WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На правах рукописи

ЗАКУРДЯЕВА 

Ирина  Григорьевна

ЛУЧЕВАЯ  ТЕРАПИЯ  В  МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОМ лечениИ   ЛОКОРЕГИОНАРНЫХ  И  ДИССЕМИНИРОВАННЫХ  ФОРМ МЕЛАНОМЫ  КОЖИ

14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Обнинск - 2011

  Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:  доктор медицинских наук, профессор

  Кудрявцева Галина Терентьевна

Официальные оппоненты:                - доктор медицинских наук, профессор

                                               Золотков Алексей Григорьевич,

                                               - доктор медицинских наук, профессор                                                        Паньшин Георгий Александрович,                                                        - доктор медицинских наук, профессор                                                        Ткачёв Сергей Иванович.

Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский                                                онкологический институт им. П.А.Герцена»                                                Министерства здравоохранения и социального                                        развития Российской Федерации.

 

Защита состоится 22 ноября  2011 г. в 11.00 часов  на заседании диссертационного совета  Д 208.132.01  при Федеральном государственном бюджетном учреждении  «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 249036, Калужская область, г. Обнинск, ул. Королева, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр»  Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан  «______»_________________2011 г.

  Ученый секретарь

диссертационного совета  Палыга Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

 



Актуальность проблемы. 

  Меланома кожи является одной из самых злокачественных опухолей с чрезвычайно агрессивным течением и плохим прогнозом. По данным ряда авторов, меланома кожи не обладает большим потенциалом к местному рецидивированию, а основную проблему представляют диссеминация по коже, регионарные и отдалённые метастазы [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., 2003; Селюжицкий И.В., Анфилова С.В., Мурзо А.В., 2004]. Составляя только 4% от всех опухолей кожи, она является одним из наиболее опасных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний, именно на ее долю приходится от 65 до 79% летальных исходов [Демидов Л.В., 2001; Носов Д.А., Гарин А.М., 2001].  За последние 20-25 лет практически всеми исследователями отмечен устойчивый рост заболеваемости меланомой кожи во всех регионах мира, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности её лечения. Так, по данным официальной статистики США в 1930 году риск заболеть меланомой в течение жизни составлял 1 на 1500, уже в 1980 году он был равен 1 на 250, а в 2004 -1 на 65 жителей страны [68-th Annual Meeting of American Academy of Dermatology, 2010]. В 2007г. в США было диагностировано 59 940 новых случаев меланомы, 8110 больных скончались от этого заболевания [Jemal A., Siegel R., Ward E. et al., 2007]. Во всём мире заболеваемость меланомой продолжает расти со скоростью примерно 3% в год  [American Cancer Society:  Cancer Facts and Figures, 2006; Аксель Е.М., 2009]. При выявлении на ранних стадиях и соответствующем лечении выздоровление возможно приблизительно в 90% случаев [Kim C.J., Reintgen D.S., Balch C.M., 2002]. В то же время средняя 5-летняя выживаемость больных меланомой на поздней стадии составляет 18%, а медиана продолжительности жизни колеблется от 1 до 9 мес. [Константинова М.М., Гершанович М.Л., Акимов М.А. и др., 2005; Balch C.М., Reintgen D.S., Kirkwood J.M. et al., 1998; Gimotty P.A., Botbyl J., Soong S.J. et al., 2005; Thompson J.F., Scolyer R.A., Kefford R.F., 2005]. В России в 2008 г.  в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 1,6% [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009; Аксель Е.М., 2009]. Ежегодный прирост заболевших составляет 5,7 тыс. человек, 2,2 тыс. из них умирают. Если в 1998 году число заболевших было 26,5 на 100 000 населения, а в 2005 году – 37,7 на 100 000 населения, то в 2008 – уже 42,6, а за период с 2003 по 2008 гг. прирост абсолютного числа заболевших составил 9,9% у мужчин и 13,3% - у женщин. При этом удельный вес больных с запущенными стадиями (III-IV) процесса от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом в 2008 году  составил 29,2% [Аксель Е.М., 2009; Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009]. 

Частота заболеваний злокачественными меланомами кожи по данным разных авторов колеблется от 0,2% до 5% всех опухолей. Среднегодовой темп прироста меланомы кожи составляет в России 3,9%, а в мире около 5% и является одним из самых высоких среди злокачественных опухолей [Чиссов В.Н., Старинский В.В., Ковалёв Б.Н. и др., 2002; Аксель Е.М., 2009; Baccard M., 1993]. Современные возможности диагностических методов при меланоме кожи позволяют выявить заболевание на ранних стадиях. Однако в момент установления диагноза у 25% больных  она выходит за пределы первичного очага, причём у 2/3 из них выявляется  поражение регионарных лимфатических узлов, а у 1/3 – органные метастазы [Wingo P, Bolden S.,1995].

Современный план лечения  больных метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранней и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействию создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием. При лечении первичной меланомы кожи было апробировано множество различных химиотерапевтических препаратов, включая дакарбазин, препараты нитрозомочевины, винбластин и цисплатин. Однако у большого числа больных, несмотря на регрессию первичного очага, лекарственная терапия оказалась не в состоянии защитить от генерализации процесса. Наибольшие сложности возникают при лечении распространенных форм заболевания, где более половины больных злокачественными опухолями обречены погибнуть. Тем не менее, ожидаемые результаты лечения остаются неудовлетворительными. Несмотря на большое число методов лечения метастазов меланомы кожи до настоящего времени  проблема далека от решения. Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической  меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в  наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.

  В литературе пока нет убедительных доказательств, что  многокомпонентные режимы химиотерапии или химиоиммунотерапии эффективнее  лечения больных лекарственными препаратами в монорежиме. Частота ремиссии при комбинированной химиотерапии находится в пределах 20-40%, в основном это частичные ремиссии, полные ремиссии редки, а продолжительность их обычно не велика. Попытки применения комбинированной или высокодозной химиотерапии позволили получить объективный ответ у 30-40% больных диссеминированной меланомой, но его продолжительность не превышала 6-8 мес. Монохимиотерапия дакарбазином (DTIC)  дает не более 20%  объективных ответов с продолжительностью 5-6 мес. [Носов Д.А., Гарин А.М., 2001; Macke R.M. et al., 2004]. При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и  большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. Анализ литературы по современному состоянию лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи свидетельствует об ограниченности  и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина – очень слабая чувствительность опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и поистине стремительная скорость диссеминации. Результаты 5-летней выживаемости больных с отдаленными метастазами с момента генерализации опухолевого процесса даже с использованием сложных комбинированных методов лечения не превышают 6,9% [Вагнер Р.И., Анисимов В.В., 1984; Анисимов В.В., Вагнер Р.И., Барчук А.С., 1995, 1996;]. Вместе с тем нет единого мнения о том, какой метод следует применять у больных с метастазами меланомы при излеченном первичном очаге. Практически каждый из больных с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимые терапевтические эффекты могут быть получены только в случае привлечения всего имеющегося на сегодняшний день арсенала методов лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории  больных. Проблема резистентности опухолевых клеток к химиотерапии послужила  для нас  поводом к поиску новых подходов к лечению метастазов меланомы кожи.

  Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя диагностика и оптимизация методов лечения.  Для многих больных переход в распространенную фазу заболевания наиболее трудный, требующий внимания  и  ответственности со стороны онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальным разработку новых методик комбинированной терапии с применением лекарственной, лучевой и фотодинамической  терапии, способных улучшить результаты лечения больных метастатической меланомой кожи. 

  Цель исследования.

Улучшить результаты комбинированного лечения локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи в отдалённые сроки после лечения первичного очага, используя современные возможности лучевой, фотодинамической, лекарственной терапии.

  Задачи исследования:

1. Разработать методики лучевой терапии и изучить их совместимость  с лекарственной терапией локорегионарных и диссеминированных форм меланомы кожи.

2. Обосновать показания к лучевой терапии в схемах лекарственного лечения меланомы кожи.

3. Оценить роль хирургического лечения при комбинированном лечении метастатической меланомы.

4. Провести  сравнительный анализ эффективности  методик комбинированного

лечения с включением в лечебную схему лучевой терапии, различающейся  по  видам излучения, разовой, суммарной очаговым дозам и  их фракционированию.

5. Оценить терапевтические возможности и обоснованность применения фотодинамической терапии в паллиативном лечении у больных метастатической меланомой кожи при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования.

6. Изучить совместимость фотодинамической и  лекарственной терапии по показателям: регрессии опухоли, частоте местных  и общих лучевых реакций, течению процессов раневой репарации в зоне фотодинамического воздействия.

7. Изучить характер и частоту осложнений при лучевой и фотодинамической терапии, методы их профилактики и лечения в целях улучшения качества жизни пациентов.

8. Исследовать значимость различных методик радикального, паллиативного и симптоматического лучевого лечения и их вклад в результаты лекарственной терапии метастатической меланомы кожи.

9. Оценить непосредственную и отдаленную эффективность лечения  различными методами по показателю  продолжительности жизни больных и её зависимость от факторов, определяющих клиническое течение заболевания.

10. Разработать диагностический и лечебный алгоритм для локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи.

  Научная новизна.

  Исследование основано на результатах наблюдения за репрезентативной группой больных. Впервые на основании лечения 346 больных обоснована целесообразность применения лучевой и фотодинамической терапии в схемах  лекарственного и хирургического лечения локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи. 

  В ходе исследования убедительно доказана высокая эффективность терапии, включающей  методы локального лучевого воздействия при лечении больных с метастазами меланомы кожи, показана её эффективность в борьбе с субклиническими метастазами опухоли в лимфатические узлы второго порядка, которые ответственны за наступающую в дальнейшем генерализацию процесса.

  На большом клиническом материале  обоснованы преимущества усовершенствованных методик лечения, которые позволили  улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Результаты проведенных исследований позволили  убедительно обосновать эффективность лучевой терапии в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами. В ходе лечения больных этой группы впервые была применена системная фотодинамическая терапия, которую начинали сразу после лучевой терапии  на фоне адьювантного лекарственного лечения.

  Результаты  лечения больных локорегионарной и диссеминированной меланомой кожи достаточно убедительно показали, что  при абсолютной невозможности достигнуть полного их излечения, включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия) весьма целесообразно. Было показано, что у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей клиническое течение заболевания, лучевая терапия позволяет в значительной степени сгладить потерю терапевтической эффективности при исключении хирургического вмешательства из лечебной схемы.

  Практическая значимость работы.

  Разработаны и внедрены в практику методики комбинированного лечения больных локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, развившиеся в отдалённые сроки после лечения первичного очага. Впервые на основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага были разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство. Были разработаны рекомендации  применения по специальным показаниям лучевой и фотодинамической  терапии у больных диссеминированной меланомой кожи. Локальная  фотодинамическая терапия с  препаратом «Фотолон» у больных диссеминированными формами меланомы кожи дает удовлетворительный местный терапевтический эффект (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Паллиативное лечение позволило  23,9±4,9% больным прожить 5 лет. Разработанные диагностические и лечебные алгоритмы для больных с локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории  пациентов, оптимизировать схему лечения, что приведет к улучшению отдаленных результатов и позволит достичь более высоких показателей общей выживаемости.

Проведен современный статистический анализ результатов лечения. Исследования позволили оценить клиническую значимость предложений по усовершенствованию методик лечения различных проявлений метастазов меланомы кожи, что дало право рекомендовать их практическим врачам при лечении больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи.

  Внедрение в практику результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу радиологического отделения, отдела лазерной и фотодинамической терапии ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России. Методика лучевой терапии в мультидисциплинарном лечении успешно применяется Калужским, Брянским и Ярославским областными онкологическими диспансерами.

  Основные положения, выносимые на защиту.

1. Лучевая терапия в  схемах мультидисциплинарного лечения позволяет увеличить продолжительность и качество жизни больных  локорегионарной и диссеминированной меланомой кожи.

2. Лучевая и фотодинамическая  терапия  совместимы с лекарственным лечением, не ухудшают состояния больных в процессе лечения, оказывают различной степени выраженности непосредственное  положительное влияние на  метастатические образования.

3. Лучевая терапия локорегионарной и диссеминированной меланомы кожи (радикальная, паллиативная или симптоматическая) улучшает результаты лекарственной терапии, увеличивает продолжительность и качество жизни больных.

4. Системная и локальная фотодинамическая терапия у больных метастатической меланомой при лимфогенном, гематогенном и сочетанном типе метастазирования эффективна и может быть применена как  самостоятельно, так и в сочетании с лекарственной терапией.

5.  У больных с абсолютными противопоказаниями к хирургическому этапу лечения лучевая  и фотодинамическая терапия  могут быть альтернативой в схеме комбинированного лечения метастазов меланомы кожи.

6. Результаты исследования позволили дать объективную оценку непосредственной и отдалённой эффективности различных видов лечения по показателю продолжительности жизни больных.

7. Прогноз заболевания после комбинированного лечения метастазов меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы в значительной степени определяют пол и наличие вторичных метастазов.

8. Мультидисциплинарный подход при  оптимизации лечения больных с метастазами меланомы кожи в лимфатические узлы и висцеральные метастазы позволяет избежать или в значительной степени снизить  тяжесть реакций на лекарственное и лучевое лечение и завершить его у всех больных в полном объеме.

  Доклады и публикации по теме диссертационной работы.

  Результаты исследования представлены в 20 печатных работах, из которых 8 работ – статьи в периодических журналах, входящих в список журналов, рекомендуемых ВАК для публикации материалов докторских диссертаций.





  Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на:

-  IV Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные  противоопухолевые препараты» (Москва, 16-18 марта 2005 г.);

- VII Всероссийском научном форуме «Радиология 2006» (Москва, 25-28  апреля 2006 г.);

-  IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 28 сентября-1октября 2006 г.);

- VII Всероссийской научно-практической конференции с международным  участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 17-19 марта 2008 г.);

- Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 28-29 марта 2008 г.);

- Научно-практической конференции  «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований» (Обнинск, 16 - 17 апреля 2008 г.);.

- V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 14 – 16 мая 2008 г.);

- 2-м Всероссийском национальном конгрессе по лучевой диагностике и терапии (Москва, 26 - 29 мая 2008 г.).

  Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции клинического радиологического сектора ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 25.04.2011 г. (протокол № 4).

  Объем и структура диссертационной работы.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, четыре из которых – собственные исследования, главы «Обсуждение», выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 191 странице, иллюстрирована  16 таблицами, 51 рисунком. Список литературы содержит 223 источника, в том числе  отечественных – 82 и  зарубежных - 141.

ОСНОВНОЕ  СОДЕРЖАНИЕ  РАБОТЫ

Характеристика клинического материала. Методы исследования.

Диссертационная работа основана на результатах обследования и лечения 346 больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи, которым в клинике МРНЦ проведено лучевое, лекарственное, хирургическое лечение, фотодинамическая терапия в период с 1990 по 2010 год. Критериями включения больных в исследование были наличие у больных метастазов в регионарные лимфатические узлы, в мягкие ткани и кожу, висцеральные метастазы в отдалённые сроки после лечения первичной меланомы кожи. Период динамического  наблюдения за больными с момента включения в исследование варьировал от полугода до 20 лет. Для диагностики с целью выявления метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, кожи, мягких тканей, внутренних органов применялись следующие методы: клинические, УЗИ, рентгенологические, СКТ, ПЭТ, МРТ, радиоизотопные, инструментальные, лабораторные, морфологические, иммуногистохимические. Во всех группах изучено влияние лучевой и фотодинамической терапии на  продолжительность и качество жизни больных, разработаны показания для  применения их  в индивидуальных схемах лечения метастатической меланомы. Для обработки данных использовали современные методы статистического анализа. Оценка качественных и количественных параметров поводилась стандартными методами описательной статистики. Показатели общей и безметастатической выживаемости анализировали по  методике Kaplan-Meier. Для оценки достоверности различий между кривыми выживаемости использован логарифмический ранговый критерий. Расчеты были произведены на персональном компьютере с использованием коммерческой статистической программы GraphPad Prism (версия 3). Различия считали достоверными, если величина P была меньше 0,05.

  Одно- и многомерный анализ факторов, влияющих на показатели выживаемости, производился с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. Статистически значимые критерии однофакторного анализа были впоследствии включены в многомерный анализ. Для выполнения статистических расчётов использовалась программа SPSS, версия 17 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). 

  Все больные в зависимости от распространения метастазов  были распределены на 4 группы.  У 186 (53,8%) выявлены изолированные метастазы в регионарные лимфатические узлы, у 113 (32,7%) - в мягкие ткани и кожу, у 26 (7,5%) - во внутренние органы и кости и у 21 (6,0%) - метастазы меланомы без выявленного первичного очага (у 16- в лимфатические узлы, у 4 - в мягкие ткани и у 1 - в кости). Таким образом, в исследуемой группе было 266 больных.  В последние годы, больным метастатической меланомой кожи в обязательном порядке проводится лечение. Исходя из этого, мы сформировали группу сравнения, в которую вошли 80 больных с прогрессией до завершения программы лечения. У 41 больного были предприняты попытки оперативного, у 27 - лекарственного и у 12 пациентов - лучевого лечения, которые не смогли существенно  повлиять на  продолжительность жизни больных. Во время лечения, у  всех больных этой группы было отмечено прогрессирование заболевания.

  Диагноз у всех больных устанавливался на основании тщательного сбора анамнеза (когда, где и при каких условиях было проведено лечение первичной опухоли), клинических данных и подтвержден морфологически, после выполнения полной эксцизионной биопсии опухолевого образования с последующим морфологическим исследованием материала, как первичного очага (пересмотру подвергались готовые препараты или блоки), так и метастазов. У 2-х больных установлена III А стадия, у 22 – III В, 111 пациентов имели III С стадию и 131 – имели IV стадию. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1. 

Таблица 1. Характеристика групп больных

Характеристика групп больных

Исследуемая группа

(n=266)

абс.  %

Группа сравнения

(n=80)

абс. %

Возраст, годы

Медиана

Диапазон

 

  51

  18 - 82

 

52

18 - 86        

Пол

Мужчины

Женщины

110

156

41,4

58,6

41

39

51,3

48,7

Общее состояние, баллы

0

1

266

0

100

0

0

80

0

100

Локализация  первичной опухоли

Голова/шея

Туловище

Нижняя конечность

Верхняя конечность

27

77

99

42

10,2

28,9

37,2

15,8

9

36

25

10

11,3

45

31,2

12,5

Поражение регионарных лимфоузлов

1 л/у

2 л/у

140

82 из 140

58 из 140

52,6

58,6

41,4

46

57,5

Метастазы в мягкие ткани и кожу

В мягкие ткани

В кожу

Транзиторные

88

27 из 88

31 из 88

30 из 88

33,1

31

35

34

25

16 из 25

9 из 25

31,3

64

36

Солитарные метастазы

Легкие

Печень

Кости

17

12 из 17

1 из 17

4 из 17

6,4

70,6

5,9

23,5

9

0

0

11,2

0

0

Метастазы без выявленного первичного очага (ВПО)

в лимфоузлы

в мягкие ткани

кости

21

16 из 21

4 из 21

1 из 21

7,9

76,2

19,0

4,8

0

0

0

0

0

0

Стадия*

III А

III В

III С

IV

2

22

111

131

0,8

8,3

41,7

49,2

41

39

51,3

48,7

  *Стадия определялась согласно переработанной версии стадирования и классификации AJCC, которая является единственной признанной международной классификацией (ESMO 2010).

Комбинированное лечение больных  с изолированными метастазами

меланомы кожи  в  регионарные лимфатические узлы.

  При многообразии форм клинических проявлений генерализации меланомы и  большом числе лекарственных препаратов фактически сегодня невозможно создание лечебных стандартов. В доступной литературе не существует чётких данных о значимости лучевого лечения. Оценивая опыт отечественных и  зарубежных ученых по лучевому лечению метастазов меланомы в различные группы лимфатических узлов, можно сделать вывод о том, что у определенного числа больных она позволяет добиться положительного результата. Анализ литературы показал, что больные  с метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания, от 50 до 80% из них погибают в течение 2-3 лет с момента установления диагноза [Balch С.М., Soong S.J., Shaw H.M. et al., 1992; Rivers J.K., 1996; Buzaid A.C., Ross M.I., Balch C.M. et al., 1997]. Результаты лечения распространенных форм заболевания остаются неудовлетворительными. Но  в общей массе больных с казалось бы, генерализованным процессом скрываются больные с изолированным поражением лимфатических узлов, они нуждаются в проведении системного и локального лечения.

  Методика лечения. Обязательным компонентом в лечении локорегионарных форм меланомы кожи с поражением лимфатических узлов является полихимиотерапия. Полихимиотерапию проводили  по следующей схеме: дакарбазин–1000 мг/м в/в, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м в/в, капельно и доксорубицин–30 мг/м в/в, капельно. На следующий день, после полихимиотерапии начинали предоперационную лучевую терапию тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр (ВДФ=67), что эквивалентно 40 Гр при классическом фракционировании. Клинически поражённые лимфатические узлы уменьшались в размерах, при этом конгломераты разделялись на отдельные участки, при УЗИ структура лимфатического узла становилась из гипоэхогенной более изоэхогенной. Регионарную лимфаденэктомию выполняли на следующий день после окончания облучения. Стандартом была лимфаденэктомия единым блоком всех  лимфоузлов подмышечной области, включая л/узлы I, II, и  III уровня, вместе с окружающими тканями. В паховой области иссекались поверхностные лимфатические узлы, лежащие в пределах бедренного треугольника. Послеоперационную полихимиотерапию проводили через 3 недели после заживления раны. В  последующем  на 23 день проводилось облучение лимфатических узлов  зон вероятностного барьера метастазирования,  по 2 Гр ежедневно до СОД= 40 Гр в течение 3-4 недель. При изолированном поражении подмышечных лимфатических узлов зоной вероятностного барьера метастазирования в наших исследованиях была шейно-над- подключичная, при поражении пахово-бедренных – подвздошная области. В последующем, с целью консолидации результатов лечения, лекарственная терапия назначалась каждые 2-3 месяца в течение двух лет. Комбинированный метод лечения представлен на  рис 1.

 

 

 

Рис. 1. Методика лечения.

У 20  больных со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска  при лимфаденэктомии,  операция была исключена из схемы лечения. Этим больным было проведено химиолучевое лечение. Лучевая терапия на пораженные лимфатические узлы проводилась по 3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 45 Гр (ВДФ=92), что эквивалентно 56 Гр при классическом фракционировании.

  Результаты лечения. Все пациенты удовлетворительно перенесли комбинированное  лечение с включением предоперационного курса лучевой терапии на метастазы в регионарные лимфатические узлы, нео- и  адъювантную полихимиотерапию и хирургическое лечение.

  Для оценки результатов лечения  проведен сравнительный анализ  общей выживаемости у 186 больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов в отдалённые сроки после лечения первичной меланомы кожи, в основной группе – 140 больных, и в группе сравнения – 46. Медиана продолжительности жизни в исследуемой группе составила 55,0 ± 9,3 месяца;  в группе сравнения - 6,0 ± 0,5 месяца. Общая выживаемость больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов в отдаленные сроки после лечения первичного очага представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Общая выживаемость больных

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе значимо повысилась по сравнению с группой сравнения общая выживаемость - 33,3 ± 6,4% (P=0,001) Причем  выживаемость после первого года  наблюдения была 95,0 ± 1,8%; прожили 2 года – 74,0 ± 3,7%, 3 года – 55,9 ± 4,3%; 5 лет – 45,2  ± 4,4% и 10 лет – 38,9 ± 4,5% больных. В то же время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (43 пациента) умерли в первые 12 месяцев, трое – в  течение  13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 6,5 ± 3,6%. У этих больных были предприняты попытки оперативного (n=27),  лекарственного (n=7) или лучевого лечения (n=12), которые существенно  не повлияли на  продолжительность их жизни. Во время лечения у  всех больных этой группы было отмечено прогрессирование заболевания. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (p=0,001). Учитывая это, однофакторный анализ проведен только в исследуемой группе (n=140).

  Для изучения влияния пола на отдаленные результаты лечения проведен однофакторный анализ общей выживаемости у 75 женщин и 65 мужчин. Анализ общей выживаемости по половой принадлежности  после лечения статистически достоверно отличается и соответствует более благоприятному течению процесса у женщин, что составило 41,1 ± 9,2% по сравнению с мужчинами – 28,2 ± 6,1% (p=0,042)  (рис. 3).

  Рис. 3. Общая выживаемость больных в зависимости от пола.

  При оценке результатов лечения в зависимости от возраста были сформированы 4 группы: 18-40 (1); 41-50 (2); 51-60 (3); и старше 60 (4) лет. Анализ результатов общей выживаемости не выявил достоверных различий в возрастных группах. Следует отметить, что при сравнительном анализе

3-летней выживаемости в возрастных группах  18-40 лет и 51-60  и старше 60 лет отмечены  значимые различия (p=0,047 и p=0,025, соответственно). В возрастной группе от 18 до 40 лет трёхлетняя выживаемость была хуже и составила 38,5 ± 9,5% по сравнению с группами  51-60 и старше 60 лет, где выживаемость составила  64,9 ± 8,2% и 64,7 ± 8,6%, соответственно.

  Эта закономерность прослеживается и при сравнительном анализе результатов общей 5-летней выживаемости, где статистически достоверно отмечено ухудшение прогноза в возрастной группе от 18 до 40 лет, по сравнению с группой 51-60 лет (p=0,054).

  Количество поражённых лимфатических узлов не выявило статистически значимого влияния на показатели 5-летней и 10-летней выживаемости. Медиана выживаемости при поражении одного лимфатического узла составила 58,0 ± 8,9 месяца, при поражении до трех узлов – 35,0 ± 7,7 месяца.

  У 91 (65%) из 140 больных после лечения метастазов меланомы в лимфатические узлы отмечено прогрессирование заболевания, причем у 52 больных с поражением одного л/у, у 39 – с поражением 2-3 лимфатических узлов, что составило 57% и 43%, соответственно. Наиболее опасными периодами в плане прогрессирования метастатической болезни являются первые 12 месяцев, что составило 52,7%, менее значимы показатели после 3-х лет наблюдения – 9,9% (через 24 месяца прогрессирование в 25,3% случаев и более 3-х лет – в 12,1%).

  Появление вторичных метастазов у больных после лечения изолированного поражения регионарных лимфатических узлов резко ухудшает результаты общей выживаемости, которая составила 10,4 ± 3,8% в группе, где они были выявлены, по сравнению с группой, где метастазы отсутствовали - 94,3  ± 3,9% (p=0,001) (рис. 4).

 

  Рис. 4. Общая выживаемость больных с вторичными метастазами.

С целью оценки эффективности лечения мы провели однофакторный анализ отдаленных результатов в зависимости от разработанных методик лечения у 120 больных (комбинированное  лечение с включением предоперационного курса лучевой терапии на метастазы в регионарные лимфатические узлы, нео- и  адъювантную полихимиотерапию и хирургическое лечение) и у 20 больных, которым провели нео- и  адъювантную полихимиотерапию и лучевую терапию. Медиана продолжительности жизни  при комбинированном  лечении с включением предоперационного курса лучевой терапии на метастазы в регионарные лимфатические узлы, нео- и  адъювантной полихимиотерапии и хирургического лечения (n=120) составила – 56,0 ± 12,5 месяца, а при химиолучевом лечении (n=20) – 35,0 ± 9,9 месяца. Хотя результаты сравнения показателей общей, трёх-, пяти- и десятилетней выживаемости не выявили статистически значимых различий между этими схемами лечения, медиана наблюдения с включением хирургического лечения была почти в 1,5 раза больше по сравнению с группой, где проведено химиолучевое лечение. Общая выживаемость больных в зависимости от методики лечения представлена на рис. 5.

  Рис. 5. Общая выживаемость больных в зависимости от метода лечения.

  Проведенный анализ безметастатической выживаемости у 140 больных продемонстрировал, что 3 года без метастазов прожили 42,0 ± 4,2%, 5-лет – 39,4 ± 4,2% и 10 лет без прогрессирования заболевания прожили 36,0 ± 4,3%. Период времени до развития метастазов в исследуемой группе  в среднем составил 78,3 ± 8,8 месяца, медиана 24,0 ± 4,9 месяца.

  С целью выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания, нами выполнен многофакторный анализ. Было изучено влияние различных демографических и  клинико-морфологических переменных на выживаемость больных после комбинированного лечения. На основании однофакторного анализа мы включили в многофакторный анализ клинико-морфологические факторы с достоверным уровнем значимости.

При многомерном  анализе влияние переменных методом Кокса, который является более надежным в оценке подобных эффектов, достоверность влияния была подтверждена для двух факторов: пол больного и наличие вторичных метастазов. Как видно из приведенной таблицы, одним из наиболее значимых прогностических факторов, оказавшим наибольшее влияние на отдаленные результаты лечения, стал пол больного (табл. 2). 

Таблица 2. Факторный регрессионный анализ потенциальных демографических и клинических переменных.

  Факторы

Значение P

Отношение шансов (OR)

95% ДИ OR

Пол ж/м

0,027

0,587

0,366-0,941

Метастазы да/нет

0,000

41,795

10,182-171,561

 

  При однофакторном анализе общая выживаемость была выше у женщин, по сравнению с мужчинами, и составила 41,1 ± 9,2%, у мужчин – 28,2 ± 6,1% (p=0,042), различия статистически достоверны. При многофакторном анализе уровень значимости – p=0,027, при этом риск неблагоприятного прогноза в 0,59 раза больше у мужчин по сравнению с женщинами.

  Вторым наиболее значимым фактором в исследуемой группе явилось появление вторичных метастазов после лечения регионарных лимфатических узлов. Наличие метастаза статистически достоверно (p=0,001) ухудшает прогноз, при этом риск плохого прогноза составил в 41,8 раза больше по сравнению с группой, где вторичные метастазы выявлены не были.

В целом, на наш взгляд, при анализе выживаемости надо учитывать и возраст. Следует отметить, что при сравнительном анализе 3-летней выживаемости в возрастных группах от 18 до 40 лет и 51-60 лет и при сравнении групп от 18 до 40 лет и в группе старше 60 лет отмечены  значимые различия (p=0,047 и p=0,025, соответственно). Результаты общей 5-летней выживаемости также достоверно отличаются между этими же группами. При многофакторном анализе на основании имеющихся данных можно говорить лишь об имеющейся тенденции  во всех возрастных группах, влияющих на прогноз (p=0,070).

Основываясь на данных многомерного прогноза, следует отметить статистически достоверное (p=0,015) снижение показателей выживаемости в возрастной группе 18-40 лет. Риск неблагоприятного прогноза в 2,4 раза больше в возрастной группе от 18 до 40 лет по сравнению с группами от 51 до 60 и старше 60, где отношения шансов  составили  1,4 и 1,2 соответственно.

  После комбинированного лечения изолированного поражения регионарных лимфатических узлов в отдалённые сроки после терапии первичной меланомы кожи ни в одном случае не было отмечено местного рецидива метастазов.

Лучевая и фотодинамическая терапия в комбинированном лечении больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани.

Возникновение локорегионарных метастазов в большинстве случаев является фактором высокого риска прогрессирования заболевания и, следовательно, неблагоприятного прогноза. На сегодня нет единого мнения о том, как лечить больных с метастазами в мягкие ткани и кожу. Несмотря на высокую социальную значимость, работу большого числа чрезвычайно профессиональных исследовательских коллективов найти реальный путь в решении этой проблемы пока не удаётся. Такие больные нуждаются в системном лечении.

Под наблюдением  в подразделениях клиники МРНЦ с 1990 г. по 2010 г. находилось 113 больных с метастазами меланомы кожи: в мягкие ткани – 43 (38%), в кожу – 31 (27%) и транзиторные метастазы – у 39 (35%). В  основной группе было 88  пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. В группе сравнения было 25 больных,  у которых были предприняты попытки оперативного (n=14) и лекарственного (n=11) лечения. Во время лечения, у  всех больных этой группы было отмечено прогрессирование заболевания.

  Методики лечения. В зависимости от распространённости опухолевого процесса, возраста больных, их соматического состояния (по шкале Карновского  или  классификации  ВОЗ)  и  других  факторов было разработано

3  варианта лечения больных с метастазами в кожу и мягкие ткани.

У всех больных основной группы с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу с не осложненным течением заболевания проводилась полихимиотерапия по следующей схеме: дакарбазин–1000 мг/м в/в, капельно в 1-й день; на 2-й - цисплатин-100 мг/м в/в, капельно и доксорубицин–30 мг/м в/в, капельно. 

У 27 (31%) больных с единичными метастазами в мягкие ткани на следующий день после окончания лекарственного лечения начинали лучевую терапию укрупнёнными фракциями по 4 Гр, ежедневно, до суммарной очаговой дозы 24 Гр (ВДФ=57), что эквивалентно 36 Гр при классическом фракционировании. Оперативное вмешательство выполняли на следующий день после окончания облучения. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани осуществляли отступя 3 см от видимых границ  с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. Дефект тканей закрывали местными тканями. После оперативного вмешательства выполнялось обязательное гистологическое исследование. В послеоперационном периоде на 23 день, после заживления послеоперационной раны, проводилась дистанционная гамма-терапия лимфатических узлов  зон вероятностного барьера метастазирования,  по 2 Гр ежедневно до СОД = 40 Гр в течение 3-4 недель. При метастазах в мягкие ткани на верхней конечности зоной вероятностного барьера метастазирования в наших исследованиях была шейно- над-подключичная область, при метастатическом поражении на нижней конечности - пахово-бедренная и подвздошная области.  С целью консолидации результатов лечения проводили лекарственную терапию каждые 2-3 мес. в течение двух лет.

  У 31 (35%) больного со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска операция была исключена из схемы лечения. К сопутствующим заболеваниям были отнесены: гипертоническая болезнь, варикозное расширение вен нижних конечностей, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ожирение II –III степени, ишемическая болезнь сердца. Лекарственное и лучевое лечение этим больным заключалось в следующем: лечение начинали с неоадъювантной полихимиотерапии по схеме, описанной для метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы, затем лучевая терапия на очаги и адъювантная полихимиотерапия по схеме неоадъювантной. Дистанционную лучевую терапию на метастазы в кожу проводили ускоренными электронами на циклическом ускорителе «Микротрон» или линейном ускорителе SL – 20 укрупнёнными фракциями по  5 Гр, ежедневно до суммарной  очаговой дозы  40 Гр  (ВДФ=108),  что эквивалентно 66 Гр при классическом фракционировании. Размер полей колебался от 4х4 до 6х6 см. В объем облучаемых тканей попадали пораженные ткани, в поле облучения включали здоровые ткани в радиусе на 2-3 см от видимых границ опухоли.

У 30 (34%) больных с  транзиторными метастазами (47 очагов), которые были представлены единичными или множественными узелками, расположенными в собственно дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, в схему комбинированного лечения была включена фотодинамическая терапия.  Лечение было проведено по методике, представленной рис.6.

Рис. 6. Методика лечения больных с транзиторными метастазами.

Лекарственное лечение и фотодинамическая терапия этим больным было следующим: лечение начинали с неоадъювантной полихимиотерапии по схеме, описанной для метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы, затем очаговая фотодинамическая терапия на очаги и адъювантная полихимиотерапия по схеме неоадъювантной. Методика фотодинамической терапии транзиторных метастазов при диссеминированной меланоме  кожи разработана в отделе лазерной и фотодинамической терапии МРНЦ и заключалась в следующем: после введения фотосенсибилизатора «Фотолон» в дозе 1-2 мг/кг через 3 часа проводили сеанс фотодинамической терапии на лазерном аппарате "Латус-2" (662 нм) с помощью гибких моноволоконных световодов с линзой. Для определения границ транзиторных метастазов и распространённости метастатического процесса проводилась стандартная процедура флюоресцентного и спектрального компьютерного анализа. Очаги до 1,0 см в диаметре, как правило, облучали дистанционно одним полем, очаги от 1 до 2 см в диаметре облучали дистанционно и/или контактно  3-4 полями с  перекрытием на 0,3-0,4 см. Световая доза подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, плотность мощности составляла 300 – 500 мВт/см2 (при дистанционном облучении) и 700-800 мВт/см2 (при контактном облучении). Суммарная доза лазерного излучения составляла  900-1500 Дж на очаг.

  Результаты лечения. Для оценки результатов лечения  проведен сравнительный анализ  общей выживаемости у 113 больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу в группах: в первой (исследуемой) – 88 человек, во второй (группе сравнения) – 25 пациентов. Все пациенты основной группы удовлетворительно перенесли комбинированное  лечение.

Медиана выживаемости в исследуемой группе составила - 24,0 ± 2,5 месяца, в группе сравнения – 5,0 ± 0,6 месяца. Общая выживаемость больных с метастазами меланомы в мягкие ткани и кожу  представлена на рис. 7.

 

Рис. 7. Общая выживаемость больных.

Анализ кривых показал, что в исследуемой группе, по сравнению с группой сравнения значимо повышается общая выживаемость (p=0,001). Причем выживаемость в исследуемой группе после первого года  наблюдения – 89,8 ± 3,2%; второго – 51,7 ± 5,5%; 3-х летняя – 32,9 ± 5,2%; 5-ти летняя – 23,9  ± 4,9%; 10-ти летняя – 17,5 ± 5,6%, медиана наблюдения - 24,0 ± 2,5 месяца. В то же время результаты исследования в группе сравнения показали, что большинство больных (24 человека) умерли в первые 12 месяцев, один  – в  течение  13 месяцев наблюдения. Выживаемость после первого года наблюдения составила 8,0 ± 5,4%. Попытки бессистемно лечить этих больных не смогли существенно  повлиять на  продолжительность их жизни. Статистические отличия здесь очевидны, и достигают высокой степени достоверности (p=0,001). Медиана выживаемости при паллиативном лечении больных с единичными метастазами в мягкие ткани и кожу составила – 31,0 месяц; у больных с противопоказаниями к оперативному лечению – медиана выживаемости – 30,0 ± 8,8 месяца и у больных с транзиторными метастазами в мягкие ткани с включением в лечебную схему фотодинамической терапии – медиана выживаемости – 20,0 ± 1,3 месяца. Кривые выживаемости продемонстрировали статистически достоверную разницу в пользу исследуемой группы (p=0,001). В целом  5-летняя выживаемость в нашем исследовании у больных с метастазами в мягкие ткани и кожу составила  23,9 ± 4,9%, медиана наблюдения - 24,0 ± 2,5 месяца.

При оценке эффективности очаговой фотодинамической терапии выявлена зависимость результатов лечения от локализации очага (кожа или мягкие ткани). Очаговая  фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» была наиболее  эффективна при лечении метастазов в кожу (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Медиана продолжительности лечебного эффекта составила 4,8 ± 1,0 месяц. Сравнительный анализ, проведенный в группах показал, что там, где проводилось лечение по методике нео- и адъювантная полихимиотерапия в сочетании с фотодинамической терапией медиана выживаемости составила – 20,0 ± 1,3 месяца по сравнению  с контрольной, где медиана выживаемости - 5,0 ± 0,6 месяца. Следует подчеркнуть, что фотодинамическая терапия была применена  у больных с транзиторными метастазами, которые могут быть представлены единичными или множественными узелками, расположенными в собственно дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, или у больных со значительной диссеминацией опухоли по коже, следовательно, с наиболее неблагоприятным прогнозом заболевания. При разработке методики лечения транзиторных метастазов на конечности, акцент делается на регионарные методы. Поэтому можно считать, что терапия с фотосенсибилизатором «Фотолон» при лечении диссеминированных форм меланом кожи  занимает значимое место в клинике. Наш опыт свидетельствует о том,  что наиболее выраженный клинический результат может быть получен  у больных с диссеминацией по коже.

Безметастатическая выживаемость в изучаемой группе составила 17,6 ± 5,4%. Медиана безметастатической выживаемости  составила 15,0 ± 1,3 мес.  При этом 5 лет без метастазов прожили 22,0 ± 4,6%, медиана – 15,0 ± 1,3 мес. 

  Результаты  лечения больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу достаточно убедительно показали, что  включение в схему лечения по показаниям различных методов локального воздействия (лучевая, фотодинамическая терапия) весьма целесообразно. Применение локальной  фотодинамической терапии с  препаратом «Фотолон» у больных с  диссеминацией по коже  дает удовлетворительный местный терапевтический эффект.

Мультифракционированный курс  лучевой терапии в сочетании с лекарственной  и фотодинамической терапией при  лечении висцеральных метастазов.

  Отдельный интерес представляют больные с солитарными висцеральными метастазами, проявляющиеся в отдаленные сроки  на фоне, казалось бы, излеченной первичной меланомы кожи. Изолированные висцеральные метастазы в отдаленные сроки после лечения первичного очага были диагностированы в исследуемой группе у 12 пациентов - в лёгкие, у  4 -  в кости и у 1 - в печень.

  Методики лечения. Паллиативное лечение  пациентов с солитарными метастазами меланомы кожи  во внутренние органы было следующим: при метастатическом поражении легких у 12 больных проводили химиотерапию - дакарбазин  – 1000 мг/м в/в, капельно в 1-й день; на 2-й -  цисплатин из расчета - 100 мг/м в/в, капельно и доксорубицин – 30 мг/м в/в, капельно. Дистанционную гамма-терапию начинали сразу после окончания полихимиотерапии. Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. Топометрическая подготовка проводилась с использованием  компьютерной томографии и с помощью планирующих систем. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания представлено на рис.8. При лучевой терапии применяли мультифракционированный курс облучения:  разовая очаговая  доза  составляла  3 Гр,  суммарная доза  за сутки

6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. По окончании лучевой терапии назначался курс  химиотерапии  по  той  же  схеме.  Интервал  между  курсами 3 недели. Лекарственную терапию проводили каждые 3 недели в течение двух лет.

 

 

  Рис. 8. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 4х4 см, с углом качания 180).

Системную фотодинамическую терапию начинали сразу после лучевой терапии  на фоне лекарственного лечения. В кубитальную вену капельно вводили препарат хлоринового ряда «Фотолон»  в дозе 1-2 мг/кг массы тела. Одновременно проводили внутривенное облучение крови в кубитальной вене противоположной руки на лазерном аппарате «ЛАТУС» с длинной волны 661 нм при следующих параметрах: Р=0,04-0,05 Вт, Рs=0,20-0,25, Е=300-350 Дж/см3. Курс системной фотодинамической терапии повторялся  2 или 3 раза. Комбинированный метод лечения представлен рис 9.

 

   

Рис. 9. Комбинированный метод лечения.

  Лечение больных при метастазах в кости (n=4) начинали с неоадьювантной химиотерапии по схеме,  описанной для метастазов опухоли в легкое. При лечении метастазов в грудину  использовалась дистанционная лучевая терапия электронным излучением на  аппарате «Микротрон». Применение электронного излучения с  энергией электронов 20 МэВ дает возможность сформировать оптимальные дозные поля. Преимуществом этой методики является малая интегральная доза, возможность избежать общих лучевых реакций (преходящие функциональные нарушения со стороны сердца, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы). Величина полей облучения зависела от размеров метастаза. При облучении метастатических очагов учитывался их возможный инфильтративный рост, поэтому в объем облучения включали ткани на расстоянии 4 см от определяемого очага: разовая очаговая доза составила 1,5 Гр,  очаговая доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При метастазах в плечевую и подвздошную кость дистанционную гамма-терапию проводили  на аппарате «Агат – R-1», разовая очаговая доза составила 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112).

  У одного больного  изолированный метастаз в печень, подтвержденный  при гистологическом и иммуногистохимическом исследовании, был диагностирован через 24 года после лечения первичной меланомы кожи. Оптимальным методом при лечении солитарного метастаза в печень является операция. Однако, учитывая общесоматическое состояние больного, возраст 82 года и наличие сопутствующих заболеваний, а, следовательно, и высокую степень риска, было решено от операции воздержаться.  По этим причинам не проводилась и неоадьювантная химиотерапия.  Больному была проведена лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе SL-75, Е = 6 МэВ  разовая доза 1,0 + 1,5 Гр, дневная доза 2,5 Гр, ежедневно, суммарная доза за курс – 61 Гр (ВДФ=103 ед), что составило СОД = 68 Гр классического фракционирования. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания  представлено на рис. 10.

 

Рис. 10. Дозное распределение при облучении по методике секторного маятникового качания (поле размером 8х8 см, с углом качания 160, РИО 90).

  Примененная нами  методика облучения обеспечила оптимальное распределение дозы в опухоли при максимальной защите непораженной ткани печени. 

  Результаты. Реакция опухоли на комбинированное воздействие у  больных с метастазами во внутренние органы и кости была прослежена с помощью компьютерной томографии через 2 и 6 месяцев после окончания лечения.  Среди  больных  с  солитарными  метастазами  в  легкие  (n=12)  через

2 месяца полная регрессия (ПР) была отмечена у 7 (58%)  больных, частичная регрессия (ЧР) –  у  3 (25%), и стабилизация процесса (СП)  - у 1 (8,5%) больного. Только у одного больного терапевтический эффект полностью отсутствовал и было зарегистрировано прогрессирование заболевания. При этом частота объективных ответов (ПР+ЧР) составила 83%,  а лечебного (ПР+ЧР+СП)  - у 91,5%. У 2-х больных с эффектом стабилизации опухоли через 6 месяцев после комбинированного лечения была проведена  краевая резекция лёгкого. При исследовании препарата был диагностирован метастаз эпителиоклеточной беспигментной меланомы в легкое с умеренными дистофическими изменениями клеток опухоли  и  участками некроза опухолевой ткани с частичным нарушением структуры образования, что соответствует II степени терапевтического патоморфоза (лучевого и лекарственного). В настоящее время оба больных живы, динамическое наблюдение за ними ведется  на протяжении 3 лет.

  Сроки наблюдения  колебались от 12  месяцев до 5 лет (6 больных  были живы более 3-х лет). Двое больных умерли от прогрессирования основного заболевания через 12 месяцев, один  - через 5 лет от острого нарушения мозгового кровообращения при полной регрессии метастаза. При излеченном метастазе в легкое от прогрессирования заболевания  умерли  3 из 5  больных через 15 месяцев после окончания лечения. В настоящее время живы 6 больных, динамическое наблюдение за ними ведется на протяжении 5 лет.

  Сроки наблюдения за больными при метастазах в плечевую и подвздошную кость составили от 8 месяцев до 5,5 лет. Один больной умер от прогрессирования основного заболевания через 8 месяцев, один  - через 5 лет и 5 месяцев при полной регрессии метастаза. При этом лечебный эффект в отношении метастатических образований в кости после  лучевой терапии сохранялся у всех больных на протяжении всего периода жизни.  После окончания лечения прожили 1 больной - 8  месяцев, 2 – 3 года и  1 - 5 лет и 5 месяцев. В настоящее время (через 12 мес.) больной с солитарным метастазом в печень наблюдается без признаков прогрессирования рецидива метастаза.

  Результаты  лечения наших пациентов достаточно убедительно показали, что при абсолютной невозможности вылечить больных  метастатической меланомой кожи включение в схему паллиативного лечения по показаниям различных методов локального лучевого воздействия весьма целесообразно. У большинства наблюдаемых больных отмечена различной степени выраженности  резорбция метастазов в ответ на лучевое воздействие, причем ремиссия сохранялась достаточно длительное время, а у отдельных больных метастатические образования исчезли полностью.

Лечение больных с метастазами меланомы без выявленного  первичного очага.

    Иногда метастазы могут быть первыми, обращающими на себя внимание, признаками заболевания, выражением распространенности процесса или единственным вторичным проявлением после тщательного клинического обследования, не позволившего выявить источник метастазирования. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага были диагностированы у  21(6%) из 346 больных, в лимфатические узлы - у 16, в мягкие ткани – у 4 и в кости - у одного больного. Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое проведенное лечение можно обозначать «радикальным» условно. Поэтому выбор лечебной тактики у данной категории больных планировался в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке. Методика лечения определялась в первую очередь с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса,  предполагаемой локализации первичного очага.

  Методики лечения. У 16 больных с метастазами меланомы в лим-фатические узлы без выявленного первичного очага проводилось лечение по методике, разработанной для лечения больных  с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов. У четырёх больных с метастазами в мягкие ткани применяли методику, разработанную и описанную ранее при лечении единичных метастазов в мягкие ткани. Лечение  одной больной с метастазом меланомы в подвздошную кость без выявленного первичного очага начинали с неоадьювантной химиотерапии дакарбазином - 1000 мг/м в/в, капельно в 1-й день. Дистанционную гамма-терапию проводили  на следующий день на аппарате «Агат – R-1», разовая очаговая доза составила 1,5 Гр, доза за сутки 3 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза 54 Гр (ВДФ=112). При облучении метастатического очага учитывался его возможный инфильтративный рост, поэтому в объем облучения включали ткани на расстоянии 4 см от определяемого очага. По окончании лучевой терапии назначался  курс химиотерапии по той же схеме, что и неоадъювантная. Интервал между курсами 3 недели, лекарственную терапию проводили в течение двух лет.

  Результаты лечения. В нашем исследовании комбинированное лечение  больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага позволило 10 больным из 21 прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания. При этом полный эффект достигнут у 10 (47,6%) , частичный – у 8 (38,1%), прогрессирование – у 3 (14,3%). Полученные нами результаты лечения согласуются с данными литературы [Комаров И.Г., Комов Д.В., 2002], где  из 72 больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага, получавших специальное лечение, у 39 (55%) отмечен полный эффект, частичный – у 3 (4%) пациентов, стабилизация – у 6 (8%), прогрессирование – у 24 (33%). Общая 5-ти летняя выживаемость этих больных в нашем исследовании составила 46,1  ± 12,0%, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца. 

  Таким образом, разработанные нами методики лечения больных локорегионарной и диссеминированной формами меланомы кожи позволили  улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Итогом стало достоверное улучшение общей и безметастатической выживаемости. Следует также отметить, что полученные нами данные позволяют  использовать с эффектом лучевую терапию в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости. Полихимиотерапию с лучевой или фотодинамической  терапией, без хирургического вмешательства,  возможно, применять у больных с тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей проведение лечебного процесса. Мультидисциплинарный подход при разработке методик лечения  у больных с прогрессированием первичной меланомы кожи позволил увеличить продолжительность и качество жизни больных. Метастатическая меланома кожи - это не всегда приговор. Упорное лечение больных с использованием всего арсенала имеющихся в настоящее время в руках клиницистов методов позволяет вернуть надежду и продлить жизнь многим из них. Не менее значим и социальный аспект этой проблемы. Больные с метастазами меланомы кожи нуждаются в проведении комбинированного лечения, включающего применение усовершенствованных методик лучевой терапии при симптоматическом и  паллиативном лечении, что способствует  в значительном числе случаев увеличению продолжительности и  улучшению качества  жизни больных.

  Одним из итогов нашего исследования стала разработка диагностического и лечебного алгоритмов  для больных метастатической меланомой кожи. 

 

В  ы  в  о  д  ы

1. На основе мультидисциплинарного подхода к лечению больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатические узлы, кожу, мягкие ткани, висцеральными метастазами и метастазами без выявленного первичного очага разработаны и апробированы в клинике методики лечения, включающие лучевую, фотодинамическую, лекарственную терапию и хирургическое вмешательство.

2. Лучевое и лекарственное лечение больных с локорегионарными метастазами в лимфатические узлы в сочетании с лимфодиссекцией улучшило отдалённые результаты лечения – медиана выживаемости составила 55 ± 9,3 месяца. В группе сравнения  медиана составила - 6,0 ± 0,5 месяца. Сравнение кривых выживаемости продемонстрировало статистически достоверную значимость в пользу исследуемой группы. 

3. Многофакторный анализ выживаемости больных с метастазами в лимфатические узлы показал значимое влияние на выживаемость пола  и в меньшей степени возраста, а также вторичных метастазов.

4. Медиана выживаемости после лучевой, фотодинамической и лекарственной терапии больных с метастазами меланомы в кожу и мягкие ткани  составила 24,0 ± 2,5 месяца;  в группе сравнения - 5,0 ± 0,6 месяца. Пятилетняя выживаемость  - 23,9 ± 4,9%.

5. При лечении транзиторных метастазов лучевая, фотодинамическая и  лекарственная терапия позволили увеличить объективный ответ на лечение до 71,4%, медиана выживаемости в исследуемой группе – 20,0 ± 1,3 месяца, по сравнению 5,0  ± 0,6 месяца в группе сравнения. Кривые выживаемости продемонстрировали статистически достоверную разницу в пользу исследуемой группы.

6. У больных с метастазами в кожу и тяжелой сопутствующей патологией, осложняющей лечение, хирургическое вмешательство может быть исключено, при этом медиана выживаемости составила 30,0 ± 8,8 месяца.

7. Лучевая терапия в алгоритме лечения больных с солитарными висцеральными метастазами и метастазами в кости увеличивает продолжительность и качество жизни больных, полная регрессия метастазов в лёгкие отмечена в 58% случаев, 50% больных прожили более 3-х лет. 

8. Лучевое и лекарственное лечение больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага дало возможность 10 (48%) из 21 больного прожить более 3-х лет без признаков прогрессирования заболевания, медиана наблюдения 52,0 ± 11,2 месяца.

9. Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы для больных с локорегионарными и диссеминированными формами меланомы кожи, которые позволят врачам, занимающимся лечением этой тяжелой категории  пациентов оптимизировать схему лечения для достижения максимально высокого терапевтического результата.

Практические рекомендации.

1 Лечение метастазов меланомы кожи в лимфатические узлы следует начинать с полихимиотерапии. После её завершения больному проводится лучевая терапия тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупнёнными фракциями по 5 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Гр. Регионарная лимфаденэктомия выполняется на следующий день после окончания облучения единым блоком всех  лимфоузлов I, II, и  III уровня метастазарования. Послеоперационную полихимиотерапию  следует начинать через 3 недели после заживления раны. В  последующем, в зависимости от локализации метастазов, проводится облучение лимфатических узлов  зон вероятностного барьера метастазирования  по 2 Гр ежедневно до СОД = 40 Гр. Лекарственное лечение продолжается с интервалом 2-3 месяца в течение двух лет.

2. Для  больных с метастазами меланомы кожи в мягкие ткани и кожу  предлагается  несколько вариантов лечения. При не осложненном течении заболевания: в 1-й день дакарбазин–1000 мг/м;  на 2-й - цисплатин-100 мг/м и доксорубицин – 30 мг/м  в/в,  капельно.  На следующий день  у  больных  с

единичными метастазами в мягкие ткани  проводится лучевое лечение укрупнёнными фракциями  по 4 Гр,  ежедневно  до  суммарной  очаговой  дозы

24 Гр. Иссечение метастаза меланомы в мягкие ткани осуществляется отступя 3 см от видимых границ  с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. В послеоперационном периоде необходима дистанционная гамма-терапия на  лимфатические узлы  зон вероятностного барьера метастазирования. 

У больных со значительным распространением метастазов по коже альтернативой лучевой терапии может служить фотодинамическая терапия. 

У больных с функциональными противопоказаниями  операция может быть исключена без значительной потери эффективности  лечебной схемы. Дистанционную лучевую терапию метастазов следует  проводить ускоренными электронами линейного ускорителя, укрупнёнными фракциями по  5 Гр, ежед-невно до суммарной  очаговой дозы  40 Гр.  В  поле облучения включаются здо-ровые ткани в радиусе 2-3 см от видимых границ опухоли. При обоих вари-антах лечения назначается лекарственная терапия каждые 2-3 мес. до двух лет.

3. Паллиативное лечение  больных с изолированными метастазами во внутренние органы  следует также начинать с лекарственной терапии по схеме, описанной выше. Дистанционная гамма-терапия проводится сразу после её окончания. Величина полей облучения зависит от размеров метастаза.

  При лучевой терапии наиболее целесообразен мультифракционированный курс облучения:  разовая очаговая  доза  3 Гр,  суммарная доза  за сутки  6 Гр, 3 раза в неделю, суммарная очаговая доза за весь курс лечения 36 Гр. Консолидирующий курс  химиотерапии назначается по стандартной схеме.

4. Методика лечения больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага определяется  их локализацией: в  лимфатических узлах,  мягких тканях, внутренних органах. Во всех случаях, при невозможности оперативного лечения, необходима лучевая терапия по радикальной программе в сочетании с последующим лекарственным лечением.

5. Разработанные лечебные алгоритмы для больных с метастатической меланомой кожи позволят врачам оптимизировать схему лечения, улучшить отдаленные результаты и  достичь более высоких показателей общей выживаемости. Своевременная оценка прогностически значимых факторов предоставляет возможность выбора наиболее адекватной схемы  лечения, что является залогом не только улучшения результатов лечения, но и сокращения временных и финансовых затрат.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

  1. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В., Пономарев Г.В. Предварительные результаты системной внутривенной фотодинамической терапии злокачественных опухолей III-IV стадии развития процесса //Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции, Москва, 16-18 марта 2005 г.Отечественные противоопухолевые препараты,-2005. - С. 44-45.

2. Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Закурдяева И.Г., Борисова Т.Н., Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Комбинированное лечение метастатической меланомы кожи //Материалы VII Всероссийского научного форума «Радиология 2006» Москва, 25-28 апреля 2006 г. - С. 142.

3. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В., Козлова Е.М., Пономарев Г.В. Предварительные  результаты системной внутривенной фотодинамической терапии злокачественных опухолей III-IV стадии развития процесса //Физическая медицина. - 2005. - Т. 15 - № 1. - С. 39-40.

4.  Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г.

Фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы // «Пролиферативные заболевания кожи» - Материалы научно-практической конференции  дермато-венерологов Центрального округа РФ, посвященной 70-летию основания клиники дермато-венерологии и дерматоонкологии МОНИКИ, им. М.Ф.Владимирского, Москва, 20-21 апреля 2006 г. - С. 52-53.

5. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Боргуль О.В., Капинус В.Н. Изучение возможности использования метода фотодинамической терапии при лечении диссеминированной меланомы кожи //Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. – Баку. - 28 сентября - 01 октября 2006 г., 2006. -  С. 189.

6. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Капинус В.Н., Боргуль О.В. Системная фотодинамическая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 16-17.

7. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т.  Роль лучевой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи //Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28-29 марта 2008 г. -  Постерная презентация.

8. Башкатова Т.А., Паршин В.С., Кудрявцева Г.Т.. Закурдяева И.Г. Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани  // Материалы Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию», Москва, 28- 29 марта 2008 г. -  Постерная презентация.

9. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. Нетрадиционное фракционирование дозы луче-вой терапии в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи //Материалы научно- практической конференции.  Обнинск, 16 - 17 апреля 2008 г. - С. 53-54.

10. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Афанасова Н.,В. Лучевая терапия в комбинированном лечении метастазов меланомы кожи в лёгкие // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. - Ташкент, 14 – 16 мая 2008 г. - С. 495.

11. Афанасова В.В., Паршин В.С., Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т. К вопросу диагностики метастатической меланомы кожи // Материалы 2-го Всероссийского национального конгресса по лучевой диагностике и терапии. - Москва, 26 - 29 мая 2008 г. - С. 24.

12. Афанасова В.В., Дегтярев В.А., Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Паршин В.С. Цифровая рентгенодиагностика метастатического поражения легких при диссеминированной меланоме кожи // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. -  Т. 53. - № 5. - С. 35-39.

13. Афанасова В.В., Дегтярев В.А., Закурдяева И.Г. Дигитальная рентгенодиагностика метастазов в легких при диссеминированной меланоме кожи // Материалы научной конференции. - Санкт-Петербург, 8 - 10 октября  2008 г. - От лучей Рентгена – к инновациям ХХI  века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий). - 2008. - С. 65-66.

14. Башкатова Т.А., Паршин В.С., Кудрявцева Г.Т., Закурдяева И.Г.  Ультразвуковая семиотика метастазов меланомы кожи в мягкие ткани и лимфатические узлы // Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологическо  регистра «Радиация и риск». - 2008. - Т. 17, № 3. - С. 38-45.

15. Закурдяева И.Г. Паллиативная лучевая терапия в комбинированном лечении диссеминированной меланомы кожи // Диагностика в клинической медицине.- 2008. - № 1.-  С. 25-26.

16. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Метастатическая меланома кожи (обзор литературы) // Сибирский онкологический журнал. – 2010 -  № 6 (42). - С.56-62.

17. Закурдяева И.Г., Кудрявцева Г.Т., Каплан М.А., Дементьев  А.В. Лучевая терапия в паллиативном лечении больных с солитарными метастазами меланомы кожи во внутренние органы и кости //Российский онкологический журнал, 2011. № 2 – С.32-35.

18. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Лечение больных метастатической меланомой кожи //Онкохирургия. - 2011. – Т. 3. - № 1. - С. 60-65. 

19. Каплан М.А., Кудрявцева Г.Т., Капинус В.Н., Закурдяева И.Г., Боргуль О.В. Фотодинамическая терапия диссеминированной меланомы с фотосенсибилизатором «Фотолон» // Сибирский онкологический журнал. - 2011. Т. 43, № 1. - С. 57-60.

20. Закурдяева И.Г., Цыб А.Ф. Диссеминированная меланома кожи (обзор литературы) //Сибирский онкологический журнал.-2011. Т. 43, № 1. - С.70-76.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.