WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ДАВИДЕНКО

Ирина Сергеевна

ЛЕЧЕНИЕ Т1 РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 

14.01.17 хирургия

14.01.12 онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Барнаул 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Барнаул), Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук и в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер№1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар) 

Научные консультанты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор  Я.Н.  Шойхет

доктор медицинских наук, профессор А.Ф. Лазарев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И. Борисов

доктор медицинских наук, профессор С.В. Сидоров

доктор медицинских наук, профессор В.Г. Лубянский 

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 16 июня 2011 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, Россия, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке  ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656031, Россия, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан: «___»_______________20__ г.



Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.А. Цеймах

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему занимает одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости среди всех злокачественных опухолей во всем мире. За последнее время отмечается тенденция роста заболеваемости РМЖ как в России, так и в большинстве странах Европы и Северной Америки. В 2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [Давыдов М.И., и соавт., 2009]. В Российской Федерации в 2007 г заболеваемость РМЖ составила 67,9 на 100 тысяч женского населения, а смертность - 29,9 на 100 тысяч женского населения; [Чиссов В.И., и соавт., 2009].  В Алтайском и Краснодарском краях в 2007 показатели заболеваемости составили: 64,7 и 70,6 и смертности - 27,4 и 32,4  соответственно; [Лазарев А.Ф., 2008; Пефти Е.Б, 2008]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость разработки новых подходов лечения данной патологии.

Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин рецидива в первые 2 года после радикального лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [Spector N.L., 2009]. Достижения последних лет в облас­ти молекулярной биологии позволили распознать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала, ангиогенез, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕR 2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, BAX, mTOR и др.), показатели пролиферативной активности  (Ki-67), ангиогенеза (VEGF); [Tindon A.K., 1990; Mita A.C., 2008].

Наряду с этим остается неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование Т1 рака молочной железы.

Изучение биологических особенностей рака молочной железы, несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности лечения, что позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием и на раннем этапе предотвратить метастазирование.

Цель исследования:

Повышение эффективности лечения Т1 рака молочной железы путем применения новых схем комплексного воздействия, на основе изучения биологических особенностей и факторов прогноза этой формы злокачественного новообразования, включающих в себя биотерапевтические препараты в первой линии.

Задачи исследования:

  1. Изучить клинико-морфологические особенности рака молочной железы T1N1-3M0-1.
  2. Изучить молекулярно-биологические особенности и факторы прогноза при раке молочной железы T1N1-3M0-1.
  3. Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных с ранним раком молочной железы (T1N0M0).
  4. Разработать алгоритм лечения раннего рака молочной железы (T1N0M0) больных с неблагоприятными факторами прогноза.
  5. Разработать новый алгоритм лечения рака молочной железы T1N1-3M0, T1N1-3M1 с неблагоприятными факторами прогноза.
  6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы T1N1-3M0-1.
  7. Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных раком молочной железы.

Научная новизна работы

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастазирование  Т1 рака молочной железы – наличие экспрессии рецепторов HER 2/neu, VEGF.

Разработана новая схема адьювантной терапии с применением герцептина при раке молочной железы T1N0M0 с высоким уровнем экспрессии HER 2/neu.

Разработан новый алгоритм комплексного лечения рака молочной железы T1N1-3M0-1 с использованием биотерапевтических препаратов (блокаторов факторов роста опухоли: герцептин и авастин и фактор-стимулятор гемопоэза – рекормон).

Практическая значимость работы

Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и внести коррекцию лечения на ранних этапах. Применение химиотерапии (схема TAD) и герцептина в адъювантной терапии раннего рака молочной железы при наличии гиперэкспрессии рецепторов HER 2/neu в опухоли позволяет предупредить развитие метастазов в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Одновременное использование химиотерапии (схема TAD),  герцептина и авастина у больных местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы при наличии экспрессии рецепторов HER 2/neu 3+ и VEGF позволяет существенно улучшить безрецидивную выживаемость у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Рак молочной железы T1N1-3M0-1 представляет собой гетерогенную популяцию по молекулярно-биологическим характеристикам с наличием у 20-25% больных гиперэкспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).
  2. Обусловленность случаев неблагоприятного исхода раннего рака молочной железы наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.
  3. Перспективность улучшения результатов лечения T1N1-3M0-1 рака молочной железы при применении биотерапевтических препаратов (герцептин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.

4. Возможность увеличения безрецидивного периода у больных T1N1-3M0-1 раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.

5. Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим раком молочной железы, с включением в схему рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рекормона).

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием (г. Барнаул): «Современные методы диагностики и лечения онкологических больных: достижения и неудачи», июль 2006 г.; «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях», июль 2007 г.; «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях», июнь, 2008 г.; «Проблемы современной онкологии», июнь 2009 г.

Апробация диссертационной работы проводилась на объединенном заседании кафедр факультетской хирургии с курсом хирургии ФПК ППС, госпитальной хирургии, оперативной хирургии и топографической анатомии, онкологии, гистологии, патологической анатомии с секционным курсом Алтайского государственного медицинского университета, в Алтайском филиале РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, в государственном учреждении здравоохранения «Клинический онкологический диспансер №1» Департамента здравоохранения Краснодарского края (г. Краснодар).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических реко­мендаций, списка литературы, включающего 27 отечественных и  299 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста, текст иллюстрирован 18 рисунками и 38 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу работы положены данные о 300 больных раком молочной железы, с размером опухоли до 2 см (T1), которые получили лечение в 1992-2008 гг.

Пациентки были разделены на 2 группы: I группа – 148 пациенток (49,3%), у которых метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные метастазы не выявлялись – ранний рак (T1N0M0); II группа – 152 пациентки (50,7%), у которых диагностированы метастазы в регионарные лимфоузлы и отдаленные органы и ткани. Последняя группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа – 117 больных (76,9%) раком молочной железы T1N1-3M0, имевших только метастазы в регионарные лимфоузлы (местнораспространенный рак), 2 подгруппа – 35 пациенток (23,1%) с раком молочной железы T1N1-3M1 (метастатический рак), имевших отдаленные метастазы в различные органы и ткани при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы.

Для установления диагноза рака молочной железы и определения распространенности процесса были использованы следующие методы:

1. Сбор анамнеза: наличие в семейном анамнезе рака молочной железы, характер менструальной функции, количество родов и абортов, длитель­ность лактации, факт приёма гормональных препаратов (контра­цептивы, заместительная гормональная терапия), наличие гинекологических заболеваний, заболеваний щитовидной железы, нервной и пищеварительной систем.

2. Осмотр и пальпация молочных желез.

3. Маммография выполнялась всем пациенткам с целью установления диагноза и размеров первичной опухоли, а также до начала лечения и после 3 и 6 курса химиотерапии у пациенток с T1N1-3M1. с использованием маммографа с ручным и автоматическим управлением «Маммо-МТ».

4. Рентгенография грудной клетки выполнялась на рентгенаппарате Philips Diagnost-56, УЗИ выполнялось на аппарате Aloca 5500, компьютерная томография (спиральный 16-срезовый компьютерный томограф «Toshiba» AQIULIN-16) с целью выявления метастазов в различные органы и ткани. Проводились по стандартным общепринятым методикам до начала лечения после каждого 3 курса химиотерапии, с последующим исследованием каждые 6 месяцев. Радиоизотопное сканирование костей (сцинтиграфия) проводилось для выявления костных метастазов до начала и после окончания лечения. Для исследования использовался радиоактивный препарат  Технофор в средней дозе 700 МБК. Через три часа после введения препарата полипозиционно проводилась серия снимков на аппарате SIЕMENS ZDC-7500.

5. Пункционная биопсия, трепанобиопсия опухоли молочной железы и метастазов осуществлялись согласно стандартным методикам.

6. Цитологическое и (или) гистологическое исследование опухоли и метастазов выполнялись по стандартным методикам в световом микроскопе «Микмед-2» (фирма ЛОМО), «Axio.Scope-A1»(фирма Zeiss).

Степень злокачественности определялась по нескольким признакам:

1) число тубулярных структур (более 75% – 1 балл, 10-75% – 2 балла, менее 10% – 3 балла);

2) полиморфизм и гиперхроматоз ядер – 1-3 балла;

3) количество фигур митоза в полях зрения х 400 (1 балл – <5; 2 балла –  5-10; 3 балла – > 10-12 фигур митоза в 10 полях зрения).

В совокупности суммы признаков, определение степени злокачественности: I степень – сумма баллов 3-5, II степень злокачественности – сумма баллов 6-7, III степень злокачественности – сумма баллов 8-9 баллов.

Перитуморальная инвазия определялась на световом микроскопе по участкам прорастания опухоли через стенку сосуда в его просвет. В сомнительных случаях использовали иммуногистохимический метод с окраской на эндотелий (CD-34). Учитывалось количество пораженных сосудов.

7. Иммуногистохимический метод. Исследование производилось на срезах с фиксированных в формалине, заключенных в парафин блоков опухоли с целью определения (эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, HER 2/neu, VEGF, Ki-67), выполнялись по стандартным методикам в световом микроскопе «Микмед-2» (фирма ЛОМО), «Axio.Scope-A1» (фирма Zeiss).

В световом микроскопе образцы интерпретировались при увеличении х 400; х 1200. При раке молочной железы рецепторный статус (ЭР, ПР, HER-2/neu) определялся только в инвазивном компоненте первичной опухоли, не подвергшемся противоопухолевому лечению. При оценке ЭР и ПР рецепторного статуса определяли процент окрашенных ядер раковых клеток и интенсивность окраски. Результат определялся от 0 до 8 баллов. Гиперэкспрессия HER 2/neu интерпретировалась по количеству и интенсивности окраски мембран раковых клеток. Результат определялся по балльной системе как отрицательный (0), 1+, 2+, 3+ в соответствии с международными критериями. Результат экспрессии VEGF определялся по интенсивности окрашивания: 1) отрицательный (отсутствие окрашивания (0), слабоположительный (+)),  2) положительный (умеренно положительный (++), сильно выраженный (+++)). Индекс Ki-67 определялся как процент окрашенных раковых клеток по отношению к общему количеству раковых клеток в поле зрения.

8. Лабораторное тестирование статуса онкогена HER 2 путем флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) проводилось у пациенток при наличии в опухоли HER 2/neu 2+, определенного ИГХ методом. Принцип метода FISH заключается в гибридизации меченных ген-специфических зондов в образцах ткани рака молочной железы, фиксированных в формалине. Флюоресцентная гибридизация in situ определяет копийность гена-мишени, выполняется с помощью набора фирмы ДАКО HER2 FISH pharm Dx TM KIT for Determination of HER2 Gene Amplification, с оценкой результата с помощью флюоресцентного микроскопа. В качестве специфического зонда использовался одноцепочечный нуклеотидный фрагмент гена, помеченный флюоресцентной меткой. Этот фрагмент гибридизируется гистологическим препаратом, содержащим денатурированную ДНК. ДНК-зонд распознает ген-мишень по принципу комплементарности и образует двуцепочечные молекулы ДНК. Каждая копия гена визуализируется в виде отдельной «точки». В норме клетки (ядра) содержат 2 «точки», при делеции генетического материала количество точек на клетку уменьшается до 1 или 0, а при амплификации возрастает в зависимости от степени увеличения копийности гена. Результаты FISH-метода оценивали при помощи подсчета количества «точек» в нескольких десятках клеток опухоли. В отличие от ИГХ в FISH-методе всегда присутствует внутренний стандарт. При оценке геномного статуса HER2 в качестве контроля может использоваться фрагмент генетического материала, расположенный в центре хромосомы 17, увеличение копийности гена HER2, локализованного на длинном плече той же хромосомы, выражается соотношением количества HER2 специфических и контрольных сигналов. Также количество копий гена HER2 оценивается по среднему количеству сигналов HER2 в ядрах опухолевых клеток, при этом нормальные клетки гистологического препарата, содержащие 2 копии гена, выступают в качестве контроля.

9. Контроль общеклинических анализов (крови, биохимический анализ крови, мочи) проводился по мере необходимости.

10. Электрокардиограмма проводилась в первый день каждого цикла химиотерапии.

11. Статистические методы обработки результатов.

Полученные результаты были обработаны с помощью метода вариационной статистики с определением показателя вероятности разницы по таблице Стьюдента. Статистически значимыми принимались различия при р<0,05.

Для определения взаимосвязи переменных использовался критерий сопряженности (хи-квадрат) – непараметрический критерий, позволяющий сравнивать распределения частот вне зависимости от того, распределены они нормально или нет.

Анализ клинической эффективности проводился согласно критериям Европейской организации по исследованию и лечению рака (RECIST, 2000):

Полная ремиссия (ПР) – полное исчезновение всех проявлений болезни на срок не менее 4 недель.

Частичная ремиссия (ЧР) – больше или равное 30% уменьшение суммы площадей измеряемых очагов на срок не менее 4 недель, при этом нет прогрессирования хотя бы одного очага или появления новых.

Стабилизация процесса (СП) – уменьшение менее, чем на 30% суммарной площади всех измеряемых проявлений болезни или увеличение более, чем на 20% хотя бы одного или нескольких опухолевых очагов и появление нового очага.

Прогрессирование процесса (ПП) – увеличение размеров опухолей на 20% площади одного или нескольких опухолевых очагов.

Продолжительность полной ремиссии – период времени между датой регистрации полной клинической регрессии опухоли и датой прогрессирования.

Продолжительность частичной ремиссии – период времени между датой регистрации частичной ремиссии и датой прогрессирования. Объективный эффект (ОЭ) объединяет полный (ПР) и частичный (ЧР) регресс опухоли.

Длительность ремиссии определялась в случаях, когда у пациенток была достигнута полная и частичная ремиссия.

Длительность безрецидивного периода (безрецидивная выживаемость) – период времени между датой начала лечения и датой появления метастазов определяли у пациенток обеих групп с учетом биологических особенностей опухоли (экспрессия HER 2/neu,VEGF). Медиану длительности ремиссии и медиану безрецидивного периода определяли по методу Kaplan-Meier, с помощью компьютерной программы GraphPad PRISM версия 5.00 (2006).

Результаты исследования

Клинико-морфологические и молекулярно-биологические особенности рака молочной железы T1N1-3M0-1

Наиболее часто РМЖ в обеих группах локализовался в наружных квадрантах (>40%). Не было выявлено статистических различий в других локализациях опухолей обеих групп. Рак молочной железы (T1N1-3M0-1), по сравнению с опухолью T1N0M0, характеризовался относительно более частой (на 12,4%; p<0,05) величиной опухоли Т1с, более частой пальпацией опухоли (на 9,2%; p<0,05) и инфильтративной протоковой формой опухоли (на 2,5%; p>0,25) (табл. 1-3).

Таблица 1

Локализация первичной опухоли у больных раком молочной железы Т1

Локализация

опухоли

(квадранты)

Группы больных

I

II

T1N0M0

T1N1-3M0-1

T1N1-3M0

T1N1-3M1

абс.

число

%

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

р1

p12

p12c

Верхне-

наружный

41

27,7

35

23

>

0,05

>

0,05

>

0,05

32

27,3

>

0,05

>

0,05

>

0,05

3

8,6

<

0,05

<

0,05

>

0,05

<

0,05

<

0,05

>

0,05

Нижне-

наружный

35

23,6

33

21,7

>

0,05

>

0,05

21

17,9

>

0,05

>

0,05

12

34,3

>

0,05

>

0,05

<

0,05

>

0,05

На границе

наружных

14

9,4

21

13,8

>

0,05

>

0,05

18

15,4

>

0,05

>

0,05

3

8,6

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

Верхне-

внутренний

22

14,8

24

15,7

>

0,05

>

0,05

19

16,2

>

0,05

>

0,05

5

14,3

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

Нижне-

внутренний

15

10,1

16

10,5

>

0,05

>

0,05

11

9,4

>

0,05

>

0,05

5

14,3

>

0,05

>

0,05

На границе

внутренних

10

6,7

11

7,2

>

0,05

>

0,05

8

6,8

>

0,05

>

0,05

3

8,6

>

0,05

>

0,05

Центральная

(за соском)

11

7,4

12

7,9

>

0,05

>

0,05

8

6,8

>

0,05

>

0,05

4

11,4

>

0,05

>

0,05

ВСЕГО

148

100,0

152

100,0

117

100,0

35

100,0

Таблица 2

Размеры опухоли у больных раком молочной железы Т1

Размеры опухоли

в наибольшем

измерении

(в см)

Группы больных

I

II

T1N0M0 (n=148)

T1N1-3M0-1 (n=152)

T1N1-3M0 (n=117)

T1N1-3M1 (n=35)

абс.

число

%

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

р1

p12c

T1mic

(<0,1)

1

0,7

-

-

-

<

0,05

-

-

-

<

0,05

-

-

>

0,05

>

0,05

T1a

(от 0,1 до 0,5)

5

3,4

3

2,0

>

0,05

3

2,6

>

0,05

-

-

T1b

(от 0,5 до 1,0)

27

18,2

12

7,9

<

0,05

<

0,05

9

7,7

<

0,05

<

0,05

3

8,6

>

0,05

>

0,05

>

0,05

T1c

(от 1,0 до 2,0)

115

77,7

137

90,1

<

0,05

<

0,05

105

89,7

<

0,05

<

0,05

32

91,4

<

0,05

>

0,05

>0,05

ВСЕГО

148

100,0

152

100,0

117

100,0

35

100,0

Таблица 3

Гистологические формы первичной опухоли у больных раком молочной железы  Т1

Гистологические

формы

рака

Группы больных

I

II

T1N0M0

T1N1-3M0-1

T1N1-3M0

T1N1-3M1

абс.

число

%

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

абс.

число

%

р

р2

р2c

р1

p12

p12c

Инфильтративный

дольковый

14

9,4

19

12,5

>

0,25

>

0,05

>

0,05

16

13,7

>

0,25

>

0,05

>

0,05

3

8,6

>

0,5

>

0,05

>

0,05

>

0,25

>

0,05

> 0,05

Инфильтративный

протоковый

134

90,6

133

87,5

>

0,25

>

0,05

101

86,3

>

0,25

>

0,05

32

91,4

>

0,5

>

0,05

>

0,5

>

0,05

ВСЕГО

148

100,0

152

100,0

117

100,0

35

100,0

Существенной взаимосвязи рака молочной железы (T1N1-3M0-1) с локализацией опухоли, соотношением размеров ее, перитуморальной инвазией сосудов и степенью злокачественности не выявлено (табл. 4, 5).

Таблица 4

Наличие перитуморальной инвазии сосудов у больных

раком молочной железы Т1

Группа

больных

Распространенность опухоли

Абс.

число

%

I

T1N0M0

18

12.2

II

T1N1-3M0-1

p

p 2

23

15,1

>0,05

>0,05

T1N1-3M0

p

p 2

15

12,5

>0,05

>0,05

T1N1-3M1

p

p 2

p1

p1 2

8

22,9

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

У больных раком молочной железы T1N1-3M0-1, по сравнению с пациентами с опухолью T1N0M0, выявлены различия в частоте встречаемости ЭРПР и не выявлены особенности по показаниям  Ki-67 (табл. 6, 7).

Молекулярно-биологическими особенностями местнораспространенного и  метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1), по сравнению с опухолью и T1N0M0, являются: более частая выявляемость отрицательных ЭРПР рецепторов на 13,1% (p<0,05), HER2/neu 2(+) – на 18,6% (p<0,05), HER2/neu 3(+) – на 24,6% (p<0,05), положительных VEGF рецепторов на 34,1% (p<0,05). У больных метастатическим раком молочной железы T1N1-3M1, по сравнению с пациентами с опухолью T1N1-3M0, рецепторы HER2/neu 3+ отмечены чаще на 31% (p<0,05), а рецепторы VEGF – на 15% (p<0,05) (табл. 8, 9). У больных II группы (T1N1-3M0-1), по сравнению с пациентами I группы (T1N0M0), не выявлены особенности по показателям Ki-67.

Таблица 5

Степень злокачественности опухоли у больных раком молочной железы  Т1

Степень

злокачественности

Группы больных

I

II

T1N0M0

T1N1-3M0-1

T1N1-3M0

T1N1-3M1

абс.

число

%

абс.

число

%

Р

p2>

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

р1

p12

p12c

1

17

11,4

19

12,6

>

0,5

>

0,05

>

0,05

18

15,4

>

0,25

>

0,05

>

0,05

1

2,9

<

0,05

>

0,05

>

0,05

<

0,01

<

0,05

>

0,05

2

74

50,0

61

40,0

>

0,05

>

0,05

45

38,5

>

0,05

>

0,05

16

45,7

>

0,5

>

0,05

>

0,25

>

0,05

3

57

38,5

72

47,4

>

0,1

>

0,05

54

46,1

>

0,1

>

0,05

18

51,4

>

0,1

>

0,05

>

0,5

>

0,05

ВСЕГО

148

100,0

152

100,0

117

100,0

35

100,0

Таблица 6

ЭР и ПР рецепторы у больных раком молочной железы  Т1

ЭРПР

рецепторы

Группы больных

I

II

T1N0M0

T1N1-3M0-1

T1N1-3M0

T1N1-3M1

абс.

число

%

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p 2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

р1

p12

p12c

ЭР+ПР+

58

39,2

51

33,6

>

0,25

>

0,05

>

0,05

38

32,4

>

0,25

>

0,05

>

0,05

13

37,1

>

0,5

>

0,05

>

0,05

>

0,5

>

0,05

>

0,05

ЭР-ПР-

38

25,7

59

38,8

<

0,05

<

0,05

43

36,8

<

0,05

<

0,05

16

45,7

<

0,05

<

0,05

>

0,25

>

0,05

ЭР-ПР+

25

16,9

20

13,2

>

0,25

>

0,05

16

13,7

>

0,25

>

0,05

4

11,5

>

0,25

>

0,05

>

0,5

>

0,05

ЭР+ ПР-

27

18,2

22

14,4

>

0,25

>

0,05

20

17,1

>

0,5

>

0,05

2

5,7

<

0,05

>

0,05

<

0,05

>

0,05

ВСЕГО

148

100,0

152

100,0

117

100,0

35

100,0

Таблица 7

Показатели Ki-67 у больных раком молочной железы  Т1

Показатели

Ki-67

(%)

Группы  больных

I

II

T1N0M0 (n=148)

T1N1-3M0-1 (n=152)

T1N1-3M0 (n=117)

T1N1-3M1 (n=35)

абс.

число

%

абс

число

%

р

p2

p2c

абс

число

%

р

p2

p2c

абс

число

%

р

p2

p2c

р1

p12

p12c

0-25

20

36,3

29

30,5

>

0,05

>

0,05

>

0,05

18

30

>

0,05

>

0,05

>

0,05

11

31,4

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

26-50

18

32,7

40

42,1

>

0,05

>

0,05

28

46,6

>

0,05

>

0,05

12

34,2

>

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

51-75

12

21,9

19

20

>

0,05

>

0,05

11

18,3

>

0,05

>

0,05

8

22,8

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

76-100

5

9,1

7

7,3

>

0,05

>

0,05

3

5

>

0,05

>

0,05

4

11,4

>

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

ВСЕГО

55

100,0

95

100,0

60

100,0

35

100,0

Таблица 8

HER2/neu рецепторы у больных раком молочной железы  Т1

HER2/neu

рецепторы

Группы больных

I

II

T1N0M0 (n=148)

T1N1-3M0-1 (n=152)

T1N1-3M0 (n=117)

T1N1-3M1 (n=35)

абс.

число

%

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p 2

p2c

р1

p12

p12c

Отрицательные

56

48,6

23

16,7

<

0,05

>

0,05

>

0,05

17

15,7

<

0,05

>

0,05

>

0,05

6

20

<

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

<

0,05

1+

34

29,6

25

18,2

<

0,05

<

0,05

23

21,2

>

0,05

>

0,05

3

10

<

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

2+

8

6,9

35

25,5

<

0,05

>

0,05

33

30,5

<

0,05

>

0,05

2

6,6

>

0,05

>

0,05

<

0,05

>

0,05

3+

17

14,8

54

39,4

<

0,05

>

0,05

35

32,4

<

0,05

<

0,05

19

63,4

<

0,05

>

0,05

<

0,05

<

0,05

ВСЕГО

115

100,0

137

100,0

108

100,0

30

100,0

Таблица 9

VEGF рецепторы у больных раком молочной железы  Т1

VEGF

рецепторы

Группы больных

I

II

T1N0M0 (n=148)

T1N1-3M0-1 (n=152)

T1N1-3M0 (n=117)

T1N1-3M1 (n=35)

абс.

число

%

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

р1

p12

p12c

Отрицательный

32

56,2

26

22,1

<

0,001

>

0,05

>

0,05

22

26,5

<

0,01

>

0,05

>

0,05

4

11,4

<

0,001

>

0,05

>

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

Положительный

25

43,8

92

77,9

<

0,001

>

0,05

61

73,5

<

0,01

>

0,05

31

88,6

<

0,001

>

0,05

<

0,05

<

0,05

ВСЕГО

57

100,0

118

100,0

83

100,0

35

100,0

Лечение Т1 рака молочной железы.

Лечение пациенток проводилось в зависимости от стадии заболевания, молекулярно-биологических особенностей, сопутствующей патологии и общего состояния.

У всех 148 больных  I группы выполнены радикальные операции. Радикальная резекция произведена у 33 (22,3%) пациенток, радикальная мастэктомия по Маддену – у 86 (58,2%) пациенток, радикальная мастэктомия по Пэйти – у 29 (19,5%) пациенток (табл. 10).

Таблица 10

Методы лечения I группы больных

Методы

лечения

Распространенность рака

I группа

TisN0M0

T1аN0M0

T1бN0M0

T1сN0M0

абс.

число

%

абс.

число

%

абс.

число

%

абс.

число

%

абс.

число

%

Хирургические

операции,

в том числе:

1. РР

2. РМЭ:

– по Маддену

– по Пейти

148

33

115

86

29

100

22,3

77,6

58,1

19,5

1

1

-

-

-

0,67

0,67

-

-

-

5

1

4

-

4

3,3

0,67

2,7

-

2,7

27

5

22

9

13

18,2

3,4

14,8

6

8,8

115

26

89

77

12

77,7

17,5

60,1

52,1

8

Лучевая терапия

114

77

-

-

1

0,67

13

7,6

100

67,5

Адъювантная химиотерапия

100

67,5

-

-

-

3

2

97

65,5

ВСЕГО

148

100

1

0,67

5

3,3

27

18,2

115

77,7

РР – радикальная резекция

РМЭ – радикальная мастэктомия

Лучевая терапия была проведена у 114 (77%) пациенток.

Адъювантная системная терапия в этой группе проведена у 100 (67,5%) больных. Адъювантную химиотерапию проводили с использованием схемы FAC. У 91 (61,4%) пациентки проведено 6 курсов FАС, у 9 (6,1 %) пациенток с HER2 /neu 3+ использовалась схема таксотер 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, 1 день, каждый 21 день, 6 курсов. По окончании химиотерапии пациентки получали герцептин по 6 мг/кг (первое введение 8 мг/кг) 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг (первое введение 4 мг/кг) еженедельно в течение 1 года.

Эндокринная терапия: пациентки с положительными ЭР после окончания химиотерапии принимали тамоксифен 20 мг ежедневно в течение 5 лет при отсутствии прогрессирования процесса. В первой группе 85 (57,4%) получали тамоксифен после окончания всех видов лечения.

У 109 (71,7%) пациенток II группы проведено хирургическое лечение. Радикальная резекция выполнена у 8 (5,2%) больных, радикальная мастэктомия по Маддену – у 85 (55,9%) пациенток, радикальная мастэктомия по Пэйти – у 16 (10,5%) пациенток (табл. 11).

Лучевая терапия выполнена у 109 (71,7%) больных этой группы.

Адъювантная системная терапия во II группе проведена у 109 (71,7%) больных. У 91 (59,8%) пациентки II группы проведено 6 курсов FАС. У 18 (11,8%) пациенток с HER2 /neu 3+ использовалась схема TAD (таксотер 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, 1 день, каждый 21 день, 6 курсов). По окончании курсов химиотерапии пациентки получали герцептин по 6 мг/кг (первое введение 8 мг/кг) 1 раз в 3 недели или 2 мг/кг (первое введение 4 мг/кг) еженедельно в течение 1 года.

Эндокринная терапия проведена у 73 (48%) пациенток  с положительными ЭР. После окончания химиотерапии больные получали тамоксифен 20 мг ежедневно в течение 5 лет при отсутствии прогрессирования процесса.

При неоадъювантной химиотерапии также использовали схему FАС. Она проведена у 33 (21,7%) пациенток. Как правило, назначали 3-4 цикла, затем проводили операцию. В послеоперационном периоде пациентки дополнительно получали 6 циклов FAC.

Химиотерапия метастатического рака молочной железы 1 линии проведена у 142 (100%) пациенток, в том числе у 35 (24,6%) больных 2 подгруппы II группы (T1N1-3M1) и у 107 (75,6%) пациенток, у которых возникли метастазы после проведенного ранее лечения [37 (26%) пациенток из I группы (T1N0M0) и 70 (49,2%) пациенток из 1 подгруппы II группы T1N1-3M0]. Эти пациентки были распределены на  четыре группы:

Таблица 11

Методы лечения II группы больных

Методы лечения

Распространенность рака

II группа

Т1N1М0

(IIA)

Т1N2М0

(IIIA)

Т1N3М0

(IIIС)

Т1N1-3М1

(IV)

абс. число

%

абс. число

%

абс. число

%

абс. число

%

абс. число

%

Хирургические операции

в том числе:

1. РР

2.  РМЭ

– по Маддену

– по Пейти

109

8

101

85

16

71,7

5,2

66,4

55,9

10,5

78

5

73

61

12

51,3

3,2

48,1

40,2

7,9

23

2

21

17

4

15,1

1,3

13,8

11,2

2,6

5

-

5

5

-

3,2

-

3,2

3,2

-

3

1

2

2

-

2,0

0,6

1,3

1,3

-

Неоадъювантная

химиотерапия

33

21,7

2

1,3

23

15,1

5

3,2

3

2,0

Адъювантная

терапия

109

71,7

78

51,3

23

15,1

5

3,2

3

2,0

Лучевая терапия

109

71,7

78

51,3

23

15,1

5

3,2

3

2,0

Химиолучевая терапия

35

23,0

-

-

-

-

11

7,2

24

15,7

Химиотерапия

8

5,2

-

-

-

-

-

-

8

5,2

ВСЕГО

152

100

78

51,3

23

15,1

16

10,5

35

23,0

– группа А; химиотерапия проводилась по схеме: таксотер 75 мг/м2, 1 день и доксорубицин 50 мг/м2 1 день, каждые 3 недели (TAD, 37 больных);

– группа Б; химиотерапия проводилась по схеме навельбин 25 мг/м2, 1 и 8 дни  и доксорубицин  50 мг/м2, 1 день, каждые 3 недели (Nav/Dox, 30 больных);

– группа К; химиотерапия проводилась по схеме: циклофосфан 500 мг/м2, 1 день, доксорубицин 50 мг/м2 1 день, 5-фторурацил 500 мг/м2, 1 день каждые 3 недели (FАС, 40 пациентов),

– группа В; химиотерапия проводилась по схеме: паклитаксел 175 мг/м2,  1 день и доксорубицин  50 мг/м2, 1 день каждые 3 недели (PA, 35 больных).

Кроме того, 10 пациенток группы А [TAD с HER 2 /neu 3+и VEGF(+)] параллельно получали авастин в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 недели. После окончания курсов химиотерапии пациентки получали авастин в прежней дозе и герцептин 6 мг/кг 1 раз в 3 недели (первое введение 8 мг/кг). Пациентки с положительными ЭР после окончания химиотерапии получали тамоксифен или ингибиторы ароматазы (аримедекс, фемара) в стандартных дозах.

До начала лечения  локализация метастазов у больных была различной. У больных, получавших химиотерапию по схеме FAC (группа К), в 7 (17,5%) случаях были метастазы в кожу, в 20 (50,0%) – в периферические лимфоузлы, в 20 (50,0%) – в легкие, в 25 (62,5%) – в печень, в 2 (5,0%) – в мягкие ткани, в 14 (35,0%) – в кости, головной мозг 1 (2,5%).

У 37 больных, получавших химиотерапию по схеме TAD (группа А), в 7 (18,9%) случаях были метастазы в кожу, в 17 (45,9%) – в периферические лимфоузлы, в 16 (43,2%) – в легкие, в 22 (59,4%) – в печень, в 2 (5,4%) – в мягкие ткани, в 10 (27%) – в кости, головной мозг 1 (2,7%).

Среди 30 больных, получавших химиотерапию по схеме Nav/Dox (группа Б), в 5 (16,6%) случаях были метастазы в кожу, в 14 (46,6%) – в периферические лимфоузлы, в 15 (50,0%) – в легкие, в 15 (50,0%) – в печень, в 3 (10,0%) – в мягкие ткани, в 7 (23,3%) – в кости.

У 35 больных, получавших химиотерапию по схеме РА (группа В), в 7 (20,0%) случаях были метастазы в кожу, в 11 (31,4%) – в периферические узлы, в 17 (48,5%) – в легкие, в 15 (42,8%) – в печень, в 2 (5,7%) – в мягкие ткани, в 8 (22,8%) – в кости и 1 (2,8%) – головной мозг.

Статистически значимых различий в частоте метастазов в отдельные органы между данными четырьмя группами не выявлено.

Анализ эффективности терапии показал, что в группе К (FAC) общий эффект составил 37,5%, полная ремиссия – 10%, частичная ремиссия – 27,5%, стабилизация процесса отмечена у 37,5% больных, прогрессирование процесса – 25% больных (табл. 12).

В группе А общий эффект составил 64,8%, полная ремиссия отмечена у 29,7% больных, частичная ремиссия – у 35,1%, стабилизация процесса – у 18,9% больных.

При сравнении клинического эффекта в группах А и К отмечались статистически значимые различия. Частота общего и полного эффектов и стабилизации в группе А были больше.

В группе больных Б общий эффект составил 60,0%, полная ремиссия наблюдалась у 23,3% больных, частичная – у 36,6%, стабилизация опухолевого процесса – у 23,3%, прогрессирование – у 16,6%. При сравнении клинического эффекта в группах Б и К не отмечалось статистически значимой разницы. При сравнении показателей эффективности в группах Б и A статистически значимых различий не отмечено.

В группе больных В общий эффект составил 62,8%, полная ремиссия наблюдалась у 28,5%, частичная – у 34,2% больных, стабилизация опухолевого процесса – у 17,2%, прогрессирование опухолевого процесса – у 20,0%. При сравнении клинического эффекта в группах В и К отмечались статистически значимые различия – частота общего и полного эффектов в группе В была больше.

Частота стабилизации опухолевого процесса в группе К была статистически больше, чем в группе В. Различия показателей эффективности химиотерапии между группой В и группами A и Б  были статистически недостоверны.

Сравнение эффективности различных схем химиотерапии в отношении различных метастазов выявило определенные различия (табл. 13).

Таблица 12

Сравнительная оценка клинического эффекта химиотерапии

Оценка

клинического

эффекта

TAD(А)

N=37

FAC(К)

n=40

Nav/Dox(Б)

n=30

PA(В)

n=35

абс.

число

%

рК-А

абс.

число

%

абс.

число

%

рК-Б

рА-Б

абс.

число

%

рК-В

рА-В

рБ-В

ОЭ

24

64,8

<0,02

15

37,5

18

60

>0,1

>0,5

22

62,8

<0,02

>0,5

>0,5

ПР

11

29,7

<0,02

4

10

7

23,3

>0,1

>0,5

10

28,5

<0,02

>0,5

>0,5

ЧР

13

35,1

>0,5

11

27,5

11

36,6

>0,5

>0,5

12

34,2

>0,5

>0,5

>0,5

СП

7

18,9

<0,02

15

37,5

7

23,3

>0,5

>0,25

6

17,2

<0,05

>0,5

>0,5

ПП

6

16,2

>0,25

10

25

5

16,6

>0,25

>0,5

7

20

>0,5

>0,5

>0,5

Примечания:

ОЭ – объективный эффект

ПР – полная ремиссия

ЧР – частичная ремиссия

СП – стабилизация процесса

ПП – прогрессирование процесса

Таблица 13

Эффективность химиотерапии в зависимости от локализации метастазов

Локализация

метастазов

Эффективность

Группы больных в зависимости от схемы химиотерапии

FAС (К); n=40

TAD(А) n=37

Nav/Dox(Б); n=30

PA(В); n=35

абс.

число

%

абс.

число

%

рК-А

абс.

число

%

рК-Б

рА-Б

абс.

число

%

рК-В

рА-В

рБ-В >

Кожа

ОЭ

2

28,5

4

57,1

<

0,05

3

60,0

<

0,05

>

0,5

3

42,8

>

0,05

>

0,5

>

0,5

ПР

-

-

2

28,6

1

20,0

1

14,2

Лимфоузлы

ОЭ

10

50,0

12

70,5

>

0,25

10

71,4

>

0,25

>

0,5

6

54,5

>

0,5

>

0,5

>

0,5

ПР

3

15,0

7

41,1

6

54,5

2

18,1

Легкие

ОЭ

9

45,0

12

75,0

>

0,5

7

46,6

>

0,5

>

0,5

11

64,7

>

0,25

>

0,5

>

0,5

ПР

4

20,0

7

43,7

3

20,0

6

35,2

Печень

ОЭ

14

56,0

11

50,0

>

0,5

8

53,3

>

0,5

>

0,5

9

60,0

>

0,5

>

0,5

>

0,5

ПР

8

32,0

8

36,3

5

33,3

5

33,3

Мягкие

ткани

ОЭ

-

-

-

-

>

0,5

1

33,3

<

0,05

<

0,05

1

50,0

<

0,05

<

0,05

>

0,5

ПР

-

-

-

-

0

0

-

-

Кости

ОЭ

3

21,4

1

10

<

0,05

1

14,2

>

0,05

>

0,5

1

12,5

>

0,5

>

0,5

>

0,5

ПР

-

-

-

-

-

-

-

-

Молочная железа

ОЭ

11

78,5

5

71,4

>

0,5

3

60,0

>

0,25

>

0,5

7

77,7

>

0,5

>

0,5

>

0,5

ПР

4

28,5

3

42,8

2

40,0

4

57,1

Головной мозг

ОЭ

1

100,0

1

100,0

-

-

1

-

ПР

-

-

-

-

-

-

-

-

В группе К общий эффект при метастазах в кожу составил 28,5%, (ПР – 0%), в периферические лимфоузлы – 50,0% (ПР – 15,0%), в печень – 56,0% (ПР – 32,0%). Метастазы в легкие оказались чувствительными к лечению в 45,0%, при этом полный эффект отмечен в 20,0%. Наименьшая чувствительность была при метастазах в мягкие ткани. При костных метастазах общий эффект составил 21,4% (ПР – 0%). Наибольший эффект терапии отмечен в опухоли молочной железы – 78,5% (ПР – 28,5%).

В группе А наибольший эффект достигнут при метастазах в лимфоузлы – 70,5% (ПР – 41,1%). Высокий эффект отмечен в опухоли молочной железы – 71,4% (ПР – 42,8%), метастазах в легкие – 75% (ПР – 43,7%), печень – 50,0% (ПР – 36,3%), кожу – 57,1% (ПР – 28,6%). Малочувствительными к терапии оказались метастазы в кости – 10% (ПР – 0%). При сравнении клинического эффекта в группах TAD и FAC имели место статистически значимые различия в частоте общего и полного эффектов при метастазах в кожу, в кости. Метастазы в кожу были более чувствительны к схеме TAD, а в кости – к схеме FAC.

В группе Б наибольший эффект терапии достигнут при метастазах в лимфоузлы – 71,4% (ПР – 54,5%). Высокий эффект отмечен в опухоли молочной железы – 60,0% (ПР – 40,0%), метастазах в легкие – 46,6% (ПР – 20,0%), печень – 53,3% (ПР – 33,3%), кожу – 60,0% (ПР – 20,0%). Малочувствительными к терапии оказались метастазы в кости – 14,2% (ПР-0%). При сравнении клинического эффекта в группах Nav/Dox и FAC отмечались статистически значимые увеличения частоты общего и полного эффектов при метастазах в кожу и в мягкие ткани.

В группе Б по сравнению с группой TAD определялось статистически значимое увеличение эффективности воздействия на метастазы в мягкие ткани.

В группе В наибольший эффект терапии достигнут в опухоли молочной железы – 77,7% (ПР – 57,1%) Высокий эффект наблюдался при метастазах в легкие – 64,7% (ПР – 35,2%), печень – 60,0% (ПР – 33,3%), кожу – 42,8% (ПР –14,2%), лимфоузлы – 54,5 (ПР – 18,1%), мягкие ткани – 50,0% (ПР – 0%). Невысокую чувствительность к терапии имели метастазы в кости – 12,5% (ПР – 0%). При сравнении клинического эффекта в группах В и К, а также A, отмечались статистически значимые различия в частоте общего эффекта при метастазах в мягкие ткани. Он был выше в группе В. Разницы в эффективности групп В и Б не отмечено.

Полная и частичная ремиссия в группе A отмечалась у 24 (64,8%) из 37 (100%) пациенток. Медиана длительности ремиссии в группе  A – 15,5 мес.

Медиана длительности ремиссии в группе К была установлена у 15 (37,5%) больных и составила 10 месяцев.

Полная и частичная ремиссия в группе Б зарегистрирована у 18 (60%) больных. Медиана длительности ремиссии в этой группе составила 14 месяцев.

Полная и частичная ремиссия в группе В отмечена у 22 (62,8%) больных. Медиана длительности ремиссии в данной группе составила 14 месяцев. Длительность ремиссии во всех группах больных с различными схемами химиотерапии (FAC, TAD, Nav/Dox, PA) не имела статистических различий (рис. 1).

Рис. 1. Длительность ремиссии у пациенток, получавших лечение

по схемам TAD, FAC, Nav/Dox, PA

Для коррекции анемии у больных метастатическим раком молочной железы, получавших в качестве химиотерапии первой линии комбинацию FAC, дополнительно был назначен рекормон – рекомбинантный человеческий эритропоэтин (патент на изобретение №2314122). Рекормон в дозе 10000 МЕ вводился подкожно за сутки до начала химиотерапии, затем введения повторялись в той же дозе еженедельно в течение 6 недель.

Оценка влияния рекормона на динамику уровня гемоглобина при химиотерапии по схеме FAC у больных раком молочной железы осуществлена путем сравнения двух групп больных. В первой из них (основной), включавшей 17 пациенток, был применен рекормон, а у 23 пациенток (группа сравнения) – он не применялся. Установлено, что исходные параметры гемоглобина в двух группах были одинаковыми, однако после лечения число больных с уровнем гемоглобина 120 г/л и выше в основной группе было больше на 38,4% (р<0,05), чем в группе сравнения. Кроме того, в группе сравнения у 26,1% больных уровень гемоглобина был ниже 100г/л, что не наблюдалось в основной группе. Все это свидетельствует об эффективности рекормона в профилактике анемии у больных раком молочной железы при проведении химиотерапии.

Отдаленные результаты лечения больных Т1 раком молочной железы.

Рецидивы рака в самой молочной железе возникли у 7 (4,7%) из 148 больных I группы и у 4 (3,4%) пациенток 1 подгруппы II группы (p>0,1).

Метастазы в лимфоузлы были диагностированы у больных 1 группы реже на 27,4% (p<0,05), чем у пациентов 2 группы.

Статистически значимые различия в частоте развития метастазов в отдаленные органы между 1 и 2 группами больных были выявлены при метастазах в легкие (16,9 и 28,3%, p<0,05), в печень (20,3 и 30,9%; p<0,05). При локализации их в коже, в мягких тканях, в костях, в головном мозге статистически значимых различий не наблюдалось (табл. 14).

Не выявлена также статистически значимая разница в частоте метастазов в кожу, легкие, мягкие ткани, кости у больных раком молочной железы с T1N1-3M0 и T1N1-3M1. У больных раком молочной железы с T1N1-3M1 метастазы в печень выявлялись чаще на 34,0% (p<0,005), чем при раке молочной железы T1N1-3M0.

Таблица 14

Локализация метастазов у больных раком молочной железы Т1

Локализация

отдаленных

метастазов

Группы больных

I

II

T1N0M0 (n=148)

T1N1-3M0-1 (n=152)

T1N1-3M0 (n=117)

T1N1-3M1 (n=35)

абс.

число

%

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

абс.

число

%

р

p2

p2c

р1

p12

p12c

Кожа

9

6,1

17

11,2

>

0,05

>

0,05

>

0,05

15

12,8

>

0,05

>

0,05

<

0,05

2

5,7

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

Лимфоузлы

10

6,8

52

34,2

<

0,05

>

0,05

38

32,4

<

0,05

<

0,05

14

40,0

<

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

Легкие

25

16,9

43

28,3

<

0,05

<

0,05

31

26,5

>

0,05

>

0,05

14

40,0

<

0,05

<

0,05

>

0,05

>

0,05

Печень

30

20,3

47

30,9

<

0,05

<

0,05

27

23,1

>

0,05

>

0,05

20

57,1

<

0,05

>

0,05

<

0,05

<

0,05

Мягкие

ткани

4

2,7

7

4,6

>

0,05

>

0,05

5

4,2

>

0,05

>

0,05

2

5,7

>

0,05

>0,05

>

0,05

>

0,05

Кости

21

14,2

18

11,8

>

0,05

>

0,05

11

9,4

>

0,05

>

0,05

7

20,0

>

0,05

>

0,05

>

0,05

>

0,05

Головной мозг

1

0,7

2

1,3

>

0,05

>

0,05

2

1,7

>

0,05

>

0,05

-

В группе больных раком молочной железы T1N1-3M0 уже через 1 год после лечения число больных без метастазов опухоли было меньше на 18,5% (р<0,001), по сравнению с больными раком молочной железы T1N0M0. Это различие между группами в дальнейшем возрастало, достигнув максимума к 4,5 годам после лечения, и составило 85,1% (р<0,05), а затем стало уменьшаться и достигло к 8-ми годам после лечения 15,8% (р<0,05). Медиана безрецидивного периода у больных раком молочной железы T1N0M0 составила 11 лет, а у пациентов с T1N1-3M0 – 4 года (p<0,001). Различие в безрецидивных периодах было статистически значимым (рис. 2).

Рис. 2. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы

с T1 после лечения в зависимости от показателя N

Среди больных раком молочной железы T1N0M0 с отсутствием рецепторов HER2/neu и наличием HER2/neu 1+ и 2+, получивших лечение по схемам  TAD и FAC, частота больных с безрецидивным течением в сроки наблюдения 7,5 лет была одинаковой, за исключением в период после 3,5 лет после лечения, когда с HER2/neu(-) она была выше на 27,2% (р<0,05), чем с HER2/neu1+ и 2+рецепторами (рис. 3). У больных с HER2/neu 3+ уже к 2 годам после лечения разница с двумя другими группами составила 33,4% (р<0,002). Медиана безрецидивного периода у больных раком молочной железы T1N0M0 при HER-2/neu (-) без учета схемы химиотерапии составила 12 лет, при HER-2/neu 1+, 2+ – 6,5 лет, а при HER2/neu 3+ – 2,5 года. Различия в трендах безрецидивных периодов были статистически значимыми.

Рис. 3. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 после лечения в зависимости от наличия рецепторов HER2/neu, но без учета схемы химиотерапии

При применении химиотерапии по схеме FAC разницы между больными с HER2/neu3+ и пациентами HER2/neu- и HER2/neu 1+ и 2+ к 2 годам после лечения составила 66,7% (р<0,001) (рис. 4). Медиана безрецидивного периода у больных раком молочной железы T1N0M0 после применения химиотерапии по схеме FAC при HER2/neu (-) составила 12 лет, при HER2/neu 1+, 2+ – 6,5 лет, при HER2/neu 3+ – 1,5 года. Различия трендов безрецидивного течения у больных раком молочной железы T1N0M0 после применения химиотерапии по схеме FAC в зависимости от наличия рецепторов HER2/neu были статистически значимыми.

Рис. 4. Динамика безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0

после лечения с применением химиотерапии по схеме FAC в зависимости

от наличия рецепторов HER2/neu

При применении у больных раком молочной железы T1N0M0 при наличии HER2/neu 3+ химиотерапии по схеме TAD с герцептином в течение 2-х лет ни у одного из 9 больных после лечения не были выявлены метастазы (рис. 5). В то же время при их лечении с использованием схемы FAC без рецидивов и метастазов было лишь 33,3% больных (р<0,01). У больных, получавших химиотерапию по схеме  FAC, медиана безрецидивной выживаемости составила 1,5 года, а у пациентов, получавших схему TAD с герцептином, на протяжении 2,5 лет наблюдения рецидивы и метастазы не были отмечены.

Рис. 5. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 при наличии HER2/neu3+

У больных раком молочной железы T1N1-3M0 после лечения при HER2/neu(-) рецидивы и метастазы не выявлялись до 3,5 лет включительно (рис. 6). Не было также рецидивов и метастазов у больных с HER2/neu 1+ и 2+ до 1 года после лечения включительно. Через 1,5 года разница между этими группами больных составила 14,6% (р<0,01) и стала возрастать, достигнув к 3,5 годам 95,7% (р<0,001), а затем снизилась до 43,3% (р<0,01) к 4 году после лечения. У пациенток с наличием HER2/neu 3+ рецепторами уже через полгода число больных без рецидивов и метастазов стало меньше на 12,1% (р<0,05), и к 3 годам после лечения таких больных уже не было. Медиана безрецидивного периода у больных раком молочной железы T1N1-3M0 при HER2/neu (-) после лечения составила 7 лет, при HER2/neu 1+, 2+ – 4 года, а при HER2/neu 3+ – 1,5 года. Разница трендов безрецидивных периодов больных в этих 3 анализируемых группах была статистически значимой.

Рис. 6. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 в зависимости от наличия маркера HER2/neu и независимо

от схемы химиотерапии

При комплексном лечении больных раком молочной железы T1N1-3M0 с применением химиотерапии по схеме FAC при раке с HER2/neu(-) в течение 3,5 лет рецидивов и метастазов не было (рис.7).

Рис. 7. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 с применением схемы химиотерапии FAC в зависимости

от наличия рецепторов HER2/neu

У больных с HER2/neu 1+ и 2+ этот период составил 1 год. Через 1,5 года после лечения разница между этими группами составила 14,6% (р<0,01) и возросла к 3 году до 95,7% (P<0,001), а затем уменьшилась до 43,3% через 4 года после лечения.

У больных с HER2/neu 3+ уже через полгода после лечения количество больных без рецидивов и метастазов уменьшилось до 73,3% (р<0,05), а к 1 году после лечения до 13,3% (р<0,001). Через 2,5 года у всех больных этой группы были рецидивы и метастазы. Медиана безрецидивного периода у больных раком молочной железы T1N1-3M0 с применением схемы химиотерапии FAC при HER2/neu (-) составила 7 лет, при HER2/neu 1+, 2+ – 4 года, при HER2/neu 3+ – 1 год. Различия между трендами безрецидивных периодов в этих группах были статистически значимыми.

У 26,7% больных, получавших химиотерапию по схеме FAC, уже через 0,5 года после лечения были метастазы, а через 1 год они имели место у 86,7% пациентов (рис. 8). Через 1,5 года разница между анализируемыми группами больных составила 60,0% (р<0,001), а через 2 года – 43,3% (р<0,01). Различия в трендах безрецидивных периодов рака молочной железы T1N1-3M0 при HER2/neu 3+ в зависимости от применения схемы химиотерапии FAC или TAD с герцептином были статистически значимыми. Медиана безрецидивного периода у пациенток, получивших лечение по схеме FAC, составила 1 год, у пациенток, получавших лечение по схеме TAD + герцептин, – 2 года.

Рис. 8. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 при наличии HER2/neu3+ в зависимости от применения схемы

химиотерапии (FAC или TAD с герцептином)

Среди больных раком молочной железы T1N0M0 с HER2/neu(-) и наличием рецепторов VEGF сравнительная оценка показала, что через 4 года после лечения у пациентов с VEGF(-) рецепторами число пациентов без метастазов было на 28,6% больше (p<0,005), чем при наличии VEGF(+) рецепторов. Различия в динамике частоты безрецидивных периодов рака молочной железы T1N0M0 с HER2/neu(-) в зависимости от наличия рецепторов VEGF после лечения были статистически не значимыми (рис. 9). Медиана безрецидивного периода  при VEGF (-) не достигнута, при VEGF (+) она составила 11 лет.

Рис. 9. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 с HER2/neu(-) после лечения в зависимости

от наличия рецепторов VEGF

Среди больных раком молочной железы T1N0M0 с HER2/neu 1+ и 2+ в течение 1 года после лечения в обеих группах пациентов не было метастазов. Через 3,5 года после лечения число больных в группе с VEGF (–) рецепторами стало меньше, чем в группе пациентов с VEGF(+) рецепторами на 52,7% (p<0,05). Эта разница между группами сохранялась к 4,5 годам после лечения – 52,7% (p<0,05), а затем к 5 годам уменьшилась до 25,5% (p>0,05), однако различия динамики показателей безрецидивных периодов в указанных группах больных были статистически не значимыми (рис. 10). Медиана безрецидивного периода  при VEGF (-) не достигнута, а при VEGF (+) составила 5,5 лет.

Рис. 10. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 с HER2/neu 1+ и 2+ после лечения в зависимости от наличия

рецепторов VEGF

Среди больных РМЖ T1N0M0 с HER2/neu 3+ в течение 2,5 лет после лечения наблюдались метастазы у всех 5 пациенток с VEGF(-) рецепторами и у 11 пациенток – с VEGF(+) рецепторами; (рис. 11). При этом 5 пациенток с РМЖ с VEGF(-) на протяжении 1 года наблюдения не имели метастазов, а у 1 (9,1%) больной с VEGF (+) появились метастазы в течение полугода. У больных этой группы в течение 2-х лет не наблюдалось статистически значимых различий в периодах безрецидивного течения при наличии и отсутствии в опухоли рецепторов VEGF. Медиана безрецидивной выживаемости VEGF (-) не достигнута, VEGF (+) – 2 года.

Рис. 11. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N0M0 с HER2/neu 3+ после лечения в зависимости

от наличия рецепторов VEGF

У больных раком молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu(-) продолжительность безрецидивного периода к 4,5 года после лечения зависела от наличия рецепторов VEGF. При отсутствии рецепторов VEGF не было рецидивов и метастазов у 42,9% больных, у всех больных с VEGF(+) были метастазы. Медиана безрецидивного периода у больных с отсутствием экспрессии VEGF составила 4,5 года, при наличии экспрессии VEGF – 4,0 года (р>0,05), (рис. 12).

Рис. 12. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu (-) после лечения в зависимости

от наличия рецепторов VEGF

У больных раком молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu 1+ и 2+ при наличии рецепторов VEGF безрецидивный период был меньше, чем у пациентов с отсутствием рецепторов VEGF с 1,5 лет после лечения. Разница возрастала с 23,3% (р<0,05) через 1,5 года до 91,1% (р<0,05) через 2,5 года, а затем снизилась до 22,2% (р<0,05) к 3 годам после лечения. Медиана безрецидивного периода у больных с отсутствием экспрессии VEGF составила 5,5 лет, при наличии экспрессии VEGF – 2,0 года (р<0,05) (рис. 13).

Рис. 13. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu 1+ и 2+ после лечения в зависимости

от наличия рецепторов VEGF

У больных раком молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu 3+ при наличии рецепторов VEGF безрецидивный период был меньше, чем при их отсутствии к 1 году после лечения на 44,9% (р<0,05), к 1,5 годам – на 40%. Медиана безрецидивного периода при VEGF(-) составила 2 года, а при VEGF (+) – 1,5 года (р<0,05) (рис. 14).

Рис. 14. Динамика частоты безрецидивного течения рака молочной железы T1N1-3M0 с HER2/neu 3+ после лечения в зависимости

от наличия рецепторов VEGF

Таким образом, рак молочной железы у больных группы T1N1-3M0-1 характеризовался более частым выявлением рецепторов HER2/neu 3+ и VEGF по сравнению с пациентами I группы (T1N0M0), что повлияло на безрецидивный период. Применение комбинации таксотер и доксорубицин в сочетании с таргетной терапией (герцептин, авастин) позволило повысить эффективность лечения  рака молочной железы.

ВЫВОДЫ

  1. Местнораспространенный и метастатический рак молочной железы (T1N1-3M0-1), по сравнению с опухолью T1N0M0, характеризовался более частой выявляемостью отрицательных ЭРПР рецепторов на 13,1% (p<0,05), HER2/neu 2+ – на 18,6% (p<0,05), HER2/neu 3+ – на 24,6% (p<0,05), более частыми положительными VEGF рецепторами (на 34,1%; p<0,05). У больных метастатическим раком молочной железы T1N1-3M1, по сравнению с пациентами с опухолью T1N1-3M0, рецепторы HER2/neu 3+ обнаружены чаще на 31% (p<0,05), а рецепторы VEGF – на 15% (p<0,05). У больных II группы, по сравнению с пациентами I группы, не выявлены особенности по показателям Ki-67.
  2. У пациенток с РМЖ T1N1-3M0-1 первичная опухоль T1с диагностирована на 12,4% чаще, чем у больных с T1N0M0, а опухоль Т1а в группе местнораспространённого и метастатического рака не была зарегистрирована ни разу. Во II группе чаще на 2,5%, чем в I группе, встречалась инфильтративная  протоковая форма рака.

3. У больных раком молочной железы T1N0M0 прогноз неблагоприятен при наличии высокого уровня экспрессии генов HER2/neu и VEGF. При РМЖ T1N0M0 с HER2/neu (-)VEGF(-) рецепторами 4-летний безрецидивный период был на 28,6% больше, чем при HER2/neu (-)VEGF (+) рецепторами в опухоли. Медиана безрецидивного периода для T1N0M0 HER2/neu (-) и HER2/neu 1+, 2+ при VEGF(-) не была достигнута, а для VEGF (+) она составила соответственно 11 лет и 5,5 лет.

4. При  РМЖ T1N0M0 с HER2/neu 3+ рецепторами использование схемы FAC в адъювантном режиме привело к рецидиву заболевания в течение 2-х лет у 83,4% больных. Применение схемы TAD с последующим назначением герцептина позволило получить 2-летнюю безрецидивную выживаемость у 100% пациенток.

5. В группе пациенток с T1N1-3M0 HER2/neu 3+ при использовании схемы FAC безрецидивная 2-летняя выживаемость была зарегистрирована в 6,7% случаев, при схеме TAD с герцептином – 50,0%. У больных с изученным  VEGF статусом 2-летняя безрецидивная выживаемость при отсутствии рецепторов составила 41,2%, с VEGF (+) – 12,5%.

6. Длительная выживаемость РМЖ была достигнута в группе больных T1N0M0, - медиана безрецидивного периода составила 11 лет, в группе T1N1-3M0 она равнялась 4 годам.

7. При лечении РМЖ T1N1-3M1 применение  различных схем:  FAC, Nav/Dox, PA, схема TAD оказалась наиболее эффективной: объективный эффект был отмечен у 64,8% больных, полные ремиссии зарегистрированы  в 29,7% случаях, частичные ремиссии – 35,1% и стабилизации опухолевого процесса – в 18,9% случаев. Не выявлено статистически значимых различий в медианах длительности ремиссий для всех схем химиотерапии.

8. При лечении метастатического РМЖ наибольший эффект наблюдался у больных, получивших химиотерапию по схеме TAD в случаях поражения лёгких и лимфоузлов (соответственно объективный эффект был 75% и 70,5%, полные ремиссии – 43,7% и 41,1%), при наличии метастатических очагов в коже объективный эффект выявлен в 57,1%, полные ремиссии – 28,6%. Метастазы в кости были более чувствительны к химиотерапии по схеме FAC: объективный эффект составил 21,4%, частичные ремиссии – 21,4%.

9. Предложенный способ применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина – рекормона – с целью профилактики и коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме FAC у больных метастатическим РМЖ, позволяет добиться повышения уровня гемоглобина, что не только улучшает качество жизни пациентов, но и способствует своевременному проведению курсов специального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В целях повышения эффективности лечения раннего (T1N0M0), местнораспространенного (T1N1-3M0) и метастатического рака молочной железы (T1N1-3M0-1) необходимо у всех больных исследование в опухоли уровня экспрессии HER2/neu, VEGF, Ki-67 до начала лечения.
  2. При РМЖ T1N0M0 с экспрессий HER2/neu 3+ VEGF в опухоли необходимо рекомендовать назначение химиотерапии (схема TAD) и анти- HER2/neu терапии (герцептин) в адъювантном режиме.
  3. При местнораспространенном и метастатическом РМЖ (T1N1-3M0-1) с экспрессий HER2/neu 3+ и VEGF в опухоли необходимо рекомендовать назначение химиотерапии (схема TAD) и анти- HER2/neu (герцептин), и анти-VEGF (авастин) терапии в адъювантном и индукционном режимах.
  4. При высоком риске развития анемии, в случае применения режимов полихимиотерапии FAC, TAD, Nav/Dox, PA следует профилактически назначать колониестимулирующий фактор роста (рекормон).

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Давиденко И.С. Сравнительный анализ комбинаций интаксел+доксорубицин и CAF в первой линии терапии метастатического рака молочной железы / И.С. Давиденко, М.В. Казанцева, О.А. Гончарова // «Российский онкологический журнал». – 2006. – №4. – С. 36-38.
  2. Давиденко И.С. Опыт применения комбинации препаратов таксотер и доксорубицин в терапии первой линии метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко, Е.Б. Пефти // «Российский биотерапевтический журнал». – 2007. – №3. – С. 80-82.
  3. Давиденко И.С. Роль бевацизумаба (авастина) в терапии метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко, Е.Б. Пефти, А.Н. Фокин // «Российский биотерапевтический журнал». – 2007. – №3. – С. 76-79.
  4. Давиденко И.С. Сравнительный анализ различных комбинаций в терапии первой линии метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко, Е.Б. Пефти, О.А. Гончарова, О.П. Бурдик // «Российский биотерапевтический журнал». – 2007. – №4. – С. 22-24.
  5. Давиденко И.С. Значение ангиогенеза в терапии первой линии метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко, Е.Б. Пефти, А.Н. Фокин // «Российский биотерапевтический журнал». – 2007. – №4. – С. 8-12.
  6. Давиденко И.С Лечение раннего и раннего первично-диссеминированного рака молочной железы. / Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев, И.С. Давиденко // «Российский биотерапевтический журнал». – 2008. – №3, том 7. – С. 86-89.
  7. Давиденко И.С. Динамика ультразвуковых исследований у больных диссеминированным раком молочной железы в ходе лечения препаратами таксотером и адриабластином. / И.С. Давиденко, Е.А. Стрыгина // «Паллиативная медицина и реабилитация». – 1999. – №2. – С. 60.
  8. Давиденко И.С. Таксотер в комбинации с адриабластином в терапии первой линии у больных диссеминированным раком молочной железы с метастазами в легкие. / И.С. Давиденко // «Паллиативная медицина и реабилитация». – 1999. – № 2. – С. 35.
  9. Давиденко И.С. Навельбин в комбинации с доксорубицином в терапии I линии у больных первично-диссеминированным и метастатическим раком молочной железы. / Т.В. Аркадьева, И.С. Давиденко, Л.Р. Розенбаум, И.В. Поддубная // «Современная онкология». – 2000. – том 2, №2. – С. 56.
  10. Давиденко И.С. Фармакоэкономический анализ «стоимость – полезность» как критерий экономической обоснованности использования бюджетных средств в онкологии. / И.В. Поддубная, Т.В. Аркадьева, И.С. Давиденко, Л.Р. Розенбаум // «Современная онкология». – 2001. – том 3, №3. –  С. 114-117.
  11. Давиденко И.С Анализ анемии у пациенток с метастатическим раком молочной железы, получавших комбинацию CAF в качестве 1-й линии химиотерапии. / М.В. Казанцева, И.С. Давиденко, Т.А. Ригер, Е.М. Мамаева // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием – Барнаул, 2005. – С. 74-75.
  12. Давиденко И.С. Новая комбинация первой линии метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко, М.В. Казанцева, Л.А. Мнацаканян // «Проблемы клинической медицины». – 2006. – №5. – С. 54-56.
  13. Давиденко И.С. Применение рекормона в терапии анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями. / М.В. Казанцева, И.С. Давиденко // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2006. – С. 80.
  14. Давиденко И.С. Сравнительный анализ различных комбинированных режимов в терапии первой линии метастатического рака молочной железы. // И.С. Да-виденко, М.В. Казанцева, О.П. Бурдик // Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2006. – С. 113.
  15. Давиденко И.С. Использование современных цитостатиков в решении проблемы лечения метастатического рака молочной железы. / Л.А. Чурилова, Л.С. Скрябина, О.А. Кремлёва, С.И. Маркосян, В.Н. Кузнецова, Т.С. Фролова, О.А. Матяш, Н.Е. Бутина, А.А. Половинкин, С.Н. Евдокимов, И.С. Давиденко, А.Ф. Лазарев // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2008. – С. 245-247.
  16. Давиденко И.С. Лечение раннего неметастатического и раннего первично-диссеминированного рака молочной железы. / И.С. Давиденко, Я.Н. Шойхет, А.Ф. Лазарев // Проблемы современной онкологии / Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул, 2009. – С. 207.
  17. Давиденко И.С. Клиническая и морфо-биологическая характеристика рака молочной железы. / И.С. Давиденко // «Российский биотерапевтический журнал». – 2010. – №3, том 9. – С. 87-90.
  18. Давиденко И.С. Лечение раннего метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко // «Российский биотерапевтический журнал». – 2010. – №3, том 9. – С. 90-93.
  19. Давиденко И.С. Химиотерапия раннего метастатического рака молочной железы. / И.С. Давиденко // «Российский биотерапевтический журнал». – 2010. – №3, том 9. – С. 94-97.
  20. Давиденко И.С. Применение рекормона у пациенток с ранним метастатическим раком молочной железы, получавших лечение по схеме FAC. / И.С. Давиденко // «Российский биотерапевтический журнал». – 2010. – №3, том 9. – С. 97-99.

ПАТЕНТ

1. Патент 2314122 Российская Федерация / Способ профилактики и коррекции анемии у больных с метастатическим раком молочной железы / Лазарев А.Ф., Давиденко И.С., Казанцева М.В., Ригер Т.А.; заявители и патентообладатели Лазарев А.Ф., Давиденко И.С. – № 2005137263; заявлено 30.11.2005; опубликовано 10.01.2008.

________________________________________________________________________

Подписано в печать 15.03.2011

Формат 60х90/16. Бумага офсетная.

Печать ризографическая.

Гарнитура Таймс Нью Роман.

Тираж 100 экз. Объем 2,0 п. л. Заказ № 44

Алтайский государственный медицинский университет

г. Барнаул, пр. Ленина, 40






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.