WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ИВАНОВА

Галина Петровна

ЛЕЙКОЭНЦЕФАЛИТЫ У ДЕТЕЙ

(ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.01.11 - нервные болезни

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России».

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Скрипченко Наталья Викторовна

доктор медицинских наук,

профессор Трофимова Татьяна Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор  Клочева Елена Георгиевна

доктор медицинских наук,

профессор  Одинак Мирослав Михайлович

доктор медицинских наук,

профессор Антонова Тамара Васильевна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации состоится «____» ___________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8).

Автореферат разослан «______»____________________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Юрков И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы среди инфекционных заболеваний ЦНС у детей лидирующее место по частоте занимают лейкоэнцефалиты (ЛЭ), основным морфоструктурным субстратом которых является демиелинизация [Деконенко Е.П., 2008; Скрипченко Н.В., 2010]. ЛЭ отличаются разнообразием клинических проявлений, тяжестью неврологической симптоматики, частотой хронически прогредиентного течения и летальностью, достигающей при некоторых формах 90-100% [Лобзин В.С., 1983; Улицкий Л.А.,Чухловина М.Л., 2001; Гузева В.И., 2003; Петрухин А.С., 2004; Steiner I. et al., 2005; Tenembaum S. et al., 2007; Pohl D. et al., 2007; Petzold A., 2008]. Рост демиелинизирующих заболеваний ЦНС неуточненного генеза среди детей, в том числе рассеянного склероза (РС), трудности дифференциальной диагностики идиопатических и инфекционных демиелинизирующих процессов определяют актуальность данного исследования.

Общепризнано,  что основное место в диагностике ЛЭ занимают МРТ исследования, позволяющие устанавливать характер, локализацию и объем поражения ЦНС и проследить их динамику [Cкоромец А.А., 2005; Одинак М.М., 2007]. Появление современных МР-импульсных последовательностей, магнитно-резонансной спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, а также внедрение мультимодальных вызванных потенциалов создало возможность для прижизненной диагностики  процессов, происходящих в ЦНС [Трофимова Т.Н.,  2011; Труфанов Г.Е., 2005; Команцев В.Н., 2009; Kumar S. et al., 2005; Moritani T., 2005]. Ряд методов в настоящее время используется для обследования больных с нарушениями мозгового кровообращения, РС, нейродегенеративными  заболеваниями, но их значимость  в диагностике патологических процессов при  ЛЭ  не известна [Гнездицкий В.В., 2001; Жулев Н.М., 2005; Позняков А.В., 2007; Balasrinivasa R. Sajja et al., 2009]. Кроме того, не уточнены клинико-морфоструктурные дифференциально-диагностические паттерны ЛЭ с другими инфекционными поражениями ЦНС (пан- и полиоэнцефалитами).

В патогенезе идиопатических и аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний ЦНС особое значение придается наследственной предрасположенности, эксайтотоксичности глютамата, повреждающему воздействию оксида азота и свободных радикалов, цитокинов и аутоиммунным процессам, обусловленным активацией клонов В- и Т-клеток аутоантигенами [Бисага Г.Н., 2004; Быкова О.В., 2004; Тотолян Н.А., 2004; Завалишин И.А., 2007; Столяров И.Д., 2010; Franciotta D. et al., 2008]. Известна значимость сосудистого фактора в развитии очаговой неврологической симптоматики и разрушении миелина при инсультах, травмах, гипоксических состояниях  и нейроинфекциях, но роль сосудистых нарушений в развитии ЛЭ не установлена [Зинченко А.П., 1984; Cорокина М.Н., 1996; Клочева Е.Г., 2008]. Кроме того, остаются дискуссионными вопросы терминологии и классификации ЛЭ, большая часть из которых (ЛЭ Харста, ЛЭ Шильдера, оптиконейромиелит Девика, болезнь Марбурга) не включена в инфекционные рубрики [МКБ-10, 1995]. В связи с чем, остается открытым вопрос о значении инфекционных агентов при ЛЭ, поскольку предполагается, что они играют лишь роль пускового механизма, в последующем не имеющего решающего значения [Гусев Е.И. 1998; Петрухин А.С., 2004; Corcione A. et al., 2004; Canellas A. R. et al., 2007; Cirone M. et al., 2002; Franciotta D. et al., 2008; Libbey J.E., 2010; Kamate M., 2010]. Однако известно, что многие возбудители (вирусы краснухи, кори, герпесвирусы, энтеровирусы, боррелии, хламидии и др.) могут в течение многих лет персистировать в олигодендроцитах, эндотелиоцитах, вызывая хроническое воспаление ЦНС и нарушение метаболизма, что приводит к разрушению миелина и/или к нарушению его синтеза с последующим развитием нейродегенерации [Cорокина М.Н., Cкрипченко Н.В., 2004; Усков А.Н., 2006;  Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., 2010; Majid A. et al., 2002; Kong H. et al., 2003; Ikejima H. et al., 2005; Fotheringham J. et al., 2005; Befort P., 2010]. В тоже время этиологический спектр возбудителей, вызывающих ЛЭ, до настоящего времени не уточнен, не определена их роль в развитии прогредиентности заболевания, а также не установлены иммунологические механизмы развития болезни, хотя роль иммунного ответа на исходы инфекционных заболеваний бесспорна [Иванова В.В., 2009; Железникова Г.Ф., 2010]. Трудности этиологической расшифровки диктуют необходимость совершенствования  лабораторной диагностики, сочетающей в себе серологические, молекулярно-генетические и иммуноцитохимические методы. Следует отметить, что нейроиммуноэндокринные взаимодействия нередко определяют течение инфекции, а  дисбаланс гормонального статуса приводит к развитию нейроиммунной дисрегуляции. Доказано, что адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным «нормальным» гормональным гомеостазом [Крыжановский Г.Н., 2010]. Известна связь развития многих аутоиммунных заболеваний с возрастными гормональными перестройками, что обусловлено влиянием гормонов на  иммунную систему, которое опосредуется через множество рецепторов, имеющих специфичность и представленных на клетках и органах иммунной системы [Калашникова Л.А., 2003; Cтроев Ю.И., Чурилов Л.П., 2004; Talal N. еt al, 1986; El-Etr M. et al., 2005; Tomassini V., Pozzilli C., 2009; Nicot A., 2009]. Однако характер гормональных нарушений и их взаимосвязь с особенностями патологических процессов при ЛЭ у детей требует уточнения.

Существующие в настоящее время схемы терапии ЛЭ, а также идиопатических демиелинизирующих заболеваний ЦНС, по-прежнему, основаны на использовании гормональной терапии, а при их неэффективности  - цитостатиков, а в последние годы - моноклональных антител [Яхно Н.Н., 2008; Бойко А.Н., 2010; Capello E., Mancardi G., 2004; Wingerchuk D. M., 2005; Ravaglia S. et al., 2007; Jacob A., 2008; Spalice А. et al., 2010].  В то же время, осложнением иммуносупрессивной терапии нередко является реактивации персистирующей инфекции, что делает эту терапию не безопасной [Yao K. еt al., 2010; Spalice А. et al., 2010]. С другой стороны, cуществуют данные об эффективности применения  гормонов по методу пульс-терапии в сочетании с проведением плазмафереза и введением внутривенных иммуноглобулинов при РС, синдроме Гийена-Барре, не вызывающие осложнений, что имеет важное значение в детской практике [Коровина Н.А., 2008; Скоромец А.А., 2009; Feasby T. et al., 2007; Klingel R. et al., 2009]. Известно, что для лечения  бактериальных и вирусных инфекций с успехом  используются цитокины (ронколейкин) и интерфероны [Ершов Ф.И., 2005; Володин Н. Н. и др., 2008]. Однако при ЛЭ отсутствуют доказательства эффективности применения этих препаратов, требуют уточнения и схемы этиопатогенетической терапии.

Цель исследования:

Оптимизировать терапию и улучшить исходы лейкоэнцефалитов у детей на основании изучения клинико-морфологических, нейроэндокринных, иммунологических и патобиохимических особенностей их развития.

Задачи исследования:

  1. Изучить структуру энцефалитов у детей за период 2001-2010 гг.
  2. Установить клинико-неврологические проявления, характер течения и исходы лейкоэнцефалитов у детей в зависимости от этиологии и возраста.
  3. Выявить клинико-морфоструктурные параллели при различном течении лейкоэнцефалитов у детей.
  4. Разработать рабочую классификацию лейкоэнцефалитов.
  5. Охарактеризовать нейроэндокринные, иммунологические и патобиохимические нарушения при лейкоэнцефалитах у детей в зависимости от характера течения.
  6. Представить гипотетическую модель патогенеза лейкоэнцефалитов.
  7. Определить прогностические критерии развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у детей.
  8. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей.

Научная новизна исследования. Установлены клинические особенности лейкоэнцефалитов в зависимости от характера течения, возраста и этиологии. Доказано, что частота неблагоприятного течения лейкоэнцефалитов смешанной герпесвирусной инфекции (ВЭБ и ВГ-6 типа) составляет 73,3%. Выявлены лучевые паттерны и характер изменения мультимодальных вызванных потенциалов при различном течении заболевания. Впервые доказано преобладание воспалительного характера поражения белого вещества головного мозга в 96% случаев при остром течении ЛЭ, демиелинизации - при затяжном течении, а при хроническом – сочетания процессов демиелинизации и дегенерации. Уточнены дифференциально-диагностические клинико-морфоструктурные особенности лейкоэнцефалитов. Впервые разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей. Установлена зависимость течения и исходов заболевания от особенностей нейроэндокринных, иммунологических и патобиохимических изменений. Доказана взаимосвязь  нарушений продукции половых гормонов с трансформацией лейкоэнцефалитов в рассеянный склероз. Установлено зависимость содержания основного белка миелина в ЦСЖ, сенсибилизации к нему и  интатекальной продукции иммуноглобулинов G с течением заболевания.  Выявлена системная и интратекальная  супрессия Т-клеточного звена иммунитета у детей с хроническим течением. Определен характер нарушений процессов свободно-радикального окисления при различном  течении лейкоэнцефалитов. Установлена значимость возраста пациента, многоочагового демиелинизирующего процесса ЦНС, ретробульбарного неврита и нарушений продукции половых гормонов на исходы лейкоэнцефалитов и разработаны критерии прогноза развития рассеянного склероза у детей.  Представлена гипотетическая модель патогенеза развития инфекционных поражений белого вещества. Разработан алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов, основанный на этапном использовании лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических методов, а также алгоритм лечения, предусматривающий дифференцированное применение этиотропной, патогенетической, иммунокорригирующей терапии и экстракорпоральных методов. Отработана система активной диспансеризации реконвалесцентов, основанная на  дифференцированном мониторинге  и проведении морфоструктурной, иммунологической, нейроэндокринной и биохимической диагностики в зависимости от характера течения и тяжести заболевания. Установлена зависимость исходов лейкоэнцефалитов  от сроков начала лечения.

Практическая значимость. Рекомендована для практического здравоохранения рабочая классификация  лейкоэнцефалитов, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных характеристиках процессов в ЦНС, позволяющая унифицировать диагностику, осуществлять регистрацию пациентов и формировать реестр пациентов с данной патологией. Предложен алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей, включающий комплексную поэтапную оценку клинико-лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических параметров, рекомендованный для использования в практике неврологов, инфекционистов и педиатров. Разработаны критерии прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у детей, основанные на построении логистической регрессионной модели и позволяющие рассчитать вероятность развития рассеянного склероза в 91,7% случаев. Разработан алгоритм терапии лейкоэнцефалитов, основанный на дифференцированном применении этиотропной, иммунокорригирующей, патогенетической терапии, а также экстракорпоральных методов детоксикации, позволяющий улучшить исходы заболевания. Представлена научно-обоснованная схема диспансеризации реконвалесцентов лейкоэнцефалитов в зависимости клинических особенностей заболевания, а также морфоструктурных, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических параметров.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди энцефалитов у детей  лейкоэнцефалиты составляют до 75,8% и характеризуются развитием различного характера течения и исходов, зависящих от этиологии и возраста пациента.

2. В патогенезе лейкоэнцефалитов у детей имеет значение системный и интратекальный дисбаланс с развитием недостаточности Т-клеточного звена иммунитета и дефицита ИЛ-2 и ИФН-, а также дисрегуляция половых гормонов, что  определяет характер течения заболевания и особенности морфоструктурных изменений.

3. Алгоритм диагностики и прогноза лейкоэнцефалитов, основанный на использовании – лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических и биохимических исследований, наряду с традиционным клинико-неврологическим осмотром, позволяют уточнять характер поражения белого вещества, выраженность демиелинизирующего процесса, наличие нейрональной дисфункции, аутоиммунных и гормональных нарушений и прогнозировать развитие рассеянного склероза в 91,7% случаев.

4. Алгоритм терапии и диспансеризации лейкоэнцефалитов у детей предусматривает дифференцированное применение этиотропных, иммунокорригирующих, патогенетических  и экстракорпоральных методов детоксикации, приоритет выбора которых зависит от этиологии, характера течения и тяжести заболевания, что позволяет улучшить исходы нейроинфекционного процесса.

Личный вклад автора. Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования. Автор лично осуществляла курирование большинства пациентов (95%), сбор, статистическую обработку и анализ клинической информации и результатов дополнительных методов исследования, полученных в ходе обследования больных (доля участия – 100%). Автором разработаны алгоритмы диагностики, лечения  и диспансеризации ЛЭ у детей, осуществлён контроль их эффективности на основании клинико-неврологических, лучевых, нейрофизиологических, нейроэндокринных, иммунологических  и биохимических данных.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации доложены и обсуждены на XXVIII, XXIX, XXX, XXI, XXXII Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей (Санкт-Петербург, март, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010); на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (Санкт-Петербург, декабрь 2005); на Всероссийской научно-практической конференции  «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные проблемы» (Санкт-Петербург, октябрь, 2005); на XIV Всероссийской конференция «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, май, 2005); на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (Санкт-Петербург, декабрь, 2006); на Всероссийской НПК «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, октябрь 2006); на I Национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции» (Москва, май, 2007); на Юбилейной  Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (к 80-летию НИИДИ) (Санкт-Петербург, октябрь, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, октябрь, 2008); на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, март, 2009); на 2-м Балтийском конгрессе по детской неврологии, посвященном 80-летию клиники СПбГПМА (Санкт-Петербург, июнь, 2009); на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2010); на II Ежегодном Всероссийском  Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2010); на VI Российской  конференции «Нейроиммунопатология», (Москва, июнь, 2010); на I Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, декабрь, 2010); на  Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2011), 8 th  International Society for Apheresis Congress (Vienna, Austria, 2011); на VI Международном Конгрессе Рациональная фармакотерапия-2011 (Санкт-Петербург, октябрь, 2011); на 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, ноябрь, 2011);  на Всероссийской научно-практической конференции «Рассеянный склероз и нейроинфекции: диагностика и дифференциальная диагностика (Ярославль, декабрь, 2011); на заседаниях научных обществ неврологов Санкт-Петербурга, городских и областных научно-практических семинарах Санкт-Петербурга (2007, 2008, 2009, 2010). Работа выполнена при поддержке 2-х грантов в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (2008).

Внедрение результатов исследований в практику. Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», отделений Детской клинической больницы №5 г. Санкт-Петербурга, детской областной клинической больницы г. Санкт-Петербурга,  а также в стационарах городов: Архангельска, Магадана, Ижевска, Тюмени, Брянска, Белгорода, Ухты,  Мурманска, Хабаровска, Комсомольска-на-Амуре, Ставрополя, Сыктывкара, Вологды, Магадана, Петрозаводска, Краснодара, г. Лесной Свердловской области. Всего получено 68 актов внедрения. Основные положения диссертации используются в лекциях, семинарах и практических занятий на кафедре инфекционных заболеваний у детей СПбГПМА ФПК и ПП.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 80 печатных работ, в том числе 17 в журналах, рекомендованных ВАК; 2 новых медицинских технологии; издана 1 монография, 4 пособия для врачей; получено 4 патента на изобретение: патент №2348411 от 10.03.2009г. «Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей»;  патент № 2407449 от 27.12.2010г. «Способ прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков»; патент № 2372839 от 20.11.2009г. «Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей»; патент  №2295281 от 20.03.2007г. «Способ оценки тяжести инфекционного поражения ЦНС у детей».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 296 с. состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов и 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 33 рисунками. Список литературы включает  393 источника, из них 150 отечественных и 243 иностранных авторов. В приложении представлены патенты, акты внедрения исследований в практику.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 302 ребенка с энцефалитами (ЭФ) в возрасте от 1 месяца до 17 лет, получавшие лечение в клинике НИИ детских инфекций в течение 2001-2010 гг.  Диагностика ЭФ основывалась на наличии очаговых неврологических симптомов и установлении роли инфекционных возбудителей в их развитии, а также положительной динамики от проводимой терапии. Средний возраст больных с ЭФ составил 5,3±1,2 лет, с преобладанием детей в возрасте от 13 до 17 лет (25,8%) и от 4 до 6 лет (22,1%). Наименьшей была группа пациентов в возрасте до 1 года - 9,9%. Среди больных с ЭФ мальчики  составили 52,3%. Ежегодно в клинику нейроинфекций института госпитализировались от 25 до 44 пациентов с ЭФ (в среднем в год получали лечение 30,2 ±3,8 детей). На основании комплексной клинико-лучевой и нейрофизиологической оценки локализации патологического процесса в ЦНС среди ЭФ были диагностированы: лейкоэнцефалиты (ЛЭ), панэнцефалиты (ПАНЭ) и полиоэнцефалиты (ПЭ).  Основную группу составили пациенты с  преимущественным поражением белого вещества - 229 больных (75,8%), у которых был диагностирован  ЛЭ. Две группы сравнения составили больные с  преобладанием поражения серого вещества, у которых был диагностирован ПЭ - 51 больной (16,9%), а также  22 пациента (7,9%) с диффузным вовлечением структур ЦНС или ПАНЭ. Летальность при ЭФ за период 2001-2010гг составила 1,3%, в том числе среди ЛЭ - 0,4%, ПАНЭ - 4,5%, а при ПЭ- 3,9%. Наблюдение за пациентами проводилось при госпитализации в остром периоде и/или при обострениях заболевания, а также амбулаторно в поликлинике НИИДИ. Катамнестическое наблюдение осуществлялось в течение 1-10 лет и в среднем составило 5,5±1,8 лет. Для оценки неврологического статуса использовалась шкала Дж. Курцке (1983) и шкала нарушения функциональных систем EDSS. Для оценки когнитивных нарушений проводилось психологическое тестирование с использованием стандартных шкал для оценки оперативной и краткосрочной памяти, таблиц Шульте и корректурой пробы Бурдона для оценки внимания. Оценка проводилась по 7 показателям: память, объем внимания, концентрация внимания, врабатываемость, эффективность работы, психическая устойчивость. При снижении всех показателей до 25% диагностировалась легкая степень когнитивных нарушений, от 25 до 50% - средняя степень, более 50% - тяжелая.

Эффективность терапии оценивалась в 2 группах больных с ЛЭ. Основную группу составили 40 детей, которые получали следующую этиотропную терапию: при выявлении герпеса 1-2, 3 типа – ацикловир в дозе 30-45 мг/кг/сутки в/в, герпеса 4 типа – фамцикловир в дозе 10-20 мг/кг/сутки внутрь, герпеса 5, 6 типа – ганцикловир в дозе 10 мг/кг/сутки в 2 введения в/в, при выявлении вируса клещевого энцефалита, краснухи, энтеровирусов - рибавирин в дозе 10 мг/кг/сутки в 2-3 приема внутрь, боррелии бургдорфери – цефтриаксон в дозе 100 мг/кг/сутки в/в, хламидий – пефлоксацин 15-20 мг/кг/сутки в/в. Длительность этиотропной терапии составила 10-14 дней.  Параллельно с первых суток назначался человеческий  рекомбинантный ИФН-альфа2, который вводится в/м в дозе 1 млн. МЕ ежедневно в течение 10-14 дней (детям старше 3 лет) и в дозе 500 тыс. МЕ 2 раза ректально (детям до 3 лет) - при остром течении; при затяжном  и хроническом течении после основного  курса препарат назначался 2 раза в неделю в течение 1 или 3 месяцев соответственно.  Патогенетическая терапия включала: метилпреднизолон из расчета 10-20 мг/кг массы тела в сутки  1 раз в день в/в  ежедневно №3-5, затем - экстракорпоральные методы (плазмаферез) №3-4, затем – рекомбинантный интерлейкин-2 в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки №3-5, а после окончания курса - ВВИГ G из расчета 100-400 мг/кг массы тела в  сутки 1 раз в день в/в ежедневно №3-5 (в зависимости от характера течения). Также назначались нейрометаболические и симптоматические препараты.  Группу сравнения составили 35 детей, которые получали стандартную этиотропную (ацикловир, цефотаксим), гормональную (преднизолон в дозе 2-5 мг/кг в сутки в/м, затем внутрь в течение 4-5 недель)  и нейрометаболическую  терапию (трентал, кавинтон, пирацетам). Группы были репрезентативны по  возрасту, полу, основным клинико-лабораторным показателям.

Этиологическая диагностика ЭФ проводилась в лаборатории вирусных и молекулярно-генетических методов исследования (руководитель отдела – вед.н.с., д.б.н. Е.А. Мурина) и/или в лаборатории микроэкологии человека ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руководитель отдела – вед.н.с., д.м.н. проф. А.С. Кветная), а также  в лаборатории патоморфологических и тканевых методов с использованием иммуноцитохимических методик исследования лимфоцитов крови и клеток ЦСЖ (руководитель отдела – вед. н.с., д.м.н. В.В. Власюк). Среди этиологических факторов ЭФ вирусная инфекция составила 76,4% с доминированием вирусов семейства герпеса. Наиболее часто регистрировались ветряночные ЭФ, составившие 21,9%,  реже наблюдалась смешанная герпесвирусная инфекция – в 11,6%, а также ЭФ, вызванные вирусом клещевого энцефалита (КЭ) - в 9,3% случаев. Бактериальная этиология наблюдалась в 8,7% случаев с доминированием боррелии бургдорфери. Анализ этиологической структуры  за 10 лет показал  увеличение числа больных с ЭФ с 2006 по 2010 гг,  по сравнению  предыдущим 5-летним периодом на 7,2% в результате роста ветряночных ЭФ на 24,1%, а также с ЭФ смешанной герпесвирусной этиологии на 20%.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и/или спинного мозга выполнялась всем детям с очаговыми нарушениями в неврологическом статусе при поступлении в стационар,  а в последующем - в зависимости от динамики нейроструктурных изменений повторно через 3, 6, 12 месяцев, а далее - при необходимости до стабилизации или полного регресса изменений. МРТ проводилась на сверхвысокопольных томографах 1,5 и 3 Тесла на базах: СПб МАПО (на томографе Signa Infiniti Echo-Speed, фирмы General Electric), международной клиники «MEDEM»  (на томографе GE Signa HDx, фирмы General Electric), Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН (на томографе Achiva, фирмы Philips), Российско-финского медицинского холдинга «АВА-ПЕТЕР-Скандинавия» (на томографе Signa Infiniti Echo-Speed, фирмы General Electric) (руководитель – д.м.н., проф. Т. Н. Трофимова). Количество срезов составляло 9-24 для различных режимов при толщине 5 мм и расстоянии между срезами 2 мм. На стандартных срезах в аксиальной, фронтальной и сагиттальной плоскостях оценивалась структура паренхимы полушарий мозга, ствола и подкорковых образований, спинного мозга. Программа лучевого обследования включала методики следующих импульсных последовательностей: SE, FSE, IR, FLAIR, DWI и PWI для получения PD, Т1 и Т2-взвешенных изображений в трех плоскостях. При проведении DWI (диффузионно-взвешенного изображения) оценивали измеряемый  коэффициент диффузии (ИКД). Всем больным проводилось контрастное усиление изображения с использованием препаратов омнискан или магневист в дозе 0,2 мг/кг вводимого внутривенно, а также бесконтрастная МР-ангиография сосудов головного мозга. На аксиальных срезах определялась площадь поражения паренхимы мозга и линейные размеры очагов патологического сигнала. За площадь поражения паренхимы мозга принималось отношение суммы площадей всех участков патологического МРС к общей площади мозга на данном уровне сканирования с учетом максимального показателя. Измерения линейных размеров очагов проводилось по стандартной методике с учетом максимального диаметра участков измененного МРС. 34 детям проводилась одновоксельная протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1 Н МРС), выполненная на высокопольном аппарате (1,5 Тесла, Magneton Vision). У 12 пациентов с хроническим течением проводилась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) головного мозга для оценки выраженности метаболических нарушений корковых и подкорковых структур головного мозга на позитронно-эмиссионном томографе фирмы «Scanditronix» РС2048-15В с [18F]-2-фтор-2-дизокси-D-глюкозой на базе Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН по стандартной методике с построением 15 аксиальных срезов головного мозга при разрешающей способности 6,5 мм и реконструкцией изображения в сагиттальной и корональной плоскостях.

Нейрофизиологические исследования проводились в лаборатории функциональных и лучевых методов исследования ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руководитель отдела нейрофизиологических и лучевых методов исследования – вед. н. с., д.м.н. В.Н. Команцев) и включали исследование мультимодальных вызванных потенциалов на 4-х канальный электронейромиограф «НейроМВП» фирмы «Нейрософт» (Россия), а также проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) на 19-канальном электроэнцефалографе «Мицар» (Россия), дуплексного сканирования на ультразвуковых аппаратах: Toshiba Хario модель SSA-660A и Aloka SSD-3500 и/или допплерографическое обследование сосудов головного мозга на допплерографе фирмы «Ангиоплюс» (Россия). ЭЭГ, допплерография и/или дуплексное сканирование сосудов головного мозга проводились при поступлении и при выписке, а в дальнейшем – по показаниям. Исследование вызванных потенциалов (ВП): при поступлении, при выписке из стационара, через 3 и 6 месяцев и через 12  месяцев, а при хроническом течении ежегодно (при стабильном состоянии пациентов), а также при обострениях. Исследовались акустические стволовые ВП (АСВП), соматосенсорные ВП на стимуляцию большеберцового (ССВП n. tibialis) и срединного нервов (CСВП n. medianus), зрительные  ВП (ЗВП) на реверсивный шахматный паттерн по стандартной методике [Mauguiere F., et al., 1999] и когнитивные вызванные потенциалы (КВП). Запись КВП проводилась детям в возрасте от 9 до 17 лет по стандартной методике на тональный стимул длительностью 50 мс, интенсивностью 80 дб с бинауральным предъявлением. Отклонения от нормативных значений латентности и амплитуды Р300 рассчитывались в соответствии с литературными данными [Гнездицкий В.В. и др., 2003; Naganuma Y., 1991].

Биохимические исследования проводились в биохимической лаборатории ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (руководитель отдела клинической лабораторной диагностики – вед.н.с., д.б.н. Л.А. Алексеева). Исследования включали определение альбумина и иммуноглобулина G методом турбидиметрического иммуноанализа  в сыворотке крови и ЦСЖ параллельно с последующим расчетом индекса интратекального синтеза  (ИИС) IgG. У 60 детей с ЛЭ было проведено исследование белково-пептидного состава ЦСЖ методом гель-фильтрации на сефадексе G-50. Исследовались гормоны стресса (кортизол и соматотропный гормон),  тиреоидной группы (тиреотропный гормон, Т3, Т4), половые гормоны гипофиза и желез (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий, тестостерон, эстрадиол, прогестерон, пролактин). Исследования гормонального статуса осуществлялось 3 раза (при поступлении, через 14 дней и перед выпиской). Уровень гормонов в крови определялся  методом ИФА с использованием наборов фирмы Хема-Медика на иммуноферментном анализаторе STAT FAX 2100. Исследования интенсивности свободно-радикального окисления (СРО) в сыворотке крови, лимфоцитах и ЦСЖ проводились  при  поступлении, через 10-14 дней,  через 1 и 2 месяца (cт.н.с., д.б.н. Л.В. Говорова). С целью установления степени повреждения эндотелия сосудов проводилось определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови по методу J. Hladovec (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (1999). Для изучения состояния гемостаза определяли содержание Д-димера количественным методом, основанным на латексной агглютинации с использованием тест-систем «D-Dimer Test» компании Ф. Хоффман Ля-Рош (Швейцария) на иммунохимическом экспресс анализаторе Кардиак Ридер  (Cardiac Reader) производитель: Roche Diagnostics (Швейцария). Исследование Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов проводилось на базе СПбГМУ им.акад. И.П. Павлова в лаборатории гемостазиологии (зав. лабораторией к.м.н. М.И. Кадинская), 3-4х кратно: при поступлении (1-3 сутки),  через 20-21 и 42-45 дней, а при хроническом течении ЛЭ дополнительно в ремиссию и в обострение. 

Иммунологические исследования проводились  в иммунологической лаборатории ФГУ «НИИДИ ФМБА России» (д.м.н. проф. Г.Ф. Железникова) и в ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. Исследования осуществлялись  всем больным 2-4х кратно: при поступлении в стационар, через 3-4 недели, у пациентов с хроническим течением дополнительно: при ремиссии и  обострении.  Для оценки сенсибилизации лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на основной белок миелина (ОБМ) в концентрации 2,5 мг/мл и 15 мг/мл в 7-суточной культуре клеток применялся диагностикум  ОБМ «Sigma» (США). Исследовалось содержание IgМ и G к ОБМ в крови с использованием диагностикума «Навина» (Москва). Для определения уровня Ig к ОБМ в образце рассчитывали соотношение оптической плотности образца и оптической плотности отрицательного контроля, полученный коэффициент измерялся в условных единицах (у.е.) и он был ≤1 для сывороток здоровых лиц. Определялась спонтанная и индуцированная продукция в культуре клеток крови и содержание в сыворотке крови и ЦСЖ: ИНФ-γ, ФНО-, ИЛ-10, ИЛ-4 методом ИФА. Для проведения ИФА использовались тест–системы ООО «Протеиновый контур» и ООО «Цитокин» (СПб). При исследовании индуцированной продукции ИНФ-γ в культуре клеток применялся вирус болезни Ньюкастла и фитогемагглютинин, для ИЛ-10 и ИЛ-4 - фитогемагглютинин, а для ФНО- – пирогенал. Фенотипирование лимфоцитов (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95) проводилось методом проточной цитометрии на цитофлюориметре FACS Calibur, использовались моноклональные антитела производства компании Becton Dickinson (США), а также с помощью панели моноклональных антител серии ИКО производства НПЦ «Медбиоспектр» (Москва) в лимфоцитотоксическом тесте [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998].  Содержание Ig трех основных классов (A, M, G) определяли турбодиметрическим методом с использованием реактивов фирмы Sentinel (Италия). Турбодиметрическим методом определяли содержание в крови и ЦСЖ циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), используя полиэтилен гликоль 6000 (Serva, CША). Концентрации IgE в крови проводилась методом ИФА с помощью диагностикума «Вектор Бест» (Новосибирск). Функциональную активность лейкоцитов определяли в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) спонтанной и индуцированной фитогемагглютинином «Sigma» (США). В крови определялось содержание  фракций комплемента (C3, C3a, C5a, C4, C5) методом ИФА 2-4х кратно: при поступлении и при выписке, в обострение и в ремиссию, производитель тест-систем ООО «Цитокин» (СПб). В ЦСЖ определялось количественное содержание основного белка миелина (ОБМ) методом ИФА с использованием тест-системы Beckman Coulter Company (США).

Анализ полученных данных выполнялся с помощью персонального компьютера с применением пакета прикладных программ Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel ХР. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики. Проводился расчет средних величин, стандартного отклонения. Результаты проводимых клинических и лабораторных исследований также оценивали  в сопоставлении с группой сравнения и в динамике повторных исследований на фоне проводимой терапии методом парного корреляционного теста. Наличие корреляционной связи между явлениями оценивали путем расчета коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена. При проведении корреляционного анализа связь оценивали как сильную при значении r≥0,7, умеренную при r=0,69-0,3, легкую – при r0,3. При наличии достоверной связи между признаками проводился дискриминантный анализ с построением логистической регрессионной модели. Для оценки достоверности различий применялся F-критерий Фишера, -Пирсона, t-критерий Стьюдента. Достоверность данных считали при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика лейкоэнцефалитов.  Анализ  длительности нарастания клинической симптоматики, а также  наличие или отсутствие обострений  у 229 детей с ЛЭ позволил установить 3 варианта течения: острое, затяжное и хроническое. Острое течение - у 56,7% детей (130 больных), в том числе, у 60 детей (46,2%) были выявлены очаговые изменения в белом веществе головного мозга при проведении МРТ (1 группа), у 70 детей (53,8%) - очагов не было выявлено (2 группа). Затяжное течение ЛЭ наблюдалось у 19,7% (45 больных) и хроническое - у 54 (23,6%). Пациенты с затяжным и хроническим течением составили 3 и 4 группы. Острое течение ЛЭ характеризовалось монофазным быстрым нарастанием неврологических симптомов в среднем 3,1±0,4 суток, с последующей стабилизацией на протяжении 1-10 дней (в среднем 4,2±1,4 дней) и дальнейшим регрессом симптомов. Отсутствовали достоверные различия в длительности нарастания симптоматики при остром течении у пациентов  двух группах.  Больные с острым течением ЛЭ госпитализировались в течение первой недели заболевания (в среднем на 1,6±0,8 сутки). Клиническая картина при остром течении  ЛЭ вне зависимости от данных МРТ характеризовалась высокой частотой общеинфекционной, общемозговой  и менингеальной симптоматики (табл.1).

Таблица 1.

Частота клинических симптомов при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей, n=229 (абс. ч./%)

        1. Симптомы
        1. Острое
        2. (без очагов)
        3. 1 гр, n=70
        1. Острое
        2. (с очагами)
        3. 2 гр, n=60
        1. Затяжное
        2. течение
        3. 3 гр., n=45
        1. Хроническое
        2. течение
        3. 4 гр,  n=54
        1. ВСЕГО
        1. Общеинфекционные

65 / 92,3

55 / 91,6**

22 / 48,9

6 / 11,1

148 / 64,6

        1. Менингеальная

58 / 82,9

54 / 90

40 / 88,9¤

5 / 9,3

158 / 69

Общемозговые

60 / 85,7

52 / 86,7**

20 / 44,4

8 / 14,8

140 / 61,1

        1. Мозжечковые

59 / 84,3

53 / 83,3

43 / 93,3

54 / 100

209 / 91,3

        1. Рефлекторные

39 / 55,4

18 / 30

6 / 13,3

32 / 59,3

95 / 41,5

        1. Парезы

8 / 11,4*

42 / 70

39 / 86,7

22 / 40,7

111 / 48,5

Чув-ть поверхностная1

2 / 2,9

15 / 25**

26 / 55,8¤

54 / 100

96 / 41,9

        1. Чув-ть глубокая1

-

3 / 5,0

5 /11,1¤

40 / 74,1

48 / 21

        1. Нарушения 2 пары

-

-

7 / 15,6

32 / 59,3

39 / 17

        1. Нарушения  других ЧН

5 / 7,1*

39 / 65

31 / 68,8

40 / 74,1

115 / 50,2

        1. Тазовые расстройства

5 / 7,1

11  / 18,3

16 / 35,6

20 / 37

52 / 22,7

        1. Судороги

2 / 2,9

2 / 3,3

5 / 11,1

3 / 5,6

14 / 6,1

        1. Оглушение (13-14 б)2

25 / 35,7

16 / 26,7

5 / 11,1

-

46 / 20,1

Сопор-кома (8-12 б)2

-

2 / 3,3

2 / 4,4

-

4 / 1,7

        1. Оценка по EDSS

4,2±0,5*

6,4±0,6

7,1±0,9

6,0±0,9

5,9±0,7

1 - нарушения чувствительности поверхностной или глубокой, 

2  - оценка по шкале Глазго в баллах

*- достоверные различия между 1 и 2 группой, р<0,05

**- достоверные различия между 2 и 3 группой, р<0,05

¤ - достоверные различия между 3 и 4 группами, р<0,05

- достоверные различия между 2 и 4 группами, р<0,05

Однако наблюдались различия в развитии очаговых неврологических симптомов. Так, у детей 1 группы превалировали мозжечковые нарушения (84,3%) и пирамидные расстройства (55,7%), имеющие чаще  рефлекторных характер, а  парезы наблюдались только у 11,4% пациентов. У 35,7% детей наблюдалось нарушение сознания до уровня оглушения, а оценка по шкале EDSS в разгар болезни в среднем составила 4,2±0,5 балла. При остром течении ЛЭ с наличием очагов на МРТ (2 группа) неврологическая симптоматика была более тяжелой  по сравнению с пациентами 1 группы, а оценка по шкале  EDSS  составила 6,4±0,6 баллов (р<0,05). Достоверно чаще развивались парезы и нарушения функции черепных нервов.  Период обратного развития  симптомов был продолжительнее (2,1±0,6 и 4,5±1,1 месяца, р<0,01), что свидетельствовало, что более выраженные структурные нарушения, требуют больше времени для репарации. При остром течении ЛЭ у пациентов обеих групп наиболее часто встречалось изолированное поражение структур головного мозга, редко  вовлекался и спинной мозг с развитием энцефаломиелита (ЭМ) (табл. 2).

Затяжное течение ЛЭ характеризовалось более продолжительным периодом нарастания симптомов длительностью от 2 недель до 4 месяцев (в среднем 3,2±0,4 месяца) и периодом регресса от 6 до 12 месяцев (в среднем 7,6 ±1,4 месяцев). У 86,7% детей нарастание симптомов характеризовалось мультифазностью  и  развитием повторных обострений, возникающих через 2 недели - 4 месяца (в среднем через 1,5±0,2 месяца) после первого эпизода болезни. При затяжном течении во всех случаях определялись очаговые изменения в белом веществе головного мозга при МРТ. Как правило, повторные обострения характеризовались более выраженными неврологическими нарушениями по сравнению с первым  эпизодом, а оценка по шкале EDSS составила 7,1±0,9 балла.  Почти в  случаев отсутствовали общеинфекционные и общемозговые симптомы. Для затяжного течения было характерно более частое поражение спинного мозга (56,6%) по сравнению с пациентами 1 и 2 групп (табл.2).

Таблица 2.

Частота вовлечения  различных структур нервной системы при лейкоэнцефалитах у детей, n=229 (абс. ч. / %)

        1. Характер течения /

Cиндромы

        1. Острое
        2. (без очагов)
        3. 1 гр., n=70
        1. Острое

(с очагами)

        1. 2 гр.,n=60
        1. Затяжное
        2. течение
        3. 3 гр.,n=45
        1. Хроническое течение
        2. 4 гр., n=54
        1. ВСЕГО

энцефалит

65 / 92,9

        1. 48 / 80*
        1. 20 / 44,4¤
        1. 4 / 7,4
        1. 137 / 59,8

энцефаломиелит

5 / 7,1

        1. 11 / 18,3
        1. 15 / 33,3

15 / 27,7

        1. 46 / 20,1

оптикоэнцефалит

        1. -
        1. -

6 / 13,3

        1. 5 / 9,3
        1. 11 / 4,8

ОЭМ1

-

        1. -
        1. 1 / 2,2¤
        1. 28 / 51,9
        1. 29 / 12,7
        1. ЭМПР2
        1. -
        1. 1 / 1,7
        1. 3 / 6,6
        1. 2 / 3,6
        1. 6 / 2,6

1 – оптикоэнцефаломиелит; 2 - энцефаломиелополирадикулоневрит

*-  достоверные различия между  2 и 3 группами, p<0,05

¤ - достоверные различия между 3 и 4 группами, p<0,05

- достоверные различия между 2 и 4 группами, p<0,05

При хроническом течении ЛЭ продолжительность нарастания неврологической симптоматики была более 6 месяцев, а в среднем - 9,2±1,5 месяцев. На момент госпитализации в клинику института длительность заболевания у 11,1% больных  составила от 1 до 6 месяцев,  у 25,9 % -  от 6 месяцев до 1 года, а в 35,2% случаев  - более 1 года. У 27,8% пациентов продолжительность болезни по анамнезу установить не представлялось возможным, но данные МРТ свидетельствовали о более длительном  течении заболевания, чем это можно было выяснить при сборе анамнеза. У всех больных с хроническим течением наблюдалось мультифазное течение заболевания с развитием обострений. В 90,7% случаев пациенты в дебюте заболевания имели «стертую» клиническую картину с кратковременностью первых симптомов в виде нечеткости изображения, расстройств чувствительности и координации. В 37,1% случаев «провокаторами» манифестации заболевания  были различные стрессовые ситуации. Оценка по шкале EDSS на момент госпитализации в НИИДИ в среднем составила 6,0±0,9 балла.  Наиболее часто диагностировались оптикоэнцефаломиелит и оптикоэнцефалит, составившие 79,6% (табл. 2). Демиелинизирующий процесс распространялся не только на структуры ЦНС, но и вовлекал черепные, а особенно часто зрительные нервы.

В отличие от ЛЭ для ПАНЭ была характерна многосимптомность клинических проявлений, связанных с поражением, как белого, так  и серого вещества ЦНС.  При ПАНЭ в 68,2%  случаев наблюдалось хроническое течение  и только в  18,2% - затяжное, а  в 13,6% - острое. У 81,8% пациентов нарастание очаговой симптоматики было постепенным с развития когнитивных нару-шений, судорог и очаговых симптомов при отсутствии расстройств сознания. При остром течении ПАНЭ возникали судороги и нарушения сознания, гемипарезы и мозжечковые расстройства и диагноз был поставлен с учетом МРТ данных. У 1 больного заболевание укладывалось в клиническую картину ЛЭ Харста, а на  МРТопределялись участки геморрагического пропитывания в субкортикальных отделах лобных и теменных долей.  Особенностью ПАНЭ у детей до 2 лет было наличие врожденной инфекции ЦНС. При ПЭ преобладало острое течение в 72,5% случаев. Наиболее частыми симптомами были судороги (96,1%)  и  нарушения сознания  в 80,4% случаев (табл. 3). Наблюдалось развитие парезов и мозжечковых нарушений, а  расстройства чувствительности возникали только у7,8% детей. Анализ клинической симптоматики у пациентов с ЛЭ, ПЭ и ПАНЭ позволил выявить  большую частоту достоверных различий между ЛЭ и ПЭ (83,3%), чем между ЛЭ и ПАНЭ (33,3%).

Дети с ЛЭ имели возраст от 1 года до 17 лет. Наблюдалось увеличение случаев заболевания в возрасте от 13 до 17 лет (31,9%) и от 4 до 6 лет (27,5%) (табл. 4). Выявлены возрастные особенности ЛЭ у детей в зависимости от характера течения. Так, если среди детей с острым течением ЛЭ, преобладал возраст от 4 до 6 лет (32,9% и 41,7% соответственно), то  среди пациентов с хроническим  - от 13 до 17 лет (63%, р<0,05).  Установлены достоверные различия между средним возрастом детей с хроническим и острым течением ЛЭ.  Также наблюдались изменения в половом составе у детей с разным течением ЛЭ. Так, при остром течении  ЛЭ  девочки составили 40%, а при затяжном  и хроническом  -  67,6-71,1%.  Высокая частота  хронического течения ЛЭ среди детей старше 13 лет и преобладание девочек, подтверждало  влияние  полового созревания на течение и исходы инфекционного демиелинизирующего процесса.

Таблица 3.

Особенности клинической симптоматики при лейко-, полио- и панэнцефалитах (абс. ч./%)

Симптомы 

ЛЭ1n=54

ПЭ, n=51

ПАНЭ, n=22

Рефлекторные нарушения

32 / 59,3

5 / 9,8*

-*

Парезы

22 / 40,7

46 / 90,2*

22 / 100*

Расстройства чувствительности

54 / 100

4 / 7,8*

8 / 36,4

Мозжечковые нарушения

54 / 100

47 / 92,1

20 / 90,9

Когнитивный дефицит легкой и средней степени

16 / 29,6

10 / 19,6

7 / 31,8

Когнитивный дефицит тяжелой степени

-

8 / 15,7

15 / 68,2*

Гиперкинезы

1 / 1,9

12 / 23,5*

4 / 18,1

Акинетико-ригидный  синдром

-

7 / 13,7

6 / 27,3

Судороги

3 / 5,6

49 / 96,1

14 / 63,6*

Тазовые нарушения

15 / 27,7

3 / 5,9

6 / 27,2

Нарушение функции 2 пары ЧН

32 / 59,3

-*

2 / 9,1

Нарушение функции других ЧН

40 / 74,1

24 / 47,1*

13 / 59

Расстройство сознания

-

41 / 80,4*

5 / 22,7

1- ЛЭ с хроническим течением

*-достоверные различия между ЛЭ и ПЭ и  ЛЭ и ПАНЭ, p<0,05

- достоверные различия между ПАНЭ и ПЭ, p<0,05

В отличие от ЛЭ,  ПАНЭ чаще развивались у детей  до 3 лет (86,4%), а самой многочисленной была группа до 1года (рис. 1). У детей первого года наблюдалось с равной частотой развитие ПАНЭ и ПЭ. Данный факт свидетельствует о том, что дети младшего возраста более склонны к формированию  диффузного поражения ЦНС и/или вовлечению нейрональных структур, как правило, некротического характера. Кроме того, именно в этом возрасте наиболее часто манифестировали врожденные ЭФ, имеющие тотальное поражение структур головного мозга.  В остальных возрастных группах чаще регистрировались  ЛЭ. Однако в возрасте от 7 до 12 лет 1/3 случаев  составили ПЭ, что было связано с ролью вируса КЭ в их развитии. Средний возраст детей с ПАНЭ был меньший (1,6±0,2 лет, р<0,01) по сравнению с ПЭ (5,7±0,8 лет) и ЛЭ.

Таблица 4.

Возрастная структура лейкоэнцефалитов у детей, n=229 (абс.ч./%)

Характер течения / Возраст

1-3

года

4-6

лет

7-9

лет

10-12

лет

13-17 лет

Средний

возраст (лет)

Острое (без очагов) 1гр.

9 / 12,9

23 / 32,9

11 / 15,7

10 / 14,3

17 / 24,3

6,8±1,1*

Острое (с очагами) 2 гр.

10 / 16,7

25 / 41,7

6 / 10

10 / 16,7

9 / 15

6,1±0,9*

Затяжное , 3 гр.

11 / 24,4

7 / 15,6

10 / 22,2

4 / 8,9

13 / 28,9

8,8±1,6

Хроническое, 4 гр.

5 / 9,3

8 / 14,8

3 / 5,6

4 / 7,4

34 / 63

13,3±2,2

ВСЕГО

35 / 15,3

63 / 27,5

30 / 13,1

28 / 12,2

73 / 31,9

229/100

  *- достоверные различия с 4 группой,  р<0,05

Анализ этиологической структуры ЛЭ позволил установить в 74,2% случаев вирусную этиологию, у 10% - бактериальную, у 5,7% - вирусно-бактери-альную, а в 10% - инфекционный фактор был не выявлен (табл. 5).

Рис. 1. Частота  ЛЭ, ПАНЭ и ПЭ в различных возрастных группах

Более редкое развитие ЛЭ бактериальной этиологии по сравнению с вирусной, обусловлено меньшей инвазивностью и спектром бактериальных возбудителей, характеризующихся персистенцией в ЦНС. Были установлены различия между частотой регистрации некоторых агентов и течением ЛЭ. Также для некоторых возбудителей  было характерно более частое развитие церебральных васкулитов, характеризующихся очаговыми изменениями в белом веществе, тогда как для других – очаговые изменения в ЦНС  выявлялись редко. Так, при ЛЭ, вызванных ВВЗ, в очаговые изменения в белом веществе выявлялись только в 9,4% случаев. Достоверные различия были получены между двумя группами детей с острым течением ЛЭ по частоте  ветряночных ЭФ, доминирующих среди пациентов 1 группы. У пациентов с затяжным течением  среди этиологических факторов преобладали боррелии бургдорфери (28,9%) и был выявлен высокий процент не уточненной этиологии (28,9%).

Среди детей с хроническим течением ЛЭ в 48,1% случаев регистрировалась смешанная герпесвирусная инфекция, для которой была характерна активация нескольких хронически персистирующих вирусов этого семейства. У большинства детей с хроническим течением ЛЭ (80,7%) выявлялось сочетание вирусов ВГ-6 и ВЭБ; у 2-х детей наблюдалась активация 3 вирусов ВГ-6, ВЭБ и ЦМВ, а у 3 детей – 4-х вирусов герпеса: ВГ-6, ВЭБ, ЦМВ, ВПГ. Смешанная герпесвирусная инфекция ВЭБ и ВГ-6 типа в 83,3% случаев была причиной развития РС. Высокая частота ВГ-6 типа и ВЭБ в этиологии хронического течения ЛЭ и РС, вероятно, обусловлена их способностью инфицировать иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты), что приводит к нарушению иммунного ответа, развитию иммунопатологических процессов и длительной персистенции возбудителей. Кроме того, активация нескольких агентов создает трудности их терапии и эрадикации. В отличие от ЛЭ,  ПЭ в 45,1% случае были вызваны вирусом КЭ, а в 23,5% - ВПГ. В развитии ПАНЭ участвовала смешанная герпесвирусная, ЦМВ и реже - вирусно-бактериальная инфекции. 

Таблица 5.

Этиологическая структура при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей, n=229, (абс.ч./%)

Этиология / Характер течения

Острое

(без очагов),  1гр.n=70

Острое

(с очагами),

2 гр.n=60

Затяжное  течение,

3 гр., n=45

Хроническое течение,

4 гр., n=54

ВСЕГО

n=229

ВГ-6 типа

-

2 / 3,3

1 / 2,2

8 / 14,8

11 / 4,8

ВЭБ

-

6 / 10

6 / 13,3

7 / 13

19 / 8,3

ЦМВ

-

-

-

2 / 3,7

2 / 0,9

ВВЗ

56 / 80*

6 / 10

2 / 4,4

-

64 / 27,9

ВПГ

2 / 2,9

2 / 3,3

-

1 / 1,9

5 / 2,3

СГВИ1

-

3 / 5

1 / 2,2¤

26 / 48,1

30 / 13,1

энтеровирус

3 / 4,3

10 / 16,7

4 / 8,9

-

17 / 7,4

клещевого энцефалита

4 / 5,7

1 / 1,7

-

-

5 / 2,3

краснуха

-

1 / 1,7

1 /2 ,2

-

2 / 0,9

парвовирус В 19

-

2 / 3,3

-

-

2 / 0,9

вирус гриппа

1 / 1,4

2 / 3,3

-

-

3 / 1,3

аденовирус

1 / 1,4

1 / 1,7

-

-

2 / 0,9

вирусно-вирусная

-

3 / 5

2 / 4,4

3 / 5,6

8 / 3,4

стрептококк гр.А

-

3 / 5

-

-

3 / 1,3

боррелии бургдорфери

3 / 4,3

4 / 6,7

5 / 11,1

4 / 7,4

16 / 7

хламидии

-

-

1 / 2,2

-

2 / 0,9

микоплазмы

-

-

1 / 2,2

1 / 1,9

2 / 0,9

вирусно-бактер.

-

5 / 8,3

8 / 17,8¤

-

13 / 5,7

неуточненная

-

8 / 13,3

13 / 28,9¤

2 / 3,7

23 / 10

1СГВИ – смешанная герпесвирусная инфекция

*- достоверные различия между 1 и 2 группой, р<0,05

¤ - достоверные различия между 3 и 4 группой, р<0,05

- достоверные различия между 2 и 4 группой, р<0,05

Взаимосвязь характера течения ЛЭ от инфицирования тем или иным вирусом этого семейства можно объяснить различной тропностью  и скоростью репликации герпесвирусов, а также степенью цитопатического воздействия  на  клетки ЦНС. Так, известно, что наибольшей скоростью репликации обладают альфа-герпес вирусы, по сравнению с бета- и гамма-вирусами.  Однако среди альфа-вирусов герпеса имеются существенные различия в степени цитопатического действия на ЦНС. Так, если для ВПГ характерен выраженный цитопатический эффект, вызывающий некроз мозговой ткани, то для ВВЗ цитопатическое действие выражено существенно меньше [Исаков В. А., 2006; Покровский В. И., Лобзин Ю. В., 2007]. В связи с этим очевидно, что ВПГ у наших пациентов чаще был связан с ПЭ, нередко протекающими с некрозом коры и субкортикальных отделов, а для ВВЗ, было характерно острое течение  ЛЭ при отсутствии очаговых изменений  при МРТ. В отличие от альфа–герпес вирусов,  гамма- и бета-  вирусы  характеризуются  персистенцией, как в лимфоцитах, так и в клетках глии, в частности, в олигодендроцитах, участвующих  в синтезе миелина [Shoji H. 2002; Opsahl M. L. et al., 2005]. Все это создает условия  для развития хронического демиелинизирующего процесса, в развитии которого наиболее часто принимали участие ВГ-6 типа и ВЭБ.

Установлена зависимость клинических исходов ЛЭ от характера  течения и наличия очагов на МРТ. Выявлено, что в 1 группе детей в 94,3% случаев наблюдалось полное восстановление без дефицита (табл. 6).

Таблица 6.

Клинические исходы лейкоэнцефалитов в зависимости от характера течения, n=229, (абс.ч./%)

Исходы / Характер течения

Острое

(без очагов)

1 гр. n=70

Острое

(с очагами)

2 гр. n=60

Затяжное

течение

3 гр., n=45

Хроническое

течение

4 гр., n=54

Выздоровление без дефицита

66 / 94,3*

33 / 55**

3 / 6,7

3 / 5,5

Легкий дефицит (EDSS до 2,5 б)

4 / 5,7*

25 / 41,7

38 / 84,4

20 / 37

Средний  (EDSS от 3 до 5,5  б)

-

2 / 3,3

3 / 6,7

5 / 9,3

Тяжелый (EDSS 6,0 и более б)

-

-

1 / 2,2

2 / 3,7

Когнитивный дефицит1

-

-

3 / 6,7

15 / 27,8

Рассеянный склероз        

-

-

-

24 / 44,4 ¤

1 - когнитивный дефицит легкий или средней степени тяжести

*- достоверные различия между 1 и 2 группами, p<0,05

**- достоверные различия между 2 и 3 группами, p<0,05

¤- достоверные различия между 3 и 4 группами, p<0,05

- достоверные различия между 2 и 4  группами, p<0,05

У пациентов 2 группы  восстановление отмечалось  в 55% случаев. У детей с затяжным течением в 84,4% случаев наблюдалось развитие легкого дефицита от 1 до 2,5 баллов по шкале EDSS. Тяжелый дефицит наблюдался в 2,2% случаев при локализации очагов в области моста. Установлено, что длительность регресса  симптомов корелирует со степенью демиелинизации в очагах (r=0,62). При хроническом течении ЛЭ, несмотря на значительно большую длительность заболевания, в исходе в большинстве случаев также преобладал неврологический дефицит до 2,5 баллов (42,6%). Выздоровление наблюдалось только в 5,5% случаев и характеризовалось, как отсутствием обострений, так и исчезновением очагов на МРТ, а прогрессирование болезни  и  трансформация в РС -  у 44,4% детей. В остальных случаях отмечалась клинико-лучевая  ремиссия  длительностью от 1-9 лет (в среднем 4,8±1,6 лет).  При ПЭ было характерно развитие эпилепсии в исходе заболевания в 50%, а также неврологического дефицита средней или тяжелой степени. При ПАНЭ у 77,3% детей выявлялись когнитивные нарушения различной степени тяжести.

Таким образом, клиническая картина и характер течения ЛЭ у детей зависят от этиологии и возраста, и имеют особенности по сравнению с ПАНЭ и ПЭ.  К наиболее  неблагоприятным исходам хронического течения ЛЭ относится РС, связанный со смешанной герпесвирусной этиологией (ВЭБ и ВГ-6 типа) в 83,3% случаев и развивающийся в основном у детей старше 13 лет.

Морфоструктурная характеристика лейкоэнцефалитов. МР картина при ЛЭ характеризовалась наличием очагов, имеющих преимущественную локализацию в белом веществе ЦНС различного диаметра и количества в 69,4% случаев. Наиболее часто встречались многоочаговые (или диссеминированные)  ЛЭ с наличием 2 и более очагов (86,2%), реже отмечалось диффузное (5 %) и одноочаговое (8,8%) поражение белого вещества. Размеры очагов колебались от 3 мм до 5 см, но в 89,3% не превышали 2 см. Выявлены особенности лучевой картины ЛЭ при различном течении (табл.7).

Таблица 7.

Частота лучевых паттернов при различном характере течения

лейкоэнцефалитов у детей (абс ч. / %)

Лучевые паттерны /

Характер течения

Острое,

n=60

Затяжное,

n=45

Хроническое,

n=54

P1

P2

Р3

Локализация очагов

Мозолистое тело

1 / 1,7

21 / 46,7

49 / 90,7

<0,02

<0,05

<0,01

Базальные ганглии

23 / 38,3

2 / 4,4

4 / 7,4

<0,05

>0,05

<0,05

Серое вещество коры

5 / 8,3

2 / 4,4

2 / 3,7

>0,05

>0,05

>0,05

Субкортикальные отделы

25 / 41,7

17 / 37,8

20 / 37

>0,05

>0,05

>0,05

Перивентрикулярно

15 / 25

20 / 44,4

45 / 83,3

>0,05

>0,05

<0,05

Ствол и мозжечок

12 / 20

30 / 66,7

46 / 85,2

>0,05

>0,05

<0,05

Спинной мозг

6 / 10

20 / 44,4

40 / 74,1

<0,05

<0,05

<0,02

  Количество очагов

1 очаг

11 / 18,3

2 / 4,4

1 / 1,9

>0,05

>0,05

>0,05

до 5 очагов

36 / 60

8 / 17,8

4 / 7,4

<0,05

>0,05

<0,05

от 6 до 9 очагов

6 / 10

31 / 68,9

5 / 9,3

<0,05

<0,02

>0,05

10 и более очагов

4 / 6,7

3 / 6,7

40 / 74,1

>0,05

<0,02

<0,05

Диффузное поражение

3 / 5

1 / 2,2

4 /  7,4

>0,05

>0,05

>0,05

Наличие других МР - признаков

Признаки масс эффекта

40  / 75

14 / 31,1

2 / 3,7

<0,05

<0,05

<0,05

Очаги  на Т1-ВИ

16 / 26,7

40 / 88,9

49 / 90,7

<0,05

>0,05

<0,05

Накопление контраста

9 / 50

28 / 62,2

35 / 64,8

<0,05

>0,05

<0,05

Атрофия и/или  глиоз

-

20 / 44,4

50 / 93,6

<0,02

<0,05

<0,01

Симметричность очагов

3 / 5

2 / 4,4

-

  >0,05

>0,05

>0,05

Очаги  только на  DWI-ИП

7 / 11,7

-

-

>0,05

  >0,05

  >0,05

Р1 -  различия между острым и затяжным течением

Р2 -  различия между затяжным и хроническим течением

Р3 -  различия между острым и хроническим течением

Так, при остром течении ЛЭ в 78,3% случаев наблюдалось небольшое количество очагов (до 5), а у 18,3% детей - только 1 очаг, из них в 63,6% случаев  одиночный очаг определялись только при DWI-ИП и не выявлялся на FLAIR-ИП, что было связано с большей чувствительностью  этой программы в диагностике инфекционных поражений белого вещества. Среднее количество очагов в группе составило 3,8±1,5. Очаги локализовались чаще в субкортикальных отделах (41,7%), реже перивентрикулярно и инфратенториально, а в 46,7% случаях также выявлялись в базальных ганглиях и коре. Отличительной особенностью острого течения было редкое расположение очагов в мозолистом теле (р<0,02 и р<0,01, соответственно с затяжным и хроническим течением). Накопление контраста в очагах наблюдалось только в 1/2 случаев,  а наличие очагов на Т1-ВИ в 26,7% случаев (р<0,05 с затяжным и хроническим течением). Явления масс-эффекта наблюдались у 75% детей, что было обусловлено преобладанием воспалительно-отечного компонента на фоне «негрубого» нарушения ГЭБ.

При затяжном течении было характерно многоочаговое поражение белого вещества, но количество очагов в большинстве случаев не превышало 9 (в среднем количество очагов составило 6,5±1,4), только в 6,7% случаев определялось более 10 очагов, а у 1 пациента – диффузное поражение белого вещества. Часто воспалительный процесс локализовался инфратенториально (66,7%): в ножках и полушариях мозжечка, в области моста и продолговатого мозга и  перивентрикулярно в 44,4% случаев. В 46,7% случаев выявлялись очаги в мозолистом теле. Достоверно чаще по сравнению с острым течением  наблюдались очаги в области спинного мозга (44,4% против 10%, р<0,05). У большинства детей (89,5%) очаги локализовались только в белом веществе, редко (8,8%) одновременно и в сером веществе ЦНС. У 88,9% детей выявлялись изменения при Т1-ВИ, что свидетельствовало о большей выраженности поражения белого вещества ЦНС, а масс-эффект отмечался в 31,3% случаев. Достоверно чаще по сравнению с острым течением выявлялась атрофии (44,4%). Хроническое течение характеризовалось появлением на МРТ многогоочагового поражения белого вещества одного или обоих полушарий, а также вовлечением спинного мозга  в 74,4% случаев. Среднее количество очагов составило 15,6 ±4,2, а количество более 10 очагов отмечалось у 74,1% пациентов. Очаговые изменения, как и при затяжном течении, имели преимущественно инфратенториальную и перивентрикулярную локализацию. В 90,7% случаев наблюдалась локализация очагов в области мозолистого тела. У большинства пациентов выявлялись очаги  на Т1-ВИ. Атрофические изменения в виде расширения ликворных пространств и участки глиоза определялись у 93,6% пациентов уже при первичном лучевом обследовании. Накопление контраста в части очагов определялось в 64,8% случаев. Установлены корреляции между частотой неврологического дефицита в исходе ЛЭ  и локализацией очагов в стволе и ножках мозжечка (r=0,59).

Выявлены особенности локализации очагов в ЦНС при ПАНЭ и ПЭ. Так, для ПАНЭ было характерно во всех случаях диффузное поражения структур головного мозга, как правило, с поражением обоих полушарий, и только в 4,5% случаев с  поражением одного полушария. У 9,1% детей наблюдалось одновременное вовлечение спинного мозга. В 4,5% случаев отмечалось наличие участков  геморрагического пропитывания. У 36,4% детей с врожденными ПАНЭ  параллельно выявлялись пороки мозга: гипогенезией и/или агенезией мозо-листого тела, гипоплазией мозжечка и/или полимикрогирия. ПАНЭ харак-теризовались  симметричностью очаговых изменений в 81,8% случаев, а также редкостью накопления контраста (18,2%). При ПЭ очаги локализовались  в 62,7% в подкорковых структурах: таламусах (62,7%),  реже – в хвостатом ядре и скорлупе (49%), а также в коре и субкортикальных структурах (37,3%). У 9,8% причиной развития очагов  было развитие окклюзии артерий на фоне инфекционного процесса чаще среднемозговых, в том числе в 3,9% с развитием синдрома мойя-мойя.

Отличительные особенности имела динамика очаговых изменений при ЛЭ, ПЭ и ПАНЭ. Прогрессирование симптоматики при ЛЭ и ПАНЭ коррелировало с появлением «новых» и/или увеличением «старых» очагов в белом веществе, тогда как при ПЭ - сопровождалось регрессом очаговых изменений острого периода и нарастанием атрофического  процесса (r=0,85).  Установлено, что для  выявления «активности» патологического процесса в белом веществе ЦНС можно использовать не только введение контраста, но и DWI-импульсную последовательность с расчетом измеряемого коэффициента диффузии (ИКД). Наличие ИКД в очагах от 0,7 до 0,910 -3 подтверждало сохраняющееся воспаление и демиелинизацию, а при ИКД от 0,9510 -3 и более - формирование глиоза. ИКД менее 0,610 -3  свидетельствовал о цитотоксическом отеке. При проведении МР-трактографии  выявило  наиболее выраженное «обеднение» большинства трактов головного мозга у всех обследованных пациентов с ПЭ и ПАНЭ, а также в 50% у детей с хроническим течением ЛЭ. При МР - спектроскопии у пациентов с острым течением ЛЭ на МРТ отмечалось повышение пиков Сho  во всех случаях наличия очагов на МРТ, а также в случаев при их отсутствии.  При затяжном течении у всех обследованных наблюдалось повышение пиков  Cho, Cr и myo-inositola, отражающие процесс демиелинизации, а при хроническом течении – как повышение пиков  Cho, Cr и myo-inositola, так и снижение пика NАА и отношения NAA /Cr и NAA/Cr в половине случаев, что отражало как демиелинизацию, так и дегенерацию с развитием аксоно- и нейронопатии. Проведение ПЭТ у детей позволило выявить снижение метаболизма глюкозы у пациентов с ПАНЭ, коррелирующие с выраженностью когнитивных расстройств, а при ПЭ с двигательным дефицитом.  При допплерографии и/или дуплексном сканировании сосудов головного мозга у детей с острым течением ЛЭ выявлено снижение показателей линейной скорости кровотока и асимметрия показателей преимущественно в среднемозговых и передне-мозговых артериях у детей с очаговыми изменениями на МРТ в 91,7% случаев. При затяжном и хроническом течении ЛЭ превалировали признаки венозной дисциркуляции в виде нарушения скоростей в 59% случаев, снижения церебраваскулярного резерва на вазадилятацию, а также наличие ретроградного кровотока в глазных венах в 35,3%. Выявлены особенности изменений ВП при различном течении ЛЭ. Установлено, что наиболее часто изменения ВП отмечались при исследовании ССВП при стимуляции n. tibialis. Однако характер этих изменений имел особенности у детей с различным характером течения ЛЭ (табл. 8).

Так, при остром течении вне зависимости от наличия очагов на МРТ, в 70% и 61,1% наблюдалось повышение амплитуд коркового ответа Р37, тогда как снижение амплитуд регистрировалось достоверно реже (25-33,3% соответственно), что свидетельствовал о «раздражении» нейронов коры на фоне отёка и воспаления белого вещества. При затяжном течении ЛЭ достоверно чаще отмечалось увеличение показателей межпиковых интервалов N22-P37 CСВП n. tibialis (в 84,8 и 44,4% случаев соответственно, р<0,05), что было обусловлено значительно более частым развитием  нарушений проведения по центральным путям афферентации по сравнению с острым течением, и отсутствовала регистрация повышения амплитуд корковых ответов. Также чаще определялось замедление проведения по спинному мозгу, что проявлялось в увеличении межпикового интервала N22-N30. Наблюдалась большая частота вовлечения стволовых структур, что проявлялось в увеличении изменения межпикового интервала I-V при исследовании АСВП  с 35,4% до 60,6%.

Таблица 8.

Частота нарушений показателей вызванных потенциалов мозга разных модальностей при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей (абс.ч. / %)

 

Показатели  /  Характер течения

Острое

(без очагов)

1 гр., n=40

Острое

(с очагами)

2 гр., n=36

Затяжное

течение

3 гр., n=33

Хроническое

течение

4 гр., n=46

ССВП n. tibialis

Увеличение  межпикового интервала N22-P37, мс

12 / 27,5*

16 / 44,4**

28 / 84,8

41 / 89,1

Увеличение межпикового интервала N22-N30, мс

5 / 12,5*

13 / 36,1

19 / 57,6

40 / 86,9

Снижение амплитуды коркового ответа Р37, мкВ

10 / 25

12 / 33,3

12 / 36,4¤

43 / 93,5

Повышение амплитуды коркового ответа Р37, мкВ

28 / 70*

22 / 61,1**

_

-

ССВП n. medianus

Увеличение межпикового интервала N13-N20, мс

10 / 25

9 / 25

17 / 51,5

38 / 82,6

Снижение амплитуды коркового ответа N20, мкВ

7 / 17,7

10 / 27,7

13 / 39,4¤

42 / 91,3

Повышение амплитуды коркового ответа N20, мкВ

8 /20

12 / 33,3

-

-

АСВП

Увеличение межпикового интервала I-V, мс

15 / 37,5

12 / 33,3

20 / 60,6

37 / 80,4

Снижение амплитуды III пика, мкВ

15 / 37,5

11 / 30,5

11  33,3

25 / 54,3

Снижение амплитуды V пика, мкВ

12 / 30

13 / 36,1

12 / 36,4

39 / 84,8

ЗВП

Увеличение латентности Р100,мс

-

1 / 2,7

7 / 21,2¤

33 / 71,7

Снижение амплитуды Р100,

мкВ

-

-

3 / 9,1

33 / 71,7

КВП

Увеличение латентности Р300, мс

6 / 15

3 / 8,3

12 / 36,4

24 / 52,2

Снижение амплитуды N2-P3,

мкВ

3 / 7,5*

4 / 11,1

21 / 63,6

34 / 73,9

* - достоверные различия между 1 и 3 группой, р<0,05

** -достоверные различия между 2 и 3 группой, р<0,05

¤- достоверные различия между  3  и 4 группой, р<0,05

При хроническом течении ЛЭ выявлена высокая частота снижения показателя амплитуды коркового потенциала P37 при исследовании ССВП n. tibialis и  потенциала N20  при исследовании CCВП n. medianus, в 93,5% и 91,3% случаев. Достоверные отличия получены  не только по сравнению с острым, но и с затяжным течением ЛЭ. Достаточно часто регистрировалось и увеличение  времени центрального проведения (ВЦП), как по головному мозгу в виде  увеличение  межпикового интервала N22-P37 и интервала N13-N20, так и по спинному мозгу, что проявлялось в увеличении частоты изменения интервала N22-N30 до 86,9% случаев. Выявленные изменения  свидетельствовали о высокой  частоте вовлечения в демиелинизирующий процесс проводников головного и спинного мозга при хроническом течении ЛЭ. Достоверно чаще, чем среди пациентов с острым и затяжным течением регистрировались изменения и АСВП в виде  снижения амплитуд V пика, над изменениями других показателей и было связано с нарушением активности нейронов на мезенцефальном уровне. В 71,7% случаев выявлялись изменения со стороны зрительных нервов, которые у 60,6% детей имели двусторонний характер, характеризующиеся асимметрией показателей с преобладанием изменений с одной стороны. Выраженность и частота изменений ЗВП отличало пациентов с хроническим течением от затяжного, где данные изменения определялись не только реже, но и были менее выражены. В целом надо отметить, что у детей с хроническим течением ЛЭ наблюдалось значительно более частые  изменения со стороны ВП, характеризующиеся преобладанием амплитудных изменений над изменениями скоростей и свидетельствовали как о демиелинизирующих, так и об аксональных нарушениях. Количественная оценка показателей ВП позволила установить, что при различном характере течения ЛЭ отмечается разная степень изменений показателей, характеризующих ВЦП. Установлено более значимое увеличения межпикового интервала N22-N30 ССВП n. tibialis при хроническом течении ЛЭ (10,67±4,04 мс) по сравнению с затяжным (9,07±2,72 мс) и острым течением (7,52±1,3 мс) (р<0,01, между острым и хроническим течением).Выявлено, что одним из показателей, коррелирующим с течением ЛЭ, является амплитуда коркового потенциала ССВП. Степень снижения амплитуды Р37 достоверно преобладала при хроническом течении  ЛЭ (1,6±0,52 мкВ) по сравнению с затяжным (2,0±0,65 мкВ) и острым (2,5±0,92 мкВ). При оценке динамики изменений ВП было выявлено, что от характера течения ЛЭ достоверно зависит динамика восстановления показателей АСВП и ССВП (r=0,43 и 0,59 соответственно, при p<0,001). Так при затяжном и хроническом течении ЛЭ через 1 месяц отмечалось отсутствие достоверной динамики показателей ВП, тогда как при остром течении - нормализация показателя межпикового интервала I-V АСВП и амплитуды коркового потенциала Р37 ССВП n. tibialis в 50-55% случаев. При остром течении (1 группа) наблюдалось восстановление показателей ВП у 87,5% детей через 2 года, а во 2 группе процессы репарации продолжались в течение 3 лет, завершаясь восстановлением показателей в cлучаев. При затяжном –  длительность  восстановления составила 4-5 лет, а  отклонение параметров ВП в исходе в 87,8% случаев. При хроническом течении через 5 лет у 60,8% детей  отмечалась положительная динамика в показателях ВП.

При исследовании ВП у пациентов с ПАНЭ имело место выраженное снижение амплитуд корковых потенциалов ССВП n. tibialis (0,15±0,1 мкВ) на фоне высокой частоты нарушений проведения по проводникам ЦНС, что свидетельствовало как о значительной распространенности процесса в структурах ЦНС, так и о большей выраженности этих нарушений по сравнению с ЛЭ. При ПЭ в 84,4-88,9% отмечалось патологическое снижение амплитуд корковых потенциалов N20 и Р37 ССВП n. medianus и n. tibialis (в среднем 1,6±1,1 мкВ и 1,21±0,84 мкВ), на фоне нарушений проведения по проводникам головного и спинного мозга и характеризовались преобладанием амплитудных нарушений над изменением проведения.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об особенностях морфоструктурных изменений при различном характере течения ЛЭ у детей, полученные при проведении лучевых и нейрофизиологических методов обследования. Выявлено, что  при  остром течении ЛЭ наблюдается  преимущественно воспалительное поражение белого вещества ЦНС с изолированным поражением структур головного мозга у большинства детей, при затяжном - демиелинизация с поражением  как головного, так и спинного мозга,  а при хроническом  -  сочетанием процессов демиелинизации, аксональной  дегенерации и нейрональной дисфункции при вовлечении различных структур ЦНС и черепных нервов.  Характер морфоструктурных изменений определяет длительность восстановления, частоту остаточных изменений и исходы заболевания.

В связи с тем, что большая часть заболеваний с поражением белого вещества по МКБ-X (1995) представлена в классе VI «Болезни нервной системы» и относится к разделам G04.0-04.9 «Воспалительные болезни нервной системы» и G35-37 «Демиелинизирующие заболевания ЦНС» за  исключением:  лейко-энцефалита  Ван-Богарта, подострого склерозирующего панэнцефалита, вызванных вирусами кори и краснухи, а также  многоочаговой лейкоэнцефалопатии  в классе I «Некоторые инфекционные и паразитарные болезни» и разделе А81.1 «Медленные вирусные инфекции ЦНС», была разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных характеристиках.

Рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей

По этиологии: вирусные (ВЭБ, ВГ-6, ВВЗ, ЦМВ, ВПГ, энтеровирусы, вирусы краснухи, кори, гриппа, аденовирусы, вирус КЭ, парвовирус В19),  бактериальные (боррелии бургдорфери, хламидии, микоплазмы, стрептококки группы А), смешанные.

По характеру течения: острое, затяжное, хроническое.

По количеству очагов: одноочаговые, диффузные, диссеминированные.

При распространенности: энцефаломиелиты, энцефаломиелополирадикулоневриты, оптикоэнцефалиты, оптикоэнцефаломиелиты.

По характеру поражения: воспалительный,  демиелинизирующий,  аксональный, склерозирующий.

По морфологии:  геморрагический, ишемический, с церебральным васкулитом, без церебрального васкулита.

По тяжести: тяжелые, крайне-тяжелые.

Осложнения: отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, судорожный синдром.

Исходы: выздоровление без неврологического дефицита; с дефицитом; развитие рассеянного склероза; хронизация.

Патогенетические механизмы развития лейкоэнцефалитов. Анализ ряда иммунологических показателей у детей с разным течением ЛЭ выявил существенные особенности иммунного ответа при разном течении ЛЭ. Иммунный статус больных с острым течением характеризовался нормальным сывороточным содержанием ФНО- и ИЛ-4, наряду с повышенным (~в 20 раз относительно «нормы») уровнем ИФН-, а также высокой его продукцией in vitro, спонтанной и индуцированной. Сывороточные концентрации ИЛ-10 значительно нарастали в периоде выздоровления (табл.9).

Таблица 9.

Динамика параметров цитокинового ответа у детей с лейкоэнцефалитами в сыворотке крови M±m (пг/мл)

Характер

течения /

Цитокины

Острое течение

Затяжное течение

  Хроническое течение

  Норма,

n=14

1 иссл

n=20

2 иссл

n=18

1 иссл

n=12

2 иссл

n=10

1 иссл

n=16

2А иссл

n=8

2Б иссл

n=8

ФНО-

в сыворотке

18,9±

9,8

21,3±

8,6

97,1±

15,9*¤

34,2±

12,4

83,5

±12,8*¤

39,9

±12,4

89

±38,1*

26±5

1ФНО-  ИП

689

±56

569

±105

912±

69

230±

89¤

533

±89

415

±120

512

±56

500-1500

2ФНО- СП

33,6

±10,6

6,1

±2,2

89,1±

24¤

12,3±

7,9

88,6

±12,9¤

50,6±

18,1¤

129±

79,5

0-50

ИФН-

в сыворотке

455,6±89,1*

45,6

±17,2

52,9±

9,8¤

44,3±

11,2

8,9±

3,4¤

22±

7,5

19,4

±12,6

26±8

1ИФН- ИП

3540

±450

980

±405

998,1±234¤

1234±

345

450,9±

109¤

912

±123

860,8

±109

1000-5000

2ИФН- СП

678±

130

77,3±

10,8

102±

24,9¤

34,9

±8,5¤

67,9

±12,5¤

35±

8,6¤

72,8

±14,9

0-50

ИЛ-4 в

сыворотке

39,4

±11,6

28,9±

2,1

209,2

±12,4*¤

72,9±

6,9¤

68,4

±22,2

19,3±

6,9¤

74,2

±14,7

51±7

1ИЛ-4 ИП

230±

45

198,3±

22,9

769

±129¤

290±

65,3

112±

24,5

89±

3,6¤

109,6

34,2

100-400

2ИЛ-4 СП

60,4±

3,7

26,2±

12,9

107,8

±9,8¤

58,9±

23,9¤

77,9

±21,5

22±

6,4

102,9±24,5

0-50

ИЛ-10 в

сыворотке

22,8±

8,3*

102,4±

10,5*

11,2

±5,6

62,9±

10,4*

7,9±

4,5

22,9

±8,9¤

6,9±

2,9

5±3

1ИЛ-10 ИП

202

±65

234±

94,9

78,2

±12¤

112±

45,9¤

32,2±

9,8¤

67±

12,6¤

67,9±

20,4

100-400

2ИЛ-10 СП

71,2

±9,9

25,9±

10,4

6,7

±2,8¤

60,3±

3,9 ¤

9,5

±2,3¤

18±

7,5

10,8±

6,3

30-50

1- индуцированная продукция, 2- спонтанная продукция

*- достоверные различия с нормой, р<0,05

- достоверные различия с 1 исследованием, р<0,05 

¤- достоверные различия с острым течением, р<0,05

Цитокиновый статус пациентов с затяжным течением ЛЭ характеризовался повышением продукции ФНО- и ИЛ-4 in vivo и in vitro и снижением спонтанной секреции ИЛ-10 в культуре. Ответ главного медиатора Th1 - ИФН- был редуцирован по всем трем показателям. Ответ системы цитокинов при хроническом течении ЛЭ отличался высоким уровнем продукции ФНО- in vivo и in vitro при дефиците синтеза ИФН- и слабом увеличении продукции ИЛ-4. Отличительной особенностью этой группы является супрессия синтеза in vitro антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Особенности локального ответа цитокинов в ЦСЖ совпадали  с изменениями системного ответа (табл. 10). При остром течении ЛЭ в ЦСЖ пациентов регистрировалось нормальное содержание ФНО- при слегка повышенном уровне ИЛ-10, высокие концентрации цитокина Th1 – ИФН- c резким доминированием над цитокином Th2 – ИЛ-4 (индекс ИФН-/ИЛ-4 ~ 19). Затяжное течение было ассоциировано со значительным подъемом в ЦСЖ ФНО- и ИЛ-4 при умеренном содержании ИФН- (индекс ИФН-/ИЛ-4 ~ 0,7).

Хроническое течение ЛЭ сопровождается выраженным дисбалансом в содержании иммунных факторов ЦСЖ. Пациенты этой группы имели в ЦСЖ самый высокий уровень ФНО- при отсутствии антивоспалительного цитокина ИЛ-10 и дефиците ответа ИФН- (индекс ИФН-/ИЛ-4 ~0,1). Кроме того, только у пациентов этой группы было повышено содержание ЦИК в ЦСЖ, что свидетельствует об их усиленном образовании и/или нарушении элиминации клетками ЦСЖ. Оценка содержания Ig в сыворотке крови детей с ЛЭ выявило, что наиболее выраженые различия между группами наблюдались по уровню общего IgE, который теснее всего связан с балансом Th1/Th2 в иммунном ответе. У детей с острым течением ЛЭ уровень IgE при 1-м обследовании был существенно ниже «нормы», что сочетается с явным доминированием ответа Th1-типа, о чем можно судить по значительному усилению системной продукции ИФН-. В периоде регрессии симптомов происходит дальнейшее снижение концентраций IgE, возможно, связанное с усилением в этом периоде системной продукции ИЛ-1, который участвует в разрешении процесса и подавляет синтез IgE [Железникова Г.Ф., 2002].

Таблица 10.

Содержание цитокинов и ЦИК в ЦСЖ при различном характере течения лейкоэнцефалитов (пг/мл)

Цитокины

острое течение,

n=26

затяжное течение,

n=15

хроническое течение,

n=20

ФНО-

16,8±8,9

65±22,6

113±55,9

ИЛ-10

22±9,8

10,8±8,1

0,0±0,0

ИФН-

368±65,9

82±12,6

10±6,6

ИЛ-4

19,2±10,3

121±60,5

108±29,7

ЦИК (усл.ед)

35±5,5

34,5±4,2

65,3±8,5

-достоверные различия с острым течением

Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов с острым течением ЛЭ в первую неделю болезни характеризовался дополнительной мобилизацией в кровь субпопуляций Т-клеток CD3+, CD4+, а также естественных киллеров CD16+, с постепенным снижением показателей в периоде выздоровления. Соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов CD4/CD8 несколько превышал «норму». При затяжном  течении ЛЭ в остром периоде отсутствует накопление в крови NK CD16+, а уровень активированных клеток CD25+, экспрессирующих функционально полноценный рецептор к ИЛ-2 (цитокин Th1, необходимый для пролиферации Т-клеток в иммунном ответе), существенно ниже показателя при остром течении процесса. Наибольшие отличия фенотипического состава лимфоцитов крови имели место у пациентов с хроническим течением ЛЭ. При 1-м обследовании отмечена противоположная тенденция – к снижению доли CD3+, CD4+ Т-клеток, индекса CD4/CD8 и числа CD16+, с достоверным отличием показателей от их значений при остром течении  ЛЭ. Содержание CD25+ клеток при 1-м обследовании существенно ниже, чем при остром течении, а уровень CD95+ лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор сигналов к апоптозу, значительно превышает «норму» и показатели при остром или затяжном течении ЛЭ, что, вероятно, связано с нарушением нормального процесса апоптоза активированных Т-клеток. Различия иммунной защиты затрагивали также и систему комплемента, участвующую в механизмах как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа у пациентов с разным течением. Так, содержание основного компонента – С3, активация которого может происходить двумя путями – классическим (через иммунные комплексы) и альтернативным, у детей с острым течением ЛЭ существенно выше, чем с затяжным, снижаясь в периоде выздоровления (табл. 11). Сходные различия касаются и содержания активированных фрагментов С3а и С5а, известных маркеров воспалительных реакций.

Таблица 11.

Динамика содержания фракций комплемента в сыворотке крови при лейкоэнцефалитах в зависимости от характера  течения лейкоэнцефалитов (M±m)

Фракции

комплемента

С3а

нг/мл

С5а

нг/мл

С3

мг/мл

С4

мг/мл

С5

мг/мл

ЛЭ острое течение

При поступлении (n=10)

456±69

65,2±9,8

5,3±0,9

0,9±0,3

0,12±0,03

Через 3-4 недели (n=10)

152±33*

22,3±8,7*

1,4±0,8*

0,75±0,2

0,1±0,02

ЛЭ затяжное течение

При поступлении (n=10)

235±45¤

20,2±6,9¤

1,8±0,7¤

1,0±0,1

0,1±0,03

Через 3-4 недели (n=9)

455±78*

56±12,6*

3,2±1,2*

0,8±0,05

0,11±0,03

При обострении (n=4)

679±88*

70±11,8*

4,7±1,3*

1,1±0,08

0,09±0,02

Через 3-4 недели после обострения (n=4)

130±41

19±4,9

1,9±0,8

0,65±0,2

0,08±0,01

ЛЭ хроническое течение

При поступлении (n=12)

1098±195¤

100±20,9

6,8±1,5

0,79±0,08

0,13±0,02

Через 3-4 недели (n=12)

458±134*

88±15,9*

3,9±1,1*

0,6±0,05

0,14±0,03

При обострении (n-8)

1594±209

98±12,5

4,6±0,9

0,85±0,1

0,11±0,02

*-достоверные различия с 1 обследованием

¤- достоверные различия с острым течением 

Хроническое течение сопряжено с наибольшим подъемом всех трех показателей (С3, С3а и С5а). По-видимому, это связано с выраженной активацией клеток, участвующих в воспалении, и прежде всего макрофагов, которые способны сами синтезировать компоненты комплемента под влиянием воспалительных стимулов [Фрейдлин  И.С., 2000]. Содержание С3, С3а и С5а существенно снижается в периоде ремиссии, что подтверждает участие этих факторов в патогенезе неврологических симптомов при ЛЭ. Сравнение показателей содержания ОБМ в ЦСЖ у пациентов с разным течением ЛЭ показало, что наиболее интенсивный процесс разрушения ОБМ в ЦСЖ происходит у пациентов с хроническим течением ЛЭ (табл. 12). 

Таблица 12.

Содержание ОБМ в ЦСЖ, антитела к ОБМ  и пролиферативная активность лимфоцитов у детей  при различном течении лейкоэнцефалитов (M±m)

Показатели /

Характер течение

ОБМ в ЦСЖ

нг/мл

IgM

к ОБМ (у.е)

IgG

к ОБМ (у.е.)

ИПА1 к ОБМ

(2,5 мг/мл)

%

ИПА2 к ОБМ

(15 мг/мл)

%

Острое , n=38

0,55±0,1

1,5±0,2

1,5±0,1

0,9±0,1

0,7±0,1

Затяжное, n=29

3,6±0,6*¤

1,6±0,2

2,0±0,2

1,5±0,2

1,5±0,2

Хроническое, n=35

7,4±1,2*¤

2,3±0,3*

2,4±0,3*¤

3,0±0,4*¤

3,1±0,3*¤

Норма

0,23±0,1

1,0±0,1

1,0±0,1

1,0±0,1

1,1±0,1

Примечания: «норма» - содержание ОБМ в ЦСЖ  у больных серозным менингитом.

ИПА1 – индекс пролиферативной активности лимфоцитов к ОБМ в конц-ции 2,5 мг/мл

ИПА2  -  индекс пролиферативной активности  лимфоцитов к ОБМ в конц-ции  15 мг/мл

*-достоверные различия с нормой

¤- достоверные различия с острым течением 

Выраженный гуморальный и клеточный ответ на ОБМ  развивался только при хроническом течении болезни. Очевидно, этому способствует длительное воздействие на иммунную систему свободного ОБМ в высокой дозе при нарушении механизмов негативной регуляции, о котором свидетельствует подавление спонтанного и индуцированного синтеза ИЛ-10 клетками-продуцентами (вспомогательные клетки, регуляторные Т-лимфоциты). Основными клетками-продуцентами ИЛ-10 являются регуляторные Т-лимфоциты, важная роль которых состоит в предотвращении активации ауторегуляторных Т-клеток [Железникова Г.Ф., 2011]. Минимальное  повышение ОБМ в ЦСЖ  наблюдалось у пациентов с острым течением, что свидетельствует о незначительных процессах демиелинизации при остром течении ЛЭ. Вероятно, этот факт также определяет их более благоприятный и быстрый исход после разрешения отечно-воспалительного процесса в белом веществе. При затяжном течении требуется большее время для восстановления, что связано  с необходимостью ремиелинизации, а при хроническом течении – с восстановлением аксональных и нейрональных функций. В целом иммунологические исследования при ЛЭ свидетельствуют об определяющей роли дисбаланса факторов иммунной защиты в патогенезе затяжного или хронического течения ЛЭ. Наиболее эффективен в острой фазе выраженный адаптивный клеточный ответ Th1-типа, с интенсивной продукцией ИФН- и умеренным развитием гуморальных механизмов защиты. Преобладание Th2 над Th1 в остром периоде сочетается с замедленной стимуляцией системы комплемента и затяжным течением процесса. Наименее эффективный иммунный ответ с дефицитом цитокинов Th1 и Th2, а также антивоспалительного цитокина ИЛ-10 ассоциирован с хроническим течением болезни, накоплением ЦИК и свободного ОБМ в ЦСЖ и развитием аутоиммунного ответа с формированием антител и Т-клеток, специфичных к ОБМ. 

Стандартное клиническое исследование ЦСЖ выявило увеличение цитоза  при ЛЭ с разным течением, но наиболее высокие показатели наблюдались у пациентов с острым течением 74,8±0,95 клеток в 1 мкл, а наименьшие - при хроническом  - 14,4±4,3 клеток в 1 мкл (р<0,05). Повышение уровня белка в ЦСЖ наблюдалось только  у больных с острым течением (в среднем - 0,59±0,14 г/л). Исследование белково-пепидного пула ЦСЖ методом гельфильтрации на сефадексе G-50 выявило  увеличение содержания лишь НМФ при остром и затяжное течении ЛЭ  до 0,36±0,05 и  0,31±0,03 г/л по сравнению с нормой (р<0,05). Установлено повышение альбумина в сыворотке крови при хроническом течении ЛЭ, а в ЦСЖ - при остром. Альбумин является острофазным белком, который не синтезируется интратекально, в связи с чем, повышение альбуминового индекса ЦСЖ до 5,03-6,6 у больных с острым течением ЛЭ, по сравнению с контролем, а также затяжным и хроническим течением подтверждает более существенные нарушения  ГЭБ при остроте процесса (табл. 13).

Таблица 13.

Содержание альбумина и иммуноглобулина G  в сыворотке крови и ЦСЖ при различном характере течения лейкоэнцефалитов у детей, M±m

Характер течения /

Показатели

Острое

(без очагов)

1 гр., n=26

Острое

(с очагами)

2 гр., n=20

Затяжное течение

3 гр., n=30

Хроническое течение

4 гр., n=44

Контрольная группа,

n=16

Альбумин сыв- ки крови (мг/дл)

4403,3±215,9

4350±267,8

4553±175,3

4890,9±204,3

4633,3±155,8

Альбумин  ЦСЖ (мг/дл)

26,33±5,71*

22,19±3,62*¤

12,66±1,16

16,1±1,8

12,59±1,49

Альбуминовый

индекс

5,03±1,06

6,6±1,3*¤

2,86±0,27

3,37±0,43

2,71±0,33

IgG cыв-ки

крови (мг/дл)

1409,5±128,4

1106,2±116,8

1081,5±95,6

1040,7±109

1076,5±101,5

IgG

ЦСЖ (мг/дл)

5,76±0,85*

5,51±0,7*

5,9±0,43*

7,1±1,3*

2,01±0,43

IgG

индекс

5,22±0,72*

5,36±0,9*

5,6±0,61*

5,29±0,8*

1,61±0,37

ИИС1

1,24±0,18

1,33±0,49

1,5±0,21

3,47±0,5*

0,64±0,16

1  индекс интратекального синтеза

*- достоверные различия с контролем, р<0,05

- достоверные различия  между 2 и 4 группами, р<0,05

¤ - достоверные различия между 2 и 3 группами, р<0,05

- достоверные различия между 3 и 4 группами, р<0,05

Иммуноглобулиновый  индекс ЦСЖ был выше контроля у больных с разным течением ЛЭ, что вероятно, было обусловлено, как  результатом синтеза Ig интратекально, так и следствием нарушения проницаемости ГЭБ. Достоверные различия в группах были получены при расчете индекса интратекального синтеза (ИИС)  IgG, который был в 3,9 раза выше контроля  у детей с хроническим течением ЛЭ,  а его максимальные показатели составили - 9,6-10,7. Выявлены  достоверные различия ИИС у пациентов с хроническим течением по сравнению с острым и затяжным. Высокие показатели  ИИС у детей с хроническим течением ЛЭ позволяют предположить, что он является маркером хронизации, а гиперпродукция IgG  в ЦСЖ имеет значение в развитии хронической демиелинизации и дегенерации.

Сравнение характеристик свободно-радикального окисления (СРО) лимфоцитов и плазмы крови и ЦСЖ  у больных с ЛЭ выявило синхронность изменений интенсивности (r=0,78) по данным  хемилюминисценции (ХЛ),  что было обусловлено общим состоянием процессов СРО в органах и тканях. При оценке интенсивности СРО при первичном обследовании пациентов было установлено, что у детей с острым течением в 66,7% случаев наблюдалось повышение интенсивности СРО, а у 33,3% детей - показатели СРО достоверно не отличались от нормы. При этом частота выявления повышенного СРО среди пациентов с острым течением в зависимости от изменений на МРТ достоверно не различалась. У детей с затяжным течением также в большинстве случаев (60%) наблюдались  повышенные показатели СРО.  В отличие от пациентов с острым и затяжным течением у больных с хроническим течением в 57,2%  наблюдались нормальные или сниженные показатели СРО. Анализ показателей СРО в динамике у пациентов с различным течением ЛЭ выявил повышение средних показателей при первом исследовании при остром и затяжном течении. Максимальное увеличение СРО отмечалось у пациентов с острым течением с очаговыми  изменений на МРТ (ХЛ max - 1,98±0,18,  а светосумма - 277±48). Тогда как у пациентов с отсутствием очаговых изменений на МРТ показатели СРО было достоверно ниже (ХЛ max - 0,85±0,21, светосумма ХЛ - 98±29). У пациентов с затяжным течением ЛЭ при первичном обследовании показатели СРО находились на том же уровне, что и при остром течении с очагами, а при обострении повышались, превышая показатели первого обследования. У детей с хроническим течением средние показатели СРО оставались в пределах возрастных параметров, отражая недостаточность процессов активации СРО у большинства детей этой группы. При прогрессировании заболевания и развитии РС при повторных обследованиях отмечался рост показателей СРО, что было связано с замедленной активации процессов СРО у детей этой группы. Анализ взаимоотношений продукции гормонов стресса (кортизола и СТГ) и показателей СРО у  детей с ЛЭ позволил выявить их взаимоотношения (табл.14). У больных с изначально высоким уровнем СРО наблюдали постепенное снижение показателей СРО  в течении болезни. Аналогично изменялась концентрация СТГ и кортизола в крови этих больных, что позволяет предположить адекватную реакцию на инфекционный процесс, характеризующийся как активацией СРО, так и повышением продукции гормонов стресса. Содержание кортизола у этих больных  повышалось в течение первых двух недель болезни (в 2 - 2,7 раза), а затем  снижалось к 3-4 исследованию. Сравнение динамики показателей СРО и уровней кортизола и СТГ у больных с низким уровнем  СРО выявило низкие показатели продукции кортизола,  характеризующиеся повышением при 2 исследовании. Показатели СТГ были повышены у большинства пациентов при 1 обследовании и снижались при повторных исследованиях. Однако содержание СТГ у детей с низким уровнем СРО  при повторных исследованиях оставались слегка повышенным, как по сравнению с нормой, так и по отношению к детям с  высоким уровнем СРО, что предполагало его компенсаторную роль при низкой продукции кортизола [Говорова Л.В., 2002]. Оценка содержания половых гормонов среди пациентов с ЛЭ позволило установить зависимость нарушений в продукции половых гормонов с  неблагоприятным прогнозом в течение заболевания и развитием РС.

Среди обследованных больных наиболее часто определялись изменения в продукции прогестерона (ПГ),  как у мальчиков, так и у девочек, реже - нарушения продукции лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, а в 26-35% случаев - содержания эстрадиола. Установлено, что при неблагоприятном прогнозе с развитием РС нарушения содержания половых гормонов в крови выявлялись достоверно чаще, чем при благоприятном исходе с исходом в легкий неврологический дефицит: по ПГ (в 70,8% и 25% случаев соответственно) и по ЛГ (50% и 3,6% соответственно). Имелись особенности нарушения продукции гормонов в зависимости от пола. У девочек с развитием РС наблюдалось снижением ПГ, повышение ЛГ гормона, снижение ФСГ и увеличение коэффициента ЛГ/ ФСГ до 1,5-1,6 (при норме 0,9). Показатели содержания тестостерона и пролактина повышались, а эстрадиол был ниже нормы у большинства детей. Достоверные отличия по средним показателям содержания гормонов в группах с разным исходом и нормой были получены по содержанию ПГ, ЛГ и эстрадиола. У мальчиков нарушения продукции половых гормонов были меньше выражены и характеризовались снижением содержания ПГ и повышением содержания эстрадиола. Проведенный корреляционный анализ выявил достоверную корреляцию показателей СРО с показателями гормонов на протяжении болезни. Корреляционные зависимости между характеристиками интенсивности СРО и уровнем гормонов были менее выражены у больных с острым течением ЛЭ.

Таблица 14.

Взаимоотношение показателей cвободно-радикального окисления и гормонов стресса (кортизола и СТГ) у детей с лейкоэнцефалитами (M±m)

Гормоны

Динамика  кортизола и СТГ

1 иссл.

2 иссл.

3 иссл.

4 иссл.

Низкий уровень СРО,  n=20

Кортизол (нмоль/л)

547±70

820±111*

730±70*

630±70*

СТГ (мМЕ/л)

13,5±2,7*

6,5±1,9

5,0±2,0

9,1±2,5

Высокий уровень СРО, n= 20

Кортизол (нмоль/л)

1020±140*2

1312±156*2

728±2101

506±0,61

СТГ (мМЕ/л)

13,5±2,6*

2,2±1,31

2,3±0,61

2,0±0,61

Норма,  n=20

Кортизол (нмоль/л)

490±23

-

-

-

СТГ (мМЕ/л)

3,00±0,03

-

-

-

*- достоверные различия с  показателями  нормы, р< 0,05

1 – достоверные различия  с показателями  1 исследования, р < 0,05

2 – достоверные различия с группой с низким уровнем СРО, р< 0,05

Выявлены достоверные взаимосвязи между интенсивностью ХЛ и уровнями  кортизола в остром периоде (r=0,74). У больных с хроническим течением ЛЭ корреляционные зависимости между показателями ХЛ и гормонов были более выраженными.  У девочек установлена положительная корреляция ХЛ с уровнем ПГ (r=0,71), эстрадиола (r=0,64) и ФСГ (r=0,66), а отрицательная с уровнями ЛГ (r=-0,76), тестостерона (r=-0,45) и пролактина (r=-0,44). У мальчиков положительная корреляция ХЛ - с уровнем ПГ (r=0,51) и отрицательная - с эстрадиолом (r=-0,64).

Установлено, что при ЛЭ наблюдается изменение показателей эндотелиальной дисфункции и тромбообразования с максимальным повышением этих показателей при остром течении. Количество десквамированных эндотелиальных клеток  при остром течении было повышено  в среднем до 10,2±2,5 кл/мкл у пациентов 2 группы, тогда как у детей 1 группы этот показатель составил 8,2±1,1 кл/мкл.  В динамике отмечалось равномерное снижение этих показателей к 21-му дню с последующей их нормализацией к 45-му дню. При исследовании Д-димера  было обнаружено его увеличение до 1358,3±356,5 мкг/л (2 группа) и до 780±142,2 мкг/л (1 группа). Нарушение процессов тромбообразования и увеличение Д-димера у детей 2 группы сохранялось на высоких цифрах (765,4±235,9 мкг/л) к 45 дню, приходя к норме  через 2-3 месяца, а у детей к 1 группы -  к 21 дню. Выявлена корреляция между появлением очагов на МРТ и повышением уровня Д-димера  в среднем до 1186,4 ±154,5 мкг/л (r=0,69). Показатели Д-димера и эндотелиоцитов при затяжном течении не имели достоверных отличий с показателями пациентов 2 группы, но их обратная динамика наблюдалась в течение 6 месяцев. При хроническом течении ЛЭ при обострениях заболевания отмечалось повышение показателей Д-димера и эндотелиоцитов (в среднем до 825±188 мкг/л и 6,4±0,5кл/мкл).

На основании собственных исследований и литературных данных [Алексеева Л.А., 2003; Иванова В.В., 2006; Скрипченко Н.В., Железникова Г.Ф.,2010; Garden G., 2006; Robinson-Agramonte M., 2008; Lehnardt S., 2010] разработана гипотетическая модель развития ЛЭ у детей, при которой основное значение в развитии заболевания имеют особенности возбудителей, инфицирующих иммунокомпетентные клетки и недостаточность факторов врожденного иммунитета с дефицитом ИЛ-2, определяющих  несостоятельность системного и интратекального Т-клеточного звена иммунитета и гиперактивацию В-клеточного звена, а также развитие нейроэндокринной дисрегуляции с  нарушением продукции половых гормонов и гормонов стресса. Это приводит  к персистенции инфекционных агентов в клетках глии,  и определяет развитие  аутоиммунного процесса. Так, при остром течении заболевания в результате гематогенного распространения возбудителей, наблюдается активация факторов врожденного (натуральных киллеров, макрофагов и продукция комплемента), а затем и адаптивного иммунитета с повышением СD4+ лимфоцитов, что при достаточном содержании ИЛ-2  приводит к переключению на Тh1 иммунный ответ с продукцией ИФН- и пролиферацией СD8+ и NK клеток. Параллельно наблюдается продукция гормона стресса - кортизола, активация процессов СРО и тромбообразования и нарушение целостности эндотелия мозговых сосудов, что приводит к ишемически-гипоксическим нарушениям  и  развитию интерстициального отека белого вещества с рекрутированием Тh1 в зону поражения.  Обратный регресс воспаления белого вещества связан с купированием инфекционного процесса  и сопряжен с увеличением содержания провоспалительного цитокина ИЛ-10. В случаях затяжной инфекции, связанной с недостаточностью ИЛ-2, наблюдается переключение на Тh2 гуморальный иммунный  ответ, что сопровождается повышением ИЛ-4 в сыворотке крови и ЦСЖ. Это создает условия для незавершенного лизиса инфекционного агента и определяет обострения заболевания.  Продолжительная гипоксии и ишемии мозговой ткани,  гиперактивация СРО способствуют  разрушению миелинового белка и определяет  более продолжительное время репарации.  При хроническом течении ЛЭ воспалительный процесс в ЦНС развивается на фоне иммунологической несостоятельности, преимущественно клеточного звена иммунитета, связанной со смешанной герпесвирусной инфекции (ВЭБ и ВГ-6 типа), характеризующейся инфицированием  иммунокомпетентных клеток, низкой продукцией основных цитокинов Тh1 и Тh2 иммунного ответа и минимальной активацией процессов СРО. Недостаточный иммунный ответ приводит к проникновению возбудителей в ЦНС и последующей их персистенцией. Нейроэндокринная дисрегуляция, связанная с  половым созреванием, характеризующаяся синтезом СТГ и  половых гормонов гипофиза (ФСГ, ЛГ, пролактина) и  желез (эстрадиола и тестостерона), сопровождающаяся снижением содержания кортизола и  ПГ, характеризующихся глюкокортикоидной активностью, определяет развитие дефицита противовоспалительных реакций. Эстрогены оказывают прокоагулянтное действие, активируют В-клеточную активность, а ВЭБ инфекция нарушает естественный апоптоз В-клеток.  Развиваются аутоиммунные процессы, сопровождающиеся интратекальным синтезом IgG и сенсибилизацией  клеток к миелиновому белку, участвующие в разрушении миелина.  Возникает гиперактивация С3а и С5а фракций комплемента, выброс гистамина и простагландина, нарушение целостности эндотелия и развитие хронического церебрального васкулита, приводящего к гипоксии.  Разрушение миелинового белка ведет к активации микроглии и продукции ФНО-, что утяжеляет дегенерацию аксонов и нейронов. Прогрессирующий аутоиммунный и нейродегенеративный процессы ЦНС на фоне персистирующей инфекции обуславливает развитие рассеянного склероза.

Прогнозирование развитие рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у детей. Проанализировано течение и исходы ЛЭ у 53 детей в возрасте о 11 до 17 лет. Установлена высокая частота развития  РС,  составившая 45,3% случаев,  при дебюте демиелинизирующего процесса в подростковом возрасте (от 11 до 17 лет). В результате  корреляционного и пошагового дискриминантного анализа были установлены 7 наиболее прогностически значимых критериев и соответствующие к каждому из них коэффициенты, колеблющиеся от 4,17 до 0,56 (табл. 15). При расчете вероятности развития РС в каждом конкретном случае  положительным считался результат прогнозирования  РС при У 0,5, а  отрицательным - при У<0,5. На основании полученных данных  были разработаны критерии  прогнозирования развития РС при ЛЭ у детей в возрасте старше 11 лет, включающие оценку клинических, лабораторных и МРТ параметров.

Для  осуществления прогноза необходимо выявление  наличия ретробульбарного неврита  (Х1), очагов поражения белого и серого вещества ЦНС головного и спинного мозга (Х2), определения в крови следующих гормонов: ПГ  в нмоль/л (Х3);  ЛГ в МЕд/л (Х 4), ФСГ в Мед/л (Х5), тестостерона  в нмоль/л (Х6), эстрадиола в пкмоль/л (Х7), по полученным значениям рассчитывается дискриминантная функция:

Y =еxp(-8,14+X13,21+X24,17+X33,27+X40,71+X51,53+X60,15+X70,27)

1+ еxp(-8,14+X13,21+X24,17+X33,27+X40,71+X51,53+X60,15+X70,27,

где: Y- коэффициент логистической регрессии.

Таблица 15.

Признаки, включенные в логистическую регрессионную модель прогноза развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков

Трактовка

признака

Градация

признака

Код

признака

Коэффициент

  признака

Уровень значимости (Р)

ретробульбарный неврит

1 – Да; 0 - Нет

X1

3,21

0,04

более 10 очагов на МРТ

1 - Да

0 - Нет

X2

4,17

0,02

Прогестерон

1 - выше или ниже нормы; 0 - норма

X3

3,27

0,06

ЛГ

1 - ниже нормы;

0-норма

X4

0,71

0,2

ФСГ

1 - выше или ниже нормы; 0-норма

X5

1,53

0,27

Тестостерон

1 - выше или ниже нормы; 0 - норма

X6

0,15

0,28

Эстрадиол

1 - выше или ниже нормы; 0 - норма

X7

0,56

0,26

при Y < 0,5 - прогнозируют благоприятный исход, а при Y 0,5 - развитие РС

Х1 - при наличии ретробульбарного неврита  при осмотре или в анамнезе, в виде одно- или двустороннего поражения Х1=1,  а при отсутствии - Х1=0.

Х2 - при наличии 10 и более очагов по данным МРТ, локализующихся только в белом веществе головного или головного и спинного мозга и при отсутствии очагов, локализующихся  в сером веществе, Х2=1; при наличии менее 10 очагов, локализующихся только в белом веществе или когда очаги локализуются как в белом, так и в сером веществе ЦНС независимо от их количества или наблюдается диффузное поражение белого вещества Х2=0.

Х3 – при норме Х=0, при повышении или снижении его содержания Х3=1.

Х4 - при норме  Х4=0, а при снижении или повышении  его  содержания Х4=1.

Х5 – при номе Х5=0, при снижении или повышении его содержания - Х5=1.

Х6 – при норме Х6=0, выше или ниже нормы Х6=1.

Х7 – при норме Х7=0, при отклонении от нормы Х7=1.

Разработанные критерии прогноза  развития РС при ЛЭ у детей основаны на построении  логистической регрессии с учетом ряда индивидуальных параметров пациента. Критерии обладают достаточной статистической значимостью (р<0,001) и высокой степенью классификационной способности, составившей 94,3% (табл. 16).

Таблица 16.

Соотношение прогнозируемых и реальных исходов лейкоэнцефалитов

у подростков (абс. чиcло / %)

Исходы

Правильно диагностировано предложенным  методом

Ложноположительные (*), ложноотрицательные (**) результаты

Реальные исходы

заболевания

Неблагоприятный *

22  / 91,7

2 /  8,3

24  / 45,3

Благоприятный **

28  / 96,6

1  / 3,4

29 / 54,7

Итого

50 / 94,3

3 / 5,7

53 / 100

*развитие рассеянного склероза

** выздоровление или  неврологический дефицит до 2 баллов по EDSS.

Более чувствительной оказалась возможность прогноза благоприятного исхода ЛЭ в виде полного выздоровления или с формированием легкого  неврологического дефицита. Так, из 29 детей, у которых  РС не развился,  правильный  прогноз составил 96,6%.  Несколько менее чувствительным оказался прогноз неблагоприятного исхода ЛЭ с формированием  РС. Так,  среди 24 детей, у  которых развился  РС, правильный прогноз  установлен у 22, что составило 91,7%.

Совершенствование диагностики, терапии и диспансеризации лейкоэнцефалитов. На основании проведенного обследования была усовершенствована диагностика ЛЭ у детей и разработан алгоритм,  включающий оценку клинических, лучевых, нейрофизиологических и лабораторных показателей, при котором поэтапно осуществляется обследования пациента с подозрением на ЛЭ (рис.2). Алгоритм диагностики помогает уточнить причины появления очагов в белом веществе, характер иммунологических, биохимических и нейроэндокринных нарушений, проводить дифференциальный диагноз с неопластическим процессом и наследственным нейродегенеративным поражением белого вещества, осуществлять прогноз течения и выбор терапевтической тактики.

Оценка эффективности различных схем терапии проводилась в 2 группах больных с ЛЭ к моменту выписки из стационара и в катамнезе через 1, 3, 6 месяцев, 1, 2 и 3 года. Установлено, что длительность основных клинических симптомов в основной группе сокращалась в среднем на 7,4±2,4 суток по сравнению с группой сравнения.  К моменту выписки из стационара частота выявления неврологического дефицита у детей основной группы составила 75%, а в группе сравнения 91,4%, а средняя оценка по шкале инвалидизации  EDSS была достоверно меньше 2,0±0,8 против 3,6±1,5 баллов, р<0,05. Исследование  иммунологических показателей в двух группах через 3-4 недели после терапии, выявило ряд достоверных различий (табл. 17).  Наиболее значимые различия были получены по уровню цитокинов in vivo и in vitro. Так, в основной группе отмечались достоверно более высокие показателя ИФН- в сыворотке и продукция in vitro, на фоне нормального содержания ФНО- и повышенного показателя  ИЛ-10 в крови по сравнению с группой сравнения.

В отличие от основной группы у детей группы сравнения был максимально повышен  ФНО- в крови на фоне недостаточности Тh1 клеточного ответа, о чем свидетельствовало достоверно более низкое содержание ИФН- в сыворотке крови и спонтанной продукции этого цитокина in vitro. Достоверные различия также были получены по содержанию IgE, показатели которого приходили к норме в основной группе и оставались повышенными в группе сравнения. Сходные изменения наблюдались и относительно показателя сенсибилизации к ОБМ, который был умеренно повышен в группе сравнения и находился в пределах нормы у пациентов основной группы. В группе сравнения уровни гормонов кортизола и  ПГ были достоверно ниже, чем в пациентов основной группы.

Таблица 17.

Иммунологические параметры в 2-х группах  пациентов с разной терапией

через 3-4 недели после лечения

Группа/параметры

Основная гр., n=40

Гр. сравнения, n=35

P

Содержание ФНО-  в крови (пг/мл)

11,3  ± 6,4

103,6  ± 2,7¤

<0,01

Продукция ИФН-γ спонтанная (пг/мл)

191,8 ± 97,7

53,08 ± 37,3

<0,01

Содержание ИФН -γ  в крови (пг/мл)

158,55 ± 63,6

36,08 ± 5,8

<0,01

Продукция ИЛ-10 спонтанная (пг/мл)

100,45  ± 42,5

14,7 ± 3,6

<0,01

Содержание IgE в крови (г/л)

98,9±32,6

204±45,1

<0,01

Соотношение CD4/CD8

2,2±0,3

1,8±0,2

<0,05

СD16 (NK- клетки) (%)

2,0±1,2

15,5±2,0

<0,05

РБТЛ на ОБМ (15мг/мл)

0,86  ± 0,05

1,3 ±0,1

<0,05

Содержание  кортизола  (нмоль/л)

404,8±67,9

112,5±55,6

<0,05

Содержание  ПГ  (пкмоль/л)

8,2±2,3

2,1±0,2

<0,05

Катамнестическое наблюдение выявило более благоприятный исход у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения. Так, через 6 месяцев в основной группе частота неврологического дефицита составила 30%, тогда как в группе сравнения 62,9%. Через 1 год разница по баллам в группах при оценке по шкале EDSS составила  3,5 раза: 0,8 ±0,1 и 2,8 ±0,9 баллов соответственно, р<0,01. Было установлено, что через 1 год в основной группе частота сохраняющихся очагов на МРТ была в 1,4 раз меньше, чем в группе сравнение (67,5% против 91,4%).  Исследование ВП выявило нормализацию амплитуд корковых ответов Р37 через год в основной группе в 45% случаев, тогда как  в группе сравнения этот показатель оставалась сниженным в 97,1% случаев.  Комплексная оценка терапии показала, что среди пациентов основной группы положительный результат после одного курса терапии был получен в 95% случаев, и только 2 случаях наблюдались обострения заболевания через 1 месяц после регресса симптоматики, потребовавшие повторных курсов лечения, в 1 случае был диагностирован РС. Тогда как группе сравнения положительный эффект был получен только в 77,1% случаев: обострение наблюдались у 8 пациентов, из них 6 детям был поставлен диагноз РС (17,1%). На основании полученных результатов был разработан алгоритм терапии с учетом этиологии течения и тяжести заболевания (рис. 3).

ВЫВОДЫ

1. В структуре энцефалитов у детей лейкоэнцефалиты составляют до 75,8%, в отличие от полиоэнцефалитов на долю которых приходится 16,9% и панэнцефалитов, встречающихся в 7,3% случаев. В этиологии лейкоэнцефалитов в 74,2% случаев имеют значение вирусные агенты, среди которых герпесвирусы составляют 78%, тогда как развитие панэнцефалитов в 82% случаев обусловлено врожденной вирусной инфекцией, а при полиоэнцефалитах в 45,1% имеет значение вирус клещевого энцефалита. Установлено, что лейкоэнцефалиты  составляют до 95% энцефалитов среди детей от 4 до 6 и от 13 до 17 лет,  тогда как  полиоэнцефалиты - случаев энцефалитов у детей до 1 года и 30% среди пациентов 7 -12 лет, а возраст детей с панэнцефалитом в 86,4 %  младше 3-х  лет. Летальность при энцефалитах составила 1,6%, в том числе  при лейкоэнцефалитах - 0,4%,  при пан - 4,5%, а при полиоэнцефалитах - 3,9%.

2. Особенности клинических проявлений, характер течения и исходы лейкоэнцефалитов  зависят от этиологии и возраста детей. Как при остром течении, наблюдавшемся  в 56,7% случаев и в случаев вызванном ВВЗ, так и при  затяжном течении (19,7%), у 28,9% детей, ассоциированным с боррелией бургдорфери, в 71- 80% составляют дети младше 12 лет. Хроническое течение (23,6%), в 76% случаев связано с ВЭБ и/или ВГ-6 типа и в 63% встречается среди детей старше 13 лет. Клиническая картина при остром течении характеризуется монофазностью нарастания симптомов, изолированным поражением белого вещества головного мозга в 87% случаев и  выздоровление у 76,2% пациентов. Затяжное течение отличается  развитием обострений, нарастанием симптомов в среднем 3,2 ±0,4 месяца, а также вовлечением, как головного, так и спинного мозга в 55,6%, с исходом в легкий неврологический дефицит в 84% случаев заболевания.  При хроническом течении характерно развитие «стертой» клинической картины в дебюте, с последующим распространенным  поражением структур нервной системы, среди которых наиболее частым является оптикоэцефаломиелит, составляющий 52%, а в исходе наблюдается развитие рассеянного склероза у 44,4% детей.

3. Выявлены морфоструктурные параллели лейкоэнцефалитов. При остром течении имеет место в 53,8% отсутствие на МРТ очагов в режиме FLAIR-ИП, а в 11,7% выявление их только при диффузионно-взвешенном изображении, в 78,3% наличие до 5 очагов, характеризующихся масс-эффектом, а также повышением в них пиков Cho на МРСС, и увеличение амплитуд коркового ответа Р37 до 70%, что свидетельствует о  воспалительном характере повреждения белого вещества.  При затяжном течении, наблюдается появление в среднем 5-6 очагов на МРТ в режиме FLAIR-ИП, наличие измененного МР-сигнала на Т1-ВИ, с повышением пиков Cho, Cr и myo- inositola при МРСС, а также увеличение межпикового интервалов N22-N37 и N22-N30 в 51,5-84,8% случаев, отражающих процессы демиелинизации проводников головного и спинного мозга. Хроническое  течение отличается наличием более 10 очагов в 74% случаев, снижением в них NAA на МРСС и «обеднением» трактов головного мозга при МР-трактографии в половине случаев, а также нарушением зрительных и когнитивных вызванных потенциалов в 74% случаев, что обусловлено развитием процессов демиелинизации и дегенерации структур ЦНС.

4. Впервые разработана рабочая классификация лейкоэнцефалитов, основанная на клинико-этиологических и морфоструктурных особенностях, позволяющая унифицировать диагностику и регистрацию пациентов с инфекционными поражениями  белого вещества.

5. Установлено, что острое течение лейкоэнцефалитов характеризуется повышением продукции кортизола (960±105 нмоль/л), умеренной активацией процессов СРО (в среднем ХЛ max=1,4±0,19, светосумма ХЛ=187,5±39), увеличением содержания ИФН- в крови и ЦСЖ,  а также альбуминового индекса до 5,0-6,6 при нормальных показателях ОБМ в ЦСЖ более чем в случаев заболевания.  При затяжном течении наблюдается повышение кортизола в среднем 1312±156 нмоль/л, активация процессов СРО (в среднем ХЛ max=2,56±0,57 и светосумма ХЛ=453±113), снижение индекса ИФН- / ИЛ-4 до 0,25 (против 11 при остром) и увеличение содержания ОБМ в ЦСЖ, составляющее 3,6 ±0,6 нг/мл. Хроническое течение сопряжено с низкими показателями кортизола (547±70 нмоль/л) и прогестерона (2,8±0,8 нмоль/л), увеличением СТГ (15,5±2,5МЕ/л), а также с дефицитом продукции ИФН- и ИЛ-4, низкой активацией процессов СРО (ХЛ max=0,61±0,15, светосумма ХЛ= 93±41), а также повышением  показателей сенсибилизации к ОБМ в 2-3 раза, индекса интратекального синтеза IgG до 9,6-10,7 и содержания ОБМ в ЦСЖ в среднем до 7,4±1,2 нг/мл.

6. Представлена гипотетическая модель патогенеза лейкоэнцефалитов у детей, согласно которой основное значение в течении и исходах заболевания имеют особенности инфекционных агентов, поражающих иммунокомпетентные клетки, и недостаточность факторов врожденного иммунитета с дефицитом ИЛ-2, определяющих  несостоятельность системного и интратекального Т-клеточного звена иммунитета и гиперактивацию В-клеточного звена, а также развитие нейроэндокринной дисрегуляции с  нарушением продукции половых гормонов  и гормонов стресса, что приводит к нарушению эрадикации и персистенции возбудителей  в клетках глии, развитию аутоиммунного процесса в ЦНС, сопровождающегося  демиелинизацией и дегенерацией белого вещества.

7. Установлены прогностические критерии неблагоприятного течения лейкоэнцефалитов у детей, на основании которых развитие рассеянного склероза наблюдается у детей в возрасте старше 13 лет в  91,6%, с преобладанием девочек в 2/3 случаев, при развитии  многоочагового  поражения белого вещества ЦНС на  МРТ (10 и более очагов), ретробульбарного неврита  и нарушений продукции половых гормонов, среди которых наиболее значимым является снижение прогестерона  менее 2,0 нмоль/л.

8. Алгоритм диагностики лейкоэнцефалитов у детей, основанный на поэтапном проведении клинико-морфоструктурных, нейроэндокринных и иммунобиохимических исследований с учетом характера течения заболевания, способствует  ранней диагностике  и своевременной коррекции терапии. Алгоритм лечения лейкоэнцефалитов у детей, основанный на  комплексной этиотропной, иммунокорригирующей и патогенетической терапии в сочетании с методами экстракорпоральной детоксикации, а также активная дифференцированная диспансеризация реконвалесцентов в зависимости от характера течения и  тяжести, позволяют уменьшить показатель неврологического дефицита по шкале EDSS в 3,5 раза и сократить частоту обострений в 4,6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики лейкоэнцефалитов  необходимо использовать комплексное обследование больных для выявления основных диагностических критериев:

-клинико-неврологического синдрома, свидетельствующего о распространенности и локализации демиелинизирующего процесса, а также длительности заболевания и характера течения;

- этиологического фактора;

- результатов морфоструктурной диагностики (лучевой и нейрофизиологической), позволяющих оценить локализацию очагов, структуру, характер метаболических изменений в очагах, а также выраженность и распространенность  нарушений проведения и активационных характеристик нейронов коры и ствола;

- данных  нейроэндокринного, иммунологического и биохимического исследований, уточняющих характер иммунного ответа, выраженность демиелинизирующего процесса в ЦНС и наличие маркеров аутоиммунного процесса.

2. Рекомендуется для использования в клинической практике рабочая классификация лейкоэнцефалитов у детей, позволяющая учитывать клинико-этиологические, морфоструктурные процессы в ЦНС, что необходимо для унифицирования диагностики, ведения регистра пациентов, определения групп риска по развитию рассеянного склероза.

3. Критериями прогноза исходов инфекционных лейкоэнцефалитов, позволяющими определить риск развития рассеянного склероза являются: возраст пациентов старше 11 лет; наличие ретробульбарного неврита в анамнезе или при поступлении по данным клинического осмотра и/или нейрофизиологического обследования; многоочагового (более 10 очагов) поражения белого вещества ЦНС на МРТ в режиме FLAIR-ИП, а также  дисбаланса  половых гормонов  (ПГ,  ФСГ, ЛГ, тестостерона и эстадиола). Учет этих параметров позволяет построить модель логистической регрессии и рассчитать вероятность развития неблагоприятного исхода лейкоэнцефалитов у детей в 91,7% случаев.

4. Терапия лейкоэнцефалитов должна быть комплексной: этиотропной, иммунокорригирующей и патогенетической терапии в сочетании с экстракорпоральными методами детоксикации, в зависимости от этиологии, течения и тяжести заболевания. При затяжном и впервые установленным хроническом течении, а также при остром течении (при тяжелой степени неврологических нарушений) лечение включает пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 10-20 мг/кг/сутки №3-5, проведение экстракорпоральных методов №3-5 через день, введение  рекомбинантного ИЛ-2 в дозе 0,5 мг в/в  №3-5, с последующим назначением  ВВИГ G в дозе 0,1-0,4 г/кг в сутки №3-5,  при параллельном применении рекомбинантных ИФН-2, которые вводятся по 1 млн. МЕ 1 раз в сутки в/м 10 дней (детям старше 3 лет) или в свечах по 500 тыс. МЕ 2 раза в день (детям до 3 лет) при остром течении, а при затяжном и хроническом - затем 2 раза в неделю в течение 1 или 3 месяцев соответсвенно. После цитокинотерапии назначается холина альфоцерат в дозе 20-50 мг/кг в сутки (не более 1000 мг) в/в №10-14, а затем внутрь по 400-800 мг в сутки в течение 1 мес. При неврологическом дефиците с поступления более 3 баллов по шкале EDSS, а также при наличии  признаков аксонопатии параллельно вводится ипидакрин в/м или п/к 1-2 раза в сутки в разовой дозе: 5 мг - детям до 5 лет, 7,5 мг – с 6 до 10 лет,  15 мг - старше 11 лет в течение 10-14 дней, затем  внутрь по 10-20 мг 2–3 раза в день 1 мес. Одновременно применяется этиотропная терапии в течение 10-14 дней. При остром течении ЛЭ  и средней степени тяжести неврологического дефицита назначается только этиотропная и патогенетическая терапия без применения методов иммунокоррекции (патент на изобретение №2348411 от 10.03.2009г, отчет по клиническим испытаниям препарата ронколейкин, 2009г).

5. Рекомендован для практического применения диспансерный мониторинг за реконвалесцентами лейкоэнцефалитов у детей. Длительность наблюдения при остром течении с отсутствием  очаговых изменений на МРТ составляет 2 года, при остром течении с наличием очагов – 3 года, при затяжном – 5 лет, при хроническом - до перевода во взрослую сеть. Клинико-неврологический мониторинг проводится неврологом при остром и затяжном течении -  через 3, 6 и 12 месяцев, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев, а при хроническом – 1 раз в 3-4 месяца. Консультация окулиста, психолога и эндокринолога при остром и затяжном течении назначается по показаниям, а при хроническом 1 раз в год. Исследование мультимодальных ВП, ЭЭГ и допплерография или дуплексное исследование сосудов мозга при остром течении проводится через 3 мес., а дальше - по показаниям; при затяжном – через 3 мес., 6 мес., 12 мес., а затем – по показаниям, а при хроническом –  каждые 6 месяцев. МРТ назначается при остром течении - через 6 мес., а при затяжном и хроническом – через 3, 6 и12 мес., а в дальнейшем 1 раз в год при сохранении очаговых изменений в белом веществе ЦНС и включает  применение стандартных МРТ программ,  введение контраста и расчет измеряемого коэффициента диффузии, МР-трактографию, а в спорных случаях – МРСС, что позволяет констатировать  наличие демиелинизации, развитие резидуального глиоза и нейрональных нарушений. У пациентов с когнитивным дефицитом для прогноза рекомендовано  ПЭТ с глюкозой.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Иванова, Г.П. Острые и подострые демиелинизирующие энцефаломиелиты у детей / Г.П. Иванова, М.Н. Cорокина, Т.Н. Трофимова и соавт. // Перспективы снижения инфекционной заболеваемости и летальности детей: патогенез, терапия, профилактика:  матер.  Всеросс. конф. (13-15 ноября 2001 г.) - СПб, 2001. - С. 60.
  2. Иванова, Г.П. Случай лейкомиелита  при иксодовом клещевом боррелиозе / Г.П. Иванова,  М.Н.Сорокина, Н.В. Скрипченко и  соавт. // Ж. Педиатрия, 2002. - №5. - C. 105-107 (рекомендован ВАК).
  3. Иванова, Г.П. Диагностические возможности нейроимиджа при очаговых формах клещевого энцефалита у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей:  матер. II Конгресса педиатров-инфекционистов России (8-10 декабря 2003 г.) - М., 2003. - С.45.
  4. Иванова, Г.П. Опыт применения глиатилина при инфекционных диссеминированных энцефаломиелитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов и соавт. //  Нейроиммунология:  матер. XII Всеросс. конф. (30 июня - 4 июля 2003 г) - Ж. Нейроиммунология, 2003. - Т.1.- №2. - С.132.
  5. Иванова, Г.П. Новые аспекты патогенеза демиелинизирующих заболеваний у детей и подростков  / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Страшинов Я.Ю. и др. // Матер. Юбилейной Всеросс. конф. «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии  у детей», СПб, 28-30 января 2003. - С.50.
  6. Иванова, Г.П. Инфекционные диссеминированные энцефаломиелиты у детей: перспективы лечения / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Я.Ю. Старшинов и cоавт. // матер.VI  Росс. Съезда врачей-инфекционистов  (29-31 октября 2003 г.) – СПб, 2003. – С. 358-359.
  7. Иванова, Г.П. Постинфекционные энцефалиты: глава в руководстве для врачей  / М.Н. Сорокиной, Н.В. Скрипченко «Вирусные энцефалиты и менингиты у детей» // М.: «Издательство «Медицина», 2004. - С.192-209.
  8. Иванова, Г.П. Клинические особенности  демиелинизирующих рассеянных энцефаломиелитов у детей и подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Cкрипченко, Я.Ю. Старшинов // Ж. Педиатрия, 2004. - №1. - С. 52-57 (рекомендован ВАК).
  9. Иванова, Г.П. Клинико-лучевые и нейрофизиологические особенности инфекционных лейкоэнцефалитов у детей / Иванова Г.П., Команцев В.Н., Скрипченко Н. В. и др.// Матер. 3 Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (инфекция и иммунитет)», М., 8-10 декабря 2004. - С. 84-85. 
  10. Иванова, Г.П. Клинико-лучевые особенности поражений нервной системы при ветряной оспе / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // Материалы XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология Т.Н.», СПб, 24-27 мая 2004. - C. 46-47.
  11. Иванова, Г.П. Клинико-лучевая диагностика клещевых нейроинфекций у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Современные аспекты клинико-лучевой диагностики в многопрофильном лечебном учреждении:  матер. конф., посвящ. 75-летию кафедры рентг. и радиол. ВМА (8-10 декабря 2004 г.) -  СПб, 2004. - C. 118-119.
  12. Иванова, Г.П. Особенности клещевого энцефалита у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко,  Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Инфекционные болезни, 2004.- Т.2, №3 - С. 5-10 (рекомендован ВАК).
  13. Иванова, Г.П. Прогностические критерии течения инфекционных лейкоэнцефалитов у детей / Иванова Г.П., Команцев В.Н., Скрипченко Н.В. и соавт. //  Матер. Всеросс. НПК «Терапия инфекционных заболеваний у детей:  cовремен-ные представления и нерешенные вопросы», СПб, 11-13 октября 2005. – С. 57.
  14. Иванова, Г.П. Лучевая диагностика диссеминированных энцефалитов, вызванных вирусом клещевого энцефалита и боррелиями / Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, Н.В. Скрипченко и соавт. // Ж. Нейрохирургия и неврология детского возраста, 2005.- №2. - С. 23-32 (рекомендован ВАК).
  15. Иванова, Г.П. Рибавирин в терапии очаговых форм клещевого энцефалита  /  Г. П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Н.В. Моргацкий и соавт. // Человек и лекарство:  матер. XII Росс. нац. конгресса (18-22 апреля 2005 г.) - М, 2005. - С. 392.
  16. Иванова, Г.П. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидного состава ЦСЖ при вирусных нейроинфекциях у детей / Г.П. Иванова Л.А.Алексеева, Н.В Скрипченко и соавт. // Ж. Детские инфекции, 2006. – Т.5, № 2. - С. 12-22 (рекомендован ВАК).
  17. Иванова, Г.П. Эффективность препарата вессел дуэ ф при инфекционных церебральных васкулитах у детей  / Г.П. Иванова,  Н.В.  Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Матер. IX  Всеросс.  съезда неврологов (29 мая - 2 июня 2006 г.)  -  Ярославль, 2006. – С.181.
  18. Иванова, Г.П. Клинические особенности спорадического клещевого энцефалита у детей на территории /  Г.П. Иванова,  Н.В. Моргацкий, Н.В. Cкрип-ченко  и соавт. //  Ж. Детские инфекции, 2006. - Т.5. - №1 – С. 24-29  (рекомендован ВАК).
  19. Иванова, Г.П. Энцефалиты, вызванные вирусом клещевого энцефалита и боррелиями у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Cкрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2006. - №3. - C. 36-41 (рекомендован ВАК).
  20. Иванова, Г.П. Церебральные васкулиты – ключевой фактор патогенеза нейроинфекций у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, А.А. Вильниц и соавт.  // Ж. Детские инфекции (приложение): Матер. 5 Росс. Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», CПб, 2006.– С. 159-160.
  21. Иванова, Г.П. Герпетические поражения головного мозга у детей и возможности улучшения исходов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и cоавт.  // Ж. Детские инфекции (приложение): Матер. 5 Росс. конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей», CПб, 2006. -  С. 160.
  22. Иванова Г.П. Эпилепсия при наследственных заболеваниях (клинический случай) / Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Иванова М.В. // Трудные случаи в диагностике и лечении эпилепсии:  cб. тезисов I Конгресса неврологов СЗФО. - СПб, 2006.– C. 39-40.
  23. Иванова, Г.П. Клинико-лучевые аспекты лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // Ж. Нейроиммунология, 2007. - Т.V. - №3-4.- С. 27-32.
  24. Иванова, Г.П. Иксодовый клещевой боррелиоз (глава) в книге «Рациональная фармакотерапия детских заболеваний (в 2 томах). Руководство для практикующих врачей». [Под ред А.А. Баранова и соавт.] / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // М: ЛИТТРА, 2007. - C. 860-877.
  25. Иванова, Г.П. Эффективность применения глиатилина при лейкоэнцефалитах  у детей /  Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Нейроиммунология, 2007. – Том V. -  № 1. – С. 27-32.
  26. Иванова, Г.П. Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и соавт. // Ж. Педиатрия, 2007. - Т.86. - №1. - С. 101-115 (рекомендован ВАК).
  27. Иванова, Г.П. Применение препарата «сулодексид» при инфекционных церебральных васкулитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. в  кн. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекцию [под ред. Н.Н. Петрищева] // СПб: ИИЦ ВМА, 2007 - С.165-172.
  28. Иванова, Г.П. Клещевые инфекции у детей. Руководство для врачей / Скрипченко Н. В., Иванова Г.П. / М.: Издательство «Медицина», 2008. – 424 C.
  29. Иванова, Г.П. Диагностическая значимость вызванных потенциалов мозга при вирусных энцефалитах у детей /  Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, М.В. Савина // Ж. Инфекционные болезни,  2008. - Т.6, №4.- С. 5-10 (рекомендован ВАК).
  30. Иванова, Г.П. Иксодовый клещевой боррелиоз (болезнь Лайма) в кн. Инфекционные болезни у детей: руководство для врачей. Под ред. В.В. Ивановой  / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. - С. 233-240.
  31. Иванова, Г.П. Прогнозирование инфекционных лейкоэнцефалитов у детей  / Иванова Г. П., Скрипченко Н.В.,  Трофимова Т.Н. и др. // Материалы  IX  Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 29 мая-2 июня 2006. – С.182.
  32. Иванова, Г.П. Опыт применения внутривенных иммуноглобулинов при энцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Горелик и соавт. // Нейроиммунология. Нейроимидж: матер. XVI  Всеросс. конф. (май, 2007 г.) –СПб, 2007. – С. 50-51.
  33. Иванова, Г.П. Случай лейкодистрофии Канабана-Ван Богарта-Бертранда / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко,  М.В. Иванова и соавт. // Материалы XVI Всеросс. НПК «Нейроиммунология. Нейроимидж», СПб, май 2007. - С. 51-52.
  34. Иванова, Г.П. Возможности улучшения исходов при герпетических поражениях головного мозга у детей / Иванова Г. П., Скрипченко Н.В., Иванова М. В. и др. // Матер.  Юбилейной конф. с междунар. участием, посвящ.175-летию со дня рождения С.П. Боткина, 29-31 мая 2007 - С.290-291.
  35. Иванова, Г.П. Значение системной энзимотерапии в лечении энцефаломиелитов у детей / Г.П. Иванова,  Н.В.  Скрипченко, Г.Ю. Кнорринг и соавт. // Сб. тезисов 7 Росс. съезда инфекционистов, , (25-27 октября 2007 г) - Н. Новгород, 2007. - С.248.
  36. Иванова, Г.П. Роль церебральных васкулитов в патогенезе нейроинфекций у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Cкрипченко, А.А. Вильниц и  соавт. // Нейроиммунология. Нейроимидж: матер. XVI  Всеросс. конф. (май,  2007г) - СПб, 2007. - C. 103.
  37. Иванова, Г.П. Опыт лечения клещевого энцефалита у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова,  Н.В. Моргацкий и соавт. // Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» (к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита): матер. Всеросс. конф. (15-16 ноября 2007 г.) – М, 2007.- С. 112-114.
  38. Иванова, Г.П. Эффективность применения габриглобина в комплексной терапии энцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко,  Е.А. Мурина и соавт. // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИДИ):  матер. Всеросс. конф. (9-11 октября 2007 г.) - СПб, 2007. - С. 43.
  39. Иванова, Г.П. Синдром рассеянного склероза при нейроинфекциях у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова // матер. I Балтийского Конгресса по детской неврологии, посвященного 75-летию каф. нервных болезней СПб ГПМА,  (8-9 июня 2007). – СПб, 2007. - С. 57-58.
  40. Иванова, Г.П. Клинико-этиологические и возрастные особенности лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Актуальные проблемы психиатрии  и неврологии:  матер. Всеросс. Юбилейной научно-практ. конф. (18-19 октября 2007 г.) - СПб, 2007. – С. 163.
  41. Иванова, Г.П. Клещевые инфекции у детей: диагностика, лечение и профилактика / Г.П. Иванова, Н.В Скрипченко // Человек и лекарство: труды XV Росс. нац.  конгресса (14-18 апреля 2008 г.) - М, 2008. - С. 431-448.
  42. Иванова, Г.П.  Диагностика, лечение и профилактика клещевых инфекций у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // Ж. Практическая медицина, 2008. - №31. - С. 31-37 (рекомендован ВАК).
  43. Иванова, Г.П. Вирусные энцефалиты у детей: прогнозирование исходов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко,  М.В. Савина  и соавт. // Ж. Детские инфекции, 2009. - Т.8.- №2. - С. 3-5 (рекомендован ВАК).
  44. Иванова, Г.П. Клинико-этиологические и лучевые аспекты лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н.Трофимова и соавт. // Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: cборник аннот. докладов Всеросс. конф. (19-20 мая 2008 г.) - М, 2008. - С. 63-67.
  45. Иванова, Г.П. Синдром рассеянного склероза при инфекциях у детей: причинно-следственная связь / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Е.А. Мурина //  Инфекционные аспекты соматической патологии у детей: cборник аннот. докладов Всеросс.  конф. (19-20 мая 2009 г.) - М, 2009.- C. 98-99.
  46. Иванова, Г.П. Новые возможности терапии синдрома рассеянного склероза у детей /  Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко,  Т.Н. Трофимова и соавт. // Поленовские чтения: тезисы всеросс. научно-практ. конф. (22-24 апреля 2009 г.) - СПб, 2009. - С. 346-357.
  47. Иванова, Г.П. Современные особенности ветряночных энцефалитов у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, В.Н. Команцев и соавт. // Ж. Инфектологии, 2009. –Т.1.- №4. – С. 36-43 (рекомендован ВАК).
  48. Иванова, Г.П. Эффективность ронколейкина при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н. В. Скрипченко,  М.В. Савина и соавт. // Матер. I Ежегод. всеросс. конгресса по инф. болезням (30 марта -1 апреля 2009 г.) - М, 2009. – C.75.
  49. Иванова, Г.П. Нейроэндокринные корреляции при лейкоэнцефалитах у подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII всеросс. конф. - СПб, 2009. - С. 43.
  50. Иванова, Г.П. Особенности течения исходов лейкоэнцефалитов у подростков / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева и соавт. // Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций: матер. 7 Росс.-итальянской конф. (14-16 мая 2009 г.) - В. Новгород, 2009. – С. 116-118.
  51. Иванова, Г.П. Современные возможности этиопатогенетической терапии вирусных энцефалитов у детей / Г.П.  Иванова,  Н.В. Скрипченко,  Е.Ю. Горелик и соавт. // Ж. Детские инфекции, 2009. - Т.8. - №1. - С. 39-43 (рекомендован ВАК).
  52. Иванова,  Г.П.  Случай летального исхода при ветряночном менингоэнцефалите у ребенка 8 лет / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, В.В. Власюк и соавт. // Росс. вестник перинатологии и педиатрии, 2009. - Т 54. - №5.- С. 82-86 (рекомендован ВАК).
  53. Иванова, Г.П. Новые подходы к нейрометаболической терапии лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Росс. вестник перинатологии и педиатрии, 2009.- Т.54.- №3.- С. 38-55 (рекомендован ВАК).
  54. Иванова, Г.П. Гетерогенность иммунного ответа при иксодовом клещевом боррелиозе у детей / Г.П. Иванова,  Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко // Ж. Нейрохирургия и неврология детского возраста, 2009. - №3-4.- С. 26-40 (рекомендован ВАК).
  55. Иванова, Г.П. Цитокины при остром иксодовом клещевом боррелиозе и боррелиозном энцефаломиелите / Г.П. Иванова, Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко // Нейроиммунология. Рассеянный склероз: матер. XVII всеросс. научно-практ. конф. (27-30 апреля 2009 г.) – СПб, 2009. - С. 36-37.
  56. Иванова, Г.П. Заместительная иммунотерапия больных тяжелыми инфекционными заболеваниями / Г.П. Иванова,  Ю.В. Лобзин, И.В. Бабаченко и соавт.// Актуальные вопросы социально-значимых вирусных инфекций: матер. 7  Росс-итальян. конф. (14 -16 мая 2009 г) - В. Новгород, 2009. - С. 5-7.
  57. Иванова, Г.П. Значение клещевых инфекций в развитии синдрома рассеянного склероза у детей / Г.П. Иванова,  Н.В Скрипченко, Е.А. Мурина  // Актуальные вопр. мед. биологии и паразит:  матер. научно-практ. конф. (26-27 марта 2009 г.) - СПб, 2009. – С. 88-89.
  58. Иванова, Г.П. Роль инфекционного и возрастного фактора в развитии лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Ж. Инфектологии, 2010. - Т.2. - №2.- С.54-61 (рекомендован ВАК).
  59. Иванова, Г.П. Совершенствование лечения нейроинфекций, протекающих с синдромом васкулита / Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко,  Т.Н. Трофимова и соавт. // Вестник Урал. Мед. Акад. - Выпуск 21. - Екатеринбург, 2010. - С.290-293.
  60. Иванова, Г.П. Цитокинотерапия при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Н.Б. Серебряная и соавт.// Матер. II Ежегод. Всеросс. конгресса по инфекц. болезням (29-31 марта 2010 г.) - М, 2010. - С. 127-128.
  61. Иванова, Г.П. Технология дифференциальной диагностики лейкоэнцефалитов и рассеянного склероза у детей / Г.П.  Иванова,  Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева и  соавт. // Матер. первого конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (1-3 декабря 2010 г.) - Ж.  Инфектологии.- СПб, 2010. -  Т.2.-  №3. - С.158.
  62. Иванова, Г.П. Полиморфизм синдромов поражения ЦНС при  энцефалитах у детей /  Г.П. Иванова,  Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Поленовские чтения: матер. всеросс. научно-практ. конф. (6-10 апреля 2010 г.) – СПб, 2010. – С. 336-337.
  63. Иванова, Г.П.  О комбинированной противоэпилептической  терапии (топираматом и депакином) эпилепсии Кожевникова / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, В.Н. Команцев и соавт. // Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие клинические случаи: сборник докладов конф. неврологов, Выпуск V. - СПб, 2010. - С. 69-70.
  64. Иванова, Г.П.  Клинико-этиологические и иммунологические особенности затяжных и хронических диссеминированных энцефаломиелитов у детей /  Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Е.А. Мурина и соавт. / Матер. первого конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (1-3 декабря 2010 г.) - Ж. Инфектологии. – СПб, 2010. - Т.2. - №3. - С. 87.
  65. Иванова, Г.П. Клинический опыт применения ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) при инфекционных заболеваниях у детей: пособие для врачей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, И.В. Бабаченко и соавт. // СПб, 2010. – 60 с.
  66. Иванова, Г.П. Иксодовые клещевые боррелиозы у детей и взрослых:  методические рекомендации для врачей  / Г.П. Иванова, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко и соавт. // СПб, 2010. - 64 с.
  67. Иванова, Г.П. Вирусные энцефалиты у детей. Современные принципы  диагностики и терапии / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // Человек и лекарство: труды XVII Росс. нац. конгресса. - М, 2011. – С. 272-291.
  68. Иванова, Г.П. Инфекционные лейкоэнцефалиты и рассеянный склероз: причинно-следственные связи / Г.П. Иванова, Н.В. Cкрипченко // матер. III Балт. Конгресса по детской неврологии (2-3 июня 2011г.) - СПб, 2011 - С. 88-89.
  69. Иванова, Г.П. Патогенетические аспекты развития хронического течения лейкоэнцефалитов у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева и соавт. // Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения: матер. научно-практ. конф. с междунар. участием. - Харьков: Изд-во «Апостроф», 2011.  – С. 232-233.
  70. Иванова, Г.П. Цитокинотерапия вирусных энцефалитов / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, В.Н. Команцев // Нейроинфекции в практике клинициста. Проблемы диагностики и лечения:  матер. научно-практ. конф. с междунар. участием, Харьков: Изд-во «Апостроф», 2011. - С. 234-235.
  71. Иванова, Г.П. Энцефалиты у детей: клинико-диагностические особенности и терапия (лекция) / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко // «Старые» и «новые» инфекции у детей в современных условиях: матер. научно-практ. конф. (4 февраля 2011 г.) – СПб, 2011. - С.160-172.
  72. Ivanova G.  Double filtration plasmapheresis in pediatrics / G. Ivanova,  U. Lobzin, R. Murtazina,  et al. // Therapeutic apheresis and dialysis. -  2011. - Vol.15. - №4. - P.19.
  73. Иванова,  Г.П. Вирусные энцефалиты у детей: уч. пособие / Г.П. Иванова Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко и соавт. // СПб: Изд-во Н-Л., 2011.- 48 с.

Новые медицинские технологии и патенты:

  1. Иванова, Г.П. Критерии диагностики неблагоприятного прогноза при лейкоэнцефалитах у детей / Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева, Л.В. Говорова  // Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей : сб. науч. трудов, Т.I. - СПб, 2011. - С. 6-17.
  2. Иванова, Г.П. Диагностика церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей: новая мед. технология /  Г.П. Иванова, Н.В. Скрипченко, Т.Н. Трофимова и соавт. // Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей: сб. науч. трудов, Т.I.- СПб, 2011.- С. 18-29.
  3. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Алексеева Л.А., Говорова Л.В. Способ прогнозирования развития рассеянного склероза при лейкоэнцефалитах у подростков // Патент России № 2407449. 27.12.2010.
  4. Иванова Г.П., Скрипченко Н. В., Моргацкий Н.В. Способ лечения лейкоэнцефалитов у детей // Патент России №2348411. 10.03.2009.
  5. Иванова Г.П., Скрипченко Н.В., Савина М.В, Григорьев С.Г. Способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов у детей // Патент №2372839. 20.11.2009.

80. Иванова Г.П.,  Команцев В.Н., Скрипченко Н.В., Савина М.В. Способ оценки тяжести инфекционного поражения ЦНС у детей // Патент России №229528. 20.03.2007.

Список сокращений:

АСВП  акустические стволовые вызванные потенциалы

ВВЗ вирус варицелла-зостер

ВВИГ G  внутривенные иммуноглобулины G

ВГ-6  вирус герпеса 6 типа

ВПГ вирус простого герпеса 1 и 2 типа

ВЭБ вирус Эпштейна-Барр

ЗВП  зрительные вызванные потенциалы

ИФН-  интерферон - гамма

ИЛ-2 интерлейкин-2

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-10 интерлейкин-10

КВИ  когнитивные вызванные потенциалы

ЛГ лютеинизирующий гормон

ЛЭ лейкоэнцефалит

МРСС магнитно-резонансная спектроскопия

НПВС нестероидные противовоспалительные средства

ОБМ основной белок миелина

ОЭМ  оптикоэнцефаломиелит

ПГ  прогестерон

ПАНЭ  панэнцефалит

ПЭ  полиоэнцефалит

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

РС  рассеянный склероз

СРО свободно-радикальное окисление

СТГ соматотропный гормон

ССВП  соматосенсорные вызванные потенциалы

ФНО- фактор некроза опухоли альфа

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ХЛ  хемилюминисценция

ЦМВ  цитомегаловирус

ЭФ  энцефалит

Сho холин

Сr  фосфокреатин

DWI диффузионно-взвешенное изображение

myo-inositol мио-инозитол

NK натуральные киллеры

NAA  N- ацетиласпартат

PWI перфузионно-взвешенное изображение







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.