WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

  На  правах рукописи

МЕЛЬКО

Андрей Иванович

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО

РАКА ЯИЧНИКОВ И ЕГО РЕЦИДИВОВ

14.00.27 хирургия

  14.00.14 онкология

А в т о р е ф е р а т

диссертации  на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

МОСКВА 2008

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствова-ния врачей Министерства обороны Российской Федерации

  Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, лауреат

Государственных премий СССР и РФ

доктор медицинских наук, профессор  БРЮСОВ

  Павел Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор АШРАФЯН

  Лев Андреевич

  Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор  НЕРОДО

Галина Андреевна 

доктор медицинских наук, профессор  ЛЫСЕНКО

Михаил Валентинович

доктор медицинских наук, профессор МАКСИМОВ

Сергей Янович

  Ведущая организация: ФГУ «Медицинский радиологический научный центр РАМН».

  Защита состоится «14» октября 2008 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.009.01 в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).

  С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ. 

  Автореферат разослан «….»……….2008  г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук  Зубрицкий В.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

 

Актуальность темы

  Заболеваемость злокачественными новообразованиями яичников занимает третье место в структуре онкогинекологической патологии [Давыдов М.И. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2008]. В мире малигнизированные опухоли яичников диагностируются у 9-17 на 100 тыс. женщин в год [Давыдов М.И. и др., 2004]. В России в 2006 г. стандартизированный показатель заболеваемости злокачественными опухолями яичников составил 10,73 на 100 тыс. населения. Эпидемиологические исследования показывают, что за последние десятилетия отмечается неуклонный рост заболеваемости малигнизированными опухолями яичников. Среднегодовой темп прироста заболеваемости раком яичников в России составляет 1,58 [Чиссов В.И. и др., 2008]. 

Несмотря на внедрение современных методов лечения, летальность при раке яичников занимает первое место в структуре смертности от онкогинекологических заболеваний [Давыдов М.И. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2008]. На первом году с момента установления диагноза умирает 27,4 % больных. Стандартизированный показатель смертности при малигнизированных опухолях яичников в России в 2006 г. составил 5,84 [Чиссов В.И. и др., 2008].

Прошедшее десятилетие характеризуется бурным развитием диагностических технологий, основанных на современных достижениях науки в различных отраслях. Стандартной практикой стали: определение опухолевых маркеров, молекулярная диагностика, ультразвуковые исследования, компьютерная, магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная  томография, различные изотопные методы исследования [Ашрафян Л.А. и др., 2005; Винокуров В.Л., 2004; Кузнецов В.В. и др., 2003; Урманчеева А.Ф., 2004]. Несмотря на проведение диспансерного наблюдения, доступность для населения современных методов диагностики у значительного числа больных злокачественными опухолями яичников заболевание выявляется в IV стадии. По данным различных Национальных баз и онкологической отчетности, первично-генерализованный рак яичников диагностируется в 21,6-30% случаев [Аксель Е.М. и др., 2003; Давыдов М.И. и др., 2006; Чиссов В.И. и др., 2008; Averette H.E. et al, 1995]. В среднем по России этот показатель составил 21,6% в 2007 г. [Чиссов В.И. и др., 2008].

В связи с этим разработка методов лечения первично-генерализованного рака яичников остается актуальной проблемой современной онкогинекологии.

Для лечения рака яичников используются различные методы. В последнее десятилетие широко применяются комбинированное и комплексное лечение, сочетающее хирургические вмешательства различных объемов с химио- и лучевой терапией [Винокуров В.Л., 2004; Новикова Е.Г. и др., 2006; Bristow R. et al., 2007].

В настоящее время имеются тенденции к изменению общепринятых объемов хирургического вмешательства при раке яичников. При распространенном раке яичников все чаще встречаются сведения, свидетельствующие о целесообразности выполнения комбинированных и  расширенных операций [Блюменберг А.Г., 2002; Жордания К.И., 2004; Aletti G. et al., 2006]. В то же время в ряде научных исследований не выявлено повышения эффективности лечения при увеличении объема хирургических вмешательств у этой группы больных [Abdul S. et al., 2006; Bilgin T. et al., 2005; Eisenhauer E. et al., 2006; Paniсi P. et al., 2006]. Оценка роли оперативного лечения первично-генерализованного рака яичников не однозначна до настоящего времени [Жорданиа К.И., 2004; Berek J. et al., 1999]. Известно, что оптимальная циторедуктивная операция увеличивает показатели выживаемости больных раком яичников, но не у всех больных при IV стадии заболевания она выполнима [Блюменберг А.Г.,2002, Eisenhauer E. et al., 2007; Estes J., 2006; Everett E. et al., 2006; Aletti G. et al., 2006; Kumar L., 2006; Tingulstad S., 2003]. Кроме того, даже при выполнении оптимальной циторедуктивной операции отдаленные метастазы могут являться причиной дальнейшего прогрессирования болезни [Eitan R. et al., 2005].

Химиотерапия является одним из основных компонентов лечения рака яичников, а при противопоказаниях к операции - основным методом лечения [Стенина М.Б., 2006; Тюляндин и др., 2007].

Одним из путей повышения эффективности лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов является комбинирование различных методов, обусловливая тем самым локальное и системное воздействие на опухоль [Винокуров В.Л., 2004; Новикова Е.Г. и др., 2006; Харитонова Т.В., 2003; Estes J. et al., 2006]. 

Основной причиной летальности больных раком яичников является рецидив заболевания с развитием опухолевой интоксикации и нарушением функции жизненно важных органов вследствие поражения их метастазами [Портнова Н.И., 2001]. При IV стадии заболевания отдаленные метастазы присутствуют у всех больных изначально. Это создает дополнительные трудности при выборе лечебных программ и не позволяет полностью экстраполировать методы лечения распространенного рака яичников для этой категории пациенток. Кроме того, у значительного числа больных IV стадией заболевания имеются опухолевая интоксикация, белково-энергетическая недостаточность, снижение неспецифической резистентности, нарушения психической деятельности, что дополнительно ограничивает применение стандартных программ при  лечении первично-генерализован-ного рака яичников [Бохман Я.В., 2002].

Таким образом, современная проблема лечения больных первично-генерализованным раком яичников обусловлена несколькими аспектами:

  1. Высокая летальность у больных первично-генерализованным раком яичников.
  2. Наличие у данной категории больных ряда специфических особенностей, ограничивающих использование стандартных программ лечения рака яичников.
  3. Отсутствие единого мнения в оценке значения оперативных вмешательств и, соответственно, комбинированного лечения у этой группы больных.
  4.   Существование противоречивых оценок эффективности таксаносодержащих схем при лечения распространенного рака яичников.
  5. Наличие высокой частоты рецидивов у больных первично-генерализованным раком яичников и отсутствие единых позиций при выборе тактики лечения данной патологии.

  Цель работы: на основании комплексной оценки состояния больных и изучения эффективности современных противоопухолевых программ, разработать научно обоснованную тактику лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов в целях повышения выживаемости больных и улучшения ближайших результатов лечения.

 

Задачи исследования:

  1. Изучить влияние клинических и морфологических характеристик на отдаленные результаты лечения первично-генерализованного рака яичников.
  2. Сравнить эффективность различных программ лечения первично-генерализованного рака яичников.
  3. Изучить особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии.
  4. Оценить результаты комбинированных операций и определить их роль в лечении рака яичников с отдаленными метастазами.
  5. Сравнить эффективность различных режимов химиотерапии при лечении  рака яичников IV стадии.
  6. Оценить эффективность программ комбинированного лечения и химиотерапии рецидива первично-генерализованного рака яичников.
  7. Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии.
  8. Определить прогностическое значение клинических и морфологических факторов у больных раком яичников IV стадии и его рецидивами.

  Научная новизна

  1. Для изучения компенсаторных возможностей организма больных первично-генерализованным раком яичников впервые в комплекс обследования включена оценка системы адаптационных реакций. Выявлено, что в 66,7 % случаев первично-генерализованного рака яичников и в 69,2 % при рецидиве, заболевание сопровождается развитием реакции стресса.

  2. В однородной группе больных раком яичников IV стадии впервые изучены результаты различных методов лечения. Доказано, что у больных первично-генерализованным раком яичников при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией по сравнению со стандартными программами достигается наиболее высокая общая выживаемость и выживаемость без прогрессии опухоли. Это позволило рекомендовать данную программу в качестве первой линии лечения рака яичников IV стадии.

  3. На основании комплексного обследования больных и изучения отдаленных результатов лечения впервые показано, что статус ECOG и локализация отдаленных метастазов определяют эффективность комбинированных операций при первично-генерализованном раке яичников.

  4. На основании вновь выявленных факторов, влияющих на эффективность лечения, сформулированы показания к выполнению комбинированных хирургических  вмешательств у больных раком яичников IV стадии. Данные объемы хирургических вмешательств увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии метастазов в печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

  5. Получены новые данные о причинах равноэффективности стандартного комбинированного лечения и химиотерапии первично-генерализованного рака яичников. Показано, что отсутствие статистически значимых различий в отдаленных результатах этих двух лечебных программ обусловлено низкой частотой выполнения первичных оптимальных циторедуктивных операций (32,4%) при проведении комбинированного лечения и отсутствием данных о чувствительности опухоли к химиотерапии.

  6. Среди изученных критериев, впервые доказана прямая сильная коррелятивная связь между объективным ответом опухоли на неоадъювантную химиотерапию и эффективностью комбинированного лечения рака яичников IV стадии.

 

Практическая значимость

Предложена  тактика лечения рака яичников IV стадии, обладающая наибольшей эффективностью и возможностью применения в лечебно-профилактических учреждениях. Определены показания к комбинированным операциям при раке яичников IV стадии. Выявлены особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии, позволяющие планировать работу операционных и анестезиологических бригад.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертации и предложенные методики используются при лечении больных первично-генерализованным раком яичников в ФГУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко МО РФ», ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий», в учебном процессе на кафедре онкологии ГИУВ МО РФ, на кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова»

 

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией является оптимальной программой лечения первично-генерализованно-го рака яичников.

Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии с распространением на органы брюшной полости увеличивают выживаемость больных при статусе ECOG не более 2, отсутствии множественного метастатического поражения печени и возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.

Таксаносодержащие схемы химиотерапии являются наиболее эффективными в первой линии лечения рака яичников IV стадии. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую корреляцию с эффективностью комбинированного лечения больных первично-генерализованным раком яичников.

При лечении рецидивов первично-генерализованного рака яичников программы комбинированного лечения и химиотерапии равноэффективны по критерию выживаемости.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» (Москва, 2005); VI Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 2005); научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); секции онкогинекологии I Международного конгресса «Репродуктивная медицина» (Москва, 2006); научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона» (Москва, 2006); межкафедральном совещании кафедр: женских болезней и репродуктивного здоровья; хирургии с курсами урологии, травматологии и ортопедии Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Росздрава», онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2007); межкафедральном совещании кафедры онкологии и кафедры хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ (Москва, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, из них 13 – в журналах, рекомендованных ВАК, оформлено и внедрено рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 334 источников (77 отечественных и 267 иностранных авторов), приложения. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 74 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика больных, методы исследования и лечения. Проведено многоцентровое ретроспективное исследование результатов лечения первично-генерализованного рака яичников и его рецидивов в ФГУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко МО РФ», ФГУ «НМХЦ им. Н.Н Пирогова Росздрава», ФГУ «РНЦРР Росмедтехнологий».  В исследуемой группе было 198 больных раком яичников IV стадии. У 120 пациенток при динамическом наблюдении после проведенного лечения диагностирован рецидив заболевания. 

  Средний возраст больных составил 55,6+0,8 лет. В исследуемой группе  было 103 (52%) пациентки зрелого и 95 (48%) больных пожилого и старческого возрастов. Структура сопутствующей соматической патологии у больных исследуемой группы отражала  возрастные характеристики этих пациенток. Ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 87 (43,9%) больных, гипертоническая болезнь – у 76 (38,3%), заболевания дыхательной системы – у 38 (19,2%), заболевания мочевыводящих путей – у 32 (16,2%), ожирение  – у 42 (21,2%), сахарный диабет – у 39 (19,7%), заболевания толстой кишки – у 10 (5,1%), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – у 17 (8,5%) пациенток. Исследуемая группа характеризовалась высоким статусом ECOG. Статус ECOG «0» был у 23 (11,6%) больных, «1» - у 114 (57,6%), «2» - у 35 (17,7%), «3» - у 18 (9,1%), «4» - у 8 (4,0%). В структуре адаптационных реакций организма исследуемой группы преобладали реакции хронического стресса, которые наблюдались у 132 (66,7 %) больных. Реакция активации была у 15 (7,6%) пациенток, тренировки – у 51 (25,7%).

По гистологическому типу опухоли больные были распределены следующим образом: серозная аденокарцинома выявлена у 145 (73,2%) пациенток, муцинозная – у 18 (9,1%), эндометриоидная – у 23 (11,6%), мезонефроидная – у 10 (5,1%), недифференцированная карцинома – у 1 (0,5%), опухоль Бреннера – у 1 (0,5%).У больных исследуемой группы преобладали низкодифференцированные опухоли. Степень дифференцировки опухоли G1 выявлена у 15 (7,6%) больных, G2 – у 26 (13,1%) и G3 – у 157 (79,3%).

  По системе TNM больные были распределены следующим образом: стадия Т3b была у 62 (31,3%) пациенток, Т3c – у 136 (68,7%).  Метастазы опухоли в тазовых и парааортальных лимфатических узлах выявлены у 106 (54%) больных и  отсутствовали у 92 (46%). Отдаленные изолированные метастазы в плевре с развитием гидроторакса выявлены у 104 (53%) больных. У 42 (21%) человек изолированно отдаленными метастазами была поражена паренхима печени. Отдаленные метастазы вне грудной и брюшной полостей (в костях скелета, передней брюшной стенке, надключичных, шейных или подмышечных лимфатических узлах) диагностированы у 30 (15%) больных. Одновременное поражение метастазами плевры и паренхимы печени выявлено у 22 (11%) пациенток.

  У 120 больных первично-генерализованным раком яичников после проведенного лечения развились рецидивы заболевания.

Важной клинической характеристикой, определяющей тактику врача при рецидиве рака яичников, является период от завершения лечения до рецидива заболевания. В структуре рецидивов рака яичников в исследуемой группе высокий удельный вес имели «ранние» рецидивы. Ранние рецидивы при IV стадии заболевания наблюдались у 75 (62,5%) пациенток, промежуточные – у 33 (27,5%), поздние – у 12 (10%). Согласно Международному консенсусу по лечению рака (1998) ранним рецидивом считался рецидив заболевания в первые 4 мес после окончания лечебной программы или прогрессирование опухолевого процесса в период лечения, промежуточным – рецидив заболевания с 5-го по 12-й мес, поздним – через 12 мес после завершения программы лечения [Berek J. et al., 1999]. Наряду с временной характеристикой рецидива рака яичников клиническим признаком, определяющим лечебные мероприятия, является локализация рецидива заболевания. Местный рецидив в малом тазе наблюдался только у 2 (1,6%) больных, рецидив в брюшной полости без отдаленных метастазов  - у 53 (44,1%), отдаленные метастазы -  у 65 (54,3%) пациенток. Рецидив первично-генерализованного рака яичников характеризовался  статусом ECOG «0»  у 20 (17,7%) больных, «1» - у 64 (53,3%), «2» - у 27 (22,5%), «3» - у 7 (5,8%), «4» - у 2 (1,7%). В структуре адаптационных реакций при рецидиве заболевания преобладали реакции стресса. Реакция хронического стресса наблюдалась у 83 (69,2%) больных, реакция активации – у 10 (8,3%) и реакция тренировки у 27 (22,5%). Гистологическая структура опухоли при рецидиве первично-генерализованного рака яичников была представлена следующим образом: серозная аденокарцинома выявлена у 85 (70,8%) пациенток, муцинозная – у 9 (16,9%), эндометриоидная – у 4 (7,6%), мезонефроидная – у 3 (5,7%), недифференцированная – у 1 (0,8%).

При оценке степени дифференцировки опухоли у больных рецидивом первично-генерализованного рака яичников мы получили: G1-опухоль у 8 (6,7%) больных, G2 – у 14 (11,7%) и G3 – у 98 (81,6%). Таким образом, исследуемая группа больных раком яичников IV стадии характеризовалась значительным числом больных пожилого и старческого возраста, в большинстве случаев страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной и эндокринной систем. Совокупность генерализованного опухолевого процесса, пожилой и старческий возраст, сопутствующая соматическая патология обусловили высокий статус ECOG и частое развитие реакции хронического стресса у этих больных. Опухоль яичников в исследуемой группе ассоциировалась с низкой степенью дифференцировки. Рецидивы первично-генерализованного рака яичников  характеризовались редкими локальными формами с высоким удельным весом ранних рецидивов при низкой степени дифференцировки опухоли.

Всем больным проводилось комплексное обследование, позволяющее установить окончательный диагноз и выбрать адекватную программу лечения. При формировании объема обследования были учтены рекомендации TNM и «Краткого руководства по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах» [Блинов Н.Н.,2001,2002]. В программу обследования входили физикальные методы с определением статуса ECOG, лабораторные методы с определением уровня СА-125 и адаптационной реакции организма по методике Л.Х. Гаркави и соавт. (1998), эндоскопическое обследование желудочно-кишечного тракта, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и малого таза, рентгенография органов грудной клетки или компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Для исключения метастазов в костях скелета использовалась сцинтиграфия скелета. Обязательно проводилась морфологическая верификация опухоли. В ходе лечения повторные ультразвуковые, рентгенологические и изотопные исследования проводились после 3 и 6 циклов химиотерапии. После завершения лечения проводилось динамическое наблюдение с периодичностью обследования 1 раз в 3 мес на протяжении первых 2 лет, 1 раз в 4 мес в течение 3 года и 1 раз в 6 мес. в течение 4 и 5 года или до прогрессирования. На каждом визите проводилось физикальное обследование, определялся СА-125, выполнялось УЗИ малого таза, брюшной полости и плевральных полостей. При наличии клинических признаков рецидива рака яичников выполнялись рентгенологические исследования и сцинтиграфия костей скелета. 

  Комбинированное лечение первично-генерализованного рака яичников проведено  151 больной, химиотерапия – 40 пациенткам. У 7 больных проводилась симптоматическая терапия.

  У 96 больных на первом этапе выполнялась диагностическая лапароскопия или лапароцентез с морфологической верификацией опухоли. В последующем в этой группе 70 больным проведено комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией. В послеоперационном периоде умерло 6 пациенток. У 23 больных проводилась только полихимиотерапия. Троим больным в этой группе проведена симптоматическая терапия.

  У 102 женщин лечение начато с попытки выполнения первичной циторедуктивной операции. В этой группе у 65 человек удалось выполнить первичные циторедуктивные операции различных объемов и провести комбинированное лечение по схеме «операция + химиотерапия». В послеоперационном периоде умерло 4 больных, и химиотерапия в послеоперационном периоде проведена  61 пациентке. У 37 женщин попытка циторедуктивной операции закончилась диагностической лапаротомией в связи с техническими сложностями. В последующем  16 больным после диагностической лапаротомии проведена неоадъювантная химиотерапия в составе комбинированного лечения. По программе «химиотерапия» в этой группе лечилось  17 пациенток. Четверым больным лечение не проводилось в связи  с их отказом. 

  В целом циторедуктивные операции различных объемов выполнены у 151 больной раком яичников IV стадии: экстирпация матки с придатками и резекция большого сальника  – 17 (30,0%), надвлагалищная ампутация матки с резекцией большого сальника – 24 (43%), удаление придатков матки – 10 (18%), удаление опухолевых масс – 5 (9%).  Оптимальные циторедуктивные хирургические вмешательства выполнены у 98 (64,9%) оперированных, субоптимальные – у 53 (35,1%). Оптимальность операции определялась согласно Международного консенсуса по раку яичников (1998) и рекомендаций GOG. Операция расценивалась как оптимальная при наличии резидуальной опухоли 1 см и менее, субоптимальной – при резидуальной опухоли более 1 см [Berek J. et al.,1999; Bristow R. et al.,2002; Hoskins W. et al. 1994]. У 63 (41,7%) больных выполнены комбинированные операции: у 11 (7,4%) – резекция толстой кишки с наложением колостомы,  у 23 (15,3%) – резекция толстой кишки с анастомозом, у 3 (2,0%) – резекция тонкой кишки с анастомозом и аппендэктомией, у 2 (1,3%) – резекция тонкой  и толстой  кишки с анастомозом и аппендэктомией, у 4 (2,6 %) – резекция жировых подвесков толстой кишки, 15 (9,9%) – аппендэктомия, у 4 (2,6%) – холецистэктомия, у 1 (0,6%) – спленэктомия. 

  Неоадъювантная химиотерапия проведена 86 (45,0%) больным со средним числом циклов 3,3+0,2. У 10 (11,6%) больных неоадъювантное лечение проводилось бесплатиновыми схемами: у 9 (10,5 %) – по схеме CMF, у 1 (1,1%) – по схеме CAF. Платиносодержащие режимы использовались у 76 (88,4%) больных: платиносодержащие режимы без таксанов применены у 20 (23,3%) пациенток, с таксанами – у 56 (65,1%). По способу введения химиопрепаратов и дозам неоадъювантная химиотерапия не отличалась от послеоперационной.

  В послеоперационном периоде или как самостоятельное лечение первично-генерализованного рака яичников предполагалось проведение 6 циклов цитостатической терапии. Однако у части больных из-за прогрессирования заболевания программа первой линии лечения была завершена ранее, чем планировалось. В целом химиотерапия как самостоятельное лечение или в составе комбинированного лечения проведена 181 (97,3%) больной со средним числом циклов 4,1+0,1. Лечение бесплатиновыми схемами было у 32 (17,8 %) пациенток: у 28 (15,6%) больных по схеме CMF – циклофосфан по 150 мг/м2 внутримышечно с 1-го по 14-й день, метатрексат по 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; у 4 (2,2%) по схеме CAF – циклофосфан по 150 мг/м2 внутримышечно с 1-го по 14-й день, адриабластин 40 мг/м2  внутривенно в 1-й и 8-й дни,  фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни. Лечение платиносодержащими схемами проведено у 149 (82,2 %) больных: 37 (20,4 %) применялись препараты платины+циклофосфан (цисплатин 75-100 мг/м2 или карбоплатин AUC 5 с циклофосфаном 750 мг/м2), у 112 (61,8%)  –  таксаны+препараты платины (паклитаксел 135 мг/м2 24-часовая инфузия/паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия или доцетаксел 75 мг/м2 1-часовая инфузия с цисплатином 75-100 мг/м2 или карбоплатином AUC 5). Премедикация при использовании паклитаксела выполнялась  по стандартной методике: дексаметазон 20 мг внутримышечно за 12 и 6 ч до введения, димедрол 1%-5 мл и ранитидин 50 мг внутривенно капельно перед введением цитостатика; для доцетаксела применялась следующая стандартная премедикация – дексаметзон 8 мг внутримышечно дважды  за сутки до введения цитостатиков и 3 дня после инфузии.

В период с 1988 г. по январь 2008 г. выявлен рецидив заболевания у 120 женщин.

Лечение рецидива заболевания проведено у 80 (66,7%) больных: комбинированное у – 21 (17,5%), химиотерапия – 59 (49,2%). Симптоматическую терапию получали 40 (33,3%) пациенток. Лечившимся хирургическими методами по поводу рецидива рака яичников IV стадии выполнено 15 циторедуктивных и 6 паллиативных операций, при этом у 17 (80,0%) пациенток выполнялись операции на кишечнике. В целом у 4 (19,0%) больных выполнено удаление опухолевых масс, у 11 (52,5%) – удаление опухолевых масс и резекция кишечника, у 2 (9,5%) – наложение еюностомы, у 2 (9,5%) – наложение колостомы, у 2 (9,5%) – наложение межкишечного обходного анастомоза.

При цитостатическом лечении рецидива первично-генерализованного рака яичников у 37 (48,6%) больных применялись таксаносодержащие схемы, у  13 (17,1%) - платиносодержащие схемы, у 12 (15,8%) - бесплатиновые схемы (CMF или CAF), у 4 (5,3%) – гемзар и у 10 (13,2%) – адриабластин в монорежиме. Таксаносодержащие, платиносодержащие, бесплатиновые схемы цитостатической терапии проводились так же, как и при первичном лечении. Кроме того, использовался паклитаксел в монорежиме 175 мг/м2 или доцетаксел 100 мг/м2. Адриабластин вводился внутривенно в дозе 60 мг/м2, гемзар – 1000  мг/м2  с интервалом 1 раз в неделю.

  Для оценки эффективности лечения применялись стандартные критерии, используемые в клинической эпидемиологии и клинической онкологии [Флетчер Р. и др., 1998; Чиссов В.И. и др., 2005]. В качестве прямого критерия была выбрана общая 5-летняя выживаемость – выживаемость больных от диагностики заболевания до летального исхода от любой причины. Непрямых критериев было несколько: 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли, бессобытийная выживаемость, медианы выживаемостей, уровень опухолевого ответа, объективный ответ опухоли, клинический ответ опухоли, время оперативного вмешательства, операционная кровопотеря, объемы трансфузий препаратов крови, койко-день в отделении реанимации, уровень операционных, послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

  Выживаемость без прогрессии опухоли определялась как процент больных, проживших определенный временной интервал от диагностики заболевания до прогрессирования рака яичников. Бессобытийной выживаемостью являлся процент больных, проживших от диагностики рака яичников до какого-либо события в их жизни. В данном исследовании это было развитие осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Медианой любой из выживаемостей являлся временной интервал, который пережили 50% пациенток.

Эффективность химиотерапии определялась совместно по RECIST критериям и значению СА-125 согласно GCIG [Therasse P. et al., 2000, Vergote et al., 2000]. По  RECIST критериям полная регрессия опухоли определяется как исчезновение всех очагов поражения; частичная регрессия - уменьшение размеров измеряемых очагов более чем на 30%; стабилизация – уменьшение размеров опухоли менее чем на 30% или их увеличение, но не более чем на 20%; прогрессирование – рост опухоли более чем на 20%. У больных без первоначального повышения СА-125 или отсутствия данных эффективность химиотерапии определялась только по RECIST критериям. Для оценки эффективности химиотерапии также использовалась оценка объективного и клинического ответа опухоли: объективный ответ - сумма полных и частичных регрессий опухоли, клинический ответ - сумма полных, частичных регрессий и стабилизации заболевания.

  Статистическая обработка результатов проводилась непараметрическими методами с расчетом средних и относительных величин. Выживаемость больных определялась построением модели Каплана–Майера, прогностические факторы – регрессионным анализом с построением модели пропорциональных рисков Кокса. В зависимости от поставленных задач группы могли быть не связанными и связанными между собой. Для определения различий между не связанными группами рассчитывались критерии Манна–Уитни, 2, точный двусторонний Фишера и лог-ранг тест. При связанных группах оценка различий проводилась по критерию Вилкоксона и МакНемара. Поправка на множественность сравнений не вводилась. Критическим значением являлось р=0,05. Статистическая мощность групп планировалась на уровне 80% [Боровиков В., 2004; Реброва О.Ю., 2006; Флетчер Р. и др. 1998,]. В целях установления взаимосвязи двух признаков использовался метод гамма-корреляции. Силу коррелятивной связи определяли в зависимости от значения корреляции: r < 0,25 – слабая корреляция, 0,25 < r < 0,75 – умеренная корреляция, r > 0,75 – сильная корреляция [Реброва О.Ю., 2006].

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние клинических и морфологических факторов на выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников. Анализируя влияние возраста на общую выживаемость, не выявлено статистически значимых различий между различными возрастными группами больных, несмотря на то что общая 5-летняя выживаемость составила 18% в группе зрелого возраста, 9% - в группе пожилого и старческого возраста (p=0,3 между группами, лог-ранг тест). Медианы общей выживаемости в группах зрелого и пожилого, старческого возраста были одинаковы – 16 мес.

  В противоположность возрасту, общая выживаемость больных раком яичников IV стадии статистически значимо различалась в зависимости от статуса ECOG. Лучшая выживаемость наблюдалась при статусе ECOG 0-1. Медиана общей выживаемости в этой группе составила 33,5 мес (p < 0,001 между статусом ECOG 0-1 и ECOG 2, 3-4; лог-ранг тест).  Медиана общей выживаемости при статусе ECOG 2 была 11 мес. В группе больных со статусом  ECOG 3-4 этот показатель не превысил 4 мес (p =0,08 между статусом  ECOG 2 и ECOG 3-4, лог-ранг тест). Наряду со статусом ECOG, уровень общей выживаемости ассоциировался с адаптационными реакциями организма. Общая 5-летняя выживаемость была статистически значимо ниже в группе больных с реакцией хронического стресса. В этой группе более 60 мес прожили 12% больных с медианой общей выживаемости 19 мес. Общая 5-летняя выживаемость больных с реакциями тренировки и активации составила 24% при медиане общей выживаемости 37 мес (р = 0,005 между группами, лог-ранг тест).

У больных первично-генерализованным раком яичников выявлены различия в общей 5-летней выживаемости больных при различных гистологических типах опухоли. В группе больных с мезонефроидной аденокарциномой не было больных, проживших более 1 года. Выживаемость при мезонефроидной аденокарциноме была наименьшей (медиана не превысила 10 мес) и  статистически значимо отличалась от других гистологических типов опухоли (p < 0,05 между группами, лог-ранг тест). Общая 5-летняя выживаемость больных  не различалась в группах серозной, муцинозной и эндометриоидной аденокарцином (р > 0,05 между группами, лог-ранг тест).  Медиана общей выживаемости при серозной  аденокарциноме составила 16 мес, при муцинозной – 11 мес, при эндометриоидной – 33 мес.

Общая выживаемость больных IV стадии рака яичников не различалась в группах высоко- и умереннодифференцированных аденокарцином по сравнению с низкодифференцированными опухолями.  Однако медиана общей выживаемости в группе больных со степенью дифференцировки опухоли G1-2 превышала данный показатель низкодифференцированных опухолей и составила 17 мес. При степени дифференцировки опухоли G3 медиана общей 5-летней выживаемости была 11 мес. Общая выживаемость в обеих группах была 15% (р= = 0,13 между группами, лог-ранг тест).

Общая выживаемость зависела от локализации отдаленных метастазов. Выявлено, что наибольший показатель общей 5-летней  выживаемости (27%, медиана – 37 мес) был в группе больных с локализацией метастазов вне органов грудной и брюшной полостей (лимфатические узлы/кости/брюшная стенка), наименьший – в группе с одновременным метастазированием рака яичников в плевру и паренхиму печени (медиана – 4 мес, без дожития больных до 5 лет). Разница в выживаемости между этими группами была статистически значимой (р < 0,05 между группами, лог-ранг тест). При дальнейшем последовательном сравнении выживаемости между остальными группами также выявлены статистически значимые различия. Промежуточные значения показателя выживаемости были в группах с изолированным метастатическим поражением плевры (общая выживаемость – 8 %, медиана – 23 мес.) и печени (не было больных, проживших более 5 лет, медиана выживаемости – 9 мес.).

Эффективность комбинированного лечения первично-генера-лизованного рака яичников. При оценке эффективности комбинированного лечения сравнивались 3 группы больных с различной программой лечения: исследуемуые группы, получившие комбинированное лечение по программам «операция + химиотерапия» (n = 65) и «неоадъювантная химиотерапия + операция + химитерапия» (n = 86), группа контроля – 40 пациенток, лечившихся по программе «химиотерапия». Сравнивая программы стандартного комбинированного лечения «операция + химиотерапия» и химиотерапии, было выявлено, что по критерию «эффективность химиотерапии» результаты комбинированного лечения были выше по сравнению с программой «химиотерапия» (р < 0,001 между группами, критерий χ2). Проведение комбинированного лечения  сопровождалось  полной регрессией опухоли у 30,0% (18 чел.) больных, частичной регрессией – у 11,5% (7 чел.), стабилизацией – у 21,3% (13 чел.). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 37,2% (23 чел.) пациенток на фоне проводимого лечения. При проведении химиотерапии полная  регрессия опухоли не зарегистрирована ни у одной больной. В результате химиотерапии частичная регрессия опухоли достигнута у 17,5% (7 чел.), стабилизация – у 47,5% (19 чел.). Прогрессирование заболевания в группе больных, получающих цитостатическое лечение, было у 35,0% (14 чел.). По уровню объективного ответа опухоли также были получены статистически значимые различия (р = 0,01 между группами, критерий Фишера). Объективный ответ опухоли после комбинированного лечения составил 41,5% (25 чел.), после химиотерапии – 17,5% (7 чел.).  Клинический ответ опухоли при комбинированном лечении был практически одинаковым по сравнению с группой цитостатического лечения, разница между группами была статистически не достоверна по этому критерию (р = 0,8 между группами, критерий Фишера). После комбинированного лечения клинический ответ опухоли был 62,3% (38 чел.), после химиотерапии – 65,0% (26 чел.).

  Несмотря на то что эффективность химиотерапии в группе комбинированного лечения была выше по сравнению с группой консервативного лечения, исследуемые группы статистически достоверно не различались между собой по критериям выживаемости без прогрессии опухоли (р = 0,63 между группами, лог-ранг тест) и общей 5-летней выживаемости (р = 0,98 между группами, лог-ранг тест).  При комбинированном лечении 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 5% с медианой 3 мес. В группе больных после проведения химиотерапии в течение 5 лет без прогрессирования не прожила ни одна больная. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли в этой группе была 5 мес.

  Общая 5-летняя выживаемость больных после комбинированного лечения составила 8% при медиане общей выживаемости 8 мес. После химиотерапии  летальные исходы у всех больных наступили в течение 19 мес с медианой выживаемости 10 мес (рис. 1).  Таким образом, не выявлено увеличения выживаемости больных раком яичников IV стадии при стандартном комбинированном лечении (операция + химиотерапия) по сравнению с химиотерапией.

Однако методом пошагового анализа была выделена подгруппа больных, лечившихся комбинированным методом «операция + химиотерапия», со статистически значимо более высокой  выживаемостью (рис. 2, 2-я подгруппа) по сравнению с цикловой химиотерапией.

 

  В этой подгруппе стандартного комбинированного лечения общая 5-летняя выживаемость составила 12%, с медианой – 19 мес. После разделения группы комбинированного лечения на группы с «высокой» (медиана 19 мес) и «низкой» выживаемостью (медиана 4 мес) выявлено, что эти подгруппы при сравнении методом случай-контроль статистически значимо различались по размеру остаточной опухоли  и чувствительности к химиотерапии.

  В подгруппе стандартного комбинированного лечения с выживаемостью превышающей программу цикловой химиотерапии, у 29 (64,4%) больных выполнена оптимальная циторедуктивная операция, в подгруппе с «низкой» выживаемостью – у 4 (20,0%) пациенток (р = 0,001 между группами, критерий Фишера). Объективный ответ опухоли наблюдался у 25 (55,6%) пациенток в подгруппе с «высокой» выживаемостью при стандартном комбинированном лечении и не зафиксирован ни у одной больной в подгруппе стандартного комбинированного лечения с выживаемостью, не превышающей группу больных, лечившихся по программе цикловой химиотерапии.

  Оценивая другие параметры (гистологический тип и степень дифференцровки опухоли, локализация отдаленных метастазов, режимы химиотерапии)  не выявлено различий в этих двух подгруппах стандартного комбинированного лечения.

 

  Таким образом, выживаемость больных раком яичников IV стадии, получивших комбинированное лечение, определялась размером остаточной опухоли,  чувствительностью к химиотерапии и локализацией отдаленных метастазов.

  Сравнивая программы комбинированного лечения больных первично-генерализованным раком яичников по критерию достижения оптимальной остаточной опухоли, выявлено, что наилучшие результаты достигаются при проведении промежуточных операций (программа «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия») (рис. 3). В этой группе у всех больных (100%) выполнены циторедуктивные операции: у 65 (75,0%) – оптимальные и у 21 (25,0%) – субоптимальные (см. рис. 3). В случае проведения первичных хирургических вмешательств (программа стандартного лечения рака яичников «операция + химиотерапия») у 37 (36,3%) больных операция была ограничена диагностической лапаротомией, только 33 (32,4%) пациенткам выполнены оптимальные и 32 (31,3%) – субоптимальные циторедуктивные операции (р < 0,001 между группами промежуточных и первичных операций, критерий 2).

  Программа комбинированного лечения с промежуточной циторедуктивной операцией у больных раком яичников IV стадии имела преимущество по всем остальным критериям оценки эффективности лечения по сравнению со стандартом «операция + химиотерапия».

  В группе комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией полная регрессия опухоли достигнута у 52 (65,0%) пациенток, частичная регрессия – у 9 (11,3%), стабилизация – у 15 (18,7%). Прогрессирование опухоли на фоне терапии было у 4 (5,0 %) больных. В результате комбинированного лечения по программе «операция + химиотерапия» полная регрессия опухоли достигнута у 18 (29,5%) больных, частичная регрессия – у 7 (11,5%), стабилизация – у 13 (21,3%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 23 (37,7%) пациенток. Разница между группами по эффективности химиотерапии была статистически достоверной (р < 0,001 между группами, критерий  χ2).

Кроме того, группы статистически значимо различались по критериям объективного и клинического ответа опухоли. Объективный ответ после проведения комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составил  76,3% (61 чел.), после комбинированного лечения по программе «операция + химиотерапия» -  41,0% (25 чел.) (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Клинический ответ опухоли в этих группах был 95,0% (76 чел.) и 62,3% (38 чел.) соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

  Весьма важным являлось, что группы статистически достоверно различались между собой не только по эффективности химиотерапии, но и по критериям выживаемости без прогрессии опухоли и общей 5-летней выживаемости. Пятилетняя выживаемость без прогрессии опухоли комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составила 7% с медианой 17 мес, при комбинированном лечении без неоадъювантной химиотерапии – 5%, с медианой 3 мес. (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

  Общая 5-летняя выживаемость больных  после проведения комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией была также значительно выше, чем при проведении комбинированного лечения по программе «операция+химиотерапия» (рис. 4).

  В группе с неоадъювантной химиотерапией общая 5-летняя выживаемость достигла 21% с медианой 37 мес. Без неоадъювантной химиотерапии общая 5-летняя выживаемость составила 8% с медианой 8 мес. Разница по общей выживаемости с группой полихимиотерапии была также статистически достоверна (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

  Проведение неоадъювантной химиотерапии создало благоприятные условия для проведения хирургических вмешательств.  Были выявлены статистически значимые различия между группами больных комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией  и без ее проведения по длительности операции, объему операционной кровопотери и объему трансфузий компонентов крови. Время операции после неоадъювантной химиотерапии составило 157,0+10,1 мин, без неоадъювантного лечения –  176,9+7,3 мин (р<0,001 между группами, критерий Манна–Уитни). Операционная кровопотеря после неоадъювантного лечения была значительно ниже –  408,7+37,4 мл. При проведении операций на первом этапе комбинированного лечения этот показатель был 687,6+94,0 мл (р <0,001 между группами, критерий Манна–Уитни).

  В связи с этим потребовались более значительные объемы трансфузий компонентов крови при оперативных вмешательствах в дебюте комбинированного лечения. Больным этой группы было перелито 552,6+78,0 мл эритромассы  и 1051,6+42,2 мл плазмы во время операции и в послеоперационном периоде. После неоадъювантной химиотерапии данные показатели составили 231,4+39,0 мл и 211,0+48,3 мл (р<0,001 между группами, критерий Манна–Уитни).

  По длительности лечения в отделении реанимации сравниваемые группы достоверно не различались. После неоадъювантной химиотерапии койко-день в отделении реанимации составил 1,5+0,2, после стандартного комбинированного лечения  1,9+0,7 соответственно (р = 0,09 между группами, критерий Манна–Уитни).

Роль комбинированных оперативных вмешательств в лечении больных первично-генерализованным раком яичников рассматривалась с разных сторон. В группе больных, которым выполнялись комбинированные операции, полная регрессия опухоли достигнута у 24 (43,7%) больных, частичная регрессия – у 5 (9,1%), стабилизация заболевания – у 13 (23,6%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 13 (23,6%) пациенток. После стандартных операций полная регрессия опухоли достигнута у 46 (53,4%) больных, частичная регрессия – у 11 (12,8%), стабилизация заболевания – у 15 (17,4%). Прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось у 14 (16,4%) пациенток (р = 0,13 между группами, критерий χ2).

  Объективный ответ в группе больных, которым выполнены комбинированные операции, был несколько ниже, однако разница между группой стандартных операций была статистически не значима (р =  = 0,1 между группами, критерий Фишера). В исследуемой группе (комбинированные операции) объективный ответ достигнут у 29 (52,7%) больных, в контрольной (стандартные операции) – у 57 (66,3%) пациенток. Клинический ответ опухоли в обеих группах был практически одинаковым. В группе комбинированных операций клинический ответ получен у 42 (76,4%) пациенток, в группе стандартных операций – у 72 (83,7%) больных (р = 0,3 между группами, критерий Фишера).

  Пятилетняя выживаемость без прогрессии опухоли после комбинированных операций была ниже по сравнению с пациентками, которым выполнялись стандартные объемы хирургических вмешательств. Однако разница между группами по данному критерию лечения была статистически незначимой (р = 0,06 между группами, по лог-ранг тест). В групппе больных, перенесших комбинированные операции, не было больных, проживших без прогрессии заболевания более 5 лет при медиане выживаемости 6 мес. 

После стандартных операций выживаемость без прогрессии опухоли составила 10% с медианой 12 мес.

Общая 5-летняя выживаемость в сравниваемых группах также не различалась.  При проведении комбинированных операций не было пациенток, проживших более 60 мес. Медиана общей выживаемости в этой группе составила 12 мес. Общая 5-летняя выживаемость после стандартных операций была 18% с медианой 33 мес (р = 0,14 между группами, лог-ранг тест) (рис. 5).

В результате анализа выявлено, что  комбинированные операции статистически значимо отличались от стандартных по большинству оцениваемых критериев, характеризующих особенности их проведения. Среднее время выполнения комбинированной операции составило 167,9+14,3 мин, стандартной  – 116,6+3,7 мин (р<0,001 между группами, критерий Манна–Уитни). Операционная кровопотеря  при комбинированных операциях была 749,2+88,8 мл, при стандартных – 347,1+39,4 мл (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни). Больным с комбинированными оперативными вмешательствами было перелито 677,2+78,1 мл эритромассы и 1080,2+125,8 мл плазмы. При стандартных  операциях эти показатели составили 106,3+37,2 мл и 181,8+109,8 мл соответственно (р<0,001 между группами, критерий Манна–Уитни). После комбинированных операций больные находились в условиях отделения реанимации дольше, чем после стандартных. Этот показатель составил для этих групп больных 2,5+0,3 и 0,9+0,1 дня соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Манна–Уитни).

  В каждой группе были осложнения во время операции. При комбинированных операциях частота интраоперационных осложнений составила 6,4% (4 чел.), при стандартных – 2,3% (2 чел.) (р = 0,23) между группами, критерий Фишера).

  Послеоперационные осложнения развились у 14 (22,2%) больных после комбинированных операций и у 7 (7,9 %) – после стандартных операций (р=0,02 между группами, критерий Фишера). 

  Послеоперационная летальность при комбинации стандартных операций с операциями на органах желудочно-кишечного тракта и селезенке была статистически значимо выше. В этой группе в послеоперационном периоде умерло 8 (13,0%) больных. После стандартных операций показатель послеоперационной летальности составил 2,3% (2 чел.) (р = 0,02 между группами, критерий Фишера).

  Учитывая высокую травматичность и послеоперационную летальность комбинированных операций, весьма важным является определение условий для их выполнения. 

  Для этого группа больных, которым выполнены комбинированные операции была разделена на две подгруппы: 1-я подгруппа  (n =  = 33) с «высокой» выживаемостью (медиана выживаемости 36 мес, выживаемость не отличалась от стандартных операций) и 2-я подгруппа (n = 30) с «низкой» выживаемостью (медиана выживаемости 6 мес – ниже, чем у группы стандартных операций) (рис. 6). Для выявления признаков, определяющих «низкую» выживаемость две подгруппы комбинированных операций сравнены между собой методом случай-контроль по основным признакам, характеризующим эти группы. Основными отличиями этих двух подгрупп были статус ECOG, размер остаточной опухоли и локализация отдаленных метастазов. Статус ECOG 2 и менее наблюдался у всех 33 (100%) больных в группе с «высокой» выживаемостью. Данный показатель после комбинированного лечения с выживаемостью, не превышающей группу стандартных операций, был только у 19 (63,3%) пациенток (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

  Оптимальные циторедуктивные операции проведены в 94 % (31 чел.) наблюдений в группе «высокой» выживаемости. При «низкой» выживаемости оптимальная циторедуктивная операция выполнена в 21 % (9 чел.) (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Отсутствие отдаленных метастазов в печени у всех 33 (100%) пациенток характеризовало группу с «высокой» выживаемостью. У 25 (83,3%) человек было выявлено метастатическое поражение печени после комбинированных операций с «низкой» выживаемостью (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). По гистологическому типу, степени дифференцировки опухоли, проведенному цитостатическому лечению больные в этих подгруппах не различались. 

Прогностические факторы при  первично-генерализованном раке яичников. Среди изученных признаков, характеризующих больных, опухоль и проведенное лечение, было выявлено, что прогностическими факторами, связанными с общей выживаемостью, являются статус ECOG, гистологический тип опухоли, локализация отдаленных метастазов, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли на проводимое цитостатическое лечение. Уровень коэффициента β для возраста больных был 0,001 при р = 0,7; для статуса ECOG  = 0,6 при р < 0,001; для гистологического типа опухоли = 0,3 при р = 0,04; для степени дифференцировки опухоли  = 0,02 при р = 0,3; асцита = 0,03 при р = 0,4; для локализации отдаленных метастазов = –0,2 при р = 0,03;  выполнение  операции =  = –0,07 при р = 0,8; выполнение оптимальной циторедуктивной операции = –0,7 при р < 0,001; для объективного ответа опухоли = –0,9  при р < 0,001. Таким образом, благоприятными прогностическими факторами являются статус ЕСОG не более 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; неблагоприятными – мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

  Анализируя  коррелятивные связи между эффективностью неоадъювантной химиотерапии и эффективностью химиотерапии  в послеоперационном периоде в составе комбинированного лечения, выявлена  корреляция между всеми изучаемыми критериями эффективности лечения. Однако сила корреляции и уровень статистической значимости были различными.

  Низкая корреляция была между показателями эффективности химиотерапии – 0,25. Эффективность послеоперационной химиотерапии умеренно коррелировала с показателями объективного и клинического ответа опухоли при неоадъювантной химиотерапии – 0,6 и 0,4 соответственно.  Объективный ответ послеоперационной химиотерапии имел сильную коррелятивную связь с эффективностью химиотерапии (коэффициент 0,8), объективным ответом и клиническим ответом (коэффициенты 1,0 и 0,9) неоадъювантного лечения. Клинический ответ послеоперационного цитостатического лечения коррелировал с эффективностью, а также с объективным и клиническим ответом неоадъювантной химиотерапии (коэффициент гамма-корреляции 0,9; 1,0 и 1,0 соответственно). Таким образом, среди всех изученных критериев эффективности цитостатического лечения наиболее сильная прямая коррелятивная связь была между объективным ответом опухоли на неоадъювантную химиотерапию и эффектом послеоперационной химиотерапии. Это позволяет позиционировать объективный ответ опухоли на неоадъювантную терапию как предикторный фактор эффективности комбинированного лечения. 

Эффективность лекарственного лечения первично-генерализо-ванного рака яичников.  При оценке эффективности химиотерапии было выявлено, что в группе больных, лечившихся с использованием бесплатиновых схем, частичная регрессия опухоли достигнута  у 3 (9,3%) больных, стабилизация опухолевого процесса – у  10 (31,3%). Полной регрессии опухоли не удалось достичь ни у одной пациентки. Прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения было у 18 (59,4%) больных. В результате лечения платиносодержащими режимами полной регрессии опухоли удалось достичь у 70 (47,0%) больных, частичной регрессии – у 20 (14,1%), стабилизации опухолевого процесса – у 37 (24,2%). Заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения у 22 (14,7%) пациенток.  Различия между группами по эффективности химиотерапии были статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий χ2).

Таким образом, объективный ответ опухоли при бесплатиновых режимах достигнут у 3 (9,3%) больных, платиносодержащих – у 91 (61,1%) пациентки. Клинический ответ при платиновых режимах был также выше. В результате использования бесплатиновых схем клинический ответ был достигнут у 13 (40,6%) пациенток, при платиносодержащих – у 127 (85,3%). Различия в сравниваемых группах по показателям объективного и клинического ответа опухоли были статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). 

Как выживаемость без прогрессии опухоли, так и общая 5-летняя выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников после лечения  платиносодержащими режимами была значительно выше и отличалась от группы больных, лечившихся бесплатиновыми  схемами химиотерапии. При проведении цитостатической терапии бесплатиновыми схемами не было больных, проживших более 60 мес без прогрессии опухоли. Медиана выживаемости без прогрессии заболевания в этой группе составила 4 мес. В группе больных, лечившихся платиносодержащими схемами химиотерапии, 5-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 9% с медианой выживаемости 11 мес (р < 0,001 между группами, лог-ранг тест).

  Медиана общей 5-летней выживаемости у больных, лечившихся с использованием бесплатиновых схем, составила 7 мес. В группе не было больных, проживших более 5 лет. Общая 5-летняя выживаемость у больных, лечившихся платиносодержащими режимами, была 19% с медианой выживаемости 36 мес (р<0,001 между группами, лог-ранг тест).

При оценке эффективности платиносодержащих схем без таксанов и с таксанами, у больных раком яичников IV стадии были получены статистически значимые различия по всем оцениваемым показателям. В группе больных, лечившихся с использованием платиносодержащих схем без таксанов, эффективность химиотерапии была значительно ниже.

  В результате лечения больных первично-генерализованным раком яичников платиносодержащими схемами химиотерапии без таксанов полной регрессии опухоли удалось достичь у 11 (29,8%) больных, частичной регрессии – у 4 (10,8%), стабилизации опухолевого процесса – у 12 (32,4%). У 10 (27,0%) больных заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения.

При использовании схем полихимиотерапии, содержащих таксаны, полная регрессия опухоли достигнута у 59 (52,7%) пациенток, частичная регрессия – у 16 (14,3%), стабилизация опухолевого процесса – у 25 (22,3%). Прогрессирование опухолевого процесса было у 12 (10,7%) больных (р = 0,02 между группами, критерий χ2).

  В том случае, если цитостатическое лечение больных первично-генерализованным раком яичников проводилось платиносодержащими режимами без таксанов, объективный ответ достигнут у 15 (40,6%) больных, при лечении с таксанами – у 74 (67,0%). Разница по этому показателю между группами была статистически значимой (р = = 0,005; критерий Фишера). 

По клиническому ответу опухоли группы также различались между собой (р=0,03; критерий Фишера). В результате лечения больных первично-генерализованным раком яичников препаратами платины с циклофосфаном клинический ответ достигнут  у 27 (73,0%) больных, в группе лечения, где использованы препараты платины с таксанами  - у 100 (89,3%) пациенток.

 

  Разница в 5-летней выживаемости без прогрессии опухоли между группами была статистически значима. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли составила 5,0 мес при лечении препаратами платины с циклофосфаном. В этой группе не было больных, проживших без прогрессирования заболевания более 5 лет. В результате лечения платиносодержащими режимами с таксанами без прогрессии опухоли 5 лет прожили 12% больных с медианой выживаемости 13 мес (р=0,008 между группами, лог-ранг тест).

  Были получены значительные различия в общей пятилетней выживаемости больных раком яичников IV стадии при использовании препаратов платины без таксанов и с таксанами (рис. 7). При лечении препаратами платины с циклофосфаном общая 5-летняя выживаемость составила 11 % с медианой выживаемости в этой группе 17 месяцев. Общая пятилетняя выживаемость в группе больных, лечившихся препаратами платины с таксанами, была 22 % при медиане 38 мес (р = 0,009 между группами, лог-ранг тест).

  Оценивая эффективность химиотерапии при различной локализации отдаленных метастазов не выявлено статистически значимой разницы между группами (р = 0,4 между группами, критерий χ2). При локализации отдаленных метастазов вне грудной и брюшной полостей полная регрессия опухоли была у 12 (46,2%) больных, частичная регрессия  - у 1 (3,9%), стабилизация опухолевого процесса – у 9 (34,6%), прогрессирование заболевания – у 4 (15,4%) пациенток. При локализации отдаленных метастазов в плевре полная регрессия опухоли достигнута у 44 (43,1%) больных, частичная регрессия – у 15 (14,7%), стабилизация – у 23 (22,6%). Прогрессирование заболевания на фоне проводимого лечения было у 20 (19,6%) пациенток. В результате проведенного лечения у больных с метастатическим поражением печени полная регрессия была у 9 (27,3%)  пациенток, частичная регрессия – у 4 (12,1%), стабилизация – у 10 (30,3%). Прогрессирование заболевания было у 10 (30,3%) пациенток. У больных с одновременным поражением печени и плевральных полостей полная регрессия опухоли достигнута у 5 (25,0%) больных, частичная регрессия  – у 3 (15,0%), стабилизация заболевания – у 5 (25,0%). Прогрессирование опухолевого процесса наблюдалась у 7 (35,0%) пациенток.

При анализе показателей объективного и клинического ответа опухоли не выявлено значительных различий между группами по этим критериям эффективности лечения. Хотя уровень объективного ответа опухоли был несколько ниже в группе больных с поражением печени и одновременным поражением плевры и печени, по сравнению с другими группами эта разница была статистически не значимой. Объективный ответ достигнут у 13 (50,0%) пациенток при локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей, у 59 (57,8%)  – при метастазах в плевре, у 13 (39,4 %) – при метастатическом поражении паренхимы печени и у 8 (40,0%) при одновременном поражении метастазами плевры и печени (р = 0,2 между группами, критерий χ2). Клинический ответ опухоли на проводимую терапию также не различался во всех группах и был достигнут у  22 (84,6%) больных при локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей, у 82 (80,4%)  - при метастазах в плевре, у 23 (69,7%) – при метастатическом поражении паренхимы печени и у 13 (65,0%) – при одновременном поражении метастазами плевры и печени (р = 0,2 между группами, критерий χ2).

Эффективность комбинированного лечения и особенности хирургических вмешательств при рецидиве первично-генерализо-ванного рака яичников. В ходе проведенного исследования не выявлено преимуществ комбинированного лечения рецидива рака яичников IV стадии по сравнению с программой химиотерапии. Полная регрессия опухоли в группе оперированных больных достигнута у 6 (35,3%) пациенток, частичная регрессия – у 2 (11,8%), стабилизация опухолевого процесса – у 2 (11,8%). Прогрессирование заболевания наблюдалось у 7 (41,1%) женщин. При проведении только цикловой химиотерапии полная регрессия опухоли была у 13 (22,0%) больных, частичная регрессия  - у 5 (8,4%) стабилизация - у 8 (13,6%)  и прогрессирование заболевания  - у 33 (56,0%) пациенток (р = 0,1 между группами, критерий χ2). Объективный ответ опухоли чаще наблюдался у больных в группе комбинированного лечения, однако разница была статистически незначимой с больными, лечившимися химиотерапией. В группе комбинированного лечения объективный ответ получен у 37,1% (8 чел.)  больных, в группе химиотерапии – у 30,4% (18 чел.) (р = 0,25 между группами, критерий Фишера). Клинический ответ опухоли после комбинированного лечения рецидива первично-генерализованного рака яичников был также выше по сравнению с группой больных, где проводилась химиотерапия. Однако разница между группами была статистически незначимой. В группе комбинированного лечения клинический ответ составил 58,9%  (10 чел.), в группе цитостатического лечения  - 44,0% (26 чел.) (р = 0,4 между группами, критерий Фишера). Различия в показателях общей 3-летней выживаемости между группой комбинированного лечения и химиотерапии были статистически незначимыми (рис. 8).

  Общая 3-летняя выживаемость больных, лечившихся химиотерапией, составила 12%. При комбинированном лечении рецидива первично-генерализованного рака яичников не было больных, проживших более 27 мес. Медиана общей выживаемости при выполнении программы комбинированного лечения была ниже по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию, и составила 6 мес. При проведении химиотерапии медиана общей выживаемости составила 10 мес.  Снижение медианы общей выживаемости после комбинированного лечения обусловлено 19% (4 чел.) послеоперационной летальностью больных этой группы.

  Объемы хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии отличались от первичных операций у этих же больных.

  По поводу рецидива рака яичников IV стадии были выполнены паллиативные операции у 6 (28,6  %) больных и у 15 (71,4 %) – циторедуктивные. При первичном лечении всем больным (100 % - 21 чел.) были выполнены циторедуктивные оперативные вмешательства  (р < 0,001 между группами, критерий МакНемара). Оптимальные циторедуктивные операции были выполнены у 3 (14,3%) больных, оперированных по поводу рецидива заболевания. В дебюте заболевания частота оптимальных операций у этих же больных составила 61 % (13 чел.) (р = 0,004 между группами, критерий МакНемара). Структура оперативных вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии по сравнению с лечением первой линии характеризовалась высоким удельным весом операций на кишечнике.  У 17 (81,0%) больных с рецидивом рака яичников IV стадии выполнены операции на кишечнике. При  первичных операциях  в этой же группе, операции на кишечнике были только у 4 (19%) больных (р < 0,001 между группами, критерий МакНемара).

  Повторные операции по сравнению с первичными характеризовались большей длительностью, большей операционной кровопотерей, необходимостью значительных объемов трансфузий компонентов крови, длительным лечением в отделении реанимации. Время операции при рецидиве рака яичников IV стадии составило 187,6+10,3 мин, при первичной операции - 153,4+10,9 мин (р = 0,04 между группами, критерий Вилкоксона); операционная кровопотеря при рецидиве была 592,9 + 40,3 мл, при первичной операции - 469,0+57,6 мл (р = 0,047 между группами, критерий Вилкоксона).  За время проведения хирургического вмешательства и послеоперационного периода у больных с рецидивом заболевания объем трансфузий эритромассы составил 1063+119,1 мл, плазмы - 1260+175,9 мл. При первичном лечении эти показатели составили 420,0+94,9 и 583,8+94,9 мл соответственно (р < 0,001 и р = 0,02 между группами, критерий Вилкоксона).

  Больные в послеоперационном периоде находились  в отделении реанимации 4,0+0,5 дня при рецидиве рака яичников и 2,1+0,4  дня – при первичной операции (р = 0,02 между группами, критерий Вилкоксона).

  В послеоперационном периоде осложнения развились у 5 (23,8%) пациенток, лечившейся по поводу рецидива рака яичников у 1 (4,8%)  больной при первичных операциях (р = 0,02 между группами, критерий МакНемара).

Послеоперационная летальность при повторных операциях составила 19% (4 чел.).

Прогностические факторы выживаемости при рецидиве первично-генерализованного рака яичников. В результате анализа модели пропорциональных рисков Кокса при рецидиве рака яичников выявлено, что независимыми прогностическими факторами общей 3-летней  выживаемости являются гистологический тип опухоли – коэффициент β = 0,7 при р = 0,013; объективный ответ опухоли при химиотерапии первой линии – коэффициент β = –0,1 при р = 0,04; статус ECOG – коэффициент β = 0,12 при р = 0,046; временная характеристика рецидива – коэффициент β = 0,8 при р = 0,001; локализация рецидива – коэффициент β = 0,2 при р = 0,03; объективный ответ опухоли на проводимую цитостатическую терапию при лечении рецидива – коэффициент β = –0,9 при р < 0,001. Для  уточнения прогностических факторов больные, получавшие программы противоопухолевого лечения, были разделены на две группы: 1- группа с «высокой» выживаемостью (n = 42) и 2-я группа с «низкой» выживаемостью (n = 38). Группа с «низкой» выживаемостью не отличалась по критерию общей выживаемости от больных, получавших симптоматическую терапию (р = 0,98 между группами, лог-ранг тест). В последующем группы с «высокой» и «низкой» выживаемостью были сравнены методом случай-контроль. 

При анализе характеристик 1-й и 2-й групп лечившихся больных  был выявлен ряд признаков, ассоциированных с увеличением общей 3-летней выживаемости.  Группа с «высокой» выживаемостью характеризовалась низким статусом ECOG. В этой группе статус ECOG 1 и менее был у всех больных (100% - 42 чел.). В противоположность этому в группе с «низкой» выживаемостью статус ECOG 1 и менее был только у 24 (63,0%) пациенток (p < 0,001 между группами, критерий Фишера). Статистически значимые различия между группами были по временной характеристике развития рецидивов заболевания. Группа с «высокой» выживаемостью характеризовалась высокой частотой промежуточных и поздних рецидивов. В этой группе промежуточный рецидив был у 18 (43,0%) больных, поздний – у 12 (28,5%) и ранний  – у 12 (28,5%). В группе с «низкой» выживаемостью промежуточный рецидив был у 10 (26,3%) пациенток, поздний  – у 2 (5,3%), а ранний рецидив диагностирован у 24 (68,4%) больных (р < 0,001 между группами, критерий χ2). 

Различия по гистологическому типу между двумя этими группами  заключались в отсутствии мезонефроидной аденокарциномы в группе больных с «высокой» выживаемостью при рецидиве опухоли. В группе с «низкой» выживаемостью мезонефроидная опухоль выявлена у 6 (15,8%) паценток (р = 0,047 между группами, критерий χ2). Различий по  степени дифференцировки опухоли между группами не было. Локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей превалировала у больных с «высокой» выживаемостью по сравнению с «низкой» – у 6 (14,3%). В группе с «низкой» выживаемостью не было пациенток с метастазами вне грудных и брюшных полостей (р = 0,03 между группами, критерий Фишера). По остальным локализациям отдаленных метастазов не было выявлено различий между группами.

Хирургическое лечение в обеих группах не различалось.

Цитостатическое лечение первой линии в обеих группах проводилось аналогичными схемами. Однако эффективность химиотерапии первой линии в сравниваемых группах была различной. Полная регрессия опухоли достигнута у 23 (54,8%) больных в группе с «высокой» выживаемостью, частичная регрессия – у 8 (19,0%), стабилизация заболевания – у 8 (19,0%). Прогрессирование заболевания наблюдалось в 7,2% случаев (3 чел.). В группе с «низкой» выживаемостью полная регрессия опухоли была у 14 (36,8%) больных, частичная регрессия – у 4 (10,5%), стабилизация заболевания – у 18 (47,4%), прогрессирование опухолевого процесса – у 2 (5,3%) пациенток. Различия в группах были статистически значимы (р = 0,047 между группами, критерий χ2). Показатели объективного ответа опухоли в группе с «высокой» выживаемостью были значительно выше и составили 73,8% (31 чел.) и 42,1% (16 чел.) при низкой выживаемости (р < 0,001 между группами, критерий Фишера). Таким образом, по сравнению с группой с «низкой» выживаемостью в группе с «высокой» выживаемостью при рецидиве рака яичников IV стадии преобладали больные, отличающиеся изначально по чувствительности опухоли к цитостатическому лечению – химиотерапии первой линии. Цитостатическое лечение рецидива рака яичников IV стадии различалось в группах «высокой» и «низкой» выживаемости. Это было обусловлено необходимостью более частого применения схем химиотерапии второй линии в связи высоким удельным весом больных с ранним рецидивом заболевания в группе с «низкой» выживаемостью. Несмотря на то, что во 2-й группе применялись препараты второй линии лечения, химиотерапия в группе с «высокой» выживаемостью была более эффективной: полная регрессия опухоли достигнута у 13 (32,5%) больных, частичная регрессия – у 7 (17,5%), стабилизация заболевания – у 8 (20,0%). Прогрессирование заболевания было у 12 (30,0%) пациенток. В результате проведенного лечения, в группе с «низкой» выживаемостью полная регрессия опухоли наступила у 6 (16,7%) больных, стабилизация заболевания – у 2 (5,6%), прогрессирование – у 16 (76,2%) (р < 0,001 между группами, критерий χ2). Соответственно объективный и клинический ответ в группе «высокой» выживаемостью был значительно выше.  В этой группе объективный ответ опухоли достигнут у 55,0% (22 чел.), клинический – у 75,0% (30 чел.). В группе с «низкой» выживаемостью данные показатели эффективности цитостатического лечения составили 16,7% (6 чел.) и 22,2 % (8 чел.) соответственно  (р < 0,001 между группами, критерий Фишера).

  Таким образом, к благоприятным прогностическим факторам при рецидиве рака яичников относятся наличие объективного ответа опухоли при проведении химиотерапии первой линии,  статус ECOG  < 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, поздний рецидив, объективный ответ на проведение химиотерапии рецидива заболевания; к неблагоприятным – наличие мезонефроидной опухоли.

ВЫВОДЫ

  1. Общая выживаемость больных первично-генерализованным раком яичников зависит от статуса ECOG (медиана выживаемости менее 11 мес при статусе ECOG >2), гистологического типа опухоли (при мезонефроидной аденокарциноме медиана выживаемости не превышает 10 мес.), локализации отдаленных метастазов: при метастазах вне грудной и брюшной полостей медиана выживаемости 37 мес, одновременном метастатическом поражении плевры и печени - 4 мес. Совокупность метастатического поражения опухолью  жизненно важных органов с высоким удельным весом больных пожилого и старческого возраста (48%), отягощенных соматической патологией обусловили высокий статус ЕСОG (> 2 у 30,8%) и развитие хронического стресса у 66,7% больных первично-генерализованным раком яичников.
  2. Оптимальной тактикой лечения первично-генерализованного рака яичников является комбинированное лечение с неоадъювантной химиотерапией: общая 5-летняя выживаемость больных составляет 21% (медиана 37 мес), 5-летняя выживаемости без прогрессии опухоли – 7% (медиана 17 мес). При стандартном комбинированном лечении «операция + химиотерапия» общая 5-летняя выживаемость 8% (медиана 8 мес); после химиотерапии медиана выживаемости не превышает 10 мес с летальными исходами у всех больных в течение 2 лет.
  3. Эффективность комбинированного лечения «операция + химиотерапия» выше программы «химиотерапия» при выполнении оптимальной циторедуктивной операции и наличии объективного ответа опухоли на цитостатическое лечение (общая выживаемость 12%, медиана выживаемости 19 мес).
  4. Особенностью операций после неоадъювантного цитостатичес-кого лечения является возможность выполнения циторедуктивных хирургических вмешательств у всех больных (75% оптима-льных циторедуктивных операций). При реализации программы «операция + химиотерапия» частота диагностических лапаротомий составляет 36,3%, оптимальных циторедуктивных операций – 32,4%, субоптимальных – 31,3%. Комбинированные хирургические вмешательства у больных раком яичников IV стадии  отличаются от стандартных операций большей длительностью (167,9+14,3 мин) и операционной кровопотерей (749,2+88,8 мл), высокой послеоперационной летальностью (13%).
  5. Комбинированные хирургические вмешательства увеличивают общую выживаемость больных раком яичников IV стадии со статусом ECOG не более 2, отсутствии метастатического поражения печени и возможности осуществления оптимальной циторедуктивной операции (медиана общей выживаемости 36 мес). Убольных  статусом ECOG более 2, метастазами в печени, субоптимальной резидуальной опухолью медиана общей выживаемости составляет 7 мес. со 100%  летальностью в течение 1 года.
  6. При раке яичников IV стадии платиносодержащие режимы с таксанами являются наиболее эффективными (общая выживаемость – 22,0%, объективный ответ – 67,0%).
  7. Комбинированное лечение и химиотерапия рецидива первично-генерализованного рака яичников являются равноэффективными лечебными программами по критерию общей выживаемости (медиана 6 и 10 мес соответственно).
  8. Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников IV стадии характеризуются низким удельным весом выполнения оптимальных циторедуктивных операций (14,3%), высокой частотой оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта (81%), длительностью оперативных вмешательств (187,6+10,3 мин), необходимостью трансфузий значительных объемов компонентов крови интраоперационно и в послеоперационном периоде (эритромассы – 1063+119,1 мл, плазмы – 1260+175,9 мл), высокой послеоперационной летальностью (19%).
  9. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию имеет прямую коррелятивную связь (коэффициент 1,0) с эффективностью программы комбинированного лечения первично-генерализованного рака яичников.  Благоприятными факторами прогноза у больных  раком яичников IV стадии являются статус ЕСОG не более 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; к неблагоприятным – мезонефроидная опухоль и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.
  10. Благоприятными прогностическими факторами при рецидиве рака яичников IV стадии являются наличие объективного ответа опухоли при проведении химиотерапии первой линии и лечении рецидива,  статус ECOG  < 1, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, поздний рецидив;  а неблагоприятными – наличие мезонефроидной опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Больных первично-генерализованным раком яичников следует относить к группе риска по развитию осложнений, обусловленных пожилым и старческим возрастом, высоким статусом ECOG и хроническим стрессом.
  2. Лечение рака яичников IV стадии проводить по программе «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия».
  3. Комбинированные операции целесообразно выполнять при статусе ECOG не более 2, отсутствии отдаленных метастазов в паренхиме печени и потенциальной возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции.
  4. При планировании оказания хирургической помощи и анестезиологического пособия больным раком яичников IV стадии можно использовать следующие показатели: среднее время первичной циторедуктивной операции – 176 мин, промежуточной – 157 мин, повторной – 187 мин; объем трансфузий эритромассы и плазмы крови составляет при первичных циторедуктивных операциях  – 552 и 1051 мл, при промежуточных – 231 и 552 мл, повторных – 1060 и 1260 мл. Койко-день в отделении реанимации после первичных циторедуктивных операций планировать 1,9; после промежуточных – 1,5; после повторных – 4,0. 
  5. Полихимиотерапию первой линии рака яичников IV стадии проводить  препаратами таксанового ряда и производными платины в расчетных дозах.
  6. Объективный ответ опухоли на неоадъювантную химиотерапию может быть использован как критерий отбора для хирургического лечения.
  7. При хирургическом лечении рецидива рака яичников IV стадии целесообразно планировать участие абдоминального хирурга в операционной бригаде, предоперационную подготовку больных проводить с учетом возможной операции на кишечнике.
  8. При определении прогноза заболевания учитывать следующие факторы: благоприятные - статус ЕСОG не более 1, высокая и умеренная дифференцировка опухоли, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, выполнение оптимальной циторедуктивной операции, объективный ответ опухоли; неблагоприятные – мезонефроидная опухоль  и одновременное метастатическое поражение печени и плевры.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (Справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред. Н.А. Ефименко, И.И. Ушакова). – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2000. – С. 142-161 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).
  2. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (Справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред. Н.А. Ефименко, И.И. Ушакова). 2-е изд. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2001. – С. 137-156 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).
  3. Онкогинекология. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2002. – 89 с. (соавт.: Радзинский В.Е., Абашин В.Г., Ушаков И.И., Н.Д. Плаксина).
  4. Оценка эффективности комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией IV стадии рака яичников//Тез. VI Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии: Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении, 22-23 апр. 2003 года. – Спб.– С. 67 (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).
  5. Оценка эффективности комбинированных операций при лечении IV стадии рака яичников. –  То же.– С. 71. (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).
  6. Оценка эффективности схем полихимиотерапии при лечении IV стадии рака яичников. – То же. – С. 70. (соавт.: Ушаков И.И., Брюсов П.Г., Ермолинский И.И.).
  7. Влияние неоадъювантной химиотерапии на особенности операций у больных раком яичников IV стадии//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 176 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  8. Клинические и морфологические особенности рака яичников 4 стадии//Воен-мед. журн. –  2005. – Т. 326, № 11 . – С. 57.
  9. Клинические и морфологические особенности рака яичников IV стадии//Тез. докл. науч.-практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. –. – С. 174 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  10. Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии. – То же. – С. 113 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  11. Малоинвазивные хирургические вмешательства в диагностике и лечении больных злокачественными опухолями яичников//Журн. акушерства и женских бол. – 2005. – Т.LIV, специальный выпуск. – С.85 (соавт.: Кира Е.Ф., Ушаков И.И., Ермолинский И.И.).
  12. Некоторые особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 112 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  13. Некоторые факторы прогноза у больных раком яичников IV стадии. – То же. – С. 50 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  14. О метастазировании злокачественных новообразований яичников// Воен.-мед. журн. – 2005. – Т. 326, № 12 . – С. 42-43.
  15. Особенности метастазирования у больных злокачественными новообразованиями яичников//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 50 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  16. Особенности хирургических вмешательств при раке яичников 4 стадии//Воен.-мед. журн. – 2005. – Т. 326, № 11 . – С. 50 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  17. Отдаленные результаты комбинированного лечения с неоадъю-вантной химиотерапией больных раком яичников IV стадии//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 148  (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  18. Отдаленные результаты применения стандарта лечения рака яичников//Воен.-мед. журн. – 2005. – Т. 326, № 11 . – С. 36-38 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  19. Оценка эффективности таксанов при третьем рецидиве рака яичников//Матер. VI Всерос. съезда онкологов «Организация и деятельность онкологической службы». –  Т. I. – М., 2005. – С. 186 (соавт.: Брюсов П.Г., Бабский В.И.).
  20. Применение стандартизированного подхода к лечению рака яичников в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 148 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  21. Рак яичников//В кн.: Стандартизированные подходы к диагности-ке и лечению наиболее распространенных злокачественных ново-образований (справочное пособие для врачей военно–лечебных учреждений/Под ред. Н.А. Ефименко, И.И. Ушакова). 3–е изд. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 287-316 (соавт.: Ушаков И.И., Ермолинский И.И., Левкова О.Ю., Шамкина В.О.).
  22. Результаты комбинированного лечения рака яичников IV стадии// Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 149 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  23. Результаты лечения больных раком яичников IV стадии платино– и таксаносодержащими схемами. – То же. – С. 173 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  24. Сравнительная характеристика таксаносодержащих и платиновых схем полихимиотерапии в первой линии лечения рака яичников IV стадии (Опыт ГВКГ им. Н. Н. Бурденко)//Совр. онкол. – 2005. – Т. 7, № 3. – С. 148–150 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  25. Эффективность лечения больных раком яичников IV стадии при различной локализации метастазов//Тез. докл. науч.–практ. конф.: Актуальные проблемы клинической онкологии. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2005. – С. 175 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  26. Клинические особенности рецидива рака яичников IV стадии: Матер. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско–гинекологической практике. – Барнаул, 2006. – С.104 (соавт.: Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  27. Независимые факторы прогноза выживаемости при рецидиве рака яичников: Тез. докл. науч.-практ. конф.: Оптимизация акушерско–гинекологической помощи в военно-лечебных учреждениях Московского региона. – М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2006. – С. 81-83 (соавт.: Ушаков И.И., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  28. Некоторые прогностические факторы при рецидиве рака яичников: Матер. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско–гинекологи-ческой практике. – Барнаул, 2006.  – С.104–106 (соавт.: Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  29. Особенности клинико-морфологических характеристик и лечения рецидива рака яичников IV стадии//Совр. онкол.. – 2006. – Т. 8, № 3 . – С. 59 – 62 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Шамкина В.О., Гайтукиева Р.А.).
  30. Показания к хирургическим вмешательствам при рецидиве рака яичников: Матер. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско–гинекологической практике. – Барнаул, 2006. – С.103–104 (соавт.: Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  31. Прогноз при лечении рецидива IV стадии рака яичников: Матер. X Российского онкол. конгр. – М: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – С. 221 (соавт.: Бабский В.И., Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф.).
  32. Прогностические факторы лечения рецидива IV стадии рака яичников: Матер. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско–гинекологической практике. – Барнаул, 2006. – С.101-102 (соавт.: Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  33. Прогностические факторы эффективности лечения рецидива рака яичников IV стадии//Совр. онкол. – 2006. – Т. 8, № 4. – С. 39-42. (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Шамкина В.О., Гайтукиева Р.А.).
  34. Прогностическое значение локализации отдаленных метастазов  при раке яичников IV стадии//Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2006. – Т. 17, № 2. – С. 26–28.
  35. Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении рака яичников IV стадии//Вестн. Нац. Медико-хир. центра им. Н.И. Пирогова. – 2006. – Т. 1, № 1.– С. 104-107 (соавт.: Ашрафян Л.А., Кира Е.Ф., Ушаков И.И., Ермолинский И.И.).
  36. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком яичников IV стадии по платино- и таксаносодержащим схемам//Воен.-мед. журн. – 2006. – Т. 327, № 1. – С. 68-69 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  37. Стандарт лечения рака яичников в многопрофильном лечебном учреждении//Медицина в Кузбассе. – 2006. – № 2. – C. 151-153.
  38. Хирургические вмешательства и особенности послеоперационного периода у больных раком яичников IV стадии//Анналы хир. – 2006. – № 3 . – С. 45-47 (соавт.: Ушаков И.И, Кира  Е.Ф., Гайтукиева Р.А., Шамкина В.О.).
  39. Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников: Матер. X Российского онкол. конгр. – М: ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – С. 221-222 (соавт.: Бабский В.И., Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  40. Цитостатическая терапия рака яичников IV стадии//Журн. акушерства и женских бол. – 2006. – Т. 55, № 1 . – С. 76-79 (Ушаков И.И., Ашрафян Л.А, Кира Е.Ф.).
  41. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности злокачественных опухолей яичников//Журн. акушерства и женских бол. – 2006. – Т. 55, № 2 . – С. 68-70.
  42. Эффективность различных программ лечения рецидива рака яичников: Матер. межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ: Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско–гинекологической практике. – Барнаул, 2006. – С.102-103 (соавт.: Гайтукиева Р.А., Кира Е.Ф., Шамкина В.О.).
  43. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком яичников IV стадии//Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. – 2007. – Т. 6, № 1 – C. 17.
  44. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированных операций при раке яичников IV стадии//Акуш. и гинекол. – 2007. – № 6.  – С. 36-39 (соавт.: Ашрафян Л.А., Кира Е.Ф., Ермолинский И.И.).
  45. Роль хирургических вмешательств в лечении рака яичников IV стадии (Аналитический обзор литературы)//Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2008. – Т. 19, № 1. – С. 16–21 (соавт.: Кира Е.Ф., Ушаков И.И.) 

  РАЦИОНАЛИЗАТОРСКОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Устройство для введения таксанов: N 1468/1  от 24.04.01. (соавт. Симаков А.Е., Феофанов В.П.).






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.