беременностей, осложненных привычным невынашиванием и/или преэклампсией, с показателями девочек, рожденных от матерей с неосложненным течением  беременности
  4. Определить частоту встречаемости мутации гена MTHFR C677T у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек без нарушения менструальной функции, а также их матерей
  5. Оценить морфологическое состояние эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода
  6. Выявить особенности состояния системы гемостаза у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода
  7. Изучить состояние менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при наличии или отсутствии мутации гена MTHFR C677T и у здоровых девочек
  8. На основании полученных данных оптимизировать алгоритм обследования и лечения девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и предложить схему профилактики маточного кровотечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведенное исследование позволило уточнить зависимость состояния репродуктивного здоровья потомства от состояния репродуктивной функции, а также течения беременности и родов у их матерей, выявить новые аспекты патогенетических звеньев развития патологии репродуктивной системы, уточнить и проанализировать особенности наследственного фактора и его роли в генезе развития маточного кровотечения пубертатного периода, в частности, выявить зависимость от наличия полиморфизма гена MTHFR по аллели 677T. Выявлено достоверно более частое развитие маточных кровотечений пубертатного периода у девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и преэклампсией. Впервые проведена оценка состояния менструальной крови у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением пубертатного периода. На основании уточненных патогенетических аспектов усовершенствована схема лечения и профилактики развития маточных кровотечений пубертатного периода. Научно обоснованы положения результатов работы для внедрения их в клиническую практику.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проспективного и ретроспективного исследования оценено состояние репродуктивного здоровья девочек, рожденных матерями с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностью, осложнившейся преэклампсией; выявлена одна из этио-патогенетических причин маточного кровотечения пубертатного периода (МКПП); оценена роль генетических мутаций в развитии маточного кровотечения, привычного невынашивания беременности и преэклампсии; определены лабораторно-диагностические показатели риска развития маточных кровотечений у потомства матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и беременностями, протекающими с преэклампсией; оптимизирован алгоритм обследования девочек с МКПП; разработана схема профилактики МКПП; разработаны пути повышения эффективности врачебного мониторинга состояния репродуктивного здоровья девочек с МКПП в анамнезе.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Матери девочек с маточным кровотечением пубертатного периода страдают привычным невынашиванием беременности и преэклампсией в 2 раза чаще матерей девочек без маточных кровотечений в анамнезе. Мутация гена MTHFR C677T у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией встречается в 7 и 6 раз чаще соответственно, чем у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена MTHFR C677T отсутствует у матерей здоровых девочек и встречается в 55% у матерей девочек с маточным кровотечением. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена MTHFR C677T вне беременности достоверно не отличается от уровня гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации.

2. Показатели состояния системы гемостаза у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T достоверно не отличаются от этих же показателей у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена MTHFR C677T.

Прогностически значимыми для определения тактики ведения больных с маточными кровотечениями пубертатного периода – являются показатели состояния менструальной крови. Для менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T характерен гиперфибринолиз, достоверно более выраженный, чем в менструальной крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием данной мутации.

3. Предложенный алгоритм лечения маточных кровотечений у девочек высокоэффективен. Частота рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с наличием мутации гена MTHFR C677T достоверно выше, чем у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода без данной мутации. Разработанная комплексная индивидуально подобранная схема профилактики маточных кровотечений позволяет снизить частоту рецидивов данного заболевания в 2 раза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных в результате проведенной работы, применяются при ведении пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода в отделении детской гинекологии Измайловской детской городской клинической больницы, а также внедрены в клиническую практику и учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей, тематического усовершенствования и семинарах, проводимых кафедрой репродуктивной медицины и хирургии ФПДО ГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Материалы диссертации были представлены на XXII международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2009 год),  на научно-практической конференции «Совершенствование организации оказания специализированной помощи в акушерстве и гинекологии» в главном медицинском управлении УДП РФ (Москва, 2010 год), на городской научно-практической конференции детских гинекологов и хирургов «Здоровье девочки в возрастном аспекте» (Москва, 2010 год), на I общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010 год), на XXIII международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010 год), на XII Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Уральский ФО, Екатеринбург, 2010 год), на IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2011 год), на XII Всероссийском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 год).

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования отражено в 43 работах соискателя, в том числе 12 работах в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

  Автором лично были проведены гинекологические осмотры девочек и их матерей (1400), УЗИ органов малого таза (700), взят материал для исследования менструальной крови (256), выполнены гистероскопии (16), на выполнение каждой манипуляции получены согласия родителей. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были разработаны методы и критерии диагностики типов маточных кровотечений, выработан подход к профилактике маточных кровотечений у девочек с мутацией гена MTHFR C677T.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа написана по традиционному плану на 217 страницах компьютерного текста и состоит из введения и четырех глав. Содержит 21 таблицу и 19 рисунков.

Завершается работа списком использованной литературы (200 отечественных и 159 зарубежных научных трудов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач и достижения цели исследования, а также для исключения влияния на результаты работы факторов, не подлежащих изучению, были установлены критерии отбора пациенток для исследования.

Критериями включения в исследование были возраст девочек и девушек до 18 лет, маточные кровотечения пубертатного периода в анамнезе или на момент обследования.

Основными критериями исключения из исследования были: онкологические заболевания, заболевания крови, отказ пациенток от участия в исследовании.

В основу работы положены результаты ретроспективного изучения 700 историй течения беременности и родов, а также анамнеза женщин, родивших девочек в 1990-1996 гг., и оценки состояния здоровья этих девочек по данным профилактических и гинекологических осмотров за 2008-2010 гг.

Возраст обследуемых девочек колебался от 11 лет до 17 лет 11 месяцев и 29 дней, средний возраст 14,2±3,6 лет (здесь и далее М±m).  Профилактические осмотры девочек проводились в кабинете гинеколога детского и подросткового возраста или в школах, во время массовых профилактических осмотров совместно с другими специалистами.

Осмотренные девочки были разделены на группы:

- здоровые девочки (n=444),

- девочки с маточным кровотечением пубертатного периода, родившиеся от матерей, беременности которых протекали без осложнений (n=130),

- девочки с маточным кровотечением пубертатного периода, родившиеся от беременности, осложнившейся преэклампсией (n=66),

- девочки с маточным кровотечением пубертатного периода, родившиеся от женщин с невынашиванием в анамнезе (n=60).

У всех девочек было детально изучено состояние менструальной функции, проведено УЗИ органов малого таза в динамике менструального цикла.

У 60 девочек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе, рожденных от физиологически протекающей беременности или  беременности, осложнившейся преэклампсией, а также у девочек, рожденных от женщин с привычным невынашиванием в анамнезе, и их матерей (n=20 в каждой группе) было проведено исследование уровня гомоцистеина и мутации гена MTHFR C677T в периферической крови. Так же у части этих девочек было оценено состояние свертывающей и противосвертывающей системы крови, свертывание менструальной крови и морфологическое состояние эндометрия.

Контрольную группу составили здоровые девочки (n=444), рожденные от беременностей, протекавших без осложнений. 30 девочкам контрольной группы, отобранным методом случайной выборки, и их матерям была также определена концентрация уровня гомоцистеина и мутация гена MTHFR C677T в периферической крови. У них было также оценено состояние свертывания менструальной крови и морфологическое состояние эндометрия для проведения сравнительных характеристик в дальнейшем.

Основные этапы обследования девочек и девушек с маточным  кровотечением в анамнезе или на момент обследования, а также девочек и девушек контрольной группы представлены на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Изучение жалоб и сбор анамнеза проводились традиционно, с акцентом на состоянии секреторной, менструальной, половой и репродуктивной функций, как девочек, так и их матерей, акцентировалось внимание на особенности течения периода полового созревания, наличие вредных привычек, соблюдение диеты, изменение массы тела в течение жизни, перенесенных заболеваниях.

На каждую пациентку заполнялась специально разработанная нами карта, где регистрировали сведения о перенесённых заболеваниях, наследственности. Изучали особенности становления и характер менструальной функций. У матерей девочек уделяли также внимание изучению генеративной функции, уточняли данные о течении предшествующих беременностей, родов, послеродового периода, наличии искусственных абортов, самопроизвольных выкидышей.

Общий осмотр включал: типобиологическую оценку, определение массы тела и роста, подсчет индекса массы тела по Brey; оценку состояния кожных покровов, наличие или отсутствие гирсутизма, гипертрихоза, зон гиперпигментации, стрий, во всех наблюдениях подсчитывали гирсутное число по шкале Ферримана-Голлвея; осмотр и пальпаторное исследование молочных желез, определение наличия или отсутствия отделяемого из сосков молочных желез; пальпацию щитовидной железы, определение глазных симптомов; пальпацию периферических лимфатических узлов.

После беседы с ребенком и его родителями обязательно проводился детальный общий осмотр, в том числе оценка параметров соматического и полового развития, неврологического статуса, поиск симптомов экстрагенитальной патологии, выполнялась бимануальная ректо-абдоминальная пальпация внутренних половых органов и вагиноскопия (или осмотр стенок влагалища и шейки матки при помощи специальных детских зеркал).

Оценку менструальной кровопотери проводили с помощью метода Вайта (Wyatt), предложенного в 2001 году, по визуальной оценке степени пропитывания прокладки или тампона.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на аппаратах «LOGIQ»-700 Expert /General Electrick 618/ и «VOLUSON»-730 Expert с использованием абдоминального широкополосного датчика с частотой от 3 до 8 МГц с автоматической настройкой изображения и трансвагинального широкополосного преобразователя с частотой от 6 до 9 МГц по общепринятой методике. Ультразвуковое исследование органов малого таза включало биометрию, цветовую и импульсную допплерографию у пациенток с нарушением менструальной функции при обнаружении патологии эндометрия и образований в яичниках.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы было проведено 256 девочкам с маточным кровотечением пубертатного периода на аппаратах «LOGIQ»-700 Expert /General Electrick 618/ и «VOLUSON»-730 Expert.

Цитологическое исследование мазков из эндо- и экзоцервикса на атипичные клетки, аспирационную биопсию (пайпель-биопсию) эндометрия выполняли пациенткам, живущим половой жизнью, а также всем девочкам с подозрением на гиперплазию эндометрия по данным УЗИ, у которых родители дали согласие на проведение данного исследования.

Оценку параметров системы гемостаза, а также свертывания менструальной крови и крови при маточном кровотечении проводили на автоматическом коагулометре ВСТ (Dade Behring, США). Тромбоэластография проводилась на ротационном тромбоэластографе ROTEG (Pentapharm, Германия).

С целью оценки гормонального статуса девочек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе определяли концентрацию в сыворотке крови следующих гормонов: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-сульфат), прогестерона и эстрадиола. Концентрацию гормонов определяли в пробе крови девочек с маточным кровотечением, в момент поступления девочек в стационар.

Гормональные исследования проводили методом ИФА на автоанализаторе «Immulite 2000», США. Для определения тестостерона применялся иммуннофлюорометрический метод с использованием кроличьих поликлональных антитестостероновых  антител. Для определения пролактина и тиреотропного гормона использовался иммунофлюорометрический метод с применением антипролактиновых и антитиреотропных  антител.

20 девочкам с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденным от беременностей, осложнившихся преэклампсией, и их матерям, а также 20 девушкам с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденным от неосложненных беременностей, определяли в сыворотке крови содержание гомоцистеина и наличие мутации гена MTHFR C677T, оценивали показатели свертывания и противосвертывания крови, как менструальной, так и крови при маточном кровотечении.

Этот же комплекс обследования был проведен 20 женщинам с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и их дочкам, у которых имело место маточное кровотечение пубертатного периода.

30 здоровым девушкам контрольной группы, отобранным методом случайной выборки, проходившим профилактический осмотр в школах или в женской консультации по месту жительства, а также их матерям определяли в сыворотке крови содержание гомоцистеина и наличие мутации гена MTHFR C677T, оценивали показатели свертывающей и противосвертывающей системы крови, в том числе и менструальной.

У 16 (6,3%) девочек с целью уточнения состояния эндометрия и обнаружения внутриматочной патологии (подозрение на полипы эндометрия по данным УЗИ, рецидивирующую гиперплазию эндометрия), выполняли гистероскопию (жидкостную) по стандартной методике, используя оборудование /Karl Storz/ (Уварова Е.В., Веселова Н.М., 2009; Адамян Л.В., 2011; Богданова Е.А., 2011; Wattiez A., 2009). Гистероскопию во всех случаях дополняли раздельным кюретажем матки.

Соскобы, полученные при раздельном выскабливании, исследовали в лаборатории патоморфологии по общепринятым методикам. Материал аспирата эндометрия и мазки на цитологическое исследование с эндо- и экзоцервикса исследовали в лаборатории цитологии.

Определение уровня гомоцистеина в сыворотке крови

Забор венозной крови производился натощак, спустя 12-14 часов после последнего приёма пищи. За трое суток до исследования исключали прием лекарственных препаратов, влияющих на обмен фолиевой кислоты и витаминов группы В, а также пищи с повышенным содержанием белка во избежание ложноположительной ошибки в интерпретации результатов. Сыворотку крови отделяли путём центрифугирования (1500 об/мин, 15 мин). Для точного определения уровня гомоцистеина в крови центрифугирование осуществлялось в максимально короткие сроки, так как после забора образцов крови гомоцистеин продолжал синтезироваться лейкоцитами и эритроцитами, причем общее количество гомоцистеина увеличивалось на 10-15% в час.

Определение уровня гомоцистеина в плазме венозной крови проводили с использованием наборов и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора IMx@  фирмы Bio-Rad Laboratories.

Исследование крови на мутацию гена MTHFR C677T

Наличие или отсутствие мутации гена MTHFR C677T определяли методом аллель-специфической ПЦР со стандартными праймерами и последующим анализом на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген». Кровь забирали из периферической (кубитальной) вены.

Статистическая обработка результатов исследования

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли в соответствии с принципами доказательной медицины (Гланц С., 1999, Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2000, Fletcher R. et al., 1998).

Использовались методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (t) и двухсторонний вариант точного критерия Фишера (Р); если имело место так называемое неправильное распределение, то использовали коэффициент корреляции по Пирсону (r) для относительных величин.

Различия между выборками считали достоверными при r>0,5, уровне значимости (б) – 95 и значении критерия Фишера (Р) >0,95

Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ SPSS 7.0 стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Важнейшими этиологическими факторами в развитии маточных кровотечений пубертатного периода являются хронические и острые инфекционные заболевания, неправильное питание, психические травмы и перегрузки. По данным нашего исследования, частота перенесенных инфекционно-вирусных заболеваний, таких как ОРВИ, ветряная оспа и эпидемический паротит в группе девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода была выше общепопуляционных значений. Частота заболеваний щитовидной железы у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода не отличалась от распространенности этой патологии в популяции и составляла 11,7%, с преобладанием аутоиммунного тиреоидита. В нашем исследовании около 45% девочек и девушек отмечали снижение массы тела на 7 и более килограмм перед возникновением дисфункции яичников с последующим развитием дисфункциональных маточных кровотечений. Стрессовые ситуации в школе и дома, а также умственные и физические перегрузки отмечались более чем у 2/3 обследованных.

Таким образом, полученные нами данные еще раз указывают на роль этиологических факторов, таких как острые и хронические вирусные инфекции, изменение массы тела, стресс, в развитии маточных кровотечений пубертатного периода.

Средний возраст наступления менархе составил 12,5±1,6 лет и достоверно не отличался ни от среднего возраста наступления менархе у пациенток контрольной группы, ни от среднестатистических показателей в популяции, что, вероятнее всего, свидетельствует об одинаковом пике гормональной активности у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением. Также подтверждают наше предположение стадии полового развития по Таннеру, одинаковые как у девочек с маточным кровотечением, так и у девочек контрольной группы.

Проведенные исследования и последующий статистический анализ полученных данных показал, что дебют маточного кровотечения пубертатного периода у обследованных девочек и девушек иногда совпадает с менархе, но чаще возникает в возрасте 12-14 лет (в среднем у 60% обследованных), что, вероятно, обусловлено пиком гормональной активности и хроническим стрессом, которые испытывают подростки в период полового созревания (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Уварова Е.В., 2011; Fleming N., 2006; Altchek A., 2009).

В нашем исследовании продолжительность маточного кровотечения пубертатного периода варьировала от 2-3 дней до 1-2 месяцев (12,4±10,8 дней). У большинства (74,2%) обследуемых девочек и девушек длительность маточного кровотечения пубертатного периода не превышала 10–14 дней.

Средний уровень гемоглобина у пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода равнялся 108,9±10,6 г/л, у пациенток контрольной группы - 124,8±6,4 г/л (p<0,95). Постгеморрагическая анемия была выявлена у 168 (65,6%) девочек. С увеличением длительности маточного кровотечения частота анемии возрастала (r=0,92). У большинства обследуемых девушек преобладала анемия легкой или средней степени тяжести (88,1%), более чем у 1/3 пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода, как на момент обследования, так и в анамнезе, изменений в концентрации гемоглобина в сыворотке крови выявлено не было, отсутствовали клинические признаки латентного дефицита железа.

Анемия тяжелой степени была выявлена у 20 (11,9%) пациенток, при этом у 18 (7% - от общего числа пациенток с маточным кровотечением пубертатного периода) из них маточное кровотечение пубертатного периода носило профузный характер и уровень гемоглобина равнялся 40-50 г/л.

При УЗИ органов малого таза девочек с маточным кровотечением пубертатного периода обращают на себя внимание увеличение всех размеров матки по сравнению с контрольной группой (длина 42,8±0,2 мм, ширина 36,8±0,2 мм, переднезадний размер 32,9±0,4 мм, в контроле - длина 38,0±0,1 мм, ширина 34,6±0,2 мм, переднезадний размер 29,0±0,1 мм, p<0,95 соответственно). В 218 (85,2%) случаях у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода выявлено утолщение эндометрия (М-ЭХО=15,9±0,4 мм, при p<0,95). Толщина эндометрия у девочек контрольной группы составляла 6,9±0,6 мм на 5-7 день менструального цикла. Полученные нами данные УЗИ органов малого таза сопоставимы с данными других авторов (Захарова Л.В., 2000; Демидов В.Н., Зыкин Б.И., 2008). Частота гиперплазии эндометрия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода также сопоставима с литературными данными (Веселова Н.М., 2007; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009).

Дисфункция яичников у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода встречалась в 6 раз чаще, чем у девочек с отсутствием эпизодов маточного кровотечения в анамнезе. Гиперплазия эндометрия по данным УЗИ в группе девочек с маточным кровотечением выявлялась в 20 раз чаще, чем у подростков с отсутствием маточного кровотечения пубертатного периода, по данным других авторов частота гиперплазии эндометрия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода встречалась в 12-16 раз чаще, чем в группе сравнения (Веселова Н.М., 2008; Уварова Е.В., 2010; Altchek A., 2009).

Эти данные свидетельствуют об определенном гормональном дисбалансе в организме девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, что приводит к развитию дисфункции яичников и гиперплазии эндометрия (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Богданова Е.А., 2011; Уварова Е.В., 2011; Altchek A., 2009).

Гистероскопия и выскабливания слизистой полости матки были выполнены у 16 (6,3%) девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и гиперплазией эндометрия по данным ультразвукового исследования.

У 8 (50%) девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при гистероскопии была выявлена полиповидная форма гиперплазии эндометрия, у 5 (31,3%) - очаговая гиперплазии эндометрия, у 3 (18,7%) - диффузная форма гиперплазии эндометрия. Полученные нами данные о частоте форм гиперплазий эндометрия, выявленных при проведении гистероскопии у обследованных нами девочек, совпадают с данными других авторов (Веселова Н.М., 2007; Коколина В.Ф., 2009; Уварова Е.В., 2010; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009).

У всех девочек гиперплазия эндометрия была подтверждена при гистологическом исследовании.

При гистологическом исследовании эндометрия девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода простая гиперплазия выявлена в 93,7 %, сложная гиперплазия в 6,3% (рис. 2)

 

  Сложная гиперплазия  Простая гиперплазия

Рис.2. Гистологическая картина гиперплазии эндометрия у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода.

Данные УЗИ органов малого таза согласовывались с данными, полученными при гистероскопии, а также были подтверждены  гистологическим исследованием эндометрия. Это свидетельствует о высокой информативности эхографии и гистероскопии в диагностике внутриматочной патологии при маточных кровотечениях пубертатного периода, что также совпадает с данными ряда отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009).

Согласно нашим данным, гиперплазия эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода развивается на фоне гипер- или гипоэстрогении, не всегда выявляемой при первичном гормональном обследовании, что согласуется с данными ряда авторов (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009). Причиной гиперэстрогении у девочек в большинстве случаев является хроническая ановуляция (Веселова Н.М., 2007; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009).

Результаты определения пептидных и стероидных гормонов у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода обследуемых групп представлены в таблице 1.

                                                                                Таблица 1

Гормональный статус девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и девочек контрольной группы

Гормон / Ед. измерения

Значения

Норма

1 группа

(n=30)

2 группа

( n=30)

3 группа

(n=30)

Контроль

(n=30)

ЛГ мМЕ/л

3,8±1,2

3,2±0,8

2,9±0,8

2,8±0,6

1,1-8,7

ФСГ мМЕ/л

6,4±0,6

5,8±0,6

4,9±1,1

4,8±1,2

1,8-11,3

Пролактин мМЕ/л

328,4±107

228,2±86

288±64,2

318,2±74,6

67-726

ТТГ  мкМЕ/мл

2,2±0,4

2,0±0,6

2,3±0,8

1,9±0,8

0,23-3,4

Прогестерон  нг/мл

4,2±1,6

3,0±0,8

3,4±0,6

2,1±0,2

0,1-20,0

Эстрадиол 

пг/мл

382±106,4

298±88,2

368,9±12,6

248±64,7

18-573

Тестостерон нмоль/л

2,8±0,6

2,3±0,4

2,4±0,6

2,06±0,8

до 4,3

Примечание: (p<0,95 при сравнении обследуемых групп между собой и контролем)

Учитывая полученные нами данные об уровне половых гормонов у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от осложненных или неосложненных беременностей, отобранных методом случайной выборки, существенных различий в уровне половых гормонов выявлено не было. Это еще раз доказывает, что изменения уровня гормонов у девочек носят циклический характер и не всегда выявляются при одно- или двукратном лабораторном обследовании.

Беременность и роды, от которых родились девочки и девушки с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе, у 66 (25,8%) женщин осложнились преэклампсией, привычное невынашивание беременности в анамнезе было выявлено у 60 (28,0%) женщин.

Частота привычного невынашивания беременности, преэклампсии и кровотечения в последовом и раннем послеродовом периоде у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода была в два раза выше, чем у матерей девочек без маточного кровотечения пубертатного периода в анамнезе или на момент обследования. 

Высокую частоту привычного невынашивания беременности или самопроизвольного прерывания хотя бы одной беременности в анамнезе, а также высокую частоту преэклампсии у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода мы объясняем, базируясь на данных собственных исследований, наличием у них мутации гена MTHFR C677T, которая ведет к нарушениям метаболизма фолатного цикла с последующим развитием дисбаланса в гемостазе.

Мутация гена MTHFR C677T у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и осложненным течением беременности (преэклампсия) встречалась в 4,8 раз чаще, чем у матерей девочек, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений. Мутация гена MTHFR C677T у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и невынашиванием беременности в анамнезе встречалась в 5,2 раза чаще. У женщин, родивших девочек без маточного кровотечения в анамнезе или на момент обследования, мутации гена MTHFR C677T не была выявлена ни в одном наблюдении (рис. 3).

Наличие мутации гена MTHFR C677T встречалось в 6 раз чаще у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей, осложненных преэклампсией, по сравнению с девочками с маточными кровотечениями пубертатного периода, рожденными от физиологически протекающих беременностей. У девочек с маточным кровотечением, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, мутация гена MTHFR C677T встречалась в 7 раз чаще по сравнению с девочками, рожденными от физиологически протекающих беременностей, с маточным кровотечением. У девочек без маточного кровотечения в анамнезе и на момент обследования гетерозиготная мутация гена MTHFR C677T была выявлена лишь в одном наблюдении (рис.4).

Базируясь на данных отечественной и зарубежной литературы, роль мутации гена MTHFR C677T в развитии невынашивания беременности и преэклампсии на сегодняшний момент можно считать доказанной (Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З., 2007; Адамян Л.В., Андреева Е.Н., 2008; Баранов В.С., Айламазян Э.К., 2009; Макацария А.Д., 2009; Frico S., 2002; Hillermann R., Carelse K., 2005).

Учитывая полученные нами данные, мы предполагаем, что мутация гена MTHFR C677T играет определенную роль и в развитии маточного кровотечения. В доступной литературе данных о влиянии мутации гена MTHFR C677T на развитие маточного кровотечения нами не найдено, но достоверно доказано, что, с одной стороны, данная мутация вызывает склонность к тромбозам, а с другой стороны-нарушает взаимодействия между антитромботическим комплексом (ATIII-протеин S-протеин C) и факторами каскада свертывания, что ведет к избыточному тромбообразованию с последующей активацией фибринолиза, что может являться пусковым механизмом для развития кровотечения (Долгов В.В., 2005; Заболоцких И.Б., Шапошников С.А., 2008; Roberts J.M., 2002; Carelse K., 2007).

Сведения о том, что мутация гена MTHFR C677T приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, повышает риск преэклампсии и невынашивания беременности с последующим развитием острого или хронического ДВС-синдрома, где фаза гиперкоагуляции сменяется фазой гипокоагуляции с развитием кровотечения, также являются доказанными (Долгов В.В., 2005; Шапошников С.А., 2008; Макацария А.Д., 2009; Frico S., 2002; Hillermann R., 2005).

Учитывая полученные нами данные о достоверно более высокой частоте мутации гена MTHFR C677T у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей, по сравнению с девочками с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от физиологически протекающих беременностей или здоровых девочек, а также их матерей, мы считаем, что наличие мутации гена MTHFR C677T является возможным генетическим фактором, предрасполагающим к развитию маточного кровотечения.

Обсуждаемое положение доказывает ещё и тот факт, что у 26 (92,9%) девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T по первой линии родства наследственность была отягощена привычным невынашиванием беременности в анамнезе у их матерей или беременностями, осложненными преэклампсией. Только 2 (7,1%) обследуемые девочки с мутацией гена MTHFR C677T не имели отягощающих наследственных факторов по первой линии родства. У всех матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T была выявлена данная мутация в гомо- или гетерозиготном варианте (35,7% и 64,3% соответственно).

На сегодняшний день под термином эндотелиальной дисфункции или дисфункции эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов (Петрищев Н.Н., 2003). Общность механизмов развития эндотелиальной дисфункции при привычном невынашивании беременности, преэклампсии и маточном кровотечении доказывает тот факт, что эндотелий контролирует всю систему кровообращения, участвуя в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Эндотелий сосудов также играет ключевую роль в поддержании нормального функционирования сосудов посредством синтеза вазоактивных субстанций (оксид азота, эндотелин), регулирующих сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов, и пролиферацию гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Любой дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов, приводит к нарушениям в коагуляционном каскаде как в сторону гипер-, так и в сторону гипокоагуляции, влияет на сосудисто-тромбоцитарное звено, вызывая или вазоконстрикцию, или вазодилатацию, также вызывает нарушения нормального баланса окислительно-восстановительных реакций (Долгов В.В., 2005; Заболоцких И.Б., Шапошников С.А., 2008; Макацария А.Д., 2009; Hillermann R., 2005).

При преэклампсии и привычном невынашивании беременности в основе патогенеза эндотелиальной дисфункции лежит нарушение баланса в эндотелии в сторону преобладания вазоконстрикции, тромбогенного потенциала и пролиферативных процессов, со снижением активности оксида азота, в норме являющимся мощным эндогенным вазодилататором.

При маточном кровотечении патогенез эндотелиальной дисфункции связан с нарушением баланса в эндотелии в сторону преобладания местной вазодилатации (Долгов В.В., 2005; Заболоцких И.Б., Шапошников С.А., 2008). Спад гормональной активности, наблюдающийся при маточном кровотечении, приводит к сосудистым изменениям в эндометрии, что также является одним из пусковых механизмов развития маточного кровотечения (Долгов В.В., 2005; Саидова Р.А., 2007; Заболоцких И.Б., Шапашников С.А., 2008; Макацария А.Д., 2009; Hillermann R., 2005).

Таким образом, механизмом развития эндотелиальной дисфункции при невынашивании беременности, преэклампсии и маточном кровотечении является дисбаланс между медиаторами эндотелия, только в одних случаях преобладают нарушения баланса в эндотелии в сторону активации вазоконстрикции и тромбогенного потенциала, а в других-преобладают нарушения, связанные с вазодилатацией и снижением активности коагуляционного каскада свертывания.

Девочки с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T достоверно не отличались по стадиям полового развития по Таннеру, а также по развитию вторичных половых признаков от девочек с маточным кровотечением пубертатного периода без данной мутации и от девочек контрольной группы. У девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T половое развитие по Таннеру соответствовало преимущественно 3-4 стадии, вторичные половые признаки и эстрогенизация слизистых были хорошо выражены.

Возраст наступления менархе у девочек с маточным кровотечением пубертатаного периода и наличием мутации гена MTHFR C677 существенно не отличался от общепопуляционного возраста наступления первой менструации у девочек, что свидетельствует, по нашему мнению, об отсутствии разницы в возрастном пике гормональной активности у здоровых девочек и девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677.

У девочек и девушек как с наличием мутации гена MTHFR C677T, так и без нее маточные кровотечения пубертатного периода чаще возникали через 1-2 года после менархе в 20 (71,4%) и 25 (78,1%) случаях соответственно.

Наиболее часто у 22 (78,6%) девушек с мутацией гена MTHFR C677T и у 28 (87,5%) девушек с отсутствием данной мутации маточное кровотечение пубертатного периода манифестировало в возрасте 12-14 лет. Этот возраст манифестации маточного кровотечения был характерен для всех обследуемых нами девочек, а также совпадал с возрастом появления маточного кровотечения у девочек по данным ряда отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2007; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Богданова Е.А., 2011; Garden A.S., 2001; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009).

Пубертатные циклические кровотечения – меноррагии встречались у девушек с мутацией гена MTHFR C677T и у девушек с отсутствием данной мутации примерно с одинаковой частотой – в 15 (53,6%) и 17 (53,1%) случаях соответственно, пубертатные ациклические кровотечения – метроррагии, также встречались примерно с одинаковой частотой, у девушек с мутацией гена MTHFR C677T и у девушек с отсутствием данной мутации – в 17,9% и 15,6 % случаях соответственно.

Средняя длительность маточного кровотечения пубертатного периода у девочек с мутацией гена MTHFR C677T составляла 9,6±4,8 дней, у девочек с кровотечением и без мутации гена MTHFR C677T-10,4±7,2 дня.

Достоверных различий в средней длительности  задержки менструации до начала маточного кровотечения между девушками с наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T выявлено не было (p<0,95).

В 22 (78,6%) случаях у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием мутации гена MTHFR C677T было выявлено утолщение эндометрия по данным УЗИ (М-ЭХО=16,2±0,6 мм), этот показатель достоверно не отличался от частоты гиперплазии эндометрия у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, но без данной мутации и совпадал с данными о частоте гиперплазии эндометрия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода по результатам работ некоторых отечественных и зарубежных авторов (Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009).

При оценке среднего объема теряемой крови при маточном кровотечении девушками с наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T достоверных различий выявлено не было (p<0,95). Девушки с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T теряли в среднем 110,0±10,0 мл крови, девушки с маточным кровотечением пубертатного периода и без данной мутации теряли соответственно 112,0±20,0  мл крови.

Оценивая клиническую картину маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с мутацией гена MTHFR C677T, достоверных различий в длительности и обильности маточного кровотечения по сравнению с девочками и девушками с маточным кровотечением пубертатного периода, но без данной мутации выявлено не было.

Существенных различий в уровне половых гормонов у девочек с мутацией гена MTHFR C677T по сравнению с девочками и девушками с маточным кровотечением пубертатного периода без данной мутации также выявлено не было.

Учитывая эти данные, мы считаем, что генетически предопределен лишь факт возможного возникновения маточного кровотечения при определенных фенотипически предрасполагающих факторах.

Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у всех обследуемых девочек и их матерей не отличался от физиологической нормы, которая для детей составляет от 5-7 мкмоль/л, а для взрослых - от 9 до 11 мкмоль/л.

Также не было выявлено достоверных различий в уровне гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена MTHFR C677T от уровня  гомоцистеина в сыворотке крови у девочек, а также их матерей без данной мутации (p<0,95). Не выявлено достоверной разницы в концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей, протекающих без осложнений или здоровых девочек, а также их матерей (p<0,95).

Мы считаем, что уровень гомоцистеина у них сохраняется в пределах нормы за счет отсутствия декомпенсации в «фолатном» пути метаболизма. Можно предположить, что уровень гомоцистеина будет повышаться у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе в момент наступления беременности, или, наоборот, не будет иметь тенденции к снижению во время беременности, как и должно быть в норме. Это предположение требует дальнейшего углубленного изучения репродуктивного здоровья, а также течения будущих беременностей и родов у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода в анамнезе и наличием мутации гена MTHFR C677T.

Показатели тромбоэластограмм девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода, а также здоровых девочек и девушек контрольной группы свидетельствуют об отсутствии нарушений в свертывающей и противосвертывающей системе периферической крови. При оценке тромбоэластограмм девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T нарушений в процессе образования сгустка, его плотности и стабильности, а также в процессе фибринолиза этого сгустка выявлено не было, что также свидетельствует об отсутствии нарушений в системе гемостаза  периферической крови обследуемых девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T.

Мы также не выявили достоверных различий в показателях клинического анализа крови, показателях тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза, средних показателях состояния системы гемостаза периферической крови, а также показателях гемостазиограммы у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T и здоровых девочек контрольной группы, следовательно, отсутствуют достоверно значимые различия в показателях свертывающей и противосвертывающей системы периферической крови девочек и девушек, как с маточным кровотечением пубертатного периода, так и без него.

Учитывая результаты анализа менструальной крови можно констатировать, что достоверных различий в показателях клинического анализа менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T по сравнению между собой и здоровыми девочками контрольной группы выявлено не было. Провести сравнительную оценку наших данных с данными других исследователей не представляется возможным в связи с отсутствием этих данных в доступной литературе.

Сравнивая показатели клинического анализа периферической и менструальной крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T, а также здоровых девочек контрольной группы обращают на себя внимание достоверные различия в содержании лейкоцитов в периферической и менструальной крови, а также достоверные различия в показателях СОЭ в периферической и  менструальной крови (p0,95). Полученные данные о более высоком содержании лейкоцитов и повышенном уровне СОЭ в менструальной крови девочек указывают на наличие местного воспалительного процесса в полости матки. Наличие местной воспалительной реакции в эндометрии при маточных кровотечениях пубертатного периода, проявляющейся в выраженной лейкоцитарной инфильтрации стромы, также было обнаружено рядом отечественных и зарубежных авторов (Саидова Р.А., 2007; Веселова Н.М., 2009; Коколина В.Ф., 2009; Гуркин Ю.А., 2010; Уварова Е.В., 2010; Hillermann R., 2005; Altchek A., 2009; Deligdisch L., 2009).

Основные показатели тромбоцитарного звена менструальной крови у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T по сравнению между собой, а также с девочками контрольной группы были стабильными и достоверно не различались. Также не было выявлено достоверных различий в показателях тромбоцитов периферической и менструальной крови девочек и девушек, как с маточным кровотечением пубертатного периода, так и здоровых девочек и девушек.

Достоверных изменений всех значимых параметров системы гемостаза менструальной крови у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T по сравнению между собой, а также со здоровыми девочками контрольной группы выявлено не было. При анализе параметров гемостазиограммы менструальной крови также не было выявлено данных за активацию внутрисосудистого свертывания крови ни у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T ни у здоровых девочек контрольной группы.

При сравнении показателей системы гемостаза периферической и менструальной крови достоверных изменений также выявлено не было (p<0,95).

При анализе тромбоэластограмм менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T, а также здоровых девочек контрольной группы были выявлены признаки структурной гипокоагуляции.

Тромбоэластограммы менструальной крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T, а также здоровых девочек контрольной группы характеризовались гиперфибринолизом, только у больных с мутацией гена MTHFR C677T гиперфибринолиз был более выражен и уровень показателей тромбоэластограммы был достоверно ниже, чем при отсутствии мутации гена MTHFR C677T, а также достоверно ниже, чем у здоровых девочек контрольной группы.

Таким образом, данные тромбоэластограмм обследуемых девочек свидетельствуют об отсутствии нарушений в свертывающей системе периферической крови и склонности к гиперфибринолизу менструальной крови, при этом гиперфибринолиз достоверно более выражен у девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием мутации гена MTHFR C677T (рис.5).

Рис. 5. Тромбоэластограмма менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и наличием мутации гена MTHFR C677T.

Таким образом, состояние свертывающей системы периферической крови существенно не отличается у больных с наличием или отсутствием мутации гена MTHFR C677T и здоровых девочек.

Для свертывающей системы менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T характерен гиперфибринолиз, достоверно более выраженный, чем в менструальной крови здоровых девушек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена MTHFR C677T.

При оценке эффективности терапии маточных кровотечений пубертатного периода у девочек в зависимости от наличия или отсутствия мутации гена MTHFR C677T были выявлены следующие результаты: у всех девочек с мутацией гена MTHFR C677T и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ кровотечение из половых путей на фоне гормонального гемостаза (марвелон по таблетки 6 раз в день до прекращения кровотечения с постепенным снижением дозы марвелона до таблетки 4 раза в день внутрь в течение 10 дней) было остановлено на 1 сутки, скудные кровянистые выделения из половых путей прекратились на 2-3 сутки начала терапии вне зависимости от характера мутации гена MTHFR C677T. Срок остановки кровотечения у всех девочек с мутацией гена MTHFR C677T и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ на фоне гормональной терапии достоверно не отличался от срока остановки кровотечения у девочек с отсутствием мутации гена MTHFR C677T и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ при том же способе терапии маточного кровотечения.

Девочкам с маточными кровотечениями пубертатного периода, мутацией гена MTHFR C677T и отсутствием гиперплазии эндометрия по данным УЗИ в первые 2 дня были назначены гемостатические препараты (раствор Дицинона 2,0 3-4 раза в день внутримышечно), ингибиторы фибринолиза (транексамовая кислота по 2 таб 3 раза в день внутрь), фолиевая кислота 5 мг в сутки внутрь и витамины группы В в виде внутримышечных инъекций (Тиамина хлорид 2,5% - 0,5 мл 1 раз в день через день и Пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина) - 1 раз в день, через день, чередуя с Тиамина хлоридом), что позволило избежать назначения гормональной терапии в половине наблюдений.

Учитывая полученные нами данные, можно говорить об одинаковой эффективности гормонального гемостаза маточных кровотечений пубертатного периода у девочек, как с наличием мутации гена MTHFR C677T и гиперплазией эндометрия по данным УЗИ органов малого таза, как и с отсутствием данной мутации. При наличии мутации гена MTHFR C677T и отсутствии гиперплазии эндометрия по данным УЗИ использование ингибиторов фибринолиза, фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет избежать гормонального гемостаза у 50,0% обследуемых.

Мы считаем, что частота рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода может, помимо гормональных и других общеизвестных факторов, зависеть и от генетической предрасположенности к данному заболеванию. Это предположение было подтверждено результатами нашего исследования.

Частота рецидивов маточного кровотечения пубертатного периода у всех обследуемых девочек при длительности наблюдения 1 год составила 7,8% (20 девочек). Из 20 девочек с рецидивами маточных кровотечений пубертатного периода у 12 (60,0%) было лабораторно доказано наличие мутации гена MTHFR C677T в гетеро- или гомозиготном варианте.

Процент рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода при доказанной мутации гена MTHFR C677T составил 42,9 % (12 девочек из 28 с наличием мутации гена MTHFR C677T). Из 12 девочек с рецидивами маточного кровотечения пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T 8 (66,7%)- имели вариант гомозиготной мутации гена MTHFR C677T, а 4 (33,3%)– гетерозиготный вариант мутации (рис. 6).

Процент рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода при доказанном отсутствии мутации гена MTHFR C677T составил 9,4% (3 девочки из 32 с отсутствием мутации гена MTHFR C677T).

У матерей девочек с рецидивами маточных кровотечений пубертатного периода и наличием мутации гена MTHFR C677T в 100% случаев была выявлена данная мутация гена.

Полученные нами данные свидетельствуют о более высокой частоте рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода у девочек с маточным кровотечением и наличием мутации гена MTHFR C677T по сравнению с девочками с маточными кровотечениями и без данной мутации, и о том, что у всех матерей девочек с рецидивами маточных кровотечений пубертатного периода и наличием мутации гена MTHFR C677T эта мутация также была выявлена, что еще раз доказывает влияние генетической предрасположенности на частоту рецидивов маточного кровотечения пубертатного периода.

Использование препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В в целях профилактики развития маточного кровотечения пубертатного периода и его рецидивов мы считаем весьма эффективным, что также доказывается данными нашего исследования.

У 50% девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T, применявших в профилактических целях фолиевую кислоту и витамины группы В, в течение 2 лет наблюдения рецидивов маточных кровотечений выявлено не было.

Среди девочек с наличием мутации гена MTHFR C677T, которым профилактика рецидивов маточных кровотечений фолиевой кислотой и витаминами группы В не проводилась, в половине случаев за 2 года наблюдения были выявлены рецидивы маточных кровотечений. Мутация гена MTHFR C677T у всех этих девочек была выявлена в гомозиготном варианте.

Полученные данные, свидетельствуют о том, что препараты фолиевой кислоты нормализуют нарушения в метаболизме  фолатного цикла у девочек с наличием мутации гена MTHFR C677T. Это приводит к восстановлению протромботического и антитромботического баланса в свертывающем каскаде, блокированию гиперфибринолиза на микро- и макроуровне, что снижает возможность возникновения кровотечения и риск рецидивов.

Поскольку мутация гена MTHFR C677T предрасполагает к развитию эндотелиальной дисфункции, как при маточном кровотечении, так и при привычном невынашивании беременности и преэклампсии, использование препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В будет способствовать профилактике развития маточного кровотечения пубертатного периода и его рецидивов, а также в будущем привычного невынашивания беременности и преэклампсии.

Результаты нашей работы позволили разработать алгоритм обследования и лечения девочек с маточным кровотечением пубертатного периода.

Алгоритм обследования девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

1)                 жалобы

                        особенности родов и течения беременности у матери

консультация       перенесенные заболевания

педиатра,               аллергоанамнез

невролога,               менструальная функция

по показаниям       психо-эмоциональная сфера

гематолога,               история заболевания

эндокринолога

2)                                                         

 

росто-весовой коэффициент

        степень оволосения (гирсутное число)

        клинический и биохимический анализ крови

        пальпация щитовидной железы

        тесты функциональной диагностики

      гемостазиограмма

ректо-абдоминальное или бимануальное гинекологическое обследование у девочек, живущих половой жизнью

3)                                

                       УЗИ органов малого таза

                       УЗИ щитовидной железы (по показаниям)

                       гистероскопия и

диагностическое выскабливание эндометрия (при патологии эндометрия по данным УЗИ)

электроэнцефалография (по показаниям)

гормональное обследование (ЛГ, ФСГ, Пролактин, ТТГ, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ДГА-С)

обследование на наличие мутации гена MTHFR C677T

определение уровня гомоцистеина в крови

тромбоэластограмма периферической и менструальной крови

Алгоритм лечения девочек с маточным кровотечением пубертатного периода

               

ВЫВОДЫ

  1. Причинами, способствующими развитию маточного кровотечения пубертатного периода, являются: стрессы, метаболические расстройства, мутации гена MTHFR C677T, частые инфекционные заболевания, психические травмы, физические и умственные перегрузки.
  2. У матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода достоверно чаще имели место осложнения беременности (привычное невынашивание -  28,0%, преэклампсия - 25,8%), чем у матерей здоровых девочек (14,0% и 12,2% соответственно).
  3. Мутация гена MTHFR C677T выявлена у большинства девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (70,0%) или преэклампсией (60,0%), что достоверно чаще, чем у девочек с маточным кровотечением, рожденных от физиологически протекающих беременностей (10,0%) или у здоровых девочек (3,3%). Мутация гена MTHFR C677T у матерей девочек с маточным кровотечением пубертатного периода встречается в 55,0% случаев и отсутствует у матерей здоровых девочек.
  4. У девочек с маточным кровотечением пубертатного периода при проведении гистероскопии преобладала полиповидная форма гиперплазии эндометрия (50,0%), очаговая гиперплазия эндометрия была выявлена в 31,3%, а диффузная форма гиперплазии эндометрия - в 18,7%.
  5. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у девочек и их матерей с мутацией гена MTHFR C677T составил 6,0±1,2 и 8,0±1,0 мкмоль/л соответственно и достоверно не отличался от уровня гомоцистеина в сыворотке крови девочек и их матерей без данной мутации.
  6. Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или преэклампсией, а также у их матерей составила 5,2±1,0 и 7,6±0,8 мкмоль/л, а также 6,0±1,2 и 8,0±1,4 мкмоль/л соответственно и достоверно не отличалась от концентрации гомоцистеина в сыворотке крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода, рожденных от беременностей протекающих без осложнений или здоровых девочек, а также их матерей.
  7. Клиническая картина маточного кровотечения пубертатного периода у девочек и девушек с мутацией гена MTHFR C677T не отличается от клинической картины маточного кровотечения у девочек и девушек без данной мутации.
  8. Состояние системы гемостаза крови у девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T не отличается от состояния системы гемостаза крови девочек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена MTHFR C677T, а также не отличается от состояния системы гемостаза крови здоровых девочек.
  9. В менструальной крови девочек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T гиперфибринолиз достоверно более выражен (ИТП - 45,6±4,8), чем в менструальной крови здоровых девушек и девушек с маточным кровотечением пубертатного периода и отсутствием мутации гена MTHFR C677T.
  10. Комплексная индивидуально подобранная терапия маточных кровотечений пубертатного периода позволяет купировать кровотечение (эффективность 100%) как в группе девочек с мутацией гена MTHFR C677T, так и в группе контроля.
  11. Рецидивы маточных кровотечений пубертатного периода у девочек и девушек с наличием мутации гена MTHFR C677T встречаются достоверно чаще (80,0%), чем у девочек и девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода без данной мутации (20,0%). Разработанный оптимизированный алгоритм ведения и лечения девочек с маточным кровотечением с учетом выявления мутации гена MTHFR C677T позволяет снизить частоту рецидивов кровотечения в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Девочки и девушки с маточными кровотечениями пубертатного периода должны рассматриваться гинекологом детей и подростков, а также взрослыми гинекологами как отдельная диспансерная группа.
  2. В группы риска среди девочек и девушек по возможному развитию маточного кровотечения пубертатного периода входят: рожденные от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или беременностью, осложненной преэклампсией; рожденные от матерей с мутацией гена MTHFR C677T; с гомо- или гетерогенной мутацией гена MTHFR C677T; часто болеющие инфекционными заболеваниями девочки; подверженные частым стрессам, психическим травмам и физическим и умственным перегрузкам; с нарушением режима питания и резким снижением или набором массы тела.
  3. Все девочки с профузными и обильными маточными кровотечениями пубертатного периода должны госпитализироваться в специализированный стационар с отделением детской гинекологии в экстренном порядке.
  4. Девочкам с профузными и обильными маточными кровотечениями в условиях смотрового кабинета приемного отделения должны проводиться мероприятия, способствующие сокращению матки: эвакуация сгустков из влагалища; введение сокращающих средств (окситоцин, метилэргометрин, эрготамин). Сразу же необходимо начать гормональный гемостаз в дозе от 10 до 15 мг этинилэстрадиола каждые 4 часа внутрь до остановки кровотечения с последующим приемом этинилэстрадиола в дозе от 10 до 15 мг 4 раза в день внутрь в течение 10 дней.
  5. Противовоспалительную терапию необходимо начинать сразу же при выявлении заболевания - метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки 5-7 дней внутрь.
  6. Все девочки и девушки с маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе должны подвергаться гинекологическому осмотру и УЗИ органов малого таза ежегодно, как в условиях детской гинекологической службы, как и после перевода их во взрослую гинекологическую службу. Девочкам и девушкам с маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе и жалобами на нарушения в репродуктивной системе необходимо проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя тесты функциональной диагностики и УЗИ органов малого таза в динамике менструального цикла, а также углубленное гормональное обследование.
  7. Обследование девочек и девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода, рожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе или осложнениями беременности, такими как преэклампсия, должно включать генетическое исследование на наличие мутации MTHFR C677T.
  8. При подтвержденной мутации гена MTHFR C677T к лечению девочек необходимо добавить фолиевую кислоту и витамины группы В. Фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца, тиамина хлорид 2,5% - 0,5 мл 1 раз в день через день в течение 1 месяца и пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина) - 1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом.
  9. В последующем для профилактики рецидивов маточных кровотечений, а также и нарушений репродуктивной функции в дальнейшем в виде привычного невынашивания беременности или осложнений течения беременности (преэклампсия) у девочек и девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода и мутацией гена MTHFR C677T следует использовать фолиевую кислоту и витамины группы В в циклическом режиме: фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки в течение 1 месяца - 3-4 цикла в год, тиамина хлорид 2,5% - 0,5 мл 1 раз в день через день в течение 1 месяца - 3-4 цикла в год и пиридоксина гидрохлорид 1,0 (содержащего 0,05 г пиридоксина) - 1 раз в день, через день в течение 1 месяца, чередуя с тиамина хлоридом, 3-4 цикла в год.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская, П.В. Свирин. Препарат, купирующий маточное кровотечение//Новая аптека -2009.-№3.-С.135-136 (Бюллетень №4, 2008)

2. Е.В.Сибирская. Опыт проведения амбулаторной гистерофиброскопии//Проблемы репродукции – Материалы 22 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: Медиа сфера, 2009.-С. 29.

3. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Т.В. Казначеева, Е.В. Сибирская. Провоцирующие факторы маточных кровотечений.//Новая аптека -2009-№12-С.13-16 (Бюллетень №4, 2008)

4. Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская. Причины заболевания и подход к лечению.//Новая аптека -2010-№3-часть 1-С. 75-77 (Бюллетень №4, 2008)

5. Л.В. Адамян, Е.В. Сибирская. Течение беременности и родов у юных первородящих//Проблемы репродукции – Материалы 3 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2009.-С. 53-54.

6. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская. Ради сохранения репродуктивного здоровья.//Новая аптека 2010 -№3 - часть 2-С. 11-13 (Бюллетень №4, 2008)

7. Е.А.Богданова, Е.В. Сибирская. Воспалительные заболевания вульвы и влагалища у детей и подростков.//Репродуктивное здоровье детей и подростков-2010-№2- С. 67-71.

8. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, И.В. Поддубный, Т.М. Глыбина, Е.В.Сибирская. Специализированная гинекологическая помощь девочкам и подросткам – перспективы развития.//Проблемы репродукции – Материалы 23 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: Медиа сфера, 2010.-С. 187-188.

9. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Е.В. Сибирская. Вакцинопрофилактика рака шейки матки.//Новая аптека -2010- №3-часть 2-С. 72-74 (Бюллетень №4, 2008)

10. Л.В.Адамян, Т.Ю. Смольнова, Е.В. Сибирская. Железо III гидроксид сахарозный комплекс (венофер) опыт применения в акушерской и детской гинекологической практике.//Акушерство и гинекология-2010- №4-С. 90-93.

11. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская. Особенности гормонального статуса девочек с маточным кровотечением пубертатного периода.//Проблемы репродукции-2010-№3-С.35-40.

12. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В.Сибирская, Н.А. Зубкова. Гормональный статус девочек при маточном кровотечении пубертатного периода.//Вестник репродуктивного здоровья-2010- №4-С.17-20.

13. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, А.Е. Сашкина, Е.В.Сибирская. Лечение профузных маточных кровотечений.//Медицина критических состояний-2010- №1-С.51-54.

14. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, А.А. Исаев, Е.В.Сибирская, И.В. Поддубный, Е.А.Богданова, Е.А. Витман. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома. Ошибки диагностики и лечения.//Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии-2010 - №1- С.79-88.

15. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская. Беременность и роды у юных.//Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии- 2010- №2-С.11.

16. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина,  Е.В.Сибирская. Новое в терапии профузных маточных кровотечений пубертатного периода.//9 российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Сборник материалов конгресса.-М., 2010.-С. 415.

17. Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина,  Е.В.Сибирская. Новое в терапии профузных маточных кровотечений пубертатного периода.//Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии-2010- №3-С.128.

18. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская. Беременность и роды у юных.//9 российский конгресс «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». Сборник материалов конгресса.-М., 2010.-С. 332.

19. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Г.Т. Осипова. Особенности микробиоциноза влагалища у девочек с маточными кровотечениями//Проблемы репродукции – Материалы 4 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2010.-С.150-151.

20. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Н.М. Баран, Г.Т. Осипова. Маточное кровотечение пубертатного периода и особенности гормонального статуса.//Проблемы репродукции – Материалы 4 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2010.-С. 149-150.

21. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Г.Т. Осипова, Т.В. Казначеева. Коррекция железодефицитных состояний у девочек с маточными кровотечениями.//Проблемы репродукции – Материалы 4 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2010.-С. 151-152.

22. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская. Организация гинекологической помощи девочкам и подросткам, перспективы развития.//Материалы конференции, посвященные 50летнему юбилею кафедры педиатрии МГМСУ.-М., 2010.-С. 144.

23. Л.В. Адамян, Е.В. Сибирская. Беременность и роды у юных.//Материалы конференции, посвященные 50летнему юбилею кафедры педиатрии МГМСУ.-М., 2010.-С. 13-14.

24. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А.Богданова, Е.В.Сибирская. Гинекологическая патология у детей и подростков как причина абдоминального синдрома.//Проблемы репродукции-2011- №1-С.28-35.

25. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Т.А. Федорова, Е.В. Сибирская, Т.В. Казначеева. Маточное кровотечение пубертатного периода–особенности гистероскопической картины эндометрия и данных УЗ исследования органов малого таза.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 85-86.

26. Л.В. Адамян, Т.А. Федорова, Е.В. Сибирская. Репродуктивное здоровье мам девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 86-87.

27. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Т.А. Федорова, Е.В. Сибирская. Особенности состояния менструальной функции у девушек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 86.

28. Л.В. Адамян, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Г.Т. Осипова. Применение препарата «Транексам» при маточных кровотечениях пубертатного периода.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 83-84.

29. Л.В. Адамян, Т.М. Глыбина, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Г.Т. Осипова. Лечение маточных кровотечении пубертатного периода низкодозированными оральными контрацептивами.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 84-85.

30. Л.В. Адамян, Е.А. Богданова, Е.В. Сибирская, Г.Т. Осипова. Особенности уровня половых гормонов у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Проблемы репродукции – Материалы 5 международного конгресса по репродуктивной медицине, М.: Медиа сфера, 2011.-С. 87-89.

31. Е.В. Сибирская. Маточное кровотечение пубертатного периода–особенности гистероскопической картины эндометрия.//Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ, М., 2011.-С. 64-66.

32. Е.В. Сибирская. Репродуктивное здоровье матерей девочек с маточными кровотечениями.//Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ, М., 2011.-С. 66-68.

33. Е.В. Сибирская. Состояние менструальной функции у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Сборник научных работ молодых ученых педиатрического факультета МГМСУ, М., 2011.-С. 68-70.

34. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В.Сибирская, Т.Г. Осипова Д.С.Бакреева. Витаминотерапия при нарушениях менструальной функции.//Материалы 24 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: МЕДИ Экспо, 2011.-С. 143.

35. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Т.А.Федорова, Е.В.Сибирская, Т.Г. Осипова. Репродуктивное здоровье девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Материалы 24 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: МЕДИ Экспо, 2011.-С. 145.

36. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Т.А.Федорова, Е.В.Сибирская, Т.Г. Осипова. Состояние соматического здоровья девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода в анамнезе.//Материалы 24 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: МЕДИ Экспо, 2011.-С. 146.

37. Л.В. Адамян, Т.А.Федорова, Е.В.Сибирская. Маточное кровотечение пубертатного периода и состояние свертывающей системы крови.//Материалы 24 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: МЕДИ Экспо, 2011.-С. 144.

38. Л.В. Адамян, Е.А.Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В.Сибирская. Характеристика менструальной крови девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода.//Материалы 24 международного конгресса «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», М.: МЕДИ Экспо, 2011.-С. 142.

39. Е.В. Сибирская. Оберегая женщину.//Новая аптека -2011- №7- С. 132-136.

40. Е.В. Сибирская. Особенности микрофлоры влагалища девочек с ювенильными маточными кровотечениями//Сборник научных работ молодых ученых МГМСУ, М., 2011.-С. 124-128.

41. Е.В. Сибирская. Гормональный статус девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода//Сборник научных работ молодых ученых МГМСУ, М., 2011.-С. 129-134.

42. Е.В. Сибирская, Е.А. Богданова, Т.М. Глыбина, Т.В. Казначеева. Микробиоценоз у девушек с ювенильным маточным кровотечением.//Медицинский вестник МВД -2011- №4 - С. 47-50.

43. Е.А. Богданова, Т.М. Глыбина, Е.В. Сибирская, А.Е. Сашкина. Маточное кровотечение пубертатного периода - особенности гормонального фона.//Системный анализ и управление в биомедицинских системах -2011- том 10, №2 - С. 435-438.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.